LA NEUROPSIQUIATRÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE: TRASTORNOS DEL HUMOR, EL AFECTO Y

EL COMPORTAMIENTO

Resumen:

Los síntomas neuropsiquiátricos son comunes en la EM. Incluyen dos grandes categorías de
alteraciones: anomalías en la cognición, y anomalías en el humor, el afecto y el comportamiento.
Esta revisión abarca la epidemiología, las características clínicas, la etiología y el tratamiento de
las alteraciones, incluyendo en la segunda categoría la depresión mayor, el cansancio y los
trastornos del sueño, el trastorno bipolar, la euforia, la risa y el llanto patológicos, la ansiedad,
la psicosis y los cambios en la personalidad. La depresión mayor es uno de los trastornos
neuropsiquiátricos más comunes en la EM, con una tasa de prevalencia a lo largo de la vida de
aproximadamente el 50%. La detección temprana y el abordaje de la depresión en la EM es de
vital importancia, ya que constituye un predictor clave de morbilidad, mortalidad, calidad de
vida, posibles consecuencias físicas y exacerbaciones de la enfermedad, adherencia a los
tratamientos inmunomoduladores y riesgo de suicidio en pacientes con EM, así como de
angustia y calidad de vida en los cuidadores. La etiopatogénesis de los trastornos
neuropsiquiátricos en la EM no se ha investigado completamente. Se ha postulado que una
compleja interacción entre factores biológicos, factores relacionados con la enfermedad,
factores comportamentales y factores psicosociales contribuyen a la patofisiología de la mayoría
de ellos. El manejo de los síntomas neuropsiquiátricos en la EM es generalmente efectivo,
aunque comúnmente esta afirmación está basada en la evidencia que proporcionan los estudios
de casos y los ensayos no controlados.

Introducción:

La EM es la enfermedad desmielinizante más frecuente del SNC en la población de origen

europeo, y también la causa no traumática más común de discapacidad neurológica en adultos
jóvenes y de mediana edad en el mundo occidental. La EM puede afectar a cualquier parte del
SNC, con una predilección por los tractos de sustancia blanca en los hemisferios cerebrales, los
nervios ópticos, el tronco encefálico, el cerebelo y la médula espinal. Sus características clínicas
principales incluyen síntomas sensitivos y motores, como la alteración de la visión, debilidad,
signos cerebelosos, disfunción intestinal y de la vejiga y déficit sensoriales, así como síntomas
neuropsiquiátricos. Estos últimos son de hecho muy comunes, e incluyen dos tipos de
alteraciones: las anormalidades en la cognición y las anormalidades en el humor, el afecto y el
comportamiento, pudiendo existir un solapamiento parcial entre las dos categorías. La presente
revisión se centra en la epidemiología, las características clínicas, la etiología y el tratamiento de
las alteraciones, incluyendo en la segunda categoría la depresión mayor, el cansancio y los
trastornos del sueño, el trastorno bipolar, la euforia, la risa y el llanto patológicos, la ansiedad,
la psicosis y los cambios en la personalidad.

Muchos estudios se han centrado en unos pocos síntomas psiquiátricos de los pacientes con EM,
como la depresión o la ansiedad. Son pocos los estudios que han investigado el amplio rango de
síntomas neuropsiquiátricos mediante una evaluación con herramientas específicamente
desarrolladas. En dichos estudios, síntomas neuropsiquiátricos leves, evaluados con el
Neuropsychiatric Inventory (Cummings, 1994) se encontraron casi siempre presentes entre los
pacientes con EM (95%), incluso cuando su enfermedad se encontraba aún en una fase
temprana o de afectación leve. Los síntomas de depresión y/o disforia fueron los más
frecuentes, teniendo lugar en aproximadamente el 80% de los pacientes; la agitación, la
ansiedad y la irritabilidad se observaron en un tercio de los pacientes. La apatía, euforia,
desinhibición, alucinaciones, comportamientos carentes de sentido o alucinaciones tuvieron
lugar en sólo un pequeño número de pacientes. Raramente, los síntomas neuropsiquiátricos,
especialmente los déficits cognitivos, pueden constituir la presentación inicial de la enfermedad,
correlacionándose más fuertemente con lesiones cerebrales silentes que con síntomas y signos
neurológicos. Los síntomas de apatía y depresión se han asociado también estrechamente a
mayores niveles de deterioro cognitivo en pacientes con EM. Además, la severidad de los
síntomas neuropsiquiátricos se ha correlacionado con el grado de distrés y la calidad de vida de
los cuidadores, incluso después de haberse controlado el nivel de discapacidad debido a los
síntomas neurológicos.

Depresión mayor:

La depresión mayor es el trastorno neuropsiquiátrico más común encontrado en la EM. Las tasas
de prevalencia a lo largo de la vida de la depresión mayor en pacientes con EM están en torno
al 50%, tres veces más altas que en la población general, si bien dependen de los criterios usados
y del ámbito clínico de los estudios (comunidad, pacientes ambulatorios, hospitales terciarios).
La fenomenología de la depresión en la EM es esencialmente similar a la de la depresión mayor
primaria, aunque algo sugiere que la irritabilidad puede ser más común que por ejemplo la culpa
y la baja autoestima. En cualquier caso, algunos síntomas, compartidos tanto por la depresión
mayor como por la EM, como el cansancio, la pobre concentración o las alteraciones del sueño
y del apetito, pueden dificultar la detección de la depresión mayor en la EM. De hecho, la
depresión mayor continúa estando infradiagnosticada e infratratada en pacientes con EM. La
validación de escalas específicas que excluyan ítems relacionados con síntomas físicos, como la
“Beck Fast Screen for Medical Ill Patients” de 7 ítems, ha ayudado a los clínicos a hacer un
screening de depresión mayor en pacientes con EM a pesar del solapamiento sintomatológico
entre ambos trastornos.

Se cree que variables tanto biológicas como psicosociales están implicadas en la etiopatogénesis
de la depresión mayor en la EM. Muchos datos en relación a la contribución de factores
genéticos en la depresión relacionada con la EM han resultado negativos, aunque algunos
estudios recientes han presentado resultados opuestos. La neuroimagen estructural ha
proporcionado alguna evidencia de que una mayor carga de lesión en el córtex prefrontal medial
inferior y en el lóbulo temporal anterior del hemisferio dominante, así como atrofia en el lóbulo
temporal anterior (también del hemisferio dominante) se asocia a la presencia de depresión,
justificando ésta hasta en un 40%. La neuroimagen funcional puede permitir

Los tratamientos de la depresión mayor en la EM no tienen una acreditación rigurosa basada en

la evidencia. Tan sólo hay un estudio controlado y aleatorizado con un antidepresivo llamado
desimipramina en pacientes con EM. Estudios de prueba abierta y de casos y controles sugieren
resultados prometedores con los ISRS y los IMAO. La TEC puede ser útil en el manejo de la
depresión grave resistente al tratamiento, si bien existe un riesgo de hasta el 20% de
exacerbación de los síntomas de la EM después del uso de la TEC. La psicoterapia individual o
grupal, especialmente la terapia cognitivo-conductual, puede ser de ayuda para la depresión
leve o moderada, y en casos más severos puede ser útil si se la combina con el uso de
antidepresivos. De hecho, 16 semanas de terapia cognitivo-conductual demostraron ser igual de
efectivas que el tratamiento con sertralina en pacientes deprimidos con EM. El Grupo de
Consenso de Goldman sobre la depresión en EM concluyó que el tratamiento óptimo para
pacientes con depresión moderada o grave debería ser individualizado e incluir la combinación
de un antidepresivo y de una forma de psicoterapia, ya fuera de apoyo, cognitivo-conductual o
interpersonal.

Cansancio y trastornos del sueño:

El cansancio puede ser el síntoma más frecuente en la EM, con una prevalencia de hasta el 75-
85%. El 50-60% de los pacientes consideran que es el síntoma más invalidante de la enfermedad,
con efectos adversos en su calidad de vida, humor, cognición y funcionamiento social. De
cualquier forma, poco se sabe acerca de los predictores del cansancio relacionado con la EM.
Según se informa, no está relacionado con el género, la edad, el estatus educacional, el
rendimiento neuropsicológico o los hallazgos neuroanatómicos, y está débilmente o
moderadamente relacionado con la duración de la enfermedad, el nivel de discapacidad físico
medido con el EDSS, y las formas progresivas de la enfermedad.

A pesar de su importancia, el cansancio ha sido poco entendido y difícil de definir. Se ha dividido

frecuentemente en cansancio motor y cansancio mental, el primero referido a la debilidad física
desarrollada como consecuencia de la actividad muscular sostenida, y la última como una
abrumadora sensación de estar exhausto, desproporcionadamente con respecto al nivel de
actividad. Recientemente se ha propuesto una útil definición de trabajo de este cansancio,
consistente en “una falta subjetiva de energía física y/o mental que es percibida por el individuo
o por el cuidador como fuente de interferencias en las actividades cotidianas y lúdicas”.

La etiopatogenia del cansancio relacionado con la EM es desconocida. Dos formas de cansancio

se han sugerido: una primaria (relacionada con la enfermedad) y una secundaria (relacionada
con condiciones comórbidas). Por lo tanto, el cansancio en la EM es multidimensional y un punto
de solapamiento de varios factores contribuyentes, como son la enfermedad en sí misma, la
depresión comórbida y los trastornos del sueño. Se cree que los siguientes factores están
implicados en la patogénesis de este síntoma: la desmielinización axonal, y por tanto el retraso
en la conducción en vías centrales, la alteración de sistemas de neurotransmisión
monoaminérgicos, la disfunción localizada en varias regiones cerebrales, la disfunción
inmunitaria (relacionada con efectos secundarios de los tratamientos inmunomoduladores de
la enfermedad), el incremento de la demanda energética del músculo debido a espasticidad,
desacondicionamiento físico, dolor, inestabilidad autonómica, trastornos del sueño, variables
psicológicas (depresión, ansiedad, impotencia, sentimientos de pérdida de control sobre los
síntomas) y rasgos de personalidad.

Respecto al tratamiento del cansancio en la EM, una vez que se ha descartado la presencia de
depresión, los agentes que se han usado más comúnmente son la amantadina y el modafinilo.
La amantadina, un antiviral con propiedades dopaminérgicas y pocos efectos secundarios, ha
demostrado ser moderadamente efectivo. El modafinilo, desarrollado para el tratamiento de la
narcolepsia, también ha dado prometedores y generalmente bien tolerados resultados. Los
programas de entrenamiento (ejercicio) pueden ser también una alternativa para el cansancio
relacionado con EM.

Los problemas de sueño son más frecuentes en pacientes con EM (reportados hasta en un 50%)
que en la población general, aunque clínicamente han sido infradiagnosticados por muchos
médicos. Los trastornos de sueño más comunes en esta población son el insomnio, los
trastornos del movimiento durante el sueño, los trastornos de la respiración del sueño, la
narcolepsia y los trastornos del comportamiento durante el sueño REM. Los trastornos del sueño
en pacientes con EM pueden ser primarios (relacionados con la enfermedad) o secundarios al
dolor, la espasticidad, la nocturia, la depresión o a los efectos secundarios del tratamiento. Los
clínicos deberían percatarse de que una pobre calidad de sueño es un predictor independiente
de la calidad de vida de los pacientes con EM.

Trastorno bipolar:

El trastorno bipolar es dos veces más común en la EM que en la población general. Los hallazgos
de investigación sobre la comorbilidad entre el TBP y la EM son limitados. Sólo una parte de esta
constatada asociación se puede explicar por las bien conocidas propiedades de los corticoides
para inducir cuadros maníacos. Los datos sobre la contribución de la vulnerabilidad genética en
la aparición de TBP en pacientes con EM ha sido escasos y contradictorios. No hay estudios que
investiguen los correlatos neuroanatómicos en pacientes con EM y TBP, aunque hay evidencias
por resonancia magnética que sugieren que los pacientes con manía psicótica tienen
predominantemente afectación bilateral en las astas temporales. Ante la falta de ensayos
clínicos, los reportes de casos sugieren un manejo con estabilizadores del ánimo (litio, valproato,
carbamacepina), antipsicóticos y benzodiacepinas. En el caso de la manía inducida por
corticoides, la profilaxis con litio y la reducción de dosis de corticoides puede permitir a los
médicos evitar la discontinuación del tratamiento corticoideo.

Euforia:

La “euforia esclerótica” describe un estado mental fijo de inusual alegría y optimismo sobre el
futuro a pesar de la presencia significativa de disfunción neurológica. La euforia debería ser
considerada más bien como un cambio en la personalidad y distinta de la hipomanía, a pesar de
que existan algunas similitudes superficiales entre ambas. En las primeras publicaciones, la
euforia se reportó en aproximadamente dos tercios de los pacientes y se consideró como
patognomónica de la enfermedad. Esto demostró ser una sobreestimación, en gran medida a
causa de sesgos de selección. También se ha reportado la presencia en pacientes de “eutonía
esclerótica”; es decir, un bienestar físico con ausencia de preocupación sobre la discapacidad
física. Hasta los años 90, los estudios reportaban una prevalencia media del 25% en la EM.
Posteriormente las estimaciones han declinado hasta un 10-15%, con la labilidad emocional y el
afecto pseudobulbar emergiendo como entidades diferenciadas. Los pacientes con EM y euforia
tienen mayores puntuaciones en el EDSS, alteraciones cognitivas significativas, falta de insight,
un curso progresivo de la enfermedad, ensanchamiento de los ventrículos, atrofia cerebral
significativa y mayores lesiones objetivadas por resonancia magnética, generalmente con mayor
distribución a nivel frontal.
Risa y llanto patológicos:

La risa y el llanto patológicos constituyen una condición caracterizada por frecuentes y

repentinos accesos de llanto y/o risa incontrolables, que son desproporcionados o
incongruentes con respecto a los sentimientos subyacentes o a los desencadenantes externos.
Términos alternativos frecuentemente usados para describir este síndrome son el afecto
pseudobulbar, la incontinencia emocional, la labilidad afectiva, el emocionalismo orgánico o
patológico y el trastorno de expresión emocional involuntaria. La condición es distinta de la
labilidad emocional, aunque generalmente puede existir un solapamiento. Se asocia a varios
trastornos neurológicos, como los ictus, la enfermedad de Parkinson, el daño cerebral
traumático, la demencia, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple. La risa/llanto
patológico tiene una prevalencia de aproximadamente el 10% en pacientes con EM. Los
pacientes con este síndrome tienden a tener una enfermedad de mayor duración, mayor
extensión de la misma, un declive cognitivo más severo y puntuaciones de discapacidad mucho
más elevadas. La risa/llanto patológico pueden producir un desajuste social y ocupacional y son
fuente de distrés, que puede afectar a los pacientes y a sus familias. En cualquier caso, durante
mucho tiempo ha habido un mal reconocimiento o infradiagnóstico en los entornos clínicos. Un
importante primer intento en la detección y la medición precisa de la risa/llanto patológica se
ha llevado a cabo con la introducción de escalas de medición específicas, como la (administrada
por el entrevistador) Escala de Risa y Llanto Patológico (Pathological Laughter and Crying Scale),
cuyo uso está validado para las víctimas de ictus y el (autoadministrado) “Center for Neurologic
Study-Lability Scale”, cuyo uso está validado en pacientes con EM.

Los mecanismos básicos implicados en la labilidad afectiva todavía no se conocen bien.

Presumiblemente la risa/llanto patológico es el resultado de la interrupción de la inhibición
cortical de los centros de control de la risa y el llanto en la parte superior del tronco cerebral, o
bien por lesiones en las vías cerebro-ponto-cerebelosas que están involucradas en el apropiado
ajuste al contexto social/cognitivo. Además, se cree que los sistemas de neurotransmisión
monoaminérgicos juegan un papel en la manifestación de episodios de risa/llanto patológicos.
El tratamiento ha incluido, con resultados de éxito variables, intervenciones conductuales y
agentes farmacológicos. Los ISRS se recomiendan como primera línea farmacoterapéutica. La
risa/llanto patológico responde al tratamiento generalmente mucho más rápido que la
depresión (normalmente 1-3 días); esta diferencia sugiere que la risa/llanto patológico y la
depresión constituyen entidades diferentes, aunque frecuentemente coexistan en la
enfermedad neurológica. Cuando los ISRS son inefectivos o mal tolerados, se han recomendado
como fármacos de segunda línea: antidepresivos tricíclicos, antidepresivos duales (venlafaxina,
duloxetina), mirtazapina, lamotrigina, levodopa y dextrometorfano/quinina.

Ansiedad:

Los síntomas de ansiedad entre los pacientes con EM no han sido bien estudiados y han sido
frecuentemente pasados por alto e infratratados. La prevalencia de los trastornos de ansiedad
en las poblaciones con EM varían del 14 al 41%, con una preponderancia en el género femenino.
Un incremento en la frecuencia de los síntomas ansiosos tiene lugar generalmente poco después
del anuncio del diagnóstico a los pacientes con EM. La ansiedad generalmente coexiste con la
depresión y se asocia con ideación suicida incrementada, más quejas a nivel físico, mayor
disfunción social y consumo de alcohol excesivo. Un reciente estudio reportaba las tasas de
prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos de ansiedad en pacientes con EM: trastorno
de ansiedad generalizada (18,6%), trastorno de pánico (10%), trastorno obsesivo compulsivo
(8,6%), y trastorno de ansiedad social (7,8%). Por otra parte, el estrés y la ansiedad (junto con la
depresión), se han considerado frecuentemente como precipitantes de las recaídas de la EM.
Por tanto, el abordaje de la sobrecarga social podría ayudar a evitar o a retrasar las
exacerbaciones de la enfermedad.

Psicosis:

Muchos reportes de EM y psicosis son estudios de caso único y hasta hace poco se creía que la
comorbilidad de ambos trastornos era poco común. No obstante, un estudio reciente ha
desafiado los esquemas previos, sugiriendo una elevada tasa de psicosis (2-3%) en pacientes con
EM, en comparación con la población general. La fenomenología de la psicosis relacionada con
la EM y la esquizofrenia es esencialmente similar, pero la relacionada con EM se caracteriza por
una mayor frecuencia de estados delirantes complejos, respuestas afectivas relativamente
intactas, raramente se observan síntomas negativos, inicio más tardío, mejor pronóstico con
resolución más rápida de los síntomas, mejor respuesta al tratamiento y menor número de
recaídas.

La etiopatogenia de la psicosis relacionada con la EM es desconocida. El rol que ocupa la

vulnerabilidad premórbida (genética, antecedentes psiquiátricos) no ha sido adecuadamente
investigado. Algunos autores sugieren que la psicosis está asociada con determinadas lesiones
desmielinizantes; una mayor carga de lesión en las regiones del lóbulo temporal medial,
localizadas bilateralmente, se ha reportado en pacientes afectos de EM con psicosis. Otros han
postulado que la psicosis y la EM comparten una vía patofisiológica común, probablemente a
causa de la exposición a virus en una etapa crítica del desarrollo. Las psicosis inducidas por
efectos de medicamentos, como los corticoesteroides o los interferones, también se han
propuesto como una causa que contribuye a incrementar la prevalencia de psicosis en la EM.
No hay ensayos de tratamiento publicados. Basándonos en la evidencia anecdótica, se prefieren
generalmente dosis bajas de antipsicóticos atípicos, sobre todo a causa del bajo riesgo de
efectos extrapiramidales.

Cambios en la personalidad:

Los cambios en la personalidad tienen lugar en la EM, pero han recibido relativamente poca
atención. Investigaciones antiguas reflejaban que se producía irritabilidad en el 40,7% y apatía
en el 10% de los pacientes con EM. En estudios desarrollados posteriormente los resultados eran
similares: irritabilidad (35%), apatía (20%) y desinhibición (13%). En los estudios más recientes,
la irritabilidad/labilidad emocional (42%) y la apatía (31%) se revelaron como las únicas
manifestaciones de la enfermedad que tienen lugar de manera independiente a la discapacidad
o a la duración de la enfermedad. Supuestamente el tipo de cambio de personalidad se
determina por la localización y la extensión de las lesiones cerebrales y el grado de atrofia. Se
ha postulado que las lesiones de desmielinización son las causantes de estos síntomas,
afectando a los circuitos fronto-subcorticales y a las estructuras límbicas. Más específicamente,
se ha demostrado que lesiones en la región cingulada anterior están asociadas con apatía e
indiferencia, mientras que lesiones en la región orbito-frontal se asocian con irritabilidad,
labilidad emocional, desinhibición y comportamiento social inapropiado.
Conclusiones:

Los síntomas neuropsiquiátricos están presentes en la mayoría de pacientes con EM, incluso en
las fases iniciales de la enfermedad. La depresión mayor es el trastorno neuropsiquiátrico más
común en la MS y un marcador determinante de la morbilidad, la mortalidad, la calidad de vida
del paciente y posiblemente de la progresión de la enfermedad; también se ha constatado una
correlación con el nivel de estrés y la calidad de vida de los cuidadores. Por lo tanto, la detección
temprana y el manejo efectivo de la depresión y de otros síntomas neuropsiquiátricos constituye
una parte esencial para el cuidado de los pacientes con EM. Se precisa un abordaje integral
biopsicosocial y neuropsiquiátrico para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con EM.