шш

М. Ж. Жури нов
А.М. Газалиев
С.Д. Фазылов

химия
 АКАДЕМИЯ НАУК КАЗАХСКОЙ ССР

ИНСТИТУТ О Р ГА Н И Ч ЕС К О ГО С И Н Т ЕЗА И УГЛЕХ И М И И

М. ж. Ж У Р И Н О В , А. М. ГА З А Л И Е В ,
С. Д . Ф А ЗЫ Л О В

химия
ЭФЕДРИНОВЫХ
АЛКАЛОИДОВ

АЛМА-АТА

«Наука» Казахской ССР

1990
У Д К 541.138+539.193

Ж уринов М. Ж ., Газалиев А. М., Фазылов С. Д . Химия эфедриновых ал к а­

лоидов. — Алма-Ата: Н аука, 1990. — 144 с.

В монографии впервы е в отечественной и мировой литературе излож ены све­

дения о методах извлечения из растительного сырья эф едриновых алкалоидов и
и х производных. Рассмотрена их стереоструктура и ф изико-химические свойства.
П риведены сведения об их биологической активности, обсуждена взаимосвязь
строения и ф изиологического действия указанны х природны х соединений. П ред­
ставлены данные по распределению электронной плотности, полны х энергий и ди-
польны х моментов в м о л ек ула х эф едриновых а лка ло и д о в и их производны х,
полученны х с использованием современных методов квантовой химии.
Особое внимание уд елено вопросу интенсификации процесса извлечения це­
левы х алкалоидов из природны х источников растительного происхож дения с
применением электрохимических методов.
Рассмотрены состояние и перспективы электрохимической модиф икации у к а ­
занны х алкалоидов в ц елях синтеза новы х биологически активных веществ, кото­
рые могут применяться в фармакологии.
Книга предназначена д л я научны х работников, преподавателей, аспирантов
и студентов, специализирую щ ихся в области физической органической химии,
электрохимии и химии природны х соединений.
Библиогр. 323 назв. И л. 29. Табл. 34.

Ответственный редактор
член-корреспондент АН К азС С Р
А. Ш. Ш А Р И ФҚАНОВ

Рецензенты:
доктора химических наук
Б. Ф. М И НА ЕВ, А. Д. К А Г А Р Л И Ц К И Й

1708000000— 041 . (Ё)Ж уринов М. Ж .,

Ж 407(05)—90 4590 Газалиев А. М.,
Ф азклов С. Д.,
ISBN 5—628—00606—8 1990
 ПРЕДИСЛОВИЕ

П роблем а взаим освязи химической природы органических ве­

щ еств и их биологической активности относится к ряду важ нейш их
и связана с создан и ем новых вы сокоэффективных лекарственны х
средств. Значительны й интерес в решении некоторых ее аспектов
представляю т алкалоиды эф едринового ряда и их производные.
/-Э ф едрин был вы делен в 1887 г. из китайского вида E p h e d ra
sin ic a ( S t a p f ). О тметим, что растения, со д ер ж а щ и е эф едрин, ис­
пользую тся в м едицине с глубокой древности. Так, за 3000 лет д о
нашей эры E p h e d r a v u lg a r is (морской хвощ ) употребляли при
каш ле и высокой тем п ер атур е [1, 2 ]. О сновное лекарственное с р ед ­
ство, полученное из травы эфедры , — /-эф едри н применяется в м е­
дицинской практике с 1924 г. в виде гидр охл орида [3, 4] :

UH NHCHj

М -Ф ен и л-2-м етилам и ноп роп ан ола-1 -гидрохлорид

Химия и ф арм акология эф едри н а рассм отрены в статьях

[1,5— 9 ], обш ирны е сведения приведены в монограф ии Генри [1 0 ].
О днако и зл ож ен и е м атериала в них связан о с обсуж ден и ем пре­
имущ ественно частных вопросов химии и ф армакологии эф едри н а
и его производных. О бобщ аю щ и е работы в этой области пока от­
сутствуют.
В монографии сдел ан а попытка дать о б зо р и систематику работ
по исследованию свойств, м етодов синтеза и превращ ений эф ед р и ­
новых алкалоидов, в том числе и данны х, полученных авторами.
В главе 1 приведены результаты исследований стереоструктуры
эфедриновы х алкалоидов и их конф орм ационного анализа с ис­
3
пользованием м етодов рентгеноструктурного ан али за и квантовой
химии.
В торая глава посвящ ена м етодам качественного и количествен­
ного определения ал к ал оида /-эф едри н а и его изом ера d -псевдо-
эф едри н а в растительном сырье и слож ны х лекарственны х см есях,
а так ж е м етодам извлечения суммы алкалоидов из растительного
сырья.
В главе 3 рассм отрены различные методы синтеза производны х
/-эф едри н а и с/-псевдоэф едрина. П риведены сведения об их би оло­
гической активности, о б су ж д а ет ся взаим освязь строения и ф изио­
логической активности синтезированны х производны х эф едри н а.
Д анны е по использованию электрохимических методов в синте­
з е биологически активных производны х эф едриновы х алкалоидов
представлены в главе 4.
Результаты и сследовани я антихолинэстеразной активности не­
которых ф осф орорганических производны х /-эф едри н а и с?-псевдо-
эф едри н а приведены в главе 5.
В целях приближ ения излож енного м атериала к п роблем ам
органического си нтеза в соответствую щ их р а зд ел а х приводятся
описания методики получения производны х эф едриновы х ал к ал ои ­
дов.
 Глава 1

С Т Р О Е Н И Е И С И Н Т Е Т И Ч Е С К И Е М ЕТО Д Ы
ПОЛУЧЕНИЯ Э Ф Е Д РИ Н А

1.1. Ф изико-химические константы

и методы получения

В м олекуле 1-фенил-2-метилам инопропанола-1 содерж и тся

2 асимметрических атом а угл ерода, в связи с чем возм ож но сущ е­
ствование нескольких оптически активных изом еров. Н аибольш ее
значение из них имею т эф едрин (эритро-и зом ер) и псевдоэф едрин
(трео-и зом ер ), сущ ествую щ ие соответственно в виде двух оптиче­
ски активных форм:
ОН

II
эритро-изомер грео-изом ер

В озм ож ность взаим ного превращ ения этих алкалоидов уста­

новлена в 1906 г. Ш мидтом , при кипячении /-эф едри н а с 25 % соля­
ной кислотой он заф иксировал о бр азов ан и е d -псевдоэф едрина
[5, 11 — 16].
Ф изико-химические константы эф едри н а и его изом еров п ред­
ставлены в табл. 1 .
УФ-, И Қ -, Я М Р - 13С и П М Р-спектры эф едр и н а приведены на
рис. 1— 4.
Д о недавнего времени /-эф едрин получали исключительно из
природного сырья — различны х видов травы эф едры . О днако огр а­
ниченность ее зап асов способствовала р азр аботк е промыш ленно
доступны х м етодов синтеза эф едри н а, к которым, в частности, сл е­
ду ет отнести микробиологический м етод получения оптически
активного эф едри н а из бен зал ьдеги да и методы синтеза рацем иче­
ского эф едри н а из пропионовой кислоты и м онохлоруксусной кис­
лоты с последую щ им делен ием рацем ата на оптические изомеры .

5
 Таблица 1. Физико-химические константы эфедрина
и его изомеров

Т . пл. , сс
И зомер [ < гр.
О сн о в а ­ Гидро­
ние хлорид

/-Эфедрин 7 3 -7 4 216-217 -3 3 + 3 6
d -Эфедрин 7 3 -7 4 216-217 + 6 ,5
Рацемический эфедрин 7 3 -7 4 188-189 —
/-Псевдоэфедрин 118-119 182 - 5 2 ,9
rf-Псевдоэфедрин 118-119 182 + 5 2 ,9
Рацемический псевдо­
эфедрин 118 186-187 —
/-N -метилэфедрин 8 7 -8 8 — + 3 2 ,2
Н ор-/-эфедрин 50 — - 1 4 ,5
H op-d-псевдоэфедрин 7 7 -7 8 + 3 2 ,2

Впервые полный синтез эф едри н а и его и зом ера осущ ествили в

1924 г. Ш пет и Геринг [2, 5, 17, 18] из пропионового альдегида,
бром а и ф енилм агнийбром ида по следую щ ей схем е:

/ / Ъ Вг2 / , 0 Н Вг
С Н 3С Н 2С<Г — > C H 3C H C f ■■■■, ■ С Н з— С И — С И — ОСНз
ХН I \ н С1‘зОН I I
Вг Вг Вг

C 6H 5M gB r
С Н з— С Н — С Н — ОСНз
I I
Вг С 6Н 5

n h 2c h 3
С Н з— С Н — С Н — О СН з “*-------------

С Н з- N H С 6Н 5

С 6Н 5— С Н — С Н — СНз ■»—
I I
ОН N H — СНз
В качестве продукта синтеза при этом был получен d l- псевдо­
эф едрин, изом еризованны й в эф едрин. Э б ер га р д [5, 19] исходил из
6
Рис. 1. УФ-спектр d -эфедрина, метанол, 243— 197 (е), ЯШах, 263—240,5: 1 — р—
р*-переход замещенной аминогруппы; 2 — я —я*-переход ароматической группы

2,5 3 I, 5 6 ? 9 12 20 40

Рис. 2. ИК-спектр d -эфедрина

пропиофенона; пром еж уточно образую щ и йся а-м етиламинопропио-

фенон он восстанавливал ам альгамой натрия в разбавленной со л я ­
ной кислоте и водородом в присутствии п алладия на древесн ом
угле. При этом главным образом получается /-псевдоэф едрин.
В 1929 г. Ф урно [20— 24] установил, что при конденсации бен ­
зол а с бром ангидридом а-бром пропионовой кислоты и п осл едую ­
щем аминировании а-бром пропиоф енона (катализатор — платино­
вая чернь) в качестве основного продукта обр а зу ет ся dZ-эфедрин. Н е­
сколько п озж е д в е други е группы авторов независим о одна от д р у ­
гой подвергли каталитическом у гидрированию в присутствии кол­
7
 S, м5.
Рис. 3. ПМ Р-спектр d -эфедрина, CDC13: 1 — полный спектр; 2 ■
— интегральная
кривая; 3 — фрагмент спектра в области 1,8— 4,8 м. д. при усилении в 100 раз

лоидной платины эквим олярную смесь а-ф ен и л-а-, р-диксипропана

и метиламина в спиртовом растворе [20, 22 ] :

С 6Н 5С О С О С Н з С 6Н 5— С О — С - С Н 3 - С 6Н 5— С Н — С Н — СНз,
II I I
NCH3 ОН NHCHs

конечный продукт ук азан ного м етода — Ш -эфедрин с небольш ой

примесью с//-псевдоэф едрина. Этот сп особ и м еет один сущ ествен­
ный недостаток — слож ны й синтез исходного продукта.
П олучение оптически активного /-эф едри н а основано на биосин­
тезе левовращ аю щ его ф енилацетилкарбинола (IV ) в результате
сбраж ивания патоки и сахар а д р о ж ж а м и при наличии бензальде-
г п д а (ІІІ) [19, 2 4 ]. П р оц есс брож ения контролирую т по изменению
величины оптического вращ ения реакционной массы. По окончании
биосинтеза вы деляю т 3 0 — 40 % IV, который подвергаю т восстано­
вительному м етиламинированию в ди бути ловом эф ире в присутст­
вии платинового катал и затора. Вы деленный /-эф едрин (V) перево­
дят в соответствую щ ий гидрохлорид (V I) :

С 6Н 5— С ?
/ °
^ 1- С в Н 5С Н С О С Н 3— + 1- С 6Н 5— С Н — С Н С Н 3— >
ХН I ! |
ОН ОН Ы НСНз
III IV V
8
AOOO 360D 3200 231*© 2400 2000 1600 1200 СЭ

Рис. 4. Я М Р 13 С-ипектр d -эфедрина, CDCls, ТМС

 — * / - С 6Н 5— С Н — С Н С Н з
I I HC1
OH NHCH3

VI

К несоверш енствам данного сп особа сл ед у ет отнести использо­

вание больш их объ ем ов п ож арооп асн ого диэтилового эф ира, высо­
кие требования к чистоте бен зал ьдеги да, значительны е затраты пи­
щ евого сырья (дл я получения I кг /-эф едр и н а расходуется 9 кг са­
хар а, 64 кг патоки, 6 кг д р о ж ж е й ). К ром е того, /-фенилацетилкар-
бинол не стоек, и его н еобходим о хранить при низких темпера­
турах.
Синтез рацем ического эф едрина из пропионовой кислоты (VII)
основан на взаим одействии последней с треххлористы м фосфором,
образую щ ийся при этом пропионилхлорид (V III) превращ аю т по
реакции Ф риделя— К раф тса в ср еде бен зо л а в пропиофенон (IX),
который бром ирую т д о а-бром пропиоф енона (X) и действием ме­
тиламина п ереводят в а-м ети л ам и н оп роп и оф ен он (Х І). При ката­
литическом гидрировании XI с п алладием на угле или с никелем
Р енея обр азуется рацемическая см есь эф едри н а (X II) и псевдо­
эф едрина (X III), из которой XII вы деляю т в виде гидрохлорида
[20,21]:

CHâCH2COOH — СН3СН2С0С1— С6Н5С0СНйСИ5— CeHgCOCHBrCHj

VJI vin IX х

un
C6H5C0CHNHCH3 — d1-ÜeH5-ÇH-ÇH-CH3 -t- d l-C 6H5-CH-ÇH-CHa
OH NHCHj NHCHj

Xi XJ Xlii

^ /-Э ф ед р и н (X II) р аздел я ю т на оптические изомеры, d l - псевдо­

эф едрин (X III) и зом еризую т и получаю т дополнительное к о л и ч е с т ­
в о эф едри н а. Д ел ен и е на оптические изомеры м ож но проводить
так ж е и на стадии синтеза аминокетона (X I) с последую щ им вос­
становлением его левовращ аю щ его и зом ера и получением ц е л е в о г о
продукта VI.
И спользование относительно дорогостоящ ей пропионовой кис­
лоты и обр азов ан и е в процессе производства в качестве промежу*
ю
т о ч н о г о продукта а -б р о м к е т о н а (X ), являю щ егося сильным лакрн-
м а т о р о м , — сущ ественны е недостатки описанного м етода.
П о л у ч е н и е рацемического эф едри н а из м онохлоруксусной кисло­
ты ( X V ) восстановительным метилированием бен зои лацетила (X IV )
о с у щ е с т в л я е т с я по следую щ ей схеме: хлорук сусную кислоту(X V )
и п-толуолсульф ам ид (X V I) в присутствии едкого натра п ревращ а­
ют в «-толуолсульф ам идоуксусную кислоту (X V II), затем ее п ерево­
д я т в хлорангидрид (X V III) взаим одействием с тионилхлоридом и
дал ее X V I I I без вы деления превращ аю т с использованием в качест­
ве к а т а л и з а т о р а хлористого алюминия в а- (я-тол уол -сул ь ф о)-ац е-
т о ф е н о н ( Х І Х ) , который оксиметилируют, и полученный а-(я -т о л у -
ол сульф ам идо)-р-оксипропиоф енон(Х Х ) п ревращ аю т в X IV кипя­
чением с 43— 46 % серной кислотой. В ы ход бен зои лацетила, п ол у­
ченного путем отгонки в водой, составляет 47,1 % на монох’лорук-
с у с н у ю кислоту [20— 22 ] :

с іс ү о о н + rt-CH3Cef V 0 2NH2 ------ C H a ^ S O ^ H C H g C O O H ^

XV XV! х ү ||

CHs C6H«S02NHCH2C 0C I ^ C6H6C0CH2NHS02CeH,CH3 - ^

XVIII 3 XIX

C6H5C0ÇHCH20H t
Ш 0 г СеН Д і а - * CeH5COCOCH3 ^ C H 3C6H4802NH2
XX 2 XjV XVI

Полученный таким образом б ен зо и л а ц ет и л (X IV ) подвергаю т

восстановительному м етиламинированию и из образую щ ей ся см еси
эфедрина (X II) и п севдоэф едрина (X III) вы деляю т XII в виде т р у д ­
норастворимого в воде оксалата XXI. И з маточного раствора под-
щелачиванием едким кали выделяют X III. В данном случае
исключено применение едкого натра, так как ок салат натрия плохо
растворим в воде. При кипячении XXI со спиртовым раствором
хлористого в одор ода о бр азуется гидрохл орид XII с выходом около
50 % на бензоилацетил; выход рацемической смеси эф едрина с о ­
ставляет 13— 15 % [20— 22] :

11
 но и ^
C'eHsCOCOCHa-J^-dl-CeHbÇH-CH-CHj + dl-C 6H5-Ç-Ç-CH8
ÔH NHCH3 H NHCH3
*ïv XJl Xlil

' HH > OH H \
olt-CeH5-C-Ç-CH3 C2H20, + dl-C 6H5-Ç -Ç -C H s -C 2H204 >
ÔHNHCH,/ H NH /2
XXI
HCl KOH
H H OH H
dl -C6Hb-Ç - Ç-CHS • HGl ■dl-CeHb-Ç-Ç-CHs
OH NHCHj H NHCHj
XII HCl xln

Д л я вы деления практически важ ного /-эф едри н а рацемический

XII раздел яю т на оптические антиподы с помощ ью ди бензоил-d-
винной кислоты (X X II) и натриевую соль ук азанной кислоты, при
этом из водного раствора вы падает труднорастворимы й дибензоил-
rf-тартрат d-эф едр и н а (X X III), а остаю щ иеся в растворе соли
/-эф едрина (V I) последовательны м переводом в основание, а затем
снова в гидрохлорид превращ аю т в фармакопейны й продукт.
И з соли X X III регенерирую т кислоту XXII и rf-эфедрин (XXIV).
П оследний подвергаю т рацем изации нагреванием с этилатом нат­
рия при 190— 195 °С. О бразую щ ую ся см есь рацемических эфедри­
на (X II). и п сев доэф едри н а (X III) р аздел я ю т при помощи щ авеле­
вой кислоты.
б?/-Псевдоэфедрин и зом еризую т в тех ж е условиях, в которых
проводят рацем изацию d -эф едрина с образов ан и ем рацемической
см еси эф едрина и псевдоэф едри н а. В ы ход (//-эф едри н а, полученного
после изом еризации ^/-псевдоэф едр ин а, составляет 50% [20, 23].
Л абораторны й реглам ент получения /-эф едри н а из монохлор­
уксусной кислоты следую щ ий [2 1 ] *:
1. n -Т олуолсульф ам и доук сусн ая кислота (X V I I ). К 13 л воды
при перемеш ивании прибавляю т 6,6 кг 42 % раствора едкого натра
и 6,85 кг (40 моль) я-толуолсульф ам и да (X V I ). М ассу нагревают
д о 40° и к раствору натриевой соли X VI приливаю т раствор 2,56 кг

В лабораторном регламенте температура приводится в °С.

12
 \ qq fi % м онохлоруксусной кислоты (XV) в 3,75 л воды.
(26,7 м о л ь ) > сь нагреваю т 3 ч при 9 0 — 95°, охл аж даю т до 70°,
После этого ^ ^ ^ COJ1HHOg КИСлотой д о pH 6 ,0 — 7,0 и о хл аж д аю т
п о д к и с л я ю __ g b i n a B I 1 ] I i e кристаллы не вош едш его в реакцию
д а л ее ДО тповЫвают, промывают 4 л теплой (30— 35°) воды и су-
XVI « Е Е Я Г к г XVI с т. пл. 1 3 7 - 1 3 9 “, который используют и
последующ их за гр у зк а х .
ф трат и промывные воды подкисляю т при 50 соляной кисло-
„ Н 2 5__3,0 и о х л а ж да ю т д о 20°. Вы павш ие кристаллы XVII
т°!1 тппғіывают промывают 2,5 л холодн ой воды и суш ат. П ол у­
ч а ю т 5 кг (80 % нк XV) 98,5 % XVII с т. пл. 1 3 9 - 1 4 1 ° .
2 а -(я -Т ° лУол сУльФа м и д о ) ‘ацетоФен о н ( Х1Х) ’ К 8 л безводн ого
бензола при размеш ивании прибавляю т 4,68 кг (20 моль) 98 % XV
и 2 84 кг (23,2 моль) 98 % тионилхлорида. Реакционную м ассу н а­
гревают 45 мин при 50° и 30 мин при 5 4 — 56° д о полного растворе­
ния X V I I , бензольный раствор хлоран гидри да (X V II) приливают в
течение 1— 1,5 ч к см еси 6,5 л безводн ого бен зол а и 4,6 кг
(35,8 моль) 98,5 % хлористого алюминия, п оддер ж и вая тем п ерату­
ру не выше 25°. Реакционную м ассу перемеш иваю т 1 ч, затем по­
степенно при энергичном помешивании выливают в смесь 20 л воды
и 2 л соляной кислоты, предварительно охл аж ден н ой д о 0°. При р а з ­
ложении комплекса тем пература не д о л ж н а превышать 10°. П осле
отстаивания водный слой отделяю т, а к см еси X IX и бен зола при­
ливают 25 л воды и отгоняю т бензол. От расплавленного XIX о т са ­
сывают около 22 л воды, осадок промы ваю т 2 раза по 15 л горячей
воды (80—90 °), перемеш ивая кажды й раз в течение 10 мин. К р а с­
плавленному оса дк у приливают 15 л горячей воды и при сам оох-
лаж дении перемеш иваю т до начала кристаллизации; затем о х л а ж ­
даю т до 25— 30°, осадок отфильтровывают, промывают водой
( 2 Х Ю л) до отсутствия кислой реакции на конго, хорош о отж и м а­
ют и переносят в раствор 0,3 кг кальцинированной соды в 20 л воды.
Перемеш иваю т 30 мин, XIX отфильтровывают, промывают во­
дой и отж имаю т. П олучаю т 5,65 кг светло-коричневой пасты, с о ­
держ ащ ей 5,2 кг X IX (90 % па X V II) с т. пл. 95— 98°. Д л я п осл едую ­
щей работы вещ ество не подвергаю т дальнейш ей очистке.
3. а-(гс-Т ол уолсул ьф ам и до)-р -ок си п р оп и оф ен он (Х Х ). К см еси
21,5 л 50% изопропилового спирта, 5,53 кг пасты XIX (5,1 кг в
перерасчете на 100% ; 17,5 м оль), 0,5 кг ( ~ 5 моль) бикарбоната
натрия (pH среды д о л ж ен быть 8,0— 8,5) при перемеш ивании при-
®аБл^ ю т 2 кг (35 моль) 37 % ф ормалина. М ассу нагреваю т 1 ч при
9 о х л а ж Дают д о 15°, осадок отфильтровываю т, промывают
,о л 50 % изопропилового спирта, 2,5 л воды, 1 л 10 % соляной
™ л.оты и водой. П олучаю т 7,3 кг пасты XX, содерж ащ ей 4,65 кг
л .о моль) сухого вещ ества с т. пл. 144— 148°. В ы ход технического
13
X X составляет 84 % на X I X или 60,4 % на м онохлоруксусную К№Р
лоту. И(:'
4. Б ензоилацетил (X IV ). 17,3 кг (80 моль) 45 % серной кисло
и 3,14 кг пасгы X X (в перерасчете на 100% — 2 кг) кипятят
перемеш ивании 10— 12 ч, отгоняя обр азую щ и й ся X I V с водой. Г р
лучаю т 0,765 кг технического X I V, который высушивают хлористы°'
кальцием. С ухой X I V перегоняю т в вакуум е. Вы ход 0,73 кг (78 <?
на X X или 47,1 % на м онохлоруксуеную к ислоту), т. кип Qq
IOI7 1 2 мм. '
5. О ксалат ^ /-эф е д р и н а (Х Х І). В автоклав, снабж енны й быстро,
ходной меш алкой (120 о б /м и н ), за гр у ж а ю т 1 л м етанола, 806 мл
раствора метиламина в м етаноле с содер ж ан и ем метиламина
0,133 кг (4,26 моль) и 85 г пасты Р енея. А втоклав наполняют водо.
родом до давления 6 атм и при тем п ературе 35— 38° из мерника
прибавляю т в течение 2 ч 0,596 кг (4 моль) 99,3 % X I V . Как толь­
ко давление снизится д о 3 атм, в одор од подкачиваю т до первона­
чального давления. З а время прибавления X I V поглощ ается при­
мерно 50 % рассчитанного количества в одорода. Продолжнтель-
ность гидрирования 6— 10 ч. Р еакционную м ассу отфильтровывают
от катализатора, м етанол отгоняют. К остатку приливают 2 л воды
и при 55° прибавляю т 0,2 кг (0,143 кг 100 %, 1,6 моль) двухводной
щ авелевой кислоты. Смесь перемеш иваю т 20 мин при 55—65° и
1 ч при 10— 15°, XXI отфильтровываю т и промы ваю т водой (ЗХ
X I 30 м л ). П ервую промывную воду присоединяю т к маточнику,
который передаю т на вы деление псевдоэф едри н а. Затем XXI про­
мывают м етанолом (3 X 2 5 0 м л ), отж и м аю т и суш ат при 100° до
постоянной массы. П олучаю т 0,4 кг (47,7 % на X I V ) XXI с т. пл.
24 0 — 244°.
Д л я вы деления <і/-псевдоэф едрина ( XIII) водный маточный
раствор от XX I вм есте с первой промывной водой обрабатывают
при 5— 10°, выпавш ие кристаллы XIII отфильтровывают, промыва­
ют водой ( 2 X 7 5 мл) и суш ат при тем п ературе не выше 70°. Полу­
чают 78 г (13,8 % на X I V ) XIII в виде ж ел товатого кристалличе­
ского вещ ества с т. пл. 105— 110°.
6. Г идрохлорид tW-эф едр и н а (X II* НС1). С успензию 0,4 кг
(0,95 моль) XXI в 600 мл спирта нагреваю т при перемеш ивании до
кипения и прибавляю т раствор хлористого водорода (105 г;
2,87 моль) в 1,1 л спирта. Кипятят 20 мин, о х л аж д аю т при 10° 2 ч,
отфильтровываю т вы деливш ийся XII • НС1, промывают охлаж ден ­
ным до 10° спиртом (2 Х Ю 0 м л ), отж им аю т и суш ат. П о л у ч а ю т
337 г (88 % на X X I ) гидрохлорида е?/-эфедрина с т. пл. 186— 188°.
Спиртовый маточник вместе с промывным спиртом нейтрализу­
ют 40 % раствором едк ого кали pH 6 ,0 — 0,75 и, не о т ф и л ь т р о в ы ­
вая осадка, отгоняю т спирт. О статок перемеш иваю т 30 мин с
14
 р а с т в о р и в ш и й с я осадок отфильтровывают, п р о м ы -
5 5 0 мл в о д ы , I^ м л ^ и захем м етанолом ( 3 X 4 0 м л). П олучаю т
ваю т водой ( А 240^ который присоединяю т к XXI, полученному
31,5 г XXI с т.
ранее. Y-HC1 с учетом возвращ енного X IX составляет 95,4 %
Вых°Д 0, на Х Іү с учетом псевдоэф едри н а, превращ енного
на XXI и Dt,'j io ^ ^ XXI
пуТ7 МД и б і Х и л Т т а р т р а т ^ -эф ед р и н а (Х Х ІІІ) . К 1,36 л воды при-
'• Р* Q 34 кг (0,904 моль) дибензоил-с/-винной кислоты (X X II)
бавля1^ ен’н0 при помеш ивании в течение 1 ч приливают 0,366 кг
л *82 "моль) 20% раствора едкого натра д о полного растворения
/глотьг pH раствора д о л ж ен быть ~ 6 , 5 . Полученный раствор
п р и б а в л я ю т в течение 1 ч при перемеш ивании к нагретому д о 80°
паствору 600 г (3 моль) X II-H C 1 в 1,21 л воды. Реакционную м ассу
перемешивают 30 мин при 80— 90° и 45 мин при 20°. Вы павшие
к р и с т а л л ы XXIII отфильтровывают, промывают 2 раза водой по
910 мл и отж имаю т. П ромывную воду присоединяю т к ф ильтрату
7з 3 л) и передаю т на стадию вы деления V I. Вы деляю т 520 г
97,5 % на X II-H C 1) X X III с т. пл. 1 5 8 - 1 6 0 ° .
8. Г и д р о х л о р и д і-э ф е д р и н а (V I). К 3,3 л фильтрата, п олученно­
го после выделения XXI, при перемеш ивании прибавляю т 0 ,!9 кг
42 % раствора едкого натра д о pH 13,0. Вы деливш ееся основание
/-эфедрина экстрагирую т бензолом (6 X 5 0 0 м л ). Бензольны е эк ст­
ракты объединяю т и извлекаю т VI 2,7 л 3,7 % соляной кислоты в
три приема (1,5; 0,6 и 0,6 л ).
Солянокислые растворы VI отделяю т и упариваю т в вакуум е
(200— 300 мм) до су х а , постепенно подним ая тем пературу реакцион­
ной массы до 100°.
Остаток VI кипятят с 1,27 л спирта д о растворения. Раствор ки­
пятят 10 мин с 15 г угля и фильтруют горячим. Уголь промывают
50 мл горячего спирта и присоединяю т к основном у фильтрату.
Фильтрат охл аж д аю т до 15°, выпавшие кристаллы VI отфильтровы­
вают, промывают 2 раза по 50 мл охл аж ден н ого спирта. П олучаю т
первую порцию VI, составляю щ ую примерно 77 % от общ его вы­
хода.
Спиртовый маточник вместе с промывным спиртом обр абаты ва­
ют при нагревании 5 г угля, о х л а ж д а ю т до 20°, фильтруют, уголь
промывают 25 мл спирта. От фильтрата отгоняю т 0,95 мл спирта.
Остаток охл а ж да ю т д о 15° и отфильтровы ваю т дополнительное ко­
личество VI, который промывают 2 раза по 20 мл спирта и присо­
единяют к первой порции. VI суш ат при 80° д о постоянной массы.
П олучают 255 г VI с т. пл. 216— 218,5°, [а] ^ — 33,1°. Вторичный
Я - т а , ы* - и о ч н и к упариваю т д о 2/з об ъ ем а и получают 14 г
•HL1 с т. пл. 183— 195°, который п ередаю т на разделен и е. Вы-

15
х о д VI с учетом возвращ енного X I I Н С 1 составляет 87 % на взятый
дл я разделения X II-H C 1.
9. Вы деление с?-эф едрина(Х Х ІV) и регенерация дибензол-с?-вин-
ной кислоты (X X I I ). К суспензии 0,502 кг (0,73 моль) XXIII в 1,5 л
воды при 14— 15° в течение 15 мин прибавляю т 310 мл соляной кис­
лоты . Р еакционную м ассу перемеш иваю т 30 мин при 14— 15°, вно­
сят в качестве «затравки» кристаллы XXII и перемеш ивание п родол ­
ж а ю т ещ е 4 ч. К ристаллический осадок XXII отфильтровывают,
промывают водой (3 X 2 0 0 мл) и суш ат при 50°. П олучаю т 0,21 кг
(83 % на X X III) 96 % XXII с т. пл. 8 6 — 87°, которую снова исполь­
зую т.
К ф ильтрату вм есте с промывной водой прибавляю т 0,38 кг
4 2 % раствора едкого натра до pH 13,0. В ы деливш ееся осн ов а­
ние d -эф едрина экстрагирую т бен зол ом ( 6 X 0 ,5 л ), бензол отгоняют,
получаю т 0,232 кг (93,5 % на XXI) d -эф едр и н а с т. пл. 35— 38°,
[а] д + 6,5 (в э т а н о л е ). d -Э ф едрин передаю т на рацемизацию .
10. Рацем изация d -эф едр и н а (X X V ). С м есь 0,12 кг (0,73 моль)
X XIV , 6 г едкого натра, 120 мл безводн ого спирта и 240 мл бен зола
нагреваю т при перемеш ивании до 8 5 — 90°. З а 1,5— 2 ч отгоняется
около 370 мл азеотропной смеси вода — спирт — бен зол. Р еак ц и он ­
ную м ассу нагреваю т 2,5 ч при 195°. О бразую щ ийся расплав о х ­
л а ж д а ю т до 80° и приливаю т 480 мл воды. К эмульсии при 60° и
перемеш ивании прибавляю т 43 г щ авелевой кислоты, перем еш ива­
ют при 6 0 — 65° ещ е 30 мин, о х л а ж д а ю т д о 25° и после вы держки в
течение 1 ч отф ильтровы ваю т XXI. О садок промывают водой
(2 X 1 0 0 м л ), присоединяя промывную воду к фильтрату, один раз
50 мл м етанола и суш ат д о постоянной массы. П олучаю т 84 г XXI
с т. пл. 243— 245°, из которых по м етоду, описанном у выше, м ож ет
быть получено 76,5 г X II-H C 1. Д л я вы деления XIII из водного м а­
точника его обрабаты ваю т так ж е, как на стадии 5. П олучаю т 32 г
^ /-п севдоэф едр и н а с т. пл. 116— 118°. В ы ход XXI — 55 %, а выход
X III — 26,6 % па d -эф едрии.

1.2. С труктурная химия эф едриновы х алкалоидов

и их производны х

1 .2 . 1 . К о н ф ор м а ц и он н ы е характеристики орган ич еских

м о л е к у л и методы их о п р е д е л ен и я

С помощью конф орм ационного ан ализа м ож н о изучать пробле­

мы физики молекул, органической и физической химии. Рассмотрим
этот анализ применительно к исследованию внутреннего в р а ш е н и я
вокруг химических связей в м олекулах. О сновную роль в к о н ф о р м а -
ционном ан ализе играю т физические методы. О собенно важны они
16
при анализе слож ны х молекул, конформации которых описываются
ц е л ы м набором независимы х параметров.
П олное описание конформаций молекул заклю чается в н а х о ж ­
дении для каж дой из них химической связи кривой внутренней
энергии. О днако ни один экспериментальны й м етод не м ож ет дать
и н ф о р м а ц и и об энергии, соответствую щ ей к а ж до м у значению угла
внутреннего вращ ения г. Скорее разр абаты вается реш ение о б р а т ­
ной задачи — построение кривой Е ( г ) по некоторым ее харак тер­
ным параметрам. Н езависимы м и конформационными характеристи­
ками являются значения углов, соответствую щ их м аксим уму и ми­
нимуму конформационной энергии, разности энергии и высоты б ар ь ­
е ров внутреннего вращ ения [2 5 ]. С имметрия вращ аю щ ихся групп и
молекул в целом сп особствует вы рож дению энергетических хар ак те­
ристик.
При интерпретации физических свойств м олекул важ ен сп особ
описания их конф ормаций. Во-первых, вещ ество м ож ет быть п р ед­
ставлено набором молекул, характеризуем ы х углом внутреннего
вращения г, непрерывно меняющ имся в интервале 0 — 360°. Во-вто-
рых, мож но считать устойчивыми только конформации, соответст­
вующ ие минимуму энергии, т. е. м олекула вещ ества, н аходящ аяся
в нескольких дискретны х взаим опревращ аю щ ихся конф орм ациях,
характеризую щ ихся торсионными углами т;. Заселенн ость каж дой
конформации, вы раж енная в мольных дол ях, определяется р а зн о ­
стью свободны х энергий конформеров. При парном равновесии
пх ( 1F \ / \F \ /4S\
— ехр^— ^ J - e x p ^ — exp j

вычисление разностей энтропий и энтальпий (равных для конфор-

мационного равновесия разностям внутренних энергий) возм ож но
при температурной зависимости полож ения конформационного р ав­
новесия [2 5 ]. То ж е относится к н ахож ден и ю энтропийных и эн-
тальпийных вкладов в барьеры , так что за д а ч а сводится к о п р ед е­
лению величины A F t или Vi при нескольких тем пературах.
П роявление в колебательны х спектрах именно отдельных кон­
формеров у б е ж д а е т в том, что при слиш ком низких барьерах вр а­
щения вокруг больш инства химических связей применение концеп­
ции дискретных конф орм еров полностью оправданно. О днако при
малых барьерах (порядка R T ) , низкой кратности их или плоских
минимумах н еобходим о рассм отрение засел ен ности конформаций,
соответствующ их бол ее или менее ш ирокому непреры вному интер­
валу углов т.
Все конформационны е параметры делятся на две группы — оп и ­
сывающие структуру стабильных состояний молекул, т. е. торсион­
ные углы и относительны е энергии или заселенности конформеров.
 и отраж аю щ ие процессы взаим опревращ ения этих конформеров
т. е. высоты барьеров внутреннего вращ ения. В соответствии с этим’
полный конформационный анализ молекулы включает статическую
и динам ическую за д а ч у , которые могут быть решены раздельно.
М етодики их реш ения и возм ож ности этих м етодов различны [26],
П роанализируем ф изические методы, используемы е для изуче­
ния внутреннего вращ ения и поворотной изом ерии, обращ ая внима­
ние на возм ож ности их применения к объектам различной слож н о,
сти. По харак теру получаем ой конформации все методы м ож но р а з­
бить на дифракционны е, аддитивные и спектроскопические.
К дифракционны м м етодам относят рентгеноструктурны й ан а­
лиз, дифракцию нейтронов и газовую электронограф ию .
Рентгеноструктурны й анализ используется исключительно для
определения структуры молекул в кристаллической ф азе, что огр а­
ничивает исследования конформационных равновесий: находится
та конформация, которая в этих условиях стабильна. К роме того,
торсионные углы м олекул в кристалле м огут отличаться от таковых
в свободны х м олекулах, что вызвано возмущ аю щ им действием
кристаллического поля. С ущ ественное преим ущ ество м етода зак л ю ­
чается в полном ан ал и зе многих молекул и высокой точности п ол у­
чаемых данны х [2 7 ]. В последние годы исследованы ж идкие систе­
мы [28].
Этот м етод применим и к изучению диф ракций нейтронов. К ро­
ме того, конформационны е исследования взаим одействия нейтро­
нов с вещ еством включаю т так ж е определения малых барьеров
вращ ения м етодом рассеяния нейтронов [29, 30] и изм ерения сече­
ний захв ата м едленны х нейтронов [31, 3 2 ],
Газовая электронограф ия в принципе д а е т обш ирную инф ор­
мацию о конф ормационны х характеристиках. Ограничения м етода
связаны с требованием достаточного давлен и я паров, а так ж е с
возмож ностью ан ализа лишь относительно простых молекул [25,
3 3 ].
Аддитивные методы основаны на экспериментальном оп р едел е­
нии молекулярны х свойств и сравнении их с данны ми расчета для
различных конформаций. Расчеты бази рую тся на аддитивном сум м и­
ровании вкладов отдельны х связей, атомов или групп с включением
инкриментов взаим одействия [34— 3 6 ].
Спектроскопические методы представляю т ш ирокую гам м у в за ­
имозависим остей м е ж д у характеристиками внутреннего вращ ения
и наблю даем ы м и величинами. И спользование спектроскопических
методов в конф ормационном анализе оп редел яется соотнош ением
скорости конф ормационны х переходов, обусловленной высотами
барьеров и рабочей частотой спектрометра [3 4 ].
К олебательная спектроскопия из торсионных частот, а так ж е из

13
 ерений ширины полос позволяет найти барьеры внутреннего
вращения вокруг связей, в некоторых случаях — энергии избытка
цикла [37].
С помощью м етода ЯМ Р м ож но набл ю дать формы с очень
большими временами ж изни [33] и, кроме того, м ож но получать
различные конф орм адионно зависимы е параметры — химические
сдвиги и константы спин-спинового взаим одействия.
В конформационном анализе применяют так ж е ультразвуковой
метод для исследования равновесий, сильно различаю щ ихся по
энергиям конформеров; ф отоэлектронную спектроскопию, которая
по расщ еплению полос позволяет судить о наличии конф ормацион-
ного равновесия и оценивать его полож ение; м етод ультраф иолето­
вой спектроскопии, основанны й на изучении взаим одействия м е ж ­
д у интенсивностью поглощ ения и поворотом вокруг связи, соеди ­
няющей два сопряж енны х ф рагмента.
В конце 60-х годов авторами монографии [28] лишь п редпола­
галась возм ож ность квантово-химического п одхода к решению з а ­
дач конформационного анализа, в частности, расчет конформаци-
онной энергии с использованием Э ВМ . В настоящ ее ж е время при­
менение ЭВМ сд ел а л о доступными исследования пространственной
структуры молекул, энергии конформационны х превращ ений, тер­
мохимических свойств соединений, молекулярны х колебаний эн ер­
гетики и структуры переходны х состояний реакций, планирование
синтеза слож ны х органических соединений [3 8 ]. П олучение п одоб­
ной информации стало возмож ны м бл агодар я применению полуэм -
пирических квантово-химических методов.
И зучение конф ормационны х состояний соединений позволяет
выяснить зависим ость биологической активности от структуры
субстратов.

1.2.2. К рист аллическая и м о л е к у л я р н а я структуры

э ф е д р и н о в ы х а л к а л о и д о в и их п р о и зв о д н ы х

Больш ой интерес представляет изучение зависимости м еж д у

биологической активностью и молекулярной структурой органиче­
ских соединений. В озм ож н ость определения стереохим ических у сл о ­
вий взаим одействия рецептора с учетом геометрии активных препа­
ратов и сследуется теоретически и практически. Н апример, методом
Я М Р изучена конф орм ация изом еров эф едр и н а [3 9 ], измерены его
спектры ЯМ Р 13С в условиях полной и импульсной развязки от про­
тонов в Д М С О -20, СДС13 и Д 20 [40]. П риведены значения хим и­
ческих сдвигов и К С СВ / 2 (Н — С— С Н 3) 4 и P (Н — С— С — С Н 3) .
П олученны е данны е сравниваю т с аналогичны ми парам етрам и
^-псевдоэфедрина гидрохлорида. П редп олагаю т аддитивность эф ф ек ­

1%
тов зам естителей в алифатических соединениях, на основании экс­
периментальных значений К С СВ сдел ан вы вод о том, что в эрит-
ро-и зом ер ах дом ин и рует конформер с анти-Н — С — С — С Н 3-ориец.
тацией [4 1 ].
С помощ ью П М Р-спектроскопии проанализированы конформа-
ционные состояния нитрозоам ннов алкалоидов /-эф едри н а, d -псев-
доэф едри н а и оснований тетрагидрохинолина, а-м етилтетрагидро-
хинолина и дек аги дрохи н олин а в растворах [4 2 ]. О бзор данны х
рентгеноструктурного ан ализа по ф енилэтанолам инам приведен в
[4 3 ]. О днако вопрос о том, п одобна ли конф орм ация, найденная
физическим м етодом , той, которая в действительности в заи м одей ­
ствует с рецептором, не реш ен до сих пор. Этот вопрос н еоднок рат­
но подним ался при изучении конформации м етодом рентгенострук­
турного анализа, несмотря на то что система препарат — рецептор
сильно зависит от кристаллической структуры соединений. Н еи зв е­
стно такж е, в каком сл учае конформеры, сущ ествую щ ие как в про-
тонизированной, так и в непротонизированной форме, зависят от
pH раствора. О чевидно, эти проблемы разреш им ы только при м но­
гостороннем подходе.
Эф едрин и п сев дээф едр и н могут сущ ествовать в виде различны х
конформеров. П реим ущ ественная конф орм ация является п р едм е­
том больш их споров. Так, П ор тож ес [39] использовал м етод Я М Р
для определения конф орм еров эф едрина и п севдоэф едрина.
Р ан ее рентгеноструктурны м анализом (Р С А ) были определены
и уточнены м етодом наименьш их квадратов кристаллические струк ­
туры различных солей /-эф едр и н а и во всех случаях найдена кон­
ф ормация /-эф едр и н а: гидрохлорид [4 4 ], м оногидроф осф ат [4 3 ],
ди гидроф осф ат [4 5 ]. Установлены кристаллические структуры
псевдоэф едрина и п севдоэф едри н а гидрохлорида [44— 48] (табл. 2)
Д анны е рентгеноструктурного анализа эф едри н а в виде основания
отсутствую т.
И з сравнения результатов анализа структур различных фенил-
этанолам инов м ож но оценить стерические и электронны е условия
активности. Н ум ер аци я атомов эф едри н а гидрохлорида и п сев до­
эф едри н а, согласно данны м авторов [44— 4 8 ], приведена на
рис. 5, а, б. Д лины связей и валентные углы (/-псевдоэф едрина, его
производны х /-эф едр и н а приведены в табл. 3.
Значения длин связей и валентных углов п севдоэф едрина (I —
Си, I— M o) находятся в хорош ем согласии с данными, полученны ­
ми К рукш алхом и Р обертсон ом [4 7 ]. И м ею тся расхож ден и я данны х
только для связи С ( 6 ) — С( 1 ) ( /0= 2 , 8 , критерий К рукш анш а) и
для валентных углов С (3) — С (4) — С (5) ( /0= 2 , 9 0 ) .
Фенильные кольца в м олекулах псевдоэф едри н а и его соли п ла­
нарны, средн ее значение расстояния С — С 1,386 (9) (I— С и ), 1,384

20
 и
(X X V II) , гидрохлорида n-гидроксиэфедрина (XXVIII)
X
S
ел VO о 00 ю
0 S ю
2. Кристаллическая структура псевдоэфедрина (II), гидрохлорида псевдоэфедрина (XXVI),

со
ZI©
â: CN
г4 со ю
ь- (N
*Н
1о см (М
гН
и О g а
сО- ОС «J
СЗ «
te u СО тн
Я V 00 сГ СМ со
ÇD
> о чя 'О
S
t"- Ч СО
X 2 s
о* ао
СМ о
ю ю
X Xо Я о
U §
СО
см ° S
«с- а
^ С
а
х к
Я I осп _ Ю 00 со
Я Һ— осо 00 осм
о1Й о *=;
« ОІ о
СО о
о
см
iH г*- о а £
см
*—'
со N- ю
ю
X© к
ом
iH с о
и

о Я
\о
3 S
> иео см о
X гН О S-S »4
X Г"- °3 rt
СМ
эфедрина (VI), гидрофосфата эфедрина

Xо СМ
іН а -о
о О и- Си

N.
со О
О ^ —« о
£ СО CD СМ
I I
0 см »—4 »—i СМ
о
2;irt 1-4
тН я
ю »ч.
СМ
СМ
1О S ю Ь-
тН о а —'
и а со со
о э со
н о о
а CJ 00 см
О см
о
Таблица
гидрохлорида

я
« к 0<
о *=» 1=3
>, гЗ а,
а
S
« н
Я
о< 0< 0 <
Он к g о Л
о ±г с Зь о
е $ï S С Q- ^ £а)
Cl, Я о
a
 •<
O '—
00 *sX3
-oa> •
oя V
Я i,
S S
С
w S
я -
иС со
CD 00
Я H-
к
» -
05 05
M

?!
!
to o
я<T>
w
<T>
я
o
o
eftf
w
*& 4Э
ТЗ
H
я
rot>
o
H
w
Î3
o
Я
<
яt>
«
Т а б л и ц а 3. Значения длин связей и валентных углов псевдоэфедрина (II), гидрохлорида
псевдоэфедрина (XXVI), гидрохлорида эфедрина (V I), дигидрофосфата эфедрина (XXVII), гидрохлорида

С вязи и в ал ен тн ы е I I —С*и '

углы I I —Mo** XXVI VI X X V II X X V III

о
С в я зи , А
С (1 )—С (2) 1 ,3 9 2 (7 )* 1 ,4 1 9 (9 ) 1 ,4 4 0 (7 ) 1 ,3 9 0 (6 ) 1 ,3 8 2 (5 ) 1,392(8)
С (2 )—С(3) 1 ,4 0 7 (9 ) 1,395(10) 1,347(16) 1,3 0 4 (6 ) 1 ,384(5) 1,385(8)
С (3 )—С (4) 1,373(10) 1 ,371(12) 1,359(18) 1 ,392(8) 1,3 7 9 (5 ) 1,399(9)
С (4 )—С (5) 1,3 5 2 (9 ) 1,364(12) 1,410(23) 1,3 8 2 (8 ) 1,3 8 1 (5 ) 1,397(8)
С (5) —С (6) 1,3 7 7 (9 ) 1 ,380(11) 1 ,3 8 2 (1 8 ) 1 ,3 9 9 (6 ) 1,3 8 7 (5 ) 1,395(8)
С (6 )—С ( 1) 1,4 1 3 (8 ) 1,377(10) 1,345(16) 1,3 7 6 (5 ) 1,3 8 9 (6 ) 1,3 8 1 (9 )
С ( I ) —С (7) 1,5 2 0 (7 ) 1 ,5 3 4 (9 ) 1,506(17) 1,5 1 8 (5 ) 1,512(5) 1,534(8)
С (7 )—0 1 ,4 1 4 (6 ) 1 ,4 2 9 (8 ) 1,452(13) £ .4 1 8 (5 ) 1,427(5) —
С (7 )—С (8) 1 ,5 3 8 (7 ) 1 ,5 1 9 (9 ) 1,551(16) 1 ,5 3 8 (5 ) 1 ,5 3 9 (5 ) 1,520(8)
С (8 )—С (9) 1 ,5 1 7 (8 ) 1,496(10) 1 ,5 1 3 (5 ) 1 ,5 2 8 (5 ) 1,5 0 6 (5 ) 1,533(9)
С (8 )—N 1 ,4 6 7 (7 ) 1 ,4 6 4 (8 ) 1,454(13) 1,5 0 1 (4 ) 1,5 0 6(5 ) 1,5 27 (7 )
N—С ( 10) 1 ,4 5 5 (8 ) — — — —
Валентные углы, гр.
С (1 )—С (2 )—С (3) 1 1 8 ,8 (5 ) 11 7 ,3 (6 ) 119,3(10) 1 2 0 ,6 (5 ) 12 0 ,9 (4 ) 118,8(6)
С (2 )—С (3 )—С (4) 1 2 0 ,5 (6 ) 12 2 ,6 (7 ) 123,7(12) 1 1 9 ,8 (4 ) 1 2 0 ,0 (4 ) 121,2(5)
С (3 )—С (4 ) —С (5) 1 2 1 ,2 (6 ) 1 1 8 ,3 (8 ) 117,7(13) 119,4,(5) 1 1 9 ,8 (4 ) 118,5(5)
С (4 )—С (5 )—С (6) 1 2 0 ,0 (6 ) 1 2 1 ,9 (8 ) 118,7(13) 1 2 0 ,5 (4 ) 120 ,3 (4 ) 12 1 ,2 (6 )
С (5 )—С (6 )—С(1) 1 2 0 ,7 (5 ) 1 1 9 ,9 (7 ) 123,9(12) 119,7(3) 1 2 0 ,5 (4 ) 11 8 ,6 (5 )
С (б )—С (1 )—С(2) 11 8 ,8 (5 ) 1 1 9 ,9 (6 ) 116,6(16) 1 1 7 ,9 (4 ) 11 8 ,6 (4 ) 12 1 ,7 (6 )
С (6 )—С ( 1) —С (7) 1 2 0 ,3 (5 ) 1 2 0 ,9 (6 ) 120,7(16) 12 2 ,4 (4 ) 121,5 (4 ) 1 2 2 ,3 (5 )
С (2 )—С ( 1) —С (7) 1 2 0 ,9 (5 ) 1 1 9 ,1 (6 ) 12 2 ,2 (1 0 ) 1 1 7 ,9 (4 ) 1 1 9 ,9 (4 ) 11 2 ,0 (5 )
С (1 )— С (7 )—0 1 1 2 ,0 (4 ) 1 1 2 ,2 (5 ) 1 0 8 ,6 (9 ) 1 1 4 ,9 (3 ) 1 1 2 ,4 (4 ) 112,0(5)
С ( 1) —С (7 )—С (8) 1 1 2 ,0 (4 ) 1 1 3 ,0 (5 ) 114,3(10) 1 1 0 ,5 (3 ) 1 1 1 ,2 (4 ) —
С (8 )—С (7 )—0 1 0 6 ,2 (4 ) 1 0 6 ,1 (5 ) 1 0 7 ,8 (9 ) 1 0 5 ,7 (3 ) 10 7 ,6 (4 ) 106 ,5 (5 )
С (7 )—С (8 )—N 1 0 7 ,7 (4 ) 1 0 8 ,0 (5 ) 1 0 5 ,7 (9 ) 1 0 7 ,8 (2 ) 1 0 8 ,0 (4 ) 106,1(4)
С (7 )—С (8 )—С (9) 1 1 1 ,1 (4 ) 1 1 1 ,9 (5 ) 1 0 8 ,1 (9 ) 1 1 3 ,2 (3 ) 1 1 2 ,9 (4 ) 114 ,6 (5 )
С (9 )—С( 8 ) —N 110 ,5 (4 ) 1 0 9 ,1 (5 ) 1 1 4 ,3 (9 ) 110 ,1 (3 ) 1 1 7 ,0 (4 ) 109,3(5)
С (8 )—N —С( 10) 1 1 3 ,7 (4 ) 1 1 4 ,3 (5 ) 11 0 ,2 (8 ) 11 5 ,0 (3 ) 1 1 0 ,6 (4 ) 11 3 ,8 (4 )
* В скобках даны стандартные отклонения.
** Рентгеноструктурный анализ проводился с введением радиоактивных элементов Си и Mo.
где X — средн ее значение N эквивалентны х измерений; X i — Ц
зн ачен и е N эквивалентны х измерений.
Углы связей С — С — С в фенильных кольцах в среднем составля.
ют 120,0° с б ср, равным 0,4, 0,8, и 1,3° дл я I— Си, I— Mo и II соот.
ветственно. Р асстояни я С— С в цепи [ С (1 ) — С (7 ), С ( 7 ) — 0 ( 8 ) ,
С ( 8 ) — С (9 )] катиона п севдоэф едрина и молекулы псевдоэфедрина
сущ ественно не различаю тся [45, 4 6 ], и расстояние С— О -связи в
о
п севдоэф едрине (ср едн ее значение 1,432 (Н )А ) почти не отличает­
ся от среднего значения, полученного авторами [44— 48] для эф ед-
о
рина, равного 1 ,4 1 8 (3 ) А. Р а схож ден и я в дл и нах связи м еж д у раз-

Рис. 6. Д иаграм ма упаковки молекул псевдоэфедрина. Водородная связь

О— Н . . . N обозначена пунктирной линией
Рис. 7. Д иаграм ма упаковки молекул псевдоэфедрина гидрохлорида. Три водо­
родные связи изображены пунктирными линиями

личными производными п севдоэф едрина и эф едри н а появляются

только при N— С (8 )- и N — С ( 1 0 ) -связях в гидрохлориде псевдо-
эф едрина (I I ), которые значительно отличаю тся ( /0= 3,31). В псев­
доэф едр и н е (ICu, IM o) длины N — С -связей отличаются незначи-
О

тельно (средн ее зн ачен и е 1,464(3) А ). П о-видим ом у, протонизация

атом а азота м ож ет изменить длину N — С -связи.
И зучение производны х эф едрина п редставляет более сложную
задач у, поскольку гидрохл орид и ди хл ор ф осф ат имею т отличаюши-
24
Таблица 4. Значения валентных межмолекулярных углов в различных структурах эфедрина
и псевдоэфедрина, гр.
еся значения длин N — С -связей. В том случае, когда моногидрофос.
ф ат является анионом, расстояния эквивалентны в обеих кристал­
лических реш етках молекул. Эти различия обусловлены разной
длиной водородны х связей в исследуем ы х соединениях.
В одородны е связи и упаковка молекул п севдоэф едрина и гидро­
хлори да п севдоэф едри н а показаны на рис. 6, 7. В м олекуле псев­
доэф едри н а имеется одн а сильная м еж м олекулярная водородная
связь О — H ---N , которая связы вает молекулы в больш ие цепи отно­
сительно оси вращ ения. О тмечается небольш ое м еж м олекулярное
взаим одействие м е ж д у атомами N и О, но угол связи N — Н ---0
приближ ается к 108° и неблагоприятен дл я образовани я водородной
связи (табл. 4 ) . Г идрохлорид (X X V I) со д ер ж и т водородны е связи
с хлор-ионом , соответствую щ ие взаим одействиям гидрохлорида
эф едрина [4 4 ]. К ак в эф едри н е, так и в п севдоэф едри н е водор од­
ные связи связы ваю т катионы в геликальную структуру относи­
тельно оси вращ ения.

Т а б л и ц а 5. Значения торсионных углов производных

... ... эфедрина и псевдоэфедрина, гр.

Вещество т <0 X Ф

Псевдоэфедрин 44 52 -1 6 2 174
Гидрохлорид псевдоэфед­
рина 63 55 -1 7 1 162
Эфедрин -2 1 -7 0 -1 7 0 175
Дигидрофосфат эфедрина -2 1 73 177 128
М оногидрофосфат эфед­
рина А—36 57 -1 6 8 85
В -1 1 6? -1 6 9 85

П севдоэф едри н и его катион в кристаллическом состоянии су ­

щ ествую т в основном в вытянутой конф орм ации. Торсионный угол
С ( 1 ) — С ( 7 ) — С ( 8 ) — N равен т = 175,9° (I) и 176,1° (II) по ср авн е­
нию с т = 180,0° (для цепи молекулы, вытянутой в линию ). О тм е­
чают, что все биологические моноамины имею т антиперипланарный
т2 торсионный угол (т. е. т2= 1 8 0 ° ) [4 8 ]. С огласно расчетам Хюкке-
на [4 9 ], п севдоэф едри н до л ж ен иметь синклинальный торсионный
УГОЛ Т 2 = ± 6 0 ° .
Сравнить конф орм ацию ф енилэтанолам инов так ж е м ож но при
помощ и четырех торсионных углов (т, со, %, ф ). Торсионные углы
различны х производны х п севдоэф едрина и эф едри н а представлены
в табл. 5. Угол г)} показы вает больш ой ди а п а зон значений в р а з­
личных соединениях и точно отр аж ает н есовпадение водородны х
26
 в я з е й и упаковки молекул, во всех случаях он близок к ± 1 8 0 ° и
характеризует природу растяж ения цепи. Углы т и ш зависят от
вида энантиом ера, вы бранного для расчета, т. е. если координаты
и н в е р т и р у ю т с я , то признаки торсионных углов меняются.
В целях получения информации об электронной и геом етриче­
ской структуре проведены квантово-химические расчеты молекул
/.эф едр и н а и d -п севдоэф едри н а методом ССП MO J1KAO в прибли­
жении М Ч П Д П /3 с частичной оптимизацией геометрии. Ф иксиро­
ванными приняты те геометрические параметры , которые п редстав­
лены в [51] как н аи бол ее характерны е и к том у ж е сущ ественно

Н*о

Рис. 8. Нумерация атомов в молекулах эфедрина (а) и псевдоэфедрина (б)

не влияющие на энергетические характеристики исследованны х м о­

лекул. На рис. 8 показаны нумерация атомов в них и выбор осей
координат. П олученны е в результате оптимизации, а так ж е приня­
тые фиксированными геометрическими парам етрам и длины связей,
валентные и торсионные углы /-эф едр и н а и d -псевдоэф едрина
приведены в табл. 6.
Сравнение данны х табл. 5 и 6 показы вает неплохое согласие
м еж ду геометрическими параметрами, полученными эксперим ен­
тальным (Р С А ) и теоретическим (М Ч П Д П /З -р а сч ет ) путем. Так,
вывод о вытянутостн конфигурации псевдоэф едри н а вдоль оси ОХ,
следую щ ий из РС А , п одтверж дается расчетом: двугранный угол
C3C9C 13N близок к 180° (164, 291°). Д остаточн о близки эксперим ен­
тальные и вычисленные значения углов т, ю, и i|), однако больш ое
р асхож ден и е н абл ю дается при сравнении величин, показанны х для
угла к. П о-видимом у, это связано с тем, что в результате оп ти м и за­
ции геометрии при расчете был найден минимум энергии молекулы
псевдоэф едрина для инвертированной формы. П оэтом у для н аи бо­
лее стабильной конф ормации п севдоэф едрина, определенной кван­
тово-химически, характерен угол Я, значительно превышающий по
своему значению этог ж е параметр, определенны й путем рентгено-
27
структурного ан ал иза. И сходя из ф изического смысла параметр9
к м ож но было бы сдел ать вывод о бол ее плотной упаковке атомо$
в боковом ф рагм енте молекулы п севдоэф едри н а. О днако это не.
верно, поскольку, как у ж е упоминалось, значения торсионного угла
C3C9C13N, полученные Р С А и М Ч П Д П /З -р а сч ет ом , близки, т. е,
протяж енность цепи отлична в эксперименте и теории только за
счет приближ ения атомов С 25 к С 9. С учетом того, что С25 — ме.

Т а б л и ц а 6. Длины связей, валентные и торсионные

углы в молекулах /-эфедрина и d-псевдоэфедрина

Тип параметра
и группы атомов, П севдоэф ед­
Э ф ед р и н рин
соответствующ ие ему

о
Длина связей, А
в фенильном кольце
С -С 1,413 1,413
с -н 1,102 1,102
в боковой цепи
С -С 1,486 1,486
С -Н 1,108 1,108
N—С 1,393 1,393
N— Н 1,021 1,021
С—О 1,180 1,180
О -Н 0,951 0,951
Валентные углы, гр.
в фенильном кольце
ссс 120,0 120,0
ССН 120,0 120,0
в боковой цепи
СОН 125,728 125,728
CNC 136,716 136,534
HNC 114,138 114,247
Торсионные углы, гр. Ф ен и л ьн ы й ф р а гм ен т в ц е ­
в боковой цепи лом п л а н а р е н
Сз—Cg—Сіз—N22 62,333 164,291
С-2—-С3—С9— О 49,660 47,0
О—С9—С,з—N 175,025 43,213
С25—N —С 1з—Сэ - 7 5 ,3 3 0 -2 8 0 ,7 7 8
Н (по О )—О —С9-—С 13 1,114 169,260

тильная группа — остается стерически доступной при лю бы х инвер­

сионных п ереходах и что она значительно удал ен а от метильной
О

группы при атом е Q s ( > 3 , 0 А ), м ож но полож иться на достов ер ­

ность теоретических результатов и основывать на них дальнейш ие
рассуж ден и я.
П оскольку данны е о строении эф едри н а в виде основания отсут­
ствуют, то сравнение расчетных данны х с экспериментальны ми не-
28
 ж н о одн ак о тщ ательно проведенныйконформацнонный ана-
В° ЗМм о л е к у л ы /-эф едр и н а (см. п. 1. 2 . 3 . )
позволяет установить
лиз тронную и геометрическую структуры н аиболее стабильного
ЭЛнформера эф едрина и использовать полученные результаты при
а н а л и з е его реакционной способности.

Т а б л и ц а 7. Р аспределение з а р я д а Т а б л и ц а 8. Порядки связей

по атом ам в м о л ек у л ах эф едри н а в молекулах эфедрина
и псевдоэф едрин а, а. е. и псевдоэфедрина

Н о м ер и ти п
Э ф е­ Л с е в д о -
Н ом ер П севд о - а то м о в , о б р а з у ю ­
Э ф ед ри н дрин э ф ед р и н
й тип эф едрин щ и х с в я зь
атома

1 С -2 С 1,400 1,3993
2 С -З С 1,371 1,373
1C 0,001 - 0 ,0 0 1 З С -4 С 1,374 1,3765
2С 0,018 0,022 4 С -5 С 1,338 1,338
ЗС - 0 ,0 6 5 - 0 ,1 0 3 5 С -6 С 1,333 1,333
4С 0,013 0,012 6 С -1 С 1,332
0,001 1,391
5С 0,003
1 С -7 Н 0,933 0,938
6С 0,011 0,012 2 С -8 Н 0,937 0,938
7Н - 0 ,0 0 7 -0 ,0 0 7 З С -9 С 0,919 0,923
8Н -0 ,0 0 9 -0 ,0 0 4 0,937
4 С -1 0 Н 0,938
9С 0,478 0,488
5 С -И Н 0,938 0,938
ЮН - 0 ,0 0 2 -0 ,0 0 7
6 С -1 2 Н 0,938 0,938
11Н - 0 ,0 0 6 -0 ,0 0 8
9 С -1 3 С 0,914 0,901
12Н - 0 ,0 0 7 - 0 ,0 0 7
9 С —О 0,933 0,998
13С - 0 ,1 0 4 - 0 ,1 5 1 О —Н (О Н -гр .) 0,883
- 0 ,1 3 2 0,878
Н (п р и С9) - 0 ,1 7 2
9 С —Н (п р и С 9) 0,868 0,866
О - 0 ,4 8 9 - 0 ,4 8 1
1 3 С -1 7 Н 0,926 0,927
Н (О Н -гр .) 0,253 0,253
1 3 С -1 8 С 0,972 0,970
17Н - 0 ,0 4 4 - 0 ,0 4 2
1 8 С -1 9 Н 0,960 0,961
18С 0,044 0,030
1 8 С -2 0 Н 0,957 0,960
19Н - 0 ,0 1 8 - 0 ,0 1 2
20Н 1 8 С -2 1 Н 0,961 0,961
- 0 ,0 3 1 - 0 ,0 2 1
21Н 1 3 C -N 0,956 0,959
- 0 ,0 1 2 —0,009
22N N -2 4 H 0,949 0,942
- 0 ,2 2 1 - 0 ,2 1 1
24 Н N -2 5 C 1,018 1,018
0,049 0,054
25С 2 5 С -2 6 Н 0,939 0 ,9 8 3
0,224 0,223
26 Н 2 5 С -2 7 Н 0,941 0,941
- 0 ,0 4 1 - 0 ,0 4 4
27Н 2 5 С -2 8 Н 0,919 0,920
- 0 ,0 4 7 - 0 ,0 5 1
28Н - 0 ,0 5 8 - 0 ,0 6 3

П редставление о располож ении реакционны х центров в м олек у­

л ах /-эф едрина и с/-псевдоэф едрина, а так ж е возм ож ность прогно­
зирования их поведения в химических пр оц ессах даю т информацию
о б электронной структуре (табл. 7 ). Значения теплот образовани я
(Д Я f) потенциалов ионизации (1\) и сродства к электрону (С Э)
эф едрина приведены в табл. 8. Д л я п севдоэф едр и н а они следую -
29

щие: Л Я / = 160,816 к Д ж /м о л ь , / , = 7,927 эВ , С Э = 1,092 эВ . Как
видно, наиболее устойчивая структура п севдоэф едри н а имеет более
низкую AHf , чем самый стабильный конф орм ер эф едри н а (на
22,267 к Д ж /м о л ь ). С точки зрения результатов Р С А это объ ясн я­
ется образов ан и ем внутримолекулярной водородной связи неподе-
ленной парой атом а азота и атомом водор ода гидроксильной груп­
пы, в то время как квантово-химический расчет этого не п одтверж ­
дает, напротив, из структуры высшей занятой м олекулярной орби ­
тали (В ЗМ О ) сл едует, что м еж ду H i6 и N имеется сл абое разры х­
ляю щ ее взаим одействие:
ЛКАО ВЗМО
Hi* 0,059
Ns 0,043
P* 0,087
0,026
P* 0,749
Это м ож ет быть отнесено за счет известного недостатка метода
М Ч П Д П /3 дл я описания систем с водородной связью [4 5 ].
К ак видно из данны х табл. 7, сущ ественной разницы в расп ре­
делении зар я дов по атом ам в м олекулах эф едр и н а и п сев доэф едри ­
на нет.
При исследовании химической реакционной способности м ол е­
кул, а так ж е м еханизм ов реакций, протекаю щ их с их участием ,
больш ой интерес представляю т величины порядков связей, вычис­
ляемы х по ф орм улам [40] :
P r s = 1 + P rs,
т лагать, что в реакциях, первичным актом которых является и они за­
P 'r s ^ lP ^ ,
i 1
Р ‘У=С,Г.С,„
где r u s — атомы, обр азую щ и е связь; P rs — полный порядок свя­
зи, образованной и а-, и я-электронам и; P rs -— частичный или пар­
циальный порядок связи, относящ ийся только к г-й орбитали; С 1г й
C l s — коэффициенты Л К А О i-й MO; v» = l или 2.
Ф изический смысл приведенной последовательности формул
(1) — (3) таков: п рои зведен ие коэф ф ициентов C irC t , м ож ет слу­
ж ить мерой прочности связи, образованной за счет электронов i-й
орбитали, следовательно, связь м еж д у атомами r u s тем прочнее,
чем больш е перекры ваю тся их электронны е оболочки. С порядком спектроскопии и ренггеноструктурного анализа. О пределены кри-
с в я з и тесно связан о м еж атом н ое расстояние, которое ум еньш ается
с у в е л и ч е н и е м значения P r s , — это сл едует из эмпирического соп о­
с т а в л е н и я экспериментально измеренны х длин связей для различ­
ных сопряж енны х молекул и вычисленных по м етоду МО полных
п о р я д к о в я-связей (по К оул сон у).
Н иж е приведены значения порядков связей в м олекулах э ф е д ­
рина и п севдоэф едрина, вычисленные из данны х матрицы плотно­
сти:
* » =t*eAvgB
22«, (4)
где А и В — атомы, образую щ и е связь; рл* — матричные элементы ,
соответствующ их АО.
Величины порядков О — H-, С9— Н- и N — С25-связей как в /-э ф е д ­
рине, так и в d -псевдоэф едри н е сущ ественно отличаю тся от тако­
вых в табл. 8 и показы вают, что атомы водорода при Cg и в гидро­
ксильной группе весьма подвижны. Об этом ж е свидетельствует и
довольно значительная поляризация этих связей (см. табл. 7 ), в
то время как связь N — С 25 представляется н аи более прочной в ряду
ординарных связей.
Результаты расчета электронной плотности и соответственно
распределения зар я дов по атомам в м олек улах эф едри н а и п сев до­
эфедрина, представленны е в табл. 7, даю т возм ож ность п редполо­
жить, что н аиболее активными центрами в условиях нуклеофильной
атаки будут атомы Н (О Н -группы ) и С 9, вероятно, в некоторых
случаях С 25, а н аиболее подверж ены электрофильны м воздействи­
ям атомы азота и к ислорода обеи х молекул.
С учетом сущ ественного вклада В ЗМ О атом а N (0 ,7 4 9 - р 2 в
(1)
псевдоэф едрине и 0 ,4 4 7 - р х 0 ,2 6 2 - р у , 0,504 - р г в эф едри н е) н адо по­
(2) ция молекулы, больш ую роль будет играть n -пара атома азота.
Кроме того, во вторичных ионизационны х п р оц ессах будут участво­
вать я-электроны ф енильного фрагм ента (так как п редВ ЗМ О о б е ­
(3) их молекул представлена в значительной степени я-орбиталям и
кольца), не исклю чено так ж е и участие в этих процессах атома
кислорода (0,256 р х в п сев доэф едр и н е). В эф едри н е ж е н аиболее
сущ ествен вклад атом а к ислорода в В ЗМ О (0,202 р г ), что п од р а зу ­
мевает соучастие его в первичной ионизации.
1.2.3. К он ф о рм ац и о н н ы й а н а л и з 1-эфедрина
Конформационны е исследования /-эф едри н а, d -псевдоэф едрина
и их производных проведены в основном м етодам и П М Р-, ЯМ Р-
31
сталлические структуры некоторых солей эф едри н а и п севдоэф 6д
рина [40— 4 8 ], хотя нет сведений о структуре сам ого эфедрина
В этой связи нами изучены пространственное строение и конфор'
мационные возм ож ности некоторых стабильны х и нестабильны^
конформаций эф едри н а квантово-химическим методом ССП Щ
Л Қ А О в приближ ении М Ч П Д П /3 .
С помощью конф орм ационного ан ализа молекул установлены
структуры н аибол ее стабильны х конф орм еров изомеров. Расчет
проводили с частичной оптимизацией геометрии изом еров, длиңң
связей С— С, С = С, С — H, N — H, N — С, валентные углы приняты в
соответствии с [50— 5 2 ], двугранны е углы в боковом ф рагменте ме­
нялись поочередно с шагом 30°.
В се конформации, образую щ и еся при вращении отдельных
ф рагм ентов молекулы относительно др уг др уга, условно п одразде­
ляю т на три группы:
I группа конформационны х превращ ений появляется в резуль­
тате вращ ения ф енильного радикала на 180° вокруг связи С (3 ) —
С (9 ). В этом случае меняется двугранный угол м еж ду плоскостями
С ( 2 ) С ( 3 ) С (9) и С ( 13) С (9) С (3 ). Н аходи м , что вращ ение вокруг
связи С ( 3 ) — С (9) представляет собой одномерны й периодический
процесс. Ч ерез к аж ды е 180° конформации /-эф едри н а повторяются,
II группа конформационны х превращ ений возникает после по­
ворота фрагм ента молекулы на 360° вокруг связи С ( 9 ) — С (1 3 ). Это
влечет за собой изм енение двугранного угла, образованного пло­
скостями Н ( 1 4 ) С ( 9 ) С (13) и Н ( 1 7 ) С ( 1 3 ) С (9 ).
III группа конф ормационны х превращ ений имеет место в ре­
зультате вращ ения метального радикала и атом а водорода Н (24)
вокруг связи С ( 1 3 ) — N (2 2 ) на 360°. М еняется двугранный угол
м еж д у плоскостями Н ( 17) С ( 13) N (22) и Н (24) N (22) С ( 13).
П роведен расчет тридцати теоретически возм ож ны х конф орма­
ций эф едрина, в наибольш ей степени обусловливаю щ их изменение
величин теплот образов ан и я (табл. 9 ). П о этим величинам сдел а­
ны выводы о преим ущ ественной устойчивости конформеров и, кро­
ме того, расчеты дали представление об электронной структуре кон­
ф орм еров эф едрина.
В результате конф орм ационного ан ал и за /-эф едрина найдено
пять наиболее стабильны х конформеров. И з этой группы стабиль­
ным является конф орм ер первой группы, отвечающ ий повороту
фенильного ради к ала вокруг связи С ( 3 ) — С (9) на 150° (рис. 9),
остальны е конформеры малостабильны . П роцентное содер ж ан и е И
дол я к аж дого конф орм ера в смеси при н .у . рассчитаны по уравне­
нию (5 ), при этом дол я стабильного конф орм ера в смеси равна
9 7 ,0 8 6 % , со д ер ж а н и е остальны х конф ормеров незначительное, по­
рядка 10~12-М 0 " 14 степени, %:
32
 Т а б л и ц а 9. Энергетические и электронные
характеристики конформаций эфедрина

Угол & Н of р»
вращ е­
^П О ЛН » ^В ккал/ I i , эВ С Э , эВ [л., эВ
ния
/м о л ь
?> г р .

Э ф ед р и н

0 -1 9 9 0 ,2 6 2 4 7 ,7 0 1 7,778 1,104 0 ,7 5 5 7

П о в о р о т вокруг св я з и С3- - С ,

30 -1 9 8 9 ,5 3 1 6 6 4,5 5 3 3 7 ,8 3 8 7 1,1401 1 0,8 8 3 2

60 -1 9 8 9 ,1 3 1 2 73,7878 7,8 4 2 7 1,1328 11,5 7 2 7
90 -1 9 8 9 ,9 4 8 3 54,9448 7 ,9 5 7 0 1,0476 1 2,4356
120 -1 9 9 0 ,3 6 2 8 4 5 ,3848 7 ,9 9 2 8 1,0367 13,0791
150 — 1990,4334 43,758 7,9 7 5 0 1,0470 1 3,4013
180 -1 9 9 0 ,1 7 2 1 49,7 8 2 6 7,9814 1 ,1078 1 3 ,3106

П о в о р о т вок руг СВЯЗИ Cg—-С 13

30 -1 9 8 9 ,8 3 3 1 5 7,6015 7,8 9 6 6 1,0528 1,5166

60 -1 9 8 9 ,9 0 3 5 5 5 ,9764 7 ,9 5 9 6 1 ,0 3 1 6 1,3993
90 -1 9 8 9 ,4 9 4 2 6 5 ,4167 8 ,0 8 6 0 1,0 4 3 9 1,5 1 0 0
120 -1 9 8 9 ,2 0 2 6 72,1 4 0 2 8,1945 1 ,0 6 2 3 1,6 5 3 6
150 -1 9 8 9 ,3 0 5 3 69,7722 8,1387 1 ,0 7 4 0 1 ,5 8 3 2
180 -1 9 8 9 ,5 4 5 6 64,2 3 1 3 8,0359 1 ,0 5 7 5 1,5372
210 -1 9 8 9 ,6 4 6 1 6 1 ,9137 8,0315 1,0794 1 *5 88 8
240 - 1 9 8 9 ,5 7 4 9 6 3 ,5 5 6 1 8,0280 1,0937 1,6 6 8 0
2 70 -1 9 8 9 ,7 3 9 1 5 9,7 6 8 7 8 ,0181 1 ,0347 1,6397
3 00 -1 9 3 0 ,0 6 2 4 52,3128 7 ,9577 1,0881 1 ,5 9 4 7
3 30 — 1990,0026 5 3 ,6914 7 ,9 0 4 8 1,0890 1,5731
3 60 -1 9 8 9 ,7 9 6 58,4 5 5 5 7,8 8 4 2 1 ,0 7 9 3 1,5757

П о в о р о т вокруг СВЯЗИ С 1з —- n 22

30 1 9 8 9 ,8 3 1 5 7,6487 7,9660 1 ,0754 1 ,3 7 4 7

60 1 9 8 9 ,8 2 1 1 5 7 ,8767 8 ,1 5 9 4 1 ,0636 1,2081
90 -1 9 8 9 ,7 7 9 4 5 8,8396 8 ,2 9 9 8 1,0501 1 ,1 5 5 7
120 -1 9 8 9 ,7 8 8 7 5 8,6255 8 ,1 5 7 9 1 ,0 4 9 2 1 ,2 9 3 3
150 -1 9 8 9 ,8 2 8 7 57,7025 7,9700 1,0 6 4 6 1 ,5 9 4 9
180 -1 9 8 9 ,7 8 8 0 58,6421 7 ,9 6 9 8 1 ,0774 1,7067
210 - 1 9 8 9 ,8 1 6 2 5 7,9 8 9 6 8 ,1 6 9 3 1,0804 1 ,7 8 6 0
240 -1 9 8 9 ,8 1 3 2 5 8,0610 8 ,3 0 3 2 1 ,0 9 1 7 1 ,9 1 6 3
270 -1 9 8 9 ,7 7 2 9 5 8,9892 8 ,1 3 1 9 1 ,1 0 4 4 2 ,0607
300 -1 9 8 9 ,7 7 8 8 58,8525 7 ,9494 1,1 0 3 6 2 ,0 8 2 3
330 -1 9 8 9 ,8 2 4 5 5 7 ,8004 7 ,8 9 2 5 1,0843 1,8757
360 -1 9 8 9 ,9 4 2 7 55,0 7 3 5 8 ,0 6 5 4 1 ,0 8 1 3 1 ,1 7 4 1

3 -1 5 3
 м_
І+ Ц е .Р ( Д Я , - -b H i)l(R T )
N 1= 2 (5 )
— число молекул с энергией £ і; JV— общ ее число молекул;
^ __число возмож ны х конформеров; R — универсальная газовая
п о с т о я н н а я ; Т — абсолю тная тем пература, К; АН t — теплота о б р а ­
з о в а н и я 1-го конф ормера; АН — теплота образовани я І-го конфор­
мера.

Рис. 10. Зависимость теплот образования от изменения углов внутреннего в р а­

щения в молекуле эфедрина

Зависимость теплот образования конф ормеров от углов внутрен­

него вращения п оказана на рис. 10. М инимум кривой (1) соответ­
ствует наиболее стабильном у конформеру с теплотой образования
АН обр = 182,163 к Д ж /м о л ь . По данным квантово-химических рас­
четов, наиболее стабильный конформер и зом ера псевдоэф едрина
имеет теплоту образов ан и я 160,828 к Д ж /м о л ь . В дальнейш их вы­
числениях используется структура, установленная конформацион-
ным анализом (рис. 11).
Таким образом , экспериментальные и теоретические структур­
ные исследования молекулы rf-псевдоэф едрина выявили удовлетво­
рительное согласие данны х РС А о структуре псевдоэф едрина с ре­
зультатами квантово-химических расчетов м етодом ССП МО
ЛҚАО в приближ ении М Ч П Д П /3 , несмотря на невозм ож ность
учета эффектов сольватации. П олученные результаты позволяют
использовать чисто теоретический п одход при рассмотрении струк­
туры эфедрина, установленной конформационным анализом.

35
 Г л а в а 2

МЕТОДЫ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ЭФЕДРИНА И ПСЕВДОЭФЕДРИНА

ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ*

2.1. М етоды выделения алкалоидов

Высокая биологическая активность, харак терн ая для многих

алкалоидов, особо вы деляет эти соединения среди других классов
природных соединений. Так, в «Г осударственной ф арм акопее» на
долю препаратов на основе алкалоидов и их различны х лек арст­
венных форм приходится 11 % от общ его числа статей [1— 3, 5, 8 ],
в связи с чем п роблем а оптимального вы деления их из растений
является актуальной. Вы бор обусловлен различиями в структуре и
свойствах целевых продуктов. В ряде р а бот [58— 62] рассм атри­
ваются наиболее важ ны е технологические методы их получения.
Сущ ествую щ ие методы , связанны е с ф ормой выделения алк а­
лоидов (в виде основания или в виде солей к ислот), м ож но р а зд е ­
лить на две группы: одни осущ ествляю тся органическими раствори­
телями и водой, другие — слабы ми растворам и кислот.
Различаю т несколько методов экстрагирования. В целом их
мож но классифицировать на статические и динам ические. В стати­
ческих сп особах сырье периодически зал и ваю т экстрагентом и на*
стаиваю т оп редел енн ое время. Д инам ические предусм атриваю т
постоянную см ену либо экстрагента, л и бо экстрагента и сырья.
Среди статических и динам ических м етодов м ож н о выделить перио­
дические и непрерывные. К непрерывным относятся способы , в ко­
торых сырье беспер ебой н о поступает в экстракционны й аппарат.
Среди периодических способов различаю т так ж е одноступенчаты й,
простой многоступенчатый и противоточный многоступенчатый, и,
наконец, м ож но вы делить равновесные и неравновесны е способы
(по возм ож ности дости ж ен и я равновесия), прямоточные и противо-
точные (по направлению потока экстрагента и сы р ь я ).
Сущ ествую щ ие методы извлечения имею т ряд недостатков: не­

* Глава написана при участии к. х. н. Г. М. Сарсенбаевой и к. х. н. Н. А.

Приходько.

37
полное вы деление целевы х вещ еств из растительного сырья, низкий
конечный вы ход извл ек аем ого продукта, больш ое количество от­
ходов.
О собенности экстракционного извлечения обусловлены тем, что
в растительном сырье содер ж ан и е необходим ы х вещ еств находится
в пределах 1— 2 % и одноврем енно при этом вы деляю тся значи­
тельные количества балластны х вещ еств. Н а растительное сырье и
растворители приходится д о 60 % всех за т р а т [6 3 ].
П роизводство алкалоидов, глю козидов и други х биологически
активных классов соединений осущ ествляется в технологической
цепочке, основу которой составляю т стадии извлечения из твердой
растительной фазы , очистки м етодом ж и дк оф азн ой экстракции и
последую щ его р аздел ен и я. В этой цепи процессов твердоф азное и
ж и дк оф азн ое экстрагирование заним аю т дом инирую щ ее п ол ож е­
ние, в основном оп редел яя выход и степень целевы х продуктов, а
тем самым и эконом ику производства.
При небольш ой производительности в сравнении с другими х и ­
мическими производствам и экстракционная аппаратура в вы работ­
ке фитопрепаратов д о л ж н а обеспечить очень высокую полноту и з­
влечения при малых р а сх о д а х растворителей.
В настоящ ее время п р едл ож ен о много конструкционных р а зн о ­
видностей аппаратов непрерывного действия для экстракции
вещ еств из твердой ф азы [64, 6 5 ]. А нализ экстракционного о б о р у д о ­
вания, расчеты ап паратов и реж им ов экстракции из лекарственно­
го растительного сырья проведены В. Д . П ономаревы м [6 0 ]. В про­
изводстве ф итопрепаратов н аибол ее рациональны м по конструкции
аппаратом непреры вного действия считается экстрактор к арусель­
ного типа [6 3 ]. Главны е его достоинства — соблю ден и е противото­
ка м еж д у ф азам и, м алое разруш ение частиц в процессе экстраги­
рования, полное использование объем а аппарата.
М алая проницаемость клеточной мембраны и, как правило, н и з­
кое начальное сод ер ж ан и е целевых компонентов в обрабаты ваем ом
сырье лимитирую т скорость м ассообм ен а и глубину извлечения
целевых вещ еств. А нализ законом ерностей твердоф азной экстрак­
ции показал, что производительность стадии ограничивается очень
малой скоростью ди ф ф узи и из внутриклеточного пространства.
Интенсификация процесса экстрагирования осущ ествляется
обычно за счет активного воздействия на клетку, которое м ож ет
проводиться различны ми способам и. При химическом, электроим-
пульсном, м еханическом и кессонном сп особах предварительной о б ­
работки сырья перед экстрагированием процесс извлечения уск о­
ряется за счет разруш ения клеточной мембраны и сниж ения тем
самым сопротивления м ассопереносу.
Химический сп особ разруш ения клетки ограничен возможны ми
побочными реакциями, неблагоприятно влияющ ими на качество
целевого продукта. Электроимпульсны й м етод используется в
основном для экстрагирования в водной ф азе. М еханический р а з ­
рыв клетки за счет м елкодисперсного измельчения сырья сопряж ен
с технологическими трудностям и при сепарации ф аз. Кессонный
способ, в котором разры в газонасы щ енной клетки происходит при
быстром сбросе давления, не о б л а д а ет высокой скоростью , так как
его лимитирует стадия газо (паро) насыщ ения. В се перечисленны е
способы требую т установки специального оборудован и я [65— 7 0 ].
Предпочтительны способы интенсификации процесса и звлече­
ния целевого продукта из растительной клетки непосредственно в
экстракторе при условии, что твердая ф а за сущ ественно не меняет
своих реологических характеристик. Такие способы основаны на
высокочастотном (или акустическом) воздействии, при котором
периодическая деф ор м ац и я клетки с высокоскоростным циклом ее
сокращ ения и набухани я в м ассе растворителя практически не со ­
провож дается разруш ением клеточного каркаса.
С ообщ ается [70, 7 1 ], что воздействие ультразвука значительно
ускоряет процесс экстракции, время экстракции алкалоидов из ко­
ры раувольфии в этом случае сокращ ается со 120 до 5 ч. С делан
ряд практических п редлож ений по использованию электрического
разряда в ж идкости [67, 6 8 ]. В литературе описано применение
метода вихревой экстракции для изготовления некоторых галено­
вых препаратов [7 2 ]. В ихревая экстракция основана на принципе
интенсивного кругооборота (завихрения) экстрагируем ой см еси
при одноврем енном разм ельчении вещ еств путем бы строго вращ е­
ния пропеллера (м еш алки) при скорости вращ ения 5000 о б /м и н .
П рименение этих аппаратов затруднительно при обработк е
больш их объем ов сырья в промышленных условиях и до настоя­
щего времени практически отсутствую т технологические решения
по использованию их дл я экстракции лекарственны х вещ еств из
растительного сырья.
Из аппаратов, обеспечиваю щ их интенсивный кавитационный
эфф ект и употребляем ы х в химико-фарм ацевтической промы ш лен­
ности, следует отметить роторно-пульсационны е [6 9 ]. О днако и
они не лишены недостатков, связанны х с ограничениями по со д ер ­
ж ани ю твердой ф азы при экстрагировании, чувствительностью к
механическим и абразивны м включениям, приводящ им к износу
прецизионно изготовленны х рабочих поверхностей и п оследую щ ем у
сниж ению скорости процесса извлечения. Д л я аппаратов ультра­
звукового типа харак терн о резк ое падение интенсивности обл уч е­
ния по мере удал ен ия от источника звука [70, 7 1 ].
А зотсодер ж ащ и е биоактивные вещ ества, сущ ествую щ ие в р асте­
ниях в виде солей органических кислот, способны в соответствую ­
39
щих растворах подвергаться диссоциации и перемещ ению под д ей ­
ствием электрического поля, что привело к разр аботк е авторами
дан ной монографии м етода электрохимической экстракции природ­
ных лекарственны х вещ еств.
Результаты первых опытов по электроэкстракции лекарствен­
ных вещ еств опубликованы в начале 50-х годов. Так, м етодом
эл ек троф ор еза вы делен «электроопий» из головки мака, а так ж е
наркотин и морфин из опия [7 3 ]. Э лектролизом водно-спиртовой
вытяжки извлечен ветатрин из семян сабадиллы [7 4 ]. Э лектрохи­
мически получены сенецифиллин из суммы сырых алкалоидов ж ел -
тозелья болотистого (Senecio P alu dosu s ) , а так ж е томатин из р ас­
тительного сырья [75, 7 6 ]. О днако эти работы носят только л а б о ­
раторны й характер.
П редл ож ен [77] сп особ экстрагирования алкалоидов из семян
и коробочек дур м ан а индейского, представляю щ его собой сочета­
ние двух процессов: ди ф ф узи и при непрерывной подаче раствори­
теля, обеспечиваю щ ей непрерывную см ену его, и электроди ализа,
т. е. переноса ионов алкалоидов под действием электрического по­
ля. П олож ительны е результаты , полученные в лабораторном
электроэкстракторе, дал и основание создать и испытать электро­
экстрактор производственного типа, что позволило увеличить вы­
х о д скополамина до 9 0 — 92 %, тогда как, наприм ер, в известном
сп особе извлечения скополам ина м етодом вытеснения выход со ­
ставляет всего лишь 75 %. При этом зам етн о сокращ ается время и
отп адает операция обезж ир иван и я семян, что приводит к улуч ш е­
нию условий труда.
Систематические исследования по р азр аботк е электрохим иче­
ских м етодов извлечения природных биологически активных ве­
щ еств (Б А В ), в том числе и алкалоидов, проводятся в И нституте
органического синтеза и углехим ии А Н К а зС С Р [78— 8 0 ]. В каче­
стве примера м ож но привести способ экстрагирования алкалоида
лагохиллина из растительного сырья Lagohilus inebrians B ge. П р о­
веденны е опыты показали возм ож ность зам ены пож ароопасны х
растворителей водными растворами при одноврем енном увеличе­
нии выхода продуктов д о 8 0 — 85 % [7 8 ].
При электроэкстракции абицина из наперстянки шерстистой в
оптимальны х условиях в водном растворе вы ход его составил 98—
9 9 % . Электрохимическим способом вы делен глауцин из мачка
ж елтого, цитизин из терм опсиса очередноцветкового, сальсолин и
сальсолидин из солянки Р ихтера [78— 8 0 ].
О дно из главных требований при электроэкстракции природных
лекарственны х вещ еств •— подбор таких условий, при которых ц е­
левы е вещ ества не подвергаю тся электрохимическим превращ ени­
ям на электродах. В зависимости от электрохимической активно­
40
сти выделяемых из растительного сырья Б А В применяют одно- и
многокамерные электролизеры [73— 8 6 ]. В многокамерны х элект­
роэкстракторах используется принцип эл ектроди ал иза. В работе
[81] при электрохимическом извлечении ал к алоидов группы тро-
пана из водно-кислотны х настоев листьев A tropa Belladonna (Z .),
p â tu ra Strom onium (Z .), Scopolia Carniolica (O br.) алкалоиды в
процессе электролиза переходили в катодную кам еру и дал ее и з­
влекались известными м етодам и. М ож но п одобрать и такие у с л о ­
вия, при которых на эл ек тр одах вы деляю тся балластны е вещ ества
и примеси, а целевые продукты остаю тся в растворе. Этим сп осо­
бом получены такие лекарственны е вещ ества, как кофеин, эф едри н ,
теобромин, цитизин [82] и госсипол [7 9 ].
А нализ литературы по электроэкстракции лекарственны х в е­
ществ показы вает, что основными ф акторами, оказы вающ ими силь­
ное влияние на степень экстракции и вы ход целевого продукта, яв­
ляются плотность тока, количество пропущ енного электричества,
соотнош ение сырье— растворитель, pH и тем пература раствора.
Выбор м атериалов электродов при электроэкстракции Б А В
обычно невелик. В качестве катодных м атериалов использую тся
нерж авею щ ая сталь [73, 7 7 ], никель, графит [73, 77— 8 0 ], платина
[73— 76, 82, 8 3 ], а в качестве ан одов— платина, графит [74, 77, 82]
и нерж авею щ ая сталь [8 3 ]. Выбор м атериалов для анода весьма
затруднен и з-за подверж енности больш инства известных м атери а­
лов коррозии и анодном у растворению их при электролизе.
О днако, несмотря на отдельны е трудности, технологические и
экологические преим ущ ества м етода электроэкстракции п одтвер ж ­
даю т целесообр азн ость бол ее широкого использования его в про­
мышленности.

2.2. И звлечение эф едри н а и п севдоэф едри н а

из растительного сырья

2.2.1. Содержание алкалоидов

в растительном сырье

Эф едрин и изомерны й с ним псевдоэф едрин содерж атся в р а з ­

личных видах эфедры (Ephedra sp. G n a ta cea e ), распространенной
в умеренных и субтропических зон ах всего зем ного ш ара. И з китай­
ского вида Ephedra sinica Stapf (или Ephedra intermedia Schrenk
et M ayer ) (м естное н азвание М а-Х уанг) Н агаи выделил в 1887 г.
эфедрин. П севдоэф едр и н найден в 1893 г. М ерком в европейской
эф едре — Ephedra Helvetica [1, 2 ]. Н е все виды эф едры со д ер ж а т
алкалоиды. Они найдены в Ephedra intermedia Schrenk et M ayer,
Ephedra monostachya S pen r., Ephedra equisetina B u n ge, Ephedra
41
sinica Stap f, Ephedra monosperma C. A. M eyer и др. Обычно во всех
этих видах алкалоиды (/-эф едрин и d -п севдоэф едри н ) находятся
вм есте, но их соотнош ение варьирует в ш ироких п ределах в завц.
симости от вида, времени сбора и климатических условий. Суммар.
ное содер ж ан и е алкалоидов тож е п одверж ен о колебаниям и может
меняться для одного и того ж е вида от 0,2 д о 2,5 %. И з всех видов
эф едры , встречаю щ ихся в С С С Р, наибольш им содерж ан и ем /-эф ед ­
рина отличается забай к ал ьск ая Ephedra monosperma, а такие ее
виды, как E phedra interm edia Schrenk et M ayer и Ephedra equiseti-
na B u n ge, со д ер ж а т больш е d -п севдоэф едрина, чем /-эфедрина.
С л едует отметить, что в С С С Р п рои зрастает около 18 видов эф е д ­
ры [84, 8 5 ].
Эфедрин найден и в других растениях, наприм ер, в Side cordi-
folia (сем. мальвовых M alvaceae) и в тиссе ягодном Taxis baccata
(сем. тиссовых Т а ха се а е). Таким обр азом , эф едрин принадлежит
к числу довольно распространенны х алкалоидов, встречаю щ ихся в
растениях разны х семейств.
В отечественной научной медицине предпочтение отдаю т э ф е д ­
ре хвощ евой, даю щ ей с одного куста больш ую растительную массу,
в которой сод ер ж ан и е алкалоидов дости гает 2,5 % [8 4 ]. Значитель­
ный вклад в выявление видов эфедры , богаты х содерж ан и ем э ф е д ­
рина и пригодных дл я производства из них природного /-эф едрина,
внес советский исследователь-ботаник П. С. М ассагетов.
И звестно [86, 8 7 ], что многие виды эф едры помимо алкалоидов
с о д ер ж а т так ж е дубильны е вещ ества, лейкоантоцианиды , флаво-
новые красители, аром атические кислоты и другие соединения.
П реп арат лейкодельф инидин, выделенный из горной эфедры , и
приготовленный из него краситель дельф инидин при испытании на
Р-витам инное действие проявили высокую активность, близкую к
активности катехинов из листьев чая. Д у би тел ь эф едротан ни д —
высокотаннидный продукт, содерж ащ и й 5 0 — 56 % таннидов, м ож ет
использоваться дл я дубл ен и я кожи в смеси с синтанами [85— 8 7 ].
В мягких условиях (обработкой растворителям и без н агрева­
ния) из эфедры у да ется выделить лейкоантоцианиды , которые при
нагревании водных растворов количественно превращ аю тся в поли­
мерны е вещ ества. С одер ж ан и е их в эф ед р е составляет, % : горная
(Ephedra equisetina) — 7,19; пром еж уточная ( Ephedra interm e­
d i a ) — 5,73; окайм ленная (Ephedra lomatol.) — 8,13; ш ишконосная
(.Ephedra strobelaceae) — 5,06; Ф едченко (Ephedra F ed tsch en k oi) —
4,73 [87— 9 0 ].
К омплексное использование эфедры для получения алкалоидов,
лейкоантоцианидинов, антоцианидов и таннидов, несомненно, будет
способствовать расш ирению сырьевой базы дл я изготовления фар-
мацевтических препаратов, пищевых красителей и вы сококачест­
венных дубителей.
42
 2.2.2. Методы извлечения 1-эфедрина
и d -псевдоэфедрина

М етод получения /-эф едр и н а из отечественной эф едры р а зр а б о ­

тан в 1934 г. во В Н И Х Ф И . /-Э ф едрин и с/-псевдоэф едрин со д ер ж а т ­
ся в растениях в виде солей различных органических кислот, и
вследствие этого методы переработки растительного сырья, общ ие
для алкалоидов, вполне применимы и к ним. В промышленности
/-эфедрин получаю т главным образом извлечением из растительно­
го сырья горячей водой в диф ф узионной ба та р ее по принципу про­
тивотока. С пособам извлечения эфедры из сырья посвящены р а б о ­
ты [91— 9 6 ]. В качестве растворителей испытывали ди хлорэтан ,
Т а б л и ц а 10. Зависимость полноты извлечения суммы
алкалоидов эфедры от способа и времени экстракции [98}

Кол-во изв л е­
Время экс­ ченных алка­
С п о со б экстракции т ракции, ч лоидов из 10 г
сырья, мг

Кипячен ие с о б р а т н ы м х о л о ­ 0 ,5 60
д ильником 1,0 110
2 ,0 150
М е х а н и ч еск о е в ст ря х и ва н и е 1,5 80
2,0 130
3 ,0 150
Н а с т а и в а н и е при комнатн ой 10 90
т ем п ер а т у р е 15 130
20 140
Н а с т а и в а н и е при комнатной 10 100
т ем п ер а т у р е с последующим 14 145
п олу ч асов ы м кипячением 15 150

хлороф орм , бен зол, толуол, хл орбен зол, амиловый, этиловый и и зо­
пропиловые спирты, водные растворы минеральных кислот различ­
ной концентрации. В [97] приведены результаты сравнительного
исследования влияния природы растворителя (эфир, метанол и го­
рячая вода) на процесс извлечения алкалоидов в торговых о б р а з­
цах травы эф едры . В ы ход эф едрина из экстрактов травы при этом
составляет 5 5 — 83 %. И з растворителей только диэтиловый эфир
экстрагирует наименьш ее количество примесей, но он не м ож ет быть
использован и з-за больш ой летучести и огнеопасности.
И зучены сл едую щ и е способы выделения: кипячение с обратны м
холодильником в течение 0,5, 1 и 2 ч; м еханическое встряхивание
продолж ительностью 1,5, 2 и 3 ч; настаивание при комнатной тем ­
43
пературе 10, 15 и 20 ч; настаивание с последую щ им кипячением
[9 8 ]. Лучший растворитель — хлороф орм с добавлен и ем раствора
едк ого натра до pH 11,0— 12,0 при соотнош ении сырья и раствори-
теля 1:10. Р езультаты извлечения алкалоидов представлены в
табл. 10.
И з таблицы видно, что предельное количество алкалоидов
(150 мг) извлекается из сырья хлороф орм ом путем кипячения с
обратны м холодильником в течение 2 ч или ж е 14— 15-часовым на­
стаиванием и последую щ им получасовым кипячением, а так ж е при
3-часовом встряхивании. П ри использовании дв у х различны х раст­
ворителей (хлороф орм и вода, м етод ФС 4 2 — 5 2 5 — 72) получены
приблизительно одинаковы е результаты [9 8 ].
Трава эфедры со д ер ж и т больш ое количество смолистых и б е л ­
ковых вещ еств, которые заби ваю т поры фильтра, затрудняя фильт­
рование вытяжки. Ф ильтрование водного экстракта эф едры по ФС
4 2 — 525— 72 зан и м ает несколько часов рабочего времени. Ф ильтро­
вание под вакуум ом в данном случае м алоэф ф ективно. Кипячение
хлороф орм ного экстракта позволяет в несколько раз ускорить про­
цесс фильтрования, фильтрат при этом получается более светлым.

2.2.3. Очистка суммы алкалоидов

от сопутствующих веществ

Кроме алкалоидов в хлороформны й раствор переходит боль­

шинство примесей, от которых впоследствии трудно освободиться.
В о всех м етодах ан ал и за травы эфедры применяется классический
сп особ очистки путем п еревода алкалоидов в соответствую щ ие соли
и д а л ее в основания с последую щ им многократным промыванием в
делительны х воронках водой и органическими растворителями. Очи­
стка алкалоидов п редставляет собой трудоем кий и длительный
процесс, занимаю щ ий больш ую часть времени, н еобходим ого для
проведения анализа. При этом происходит образов ан и е стойких
эмульсий, возмож ны потери целевого вещ ества. Чтобы упростить
процесс очистки, применяли различны е способы . И спользовано так ­
ж е свойство алкалоидов эф едры перегоняться с водяным паром.
Э тот способ уп р аздн яет стадию очистки алкалоидов от примесей,
так как больш инство их с паром не отгоняется. Н о экстракция этим
сп особом зан и м ает много времени и не д а ет уверенности в полноте
извлечения.
Описаны способы очистки алкалоидов м етодом хром атограф и ­
ческой адсорбции на колонках с катионитами [59, 9 8 ], осаж ден и ем
примесей раствором ацетата свинца [99] и др.
Авторами [98] р азр аботан следую щ ий оптимальный вариант:
сухой остаток после удал ен и я хлороф орм а растворяю т в неболь-
44
т о м количестве эф ира и прибавляю т определенны й объем 0,1 н.
раствора соляной кислоты. П осле взбалты вания в течение 30 мин
эфир удаляю т, при этом балластны е вещ ества вы падаю т в осадок
Я легко отделяю тся фильтрованием. Потери алкалоидов на данной
стадии практически исключены. Приготовленный раствор исполь­
зую т для установления суммы алкалоидов и хром атограф ирования.

2.2.4. Определение суммы алкалоидов

в траве эфедры

С ум му алкалоидов в траве эф едры устанавливаю т титриметри-

ческим методом по ФС 4 2 — 525— 72, который р азр аботан в начале
40-х годов и почти б ез изменений входит в новую нормативно-тех­
ническую докум ентацию на траву эфедры . М етод не лишен н едо­
статков, присущ их больш инству аналогичны х методов, таких, как
слабая воспроизводим ость, длительность, трудоем кость. К роме то­
го, в сум м е оснований эф едри н не всегда п р еобл адает, и оценка
действующ им м етодом часто да ет неверное представление о каче­
стве сырья.
Д л я замены общ ёпринятого способа предл агается следую щ ий
вариант [98] оп ределени я суммы алкалоидов. О коло 20 г и зм ель­
ченного сырья помещ аю т в колбу, прибавляю т 20 мл хлороф орм а
и. 10 мл 30 % раствора едкого натра, закры ваю т пробкой и взвеш и­
вают. П олученную см есь кипятят на водяной бан е в течение 2 ч или
настаивают при комнатной тем пературе 14— 15 ч с последую щ им
кипячением в течение 30 мин. О хл аж даю т и вновь взвеш ивают, при
необходим ости доводя т м ассу колбы д о первоначальной введением
дополнительного количества хлороф орм а. В ы тяж ку фильтруют че­
рез бум аж ны й фильтр, 100 мл вытяжки упариваю т до объем а 2 —
3 мл, остаток растворителя удал яю т продуванием в оздуха. Сухой
остаток растворяю т в 10 мл этилового эф ира, прибавляю т пипеткой
20 мл 0,1 н. соляной кислоты, закры ваю т пробкой и встряхиваю т в
течение 30 мин. Эфир удал яю т при тем п ературе не выше 40 °С, вы­
тяжку фильтруют через бум аж ны й складчаты й фильтр диам етром
7 см. В колбу для титрования переносят 10 мл вытяжки и титруют
избыток кислоты 0,1 н. раствором едкого кали по индикатору м ети­
ловому красному, 1 мл 0,1 н. соляной кислоты соответствует
0,01652 г алкалоидов в пересчете на эф едрин. Ош ибка определения
на стадии извлечения алкалоидов из сырья не превыш ает ± 4 %
[98].
2.2.5. Разделение смеси алкалоидов

'' Д л я разделения /-эф едр и н а и d -п севдоэф едрй н а и Отделения их

от сопутствую щ их вещ еств были испытаны различны е растворители
45
на колонках с силикагелем, оксидом алю миния и кальция, активи-
рованным углем, осущ ествлено п олубуф ерн ое р аздел ен и е алкалои­
д ов эфедры при различны х значениях pH , проведены опыты, осно­
ванные на различии в физических и химических свойствах алкалои­
дов. В се эти способы не позволяю т полностью выделить ни одного
алкалоида в чистом виде. П о-настоящ ем у селективным методом ,
обеспечиваю щ им отдел ен и е эф едрина и его стереоизом еров от д р у ­
гих алкалоидов, является м етод ТСХ [100].
П роведены эксперименты по испытанию различны х сорбентов и
систем растворителей (как щ елочных, так и кислотных) [9 8 — 101,
103]. Н аи бол ее полное отделение /-эф едр и н а от побочных алкалои­
дов достигнуто на закрепленном слое силикагеля в системе х л ор о­
форм — метанол — ацетон — концентрированный раствор аммиака
(40:20:6:3). Б олее перспективным представляется хром атограф иро­
вание на готовых слоях, нанесенны х на алю миниевую фольгу.
Оптимальные условия развития хром атограм мы на пластинке
«S ilu fo l» (Ч С С Р ) следую щ ие: вертикальная камера в течение 30 мин
насы щ ается парами растворителей, время п рохож ден и я фронта р ас­
творителей; 2 5 — 30 мин при тем пературе 2 0 — 25 °С, время высуши­
вания пластинки 5 — 10 мин в в о зду х е и затем 20 мин в суш ильном
ш каф у при 100 °С.
Д л я обн аруж ен и я пятен алкалоидов испытаны растворы бром-
креозолового зел ен ого (Б Қ З ), нингидрина, диазотированного п-
нитроанилина, реактив Д р а ген до р ф а . Н аи б о л ее удачны м оказался
0,5 % спиртовый раствор Б Қ З, позволяющ ий обн аруж и ть 4 осн ова­
ния в виде пятен синего цвета, R f которых составляла 0,02; 0,05;
0,57; 0,95. Д ва вещ ества соответствовали /-эф едр и н у ( Rf 0,55) и
<і-псевдоэфедрину ( R f 0 ,9 7 ).
В подавляю щ ем больш инстве растворителей /-эф едрин и d -псев-
доэф едри н продвигаю тся по пластинке одним пятном. В п р едл ож ен ­
ной нами системе м етанол — 10 % раствор ам миака достигнуто
н аиболее полное отдел ен и е изом еров с R f около 0,5 от прочих осно­
ваний.
П осле определения с помощ ью ТХС сум м арного количества I-
эф едри н а и à -п севдоэф едри н а, а так ж е отдельно /-эф едри н а по их
разности можно легко подсчитать количество d -псевдоэф едрина.
Ош ибка определения на стадии хром атограф ирования составляет
± 4 ,6 3 % [1 0 0 ].

2.3. М етоды количественного определения

ал кало и д о в эф едры

Алкалоиды эфедры характеризую тся качественными химически­

ми реакциями, в х о де которых обр азую тся окраш енны е продукты
03аимодействия с тем или иным реагентом. Н а этом свойстве оснот
ваны многие методы анализа.
Описаны цветные реакции эф едрина с нингидрином [104— 106].
Для количественного определения содер ж ан и я эф едри н а « Г осуд ар ­
ственная ф арм акопея» (10-е и зд.) р еком ендует м етод кислотно-ос­
новного титрования в неводны х ср едах в присутствии ацетата окис-
яой ртути [2, 3 ] . Если представить себ е соль алкалоида в общ ем ви­
де:
R\
r, > - R " - h c i,

то химизм метода м ож но изобразить следую щ им образом :

2 ( rR) N — R" • H C l j + (С Н зС О О ) , H g + 2Н С Ю 4— >

R \+
------ *2 ) N - R " + H g C l 2 + 2 С Н 3С О О Н .
R'^ I
H С10Г

Реакции образовани я перйодатов и медны х комплексов приме­

няются для разр аботки объ ем но-аналитических методов анализа
готовых препаратов, содер ж а щ и х эф едри н [107— 109]. Описана
возмож ность аргентометрического и кондуктометрического титрова­
ния солей алкалоидов в ср ед е дим етилсульф оксида и в водном р а с­
творе уксусной кислоты [2, 110, 111], различная растворимость
оксалатов м ож ет быть использована при качественном разделении
и идентификации /-эф едр и н а и tZ-п севдоэф едри н а [1 1 2 ]. Р а зр а б о т а ­
ны спектрофотометрические и ф отометрические методы количест­
венного определения /-эф едр и н а [113— 118].
И звестен снектрофотометрический м етод с прямым спектрофото-
метрированием [1 1 9 ]. О днако сл едует зам етить, что /-эф едрин
очень слабо поглощ ает в УФ и видимой обл астя х спектра.
Описаны поляриметрический и полярографический методы коли­
чественного определения /-эф едри н а в сырье и ф армацевтических
препаратах [93, 120]. Р азработан ы методы количественного оп ре­
деления /-эф едри н а и други х алкалоидов эф едры по спектрам ЯМ Р
[ 1 2 1 ].
С ледует отметить, что вышеописанные методы (поляриметриче­
ский, колориметрический, титриметрический, весовой) имеют общ ие
Недостатки: они малоспецифичны , плохо воспроизводим ы , требую т
применения ядовитых и неприятно пахнущ их реактивов (нингидрин,
47
пиридин, дим етилсульф оксид) или больш их количеств оп ределяе­
мого вещ ества, что н еудобн о дл я ТСХ.
Практически важны м является м етод, основанный на изучении
возм ож ности изм ерения концентрации /-эф едр и н а и d -псевдоэф ед.
рина по продукту реакции их с подходящ им реагентом , который мог
бы быть спектрофотометрически активным. Э том у условию удов ­
летворяет б ен зал ьдеги д [1 2 2 ], он проявляет избирательное погло­
щ ение в УФ -свете, обусл овл ен н ое наличием двойной углерод-кисло-
родной связи в м олекуле.
/-Э ф едрин (d -п сев дозф едр и н ) по своей химической природе от-
носится к первичным спиртам, и, следовательно, м ож ет окислять­
ся д о бен зал ьдеги да. Описаны качественные реакции и методы
оп ределени я эф едри н а в см есях, порош ках, растворах и других л е­
карственных ф орм ах на основе реакции его с ф еррицианидом ка-
лия, перйодатом натрия и калия, бромом, в р езультате чего обр а­
зуется бен зал ьдеги д [2, 123— 126] по следую щ ей схеме:

< ~ > с н , е н - с н 3 К5ІҒе(сгад ■ О -с н о + c £h 5- n h - c h 5

ОН NH -CH 3

Установлено, что н аибол ее удобен для количественного анализа

перйодат калия [1 2 3 ]. Количество обр азовавш егося бензальдегида
находится в прямой зависим ости от содерж ан и я целевого вещества,
вступивш его в реакцию , и подчиняется зак он у Л ам бер та — Бера в
п р едел ах концентрации 0 ,0 1 — 0,1 мг в 10 мл раствора. Подобраны
оптимальны е способы дл я проведения реакции.
Д л я десорбции алкалоидов с хром атограм м ы в качестве элюен-
та испытаны этиловый и метиловый спирты, вода, буф ерны е ра­
створы с различными значениям и pH . Н а и б о л ее подходящ им из
них является ф осфатны й буферны й раствор с pH 8,0, использова­
ние которого позволяет проводить реакцию в присутствии силика­
геля, т. е. совместить стадию элю ирования и образовани я бен зал ь ­
деги д а [1 0 0 ]. В 1 мл этого раствора вносят по 2 мг /-эф едри н а и
с?-псевдоэфедрина-оснований (по 0,2442 г гидрохлоридов /-эф едр и ­
на и d -п севдоэф едри н а в 100 мл р аств ор а). И зм ерив оптическую
плотность бен зал ьдеги да стандартного и испы туемого растворов,
нетрудно рассчитать концентрацию ан ализируем ого раствора
[1 2 7 ].
Определение 1-эфедрина. П о 0,04 мл вытяжки, полученной по
сп особу [98] (50— 100 мкг /-эф едр и н а-осн ов ан и я), микропипеткой
н аносят на линию старта (на 2, 3 и 4-ю полосы ) силуфоловой п ла­
стинки разм ером 1 5 X 1 5 см с закрепленны м слоем силикагеля,
предварительно р аздел ен н ой на полосы ш ириной 2 см. Н а 5, 6 и
4S
7-ю полосы наносят по 0,4 мл стандартного раствора суммы /-э ф е д ­
рина и ûf-псевдоэф едрина. Пробы наносят полосками длиной около
1 см, шириной около 1 мм к аж дая. Во время нанесения проб п ла­
стину подсуш иваю т теплым воздухом , 1-ю полосу оставляю т конт-
рольной.
П ластинку с нанесенными пробами вы суш ивают на воздухе в
течение 10 мин, затем помещ аю т в предварительно насы щ енную
(не менее 1 ч) кам еру со смесью растворителей хлороф орм — м е­
танол — ацетон — 25 % раствор аммиака 40:20:6:3. К огда фронт
растворителей пройдет около 13 см, пластинку вынимают из к ам е­
ры, суш ат на возд у х е в течение 10 мин, затем нагреваю т в суш иль­
ном ш кафу при 100 °С в течение 20 мин. О хл аж ден н ую пластинку
опрыскивают 0,5 % раствором бром кр еозолового зеленого и вновь
нагревают при 100 °С в течение 10 мин. Участки сорбента с пятна­
ми эф едрина (R f 0,6) и соответствую щ ий участок на контрольной
полосе с помощью бритвенного лезвия количественно переносят в
сухие калиброванны е пробирки вместимостью 20 мл, прибавляю т
по 5 мл лим онно-ф осф атного буф ерного раствора pH 8,0, 0,5 мл
0,1 % раствора калия перйодата, доводят д о 20 мл охлаж ден н ой
дистиллированной водой, плотно закры ваю т резиновы ми пробками
и перемеш иваю т. В ы держ иваю т на водяной бане, нагретой до кипе­
ния, в течение 20 мин, затем охл а ж д а ю т в воде 5— 10 мин. Верхний
слой (8— 10 мл) остор ож н о сливают в пенициллиновые баллончики.
Оптическую плотность полученных растворов изм еряю т на спек­
трофотометре в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны
250 нм, используя в качестве раствора сравнения элю ат с конт­
рольной полосы. И сходя из оптической плотности стандартного и
испытуемого растворов определяю т количество /-эф едри н а в хр о м а ­
тографической зон е испы туемого раствора.
С одерж ани е /-эф едри н а в сырье (% ) вычисляют по формуле:
ү D i ’0 , 08-200-20-100 100 _ 0 . 4 - . D i 100
“ D2 ‘2 0 - 100-0,04-1000 ’ 100- W Da * 1 0 0 - W '

где Di — оптическая плотность элю ата испы туемого раствора; 0,08

■— количество алкалоида-основания, содер ж а щ егося в зон е стан ­
дартного раствора, мг; 200 — объем хлороф орм а, взятого для и з­
влечения суммы алкалоидов, мл; 20 — объ ем солянокислого раство­
ра алкалоидов, мл; D z — оптическая плотность элю ата стандартного
раствора; 100 — объ ем хлороф орм ной вытяжки, взятой для ан а­
лиза, мл; 0,04 — объем солянокислой вытяжки, нанесенной на х р о ­
матографическую пластинку, мл; 20 — навеска сырья (м а сса ), г;
W — потеря в м ассе при высушивании навески сырья, %.
Определение d -псевдоэфедрина. П о 0,02 мл вытяжки из стан ­
дартного раствора микропипеткой наносят на линию старта силу-
*-1 5 3 49
ф оловой пластинки, р аздел ен н ой на полосы, и д а л ее поступают
как описано при определении /-эф едрина. Х ром атограф ирую т в «к
стем е метанол — 10 % раствор аммиака 5:1. /-Э ф едрин и d -псевдо,
эф едри н проявляются на пластинке одним пятном, R f которого око-
ло 0,5. С одер ж ани е с/-псевдоэф едрина (в процентах) определяют
по разности м еж д у содер ж ан и ем /-эф едри н а и d -псевдоэф едрина ң
отдельно /-эф едри н а.
Таким образом , ош ибка м етода при доверительном уровне 95 %
не превыш ает ± 5 % (ср едн ее из 3 параллельны х оп ределени й ).
Разработанны м методом проанализированы десятки образцов
эф едры , собранны х в различны х м естах произрастания в Киргиз­
ской ССР [1 2 7 ]. М етод м ож ет быть реком ендован для включения
в новую ФС «Трава эф едры хвощ евой» взам ен действую щ его, а
так ж е использован дл я контроля производства препаратов из
эф едры ,

2.4. Э лектрохим ическое извлечение алкалоидов

из травы эф едры

Сущ ествую щ ий м етод получения из растительного сырья алка­

лои да эф едрина п редусм атри вает экстрагирование алкалоидов го­
рячей водой в ди ф ф узи он ной батар ее по принципу противотока,
К его недостаткам относятся длительность, высокая температура,
неполное извлечение целевы х веществ.
С тадия экстрагирования лекарственны х вещ еств определяется
общ ими законам и м ассопередачи, свойствами растительной ткани,
физико-химическим сродством растворителя и извлекаем ого вещ е­
ства [128, 129]. М ал ая проницаемость клеточной мембраны и, как
правило, низкое начальное содер ж ан и е целевы х компонентов в о б ­
рабаты ваем ом сырье ограничиваю т скорость м ассообм ен а и глуби ­
ну извлечения вы деляемы х вещ еств. И нтенсиф икация процесса
экстрагирования происходит обычно за счет активного воздействия
на клетку, проводимого различными способам и [60, 130].
Сущность м етода электроэкстракции заклю чается в извлечении
физиологически активных вещ еств из природного сырья под дей ст­
вием сил внеш него постоянного электрического поля в экстракторе
специальной конструкции. Эксперименты по электроэкстракции
/-эф едр и н г и іі-п сев доэф едр и н а проводили в стеклянных электроли­
зер ах, питание которых осущ ествлялось от выпрямителя ВСА-5к,
емкостью 1— 3 л без ди аф р агм , а так ж е с целлофановы ми и керам и­
ческими диаф рагм ам и. Э лектродам и служ или графитовые стержни
с рабочей поверхностью 0,6 — 1,5 д м 2. Н а электроды подавали з а ­
дан н ое напряж ение, вследствие чего молекулы алкалоидов в с о зд а ­
ваем ом электрическом поле приобретали за р я д и выходили из ча-
50
стиД молотого сырья в растворитель. С о дер ж ан и е алкалоидов в
экстракте определяли извлечением их эфиром из щ елочной среды
с последую щ им переводом получаемых оснований в соответствую ­
щие гидрохлориды титрованием соляной кислотой с использованием
в качестве индикатора метилового красного.
И сследован а трава эф ед р а горная (E phedra equisetina B u n g e)
с влаж ностью 10,6 % (сод ер ж ан и е алкалоидов 1,72 % ). Д л я экстра­
гирования алкалоидов ее измельчали до 0,5 и 1— 2 мм [60, 131,
132]. К ак видно из кривых зависимости вы ходов экстрагируем ы х
алкалоидов от различны х факторов, в процессе извлечения отм еча­
ется два п е р и о д а — быстрой и м едленной экстракции (рис. 12).

к Jo
Рис. 12. Кинетические кривые
перехода суммы алкалоидов в
экстракт: 1 , 3 — при н алож е­
нии электрического поля ( U —
= 30 В ); 2, 4 — без н ало ж е­
ния электрического поля
(17 = 0 В ). Размер частиц
сырья, мм: 1 , 2 — 0,5; 3, 4 —
ІЧ-2. Гидромодуль 0,05

Относительное количество веществ, полученных в период быстрой

экстракции (коэф ф ициент вы мы вания), составило для частиц
сырья разм ером 0,5 мм — 48— 49 %, а для фракции 1-—2 мл — 10—-
15 %■ Если скорость процесса в период быстрой экстракции зав и ­
сит от гидродинам ических условий, то период м едленной экстрак­
ции определяется скоростью диф ф узии алкалоидов из клетчатки
растительного сырья.
Как показали исследования [131, 132], основными факторами,
оказывающими сильное влияние на выход алкалоидов и степень
экстракции, являю тся соотнош ение сырье — вода, напряж ение на
электролизере, время экстракции и pH раствора.
Д л я выяснения зависим ости соотнош ения сырье — вода на вы­
ход алкалоидов и глубин у извлечения проведена серия эксперим ен­
тов при тем пературе 2 0 — 25 °С, напряжении 30 В и времени экст­
ракции т = 3 ч (табл. 11). У становлено, что при увеличении степе­
ни разбавленности раствора глубина экстракции и вы ход алкалои­
дов возрастаю т, а при соотнош ении растительного сырья и воды
ниже 0,05 достигаю т предельны х значений и д а л е е изменяю тся
незначительно. При соотнош ении сырье — вода выше 0,2 н абл ю да­
й с я сниж ение степени экстракции и вы хода алкалоидов. Это св я за ­
но с возрастанием скорости ди ф ф узи и вещ еств из растительного
51
Таблица 11. Влияние со о т н о ш ен и я сырье— в о д а на ваход алкалоидов (А)
и ст епень эк ст ракции (Б ), %

0 ,1 0,08 0 ,0 6 0,05 0,04

Вид электролизера
Б А Б А Б А Б А Б
А

Без диаф рагм 52 70 83 85 90 91 88 93 87 94

С целлофановыми д и ­
аф рагм ами 70 87 90 95 95 98 95 98 94 98
С керамическими ди а­
фрагмами 95 99 100 100 100 104 100 105 100 107

сырья в раствор вследствие образования сильнонасы щ енного экс­

тракта.
По данным [1 3 2 ], относительно высокие выходы вещ еств (90—
95 %) возмож ны при проведении процесса извлечения в электро­
экстракторе с целлофановы ми диаф рагм ам и, которые просты в и з­
готовлении и хорош о сохраняю тся длительное время. Вм есте с тем
не исключается вероятность доступа алкалоидов к электродам , о

Рис. 13. Влияние про­

долж ительности элек­
тролиза на выход (а) и
степень экстрагирования
(б) в электролизерах без
диаф рагм (/, 2), с цел­
лофановой (3, 4) и к ер а­
мической диафрагмами
(5, 6)

чем свидетельствует разница м еж д у степенью экстракции и выхо­

дом алкалоидов, а так ж е появление на эл ек тродах (особенно на
ан оде) см олообразны х продуктов. К роме того, вы ход алкалоидов
не достигает 100 % (рис. 13).
Н аилучш ие результаты получены при использовании экстракто­
ров с керамическими ди аф рагм ам и при оптимальном соотношений
сы рье — вода 0 ,0 5 -f-0 ,1.
В целях оп ределени я влияния напряж ения на выход алкалоидов
и степень экстракции проведена серия экспериментов в интервале
напряж ений 10^-60 В, при различных соотнош ениях гидром одуля в
течение 3 ч. При этом плотность тока увеличилась соответственно с
0,1 до 0,7 А /д м 2.
Результаты исследований, приведенные в табл. 12 и на рис. 12,
52
13, свидетельствую т о том, что при всех выбранных соотнош ениях
сырье — вода максимальный выход алкалоидов н аблю дается при
напряжении 25— 30 В. В более слабом электрическом поле
(£ /* < 2 0 В) не создается достаточной подвиж ности молекул алка­
лоидов, что увеличивает время и сн иж ает степень извлечения а л ­
калоидов. При бол ее высоком напряжении (£/> ■ 35 В) выход ал к а­
лоидов значительно сниж ается. Это связано, по-видимому, с р а зр у ­
шающим действием сильного электрического поля на заряж енны е
молекулы алкалоидов. Такое предполож ен ие п одтверж дает и ан а­
лиз электролита из анодного пространства (в электролизерах с
ди аф рагм ам и ), показавш ий наличие алкалоидов (проба с раство­
ром кремневольф рам овой кислоты) и см олообразн ы х продуктов на
поверхности анода.
Таблица 12. Вл и ян и е н а п р я ж е н и я (В) на в ы х о д а л к а л о и д о в (А)
и ст епень эк ст рак ции (Б ), %
(т = 3 ч, соотношение сырье—вода 0,06, / = 20—25 °С)

10 20 30 40 50
Электролизер
А Б А Б А Б А Б А Б

Без диафрагм 72 77 82 96 90 92 86 92 80 92
С целлофановыми
диафрагмами 66 80 84 92 94 96 91 97 85 96
С керамическими
диафрагмами 88 96 Ü6 98 105 100 100 98 95 98

П ер еход алкалоидов в анодную кам еру связан с тем, что а зо ­

тистые органические основания могут функционировать в раство­
рах в различных ф ормах: в виде нейтральной молекулы , катиона и
аниона. Такое перем ещ ение к ан оду объясняется тем, что при элект­
ролизе водный слой обогащ ается ионами гидроксила (рис. 14) и
происходит п ер езар ядк а алкалоид-катиона в алкалоид-анион. Вы­
явлено [132], что с увеличением продолж ительности процесса до
3—3,5 ч вы ход алкалоидов достигает м аксим ум а (см. рис. 12, 13).
Таким обр азом , полученные данны е свидетельствую т о том, что
налож ение электрического поля резко подним ает степень экстрак ­
ц и и — от 40— 50 д о 9 0 — 100 %. О днако вы ход алкалоидов в безди -
афрагменном электроли зере в зависимости от условий экстракции
колеблется в довольно широких п ределах (от 40 до 100 %) за счет
превращения и осм оления частиц алкалоидов на электродах. П о э­
тому, несмотря на простоту обслуж ивания безди аф рагм ен ного эл ек ­
тролизера и довольно высокие выходы экстрагируем ы х вещ еств,
53
бол ее перспективны методы экстракции в экстракторе с ди аф р агм а­
ми из различны х м атериалов.
П овы ш ение тем пературы раствора д о 60 °С в целом приводило
к увеличению вы хода алкалоидов, но при высоких тем пературах
экстракт загрязн яется сопутствую щ ими вещ ествам и (смолы, д у ­
бильные вещ ества и д р .) , затрудняю щ им и извлечение алкалоидов
из раствора. П оэтом у основная часть опытов проведена при ком ­
натной тем пературе. П родолж ительность электроэкстракции за в и ­
сел а от изм ельченное™ растительного сырья и ряда других ф акто­
ров.

pH

А. %
«О

30 -
0,4 0,5 0,6 і,А/дм2

Рис. 14. Изменение pH экстракта при электроэкстракции в однокамерном элект­

ролизере (J) и трехкамерном с целлофановыми мембранами (2 — в катодной
камере, 3 — в анодной, 4 — в средней), t — 20—23 °С
Рис. 15. Зависимость степени экстракции ( 1 ) и выхода алкалоидов (2) от о бъ ­
емной плотности тока при { 7 = 3 0 В, т = 3 ч, соотношении сырье:вода 0,1

И зучено влияние объ ем ной плотности тока при £ / = 3 0 В, кото­

рую регулировали изм енением числа электродов в экстракторе, при
этом изм енялись интенсивность и р асп ол ож ен и е силовых линий
электрического поля в экстракторе. К ак сл ед у ет из данны х рис. 15,
эта зависимость имеет экстремальны й характер с максимумом при
i = 0 , 6 4 А /д м 2, равным 100 % степени экстракции и 100 % выхода
алкалоидов.
Д л я установления оптимального реж им а экстракции в целях
получения наибольш его вы хода целевых вещ еств проведено м атем а­
тическое планирование эксперимента и оптимизация процесса эл ек ­
троэкстракции ал к алоидов из растительного сырья по программе,
обр азую щ ей ротатабельны й план для четырех факторов на ЭВМ
« Е С -1022». П олученное уравнение в безр азм ер н ы х величинах им е­
ет следую щ ий вид:
54
 у = 8 3 , 9 — 0,9 6 Х і+ 3 ,4 7 * 2 — 20 ,23X 3— 1,6 2 * 4— 1,11 X \ —

— 7 ,2 9 * 1 —4 ,7 5 * 1ДГ2+ 4 ,7 7 * 2 * 4 — 2,91*3*4,
где у — выход алкалоидов, %; Xi — напряж ение м еж д у эл ек тр ода­
ми, В; *2 — продолж ительность процесса электроэкстракции, ч;
Хз — соотнош ение сырье — вода; Х 4 — pH среды . Остальные ф ак ­
торы фиксировались на оптимальном уровне.
К ак показал анализ результатов, это уравнение адекватно р е­
альному процессу (по критерию Ф иш ера), и оно соответствует б о ­
лее ранним экспериментальны м данным.
Таким о бр азом , оптимальными условиями дл я электрохим иче­
ской экстракции алкалоидов из травы эф едры в электроли зере с
керамической ди аф рагм ой являю тся следую щ ие: напряж ение м еж ­
ду э л ек т р о д а м и — 30 В, продолж ительность электроэкстракции —
?. ч, гидром одуль — 0,06, тем пература раствора — 2 0 — 23 °С, элект­
р о д ы — графитовы е [1 3 2 ].
 Гл а ва 3

С И Н Т Е З Н О ВЫ Х Ф И ЗИ О Л О Г И Ч Е С К И А К Т И В Н Ы Х
П Р О И З В О Д Н Ы Х /-Э Ф Е Д Р И Н А И d -П С Е В Д О Э Ф Е Д Р И НА

3.1. С труктура органических вещ еств

и их лекарственное действие

И нтенсивное развитие теоретической основы изучения м ехан и з­

ма действия органических соединений, обл адаю щ и х ф изиологиче­
ской активностью, среди которых важ ное место заним аю т лек арст­
венные вещ ества природного происхож дения, — отличительная о с о ­
бенность современной ф армакологии. П рактическая медицина ост­
ро нуж дается в вы сокоэффективных лекарственны х средствах, и в
первую очередь — для лечения сердечно-сосудисты х и онкологиче­
ских заболеваний. П риродны е источники не м огут полностью у д о в ­
летворить потребности соврем енной медицинской промы ш ленно­
сти. В связи с этим перед исследователям и стоит проблема поиска
перспективных ф изиологически активных вещ еств и создания но­
вых м етодов и технологий синтеза ф армакологических препаратов.
Биологически активные соединения при введении в живой организм
способны вызывать изм енения в структуре ферментов, клеточных
м ем бран, рецепторов и других биополимеров, составляю щ их м оле­
кулярную основу ж изни.
Д л я увеличения вероятности н ахож дения нового лекарства сл е­
ду ет знать поведение химических соединений в ж ивом организме,
причины вызова в орган изм е определенны х физиологических реак ­
ций, взаим освязь м еж д у строением химических соединений и би о­
логическим действием. В последнее время вы кристаллизовывается
новая отрасль науки — проектирование лекарств. Она является
интердисциплинарной отраслью , т. е. содер ж и т элементы органиче­
ской, физической, квантовой химии, биохимии, ф армацевтики, м е­
дицины и математики [133— 137].
При вхож дении в организм лекарство о св о б о ж д а ет активное
вещ ество, которое п ереходит в кровообращ ение. И з кровеносных
сосудов лекарство проникает в м еж клеточное пространство, а з а ­
тем сквозь клеточную стенку в плазм атическую оболочку к месту
56
действия [1 3 8 ]. П о мнению авторов, в тканях ж ивого организм а
сущ ествуют специфические рецепторы, с которыми лекарство всту­
п а е т в связь, обр азуя активированный комплекс. Он вы деляет оп­
ределенный биологический р аздраж и тель, который и вызывает со ­
ответствующ ую биологическую реакцию. С л едует отметить, что в
отечественной литературе в смысл термина «рецептор» входят ещ е
те чувствительные органы ж ивого организм а, в которых р а зд р а ж а ­
ющее воздействие трансф орм ируется в нервный импульс. П оэтом у
вместо него реком ендую т использовать термин «реактивная систе­
ма».
Биологический эфф ект, вызванный взаим одействием лекарства
и рецептора, обусловлен физико-химическими свойствами соеди н е­
ний, скоростью, с какой лекарство м ож ет образовы вать активиро­
ванный комплекс с рецептором, что зависит от динамических
структурных и электронны х изменений, а так ж е от конф орм ацион­
ного состояния лекарства и рецептора [139].
Врач-бактериолог П. Э рлих [140] утв ер ж дал , что ф арм акологи­
чески активные вещ ества сл еду ет классифицировать в зависимости
от их способности соединяться с конституентами протоплазмы. М о­
лекулы физиологически активных вещ еств фиксируются на клеточ­
ных рецепторах (хем ор ец еп тор ах) посредством определенны х гап-
тофорных групп. У ничтож ение бактерий и паразитов представляет
собой химический процесс их токсического разруш ения. О днако
установление связи м еж д у строением молекул вещ еств и их ф ар м а­
кологическим действием ослож няется тем, что введенное в орга­
низм вещ ество претерпевает ряд биопревращ ений (окисление,
восстановление, конъю гация, гидролиз, дем етилирование и пр.).
В целом ф арм акологическая активность вещ еств зависит от их
пространственной конфигурации, а внутри к аж дой ф армакодинам и-
ческой группы ан ал ы ези р ую щ и е, антиглистные, м естн оанестезиру­
ющие и другие средства — от природы функциональной группы
[141].
И сследование ф армакологического действия агентов, представ­
ляющих собой гомологический ряд, т. е. отличаю щ ихся друг от д р у ­
га длиной боковой цепи, выявило, что зависим ость активность —
строение имеет экстремальны й характер [1 4 2 ].
Во время транспортировки от места введения к месту действия
молекула лекарства до л ж н а пройти через м нож ество водных ф аз,
составляюш их со д ер ж а н и е клетки, а так ж е через больш ое количе­
ство липидных ф аз, являю щ ихся компонентами клеточной оболоч ­
ки. Д л я того чтобы лекарство легко проникало через клеточные
оболочки и содер ж и м ое клетки, оно дол ж н о обладать липофиль-
ностью и гидрофильностью .
Вероятность прихода лекарства от места введения до рецептор­
57
ного места действия является функцией его коэф ф ициента расп ре­
делен ия м еж д у водной и липидной ф азам и . Если лечебное вещ ест­
во будет полярным (т. е. б уд ет иметь низкий коэффициент распре­
д ел ен и я ), то лекарство останется в первой встретивш ейся водной
ф азе, затем оно б у дет удал ен о; если ж е вещ ество будет очень ли-
пофильным (высокий коэф ф ициент р асп р ед ел ен и я ), то оно оста­
нется в первой встретивш ейся липидной ф азе.
Во время транспортировки лекарства в организм е могут проис­
ходить м етаболические превращ ения, катализируем ы е энзимам и.
М етаболиты как частицы, близкие м олекуле лекарства, могут в за­
имно конкурировать с лекарством и взаим одействовать на разных
этап ах биохимических превращ ений.
Строение молекулы лекарства играет сущ ественную роль в о б ­
разовании комплекса лекарство ■— рецептор. Обычно рассматривали
структуру соединения как двухм ерн ую связь. Н о дл я больш инства
фармакологически активных частиц двухм ер н ая структура н едо­
статочна, так как пространственное строение молекулы и конформа-
ционные состояния иногда имею т реш аю щ ее значение. Это связано
с неодинаковой способностью конформеров к взаим одействию с р е ­
цепторами. Ещ е бо л ее слож ны м описанием химической структуры
лекарства является соеди нен и е данны х о конф ормационны х состоя­
ниях с распределением зар я дов в молекуле, подвиж ностью п -элек т­
ронов и интенсивностью поляризации ô -электронов [143— 145].
Свойства молекулы, принципиально влияю щ ие на биологиче­
скую активность, м ож но представить тремя группами, связанными
с гидрофильностью и липофильностью ; с электронны ми свойствами;
с пространственным строением.
К первой группе относятся растворимость, коэф ф ициент р а с­
пределения, поверхностное натяж ение, критическая мицеллярная
концентрация, хром атограф ическая величина R f , парциальная у п ­
ругость паров раствора, гидроф обны е группы и т. п. Эти параметры
влияют на величину энергии связи, а их изм енение — на равнове­
сие в системе липиды — вода, которое оп р еделяет инертную, т. е.
б ез ф рагментации, транспортировку лекарств.
В торую группу составляю т редокс-потенциалы , константы д и с­
социации кислот и оснований, поляризации, дипольны е моменты,
индукционны й эфф ект, сверхсопряж ение, способность к о б р а зо в а ­
нию водородны х и хелатны х связей и др. Эти параметры играют
значительную роль в реакции лекарство — рецептор и в активации
молекулы , связанной с действием экзимов.
Третья группа вклю чает различны е параметры , харак тери зую ­
щ ие пространственное расп олож ен и е функциональны х групп в м о­
л ек ул е и определяю щ ие конф орм ационное состояние лекарства и
рецептора. И з ан ализа сведений о связи м еж д у химической струк­
58
ту р о й вещ ества и его фармакологической активностью м ож но сде-
дать следую щ и е обобщ ен ия и выводы [1 4 3 — 148] :
1. Н аличие ионизирую щ их при pH организм а радикалов, таких,
как амины (— N H 2 или — N R iR 2), четвертичные группы
/— N R 1 R 2 R 3 ) . карбоксильны е группы (— С О О Н ) и др., детерм и ни ­
рует взаим одействие электрических сил молекулы лекарства с про­
тивоположными электрическими силами други х молекул. В м есте с
низкой липорастворимостью ионизированны х лекарственны х м оле­
кул это обусловли вает очень медленный п ер еход через мембраны
клеток. Вм есте с тем сл еду ет отметить, что достаточн ая водораст-
воримость действую щ их путем резорбции ф армакологических ве­
ществ имеет первостепенное значение.
2. В заи м ное р асп ол ож ен и е ионизирую щ ихся групп играет в а ж ­
ную роль при определении критического состояния в ф арм акологи­
ческой активности. Значительное число нервно-мышечных блокато-
ров имеет две четвертичные группы, м еж д у которыми р асп олага­
ются 10— 15 други х атомов (преим ущ ественно атомы у г л ер о д а ),
тогда как м нож ество ганглиоблокаторов харак тери зуется расстоя­
нием м еж ду обоими атом ам и четвертичного азота, соответствую щ им
5— 6 атомам углерода.
3. Сущ ественна роль соотнош ения ионизирую щ их групп и у гл е­
водородной массы молекулы лекарства. К ак правило, увеличение
разм еров молекулы связан о с блокирующ им действием того или
иного типа, если одноврем енно с этим не н аступает увеличение
ионизирую щ их групп.
4. Н енасыщ енны е соединения значительно активнее насыщенных.
В одинаковой мере это относится к соединениям как алиф атическо­
го, так и аром атического ряда. В ведение непредельной связи в
цикл усиливает наркотический эфф ект, но одноврем енно повышает
токсичность препарата.
5. Р азветвление углеродной цепи в целом усиливает ф изиологи­
ческое действие препарата. Так, в группе барбитуратов амитал
(XXIX) бол ее эфф ективен как снотворное средство, чем барбитал
(XXX) :

,СН&
/
nh - chs е н 2- с н 2 - е н x nh- ch2 x c 2 h 5
\
сн 5
XXjX XXX

59
 6. Оптическая изом ерия воздействует на ф изиологическую ак­
тивность веществ. Л евовр ащ аю щ иеся изомеры часто активнее пра.
вовращ аю щ ихся. Это обусл овл ен о тем, что при сходны х химических
свойствах антиподы отличаются неодинаковой способностью к вза­
имодействию с другими оптически активными вещ ествами. Фер­
ментные системы организм а, которые сами являю тся оптически ак­
тивными, могут избирательно м етаболизировать только один из
антиподов. Так, /-5-эгил-5-ф енилгидантоин исчезает из плазмы кры­
сы гораздо бы стрее, чем его d -изомер.
7. Ф изиологическое действие вещ еств зависит так ж е от простран­
ственного расп олож ен и я атомов и м еж атом ного расстояния. Н ай­
ден о, что для проявления курареподобны х свойств н еобходим о, что-
О

бы расстояние м еж д у атом ам и азота составляло 15,5 А, а для про­

явления анальгетического действия в м олекуле типа морфина —
о
5— 5,5 А м еж д у первым углеродны м атомом N -алкильной цепи и
углеродны ми атомами аром атического ряда. В циклических систе­
м ах ф изиологическая активность вещ еств зависит от пространст­
венного располож ения функциональны х групп. Н априм ер, в экгони-
не, где карбоксильная группа расп ол ож ен а аксиально, последняя
легче вступает в различны е реакции (дегидратации и т. п .), чем в
Ү -и зом ер е, где она р асп ол ож ен а экваториально.
8. В оздействие длины цепи у углеродны х атомов. В пределах
до С5 физиологический эф ф ект нарастает, начиная с Се и выше, он
уменьш ается, а затем исчезает. П о-видимом у, это вызвано тем,
что при увеличении количества углеродны х атом ов в цепи раство­
римость вещ еств п ониж ается, вследствие чего они в достаточном
количестве не могут поступать в кровь и поэтом у не достигаю т ре­
цепторных центров.
9. Больш ое влияние на ф изиологическую активность препарата
оказы вает введение в состав м олекул галогена. Г алогенпроизвод-
ные как алифатического, так и ароматического ряда обл адаю т б о ­
л ее активным действием , чем соответствую щ ие углеводороды . Н а ­
пример, метан не является наркотическим вещ еством, хлористый
метил С Н 3С1 у ж е наркотик, ещ е больш ую активность имеют хлори ­
стый этил и хлороф орм . Аналогично ведут себя бром- и иодпроиз-
водные. В ведение одного атом а галогена уси ливает токсичность
вещ ества. Но с увеличением числа галогенов в ядре токсичность па­
д а е т и вместе с тем сн и ж ается ф изиологическая активность, веро­
ятно, и з-за уменьш ения растворимости. Так, ди хл ор бен зол более
токсичен, чем тр ихл орбен зол . В ведение хлора и бром а в боковую
цепь (например, бромистый бен зи л) приводит к образовани ю сл езо ­
точивых средств.
1C. Н а физиологический эф ф ект так ж е влияет введение в м оле­
кулу вещ ества гидроксильных групп. З ам ен а водорода на гидро­
60
ксил усиливает физиологический эффект. Так, наркотическое дей ст­
в е спиртов бол ее вы раж ено, чем соответствую щ их углеводородов,
вторичные спирты действую т сильнее первичных. О днако с ростом
числа гидроксильных групп в молекуле растворимость в воде и в
липидах падает. Этим объясняется то, что хорош о растворимы е в
воде полигидроксильны е соединения неактивны, так как они не по­
падаю т ь богаты е липидам и нервные ткани. В ведение гидроксила
в бен зол постепенно сн иж ает ж ар оп он и ж аю щ ее действие, фенол
еще обл а д а ет антипиритическим действием и проявляет новые
свойства — антисептические, а у двухатом ны х ф енолов это свойст­
во усиливается ещ е в больш ей степени. Н апример, антисептические
свойства резорцина сильнее, чем фенола.
11. Введение карбоксильной группы (С О О Н ) в аром атическое
ядро значительно сн и ж ает токсичность ядра и придает ем у новые
физиологические свойства. Н апример, фенол является противо-
плазменным ядом и внутрь не принимается, а при введении в о-по-
лож ение карбоксильной группы получается салициловая кислота,
которая в виде натриевой соли применяется внутрь и оказы вает
антипиритическое и анальгетическое действие. М ногие органиче­
ские кислоты как ж ирного, так и аром атического ряда безвредны
для организм а и входят в состав пищевых продуктов. В одор од
карбоксильной группы обусловли вает приж игаю щ ее и поэтом у
р аздр аж аю щ ее действие кислот. Это свойство отсутствует у их со ­
лей, где водор од карбоксила зам ещ ен катионом м еталла. Однако
количество органических кислот и их солей, применяю щ ихся с те­
рапевтической целью, невелико.
12. В ведение аминогруппы в аром атическое ядро усиливает ж а ­
ропониж аю щ ее свойство, например, анилин о б л а д а е т четко выра­
женным антипиритическим свойством. О дноврем енно группа N H 2
придает соединению токсичность, поэтом у анилин не является л е ­
карственным препаратом , но если проацетилировать аминогруппу
анилина, то получается антифебрин, действую щ ий как эффективное
ж аропон и ж аю щ ее средство.
13. О дноврем енное присутствие в аром атическом ядре ам ино­
группы и гидроксила придает молекуле ан естези рую щ ее свойство,
усиливаю щ ееся этерификацией гидроксила.
14. С оединение аром атических колец в полициклическую систе­
му усиливает ф армакологические действия.
15. Вещ ества, при надл еж ащ ие к самым различным химическим
группам, в химическом строении которых иногда н евозм ож но об н а ­
ружить какие бы то ни бы ло элементы близости, могут в некото­
рых отнош ениях вызывать однотипное ф арм акологическое дей ст­
вие. Так, атропин (X X X I) и бигум аль (X X X II) обл адаю т общ им
свойством блокировать серотониновые рецепторы:
61
 i ;n ch 3 > - o- c - ch
\
CH2OH
XXXI

В последнее время бо л ее интенсивно ведутся работы, выявляю­

щ ие возм ож ность прогнозирования и проектирования лекарств,
Х арактерная особенность соврем енного этапа развития науки —
всесторонняя ее м атем атизация. При этом н аряду с классическими
м етодам и математики все шире использую тся кибернетические и
квантово-химические методы [142, 148].
Обычно поиск соединений с заданны м и фармакологическими
свойствами ведется м етодом перебора (скрининга) значительного
числа специально синтезированны х и исследованны х веществ. Так,
при скрининге новых лекарств н еобходим о изучить несколько ты­
сяч соединений для получения одного нового препарата. Вм есте с
тем общ ие полож ения м олекулярной биологии, биохимии, ф арм а­
кологии свидетельствую т о сущ ествовании объективной связи м еж ­
д у структурой и активностью химических соединений.
О днако д о недавнего времени принципы взаимны х связей этих
зависим остей были неизвестны. Комплекс лекарство — организм
является слож ной системой, в которой происходит м нож ество не­
контролируемы х процессов. П оэтом у ф изиологическую активность
соединения м ож но рассм атривать как некий интегральный эффект
этих процессов. В целом связь структура — активность носит ста­
тистический характер.
Различаю т две области применения вычислительных методов
конструирования лекарств [1 4 9 ]:
1. Генерация новых рядов ф армакологически активных соеди не­
ний, т. е. выявление форм и групп активных соединений, принадле­
ж ащ и х к ещ е не изученным рядам химических соединений (прог­
нозирование) .
2. Оптимизация ряда химических соединений, т. е. поиск н аибо­
л ее активного представителя из вы бранного ряда (проектирова­
ние) .
Одним из первых и н аибол ее удобны х корректных м атем атиче­
ских м етодов является регрессионный м етод для прогнозирования
ф изиологической активности органических соединений. О сновопо­
лож ник этого м етода — Корвин Ханш [133, 150]. Он впервые р а з­
р аботал матем атическую м одель, вы раж аю щ ую зависимости м еж ду
физико-химическими свойствами и физиологической активностью.
62
 физико-химические параметры уравнения, определяю щ ие фи­
зиологическую активность, м ож но подбирать чисто эмпирически.
О д н а к о Ханш сдел ал попытку теоретически обосновать применение
н ек о то р ы х параметров. При этом он исходил из естественного
предположения, что в биологическом опыте, устанавливаю щ ем си­
лу лекарства, м ож но измерить две величины: д о зу (концентрацию
в е щ е с т в а ) и активность (физиологическую реак ци ю ). При этом
учитывалось, что взаим одействие ф армакологического агента с ре­
ц еп то р о м зависит от вероятности достиж ения м олекулой лек арст­
ва рецепторного места и от скорости реакции (характеристика би о­
процесса).
Сущ ествую т так ж е вычислительные методы изучения зависи м о­
сти м еж ду химической и физиологической активностью Ф ри-Уилсо­
на, Топлиса, Д ар ваш а и кибернетические методы, разрабаты ваем ы е
С. А. Гиллером, Л. А. П ирузяном , В. Е. Г олендером , А. Б. Р озен -
блитом и др.
С помощ ью этих м етодов мож но синтезировать отдельны е л е­
карства, обл адаю щ и е высокой фармакологической активностью.
Например, некоторые производны е бензонаф тиридинов, проявляю ­
щих психотропны е свойства, производные наф тохинона с противо­
малярийным действием , 1,3-диоксанов с противоэпилептическим
действием и карбоминатов с антимитотической (п роти вооп ухоле­
вой) активностью [2, 135].
Таким обр азом , описанные выше матем атические методы кон­
струирования лекарств имею т ещ е много недостатков. Н аи бол ее
перспективна, по-видимому, м атем атизация логико-структурного
подхода к п роблем е выявления связи фармакологической активно­
сти веществ с их строением с учетом данны х квантово-химических
расчетов и современны х ф изических м етодов анализа.
П редстоит исследовать м етаболические превращ ения в организ­
ме и применение м оделей взаим одействия лекарства с биологиче­
ским рацем атом дл я направленного поиска вы сокоэффективных
фармакологически активных веществ.

3.2. Ф армакологические свойства /-эф едри н а

/-Эф едрин имеет двоякую направленность: во-первых, действуя

пресинаптически на варикозны е утолщ ения, он сп особствует осво­
бож дению м едиатора (н орадрен алин а) ; во-вторых, оказы вает б о ­
лее слабое стим улирую щ ее влияние непосредственно на адреноре-
Цепторы.
По основным эф ф ектам /-эф едрин аналогичен адреналину. Он
стимулирует деятельность сердца, повышает артериальное давле-
ние, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику
63
кишечника, расш иряет зрачок (не влияя на акком одацию и внутри,
глазн ое д а в л ен и е), повыш ает тонус скелетных мышц, вызывает гц.
пергликемию.
От адреналина /-эф едр и н отличается постепенно развивающимся
и бол ее длительным (по влиянию на артериальное давлен и е в 7 -,
10 р а з) действием. П о активности /-эф едри н значительно уступает
адрен ал ин у (для одинакового по величине прессорного эффекта
д о за /-эф едри н а д о л ж н а быть в 50— 100 раз больш е, чем д о за ад.
р ен ал и н а ). У /-эф едр и н а сильнее вы ражено стим улирую щ ее влия­
ние на центральную нервную систему. В этом отношении он превос­
ходи т адреналин, но уступ ает фенамину. В медицинской практике
/-эф едрин используется в виде 5 % водного раствора его хлоргидра-
та [3].
/-Э ф едрин отличается эффективностью при приеме внутрь. Он
устойчив к м оноам иноксидазе, в печени частично дезаминируется
(за счет других ф ер м ен тов). Значительная часть /-эф едрина (при­
мерно 4 0 % ) вы деляется почками в неизменном виде. Применяют
/-эф едри н чащ е всего в качестве бронхолитика, иногда для повыше­
ния артериального давлен и я. /-Э ф едрин эф ф ективен при насморке
(м естное суж ен и е сосудов ум еньш ает секрецию слизистой оболочки
полости н о са ). Он м ож ет быть назначен при атриовентикулярном
блоке, в оф тальмологии — для расш ирения зрачка. Стимулирующее
влияние /-эф едри н а на центральную нервную систем у иногда ис­
пользуется при нарколепсии. Синтетический препарат представляет
собой рацемат, уступаю щ ий по активности /-эф едри н у [2— 4, 151].

3.3. С интез биологически активных

N - и 0-производны х /-эф едр и н а
и d -п севдоэф едри н а

Одно из перспективных направлений создан и я ценных ф армако­

логически активных препаратов — м одиф ицирование природных
биологически активных вещ еств (Б А В ). П рактика показывает, что
порой лишь незначительное изм енение структуры БА В м ож ет при­
вести к интересным в плане биологической активности результа­
там.
/-Э ф едрин и его стереоизом еры , молекулы которых имеют по
крайней мере три реакционны х ф рагмента (вторичная амино-, гид-
рокси- и фенильная группы ), с давних времен привлекаю т внимание
специалистов в области органической химии, что обусловлено Ш
широкими синтетическими возмож ностям и. Так, алкилированиеМ
/-эф едри н а Ф. Р. К ю ртисом [152] получены оптически активные
третичные амины (метил-, этил-, н-пропил, изопропил-, бутилэфеД-
рин) •
64
 /С Н з RBr /С Н з
с 6и 5- с н - с н ' ------ *с 6н5—с н -с н
I NHCH3 I
ОН ОН N<4
СНя

R = C H 3, С2Н 5, С3Н 7, /-С 3Н 7, С4Н 9.

Установлено, что синтезированны е соединения м ож но применять

при лечении астмы вследствие меньшего, чем /-эф едрин, воздей ст­
вия на нервную систему.
А цетилирование /-эф едр и н а осущ ествляется с выходом 96—
97 % при взаим одействии уксусного ангидрида и /-эф едри н а в со ­
отнош ениях 4:1 [153, 154] по схем е

/ СН3 (СН ,С 0)20 /С Н ;

С 6Н 5— СН—С Н ( — ----- - ^ С 6Н 5— С Н — С Н <
I \N H C H 3 I 4 N— С— СНз
ОН ОН I (i
С Н 5О

Больш ое число работ посвящ ено изучению соотнош ения м еж д у

ф армакологическим действием , химическим строением и конф игу­
рацией оптических и зом еров эф едрина и их производны х. О тм еча­
ют, что эф едрин воздей ствует исключительно на кровеносные с о су ­
ды, а не на сердце. С ильнее всего действует левый изомер, правый
в 4 — 5 раз сл абее, а рацемический вдвое сл а б ее левого [155, 1 56].
И сследован а ф арм акологическая активность м етил-норэф едрина,
л-м етоксинорэф едрина и других соединений. У становлено, что по­
вышение кровяного давления, вы зы ваемое норэф едрином , ум ень­
шается при введении в эф едрин алкильных и алкоксильных групп и
усиливается при введении гидроксильных групп [157].
В работе [ І 58] приводятся результаты сравнительного изучения
адреналина, д езок си эф едр и н а, норэф едрина и целого ряда р ац е­
мических аминов на токсичность и ф арм акологическую активность.
О писано химическое строение и влияние на артериальное д а в л е­
ние производны х эф едри н а с третичной спиртовой группой в м оле­
куле. П рессорная активность соединений общ ей формулы

РҺС (О Н ) RCH (С Н 3) N H (С Н 3)

R = C H 3, С2Н 5, н-С3Н 7, /-С 3Н 7

сниж ается при п ер еходе от R = H к бол ее тяж елы м радикалам . О т­

мечено, что метилзам ещ енны е активнее этилзам ещ енны х [159].
■5—153 65
 Г
Авторами [160, 161] синтезированы аналоги эф едри н а и адрена-
лина с морфолиновым ядром и некоторые их эфиры. Д л я получения
соединений, у которых м естное анестетическое действие комбиниру.
ется с вазоконстрикторны м, осущ ествлена конденсация морфолина
с ф енацилбром идом , ф енэтилбром идом , альф а-бромпропиофеноном
и рядом других вещ еств.
/-Э ф едрин и d -п севдоэф едри н при взаим одействии с альдегида­
ми и кетонами даю т производны е, применяю щ иеся при лечении ри­
нита. Антибактериальны е средства получены из эф едри н а и суль-
ф ати азол а растворением в кипящей воде. При охл аж ден и и образу,
ется эф едр он и ум -сул ьф ати азол [1 6 3 ]. Х лоргидрат /-эф едри н а при
взаим одействии с 36 % ф орм алином в 84 % муравьиной кислоте
превращ ается в хл орги др ат ^ /-м етилэф едр ина, обладаю щ ий проти-
воастматическим действием [1 6 4 ]. П р едл ож ен сп особ получения
М -ф -ц и а н эт и л )-эф ед р и н а (X X X III), основанны й на конденсации
/-эф едри н а с акрилонитрилом [165]:

ОН W-CH2CHaCH 'х х х ш
СНа

Ц эф едри н (X X X III) является антидепрессантом , близким к три-

циклическим антидепрессантам . Тимолептическое действие у цэ-
ф едрина сочетается со стимулирую щ им эф ф ектом . В настоящ ее
время цэф едрин успеш но применяется в медицинской практике.
О сущ ествлена так ж е конденсация /-эф едри н а и d -псевдоэф едри-
на с акриламидом [1 6 6 ], метиловыми эф ирам и изоциановой и изо-
тиоциановой кислот. Получены ранее не описанны е в литературе
Ы -(Г'Г-метилкарбамоил)-эфедрин (X X X IV ) (вы ход 9 8 % ) , N -(N '-
м ети лти окар бам ои л )-эф едр и н (XXXV) (вы ход 9 7 % ) и N -(N /-Me->
ти лти ок ар бам ои л )-п севдоэф едри н (X X X V I) (вы ход 8 3 % ) [167]:

'3

XXXIV OHNHCHj x x E vi R'=CSNHCH3

xx5v R = CSNHCH3
К онденсацией /-эф едр и н а и d -п севдоэф едрина с оксидом пропи­
лена выделены соответствую щ ие аминоспирты (X XXVII и XXXV III)
66
л проведен анализ П М Р-спектров аминоспиртов [4 0 ]. И звестно
[168], что многие аминоспирты на основе алкалоидов обл адаю т на­
правленным ф изиологическим действием. Н априм ер, М-((3-окси-
э т и л ) -цитизин и N - ( р-оксипропил) -цитизин м енее токсичны, чем
цитизин, и об л а д а ю т кратковременным действием . К роме того, и зу­
чение конф ормационны х состояний сходны х классов соединений
позволяет выяснить зависимость биологической активности от
структуры субстратов:
9н

ОН N-CH2-Ç H -C H 3 N-CH2-CH-CbU
СНз ОН CHâ он
xxxvu хххуш

А вторами [169] среди больш ой группы изученны х слож ны х эф и­

ров N -м етилэф едрина и N -м етилпсевдоэф едрина обн ар уж ен широ­
кий спектр свойств эффективны х ингибиторов специфического с у б ­
страта ацетилхолинэстеразы . У становлено, что только среди произ­
водных псевдоэф едри н а удлинение ацильного р ади к ала приводит
к значительном у возрастанию эффективности по отнош ению к бу-
тирилхолинэстеразе. И зм ен ен и е свойств изученных соединений ав­
торы объясняю т различиями в стереоструктуре диастереом ерны х
аналогов /-эф едр и н а и rf-псевдоэф едрина. С интез слож ны х эфиров
/-N -м етилэф едрина и d -N -м етилпсевдоэф едрина осущ ествляется по
следую щ ей схеме:

О> -с н -с н -с н а
r 0H NHCH3
нсоон- < Г У с Н -С Н -С Н 3
^ 0 Н Щ НА « *> "

- Q ^ Ç H - c h - c h 5- i ü l ^ Q - ç H - ç H -сң ,
о N(CH3)g О +N(CHs)p
C(0)-R R-(0)C
XXXIX XL
R = CHa ,C ftH5 ,C 3H? , C AH9, CH(CHj)2

В целях устранения возм ож ности обр азов ан и я ам идов кислот

ча первой стадии осущ ествляю т метилирование указанны х алкало-
 Т а б л и ц а 13. Ф изи ко-х и м и ч еск ие констан ты и вы х о д ы с л о ж н ы х эф и р ов
/ - N - м ет и л э ф е д р и н а ( X X X I X ) и со о т в е т с т в у ю щ и х и о д м е т и л а т о в (XL)

r > Ç H ~ Ç H -C H s O ç h -ç h -c h 3
о iiteH.ij о 'чкн.іл'
R 40)C ЙЧОІС
XXXIX XL

X X X IX I XL

Вы­ Вы­
Б рутто-ф орм у- T . пл., Б рутто-ф орм у-
R ход, ход,
ла °C ла
% %

CH3 0 ,8 2 75 CW H 19O 2N 240-241 79 C u H ü a O sN J

C ,H 5 0 ,8 4 70 1 59-160 75
C ,H , 0 ,8 7 74 C 15H 23O 2 N 154-155 80 C i 3H 2&O2NJ
C«He 0 ,8 9 78 CieHasOjjN 166-1671 77 C 17Ht s 0 2 NJ
C H ( C H ,>3 0 ,8 8 76 C 15H 23O 2N 152-153 82 C i s H j j O j NJ

Таблица 14. С л о ж н ы е эф и р ы d - N - м е т и л п с е в д о э ф е д р и н а (X L I)
и их иодм ет ил а т ы (XLII)

Ç(0)R Ç(0)R
Ô
Г > С Н -С И -С Н 3 О і н -ç h -c h
Н(СНз)а / + N(CH3)3T
XLI XLII

XLI XLII

Вы­ Вы­
Брутто- T. п л . , Брутто-
R ход, ход,
rp. Rf формула CC формула
% %

CH3 128,45 0 ,8 5 74 C 13H 19O 2N 137-138 72

C 2H 5 114,86 0 ,8 4 70 C 14H 21O 2 N 1 2 0 -1 2 1 68 С і 5Н24^2^Л
C 3H 7 90,90 0 ,8 2 80 C 16H 23O 2 N 104-105 70 СщНг
c 4H 9 79,0 4 0 ,81 81 СібНгвОг^ 1 1 0 -1 1 2 74
СН(СН,', 126,23 0 ,8 7 85 CisH asO ^N 117-118 77 СівНг jOj NJ
я д о в смесью муравьиной кислоты и формалина. П оследую щ им
ацилированием N -м еі ильных производных /-эф едри н а и d -псевдо-
э ф е д р и н а с хл орангидридам и карбоновых кислот в присутствии
триэтиламина вы деляю т соответствую щ ие слож ны е эфиры. П осл е­
д у ю щ и м взаим одействием с иодистым метилом эти соединения
превращены в иодметилаты . Ф изико-химические константы синте­
зированных соединений приведены в табл. 13, 14.

Таблица 15. Ф и зи к о -х и м и ческ и е константы и в ы х о д ы /-эф ед р ин и й

и d - п с е в д о э ф е д р и н и й 0, О -ди а л ки лт и оф о сф а то в

ÇH«+ 0. OR O
IH CH,
I 3 +■ О, OR
ÇH-CH-NMo
I /
OH
i <4
CH, S
)p/
/ \
OR a CH-CH-NHg
CH»
5 0RJ

хОи xüv

X L III XLIV

R Выход, % Т . п л . , ГС R Выход, % Т . п л . , °С

СН3 91 105 СНз 90 149

С 2Н 5 96 85 С 2Н 6 92 85
І - С 3Н 7 97 145 І - С 3Н 7 91 61

/-Э ф едрин и cf-п севдоэф едри н со д ер ж а т в своей структуре вторич­

ную аминогруппу, и вследствие этого они способны к образованию
солей с минеральными и органическими кислотами. В заи м одей ст­
вием /-эф едри н а с этилм еркуритиосалициловой кислотой получена
соответствую щ ая соль с т. пл. 140— 142 °С [1 7 0 ]. Харцогом [171]
вы делена соль /-эф едр и н а с 6-бром -изовалериановой кислотой. У ка­
занное соединение дей ствует и как валериановая кислота, и как
/-эф едрин, но при этом степень влияния на кровяное давление сни­
ж ается. С ф осф орглю коновой кислотой эф едри н обр азует соль ди-
(эф едри н )-б-ф осф огл ю к он ат [1 7 2 ]. Зап атен тован способ получения
эф едрингексилсульф ата, применяемого при лечении бронхиальной
астмы и обл адаю щ его сладким вкусом.
Д л я изыскания новых биологически активных производных /-
эф едрина и d -п севдоэф едри н а нами синтезированы 0, 0-диалкилтио-
фосфаты указанны х алк алоидов по следую щ ей схеме:
69
 СН, ÇH1 + 0 OR !
/ i
VJ^ÇH -C H -N H + S + (R0l,P(0)H <Qb-CH-CH-NH
ОН СН3 ОН CH,

R = C H 3, С2Н 5і С3Н /, С 4Н 9.

Установлено, что реакция /-эф едри н а (rf-п сев доэф едри н а) с ди-
алкилфосфористы ми кислотами в присутствии серы имеет общий
харак тер и легко осущ ествляется в бен зол е при небольш ом нагре­
вании в соотнош ении 1:1:1. П олученны е соли представляю т собой
бесцветны е игольчатые кристаллы, хорош о растворимы е в воде,
спирте и други х растворите­
Т а б л и ц а 16. Д а н н ы е И К-
и П М Р -сп ек т р о в / - э ф ед р и н и й
лях. С остав и строение син­
О, 0 -д и а л к и л т и о ф о с ф а т о в тезированны х соединений
( X L I II , X L I V ) п одтверж даю тся данными
рентгеноструктурного анали­
И К -спектр П М Р -сп ек тр за, И Қ -, П М Р-спектроскопии
и эл ем ентного анализа
(табл. 15 и 16).
Группа V, СМ 1 Г р у п п а 6, м. д .
С троение синтезирован­
ных вещ еств подтверж дено
ОН 3 2 0 0 - 3 1 0 0 С —С Н 3 1 ,0 -1 ,1 рентгеноструктурны м и ссле­
Р -О -С 9 7 0 — 1020 N — С Н з 2 ,7 -2 ,8 дованием на примере /-эфе-
Аг 1770-1610 N - H 3 ,2 -3 ,3 дриний 0,0-диэтилтиоф осф а-
О -С Н з 3 ,4 -3 ,6
та. С троение катиона и ани­
А г-Н 7 ,2 -7 ,3
она в структуре /-эфедриний
0,0-ди эти лф осф ата представлено на рис. 16. У становлено, что д л и ­
ны связей и валентные углы (табл. 17, 18) в катионе близки к най­
денны м в солях эф едр и н а (С ю Н і 6ОМ+С1_ (XLV) [4 6 ], Сю Н ^О Ы +Х
Х Н 2Р 0 4 (X LV I) [43] и (C 10H 16O N + ) 2 -H P O 4-H 2O (X L V II) [4 7 ]. С ле­
дует отметить, что атомы 01 N1 вы ходят из плоскости бензольного
о о
кольц? на 0,25 и — 1,29А соответственно (в X L V на 0,42 и — 1,38А ).
О пределяю щ ие конф орм ацию молекулы /-эф едр и н а и его п рои звод­
ных торсионные углы (см. рис. 16) составляю т: т (С 6С 1С 701) =
= — 12,2 (4 ), со (01 C 7 C 8 N 1 ) = — 71,0 ( 4 ) , ¥ (C 10N 1C 8C 7) = — 176,0
(6) и х (Н 01С 7С 8) = 8 3 (4 )° (табл. 17).
Х арактерно, что гидроксильная группа р асп олож ен а бл и ж е к
плоскости бензольного кольца, чем в XLVI, где т = — 21°. К онф ор­
мация относительно связей С 7— С8 (гош) и С 8— 1 (транс) ан ало­
гична найденной в X LV (со = — 70, % = — 170°), что, видимо, о б ъ ­
ясняется влиянием противоиона аниона с гидроксильной группой
катиона на водородн ую связь 01— Н ...02 (х, у, z ) (расстояние 0...0
70
 сю

Рис. 16. Строение катиона и аниона /-эфедриний 0,0-диэтилтиофосфата

О

2,71 А, угол О — Н ...0 (1 7 9 ,0 ° )). М еж д у катионом и анионом имеется

такж е водородн ая связь N 1 — Н ...02 (1— х, 0 ,5 + г /,— z ) (расстоя-
о
ние N --0 2 .7 5 A , угол N — Н ---0 162,2°). С ущ ествованием м еж м ол е­
кулярных водородны х связей в кристалле м ож н о объяснить о б р а ­
зование циклических ассоциатов из 2 катионов и 2 анионов, чере­
дую щ ихся в цикле.
Атом ф осф ора в анионе /-эф едриний 0,0-ди эти лти оф осф ата и м е­
ет искаж енную тетраэдрическую координацию . Н абл ю даем ы е д л и ­
ны связей С — С этоксигруппы зам етн о укорочены относительно
о
обычного значения (1,53— 1,55А) для одинарной связи C sp>— Csp-
что, очевидно, связано с больш ими тепловыми колебаниям и атом ов,
C i l , С12, С13 и С14 концевых линейных групп [1 7 4 ]. Структура
/-эф едриний 0,0-ди эти лти оф осф ата расш иф рована прямым методом ,
причем система координат вы брана в соответствии с известной а б ­
солютной конф орм ацией [4 6 ]. Атомы водор ода в катионе выявлены
в разностном синтезе и включены в уточнение в изотропном при­
ближ ении. Окончательны е факторы расходим ости R = 0,039 и R u ,=
= 0,047. Вы бранны е д л я исследования кристаллы /-эф едриний 0,0-
диэтилтиоф осф ата были моноклинными: а = 9,427 (3 ), 6 = 7,553 (1 ),
с = 12,953 ( 3 ) Â, (3= 92,28 (2 )°, У = 9 2 1 ,6 А , М = 322, d BbIt= 1,16 г /
71
 Т а б л и ц а 17. З н ач ен и я валентны х у глов о) (гр.)
/-эф ед р и н и й 0, О -ди эти лт и оф осф а т а

!
Угол (О Угол (О

Анион К атион
С8111С10 116,4(4)
S1P102 1 1 7 ,0 (1 ) С2С1С6 1 1 8 ,5 (4 )
S1P103 1 1 2 ,6 (1 ) С2С1С7 1 2 0 ,0 (3 )
S1P104 1 1 2 ,2 (1 ) С6С1С7 1 2 1 ,5 (4 )
02РЮ З 1 0 5 ,1 (2 ) С1С2СЗ 119,0(5)
02РЮ 4 10 8 ,7 (2 ) С2СЗС4 12 2 ,0 (6 )
0 3 Р 104 9 9 ,6 (2 ) СЗС4С5 1 1 9 ,4 (5 )
Р103С11 12 0 ,7 (3 ) С4С5С6 12 0 ,2 (5 )
Р104С13 1 2 4 ,2 (3 ) С1С6С5 1 2 0 ,9 (5 )
ОЗС11С12 1 1 4 ,3 (6 ) С1С7С1 1 0 8 ,8 (3 )
04С13С14 1 0 9 ,9 (5 ) 01С7С8 1 10,7(3)
С1С7С8 1 1 0 ,9 (3 )
N 1C8C7 1 0 9 ,6 (3 )
N1C8C9 Ш ,0 (4 )
С7С8С9 1 13,4(4)

/с м 3, C 13H 25N O P , пр. гр. Р 21. В расчетах использовано 1271 н е за ­

висимое отр аж ен ие с 1 ^ 3 о. В се расчеты выполнены на Э ВМ Р Д Р -
1 1 /2 3 P L U S по програм м е S D R — P L U S [1 7 5 ]. Координаты ато­
мов приведены в табл . 18.

М е т о д и к и получения

1. Z-N- (fi-цианэтил)-эфедрин [165]. Смесь 165,23 кг (1 моль)

/-эф едри н а ( 1 3 2 ° С /3 м м ), 54 г (1,1 моль) свеж еп ерегнан н ого акри-
лонитрила и 0,2 г (0,001 моль) гидрохлорида /-эф едри н а (в качест­
ве к атали затора) при перемеш ивании нагреваю т при 115— 120 °С
в течение часа. З атем к охл а ж ден н о м у продукту реакции до б а в л я ­
ют 200— 300 мл сухого эф и ра, при этом вы падаю т кристаллы, кото­
рые отсасы ваю т, промы ваю т холодны м эфиром и получаю т 211,9 г
(98 % от теоретического) продукта. Т. пл. 59 °С, R = 0,8 (элю ент —
эфир, А120 з — II степени активности).
В И К -спектрах имею тся характеристические полосы поглощ е­
ния С — О- и C s N -связей, равные 1010 и 2240 см -1 соответственно.
2. Гидрохлорид 1-Ы-($-цианэтил) -эфедрин [1 65]. П олучаю т ней­
трализацией спиртового раствора основания раствором хлористого
водор ода в виде белого порош ка с т. пл. 188 °С с количественным
вы ходом.
3. 1-N- (р-амидоэтил) -эфедрин [166]. 1 г /-э ф е д р и н а (0,006 моль)
растворяю т в 20 мл дистиллированной воды и при перемеш ивании
72
 блица 18. Значения координат атомов /-эфедриний 0,0-диэтилтиофосфата

дтом X у z j Атом X У z
1

Айион Катион

2840(1) 1 0 12001(1) 01 2599(9) -1679(5) 9140(2)

si 1304(1) -1697(2) 11771(8) 1 1996(3) 2028(5) 9785(3)
Pi
02 750(3) -1938(5) 10682(2) С1 2863(4) -6 6 1 (6 ) 7416(3)
03 1713(4) -3 6 12(5) 12159(2) С2 2453(5) 337(7) 6565(4)
04 10(3) -13 1 6 (6 ) 12480(2) СЗ 3057(6) -1 7 (9 ) 5625(3)
СИ 2390(9) -338(1) 13176(5) С4 3998(5) -134(1) 5514(4)
С12 208(1) -54 2 (1 ) 13612(6) С5 4407(5) -2 3 2 7 (8 ) 6348(4)
С13 -491(6) 438(8) 12728(5) С6 3834(5) -2008(7) 7294(3)
СІ4 -729(8) 56(1) 13827(5) С7 2253(4) -267(6) 8455(3)
НИ.1 350 -382 1314 С8 2826(4) 1493(6) 8891(3)
НП .2 211 -281 1367 С9 4387(5) 1449(9) 9174(4)
Н12.1 248 -561 1436 СЮ 2357(5) 3792(7) 10259(4)
Н12.2 229 -649 1317 HOI 212(4) 175(7) 953(2)
Н12.3 91 -548 1370 Н1 121(3) 214(5) 957(2)
Н13.1 31 136 1255 Н2 208(3) 208(3) 1029(2)
Н13.2 -139 78 1231 Н2 279(4) 137(6) 666(2)
Н14.1 -106 176 1406 НЗ 279(4) 50(3) 519(3)
Н14.3 -149 -40 1403 Н5 519(4) -335(7) 630(3)
Н6 394(4) -280(6) 780(3)
Н7 113(4) -4 (6 ) 838(3)
Н8 252(3) 214(4) 844(2)-
Н 9.1 497(4) 115(7) 858(3)
Н 9.2 448(4) 97(7) 974(3)
Н 9 .3 479(5) 264(7) 938(3)
Н 1071 231(4) 456(6) 672(3>
Н Ю .2 331(6) 37(1) 1056(4)
Н 10.3 128(7) 39(1) 1078(5)
1

прибавляют 0,5 г (0,007 моль) акриламида. Сімесь нагреваю т на во­

дяной бан е с обратны м холодильником в течение 4 — 5 ч. П осл е
охлаж дения продукт экстрагирую т из абсолю тного эф ира. Вы ход
1.27 г (91 % ). Т. пл. 5 1 — 5 3 °С , [а] ^ = + 2 0 ° , хлорги драт имеет
т. пл. 109 °С. Аналогичным способохм получаю т d-N- (р-ам идоэтил) -
псевдоэфедрин с т. пл. 6 5 — 66 °С и вы ходом 76 %. Т. пл. хлоргид-
Рата 188— 189 °С.
4. 1 -№-(Ы'-метилкарбамоил)-эфедрин [1 6 7 ]. К раствору 3 г
(0,018 моль) /-эф едр и н а в 30 мл абсолю тного эф и ра прибавляю т
при охлаж ден и и и перемеш ивании небольш ими порциями раствор
1.04 г (0,018 моль) м етилизоцианата в 15 мл эф ира. Смесь оставля­
е т на 12 ч. Эфир сливаю т, остаток суш ат в вакуум е. Густой бесцв ет­
7а
ный остаток кристаллизуется при стоянии в течение нескольких
дн ей . Вы ход 3,98 г (98,7 % ), т. пл. 77— 7 8 °С, £ , = 0,92, [ а ] 2й°
= — 25° (спиртовый р аств ор ).
5. 1-N-(N'-метилтиокарбамоил)-эфедрин [1 6 7 ]. К раствору 1 0 г
(0,612 моль) /-эф едри н а в 50 мл абсолю тного бен зол а прибавляют
при перемеш ивании и охл аж ден и и раствор 4,5 г (0,612 моль) ме-
тилизоцнаната в 20 мл бен зол а. Выпавший осадок отсасы ваю т. Вы-
х о д 14 г (97,2 % ). П осле перекристаллизации из м етанола имеет
т. пл. 215— 2 1 6 °С , / ^ = 0,81, [а] р = — 42,3° (спиртовый раствор),
6. d-N- (N'-метилтиокарбамоил)-псевдоэфедрин [1 6 7 ]. П олуча­
ют аналогичным сп особом с вы ходом 83,3 %. Т. пл. 133— 134 °С,
Я , = 0,76, [сс] f,1 = + 8 ,2 8 °С.

3.4. О к с а з а ф о с ф о л а н ы — производны е эф едрина

и их син тети чески е аналоги

Химия ф осф ор содер ж ащ и х производны х ал калоидов интенсивно

развивается в последние 10— 15 лет. Оптически активные фосфор-
органические соединения — объекты дл я стереохим ических иссле­
дован и й, они использую тся и в тонком органическом синтезе, и при
получении биологически активных препаратов [1 7 9 ].
Особый интерес в этом ряду представляю т 1,3,2-ок сазаф осф ола-
ны, синтезированны е на основе эф едрина, и их синтетические ана­
логи. И зучение данны х соединений обусловлен о п р еж де всего су­
щ ественной ролью циклических ф осф атов во многих биохимических
проц ессах. Значительное искаж ение геометрии ф осф орного тетра­
э д р а в пятичленных структурах и вызванные этим изменения в х а ­
рактере внутримолекулярны х электронны х взаим одействий пред­
определяю т известную специфичность реакционной способности та­
ких молекул.
О тдельны е аспекты полученных результатов приведены в лите­
р атуре [179— 181]. Н екоторы е ф осф ор содерж ащ и е соединения рас­
см атри ваем ого типа включены в обзор [1 8 2 ], в котором освещены
химические и биохим ические работы, связанны е с разработкой ин­
сектицидов на их основе. О б су ж да ет ся влияние зам естителей и сте­
реохимии на биологическую активность, м еханизм действия и м ета­
болизм циклических ф осф ам идов.
В данном р а зд ел е предпринята попытка систем атизации и о б о б ­
щ ения основных данны х о получении, строении, реакционной спо­
собности 1,3,2-ок сазаф осф олан ов на основе эф едри н а и их синтети­
ческих аналогов и применения их в качестве биологически актив­
ных веществ.
74
 3.4.1. Синтез, строение и реакционная способность
1 '3 ,2 -оксазафосфоланов, производных эфедриновых алкалоидов

Единственная р абота обзорн ого харак тера, опубликованная в

1982 г., в которой о б су ж д а ю тся синтетические аспекты ф осф орсо­
держащих циклических молекул, охваты вает результаты и сследов а­
ний 60-х годов и касается различны х типов ф осф орны х гетероцик­
лов [180]. В [183] сообщ ается о получении ф осф орорганических
соединений при взаим одействии с оптически активными d- и /-псев-
доэфедринами а так ж е при взаим одействии с d- и /-эф едри н ам и .
И сходя из оптических антиподов вещ еств, имею щ их два асим ­
метрических атома угл ер ода, удал ось получить новый тип оптиче­
ски активных соединений ф осф ора — циклические ф осф ам идны е
эфиры, сод ер ж ащ и е при атом е ф осф ора азотно-ипритный остаток
(XLVIII— L II), в которых ф осф ор является третьим асимм етриче­
ским атомом. В силу этого полученные вещ ества долж ны сущ ество­
вать в виде четырех рацем атов, четырех ди астереом ер ов и их опти­
ческих антиподов.
И сследован и е стереохим ии циклических ф осф ам идов п редстав­
ляет интерес в связи с успеш ным применением вещ еств подобного
типа для лечения некоторых форм онкологических заболеван и й
[183, 184], особенно если учесть различную ф изиологическую актив­
ность левых и правых форм асимметрических ф осф орорганических
соединений [1 8 2 ].
В се теоретически ож и даем ы е пространственны е изомеры ф осф а-
мидных эфиров в случае 3,4 — диметил-5-фенил-2-Ы /-бис- (р-хлор-
эти л)-ам и н -2,1,3-ф осф оксазолиди н а (X L V III— L III) получены взаи ­
модействием N -б и с -(Р -хл орэти л )-ди хл ор ф осф ок сам и да (LIV ) [185]
с оптически активными d- и /-п севдоэф едри н ам и , d- и /-эф едринам и
(L III). При этом кажды й из четырех изом еров эф едри н а давал по
два ди астереоизом ерны х соединения (X L V III— L I), отличаю щ ихся
по ф орме кристаллов, тем пературе плавления, углам вращ ения,
плоскости поляризации, но имею щ их один и тот ж е состав и равную
молекулярную м ассу (табл . 19) [183]:

И Н .ж . V' n
V Ctf KvCHoCHjW. r~\k nu _L ^ \ - 0 - f l • /*
ç _ 0 K --------------------- - 2 ^ , - O H + V CH,CH*Cl
O Ү л -м н -н е і - ç- n % fCHeCl
h 0u И*С H CH, ^ H CHS
XLVIII - У

75
 Таблица 19. Ф и зи к о-хи м и ч еск и е константы 1 ,3 ,2 -о к са за ф о сф о л а н о в
п р о и зв о д н ы х эф едр и н ов ы х ал к а л о и д о в

П олучен* •Пит.
И сходное вещ е­ h ) l 6, г р , П рим е­ ис­
ный п р о­ Т. п л . , СС
ство чание точ­
дукт (С, с п и р т )
ник

d -Псевдоэфедрин X L V III 1 0 7 ,5 -1 0 8 ,0 + 2 4 7 ,2 9 6 [1831

/- П с е в д о э ф е д р и н X L lX a 1 0 7 .0 -1 0 8 .0 -2 4 1 ,3 4 2
XLIX6 1 0 6 .0 -1 0 7 ,0 -3 2 6 ,3 0 4 [183]
dZ- П с е в д о э ф е д р и н Рацемат 1 2 9 ,0 -1 3 0 ,0 -- Соответ­
ствует
То же 1 1 6 ,0 -1 1 7 ,0 антиподу [1831
X L V IIIa
и XLIX a
X L V III6
и XLIX 6
d -Э ф е др и н 1а 1 3 6 .5 -1 3 7 ,5 + 1 9 7 1 ,1 0 3 6 [1831
L6 6 7 .5 -6 9 ,0 + 1228,937
/-Эфедрин На 1 3 7 ,0 -1 3 7 ,5 -1 9 0 3 ,1 0 2 1
LI б 6 7 ,0 -6 8 ,0 -1 2 0 1 ,1 0 8 8 [183].
^ /- Э ф е д р и н Рацемат 1 0 8 ,0 -1 0 9 ,5 — La и L i a
То ж е 1 2 6 ,0 -1 2 7 ,0 — L6 и L I 6 [183]
d -Э ф е др и н L ila 100,0 + 4 0 ,5 ,1 [186]
/-Э ф е д р и н LII6 80 ,5 -9 5 ,3 ,4 1 [186]

Т ем пература плавления рацематов из d- и 1-э ф едринов и сте

пень их растворимости в эф и ре являются средним и величинами
м еж д у соответственно тем пературой плавления и степенью раство­
римости исходны х антиподов. Те ж е рацематы получены при взаи­
модействии рацемических d- и /-п севдоэф едри н а (L II) с (L ÏV ).
Очевидно, что вы деленны е в каж дой реакции диастереом еры от­
личаются. различным располож ением относительно плоскости гете­
роцикла зам естителей при атом е ф осф ора — к ислорода и азотно­
ипритного остатка, н аходящ и хся в цис- и транс-полож ениях к за м е­
стителям при атом ах у гл ер ода — фенильному кольцу и метальной
группе (схем а 1):

XLVllla
XLVIII S

76
 CH»

XLIXo
XLIX<T

CH*CH*Cl
N. .X
/JHjCHjCl CH2CHsCl

кСН,СН,С1

Ll a
L! 6

П редпринята попытка подойти к синтезу со еди н ен и й (X L V III—

LI) через пром еж уточное образовани е 2-хлорф осф ок сазом един а
(LIV ):

L III ХНг СНг С1 X L V III- L Ù

POCIî HN
/~ Ч ' ЧСИ2СН,С1 t
v y “Ç -V °

H CHS
LIV

Из d -псевдоэф едрина и РОС13 с последую щ им обм еном на оста­

ток N -бмс- (|3-хлорэтил) амина вы делен только один изом ер (Х Х б)
3,4-диметил-5-фенил-2-оксо-]М '-бис- (p -х л о р эти л )-ам ин-2,1,3-ф осф о-
ксазолидина [182, 183]. Эта специфичность в направлении реакции
подтверж дается при получении изом ера аналогов описанного выше
продукта (La и L6) обоим и методами:
77
 Cl-
/ P-NhQ H
LII! "0\p^0
4 ^,/Ç -N /^
^ H \y J v
W H CH3
РОСЦ _J X LlXa
LV XL I X5

М олекулярны е массы , определенны е для X L V IIIa и XLVIII6,

LVa и LV 6, указы ваю т на моном ерную структуру этих веществ с
пятичленным циклом 2,1,3-ф осф ок сазом еди н а и исключают возмож­
ность для них димерны х структур с десятичленны м циклом или
линейных полимеров [1 8 7 ].
В [188] п редл ож ен синтез 2-органо-1,3,2-оксазаф осфолидинов,
Н априм ер, взаим одействие rf-эф едрина с P h P (N E t 2)2 при 100—
110 °С в атм осф ере N 2 приводит к (L V I) с вы ходом 70 %:

РҺ R

РҺ-Р'
/
,о-с-н рһ

Me-
4 - о.

N
v8
/ \
R
\-C -H
! I H Me
We Me

LVI LVU

R= Me, P h , mpem-bv

О писан асимметрический синтез (2S , 4S, 5R) -2,3,4-диметил-5-фе-

н ил-ок сазаф осф оли ди нов (L V II) из /-эф едр и н а [186].
Хотя реакции /-эф едри н а ( 2 - S ) -метиламино-1 ( R ) -фенил-про
пан-1-ол) с R P 0 C 1 2 (R = C1, алкил, арил, алкокси, арилокси) могут
в принципе привести к обр азовани ю пары эпим ерны х 1,3,2-оксаза-
ф осф оланов, но больш инство сообщ ений описы вает только один
продукт вы сокостереоселективны х реакций [189, 190].
В бен зол е в присутствии E t3N при комнатной тем пературе /-эфе­
дрин с РОС13; М еРО С12 и РҺРОС12 д а ет изом ерны е пары 1,3,2-окса-
заф осф ол ан ов с п оследую щ им превращ ением в метокси-, фенокси-
производны е [182] (табл. 2 0 ):
78
 Т а б л и ц а 20. Ф изи ко-хи м и ческ ие константы
1, 3, 2 -о к с а за ф о с ф о л а н о в п р ои зв од н ы х /-эф ед р и н а

Вы ­
С оеди­ T . п л ., Лит. ис­
R Ri ход, М д , гр.
нение CC точник
Vb

L V IIIa Cl 0 65 88-83 -64

LV H I6 O Cl 6 111-113 -2 6 [182]
LIXa CH » O 9 8 3 —8+ -81
L1X6 O CH3 12 119-120 -65 [1 8 2 ]
LXa Ph 0 33 134-136 -54
LX6 O Ph 28 159-162 -4 0 [1 8 3 ]
1 -X la ОСНз 0 91 — -110
LXI6 0 OCHs 85 — -37 [1 9 1 ]
L X lIa ОРҺ 0 83 97-98 -102
LX II6 o ОРҺ 91 131 -34 [1 9 1 ]

1,3,2-Тиазоф осф олидин-2-оны (L X III) получаю т конденсацией

РҺР (S ) СІ2 с d -п севдоэф едри н ом в присутствии E t3N [192]:

Ph

Me

LXIII
3.4.2. Строение и стереохимия реакций

Стереохимия реакций превращ ения 2-зам ещ енны х 1,3,2-оксаза-

фосфолидин-2-онов (X = 0) и 2-тионов ( X = S ) , получаемы х из
^-эфедрина, изучена в [193, 194]. П редполагаю т, что такие системы
конфигурационно устойчивы, и реакции зкзоциклического превра­
щения пятичленного кольца, содер ж ащ его атом ф осф ора, протека-
с сохранением конфигурации и з-за преим ущ ественного аксиаль-
но-экваториального полож ения кольца в пентакоординационном цц,
терм еди ате.
Цис- 2-хлор-З-, 4-дим етил-5-ф енил-1, 3, 2-оксазафосф олидин-2-оц
(L X IV ) нестереоспецифично реагирует с О-этил-тиофосфатом. Эта
реакция была использована в синтезе ( 160 , 170 , 180 ) тиопирофос-
ф атов, стереохимически изученных м етодом ЯМР-спектроскопии
[1 9 5 , 196].
У становлено, что соеди нен и е (LX IV ) эпим еризуется при нуклео­
фильном катализе в реакции экзоциклического перемещ ения с по­
сл едую щ ей инверсией конфигурации [197].
С оединение (L X IV ) получаю т, как и больш инство диастереоизо.
м еров, в реакции /-эф едри н а с РОС13 в присутствии E t3N и выделя­
ю т перекристаллизацией [1 9 8 ]. П редполагаю т, что пиридин, дол­
ж е н действовать в качестве нуклеоф ила, поскольку другие нуклео­
ф ильны е частицы отсутствую т [198].
М еханизм эпим еризации д ол ж ен быть многоступенчатым, рас­
см атриваю т два принципиально возм ож ны х пути реакции по схе­
м е 2:

PH

Считают, что при этом происходят два альтернативны х процес­

са: (А )-н естереоспец и ф и ческ ая реакция, вклю чаю щ ая раскрытие
цикла по Р — О -связи и последую щ ую циклизацию , сопровождаю ­
щ ую ся элим инированием после присоединения нуклеоф ила [199]'
и (В ) — бим олекулярное нуклеоф ильное зам ещ ен и е [200].
80
 С пособ, включающий диэкваториальное п олож ен и е пятичленно-
го кольца, дол ж ен быть необычайно сложны м и з-за п редп олагае­
мого увеличения напряж ения в ф осф олане. О днако энергетика пе­
ремещ ения кольца из аксиально-экваториального полож ения д о ди-
экваториального комплексируется относительными апикофильностя-
ми зам естителей [201].
М етодом лазерн ого ф отолиза и импульсивного ради оли за и зу ­
чены спектры поглощ ения и кинетика гибели промеж уточны х про­
дуктов из /-эф едри н а в водных растворах [2 0 2 ].

Таблица 21. П ар ам ет р ы Я М Р 'Н и 31Р для

1,3 ,2 - о к с а з а ф о с ф о л а н о в

РКУ " ^ ° \ x R
л
-Кг 'Н'
Me

Лит.
С оеди­
R j Ri Me H-4 H —5 источ­
нение
ник

LXVa Cl O 2,8 5 3,84 5 ,8 4 [1 8 2 ]

LXV6 0 Cl 2 ,6 7 3,70 5 ,5 4
L X V Ia CH3 0 2 ,7 8 3 ,6 9 5,7 4 [1 8 2 ]
L X V I6 О CH* 2 ,6 7 3 ,5 5 5 ,4 3
LX V IIa P o 2,7 4 3 ,8 3 5 ,9 5
[182]
L X V II6 О p 2 ,5 8 3 ,7 6 5,6 2
L X V IIIa S p 2 ,4 8 3 ,5 3 5 ,0 4
LX V III6 p s 2 ,5 3 3 ,2 3 4 ,8 9 [1921
LX IX a О p 2 ,5 2 3 ,5 5 5 ,1 6
LX IX 6 p o 2,6 7 3,5 0 4 ,9 0 [1 9 2 ]

Протолизны е константы (р К а ) и константы распределения

(lo g /3) в системе гептан — Н 20 производны х эф едри н а позволяю т
оценить влияние различны х структурны х элем ентов на основные
гидрофобные свойства м олекул [2 0 3 ].
М етод Я М Р-спектроскопии высокого разреш ения 13С и спользо­
ван для идентификации и диф ф еренцирования ди астереом еров с
различными зам естителям и у вицинального хирального центра.
Для ряда производны х эф едр и н а установлены предпочтительные
конформации при гош-О- и N '-зам ещ ении [2 0 4 ].
М етодом !Н и 31Р Я М Р определены спектральны е параметры
1.3,2-оксазаф осф оланов (табл . 21) [1 9 2 ].
в-153 81
 И зм ерен ф отоэлектронны й спектр (Ф ЭС ) эф едри н а и его произ­
водны х [2 0 5 ]. Пять полос в ФЭС эф едри н а отнесены к ионизации
неподеленной пары атом а N (8 , 77 э В ) , орбиталей я 2 и я 3 неподелең.
ной пары атома О (10, 116 э В ) , верхняя 0 -орбиталь (11,26 эВ ),
В заи м одействи е через пространство м еж д у неподеленны ми парами
и я-электронной системой фенильного кольца п ренебреж и м о мало.
Д ан ны е по электронном у строению сопоставлены с биологической
активностью.
М етодом Я М Р изучена стереохим ия перегруппировки под дейст-
вием гр ег-B u M gB r в присутствии M gB r. К онф игурация атома фос­
ф ора при этом остается неизменной. П ерегруппировка (LXX) про­
текает строго селективно, да в а я (LX X I) [192] :

Ме We
LXX LXXI

3.4.3. Реакционная способность

Р еакционная способность 1,3,2-ок сазаф осф олан ов на основе эф е­

дрина определяется в первую очередь наличием ок сазаф осф олано-
вого кольца. Н еп одел ен н ая пара ф осф ора в пятичленных циклах
о б л а д а е т р-характером , уменьш енным по сравнению с ш естичлен­
ным и ациклическим соединениям и близкой структуры [2 0 6 ], и по­
этом у менее активна по отнош ению к электрофильны м реагентам.
П осл едн ее обусл овл и вает определенную специф ику реакционной
способности этих соединений.
Х арактерной особенностью циклических ам идоэф иров кислот
ф осф ора является легкость расщ епления ф осф ам идны х связей в у с­
ловиях щ елочного гидролиза и алкоголиза. Так, гидролиз 2,3-дифе-
н ил-2-ок со-1,3,2-оксазаф осф ол анов (X JIB ), катализируемы й осн о­
ваниями, ведет к преим ущ ественном у разры ву эндоциклической
Р — N -связи [192].
К атализируем ы й основаниями алкоголиз циклических ф осф ор­
ных производны х на основе /-эф едри н а (L X X II) — (L X X V III) пол­
ностью протекает с разры вом Р — N -связи [192] (табл. 2 2 ). В то
ж е время ациклические ам идоэф иры фосфорны х кислот гидролизу­
ются в щелочных р астворах исключительно с вы делением спирта
[2 08]. П олагаю т [1 9 3 ], что это различие связано с изм енением ха-
82
 1 ,3 ,2 - о к са з а ф о сф о л а н о в

« о о [ I
s~ 03
s
Sf
% X
ю
и
сз
и О«о
о X X X X
О X X О о О
некоторых

1
О-
о S и ос ос ос
о сэ ч
а СО СQ «
сз о
о «3 X ОС аг ОС
ч <0N X X О О О О
N? <С О О о сз СЗ СЗ сз
X ос ос ос 2 Z
и алкоголизе

\ /
Cl

/\
X >- X«о х i
х
и
0)
X X и
и и и 2 и и о
гидролизе

с*Г— ст
N сл со о
d cf>
ОС сс X О О О <» w
при

X X X X X х X
U а и о и и и и
Z z Z Z Z z z Z
связей

X«о =S =£ =£
ос
22. Разрыв

и о О и

ос X X X X X
X X X X X X
и и и О О О
Таблица

ос
X X X X X
►—4
<и t—(
яК Ь-1 >
>
ьн ьн Ь-( > > >
t=r ® X X X X X X X
3о * X X X X X X X
-J -J -J —J —] _)
CJ
рактера P — N -связи при включении ее в ж есткий пятичленный
цикл. В ациклических ам и доф осф атах ам иногруппа м ож ет «выб­
рать» конформацию , в которой осущ ествляется м аксим альное пе­
рекры вание орбитали неподеленной пары электронов атома азота
с d -орбиталями ф осф ора, что ведет к усилению ф осф ам идной связи
и к сниж ению электрофильности ф осф ора и основности азота. При
введении Р — N -связи в пятичленный цикл перекры вание ослабляет­
ся, и, как следствие, растут основность азота, электрофильность фос­
фора и лабильность ф осф ам идной связи.
О днако взаим одействие алкил (арил) фосф онатны х и тиофосфо-
натных производны х /-эф едр и н а и d -п севдоэф едри н а (L X X II)i
(L X X III) , (L X X V ), (LX X V I) с литий- и магнийорганическими сое­
динениям и протекает с разры вом и Р — О-, и Р — N -связей, причем
соотнош ение продуктов реакции зависит как от природы нуклеофи­
ла, так и от пространственной структуры цикла [193, 194, 209, 210].
Отличие от реакции с кислородцентрированны ми нуклеофилами
связано с различными барьерам и перехода интермедиатов (LXXIX)
в (LXXX) ;

РҺ

L XXIX LXXX

П ри X = O R псевдовращ ение ( L X X I X ) ^ (LX X X ) затрудн ен о

вследствие того, что апикофильность алкоксизам естителей немного
больш е, чем у метильной или фенильной группы, в таких фосфора-
нах осущ ествляется a -отход аминогруппы. А пикофильности групп X
(X — алкил, арил) и экваториального зам естителя R близки, и с
эндоциклическим разры вом связи Р — N конкурирую т псевдовращ е­
ние и последую щ ий гидролиз Р — О-связи. К ром е того, в ряде слу­
чаев атака нуклеоф ила X м ож ет осущ ествляться примерно с одина­
ковой степенью легкости с тыла Р — О- и Р — N -групп. Н а величину
энергии взаимного п ер ехода интермедиатов оказы ваю т влияние
природа и пространственное расп ол ож ен и е зам естителей в цикле.
Иными словами, имеется тонкий баланс всех факторов, оп ределя­
ю щ их характер разры ва и стереохим ию реакции зам ещ ения метал-
лорганическими нуклеоф илами [2 1 0 ]. Н априм ер, взаимодействие
различны х изом еров 2-метил- 1,3,2-оксазаф осф олидин-2-тионов с
84
ph M gB r приводит к получению соединений с конкурирующ ими
р — N- и Р — О -связями [2 1 0 ].
Реакция (LX X X II) с B u N g B r ведет к разры ву исходной С— О-
связи, которая сл едует за перециклизацией, после селективного ал-
кйлирования атома серы [1 9 2 ]:

РЬ I Р
'Рһ ./
н/ нг°
У0
р[

У Л / “« у /S lf V « s-ÏV

Me i
Me 0
WeNCÎ^
Lxxxi S \ь / РҺ

Рһч Ph- Ph
V s f- BuMijRr
рС •

Me'
/ чрһ
Me
/„
Me Me
LXX II
 Г л а в а 4

Э Л Е К Т Р О Х И М И Я /-Э Ф Е Д Р И Н А , d-П С Е В Д О Э Ф Е Д Р И Н А
И ЕГО П Р О И З В О Д Н Ы Х

4.1. Э лектрохим ические реакции с участием

природны х соединений

Реакции электрохим ического окисления и восстановления при­

родны х соединений, в частности алкалоидов, изучены сравнительно
м ало. В связи с этим рассм отрим общ еприняты е механизмы окис­
ления и восстановления таких модельных соединений, как фуран,
пиррол, пиразин и др., чьи молекулы являю тся структурными фраг­
м ентами многих природны х соединений.

4.1.1. Анодные реакции

И з анодны х реакций особенн о больш ое внимание удел яется ре­

акциям электрохимического зам ещ ения и присоединения, в резуль­
тате которых в м олекулу исходного соединения удается ввести
ф ункциональную группу:

RH— R X + H+ ,
+ х; х

где Х = О Н ; О С Н 3; О С 2Н 5; О С О С 2Н 5 и др.
Эти процессы обычно назы ваю т «анодны м зам ещ ением ». В тех
случаям, когда ф ункциональная группа внедряется в состав м оле­
кулы субстрата по м есту двойной (— С — С— ) -связи, сл едует упо­
треблять термин «реакция присоединения».
Успехи в области анодны х реакций зам ещ ения и присоединения
и современны е представления об их м ехани зм е освещ ены в ряде
монограф ий [2 1 1 — 213] и обзор ов [2 1 4 — 2 1 6 ]. П римером реакции
анодного зам ещ ения могут служ ить процессы электрохимического
алкоксилирования органических соединений, протекаю щ ие обычно
в ср еде соответствую щ его спирта.
86
f
Первые работы в этой области проведены с участием гетероци­
клических соединений фуранового ряда. Электрохимический способ
алкоксилирования фуранов открыт в 1952 г. К лаусон -К осом [217].
Электролизу подвергался спиртовый раствор бром истого аммония
в присутствии ф урана при тем пературе t — — 20 °С по следую щ ей
схеме:

В ы ход по току 2,5-ди м етокси -2,5-ди ги др оф уран а составляет

86% - О сновной недостаток — проведение эл ектроси нтеза при низ­
кой тем пературе. Аналогичным обр азом осущ ествлен о метоксилиро-
вание 2-бром - и 2-иодф уранов; 5-хлор-, 5-бром - и 5-иодф уранов и
метилового эф ира 5-бром пирослизевой кислоты с образованием
2,2,5-трнм етокси-2,5-дигидроф уранов. О днако сл е д у ет отметить, что
конечные продукты о бр азую тся с невысокими вы ходами [214—
2 1 6 ].
П утем электрохим ического метоксилирования синтезированы
производные 1,6-ди ок сап и ро-(4,4)-н он ен а-3. Р еак ци я проводилась
в ячейке с угольным анодом и никелевым катодом . При этом наря­
ду с алкоксилированием происходила и внутрим олекулярная цикли­
зация. Реакция внутрим олекулярного алкоксилирования наблю да­
ется и при эл ектрол и зе спиртовы х растворов фурфурилзамещ енны х
моно- и бициклических спиранов [2 1 8 ].
При анодном окислении N -N '-дим етиланилина в метанольном
растворе гидроксида калия о б р а зу ет ся см есь Ы -метоксиметил-К'-
метиланилина и N -N '-б и с -(м етоксим етил)-анилина в соотношении
6:1 [2 1 9 ].
П арк ет и Б ургерт исследовали реакцию м етоксилирования те-
тралина в м етаноле, содер ж а щ ем в качестве эл ектроли та цианистый
натрий [2 2 0 ]. Н ай дено, что при низких п отен ци алах платинового
анода (0,58 В) продуктом реакции является м етокситетралин, обра­
зую щ ийся, по их мнению, в результате отщ епления протона от суб­
страта под воздействием метоксильных радикалов:

С Н 3О Н — ^СН30 - + Н + + е ,

0СН3

87
 Авторами 1221] электролизом метанольного раствора диметило-
вого эф ира резорцина на P t-ан оде синтезировано лекарственное
вещ ество 2,3,3,6-пентам етоксициклогексадиен с вы ходом по t o k v
61 %. у
Электролиз щ елочных метанольны х растворов анизола приводит
к образовани ю о-, м-, я-дим етоксибензолов, которые являются ис­
ходны м сырьем дл я получения аналогов природного галлюциноге­
на — поплоцина [222] :

П роцессы электрохимического окисления соединений, относя­

щ ихся к группам пиридина, исследовались главным обр азом в це­
лях синтеза соответствую щ их кислот [2 3 3 ]. Практический интерес
представляет реакция окисления р-пиколина до никотиновой кис­
лоты, которая, как известно, используется для синтеза витамина
Р Р и лекарственного препарата кордиамина [2 2 4 ]. В озм ож ность
получения никотиновой кислоты с очень малым вы ходом по вещ е­
ству (1 5 % ) на платиновом ан оде из сернокислы х растворов ме-
ти лан абази н а показана в работе [225] :

Симоном [226] отм ечено, что электроокислением анабазина

м ож но получить никотиновую кислоту с вы ходом по вещ еству до
60 %•
П роведены исследования по электроокислению хинолиновых и
изохинолиновы х алкалоидов и соответствую щ их им модельных со­
единений. О бразовани е хинолиновой кислоты в присутствии ионов
ванадия при электроокислении хинолина отмечено в работах [227,
2 2 8]:
 О кисление хинолина, но у ж е в целях синтеза никотиновой кисло­
ты рассм отрено Д убан овски м и Борхи [2 2 9 ]. Ими электрохим иче­
ским окислением хинолина получена хинолиновая кислота, а затем
декарбоксилированием последней — никотиновая кислота с выхо­
дом по вещ еству 70 %. О пределенны й интерес представляет и зуче­
ние совм естного анодного окисления хинолина д о хинолиновой кис­
лоты и восстановления его на катоде д о 1,2,3,4-тетрагидрохино-
лина.
И сследован о [230] окисление простейш его изохинолинового ал ­
калоида корипеллина (N -м ети л -1,2,3,4-тетрагидро-6-м етокси-7-гид-
рооксиизохинолин) на платине в электроли зере с диаф рагм ой в
0,1 M N a 2B 40 7 при комнатной тем пературе и ^ = 0,3 В. В качестве
основного продукта о б р азуется N N '-диметил-б, 6 -диметокси- 7,7-ди-
гидрокси-1,1,2,2,3,3,4,4-октагидро-8,8-диизохинолин с ВВ — 55% и
ВТ — 60 %.
Авторами [231, 232] проведено метоксилирование наркотина и
тебаина. При электроли зе наркотина в метанольном растворе
H 2S O 4 на графитовых ан о д а х получены 1 -метоксикотарнин и «-м е­
тиловый эфир опиановой кислоты. В ы ход по току 1-метоксикотар-
нина составляет 67,4 %, а а-м етилового эф ира опиановой кислоты —
61,4 %. С хем у процесса м ож н о представить следую щ им образом :

При электроли зе метанольного раствора тебаи н а основным про­

дуктом является 7,8-дим етокситебаин, вы ход по вещ еству которого
составляет 70 %. Причем отмечено, что введение в структуру т е ­
баина двух метоксильных групп сн иж ает его токсичность в 6 раз
[2 3 3 ].
При электролизе наркотина на графитовом ан оде в сернокислом
водном растворе (pH 5-=-6) в ячейке с керамической диаф рагм ой
при / = 8 5 — 90 °С о б р а зу ет ся опиановая кислота и котарнин. Вы ход
по вещ еству при этом составляет 8 5 — 95 % [234] :
89
 Анодное окисление папаверина на вращающемся P t -аноде в хло­
ристом метилене на фоне N aC10 4 и NaOH дает две анодные диффу­
зионные необратимые волны, а при препаративном окислении в ме­
таноле получается 12,12-{бис-2,3,9,10-тетраметоксииндоло (2,1 -а)}-
изохинолин [235].

4.1.2. Катодные реакции

Насыщенные углеводороды в катодных реакциях не активны,
ненасыщенные (за исключением соединений, содержащих изолиро­
ванные олефиновые связи или бензольные кольца) способны к
электрохимическому восстановлению. На основании данных по
изучению большого числа углеводородов авторами [238, 239] пред­
лагается следующая схема катодных реакций:
R + e ^ - R -+ е*± #*-

R 2~ + 2 H + — >-RH2; R 2~ + H +— >-RH~ — RH2,

• R - + H + — v-RH ~ - - H > HR—RH,

+ e +H !
•R ~ - f H + ^ R H ^ R H - - ^ R H 2 .

Первая стадия обычно обратима, при более отрицательных по­

тенциалах может происходить присоединение второго электрона
Дальнейшие превращения анион-радикала и дианиона определяют­
ся концентрацией протонов и структурой реагирующего вещества.
Простейшие гетероциклические соединения, содержащие атом
азота, — пиррол и пиридин — полярографически восстанавливаются
90
только в виде солей. Процесс восстановления солей пиридина начи­
нается с перехода одного электрона. При этом происходит образо­
вание свободного радикала, имеющего хиноидную структуру. Эти
радикалы частично димеризуются, частично подвергаются дальней­
шему восстановлению. Процесс электровосстановления протекает
ступенчато, поэтому препаративный электролиз этих соединений
лучше проводить при контролируемом потенциале.
Первой ступенью восстановления пиррола является образова­
ние пирролина, который восстанавливается до пирролидина [213] :

Введение различных заместителей СН3, С 2Н 5, С 3Н 7 и других не

оказывает существенного влияния на характер электродного про­
цесса.
Подобно пирролу, восстанавливаются некоторые конденсирован­
ные системы, содержащие ядро пиррола. Например, индол в спир­
товом растворе на свинцовом катоде образует индолин, а тетрагид-
рокарбазол восстанавливается до гексагидрокарбазола [213].
Выход по веществу пиперидина при электролизе 10 % раствора
пиридин? в 5 % серной кислоте достигает 90 % [240]. В таких же
условиях восстанавливаются и другие производные пиридина, на­
пример алкил- и ацегилпиридины.
При электровосстановлении хинолина гидрированию подверга­
ется ядро, содержащее атом азота [241]. Продуктом первой ступе­
ни восстановления является дигидрохинолин, который из-за высокой
реакционной способности либо подвергается дальнейшему восста­
новлению в тетрагидрохинолин, либо образует ди- и тримерные про­
дукты по схеме

(С3Н9)г

Авторами [242] в качестве основного продукта получен тетра­

гидрохинолин высокого качества с выходом около 75 %• Восстанов­
ление хинальдина (2-метилхинолина) в кислой [243] и щелочной
средах [244] протекает так же, как и хинолина.
91
 Аналогичным образом восстанавливаются и другие производи^
хинолина: 8 -метилхинолин [245], 8 -гидроксихинолин [246], 9-хино-
линкарбоновая кислота [247], 7-хинолинкарбоновая кислота [248]
При электролизе 9-амидоакридина и некоторых его производных
в ДМ ФА восстановлению подвергается иминная группа гетероцикла
[249], а сам акридин может быть восстановлен до 9 ,10-дигидроак.
ридина [250]. Установлено, что на ртутном электроде хинолиновые
алкалоиды (хинин и цинхинин) при i = 1 0 -2 А /с м 2 понижают пере­
напряжение на электроде, а при более высоких плотностях тока по­
вышают, тогда как изохинолиновые алкалоиды (морфин, нарко­
тин) не снижают его при низких плотностях тока.
С. Г. Майрановский с сотр. [251] исследовал полярографиче­
ское поведение анабазина в широком интервале различных буфер,
ных растворов и установил наличие 3 волн восстановления, являю­
щихся соответственно адсорбционной основной волной обратимого
разряда (псевдовосстановления) и каталитической волной водо­
рода.
В [252] изучено полярографическое поведение никотинамида и
N -метилникотинамида. Выявлено, что процесс характеризуется
двухстадийным одноэлектронным восстановлением. После присое­
динения одного электрона и протонирования возможна димеризация
образующегося свободного радикала, в результате которой получа­
ются 6 ,6 -производные. Адсорбция на ртути исходных веществ и
продуктов восстановления незначительна.
Исследование электрохимического восстановления афиллина и
афиллидина показало, что основными продуктами являются пахи-
карпин и 10-дигидроксипахикарпин [253] :

0 н ОН

Алкалоид котарнин может быть восстановлен до гидроксикотар-

нина на платиновом катоде в 20 % растворе H 2SO 4 [254].
Изучено полярографическое поведение алкалоидов Peganum
Harmala хиназолиновых (пеганин, дезоксипеганин, вазицинон, пе-
ганол) и индольных (гармин, гармалин). Установлено, что при вос­
становлении дигидропроизводных алкалоидов полярографическому
восстановлению подвергается карбонильная группа и продуктом
реакции становится соответствующий карбонил, а в молекуле гар-
малина восстанавливается С = С двойная связь и продуктом вос­
становления является дигидрогармин. При восстановлении гиппе-
92
аСтрина, унгерина и унсевина (алкалоиды Ungernia) образуются
соответствующие тетрагидропроизводные [255, 256].
Многие алкалоиды при полярографировании их растворов вызы-
вают каталитические выделения водорода. Полярографическое
изучение алкалоидов Ungernia Victoris в водно-спиртовой среде в
присутствии тетраалкиламмониевых солей и оснований выявило,
что все они образуют каталитические волны водорода и могут быть
использованы для аналитических целей [256]. Алкалоиды вазици-
нон, дезоксивазицинон, гармин и нарведин кроме каталитических
проявляют четкие диффузионные волны [255]. Исследованы ката­
литические волны и адсорбция на ртутном электроде пахикарпина
и лупинина [258]. Каталитическую волну водорода в растворах лу-
пинина удается наблюдать только на фоне боратных буферных р а ­
створов в интервале pH от 7,5 до 10.
Бокрисом с сотр. [259] проанализировано влияние цинхонина,
морфина и наркотина на скорость выделения водорода на ртути,
свинце, вольфраме и платинированной платине в водных раство­
рах соляной кислоты.
Исследовано полярографическое поведение папаверина на фоне
(CH3) 4NOH в водно-спиртовом растворе. В водном растворе фик­
сируется волна с максимумом (Е 1/2= 1,92 В н. к. э.), причем ее пре­
дельный ток сначала растет линейно с увеличением концентрации,
затем замедляется и стремится к новому значению [260].

4.2. Э л ек тр о хи м и ч ес к о е окисление /-эфедрина,

d -псевдоэфедрина и их п рои зводны х

В целях изучения возможности электрохимической экстракции

алкалоидов /-эфедрина и с?-псевдоэфедрина из растительного сы­
рья, а также кинетики электроокисления и электровосстановления,
подбора материалов электродов для электроэкстракции проводи­
лись исследования электрохимического поведения промышленно до­
ступных /-эфедрина и d -псевдоэфедрина путем электрохимических
измерений. Д ля этого использовали платиновый и графитовый элек­
троды в кислых, нейтральных и щелочных растворах и в универ­
сальном растворе Бриттона — Робинсона с различными значения­
ми pH.

4.2.1. Вольтамперометрия эфедрина на платиновом

и графитовом электродах
Вольт-амперные кривые, снятые на P t -графитовом электродах в
0,1 н. растворах NaOH, Na 2S 0 4 и H 2S 0 4, свидетельствуют об отсут­
ствии электрохимического восстановления /-эфедрина и d -псевдо-
93
эфедрина. Введение в фоновый раствор алкалоидов в концентра­
ции 10“ 4 и 10-2 М вызывает поляризацию во всей исследованной
области потенциалов, прямо пропорциональную концентрации вво.
димых веществ. Однако не исключается возможность восстановле­
ния алкалоидов и атомарным водородом. Отсутствие электрохими­
ческой активности в катодной области потенциалов на ртутном эле­
ктроде отмечается также в работе [262].
а.
L.mA/cm2

Р и с. 17. В о л ь т а м п ер о гр а м м а ок исл ен ия эф е д р и н а на в р ащ аю щ ем ся ди ск ов ом
п л ати н ов ом (а) и г р а ф и т ов ом (б ) э л ек т р о д а х ( т — 5 0 0 о б /м и н ) в 0,1 н. N aO H
( i = 2 5 ° C ) . К он ц ен тр ац и я эф е д р и н а , M : 1 — 0; 2 — 5 - 1 0 ~ 4; <3—■1 • 10- 3 ; 4—
— 2 - 1 0 - 3; 5 — 5 - 1 0 - 3

Кривые окисления алкалоидов на графитовом и P t -электродах

в кислых, нейтральных и щелочных средах имеют вид отчетливо
выраженных максимумов тока, наибольшее значение которого на­
блюдается в щелочной среде (рис. 17, а, б). При этом на P t -элек­
троде образуется одна (рис. 17, а), а на графитовом — две волны
(рис. 17, б). На P t -электроде потенциал полуволны (Е ц і) окисле­
ния алкалоидов при концентрации субстрата ниже 5 -10 ~4 М равен
1,13 В, а с увеличением концентрации Е 1/2 смещается в положи­
тельную сторону (рис. 17, а). Высота волны прямо пропорциональ­
на объемной концентрации алкалоидов до концентрации алкалои­
да, равной 2-10_ 3 М. При дальнейшем повышении концентрации
субстрата наблюдается задержка тока, природа которой, вероятно,
связана с замедленностью отвода продуктов реакции от поверхно­
сти электрода. Аналогичная задержка может быть обусловлена пе­
рестройкой оксидной пленки поверхности платинового электрода.
Во многих работах, посвященных изучению окисления на платине
спиртов, альдегидов [263—266], карбоновых кислот [267—269], фе­
нола [270] и других веществ, наблюдается торможение при одних
и тех же значениях потенциалов (0,2—0,4, 0,8— 1,1 и 1,4 В). Так, в
94
Г271] на основе анализа данных потенциостатических кривых оки­
сления органических веществ (СН 3ОН, С 2Н 5ОН, С 3Н 7ОН, НСООН
и т. д.) сделан вывод о том, что торможение процесса происходит
вследствие изменения состояния поверхности электрода при адсорб­
ции кислорода. Смещение кривой окисления фона в положитель­
ную сторону, свидетельствующее об ингибировании процесса, по-
видимому, вызвано адсорбцией субстрата и продуктов реакции при
всех этих потенциалах; подобное торможение выделения кислоро­
да такж е объясняется адсорбцией органических веществ на окис­
ленной платине [268, 269, 272,273].
Ингибирование процесса разряда фона в присутствии жирных
кислот и спиртов [270, 272], дифениламина и каприловой кислоты
[270, 272] подтверждено данными емкостных и поляризационных
кривых.
М. Я. Фиошин с сотр. [276—278] доказали адсорбцию органиче­
ских соединений на электродах при высоких анодных потенциалах
на примере диеновых углеводородов алифатического ряда.

Р и с. 18. В о л ь т а м п ер о ­
гр а м м а ок исл ен ия э ф е д ­
р ина ( 1 - 1 0 “ 3 М ) на в р а ­
щ а ю щ ем ся д и ск о в о м п л а ­
тин овом эл ек т р о д е,
о б /м и н : 2 — 100; 3 —•
2 0 0 ; 4 — 500; 5 — 700;
6 — 90 0 ; 7 — 3000; 1 —
ф о н о в а я кривая

Большинство исследований по изучению торможения процесса

окисления растворителя на фоне серной кислоты на электродах пла­
тиновой группы в присутствии ингибиторов органического и не­
органического характера описано Ю. М. Тюриным с сотр. [279—
281]. Авторами [273, 282] показаны степени заполнения платино­
вого электрода кислородом при высоких анодных потенциалах в
присутствии органических веществ из-за конкурентной адсорбции.
Зависимость высоты волны окисления при концентрации эфед­
рина меньше 1 - 10~3 М от скорости вращения электрода при малых
оборотах линейна. Форма зависимости при высоких скоростях вра­
щения характерна для смешанного диффузионно-кинетического
Контроля (рис. 18). Порядок реакции окисления эфедрина, рассчи­
танный по [283] для области потенциалов 1,0— 1,25 В и концентра­
95
ции эфедрина ниже 5-10 -3 М при допущении преобладания диффу.
знойного контроля в этих условиях, равен 0,32. Дробный порядок
реакции, сохраняющийся в значительном интервале концентраций
реагирующего вещества, характерен для гетерогенно-каталитиче­
ских процессов, протекающих на неоднородной поверхности в обла­
сти средних заполнений. Эти данные в определенной степени под.
тверждают адсорбцию реагирующей частицы на поверхности Pt-
электрода.
Значительное влияние на скорость процесса окисления оказыва­
ет изменение температуры. Величина температурного коэффициента
составляет 1,79 %.
На грасЬитовом электроде на вольт-амперных кривых, снятых в
кислых, щелочных и нейтральных средах, наблюдается две волны
(рис. 17, б), наиболее четко различаемые в щелочной среде. Е\^
первой волны окисления /-эфедрина равен 1,08 В при концентраци­
ях алкалоида ниже 1 - 10 ~ 3 М, а с усилением концентрации смеща­
ется в положительную сторону. Волна необратима, ее высота
уменьшается во времени. Наклон волны с ростом концентрации /-
эфедрина увеличивается. Д л я второй волны £ 1/2 равен 1,27 В при
концентрации 6-10“ 4 М и 1,30 В при концентрации 1-10~ 2 М. Вто­
рая волна также необратима. Зависимость высоты волны от lgC
линейна до концентрации 2-10~3 М для второй волны и до 10~2 М
для первой волны, при дальнейшем повышении концентрации волна
уменьшается. Зависимости высот волн окисления от скорости вра­
щения электрода при высоких скоростях вращения характерны для
смешанного диффузионно-кинетического контроля при концентра­
циях /-эфедрина меньше 1-10_ 3 М. С ростом концентрации выше
2 - 10 ~2 М потенциал полуволны смещается в положительную сторо­
ну, и при этом происходит слияние обеих волн.
Изменение температуры также оказывает значительное влияние
на скорость процесса окисления алкалоидов. Величина температур­
ного коэффициента составляет 2,01 % в области первой волны и
2,21 % — в области второй волны.
В зависимости от pH раствора алкалоиды, содержащие гидрок-
си- и аминогруппы, могут существовать в растворах в виде нейт­
ральной молекулы или заряженных частиц. Зависимость потенциа­
ла полуволны окисления /-эфедрина от pH раствора изучена в уни­
версальном буферном растворе Бриттона — Робинсона. Из рис. 19
видно, что с возрастанием pH среды величина Е 1/2 смещается в ка­
тодную область потенциалов. Эта зависимость в диапазоне значе­
ний pH от 6 до 9 имеет линейный характер с наклоном 50 и 90 мВ/
pH для платины и графита соответственно. Известно [305], что при
наличии необратимых стадий вид зависимости Е t/г от pH опреде­
ляется последовательностью стадий и их кинетическими характерн­
ее
еТиками. Так, если замедлена только электродная реакция, то в
случае, предшествующем протонизации, Е 1/2 зависит от pH; это
у к а з ы в а е т на потенциалопределяющую роль депротонизации суб­
страта с образованием промежуточного катион-радикала, который
Ла аноде окисляется легче.
Обработка вольт-амперных кривых окисления /-эфедрина во
всех изученных растворах с различными значениями pH показывает
линейную зависимость между током пика и квадратным корнем из
скорости развертки потенциала, что характерно для диффузионных
процессов (рис. 20). Однако подобная зависимость может наблю-

Рис. 19. З а в и си м о ст ь E ^ j 2 ок исл ен ия эф ед р и н а ( Ы 0 “ ? М ) от p H ун и в ер сал ь ­

ного б у ф ер н о го р а ств о р а . С к ор ость р азв ер тк и п отен ц и ала 40 м В /с: 1 — на п л а ­
тине; 2 — на граф и те
Рис. 2 0 . З а в и си м о ст ь / пр тока ок исл ен ия эф едр и н а ( 1 - 1 0 _ 3 М ) о т ск ор ости р а з ­
вертки п о тен ц и ал а на п л ати н ов ом эл ек т р о д е ( т = 5 0 0 о б /м и н ) в 0,1 н. N a O H
( / = 25°С )

даться и при замедленном переносе заряда или десорбции первич­

ного продукта окисления [284, 285]. Рассчитанные из этих зависи­
мостей значения (dlgi-dlgv)cr находятся в интервале от 0,4 до
0,50 на графите и от 0,75 до 0,80 — на платине. Первый случай х а ­
рактерен для процессов со смешанным контролем, т. е. для реак­
ций, скорость которых лимитируется диффузией и замедленным
разрядом, а второй (на платине) соответствует процессам с кине­
тическим контролем. Из графической зависимости Е, l g [i/{id — i)]
был определен кажущийся коэффициент переноса |3, на платине он
составил 0,28, а на графите — 0,25. Эти данные подтверждают при­
веденные предположения.
Д ля установления механизма процесса электроокисления /-эфе­
дрина проведен препаративный электролиз при контролируемом
^—153 97
потенциале анода с идентификацией конечных продуктов, a также
выполнен квантово-химический расчет молекулы /-эфедрина и его
катион-радикала по методу М Ч П Д П /3 с частичной оптимизацң.
ей геометрии молекулы алкалоида. Этот анализ позволил уточнить
пространственную структуру и получить информацию о распределе.
нии реакционных центров в ней. Квантово-химическими методами
определены электронные структуры наиболее стабильного конфор.
мера /-эфедрина (А/У/ = 160,82 кД ж /м оль) и его катион-радикала
(см. рис. 9). Известно [286], что первичный акт реакции окисления
— одноэлектронный перенос, приводящий к катион-радикалам. Из
данных, представленных в табл. 23, следует, что в катион-радикале
/-эфедрина в сравнении с молекулой /-эфедрина связи С9—С !3 и
и О н —Н is ослабевают, а связи Cg—C u и С 13—N 22 усиливаются.
Видимо, на первой стадии процесса образования катион-радикала
в результате переноса электрона связь С9—С 13 ослабевает, и в даль,
нейшем возможен ее разрыв. Этому способствует также стремлений
азота восполнить электронный дефицит за счет n -орбитали. Други­
ми словами, становится возможной реализация одного из путей
электроокисления /-эфедрина по следующей схеме:

<Q^çh-çh-nhch3— — О сн-сн-янснз
о сн3 о сн3
н-в н-в
I

а V çH -C H -N H C H j
СИ,
О н о + Н С — NHCH3
сн3
г в ы

н-в II

98
 +■
0 CHjCH — NHCHj
- .
LV

4-
-e

0 CHs
H -B
Ÿ

'5 CH,NHa + CHjCHO + H +

+H20
a Ç H -Ç H -N H , + HCH0 + H *
CH3
в
Интермедиаты, образовавшиеся в результате разрыва связи
Cs—С13, приводят, далее, к бензальдегиду и радикалу, строение
которого приведено на рис. 21. В соответствии с данными квантово-

Р и с. 2 1 . В ы б о р осей к о ­
ордин ат и н ум ер ац и я
ато м о в в б и р а д и к а л е (в
со о т в етств и и с т р е б о в а ­
ниями м етода расч ета
М Ч П Д П /3 )

химических расчетов энергетически более выгодно образование

синглетного бирадикала (AHf = 942,949 кД ж /м о л ь), АН f триплет-
ного бирадикала составляет 1005,405 кД ж /м оль. Из приведенных
величин АН f бирадикала очевидна его малая стабильность. В слу-
чае удаления из этой системы электрона происходит ее значитель-
99
ная стабилизация {АН f = 184,626 кД ж /м ол ь). Из расчетных д а н ң ^
следует, что связь N 3—С7 становится несколько прочнее, а связь
Сг—N 3 значительно ослабевает (табл. 24). Это дает возможное-^
предположить, что в результате элиминирования электрона из мо.
лекулы промежуточного амина образуются следующие интермедн.
аты:
Н СИ,
СН,< Г3
\ Не­
/
которые, взаимодействуя с Н+ и ОН^ в водной среде, превращают­
ся в ацетальдегид и метиламин.
Т а б л и ц а 23. Значения порядков Т а б л и ц а 24. Значения
связей в молекуле порядков связей в бирадикале
и катион-радикале /-эфедрина * амина-интермедиата

К атион- Б иради­ Ради­

М олеку­
№ атом а ради­ № а т ом а к ал кал
ла
кал

1 3 (С )-9 (С ) 0 ,8 6 0 8 0 ,7 4 8 2 ( C ) —3 (N ) 1 ,5 8 6 1 ,1 7 3
9 (C )— 1 4 (0 ) 0 ,9 9 8 1 ,0 2 8 3 ( N ) —7 ( C ) 0 ,9 2 3 0 ,9 6 9
1 4 ( 0 ) — 1 5 (H ) 0 ,8 8 3 0 ,8 4 9 2 ( C ) —5 ( H ) 0 ,9 5 7 0 ,9 6 2
1 3 (C )— 2 2 (N ) 0 ,9 5 9 1 ,0 4 6

* З д е с ь и в т а б л . 24 п риведены
зн а ч ен и я п ор ядк ов св я зей , к о т о ­
ры е о п р ед ел я ю т п р отек ан и е п р о ­
ц есса .

Как показали результаты идентификации, во всех исследован­

ных средах основными продуктами электроокисления /-эфедрина
являются бензальдегид (выход 6 3 % ) , метиламин (8 4 % ) и аце­
тальдегид (65 %) с различными выходами в зависимости от усло­
вий электролиза. В незначительных количествах наблюдается об­
разование также формальдегида (8 %) и норэфедрина (6 %).

4.3. Электросинтез новых физиологически активных

производных /-эфедрина и й?-псевдоэфедрина
Электрохимия органических соединений относится к числу ин­
тенсивно развивающихся областей науки. Интерес к ней повышает­
ся вследствие того, что электрохимия обладает рядом преимуществ
перед другими методами синтеза органических веществ. В ряде слу­
чаев электрохимические способы модифицирования производных
соединений с получением их фармакологически активных произвоД-
100
лых оказываются уникальными. Систематическая работа в этом на­
правлении ведется в Институте органического синтеза и углехимии
дН КазССР, в котором разрабатывается новое научное направле­
ние на стыке электрохимии и химии природных соединений — эле­
ктрохимическое модифицирование природных соединений.
Нами изучена возможность электрохимического внедрения фос­
форсодержащих фрагментов в ароматическое кольцо и аминогруп­
пу молекул указанных соединений. Целесообразность этих исследо­
ваний обусловлена тем, что введение фосфора в состав природных
соединений приводит к соединениям с ценными терапевтическими
эффектами [287].
Так, фосфорсодержащие производные природных соединений
обладают антихолинэстеразной, противоглаукомной, нейротропной
и антибактериальной активностью, среди них есть средства для
профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы,
стимуляторы обмена веществ и другие лекарственные препараты.
Следует отметить, что применяющиеся в медицинской практике
фосфорсодержащие лекарственные препараты содержат в своих
молекулах четырехкоординированный атом фосфора, имеющий в
основном фосфатное строение (фосфаты, пиро-, тио- и тионофосфа-
ты) [ 2 8 8 -2 9 1 ].
4.3.1. Синтез 0,0-диалкил-К -1-эф едринил-
( d -п севд оэф едринил) -фосфатов
0,0-Диалкил-1М-эфедринилфосфаты синтезированы классичес­
ким методом Тодда — Атертона и электрохимическим методом —
окислительным сочетанием /-эфедрина (^-псевдоэфедрина) и фос­
форсодержащих компонентов. В качестве фосфорилирующих аген­
тов использовали диалкилфосфористые кислоты, обладающие, как
известно, высокой химической активностью и способностью к широ­
кому спектру химических превращений. Физико-химические кон­
станты и выходы синтезированных соединений даны в табл. 25.
Взаимодействие диалкилфосфористых кислот с /-эфедрином
(rf-псевдоэфедрином) по Тодду — Атертону протекает в бензоле в
присутствии четыреххлористого углерода и триэтиламина:

" OR
H CHjO

R=CH3 ,CgH5 , CSH7 , t - CjHr , C ^

101
 Установлено, что в отличие от /-эфедрина продукт взаимодейст­
вия d -псевдоэфедрина с диметилфосфористой кислотой — 0 ,0 -дң.
метил-Ы-псевдоэфедринилфосфат при стоянии самопроизвольно
Т а б л и ц а 25. Результаты химического синтеза
О, 0 -диалкил-Ы -/-эфедрииилфосфатов

Д иалкилф осфористая Вы­

кислота П родукт Һ ] 2В°, гр. dlt, г -с м 3 ход,
%

(С Н зО Ь Р(О )Н C i 2HS0NO4P 1,5004 1,1856 68

( С 2Н 50 ) 2Р ( 0 ) Н C 14 H 2 4 N 0 4 P 1,4838 1,0964 73
( С 3Н 70 ) 2Р ( 0 ) Н C l e H 29N 0 4 P 1,4738 1,0818 72
1 - ( С 3Н 70 ) 2Р ( 0 ) Н C i i H j 3N 0 4 P 1,4643 1,0822 71
( С 4Н 90 ) 2Р ( 0 ) Н CnHasNCUP 1,4720 1,0702 71

циклизуется, превращаясь в 2-метокси-3,4-диметил-5-фенил-2-ок-

со-1,3,2-оксазафосфолидин. Строение последнего доказано рентге­
ноструктурным анализом (см. п. 4.4, рис. 22).

Рис. 22. Значение длины связей и торсионных углов в молекуле 2 - м е т о к с и - 3 .4

диметил-5-фенил-2-оксо-1,2,3-оксазафосфолидина

Химизм реакции Тодда — Атертона известен только в общих

чертах. Предполагается, что реакция происходит через стадию об­
разования хлорфосфорильного соединения по схеме
102
 R0 /,0 /.О R 0\
> f + С С Ц --------- > ;p f + C H C I 3.
RCK ЧН Ю / X C1
Это позволило предположить возможность использования элек­
трохимически генерированного галогенида для фосфорилирования.
В целях подбора условий для препаративного электросинтеза
проведены вольтамперометрические исследования /-эфедрина, d-
псевдоэфедрина и диалкилфосфористых кислот на платиновом
электроде в ацетонитриле. На вольт-амперных кривых окисления
эфедрина при потенциалах от 0,8 до —2,0 В (рис. 23) наблюдается

L, мА/см2

Р и с. 23. В ол ь там п ер огр ам м ы ок ис- Ю

ления эф е д р и н а ( 5 - 1 0~.3 М ) в
0,1 M N a C 1 0 4 в а ц ет он и т р и л е на
плати н ов ом эл ек т р о д е при р а зл и ч ­
ных ск о р о ст я х в ращ ени я эл ек т- j
р о д а , об/м и н : 2 — 0; 3 — 500; 4 —
1000; 5 — 2000; 6 — 3000; 7—
3500; 1 — ф о н о в а я кривая

0,5 1,0 1,5 2,0 В

3*
одна волна окисления. Введение в электролит диалкилфосфористых
кислот приводит к смещению потенциалов полуволн окисления
/-эфедрина и d-псевдоэфедрина в сторону более положительных
значений и к уменьшению высоты волны, что, по-видимому, связано
с блокировкой поверхности электрода адсорбирующимися молеку­
лами диалкилфосфористых кислот. Сами диалкилфосфористые кис­
лоты в изученной области потенциалов (до 2,5 В) электрохимически
неактивны (рис. 24, 25).
В литературе приводятся примеры использования медиаторов
для восстановления главным образом органических соединений.
Описан процесс восстановления ряда замещенных ароматических
нитросоединений до соответствующих аминопроизводных в присут­
ствии катионного медиатора Ti 2 (S 0 4)3 на медных электродах
[294], г о-нитротолуол окисляется Со+3 в о-нитробензальдегид
[295]. Анодное окисление небольших количеств хлорид-ионов в
присутствии диалкилфосфористой кислоты и спирта инициирует
образование соответствующих триалкилфосфатов [296].
По литературным данным [286], наименьшим стандартным оки­
слительным потенциалом обладает иодид-ион (Е 1/2 = 0 ,2 0 В). Не­
смотря на большое число работ, посвященных поведению галоге-
103
нид-ионов, и кажущуюся простоту реакции, механизм электрохими.
ческих процессов в системе H a l- — е— ►НаЦ— е— >-На12 нельзя
считать окончательно выясненным. На вольтамперограммах иодид.
ионов в ацетонитриле обнаруживаются три волны окисления. Пер.
вая волна, согласно [297, 298], соответствует необратимой реакции

3 —2 е— yJ3 .
Вторая волна относится к реакции

2/ з — — >-3/2-

1,мА/см2 1,мА/смг

Р и с. 24. К ривы е г—т на п л ати н ов ом а н о д е при фа = 2,0В в 0,1 M NaCIO * в ац е­

т он и т р и л е с д о б а в к а м и д и э т и л ф о сф о р и ст о й кислоты , M: 1 — 0; 2 — 5 • 10 —3;
3 — ю- 2
Р и с. 25. В ол ьтам п ер огр ам м ы ок исл ен ия эф едр и н а на п л ати н ов ом а н о д е в 0,1 М
ац етон и тр и л ьн ом р а ст в о р е N a C 1 0 4 в о т су т ст в и е и в п р исутствии д и эт и л ф о сф о р и ­
ст о й кислоты : 1 — фон; 2 — эф ед р и н (5 • 10 —3 М ) ; 3 — эф едр и н и д и эт и л ф осф ор и -
стая к и сл ота ( 5 - 1 0 “ 3 М )

Следует отметить, что в пиридине в кислой среде установлены

[295] четыре стабильные формы: /~ / 2, J 3 , /+. Видимо, третья вол­
на относится к реакции
/ 2— 2 е— ^2 /+.

Препаративный электролиз ацетонитрильного раствора смеси

/-эфедрина (d-псевдоэфедрина) и диалкилфосфористых кислот в
присутствии каталитических количеств иодид-ионов приводит к син­
тезу 0 ,0 -диалкил-Ы-/-эфедринил- (d-псевдоэфедринил) -фосфатов-
Электролиз проводился на платиновых электродах при напряжении
на ячейке 3,0 В, что соответствовало потенциалу анода 0,3—0,5 В
104
(отн. Ag/Ag+ в ацетонитриле) (фон 0,1 М (C 2H 5) 2N B r), т. е. облас­
ти потенциалов окисления иодид-ионов.
Результаты электрохимического синтеза 0,0-диалкил-Ы-/-эфед-
ринилфосфатов приведены в табл. 26—28.
Т а б л и ц а 26. Влияние галогенидов металлов
на выход 0, 0-диалкил-Ы -/-эфедринилфосфатов в CH3CN
на платиновом электроде

К ол-во
П лотн ость В ы ход ,
Г а л о ге н и д электри­
тока, В рем я, ч
м еталла ч е с тв а , %
m A / cm *
А -ч

NH,.J 8 ,6 - 2 ,3 0,0 5 3 ,2 78
N aJ 6 , 0 - 1,1 0 ,0 5 5 ,3 91
Kl 4 ,4 - 1 2 0 ,0 6 4 ,3 75
L iJ 4 ,5 - 1 ,2 0,04 3,1 74
C dJa 4 ,4 - 1 ,4 0 ,0 3 3 ,0 51
N H 4Br 5 ,0 -2 ,5 0 ,0 6 4 ,6 50
KBr 2 ,5 - 0 ,4 0,01 5 ,0 32
N aC l 4 ,4 - 0 ,4 0 ,02 6 ,0 5
Js — — 24 12
J* 8 , 3 - 5 ,8 0 ,0 5 1,5 91

Т а б л и ц а 27. Условия и результаты электрохимического

синтеза 0 , 0 -диалкил- 1\!-/-эфедринилфосфатов
в присутствии иодида натрия в ацетонитриле
на платиновом аноде

К ол-во
П родукт электри ­ £ ! /2 , В В ыход, %
ч е с т в а , А -ч

C 12H 20NO 4P 0,04 1,22 78

C 14H 24N 0 4P 0,05 1,70 91
c 16h 28n o 4p 0 ,0 5 1,75 85
Ci6H 28N 0 4P (изо) 0,06 1,72 83
c 18h 32n o 4p 0,08 1,80 99

Применение других галогенидов (Вг~, С1~) не приводило к вы­

соким выходам фосфамидов. Следует отметить, что наибольшая ско­
рость реакции окислительного сочетания наблюдается при добавле­
нии к раствору элементного иода. Следовательно, скорость генери­
рования иода на электроде является мерой скорости реакции
окислительного фосфорилирования эфедрина. Влияние природы ка­
тионов в галогенидах можно объяснить различным их воздействием
на электродный процесс.
105
 С учетом данных поляризационных измерений и электросинтеза
можно утверждать, что окисление системы ( К 0 ) 2Р ( 0 ) Н + э ф е д .
рин-|-На1 сводится к электрохимической регенерации иода окисле-
Т а б л и ц а 28. Условия и результаты
электрохимического синтеза
О, 0 -диалкил-N-d-псевдоэфедринилфосфатов
в присутствии иодида натрия в ацетонитриле
на платиновом аноде

Кол-во
В ы ход,
Продукт электри­
%
чества, А'Ч

C,2H20NO4P 0,04 73
c I4h 24n o 4p 0 ,0 5 8У
CieHl3NO«P 0,06 85
C16H28N 0 4P (изо) 0,0 6 82
c ,8h 32n o 4p 0,0 8 76

нием на аноде иодид-иона и последующим реакциям, которые могут

протекать по двум направлениям, приводящим к целевому продук­
ту (схемы 3 и 4) :
Схема 3
— 2е
2 J -— >-J2,
( R 0 ) 2P ( 0 ) H + J 2- ( R 0 ) 2P ( 0 ) J + HJ,
I III
( R 0 ) 2P ( 0 ) J + H — N— R' ( R 0 ) 2P ( 0 ) - N —R '+ H J ,
I I
CH3 CH3
Схема 4
R 'N H + J + — vR'—N—J + H + ,

CH 3 СНз
II IV
R'—N—J + ( R O ) 2P ( 0 ) H - ( R 0 ) 2P ( 0 ) — N - R 4 - H J .
I
CH3 CH
где R = алкил, R' = ^ [ ^ > C H — CH—CH 3

OH
106
 Схема 3 предполагает взаимодействие диалкилфосфористой кис­
лоты с молекулярным иодом. В этом случае медиатор (иод), взаи­
модействуя с исходным веществом, окисляет его, а сам восстанав­
ливается. Восстановленная форма медиатора вновь подвергается
окислению на аноде.
Согласно схеме 4, окисление иодида протекает с образованием
катиона J~:
—2 е
J - —+J+.
Катион J+ замещает протон в аминогруппе /-эфедрина и в ре­
зультате последующих, как и в схеме 1, гидролитических превра­
щений образовавшихся интермедиатов получаются конечные про­
дукты. В обоих случаях полный цикл становится возможным лишь
при многократной электрохимической регенерации иодид-иона. Схе­
матически процесс можно представить следующим образом:

Для определения более вероятного направления реакции фосфо-

рилирования по вышеуказанным схемам проведен анализ термоди­
намических характеристик исходных соединений и их интермедиа­
тов с использованием квантово-химических расчетов. Они проведе­
ны в So- состоянии с замкнутой оболочкой молекул на примере мо­
дельной системы (СН 30 ) 2Р ( 0 ) Н и (СН 30 ) 2Р (О) J, (CH3) 2NH и
(CH3) 2NJ методом MO JIKAÔ ССП в варианте полуэмпирического
приближения MNDO с полной оптимизацией геометрии молекул
градиентным методом с варьируемой метрикой.
Из данных, приведенных на рис. 26, 27 и в табл. 29, следует, что
заметного изменения электронного распределения на атомах моле­
кул (СН 30 ) 2Р ( 0 ) Н и (CH3) 2NH при замещении атома И на атом
J не наблюдается, но происходит перераспределение электронной
плотности с J на N, тогда как при связывании с Р атом J почти ней­
тральный (нулевой эффективный заряд).
Теплота образования для соединений I A H f = — 513,97 к Д ж /
/моль, для II А Н f = —26,50 кДж/моль, соответственно теплоты об­
разования их промежуточных соединений с иодом для III АН f —
i 07
Р и с. 26. Э ф ф екти в ны е за р я д ы на а т о м а х м ол ек ул (С Н 30 ) 2Р ( 0 ) Н (а) и
(C H 30 ) 2P ( 0 ) J ( б ) , у к отор ы х груп п а С Н 30 сим м етрична отн оси т ел ь н о п л оск о­
сти X Y Z

Р и с. 27. Э ф ф ек ти в н ы е за р я д ы на а т о м а х м ол ек ул (C H 3) 2N H (а) и (С Н 3) 2Ш ( б ).
Г руп па С Н 3 си м м етри чн а от н оси тел ьн о п лоск ости X O Z

= —461,13 кД ж /м оль, а для IV AHf = —85,23 кД ж /м оль. Разница

между теплотой образования диалкилфосфористой кислоты и тепло­
той образования амина с его промежуточным соединением с иодом
равна 108,68 кД ж/моль. Таким образом, при реагировании
(CH3) 2NH с переносчиком электрона затрачивается энергии боль-
ще на 58,52 кДж/моль, чем в
случае с (СН 30 ) 2Р (О) Н. Сле­ ю
довательно, энергетически бо­ I см
лее выгодным является меха­ с
низм процесса по схеме 3. о
Описанный способ электро­
химического фосфорилирова- он
ния — это удобный препара­ а
тивный метод синтеза фосфор­ <5
О
органических соединений. Он
обладает существенным пре­
имуществом — получаемые 0 ,0 - ио £
>>
агN
Ч

1 4 4 ,1
1 44,1
диалкил-Ы-эфедринилфосфаты
свободны от примесей хлоргид- О
CJ
ратов аминов, очистка от ко­ о U
торых весьма трудоемка. Сле­
дует отметить также и то, что оа
иодиды при этом используются О X
4и3

129,9
гН
Z

-
в каталитических количест­ и
оа со о а
вах. 5 ( N CN а
Состав полученных продук­ »к

1 1 7 ,9 |
1 1 7 ,5 |
тов установлен по данным эле­ СО и
z
ментного анализа, строение — (N и
на основании ИҚ-, ПМР-спект-
X

1,01
ров и результатов ЯМР 31Р. 0< и £

-
2;
В ИК-спектрах фосфамидов
имеются интенсивные поло­

1,98
—
сы поглощения, характерные CL
для Р = О-группы (1230 —
03 ст>
1210 см-1), для Р —О—С-ал- ^1- £ 1,11
1,11
и
кильной ( 1020—'1010 см-1), по­
лосы v(C = C) 1620 см -1 и
2
I 1,45
1,46

О
v(O H ) 3340 и 3310 см-1. Хими­ а
ческий сдвиг фосфора равен
10 м. д., что согласуется с ли­
тературными данными. я-
к
В ПМР-спектрах 0,0-диал- ч
VO сз
кил-Ы-эфедринилфосфатов име­ сз Ч
>> х ^
ются сигналы протонов ме­ н US
а>
тальных групп при 1,2 0 — Ч оо
О
а. а
(C H 3) 2NH
(C H 3) 2 NJ

1,24 м. д., метиленовых групп S СЧ (N

при 3,60—3,90 м. д., метиновой ОО

группы при 4,79 м. д. и арома­ ££
UU
тического кольца при 7,33 м. д.
І оэ
 4.3.2. Электрохимический синтез р о д а н э ф е д р и н а

Анодное окисление растворов органических соединений часто

приводит к образованию продуктов замещения за счет вхождения
в их структуру различных групп из молекул растворителя или элек­
тролита. Реакции такого типа весьма интересны в связи с тем, что
обычными химическими методами часто не удается достичь желае­
мых результатов [213, 214, 216]. Одним из примеров подобных
превращений является электрохимическое роданирование органи­
ческих веществ, приводящее к образованию продуктов, содержащих
одну или две родангруппы [216] в своей структуре. Интерес к этой
реакции был вызван возможностью последующего превращения
родангруппы в фосфорсодержащий фрагмент.
Электрохимический синтез роданпроизводного /-эфедрина осу­
ществлен в однокамерном электролизере в водно-спиртовом ра­
створе соляной кислоты с использованием в качестве анода графи­
тового стержня, а катода — листовой меди.
В целях изыскания путей интенсификации процесса электросин­
теза РЭФ было изучено влияние плотности тока на выход целево­
го продукта в интервале плотности тока от 0,002 до 0,05 А /см 2.
Установлено, что в этом промежутке потенциал анода меняется не­
значительно для данной плотности тока. Более высокой плот­
ности тока соответствует более положительный потенциал электро­
да, что объясняется уменьшением выхода целевого продукта с рос­
том плотности тока.
При плотности тока 0,005 А /см 2 выход РЭФ по веществу со­
ставил 78 %, по току — 53 %, при 0,007 — соответственно 81 и 63;
при 0,01 — 80 и 65; при 0,02 — 66 й 53; при 0,03 — 58 и 42. Сущест­
венное влияние на выход РЭФ оказывают концентрации соляной
кислоты и спирта. Так, в исследованном интервале концентрации
кислоты (от 2 до 20 мас.%) выявлено, что максимальный выход
(78 % по веществу и 65 % по току) достигается при использовании
6 % соляной кислоты. С увеличением содержания спирта в системе
вода : спирт от соотношения 4:1 до 1:2 выход РЭФ по веществу и
по току резко возрастает (соответственно с 25 до 78 % и с 21 до
65 %).
Влияние температуры на процесс роданирования /-эфедрина ис­
следовано в интервале — 10-һ20°С. Наибольший выход РЭФ на­
блюдается при 0-ь-5 °С.
Таким образом, полученные экспериментальные данные свиде­
тельствуют о том, что самый высокий выход РЭФ по веществу и
по току достигается при следующих оптимальных условиях: плот­
ность тока 0,008—0,01 А /с м 2, температура 0ч-5 °С, концентрация
соляной кислоты 4 — 8 мас.%, соотношение спирт: вода 2 : 1 .
110
 По мнению многих исследователей, анодное замещение проте­
кает через окисление аниона в радикал, который затем взаимодей­
ствует с субстратом в объеме раствора по гемолитическому меха­
низму:
—е
Х-—>х-,
Х -+ А гН — > Х Н + А г,
Х -+АГ— ►АгХ. (А)
Однако установлено, также и то, что некоторые из этих процес­
сов начинаются непосредственно с электронного переноса от моле­
кулы органического субстрата, за которым следует ионная стадия,
приводящая к образованию продукта замещения:
— € —в
АгН— кАгН+<— кАг++Н+,
А г+ + Х -—+АгХ. (Б)
В соответствии с литературными данными [211—216] реакция
анодного замещения по схеме Б протекает при высоких анодных
потенциалах, в то время как при низких значениях потенциалов
наблюдается гомолитическое замещение анодно генерируемыми
радикалами.
В настоящее время электрохимическим методом получены рода­
нистые производные только ароматических соединений. Тиоциани-
рованием фенола с выходом по веществу, равным 67 %, выделен
4-роданфенол [213—216]. Аналогично протекает роданирование
различных производных фенола, таких, как о-крезол (72 %), тимол
(76 % ), диэтилфенол (82 %) [216]. Во всех перечисленных соеди­
нениях группа родана вступает в «-положение относительно гидро­
ксильной группы. Подобно фенолам протекает тиоцианирование ме-
тиланилина, который с выходом 61 % превращается в 4-родан-Ы-
метиланилин [302] :
NHCH3 NHCHs

H .

S"N
По этой схеме протекает также роданирование толуидина
( 6 0 % ) , диметиланилина (85%)), антраниловой кислоты (5 4 % ) и
других соединений [216]. Во всех перечисленных примерах группа
родана вступает в n-положение относительно аминной группы.
Механизм процесса тиоцианирования органических соединений
остается еще не выясненным до конца. Известно, что при тиоциани-
ровании стирола первоначально в результате электрохимической
реакции на аноде генерируется родан по схеме
—2е
2SC N -— > (S C N )2.
Далее происходит присоединение последнего по кратным связям
субстрата с образованием дитиоцианата стирола:

CH = CH 2+ ( S C N ) 2— > СИ—С Н 2
I I
SCN SGN
Аналогично при электролизе водного раствора тиоцианата аммония
и бутадиена-1,3 образуется 1,4-дитиоцианбутен-2:

сн 2= с н с н = с н 2 2NH^ CN» csnch2ch=chch 2scn.

На основании указанных данных и результатов по тиоцианиро-
ванию /-эфедрина мы предполагаем следующий механизм процесса:
SCN 8CN* (11

2SCN' — (5CN)Z (2)

5C N -S C N + ^ -C H -Ç H -N H -,C L = SCfT-SCÎT^^-ÇH-ÇH-NHjCl
OH CH3 CHj ОН СНа СН3

6 комплекс

«=SCN‘ + > (+ ^ e H -Ç H --N H aC l qj

Н ОН СНз СНз

Япомптс

NCS
+ .у - C H - C H - N H c C l NCS Ç H -C H -N H g C t W
он сн3ен3
112
 На стадиях 1 и 2 в результате анодного окисления роданид-
иона происходит образование молекулы родана, которая взаимо­
действует с л-электронами ароматической системы молекулы /-эфе­
дрина (л-комплекс) с последующим гетероциклическим разрывом
связи между двумя тиоциангруппами и промежуточным образовани­
ем a -комплекса. а-Комплекс далее стабилизируется в результате
отрыва протона и превращается в целевой продукт. Получение в
результате электросинтеза только продукта «-замещения можно
объяснить ориентацией в сторону анода фенильного кольца молеку­
лы /-эфедрина, обладающего избытком электронной плотности, что
способствует атаке молекулой родана в «-положение ароматиче­
ской системы субстрата в соответствии с вышеуказанным механиз­
мом. Региоселективиость протекания указанного процесса обуслов­
лена также катодной ориентацией положительно заряженного
аминного фрагмента молекулы исходного алкалоида.
Строение полученных соединений подтверждено данными эле­
ментного анализа, ПК-, ПМР-спектроскопии. В ИК-спектре родан-
эфедрина имеются полосы поглощения, характерные для ОН
(3330 см-1), NH (3020 см-1) и NCS (2060 см-1).
В ПМР-спектре роданэфедрина имеются сигналы протонов ме­
тальных групп при 1,23 м. д., метиленовых групп при 3,70—3,88 м. д.
и ароматического кольца при 7,33 м. д.

4.3.3. Синтез диалкилфосфорилтиопроизводных

1-эфедрина и d-псевдоэфедрина

Диалкилфосфорилтиопроизводные /-эфедрина и d-псевдоэфедри­

на синтезированы через их роданпроизводные, полученные эле­
ктрохимическим путем.
Фосфорилиров'ание осуществлялось взаимодействием родан­
эфедрина (роданпсевдоэфедрина) с триалкилфосфитом по схеме

о _

NCS- 4 -Ç H -C H ô + (В01зр - ™ Ï P - S ^ Q - Ç H - Ç H - C H 3
ОН NH-СИя ОН N H -C H ,

Методика синтеза 0,0-диалкил-5-1-эфедринил-(й-псевдоэфедри-

нил)-фосфатов. Смесь 0,01 моль роданэфедрина и 0,03 моль триал-
килфосфита в 20 мл сухого бензола нагревают при 100— 110°С в
8-153 113
течение 3 ч. Растворитель и избыток триалкилфосфита удаляют 5
вакууме, закристаллизовавшийся остаток промывают дважды эфи„
ром и перекристаллизовывают из смеси спирта и эфира. Выход от
54 до 60 %• ИК-спектр, v max см-1: 1240— 1220 (Р = 0 ) , 3380—3300
(NH), 1030— 1010 (Р —О—С).

4.4. Молекулярная и кристаллическая структура

2-метокси-3,4-диметил-5-фенил-
2-оксо-1,3,2-оксазафосфолидина ( LXXXI11),
полученного на основе tZ-псевдоэфедрина (II)

Строение молекулы LXXXIII с указанием длин связей и торси­

онных углов в пяти членном цикле было представлено на рис. 16,
Валентные углы приведены в табл. 30. Установлено, что конформа­
ция молекулы характеризуется выходом фармакофорных групп —-
атомов 01 и N1 — в разные стороны от плоскости бензольного коль­
ца на 0,94 и 1,02 А соответственно (в молекуле II и XLVIII соот-
о
ветствующие отклонения равны 0,95 и 1,17 А). Торсионный угол
т(С6С1С701) = 4 8 ,2 ( 3 ) ° совпадает с найденным в II. Скручивание
вокруг связи С7—С 8 [торсионный угол и (01С7С8 1 ) = 3 4 ,8 (2)°]
заметно меньше, чем в II, и в гидрохлориде d -псевдоэфедрина (III)
[303] (соответственно 52 и 55°) из-за замыкания пятичленного фос­
форсодержащего цикла. Метильная группа при атоме азота в моле­
куле XXXIII имеет ориентацию [%(C7C8N1C10) = 179,7 (4)°], близ­
кую к СЮ в II и III (х соответственно — 162 и — 171°).
Конформация пятичленного цикла — слегка искаженный кон­
верт, атом N1P10C7 4,8 (2)°, а атом С 8 выходит из их плоскости
цикла на 0,5 А. Метальные группы С9 и СЮ находятся в экватори­
альной и псевдоэкваториальной ориентации соответственно и от-
о
клоняются от средней плоскости цикла на 0,003 и 0,33 А.
Координация атома фосфора искаженная тетраэдрическая с ва­
лентными углами 96,8— 120 7°. При этом валентные углы 02Р101
и 02P1N1 с участием фосфорильной связи увеличены [114,6 (1) и
120,7 (1)° соответственно] относительно нормального тетраэдриче­
ского значения. Столь сильное искажение валентных углов объясня­
ется отталкиванием между заместителями при атоме Р и элект­
ронами двойной связи Р = 0 [303]. Кроме того, из-за замыкания
пятичленного цикла эндоциклнческий валентный угол N 1R 10 1
сжат до 96,8 (1)°, что характерно и для других циклических про­
изводных четырехкоординированного фосфора [304]. Установлено,
что длины эндоциклических связей Р1—02 1,461 (3), Р 1 —01 1,599
О

(2) и Р1—N1 1,639 (3) А обычны для подобных соединений, где

114
 Т а б л и ц а 30. В алентны е углы w, гр.

У го л О) У гол СО

01Р102 1 1 4 ,6 ( 1 ) С 6С 1С 7 1 2 1 ,9 ( 3 )
01Р103 1 0 7 ,9 ( 1 ) С 1С 2С З 1 2 0 ,5 ( 3 )
01P1N 1 9 6 ,8 ( 1 ) С 2С З С 4 1 2 0 ,2 ( 3 )
02Р Ю З 1 0 7 ,3 ( 1 ) С З С 4С 5 1 1 9 ,9 ( 3 )
02P1N 1 1 2 0 ,7 ( 1 ) С 4С 5С 6 1 1 9 ,8 ( 3 )
03P 1N 1 1 0 8 ,8 ( 1 ) С 1С 6С 5 1 2 0 ,7 ( 3 )
Р 101С 7 1 1 1 ,8 ( 2 ) 01С 7С 1 1 0 9 ,5 ( 2 )
Р 103С 1 1 2 1 ,2 ( 2 ) 01С 7С 8 1 0 6 ,0 ( 2 )
P1N 1C 8 1 1 0 ,1 ( 2 ) С 1С 7С 8 1 1 4 ,8 ( 2 )
P1N 1C 10 1 2 1 ,8 ( 2 ) 1С 8С 7 1 0 3 ,2 ( 2 )
C 8N 1C 10 1 1 9 ,0 ( 3 ) 1С 8С 9 1 1 2 ,3 ( 3 )
С 2С 1С 6 1 1 8 ,9 ( 3 ) С 7С 8С 9 1 1 2 ,4 ( 3 )

О
они меняются, как правило, в пределах 1,38— 1,45 А (Р = 0 ) , 1,51 —
1,60 Â (Р —О) и 1,56— 1,64 A (P —N) [305].
Кристаллы LXXXIII моноклинные, а = 9,4738 (7), 6 = 6,9421 (3),

Т а б л и ц а 31. Координаты атомов ( Х Ю 4; д л я Н Х Ю 3) в молекуле

2-метокси-3,4-диметил-5-фенил-2-оксо-1, 3, 2-оксазафосфолидина

А т ом X У z А том X У z

Р1 7 9 6 2 ( 1) 9 96 6 0 5 1 (1 ) Н2 9 1 6 (3 ) 7 6 6 (3 ) 1 1 0 6 (2 )
01 8 3 3 3 (2 ) 1 0 4 6 0 (3 ) 7 6 7 2 (2 ) нз 8 3 5 (3 ) 8 4 8 (4 ) 1 2 8 4 (2 )
02 6 9 2 9 (3 ) 1 1 3 7 9 (4 ) 5 0 2 5 (2 ) Н4 6 4 5 (3 ) 1 0 5 5 (4 ) 1 2 4 8 (2 )
03 9 5 4 9 (2 ) 1 0 0 2 0 (4 ) 5 8 9 9 (2 ) Н5 4 9 9 (4 ) 1 2 0 6 (4 ) 1 0 0 6 (4 )
N1 7 4 2 2 (3 ) 7 7 5 4 (2 ) 6 0 5 7 (2 ) Н6 5 8 9 (4 ) 1 0 9 0 (4 ) 8 3 3 (3 )
С1 7 6 5 4 (3 ) 9 3 3 6 (4 ) 9 5 5 4 (3 ) Н7 9 2 3 ,3 ( 3 ) 8 1 7 (3 ) 8 8 7 (2 )
С2 8 3 9 0 (3 ) 8 5 6 6 (5 ) 1 0 8 9 6 (3 ) Н8 5 9 5 (3 ) 7 9 2 (2 ) 7 1 2 (2 )
сз 7 ъ 0 2 (4 ) 9 0 3 2 (6 ) 1 1 9 4 5 (3 ) Н 9.КЗ) 7 1 4 ( 3 ) 5 3 2 (5 ) 8 6 7 (3 )
С4 6 6 8 5 (4 ) 1 0 2 7 1 (3 ) 1 1 6 5 6 (3 ) Н 9 .2 6 5 4 (4 ) 4 4 7 (6 ) 6 9 6 (3 )
С5 5 9 4 2 (4 ) 1 1 0 7 0 (5 ) 1 0 3 1 8 (3 ) Н 9 .3 8 3 4 (4 ) 4 8 2 (6 ) 7 9 8 (3 )
С6 6 4 2 4 (4 ) 1 0 5 9 4 (5 ) 9 2 7 0 (3 ) Н 1 0 .1 6 8 3 ( 3 ) 5 5 1 (4 ) 4 9 1 (3 )
С7 8 1 7 0 (3 ) 8 7 4 4 (5 ) 8 4 2 5 (3 ) Н Ю .2 5 4 4 ( 4 ) 7 0 6 (5 ) 4 4 8 (3 )
С8 7 0 4 9 (3 ) 7 4 1 3 (4 ) 7 2 8 8 (3 ) н ю .з 6 8 2 ( 3 ) 7 3 2 (5 ) 3 9 8 (3 )
С9 7 2 5 6 (4 ) 5 3 2 9 (5 ) 77 4 7 (3 ) Н 1 1 .1 1 1 3 8 (4 ) 9 3 7 (6 ) 7 7 8 (3 )
СЮ 6 5 6 7 (4 ) 6 6 9 7 (6 ) 4 7 4 5 (3 ) Н 1 1 .2 1 1 3 8 (4 ) 8 5 9 (7 ) 6 2 1 (3 )
СП 1 0 8 1 3 (4 ) 8 7 3 6 (7 ) 6 7 2 9 (4 ) Н 1 1 . 3 1 0 5 2 (5 ) 7 4 1 (6 ) 6 7 1 (4 )

115
С = 10,3740 ( 8 ), А, 13=114,928 ( 6 )°, У =618,72 (7) А3, М = 241,з
^выч = 1>295 г /с м 3, 2 = 2 С 1 1H1603NP, пр. гр.Р2ь В расчетах исполь­
зовано 1467 независимых отражений с 1^2сг. Структура расшифро­
вана методом тяжелого атома, причем система координат выбрана
в соответствии с известной абсолютной конфигурацией псевдоэфед­
рина (т а б л .31) [48].
 Глава 5

И С СЛ ЕД О ВА Н И Е АНТИХОЛИН ЭСТЕРАЗН ОЙ АКТИВНОСТИ

НЕКОТОРЫХ Ф ОСФ ОРОРГАН ИЧЕСКИХ П РО И ЗВ О Д Н Ы Х
/-ЭФ ЕД РИ Н А И d-П С Е В Д О ЭФ ЕД РИ НА

5.1. Механизм физиологического действия

ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстеразы

Изучение физиологических и биохимических механизмов, л еж а­

щих в основе передачи нервных импульсов, — теоретическая осно­
ва изыскания новых препаратов избирательного действия. Физио­
логическое действие большой группы фосфорорганических соедине­
ний связано главным образом со способностью этих соединений
тормозить активность холинэстеразы — фермента, участвующего в
передаче нервных импульсов в холинэнергетических системах
[305—309].
Холинэстеразы (ХЭ) — ферменты, гидролизующие холиновые
эфиры карбоновых кислот с большей скоростью, чем нехолиновые
эфиры. Д ля этих ферментов характерно угнетение их каталитиче­
ской активности низкими концентрациями тетраалкиламмониевых
солей, некоторыми фосфорорганическими соединениями и эфирами
карбоновых кислот.
Наиболее изучены два вида холинэстераз: ацетилхолинэстера-
за (АХЭ) КФ 3.1.1.7 и бутирилхолинэстераза (БуХЭ) КФ 3.1.1.8,
которые различаются по своей субстратной специфичности и по
чувствительности к различным ингибиторам. Ацетилхолинэстераза
с. наибольшей скоростью гидролизует ацетилхолин (АХ) — химиче­
ский передатчик (медиатор) нервного возбуждения. Собственно
ацетилхолинэстеразой является истинная, или специфическая, хо-
линэс^ераза, так как только она гидролизует названный медиатор.
Ацетилхолинэстераза содержится преимущественно в тканях нерв­
ной системы, в скелетной мускулатуре, а также в эритроцитах. Л ож ­
ная холинэстераза или бутирилхолинэстераза в 2,5 раза быстрее,
чем ацетилхолин, гидролизует бутирилхолин и содержится главным
образом в плазме крови, печени и других органах.
Холинэстеразы — мишень ингибирующего действия некоторых
лекарственных препаратов, фосфорорганических и карбаматных
инсектоакарицидных и фосфорорганических отравляющих веществ.
117
Молекула холинэстеразы содержит от 30 до 50 активных центров,
обладающих исключительно хорошо выраженной реакционной спо­
собностью по отношению к ацетилхолину и различным фосфорорга-
ническим соединениям, образующим с ним адсорбционный фермент-
ингибиторный комплекс [305].
Чрезвычайно высокая каталитическая активность холинэстераз
обусловлена уникальным строением их активной поверхности. На
этой поверхности помимо эстеразного пункта, где осуществляется
о
разрыв сложноэфирной связи, на расстоянии 4—5 А от него, име­
ется анионный центр, обеспечивающий специфичную сорбцию аммо­
ниевой группировки АХ и способствующий благоприятной ориента­
ции молекулы субстрата [306—308]. Кроме кулоновского взаимо­
действия аммониевой группировки с анионным пунктом фермента
на ориентацию субстратов и ингибиторов большое влияние оказы­
вает гидрофобное взаимодействие их углеводородных радикалов с
гидрофобными участками, расположенными как в районе анион­
ного, так и в районе эстеразного пункта [309].
Предполагают, чго анионный участок образован карбоксилат-
анионом двухосновной аминокислоты, включенной в полипептидную
цепь фермента благодаря другой своей карбоксильной группе и
аминогруппе. Это может быть аспарагиновая или глутаминовая
кислота [310]. Эстеразный пункт активности поверхности фермен­
та устроен более сложно. Основную роль в нем играет гидроксил
серина, который ацилируется при взаимодействии с субстратами и
фосфорилируется при взаимодействии с фосфорорганическими ин­
гибиторами. Согласно современным представлениям, активация
этого химически инертного гидроксила осуществляется с помощью
расположенного в непосредственной близости от него имидазольно-
го фрагмента молекулы гистидина. При взаимодействии с субстра­
том процесс активации начинается с образования водородной связи
между карбонильным кислородом и иминным азотом имидазо-
ла, что приводит к повышению основности азольного азота и завя­
зыванию водородной связи этого азота с гидроксилом серина [311 —
313] (рис. 28).
При этом резко возрастает нуклеофильность гидроксильного
кислорода и облегчается его взаимодействие с центральным ато­
мом углерода. Перераспределение электронной плотности по вось­
мичленному кольцу образовавшегося фермент-субстратного комп­
лекса приводит к установлению ковалентной связи между кислоро­
дом серина и кислотной группой субстрата и к отщеплению спирто­
вой группы.
Последующая реакция ацилированного фермента с водой проте­
кает аналогичным путем с образованием промежуточного ацилфер-
мент-гидратного комплекса, который затем распадается на исход-
118
 Р и с. 2 8 . С х ем а в за и м о д ей ст в и я ац ет и л хол и н а с х о л и н эс т ер а зо й

ный фермент и кислоту. Таким образом, реактивная форма гидро­

ксила серина образуется в момент ориентированной сорбции моле­
кулы субстрата, а не предшествует ей.

5.2. А н ти хо л и н эс те р а зн а я акти вность

ф о сф о р о р ган и че ск и х соединений

Холинэстеразы высокочувствительны к фосфорорганическим ин­

гибиторам. В отличие от тетраалкиламмонийных ионов и других
обратимых ингибиторов, которые тормозят каталитическую актив­
ность только за счет образования сорбционных фермент-ингибитор-
ных комплексов, фосфорорганические ингибиторы химически взаи­
модействуют с активными центрами холинэстераз. Реакция фосфор­
органических ингибиторов с ферментом протекает по крайней мере
Е две стадии согласно следующей схеме:

E + lJ ^ E I - ^ + E I '+ P .
k - \
 На первой стадии происходит ориентированная сорбция ингиби­
тора (/) на активной поверхности фермента (Е) с образованием
сорбционного фермент-ингибиторного комплекса (El). На второй
образуется фосфорилированный фермент (El) и отщепляется элек­
троотрицательная часть ингибитора Р, называемая отщепляемой
частью. Фосфорилированный фермент довольно прочен. Он практи­
чески не гидролизуется, и поэтому фосфорорганические ингибиторы
являются необратимыми ингибиторами холинэстераз. Известно,
что производные диметилфосфорной кислоты дают фосфорилиро­
ванный фермент, который хотя и медленно, но дефосфорилируется
освобождением свободного фермента. Такого рода фосфорорганиче­
ские ингибиторы называются квазисубстратами, т. е. они взаимо­
действуют с ферментами, как субстраты, в две стадии.
Механизм взаимодействия холинэстераз с фосфорорганически-
ми ингибиторами, очевидно, существенно не отличается от механизма
их взаимодействия с субстратами. При сорбции фосфороргани­
ческих соединений на активной поверхности фермента создают­
ся условия для образования водородной связи между фосфориль-
ным кислородом и иминным азотом имидазольного кольца гисти­
дина. В дальнейшем завязывается водородная связь между азоль-
ным азотом и гидроксилом серина, что облегчает электрофильную
атаку атома фосфора на атом кислорода гидроксила серина и при­
водит к возникновению восьмичленного цикла. В результате пере­
распределения электронной плотности в таком цикле фермент ока­
зывается фосфорилированным и освобождается соответствующая
молекула НХ кислотного характера. Веским аргументом в пользу
справедливости этой схемы является отсутствие способности фосфо-
рилировать фермент у фосфорных эфиров, содержащих тионовую
серу, например, у соединений типа

Р2 ' \ S - R :,

Антихолинзстеразная активность фосфорорганических ингиби­

торов существенно зависит от их строения [314]. Реакционная спо­
собность их в первую очередь определяется величиной эффективно­
го положительного заряда у атома фосфора, обусловленного поляр­
ностью Р = О-связи, и природой заместителей, связанных с атома­
ми фосфора.
Однако антиферментная активность фосфорорганических инги­
биторов определяется не только их реакционной способностью
[315]. Большое значение имеет общее строение молекулы фосфор­
органических ингибиторов, и, в частности, природа радикалов как
120
в фосфорильной, так и в отщепляемой части молекулы. Эти ради­
калы за счет ион-ионного, ион-дипольного и гидрофобного взаимо­
действия с активной поверхностью эстераз существенно влияют на
антиферментную активность фосфорорганических соединений.

5.3. Изучение а н ти хо л и н эсте разно й акти вн о сти

ф о сф о р о р ган и че ск и х ингибиторов хо л и н эстер аз
на основе эф е д р и н о вы х ал кало и дов

Среди фосфорорганических ингибиторов холинэстераз особый

интерес представляют соединения, способные ингибировать эти
ферменть: только обратимо. Помимо потенциальной возможности
применения в качестве лекарственных препаратов, они могут быть
использованы в качестве модельных соединений для исследования
механизма действия необратимых фосфорорганических ингибито­
ров, в частности при изучении первой стадии этого процесса, свя­
занной с сорбцией ингибитора на активной поверхности фермента.
Впервые обратимые ингибиторы холинэстераз описаны в 1970 г.
А. П. Бресткиным, И. Л. Брик, Г. М. Камаен, Л. Н. Крутским,
С. С. Ткаченко, В. С. Цивуниным [316], которые, изучая кинетику
ингибирования холинэстераз ряда окисей и тиоокисей (3-(2-пири-
дил) -этилфосфинов, обнаружили, что эти соединения тормозят ка­
талитическую активность ацетилхолинэстеразы только обратимо.
Этому вопросу был посвящен ряд работ М. И. Кабачника, А. П.
Бресткина, H. Н. Годовикова и др. [317—320]. Ими показано, что
эфиры кислот пятивалентного фосфора, не содержащие связи
P —S, ингибируют холинэстеразу только обратимо. Определенный
интерес представляют фосфорорганические ингибиторы, получен­
ные на основе эфедриновых алкалоидов.
В качестве ингибиторов холинэстеразы ранее исследованы сое­
динения, содержащие /-эфедриновые и d-псевдоэфедриновые струк­
туры [320—322], но в литературе отсутствуют сведения об изуче­
нии антихолинэстеразных свойств фосфорорганических производ­
ных /-эфедрина и d -псевдоэфедрина.
Д л я анализа антихолинэстеразной активности фосфорсодержа­
щих производных алкалоида /-эфедрина и его изомера d-псевдо-
эфедрина выбраны следующие производные: /-эфедрина— 0 ,0 -диал-
кил-Ы-/-эфедринилфосфаты ( 1а —в) и /-эфедриний 0 ,0 -диизопропил-
тиофосфат; d-псевдоэфедрина — 0 ,0 -диалкил-Ы-<і-псевдоэфедринил-
фосфаты ( I l i a —в), Ы-пиперидинил-ІЧ-^-псевдоэфедринилфосфат
( I V ) , а также 1,3,2,-оксазафосфоланы ( V — V I I I ) , синтезированные
на основе d -псевдоэфедрина.
С учетом специфического строения остатков /-эфедрина и d -псев-
доэфедрина, имеющих в своем составе гидрофобные группы, можно
121
было предположить, что присутствие этих остатков в молекуле
фосфорорганических ингибиторов (ФОИ) будет способствовать об­
разованию сравнительно устойчивых фермент-ингибиторных комп­
лексов.
Исходя из имеющихся литературных данных о неспецифичном
свойстве алкильных эфиров кислот пятивалентного фосфора необра­
тимо ингибировать холинэстеразы [321—323], можно было ожи­
дать, что эти соединения будут проявлять значительный эффект
обратимого ингибирования. Основная цель — определить факторы,
влияющие на обратимую ингибиторную способность ФОИ, в част­
ности, роль гидрофобной сорбции ингибиторов на активной поверх­
ности фермента.
Антихолинэстеразную активность определяли методом Эллма-
на [321]. Тип торможения каталитической активности фермента
устанавливали методом Лайнуивера — Бэрка [320].
Антихолинэстеразную активность синтезированных веществ оп­
ределяли на спектрофотометре СФ-26. В качестве ферментных пре­
паратов использовали ацетилхолинэстеразы эритроцитов крови
человека с удельной активностью 2,7 Е /м г и бутирилхолинэстеразы
сыворотки крови лошади с удельной активностью 29 Е/мг. В про­
бах содержалось 1,8 мл 0,1 М фосфатного буфера (pH 8,01), 0,2 мл
раствора АХЭ или БуХЭ, приготовленного на воде, 0,4 ацетилхоли-
на в концентрации 2-01 ~ 3 М (в случае БуХЭ бутирилтиохолин в кон­
центрации 10~3 М), 0,2 мл реактива Эллмана (концентрация
1 • 10-3 М ), приготовленного с использованием 0,1 М фосфатного
буфера с pH 7,0.
Кинетические параметры ферментативного гидролиза соедине­
ний 1а—в и II приведены в табл. 32.
Из данных табл. 32 следует, что все исследованные вещества об­
ладают обратимой ингибиторной способностью.
В ряду фосфорорганических производных /-эфедрина для БуХЭ
обнаружена четкая зависимость ингибирующей активности от при­
роды алкоксирадикала ингибиторов, максимум (пик) эффективно­
сти наблюдается в случае изопропильного радикала. Переход от
зтилыюго радикала к изопропильному (1а—б) сопровождается по­
вышением ингибирующей способности в 160 раз, дальнейшее увели­
чение длины радикала приводит к резкому снижению рК. Так, обра­
тимая ингибиторная активность для соединения с н-бутильным ра­
дикалом (I в) понижается по сравнению с веществом с и з о п р о п и л ь -
ным заместителем (16) в 4400 раз.
Неожиданным было поведение 0 ,0 -диэтил-Ы-/-эфедринилфосфа-
та, который не обладал ингибирующей способностью по о т н о ш е н и ю
к А Х Э . Столь резкое влияние этильных радикалов а л к о к с и л ь н ы х
групп на ингибиторную активность, видимо, связано с н е д о с т а т о ч -
122
 Т а б л и ц а 32. Кинетические параметры взаимодействия производных
О, 0-диалкил-4-/-эф едринилф осф атов ( 1а —в) и /-эфедриний
0,0-диэтилтиофосфата ( I I ) с АХЭ и БуХЭ

\ / QR
V > Ç H -Ç H -C H 3
ОН N-CH3
V > çh - çh - nh £
он СНч СИо
д
S OR
° 7Р\
R0 OR
1 а-£

АХЭ БуХЭ
№ сое­
R
динения
Ki, м рК i Ki, м рК,

1а с 2н 6 _ _ 1 ,5 9 - 10—5 4 ,8 2
16 изо-С зН ? 2,08•10 5 4,68 1 , Ы 0 -7 6,94
ІВ h -C 4H j 2 ,9 -Ю "6 5,34 4 , 4 - 10~4 3,5 3
II U .3C- С 3 Н 7 1 , 4 - КГ® 2,8 3 3 ,0 - Ю - 4 3,30

ной комплементарностью указанного соединения с активной поверх­

ностью ацетилхолинэстеразы.
Установлено, что существенную роль оказывает длина алкиль­
ного радикала фосфорильного фрагмента, так как для следующего
за ним члена изученного ряда соединений наблюдалась сравни­
тельно высокая антихолинэстеразная активность по отношению к
АХЭ, которая при переходе от изопропильного радикала к н-бутиль-
ному повышается в 7 раз.
Д л я выяснения влияния гидрофобных заместителей на ингиби­
торную активность ФОИ исследована антихолинэстеразная актив­
ность /-эфедриний 0,0-диэтилтиофосфата (II). Можно было пред­
положить что наличие в фосфорильной части молекулы гидрофиль­
ных атомов кислорода и серы снизит способность ингибитора к гид­
рофобной сорбции на активной поверхности фермента и тем самым
приведет к понижению его ингибиторной активности (табл. 33).
Соединение (II) по отношению к БуХЭ оказалось несколько ме­
нее активным по сравнению с другими изученными фосфорсодер­
жащими производными /-эфедрина.
0,0-Диэтилтиофосфонил-1Ч-эфедриновая соль — менее активный
обратимый ингибитор и в случае АХЭ. Очевидно, наличие отрица-
123
 Т а б л и ц а 33. Кинетические параметры взаимодействия производных
О, О-диалкил-Г'М-псевдоэфедринилфосфатов ( I I I а —б)
и N-пиперидинил-О-изопропил-гі-псевдоэфедринилфосфата (IV)
он
а СН--СН-СН,
N-СНз N -C H ,
Р=0
/ Р\= 0
ЙО OR', •i o r ;

АХЭ БуХ Э
№ сое­
динения Ri Ра
Ki, M рК ; Кһ M РК,

Ша CjHs ОС 2 Н 5 6 ,7 - 1 0 “ 4 3,7 4 ,7 - 0 5 4,3 2

Шб И0С-С3Ң 7 О-ЦЗС-С3Н 7
2 ,9 - 1 0 “ 2,53 -0 4 ,9
Ш в н-С 4 Н 9 О-К-С4 Н 9 ‘ 3 2 - 3

IV изс-СзН; 3,10 2 ,9 * 1 0 4,53

7,8*10 4 3

3,2
vD n 7,4* 10 4
5 ,5 * 0 “ 6 5,25

тельно заряженного фосфорсодержащего фрагмента в исходном

соединении (ІІ) не обеспечивает лучшей гидрофобной сорбции.
Снижение активности при этом выражено достаточно резко.
Из анализа кинетических параметров взаимодействия фосфор­
органических производных d -псевдоэфедрина с АХЭ и БуХЭ следу­
ет, что соединения (111а—в, IV) (табл. 34) являются обратимыми
ингибиторами холинэстеразы. Неожиданный результат получен для
0,0-дибутил-Ы-с?-псевдоэфедринилфосфата (Ш в), который в случае
БуХЭ оказался неконкурентным ингибитором.
Зависимость ингибирующей способности от структуры ингиби­
тора р случае БуХЭ не столь выражена. Удлинение алкильных ра­
дикалов алкоксильных групп в соединениях 111а—в— IV мало влия­
ет на изменение ингибирующей эффективности. Следует отметить,
что при введении в одну из алкоксильных групп гидрофобного пи-
перидинового радикала антихолинэстеразная активность по отно­
шению к БуХЭ повышается, что можно объяснить большой чувст­
вительностью БуХЭ к гидрофобным взаимодействиям.
На АХЭ гидрофобные взаимодействия оказывают значительно
меньшее влияние, в связи с этим обратимая ингибирующая актив­
124
 ность соединения ( IV) мало отличается от соединений ( Ш а —в).
Исключение составляет 0,0-диизопропил-]М-с(-псевдоэфедринилфос-
фат (III б), у которого ингибирующая активность в случае АХЭ на
порядок меньше, чем для других исследованных соединений. Это
объясняется менее четко выраженной сорбцией ФОИ на активной
поверхности фермента вследствие того, что две изопропильные груп­
пы создают неблагоприятные для протекания реакции стереоэф­
фекты, приводящие к снижению ингибирующей активности.
Т а б л и ц а 34. Кинетические параметры взаимодействия
2-замещенных-3,4-диметил-5-фенил-1,3,2-оксазафосфоланов
с АХЭ и БуХЭ

АХЭ Б уХ Э
№ сое­
R
динения
Ki, м рК г Ki, М рК(

V с н 3о 1,70 - 10 3 2,75 3,6-Ю -4 3,44

СНз ' С - С - С -
VI с н , / 1 9 ,8 -Ю " 5 4,00 3,0-10 5 4,76

с=сн2
V II

V III
- <
о
, C jH 5
8 ,9 -1 0 " 4

6,8-10 5
3,04

4,16
1 , 1 - 1 0 —4

1,7*10 5
3,94

4,75

с,н Б

Интересно сравнение фосфорорганических производных /-эфед­

рина ( 1а —в) и d-псевдоэфедрина ( Ш а —в), которые различа­
ются структурно (эритро- и грео-конфигурации алкалоидного ске­
лета молекулы).
В ряду производных /-эфедрина (1а—в) удлинение алкильных
радикалов алкоксильных групп фосфорильной части молекул при­
водит к значительному возрастанию эффективности по отношению
к АХЭ, «пик» активности наблюдается в случае я-бутильного ради­
кала. Д л я трео-изомеров — производных d -псевдоэфедрина имеет
место обратная зависимость — резкое снижение активности с уве­
личением алкильного радикала. В случае БуХЭ зависимость струк­
125
тура — эффективность для обоих рядов соединений является ка че ­
ственно аналогичной (рис. 29).
В литературе отсутствуют данные по антихолинэстеразной а к ­
тивности 1,3,2-оксазафосфоланов. Важность исследований д а н ­
ных соединений обусловлена прежде всего существенной р олью
циклических фосфатов во многих физиологических и биохимиче­
ских процессах. Значительное искажение геометрии фосфорного
тетраэдра в пятичленных структурах и вызванные этим изменения
pKj,
S'

2 -

___ i____i___ j____

г з к n
Р и с. 29. З а в и си м о ст ь и н ги би р ую щ его д ей ст в и я эф едр и н ов ы х ( / ) и п сев д о эф ед -
риновы х (2 ) п р о и зв о д н ы х от стр ук тур ы алкоксильны х групп в сл у ч а е А Х Э (а)
и Б у Х Э ( б)

в характере внутримолекулярных элементарных взаимодействий

предопределяют известную специфичность реакционной способно­
сти таких молекул. Установлено, что соединения с пятичленным
кольцом обладают высокой биологической активностью. В связи с
этим была изучена ингибирующая активность 2-замещенных-3,4-
диметил-5-фенил-1,3,2-оксазафосфоланов, синтезированных на осно­
ве d -псевдоэфедрина. Результаты кинетического изучения взаимо­
действия исследованных фосфорорганических соединений с АХЭ и
БуХЭ представлены в табл. 34.
Из данных табл. 34 следует, что наличие в фосфорильной части
винилалленового фрагмента приводит к максимальной способности
угнетения ферментов АХЭ и БуХЭ соединением VI, т. е. наличие
сопряженных двойных связей, комплементарных активной поверх­
ности холинэстеразы, создает благоприятные условия для протека­
ния реакции. Высокой активностью обладает также и соединение
VIII с диэтиламинофрагментом в фосфорильной части молекулы.
Включение в состав молекулы 1,3,2-оксазафосфолана гидрофоб­
ного пиперидинового кольца ведет к снижению ингибирующей спо­
собности, что можно объяснить стерическими факторами, затруд­
няющими сорбцию ингибитора на поверхности эстераз.
1,3,2-Оксазафосфолан (V), содержащий в своем составе меток-
сирадикал, обладает наименьшей способностью угнетать холин-
126
эстеразу. Данный факт можно объяснить, если учесть, что в случае
БуХЭ наличие гидрофильного кислорода в радикале ослабляет
гидрофобные взаимодействия, которые, как было показано в рабо­
тах М. И. Кабачника, А. П. Бресткина, М. Я. Михельсона и др.,
играют решающую роль в процессе ингибирования холинэстеразы.
В отношении второго фермента в молекуле данного ФОИ отсут­
ствует выраженный заряд для ион-ионного взаимодействия с ани­
онным центром холинэстеразы, имеющего важное значение в слу­
чае АХЭ. Интересно также отметить, что соединение V в отличие
от других 1,3,2-оксазафосфоланов оказалось неконкурентным обра­
тимым ингибитором для обоих ферментов.
Таким образом, среди группы изученных /-эфедриновых и
d -псевдоэфедриновых фосфорорганических производных обнаружен
широкий спектр эффектов от соединения 1а, не взаимодействующе­
го с ацетилхолинэстеразой, до высокоспецифического обратимого
ингибитора бутирилхолинэстеразы — соединение 1в. Изменение
свойств изученных соединений связано с различиями в структуре
исследованных производных /-эфедрина и d -псевдоэфедрина.
 ЗА К Л Ю Ч Е Н И Е

Сочетание химических, электрохимических методов с привлече­

нием квантово-химических расчетов позволяет более детально вни­
кать в проблему синтеза новых физиологически активных веществ
и исследовать взаимосвязи между строением и биологической актив­
ностью органических соединений, в частности эфедриновых алка
лоидов и их производных.
С помощью методов квантовой химии можно не только прогно­
зировать направление той или иной химической реакции, но и
предсказывать потенциальную биологическую активность целевых
продуктов, так как они дают информацию о значениях таких важ ­
ных параметров молекул, как потенциал ионизации, распределение
заряда, спиновой плотности, дипольного момента и другие, в зави­
симости от которых в живых организмах протекают разнообразные
биохимические процессы.
Преимущество электрохимических процессов в отличие от клас­
сических методов органической химии заключается в более высо­
кой чистоте целевых продуктов, стерео- и региоселективности про­
текания указанных процессов. Часто только электрохимическими
методами можно синтезировать труднодоступные вещества, как
это показано на примере синтеза фосфорсодержащих производ­
ных эфедриновых алкалоидов с фосфорным фрагментом в аромати­
ческом кольце. Осуществить аналогичный синтез, используя изве­
стные методы органической химии, в данном случае невозможно.
Следовательно, электрохимические синтезы в ряде случаев явля­
ются уникальными и использование их для синтеза новых физиоло­
гически активных веществ открывает большие перспективы в син­
тетической органической химии.
Необходимо отметить целесообразность более широкого внедре­
ния электрохимических методов в малотоннажные производства и,
в частности, в фармацевтическую промышленность. Здесь опре-
128
деляющимк являются селективность процесса, высокая степень кон­
версии сырья, чистота и связанная с ней стабильность получаемых
продуктов. Последнее особенно важно для фармацевтической про­
мышленности, так как от этого зависят эффективность и экономи­
ческая целесообразность производства лекарственных препаратов.
По мнению авторов, большие перспективы имеет применение ме­
тодов электрохимии для экстракции алкалоидов из объектов расти­
тельного происхождения, приводящее к значительному повышению
степени извлечения этих ценных в практическом отношении лекар­
ственных средств.
На примере анализа строения эфедриновых алкалоидов и их
производных показано удовлетворительное согласие данных рент­
геноструктурного анализа с результатами квантово-химических
расчетов, что позволяет использовать чисто теоретический подход
при установлении структуры органических соединений. Однако
наиболее полную информацию о структурах молекул можно полу­
чить при осуществлении этих взаимно дополняющих методов.
Эти и ряд других соображений, высказанных нами в данной
книге, должны составить основу будущих научных поисков, направ­
ленных на развитие и совершенство исследований в области химии
алкалоидов.

9—151
 Л И Т Е РА Т У РА

1. О р е х о в А . П. Х им ия а л к ал ои д ов . М .: Х им ия, 1955. С. 672.

2. М е л е н т ь е в а Г . А. Ф ар м ац ев ти ч еск ая хи м и я. М.: М ед и ц и н а, 1976. Т. 2.
С. 57 7 .
3. Г о с у д а р с т в е н н а я ф а р м ак оп ея . 10-е и зд . М .: М ед и ц и н а, 1968. С. 267.
4. М а ш к о в с к и й М. Д . Л ек а р ст в ен н ы е ср ед ст в а . М .: М ед и ц и н а, 1978. Ч. 1.
С. 26 5 .
5. E m d e Н. / / A rch. P h a rm . 1930. B d . 2 6 8 . S . 8 3 — 103.
6. C h e n К. К. / / A m . P h a rm . A s s o c . 1925. V. 14. P. 189— 194.
7. C h e n К. К. II W is c o n s in M ed . J ou rn . 1925. V . 24. P. 3 2 1 — 326.
8. B o y e r P., L e v i J. / / B u ll. S c ie n c e s p h a rm a c o l. 1929. V . 35. P . 431.
9. П р е о б р а ж е н с к и й H. А., Г е н к и н Э. H. Х им ия ор ган и ч еск и х л екар ств ен ны х
вещ еств. М .: Г о сх и м и зд а т , 1953. С. 546.
10. Г е н р и Т. А. Х им ия р асти тел ьн ы х ал к ал ои д ов . М.: Г о сх и м и зд а т , 1956.
С. 669.
11. E m d e Н. / / A rch . P h a rm . u. B er. D tsc h . P h arm . G es. 1906. B d . 244. S . 418.
12. E m d e H. / / A rch . P h a r m . u. B er. D tsch . P h arm . G es 1906. B d . 244. S . 269.
13. E m d e H. / / A rch . P h a rm . u. B er. D tsc h . P h a rm . G es. 1907. B d . 245. S . 662.
14. E m d e H. / / A rch . P h a r m u. B er. D tsc h . P h a r m . G es. 1909. B d . 247. S . 54.
15. S c h m i d t E. Il A p o th . Z tg . 1910. B d . 25. S. 677.
16. S c h m i d t E. Il A rch. P h arm u. B e g . D tsch . P h arm . G es. 1906. B d . 244.
S . 239.
17. S p a t h E., G ô h r i n g R. / / M o n a tsh . C h em . 1920. B d . 41. S . 319.
18. S p a t h E. I/ B er. D tsc h . ch em . G es. 1925. B d . 58. S . 197.
19. E b e r h a r d A. / / A rch. P h a r m . u. B er. D tsch . P h a rm . G es. 1915. B d . 258.
S . 97.
2 0 . Ф е л ь д м а н И. X., Б е л ь ц о в а H. П., Ш н е с и н а А. А. / / Ж у р н . прикл. химии.
1962. Т. 35. С. 1364— 1368.
21. Р у б ц о в М . В., Б а й ч и к о в А. Г. С и нтети ческ ие ф ар м ац ев т и ч еск и е п р еп ар а­
ты. М .: М ед и ц и н а , 1971. С. 3 9 -^ 4 5 .
2 2 . М и х а л е в В. А., Д о р о х о в а М. И., С м о л и н а H. Е / / Ж у р н . о б щ . химии. 1959.
Т. 29. С. 3 4 8 8 .
2 3 . F o u r n e a u Е. / / J. P h a rm . C him . 1904. V. 20. P . 481.
24. F o u r n e a n E., K a n a o S . / / B u ll. S o c . ch im . F ra n ce. 1924. V. 35. P . 614. _
25. Д а ш е в с к и й В. Г. К он ф ор м ац и и ор ган и ческ их м ол ек ул . М .: Х им ия, 1974.
4 3 2 с.
26. Н о г р а д и М. С тер еохи м и я . О сн овн ы е поняти я и п р и л о ж ен и я . М.: Мир,
1984. С. 39 1 .

130
 27. W e r t z D. Z., H i c k s G. W. / / S . P h y s . C hem . 1980. V. 85. P . 521.
2 8. И л и е л Э., А л л и н ж е р И., Э н ж и а л С. К он ф ор м ац и он н ы й ан али з. М .: М ир,
1969. С. 592.
2 9 . ' R u s h J. J. Ц C hem . P h y s . 1977. V. 47. P . 3936.
30. R u s h J. J., J a y l o r J. J. / / J. C h em . P h is . 1977. V. 57. P . 234.
31. R u s h J. J., J a y l o r J. J., H e k e n s W. W. / / J. C hem . P h is . 1974. V. 4 2. P . 623.
3 2. R u s h J. J., J a y l o r J. J. / / J. C h em . P h is. 1975. V. 3 2 . P . 215.
33. О р в и л - Т о м а с В. Д ж. В н у т р ен н ее в ращ ен и е м ол ек ул . М .: М ир, 1977.
С. 51 0 .
34. П у д о в и к А. Н. К он ф ор м ац и он н ы й а н ал и з эл ем ен т оор ган и ч еск и х с о е д и н е ­
ний. М.: Н а у к а . 1984. С. 31 0 .
35. М и н к и н В. И., О с и п о в О. А., Ж д а н о в Ю. А. Д и п ол ь н ы е м ом ен ты в о р г а ­
нической химии. Л .: Х им ия, 1968. 2 4 6 с.
3 6. В е р е щ а г и н А. Н. П о л я р и зу ем о с т ь м ол ек ул. М .: Н а у к а , 1980. С. 178.
3 7. З а ц е п и н В. Н. / / О птика и сп ек тр оск оп и я . 1977. Т . 43, № 3. С. 583.
38. Д а ш е в с к и й В. Г. К он ф ор м ац и он н ы й ан ал и з ор ган и ческ и х м ол ек ул . М .:
Х им ия, 1980. С. 350.
3 9. P o r l o g h e s e P. S. / / J. M ed . C h em . 1967. V. 10. P . 1057.
4 0 . К а р и м о в М., Ю н у с о в Т. Қ., Л е о н т ь е в В. В., Н а к и б а е в а А. / / У зб . хим.
ж у р н . 1982. № 4. С. 34.
4 1 . С п а с с о в Ж . Ж ., Р а д е г л и я Р . / / Д о к л . Б олг. А Н 1980. Т. 3 3 , № 8. С. 1085.
42. G o v g r e n К-, N i l s s o n Y., Z a r s / / A cta P h arm . S ecs. 1977. V. 14. P. 30.
43. H e a r n R. A., F r e e m a n Z. R., B u g g C. E. Ц J. A m er. C h em S ok . 1973.
V. 95. P . 7 1 5 0 .
44. Х и г а с и K-, Б а б а X., Р е м б а у м А. К ван товая ор ган и ческ ая хим ия М:
М и р , 1967. С. 379.
45. М и н к и н С. П., С и м к и н Б. Я-, М и н я е в Р. М. К в а н т о в а я хим ия ор ган и че­
ских со ед и н ен и й . М ех а н и зм реак ци й . М .: Х им ия, 1986. С. 82.
4 6 . B e r l i n R. Ц A cta C ry st. 1971. V. 27. P . 381.
4 7 . H e a r n R. A., B u g g С. E. 11 A cta C rist. 1972. V. 28. P. 3 662.
48. M a t h e n N., P a l e n i k Z. J. / / A c ta C rist. 1977. V. 33. P. 1016.
49. C a r l s t r ô m D „ B e r g i n R „ F a l k e n b e r i Z. / / Q u art. R ev . B io p h is. 1973. V . 6 .
P. 257.
50. R i e r J. S . Ц J. P h a rm . E xp . 1968. V. 167. P. 75.
51. Д ь ю а р М . Т еори я м ол ек ул я р н ы х ор би тал ей в ор ган и ч еск ой химии М .;:
М и р , 1972. С. 310.
52. M a z u r e k A. R. Ц W ia d . C h em . 1982. V. 36, N 78. P . 443.
53. К а р и м о в М ., Н а к и б а е в а А., Ю н у с о в Т. К ■ II У зб . хим. ж у р н . 1981 № 3.
С. 40.
54. Б л а г о X., Ч е р в а н н а О., К о в а р Я . О сновы ст ер еохи м и и и к онф орм ационном
го а н а л и за . М .: Химия, 1974. С. 104.
55. Г у б а н о в В. А., Ж у к о в В . П., Лит и нски й А. О. П ол уэм п и р и ч еск и е м етод ы
м ол ек ул я р н ы х о р б и та л ей в к ван тов ой хим ии. Н ов оси би р ск : СО Н а у к а 1976
С. 420.
56. W e i n b e r g N. Z„ B r o w n Е. А. Ц J. O rg. C hem . 1966. V. 31. P . 4 0 5 4 — 4 0 5 8 .
57. Г р е к о в A. П., В е с е л о в В. Я . / / У сп. хим . 1978. Т. 47. С. 1200.
58. М ак сю т и на Н. П., К о м и с с а р е н к о Н. Ф., П р о к о п е н к о А. П. и д р . Р а ст и ­
тельн ы е л ек ар ств ен н ы е ср ед ст в а . К иев: З д о р о в ь е , 1985. С. 260.
59. Т о л к а ч е в О. Н., Ш е м е р я н к и н Б. В П р о н и н а Н. В. Ц Х им ия природы
с о ед . 1983. № 4 . С. 4 1 5 — 42 8 .
Q0. П о н о м а р е в В. Д . Э к ст р аги р ов ан и е л ек ар ст в ен н ого сырья. М .: М ед и ц и н а,
1976. С. 65.
61. Л а з у р е в с к и й Г. В., Тер ентьева И, В., Ш а м ш у р и н А. А . . П р ак ти ческ и е р а
боты по химии п р ир одн ы х соед и н ен и й . М .: В ы сш ая ш к ола, 1966. С. 3 3 5 . ;

131
 62. Г р и н к е в и ч Н. И., С а ф р о н и ч Л . Н. Х имический ан ал и з л екар ств ен ны х
р астен ий . М .: В ы сш ая ш к ола, 1983. С. 174.
63. В ы г о н В. Г., Ш а в л и н с к и й А. Н., Ч у г у н о в А. М., П р а щ у р о в и ч Л . И. / / С о ­
стоя н и е и перспективы и ссл едов ан и й би ологически активны х в ещ еств из р а с т е ­
ний и с о зд а н и я на их о сн о в е л ек ар ст в ен н ы х п р еп ар атов : С б. научн. тр у д о в
В И Л Р . М ., 1983. С. 9 6 — 101.
64. Ш а ш к о в с к и й Ф. М . Опыты в н ед р ен и я непреры вно д ей ст в у ю щ и х у с т а н о ­
вок н а с а х а р н ы х з а в о д а х У С С Р . М .: Г о сх и м и зд а т , 1963. С. 180.
65. Г а в р и л е н к о И. В. М асл о эк ст р а к ц и о н н о е п р о и зв о д ст в о . М.: Г о сх и м и зд а т ,
1960. С. 21 0 .
6 6 . А. с. 5 1 5 5 1 8 С С С Р . О п убл . в Б. и. 1976. № 20. С. 13.
6 7 . Б о й к о В. Д . , М и з и н е н к о И. В. / / Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1970. № 9. С. 3 8 — 41.
68. M e n s s e n H. G. Ц P h arm . In t. 1982. V . 3 2, N 5. P. 2 0 7 — 215.
69. Б а л а б у д к и н М . А. / / С п особы р асч ета, м асш таби р ов ан и я и п р ом ы ш л ен ­
ного п р им енен и я р о т о р н о -п ул ь сац и он н ы х ап п ар атов . Серия: Х и м и к о-ф ар м ац ев ­
тическая пром ы ш л ен ность. Ц Б Н Т И м е д п р о м . 1977, № 7. С. 59.
70. Т к а ч е в С. В. / / Т ехн ол оги я л ек ар ст в и ф и тохи м и ч еск и х п р еп ар ат ов . Ч. 2:
Н ауч н ы е т р у д ы П ер м ск о го гос. м е д . и н-та. П ер м ь, 1973. С. 56.
71. Н о в и к о в А . А., А й м у х а м е д о в а Г. Ф., Р у к а в и ш н и к о в Е. П . и д р . О р ган и ­
ч еск ая хи м и я и пути р а зв и т и я хи м и ч еск и х п р о и зв о д ст в К иргизии . Ф р ун зе: Химия,
1976. С. 102.
72. Г р о м о в а Н. А., Р о з е н ц в е й г П . 3 . / / М ед . пром . С С С Р . 1965. № 2. С. 4 2 — 45.
7 3 . Г и н з б у р г Е. И., Г а в р и л о в Н. И . / / Ж у р н . прикл. хи м и и. 1947. № 1— 2.
С. 121— 128.
7 4 . A u t e r h o f j Н. / / A r z n e im itte l-F o r s c h u n g . 1953. N 3. S . 5 3 0 — 534.
7 5 . Д о р о ш Т. П., А л е к с е е в В. С. / / Ф ар м ац евтичн . ж у р н . 1960. № 6. С. 4 5 -^ 4 7 .
7 6 . Д о р о ш Т. П., Т у к а л о Е. А . / / Ф арм ац евтичн . ж у р н . 1961. № 1— 3.
С. 4 4 — 48.
7 7 . А. с. 158281 С С С Р . О п убл . в Б. и. 1963. № 21. С. 16.
7 8 . С а р с е н б а е в а Г. М., Т ер ен т ьева М . М ., П р и х о д ь к о Н. А. Ц Р езу л ь т а т ы и
перспекти вы научны х и ссл едов ан и й в о б л а ст и со зд а н и я л ек ар ств ен н ы х средств
и з р аст и т ел ь н о го сырья. В с есо ю з. н аучн. к он ф ер ен ц и я : Т ез. д ок л . М ., 1985.
С. 9 — 10.
7 9 . И м а н г а л и е в Т. А., Н а д и р о в К. С., Қ а р и м с а к о в К. Е . и д р . / / Там ж е.
С . 85.
80. Б а л х и б е к о в М. К.., А б д р а м а н о в а А. А., Ж у р и н о в М . Ж . II П ерспективы
р азв и ти я хи м и ческ ой п р ом ы ш л ен ности в К расн оя р ск ом к р ае. II В с е с о ю з. науч­
н о-п р ак ти ч еск ая к он ф ер ен ц и я : Т ез. д о к л . К р асн оя р ск , 1982. С. 8 8 — 89.
81. В д о в и к о Е. А., П о х м е л к и н а С. А., Пет рен ко В. В. / / Х и м и я п р и р одн . соед.
1972. № з . С. 3 3 4 — 336.
82. Ч хат араш ви ли А. Е., С х и л а д з е Р. А., Б о г о р и ш в и л и Б. С., М и р г у л и я И. И.
II М атер и ал ы I с ъ е з д а ф а р м а ц ев т о в Г р узи и : Т ез. д ок л . Т би л иси , 1978. С. 9 4 — 95.
8 3 . Р я з а н о в а Н. А. / / С бор н и к н ауч н ы х т р у д о в И р к ут ск ого гос. м ед. ин-та,
п освя щ ен н ы й 40-л ети ю с о д н я его осн о в а н и я . И р к утск , 1959. С. 142— 146.
84. Ареалы , л ек ар ств ен н ы х и р од ст в ен н ы х им р астен и й С С С Р : А тл ас. Л.:
Х и м и я, 1983. С. 5.
8 5 . З а к и р о в а Б. 3 .. О м у р к а м з и н о в а В . Д ., Е р и с а н о в а М. С. / / В н е д р е н и е
н а у ч н о -и ссл ед о в а т ел ь ск и х и п р ои зв о д ст в ен н о -т ех н и ч еск и х р а б о т п о химии и хи­
м ической техн ол оги и : Т ез. док л . К а р а г а н д а , 1985. С. 201.
86. Т а р а с к и н а Қ. В., Ч у м б а л о в Т. Қ. / / М ед . промы ш л. С С С Р . 1963. № 3. С. 38.
87. О м у р к а м з и н о в а В. Б., П а ш и н и н а Л . Т., Е р ж а н о в а М. С. / / Р е з у л ь т а т ы
и перспекти вы научны х и ссл едов ан и й в о б л а ст и со зд а н и я л екар ств ен ны х ве­
щ еств из р а сти тел ьн о го сырья: Т ез. д ок л . М ., 1985. С. 14.
8 8 . А. с. 1 37984 С С С Р . О п убл . в Б. и. 1961. № 9. С. 36.

132
 89. О м у р к а м з и н о в а В. Б., Е р ж а н о в а М. С., П а ш и н и н а Л . Г., Рахмадиева
С. Б. / / С бор н и к р а б о т по химии. А л м а -А т а , 1985. С. 235.
90. Ч у м б а л о в T. К-, Ч е к м е н е в а Л . Н., П о л я к о в В. В. / / Х и м и я п р и р од н . со ед .
1977. № 2. С. 278.
91. Г о р я е в М . И., С а з о н о в а Р. Н., Ш а б а н о в а И. М. / / Ж у р н . прикл. хим ии.
1958. Т. 3 1 , № 2. С. 2 8 9 — 298.
92. C h e n К. К., S c h m i d t С. F. / / J. P h a r m a c o l. 1924. V. 24. Р . 339.
9 3 . М ас с а ге т о в П. С. / / Ф ар м ац и я и ф ар м ак ол . 1938. № 6. С. 17— 26.
94. C h e n К. К ., S c h m i d t С. F. / / C h. M ed . J o u rn . 1925. V. 25 , N 3. P . 9 8 2 .
95. S c h o e t z o w R. E., N e e d h a m G. H . / / J. A m . p h arm . A s s o c . 1926. V. 15.
P . 1070.
9 6 . F e n g C. T., R e a d В. E. / / Ch. J ou rn . P h is io l. 1928. N 2. P. 8 7 — 92.
97. N o g u c h i М., N a k a Y. / / J. P h a rm . S o c. Jap. 1978. V. 9 8, N 7. P . 9 2 3 — 9 2 8 .
98. Л ы к о в а P. В. / / Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1986. № 11. С. 1331.
9 9 . N a n d i R. С., R a y G. К. / / In d ia n J. P h arm . 1953. N 15. P . 23.
100. Л ы к о в а P . В. Il Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1984. № 4. С. 466.
101. М и х а й л о в а И. П., П р е о б р а ж е н с к а я М. Н., К а да т ск и й Г. М . / / Х и м .-ф ар м .
ж у р н . 1975. № 11. С. 4 9 — 52.
102. Х р о м а т о г р а ф и я в тон к и х сл о я х / П о д р ед . Э. Ш таля; П ер . с нем . М .:
М ир, 1965. С. 28 7 .
103. Ш а р ш у н о в а М ., Ш в а р ц В., М и х а л е ц Ч. Т он к осл ой н ая х р о м а т о г р а ф и я в
ф ар м а ц и и и клинической би охи м и и / П ер. с о сл овац . М .: М ир, 1980. Ч. 1.
С. 5 1 — 53.
104. B a t m a F., I b r a h i m М. / / A n a l. L ett. 1984. N 16, P . 1793.
105. A g n e s Z., M a r i a G. Z. / / A cta P h arm . H u n g . 1975. N 3. P . 101.
106. Ф уд зи м от о О. С. Э. / / Р еф . ж у р н . хим. 1960. № 15. С. 426.
107. К а г а н Ф. Е„ Митчен ко Ф. А., К и р и л е н к о Л . О., Кокет Т. О. / / Ф а р м а ­
цевтичн. ж у р н . 1979. № 5. С. 49.
108. М е д в е д о в с к и й А . О. / / Ф арм ац евтичн . ж у р н . 1971. № 5. С. 70.
109. М е д в е д о в с к и й А. О. / / Ф ар м ац и я . 1972. № 1. С. 41.
110. L e m a h i e u G., R e s i b a i s В. / / A n n . p h arm . F ra n s. 1980. N 2 8. P . 147.
111. L e m a h i e u - H o g e C., L e m a h i e u G., R e s i b a i s В. 11 A n n . p h arm . F ra n s. 1973.
N 11. P. 75 5 .
112. Г о р я е в М . И., С а з о н о в а P. П., М о ш к е в и ч С. A. / / Ж у р н . прикл. хи м и и.
1960. T. 33. С. 7 4 8 .
113. П о п о в Д . М., Р асч ет н ова В. И. / / Ф ар м ац и я. 1979. № 1. С. 33.
114. Т и р а с п о л ь с к а я С. Г., К о м п а н ц е в а Е. В., Б а ж е н о в а О. О. / / Ф ар м ац и я.
1982. № з . с . 58.
115. К а ф а д ж и е в П., Б у л е в а Е. / / Ф ар м ац и я ( Н Р Б ) . 1977. № 6. С. 5.
116. В а й с м а н Г. А. / / М ед . п ром ы ш л. С С С Р . 1950. № 5. С. 3.
117. R o b e r t s o n D. L., F u m i М., F r en ch W. Н. / / C an . J. P h a r m . S c i. 1972.
N 2. P. 45.
118. A. c. 1 0 4 8 4 0 4 С С С Р . О п убл . в Б . и. 1983. № 38.
119. К о в а л е н к о Л . И., Я с к и н а Д . 3 ., С о л о в ь е в а Т. И . / / Ф ар м ац и я . 1974.
№ 2. С. 44.
120. И б р а г и м о в X. П., Р уст а м о в X. Р. / / Д о к л . А Н У зб С С Р . 1970. № 7. С. 30.
121. H a s s a n М. М., Z u b r i r М., U p p o l M o s s a J. Е. Ц P h a rm . H u n g . 1971. N 5 .
P. 267 .
122. Крат кий справочник хи м и ка. М .; Л : Х им ия, 196 4 .- С. 4 6 7 .
123. А. с. 7 2 1 7 1 6 С С С Р . О п убл . в Б . и. 1980. № 10. С. 164.
124. M e h u a r d t o v a Z., P r o k s a В. / / F arm . obr. 1985. N 6. P . 257.
125. A k u r a E., M a s a y o s k i T., R i e k o M ., N o b u h a r i T. / / B u ll. N a t In s t H y g .
Sci. 1983. V. 101. P. 1.
126. Z y z y n s k i W., R e m b i e l i n s k i K ., M i l s z y n s k a - W o i t u l e w e r J. / / A cta p o l.
Pharm . 1984. N 1. P . 62.

133
 127. Л ы к о в а Р. В. / / Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1987. № 10. С. 1236— 1238.
128. А к с е л ь р у д Г. А . М а ссо о б м ен в си ст ем е т в е р д о е т ел о — ж и д к ост ь . Л ьвов:
И з д -в о Л ь в о в ск о г о у н -т а , 1970. 187 с.
129. Б ро ун ш т ей н Б. И., Ж е л е з н я к А. С. Ф и зи ко-хи м и ческ ие осн овы ж и д к о с т ­
ной эк стр ак ци и . М .: Х и м и я, 1966. С. 3 1 8 .
130. Г о н ч а р е н к о Г. К., Н и ш а н о в Н., Г е н г р и н о в и ч А . И. / / Х и м .-ф ар м . ж урн .
1977. № 7. С. 109— 111.
131. Л и т в и н о в В . Л ., Вет ров П. П. Ц Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1982. № 4. С. 465.
132. Г а з а л и е в А. М., Ф а з ы л о в С. Д ., Ж у р и н о в М. Ж ■ II Х им ия природн.
со ед . 1987. № 6. С. 8 6 2 — 86 4 .
133. H a n s c h С., F u j i t a Т. / / J. A m . C h em . 1964. V . 86, N 8. Р . 1 6 1 6 — 1626.
134. P a r a s c a n d o l a J. / / P h a r m a c y in H isto r y . 1974. V . 15, N 2. P . 3 — 12.
135. М у л д а х м е т о в 3 . М., Ж у р и н о в М . Ж .. М и н а е в Б. Ф. К в а н т о в а я эл ек т ­
р охи м и я а л к а л о и д о в . А л м а -А т а : Н а у к а , 1986. 176 с.
136. Г о л е н д е р В. Е., Р о зен б л и т Л . Б. А в то м а т и за ц и я н ауч ны х и ссл едов ан и й
в хи м и и. Р и га : З и н а т н е, 1 975. С. 4 1 — 4 5.
137. G l a d e r D. / / S c ie n c e . 1975. V . 190, N 4 2 2 . P . 1327— 1330.
138. Б а р л о у P. В в ед ен и е в хи м и ч еск ую ф ар м ак ол оги ю . М .: И Л 1957. С. 7.
139. L e o A., H a n s c h С., E l k i n s D. / / C h em . R ev. 1971. V . 7 1, N 6. P . 5 2 5 — 616,
140. С а х л я н у В. Х им ия, ф и зи к а и м ат ем ати к а ж и зн и / П ер . с р ум . М.: Мир,
1970. С. 6 8 — 7 2 .
141. П ю л ь м а н Б. Э л ек тр он н ая би охи м и я . М .: Н а у к а , 1966. С. 103.
142. Г о л е н д е р В. Е., Р озен б л и т Л . Б. В ы числительны е м етоды к он стр уи р о­
вания л ек а р ств . Р и га: З и н а т н е, 1978. С. 58.
143. К о м с к и й А. С. I/ Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1976. Т. 10, № 5. С. 6 9 — 74.
144. Г о л и к о в С. Н., К у з н е ц о в С. Г., З а ц е п и н Э. П. С т ер еосп ец и ф и ч н ость д е й ­
ствия л ек ар ств ен н ы х вещ еств. Л .: М ед и ц и н а , 1973. С. 14, 17.
145. Пет ков В. Л ек а р ст в о , ор ган и зм , ф ар м ак ологи ческ и й эф ф ек т . С оф и я: М е ­
д и ц и н а и ф и зк у л ь т у р а , 1974. С. 16.
146. Н а т р а д з е А. Г. Х им ия л ек ар ств ен н ы х вещ еств. М .: З н а н и е, 1969.
С. 3 — 7, 5 9 . .
147. Б р у с е н ц о в П . А., Т о ч и л к и н А. И. Б иол оги ч еск и -ак тив н ы е соеди нени я .
М .: Н а у к а , 1968. 2 6 0 с.
148. Г и л л е р С. А . К о н ст р у и р о в а н и е л ек ар ств / / Н а у к а и ч ел овеч еств о. М.:
Н а у к а , 1968. С. 3 6 8 — 383.
149. C r a m e r R. D., R e d l e G., B e r i k o f f С. E. / / J. M ed , C h em . 1977. V , 17.
p 533_535
150. H a n s c h C., L e o A., E l k i n s D. / / J. S o c. 1974. N 2. P . 5 7 — 69. »
151. Х а р к е в и ч Д . A. Ф а р м ак ол оги я . М .: М ед и ц и н а, 1987. С. 129.
152. C u r t i s F. R. Il J. P h a r m a c o l, an d . E xp . T h era p eu tics. 1928. V . 35. P . 3 2 1 —
325.
153. W e l s h L. H. Il J. A m . C h em . S o c. 1947. V . 69. P . 128— 136.
154. W e l s h L. H. / / J. A m . C h em . A s s o c . 1952. V . 41. P. 5 4 5 — 547.
155. S c h a u m a n n O. / / A rch. ex p . P a th o l. P h a r m a k o l. 1928. V . 138. P . 2 0 8 —
218.
156. C h e n К. К. I/ J. P h a r m a c o l, an d T h er a p e u tics. 1929. V . 36. P . 3 6 3 — 400.
157. C h e n К. К-, C h e n A. L. / / A m . p h arm . A s so c . 1933. V . 22. P. 8 1 3 — 819.
158. L e h m a n G., K a n d a l l L. O. / / P h a r m a c o l, an d E xp. T h er a p e u tics. 1948.
V . 93. P. 115— 125.
159. Q u e v a u v i l l e r A. / / A n n . p h arm . F ra n ce. 1949. V . 7. P. 9 8 — 101.
160. R u b i n N „ D a y A. R. / / J. O r g . C h em . 1940. V . 5. P . 5 4 — 60.
161. M c L e o d D. S., D e K a y H. G. / / J. A m . P h arm . A s s o c . 1940. V. 29.
P . 2 7 7 — 281.
162. Пат. 1749361 С Ш А . О п у б л . в C h e m isc h e s Z e n tr a lb la tt. 1930. N 1-
P. 3330.

134
 163 Пат. 2478 1 9 1 С Ш А . О п у б л . в C h e m isc h e s Z e n tr a lb la tt. 1949. N 22.
P . 9 38 9 .
164 Пат. 4 3 4 5 Я понии. О п убл . Р Ж Х и м . 1964. № 13. 13н 241П .
165. .4. с. 4 6 8 9 1 6 С С С Р . О п убл . в Б . и. 1975. № 16. С. 65.
166. К а р и м о в М., Н а к и б а е в а А., Ю н у с о в Т. К • / / У зб . хим . ж у р н . 1980. № 5 .
С. 21
167. М и р з а а б д и л л а е в А. Б., А с л а н о в X. А., К и ш м у р а д о в Ю . К. / / У зб. хи м .
ж у р н . 1976. № 2. С. 39.
168. П и р м у х а м е д о в Н. А., А с л а н о в X. А., С а д ы к о в А. С. / / У зб . хи м . ж у р н .
1969 № 4. С. 57.
169. А б д у в а х а б о в А. А., Х а к и м о в Ю. Р., М а й з е л ь Е. Б. и д р . / / Д о к л . А Н
С С С Р . 1978. Т. 24 1 . № 1. С. 227.
170. Пат. 1 9 5 4 4 3 2 С Ш А . О п у б л . в C h e m isc h e s Z e n tr a lb la tt. 1934. № 11.
P . 273.
171. Пат. 2 4 6 3 8 7 Ш вей ц ар ии . О п убл . в C h em ica l A b str a c ts. 1949. № 19.
P . 7 64 7 .
172. Пат. 3 6 3 2 5 8 5 С Ш А . О п у б л . в Р Ж Х и м . 1972. № 2 0. 2 0 н 3 9 6 П .
173. М и д з у с и м а С. С тр оен и е м ол ек ул и в н ут р ен н ее вращ ен и е. М .: И Л , 1957.
2 6 3 с.
174. Б о к и й Н. Г., Ст руч к ов Ю . Т., К а л и н и н А. Е. и д р . / / К р и стал л охи м и я .
М .: В И Н И Т И , 1977. С. 56.
175. F r e n z В. А. / / C o m p u tin g in c r is ta llo g r a p h i. D e lft, U n iv . P r e ss . D e lf. H o l­
la n d , 1978. P. 64.
176. А б д у в а х а б о в А. А., Т у р е м у р а т о в K-, А с л а н о в X. А. и д р . 11 И зв . А Н
С С С Р . С ер. хим. 1973. № 1. С. 2 1 9 — 221.
177. А б д у в а х а б о в А. А ., Х а к и м о в Ю. Р., А с л а н о в X. А., С а д ы к о в А. А.
/ / Д о к л . А Н У зб С С Р . 1977. № 4. С. 3 9 — 41.
178. Х а к и м о в Ю . Р., А б д у в а х а б о в А. А ., С а д ы к о в А . А., А с л а н о в X . А.
Д о к л . А Н У зб С С Р . 1977. № 9. С. 3 3 — 38.
179. А б д у в а х а б о в А. А., С а д ы к о в А. А., Д а л и м о в Д . Н., А с л а н о в X. А. А л к а ­
л ои ды и и х п р о и зв о д н ы е к ак и н стр ум ен т д л я изучен ия хол ин ер ги ческ ой с и с т е ­
мы. Т аш кен т, 1984. 2 8 8 с.
180. Ч е р к а с о в Р. А., О в ч и н н и к о в В. В., П у д о в и к М. А., П у д о в и к Н . А.
/ / У сп ехи хим ии. 1982. Т. 51. С. 1305.
181. П у д о в и к М. А., О в ч и н н и к о в В. В. и д р . / / У сп ехи химии. 1983. Т. 52.
С. 640 .
182. C o o p e r D. В., H a r r i s o n J. М ., J a n c h !. D. Ц T e tra h ed ro n L ett. 1974. V . 46.
P . 2 69 7 .
183. Ф е л ь д м а н И. X., Б е р л и н А . И. / / Ж у р н . о б щ . хим ии. 1962. Т. 32.
С. 575.
184. K a w a s h i m a J a k e y u k e / / J. Jap . C h em . 1979. V . 3 3. P . 1027.
185. F r i e d m a n О. М., S e l i g m a n A. M. / / J. A m . C hem . S o c . 1953. V . 76.
P. 655.
186. R i c h i e r W. 11 C hem . B er. 1984. V . 117. P . 2 328.
187. T a lk m i t h H „ B r i t t o n E. C. / / J. O rg . C hem . 1959. V . 2 4. P. 705.
188. H a l l C. R „ W i l l i a m s N. S. Ц J. C hem . S o c. 1981. P. 2 7 46.
189. D e v i l l e r s J., I r a n L. T., N a k e c h J. / / B u ll. S o c. C him . F ran c. 1970. P . 182.
190. C o o p e r D. B., M a t h i s F., N a v e c h J. / / J. C h em . S o c . P erk in . T ra n s. 1974.
V . 1 P. 505.
191. D e v i l l e r s J., N a v e c h J. Ц B u ll. S o c. C him . F ran c. 1970. P . 4341.
192. H a l l C. R., W i l l i a m s N. S. / / T etra h ed ro n L ett. 1980. V . 21. P. 4 959.
193. C o o p e r D. B., H a l l C. R.. H a r r i s o n J. M., J n ch T. D. / / J. C hem . S o c. P e r ­
k in T ra n s. 1977. V . 1. P . 1969.
194. H a l l C. R., J n c h T. D. / / T e tra h ed ro n L e tt. 1980. V . 36. P . 2 059.
195. C u l l i s P. M„ R o u s A . J. / / J. A m . C hem . S o c. 1985. V . 107. P . 6 721.

135
 196. C u l l i s P. М., J a g r o s s i A., R o u s A. J. / / J. A m . C hem . S o c . 1986. V . 108.
P . 7869.
197. A b b o t t S . ]., J o n e s S . R., W e i n m a n S. A. / / J. A m . C hem . S o c . 1978.
V . 100. P . 2 558.
198. C u l l i s P. M „ R o u s A. J., S c h i l l i n g М . B. / / J. C h em . S o c . 1987. V . 203.
P . 996.
199. C u l l i s P . М., J a r v e s t R. L., L o w e G., P o t t e r В. V. 11 J. C hem . S o c . C hem .
C om m u n . 1981. P 245.
2 00. J a r v e s t R. L., L o w e G. / / J. C h em . S o c . C h em . C om m u n . 1979. P . 36^.
2 01. I p r i p e t t S. / / P h o s p h o r u s S u lfu r . 1976. V . 1. P . 89.
20 2 . N a v a r a t n o m S., Land. E. J., P a r s o n S. J., A h m a d J. / / P h o to -C h e m . an d
P h o to b io l. 1983. V . 38. P . 153.
20 3 . Н а п е в а P., М и х а й л о в а Д . / / Ф ар м ац и я ( Н Р Б ) . 1983. № 6. С. 37.
2 04. S c h n e i d e r H. J., L o n s М. / / O r g . M a g n . R e so n . 1981. V . 2. P . 133.
2 05. R u s c i c В., K l a s i n c L. / / K em . u. in d . 1981. V . 30. P . 443.
2 06. Ц в е т к о в E. И., К а б а ч н и к М. И. / / У сп ехи химии. 1971. T. 40. C. 177.
2 07. B o u d r e a u J. A., B r o w n С., H u d s o n R. F. / / C hem . C om m u n . 1975. P . 6 7 9 .
2 08. B r o w n С., B o u d r e a u J. A., A e w i s t o n B „ H u d s o n R. F. Il C hem . C om m u n .
1975. P. 504.
209. H a l l C. R., I n c h T. D., L a w t o n J. W. / / J. C hem . S o c . P erk in T ra n s. 1979.
P t. II. P . 2 7 2 9 .
2 10. H a l l C. R. In c h T. D. / / J. P o ly m . C h em . 1980. V . 54. P . 469.
21 1 . Т о м и л о в A. П., Ф и о ш и н М. Я-, С м и р н о в В. А ., М а й р а н о в с к и й С. Г. Э л ек т ­
р охи м и я ор ган и ч еск и х со ед и н ен и й . М .: Х и м и я, 1967. С. 79.
2 12. Б а й з е р М . Э л ек тр охи м и я ор ган и ч еск и х соед и н ен и й . М .: М ир, 1976. С. 7 3 1 .
2 1 3 . Т о м и л о в А. П., Ф и о ш и н М. Я., С м и р н о в В. А. Э лек тр охи м и ч еск и й си н ­
т е з ор ган и ч еск их со ед и н ен и й . М .: Х и м и я, 1976. С. 413.
2 1 4 . Ф и о ш и н М . Я., М и р к и н д JI. А ., Ж у р и н о в М . Ж . II У сп ехи хим ии. 1973.
Т. 42, № 4. С. 6 7 7 — 694.
2 1 5 . М и р к и н д JI. А. / / У сп ехи хим ии. 1975. Т. 44, № 11. С. 2088'—2 1 1 9 .
2 16. Т о м и л о в А. П. / / У сп ехи хи м и и. 1961. Т. 3 0, № 12. С. 1462— 1470.
2 1 7 . G l a u s o n - K o a s / / A c ta ch em . sc a n d . 1952. V . 6. P. 569.
2 1 8 . П о н о м а р е в а A. A ., М а р к у ш и н а И. A . / / Ж у р н . общ . хим ии. 1963. T. 33.
С 395 5
2 1 9 . W e i n b e r g N. 11 J. O e g . C hem . 1968. V . 33. P . 4 326.
22 0 . P a r k e r V. D„ B u r g e t t В. B. / / T e tra h ed ro n L ett. 1976. V . 41. P . 731.
2 21. B e l l a n B „ W e i n b e r g N. / / J. C hem . S o c . 1963. V . 85, N 16. P . 2 5 2 5 .
2 2 2 . Э ф р о с JI. С., К у м а р е в В. П., З а х с Э. Р. / / Х имия п р и р одн . с о е д . 1967.
№ 2. С. 3 3 6 — 33 8 .
2 2 3 . Б о р х и А. Д . И Х имия п р и р од н . с о е д . 1970. № 10. С. 1362— 1363.
2 2 4 . K u l k a М . II A m . C hem . S o c . 1946. V . 6 8 . P. 2 472.
2 25. С а д ы к о в А. С. / / Ж у р н . общ . хи м и и. 1974. № 10, № 7. С. 1710.
2 2 6 . А. с. 7 0 3 0 2 С С С Р . О п у б л . в Б . и. 1950. № 7.
2 2 7 . K u l k a N. / / J. A m . ch em . S o c. 1946. V . 70. P . 2 5 73.
2 2 8 . G o c h r a m J., L i t t l W. 11 J. O rg. C h em . 1961. V . 26. P . 808.
22 9 . A . c. 1 6 6 6 5 4 С С С Р . О п убл . в Б . и. 1964. № 23.
23 0 . K i r k b r i g t G. F., S t o c k J. T., R i b l i e s e R. D., B o b b i t J. M . / / J. E lek tro -
ch em . S o c. 1969. N 6. P . 2 1 9 — 221.
2 3 1 . A. c. 4 0 8 9 4 7 С С С Р . О п убл . в Б . и. 1973. № 48.
2 3 2 . Ж у р и н о в М. Ж -, З а х а р о в В. П., И м а н г а л и е в Т. А. / / Н о в о сти э л ек т р о ­
химии ор ган и ч еск и х со ед и н ен и й . Р ига: З и н а т н е, 1973. С. 82.
23 3 . С е р и к б а е в Б. А. Э л ек т р охи м и ч еск ое ок и сл ен и е опийны х ал к ал ои дов :
Д и с . . . . к а н д . хи м . н аук . М ., 1978. 148 с.
23 4 . Ж у р и н о в М. Ж - , С е р и к б а е в Б. А., З а х а р о в Б. П., И м а н г а л и е в Т. А .
II Х им ическая т ех н о л о ги я и силикаты . А л м а-А т а: Н а у к а , 1974. С. 3 3 4 — 336.

136
 23 5 . H e e s U., H i l l e r R., S c h o r e d e s R., G r ü n d e m a n F. / / J. P ra k t. C hem . 1977.
V. 3 1 9 . P . 568.
2 3 6 . B e c k e r J. Z., M i l l e r L. L., S t e r n i t z F. R. / / J. E le k tr o a n a l. ch em . 1976.
V. 68. P . 181— 191.
2 3 7 . Бект аев Б. K-, Ж у р и н о в М . Ж . , К а р и м с а к о в К. E. / / Х им и ческ ие основы
ги д р о тер м а л ь н ы х сп о со б о в п ер ер аботк и м ат ер и ал ов м етал л ур ги ч еск ой и хи м и ч е­
ской п р ом ы ш л ен н ости . К а р а га н д а : И з д -в о К ар Г У , 1984. С. 9 — 12.
2 3 8 . H o y t i n k G., S c h o o t e n G. / / V a n -R ec. T rav. C him . 1952. V . 7. P . 1089.
23 9 . H o y t i n k G., S c h o o t e n G., B o e r V. E., A a l b e r s b e r g W. / / V a n -R e c . T rav.
C him . 1954. V . 73. P. 355.
2 4 0 . F e ll e s M ., S i c h a n k o w a A., D o s k o c i l o w a D. / / G o ll. C hem . tech . C hem .
C o m m u n s. 1969. V . 34. P. 1976.
2 4 1 . Х о м у т о в H. E., Ц о д и к о в В. В. / / Ж у р н . им. Д . И. М ен д ел е ев а . 1969.
Т. 14, № 2. С. 2 2 3 — 22 5 .
2 4 2 . Ц о д и к о в В. В., Б о р х и Л . Д . , Б р у з д ь В. Г. и д р . / / Х им ия п р и р одн . с о е д .
1967. № 1. С. 112— 113.
2 4 3 . Х о м ут о в H. Е., Ц о д и к о в В. В. / / Э л ек тр охи м и я. 1967. Т. 3, № 12.
q 1 4 2 7 1433.
2 4 4 . Л е в ч е н к о В. В. / / Ж у р н . о б щ . хим ии. 1948. Т. 18, № 7. С. 1237.
2 4 5 . Г р а в е ц к и й А . А ., Л е в ч е н к о В. В. / / Ж у р н . о б щ . хим ии. 1947. Т. 17.
С. 1564.
2 4 6 . O k o S., M a g i a J. / / J. E lek tro ch em . S o c. Jap . 1955. V . 23. P . 547.
2 4 7 . S t o c k J. II J. C hem . S o c. 1949. V . 2 4 . P . 6 5 3 .
2 4 8 . P i n c h i m F„ S t o c k J. / / J. C h em . E n g . 1953. V . 6 0 . P. 1204.
2 4 9 . Б е з у г л ы й В. Д . , Ш а п о в а л о в а В. А ., Ж у к о в а Т. В. / / Ж у р н . о б щ . химии.
1978. Т. 48, № 12. С. 2 7 4 8 .
2 5 0 . В г е и е г В., B u c h a n a n G., D u e w e l l Н. / / J. C h em . S o c. 1944. V . 31. P . 360.
2 5 1 . М а й р а н о в с к и й С. Г., Б а р а ш к о в а И. В., А л а ш е в Ф. Д . / / Ж у р н . ф и з. х и ­
мии. 1961. Т. 3 5 , № 2. С. 4 3 5 — 443.
2 5 2 . S e h m a k e l С. О., S a n t h a m a n К. S., E l b i n g J. / / J. E le c tr o c h e m . S o c. 1953.
V . 121, N 3. P. 3 4 5 — 353.
2 5 3 . И м а н г а л и е в Т. А ., Ж у р и н о в М . Ж ■ II Э л ек т р охи м и я . 1983. T. 19, № 1.
С. 140.
2 5 4 . Ш в и ц е р Ю. П р о и зв о д с т в о хи м и к о-ф ар м ац ев т и ч еск и х и техн и к о-хи м и ч е-
ских п р еп а р а т о в / П ер . с нем. М .; Л .: О Н Т И М Г К П С С С Р , 1934. С. 314.
2 5 5 . Д о б р о н р а в о в а E. К-, Т е л е ж е н и ц к о в а М . В., Ш а к и р о в Т. Т. / / Х им ия г е­
тер оц и к л . с о е д . 1976. № 3. С. 3 6 3 — 364.
2 5 6 . В о л о д и н а А. Д . , Д о б р о н р а в о в а Б. К., Ш а к и р о в Т. Т. / / Т ам ж е.
С. 3 6 5 — 36 7 .
2 5 7 . Л о ш к а р е в М. А ., Л о г и н о в Л . И., П и л а в о в Ш. Г, / / В оп р осы химии и
хи м . т ех н о л о ги и . Х ар ьк ов, 1980. № 6 1. С. 710.
2 5 8 . М а й р а н о в с к и й С. Г., С е и л о в а К ■ С., А л а ш е в Ф. Д . , Ж у р и н о в М. Ж -
II Э л ек т р о х и м и я . 1987. Т. 2 3, № 2 3. С. 2 7 9 — 282.
2 5 9 . G o n w o y В. E., B o k r i s J. О., L o b r e c v e k В. / / C o m m it o f E lek tro ch em . Ter-
m o d in . an d k in er. P ro k o f th e S ic h t M eet. P o ite r e s . 1954. L o n d o n , 1955. P . 2 0 7 —
230 .
2 6 0 . S u r m a n P. / / A rch. P h arm . 1979. V . 3 1 2 , N 9. P . 7 3 4 — 740.
2 6 1 . T h o m a s F. G., G i e r s t / / J. E le k tr o a n a l. ch em . 1983. V . 154, N 1— 2.
P. 2 3 9 — 260.
2 6 2 . Г а б е р м а н В., Г а б е р м а н о в а С. Ц Ф ар м ак ол . и токсик ол. 1984. № 2. С. 62.
2 6 3 . Б е с к о р о в а й н а я С. С., В а с и л ь е в Ю. Б., Б а г о ц к и й В. С. / / Э л ек тр охи м и я.
' 1966. Т. 1, № 2. С. 167— 174.
264 Х и р а Л а л , Петрий О. А., П о д л о в ч е н к о Б. И. // Э л ек т р охи м и я . 1965.
Т. 1, № 1. С. 136.

137
 26 5 . В о л ь ф к о в и ч Ю. М ., В а с и л ь е в Ю. В., Б а г о ц к и й В. С. Ц И зв . А Н СССР
Сер. хим . 1969. № 9. С. 1898.
2 6 6 . Н а у м о в В. И., С м и р н о в а Л . А., А ф о н о ш и н Г. А., Т ю р и н Ю. М. / / Э л ек т ­
рохи м и я. 1971. Т. 7 , № 12. С. 1872— 1875.
2 6 7 . П а ш н о г о р а е в а И. И., В а с и л ь е в Г. Я-, Б а г о ц к и й В. С. / / Э лектрохи м и я
1970. Т. 6, № 3. С. 4 3 3 — 436.
2 6 8 . К а з а р и н о в В. Е., Т ы с я ч н а я Г. Я. / / Э л ек тр охи м и я. 1972. Т. 8, № 3
С. 3 9 6 — 3 9 9 .
2 6 9 . К о р н и е н к о А . Г., М и р к и н д Л . А ., Ф и о ш и н М. Я ■ II Э л ек т р охи м и я . 1968
Т. 6, № 4. С. 69.
2 7 0 . Л е в и н а Л . Д . , К о л о с о в а Г. М ., В а с и л ь е в Ю. Б. / / Э л ек т р охи м и я . 1976
Т. 12, № 12. С. 1 8 2 9 — 1832.
2 7 1 . Х а з о в а О. А., В а с и л ь е в Ю . Б., Б а г о ц к и й В. С. / / И зв . А Н С С С Р . Сер.
хим. 1965. № 9. С. 1531— 1535.
2 7 2 . Д а м а с к и н Б. Б., Петрий О. А ., Б а т р а к о в а Б. В. А д со р б ц и я органических
соед и н ен и й н а эл ек т р о д а х . М .: Н а у к а , 1968. С. 320.
2 7 3 . М и р к и н д Л . А., Ф и о ш и н М . Я -, Д у б и н и н А. Г. / / Э л ек т р охи м и я , 1973.
№ 9. С. 2 57.
2 7 4 . Х е й ф е ц В. Л . , Р и в л и н И. Я. / / Ж у р н . прикл. химии. 1955. Т. 28. С. 69.
2 7 5 . Х е й ф е ц В. Л . , К р а с и к о в Б. С. / / Д о к л . А Н С С С Р . 1954. Т. 9 4. С. '101.
2 7 6 . А . с. 3 0 8 0 0 0 С С С Р . О п убл . в Б. и. 1971. № 21.
2 7 7 . А . с. 2 6 3 5 9 2 С С С Р . О п у б л . в Б . и. 1970. № 8.
2 7 8 . Е р и м б е к о в А. К-, Ж у р и н о в М. Ж ■ II Н ов ости эл ек трохи м и и органических
соед и н ен и й . Т ул а, 1976. С. 8— 9.
2 7 9 . Т ю р и н Ю. М., В о л о д и н Г. Ф. / / Э л ек тр охи м и я. 1969. Т. 5. С. 1203.
2 8 0 . Т ю р и н Ю. М ., В о л о д и н Г . Ф., А ф о н ш и н Г. Н., Чет ырбок Л . Н. / / И зв.
в у зо в . Х и м . и хи м . тех н о л о ги я . 1970. Т. 13, № 10. С. 1483.
2 8 1 . Т ю р и н Ю . М ., В о л о д и н Г. Ф., П а д у ч е в а В. С. / / Э л ек т р охи м и я . 1971.
Т. 7. С. 1309.
2 8 2 . Н а у м о в В. И., Т ю р и н Ю. М. / / Э л ек тр охи м и я. 1974. № 10. С 413.
2 8 3 . Ф р у м к и н А . Е., А й к а з я н Е. А. / / И зв . А Н С С С Р . С ер. хим . 1958. С. 202.
2 8 4 . Г а л ю с 3 . Т ео р ети ч еск и е осн овы эл ек тр охи м и ч еск ого а н а л и за . М .: М ир,
1974. С. 2 1 0 , 33 6 , 382.
2 8 5 . Г о р о х о в с к а я В. И., Г о р о х о в с к и й В. М. П р акти к ум по эл ек т р охи м и ч е­
ским м е т о д а м а н а л и за . М .: В ы сш ая ш к ол а, 1987. 191 с.
28 6 . Е с и д а К ■ Э л ек т р о ок и сл ен и е в ор ган и ч еск ой хим ии. М .: М ир, 1987. С. 62.
2 8 7 . Ю д е л е в и ч В. И., К о м а р е в Е. В., И о н и н Б. И. / / Х и м .-ф ар м . ж у р н . 1985.
№ 6. С. 6 6 8 — 685.
2 8 8 . А н и с и м о в а В. С. Н ов ы е л ек ар ств ен н ы е препараты : Э к сп р ес с-и н ф о р м а ­
ция. М .: В Н И И М И , 1976. № 6. С. 2 — 24.
28 9 . К а б а ч н и к М . И. Ф осф ор ор ган и ч еск и е в ещ еств а. М .: Н аука, 1967.
С. 14— 17.
2 90. Л е к а р с т в е н н ы е п р епар аты , р азр еш ен н ы е к прим енению в С С С Р / П од
р ед . М . А . К л ю ев а , Э . А . Б а б а я н а . М .: М ед и ц и н а, 1979. 211 с.
2 9 1 . М о л о д ы х Ж ■ В., А н и с и м о в а Н. И., К у д р и н а М. А . и д р . / / Х им .-ф арм .
ж у р н 1983. № 3. С. 3 1 3 — 318.
2 9 2 . Л е к а р с т в е н н ы е с р ед ст в а , о св оен н ы е м еди ц ин ск ой пр ом ы ш л ен ностью в
1981 г.: (К а т а л о г ). М .: М ед и ц и н а, 1982. 183 с.
2 9 3 . Ш р а д е р Г. Н ов ы е ф осф ор ор ган и ч еск и е инсектициды . М .: М ир, 1965.
С. 9 0 — 95.
2 9 4 . N o e l N „ A n a n t h a r a m a n I., U d u r a H. / / E lek tro ch im . A cta . 1980. V . 25,
N 8. P . 1080.
29 5 . C o n i m i n e l i s С., P l a t h n e r E., J a v e t P. / / A p p l. E lec tro ch em . 1980. V . 102,
N 7. P. 75 3 .

138
 29 6 . T o p i i S., T a h a k a H., S a y o N. Ц J. O rg. C hem . 1979. V . 4 4, N 6. P . 2 9 3 8 —
294 2 .
2 9 7 . P o p o v A. I., G e s k e D. H. / / J. A m . C hem . S o c. 1958. V . 80. P . 1340
29 8 . K o l t h o f f J. М., C o c t z e e J. F. II J. A m . C h em . S o c. 1957. V . 79. P. 1852.
2 9 9 . H i g r e t t o J., J o r e j o w i z M . / / E lek tro ch em . A cta . 1974. V . 19. P . 809.
3 0 0 Х о м ч е н к о И. Г., З е м е н с к и й А. Г. / / Э л ек тр охи м и я. 1983. Т. 19, № 1.
С. 1 5 4 4 — 1546.
3 0 1 . М а й р а н о в с к и й С. Г. К атал и ти ч еск и е и к ин ети чески е токи в п о л я р о гр а ­
фии. М .: Н а у к а , 1966. 2 8 7 с.
3 0 2 . М е л ь н и к о в П. И . и д р . / / Ж у р и . о б щ . хи м и и. 1940. № 10. С. 1373.
3 0 3 . Г и л е п с и Р. Г еом етр и я м ол ек ул . М .: М ир, 1975. С. 278.
304. Х а й к и н Л . С., В и л к о в Л . В. / / У сп ехи химии. 1972. Т. 4 1, № 12. С. 2 224.
3 0 5 . Р о зе н г а р т В. И. П р обл ем ы м еди ц и н ск ой хим ии. М .: М ед и ц и н а , 1973.
С. 6 6 — 104.
3 0 6 . B e r g m a n n F. Ц A d v . C a t a lis is . 1955. N 10. P . 131— 164.
30 7 . B e r g m a n n F., W i l s o n P. / / J. B io l. C hem . 1950. V . 186. P . 6 9 1 — 703.
3 0 8 . B e r g m a n n F., S e g a l K-, S h i r o n t A., F u r cel M . / / B io ch em . J. 1956. V . 63.
P. 6 8 4 -6 9 0 .
30 9 . К а б а ч н и к М. И., А б д у в а х а б о в A. H., А с а б е к о в а И. И., Брест кин А. П.
и д р . / / У сп ехи хим ии. 1 970. Т. 39. С. 1050— 1073.
31 0 . B e r g m a n n F. Ц A d v . C a t a lis is . 1958. V . 10. P . 131— 164.
31 1 . M o u n t e r I. A., T u c k K. D., A l e x a n d e r H. C., D i e n D. I. H. Ц J. B io l.
C h em . 1957. V . 2 2 6 . P. 8 6 7 — 877.
3 1 2 . R o s k o s k i R. J. / / B io c h e m istr y . 1974. V . 3. P. 5 1 4 1 — 5 144.
31 3 . B r e s t k i n A. P., R o s e n g a r t E. V. / / N a tu re. 1965. V . 2 0 5 . P . 3 8 8 — 390.
3 1 4 . Ф ук ут о T. P. II Б ю л л етен ь В О З . 1972. T. 44. С. 33— 34.
3 1 5 . F u k u t o T. R., M e t c a l f H. L. / / J. A m er. chem . S o c. 1959. V . 81. P . 3 7 2 — 377.
31 6 . Брест кин A. П., Б р и к И . JI., Г и н ц и н с к а я Л . И. и д р . / / И зв . А Н С С С Р .
С ер. хим . 1968. № 9. С. 2 1 2 2 — 2 123.
31 7 . Брест ки н А. П., Г о д о в и к о в H. Н. / / У сп ехи химии. 1978. Т. 4 7. С. 1609—
1627.
31 8 . Б рест кин А. П., Б р и к И. А ., С е г а л А. А. / / Д о к л . А Н С С С Р . 1966. Т. 167.
С . 1381— 1384.
31 9 . Г о л и к о в С. Н., Р о зен г а р т В. И. Х ол и н эстер азы и а н ти хол и н эстер азн ы е
в ещ еств а . Л .: М ед и ц и н а , 1964. 3 8 2 с.
32 0 . Я к о в л е в В. А. К ин етик а ф ер м ен т ат и в н ого к а тал и за. М .: Н а у к а , 1965.
2 4 8 с.
3 2 1 . E l l m a n G. L. et al. / / B io c h e m . P h a r m a c o l. 1961. V . 7. P . 8 8 — 92.
32 2 . Ж д а н о в Б. С., Р о зе н г а р т E. В., Г о в ы р и н В. А. и д р . / / Д о к л . А Н С С С Р .
1976. Т. 2 31. С. 2 1 5 — 21 8 .
32 3 . А б д у в а х а б о в А. А ., А в д е е в а В. А., Г о д о в и к о в H. Н. и д р . / / И зв . А Н
С С С Р . С ер. хим . 1968. № 9. С. 2 0 3 3 — 2 036.
 О Г Л А В Л Е Н И Е

П р едисловие ...........................................................................................................................3

Глава 1. Строение и синтетические методы получения эфедрина . 5

1.1. Ф и зи к о-хи м и ч еск и е к онстанты и м етоды п олуч ен и я . . . 5

1.2. С т р ук тур н ая хи м и я эф е д р и н о в ы х а л к ал ои д ов и их п р ои зв од н ы х . 16
1.2.1. К он ф о р м а ц и о н н ы е хар ак тер и сти к и ор ган и ческ их м ол ек ул и
м етоды их о п р ед е л ен и я ............................................................................ 16
1.2.2. К ри стал л и ч еск ая и м ол ек ул я р н ая стр уктур ы эф ед р и н о в ы х а л ­
к а л о и д о в и их п р о и з в о д н ы х ........................................................................... 19
1.2.3. К он ф ор м ац и онн ы й ан ал и з /-эф ед р и н а ...................................................... 31

Глава 2. Методы извлечения эфедрина и псевдоэфедрина из раститель­

ного с ы р ь я .............................................................................................................3 7

2.1. М етод ы вы деления а л к а л о и д о в ............................................................................ 37

2.2 . И зв л еч ен и е эф е др и н а и п сев д о эф ед р и н а из растител ьн ого сырья 41
2 .2 .1 . С о д е р ж а н и е ал к а л о и д о в в растител ьн ом сы рье . .4 1
2.2 .2 . М етод ы извлечен и я /-эф ед р и н а и d -п се в д о эф ед р и н а . 43
2 .2 .3 . О чистка сум м ы а л к ал ои д ов о т со п у т ств у ю щ и х вещ еств . 44
2 .2 .4 . О п р едел ен и е сум м ы а л к а л о и д о в в т р аве эф едр ы . . . .4 5
2 .2 .5 . Р а з д е л е н и е см еси а л к а л о и д о в . ...................................................... 45
2.3. М етод ы к оли ч ественн ого о п р еде л ен и я ал к а л о и д о в эф едр ы . . 46
2 .4 . Э л ек тр охи м и ч еск ое и звлеч ен и е а л к а л о и д о в из травы эф едр ы . 50

Глава 3. Синтез новых физиологически активных производных / эфед­

рина и d - п с е в д о э ф е д р и н а ............................................................................5 6

3.1. С т р ук тур а орган и ческ их вещ еств и их л ек ар ств ен н ое д е й с т в и е , . 56

3.2. Ф ар м ак ол оги ч еск и е свойства /-эф ед р и н а . . . . 63
3.3. С и нтез биологически активны х N - и 0-п р ои зв одн ы х /-эф ед р и н а и
d -п се в д о эф ед р и н а .................................................................................................. 64
3.4. О к са за ф о сф о л а н ы — п р о и зв о д н ы е эф е д р и н а и их синтетические
ан алоги . ....................................................................................................................... 74
3.4.1. С и нтез, стр оен и е и р еак ц и он н ая сп о со б н о ст ь 1 ,3 ,2 -о к са за ф о сф о -
ла н о в , п р ои зв одн ы х эф едр и н о в ы х ал к а л о и д о в . . . .7 5
3.4.2. С тр оен ие и стер ео х и м и я р е а к ц и й ...................................................... 79
3.4.3. Р еа к ц и о н н а я с п о с о б н о с т ь ............................................................................ 8 2

140
Глава 4. Электрохимия / эфедрина, d -псевдоэфедрина и его производ­
ных .........................................................................................................86

4.1. Э л ек тр охи м и ч еск и е реакции с уч аст и ем п р и р одн ы х соед и н ен и й 86

4 .1 .1 . А н одны е р е а к ц и и ..................................................................................................86
4 .1 .2 . К а то д н ы е реакции .......................................................................................90
4.2. Э л ек т р о х и м и ч еск ое ок и сл ен и е /-эф ед р и н а , d -п се в д о эф ед р и н а и их
п р о и зв о д н ы х .......................................................................................................................... 93
4.2 .1 . В ол ь там п ер ом етр и я эф е д р и н а на п л ати нов ом и граф и товом
э л е к т р о д а х .............................................................................................................93
4.3. Э л ек тр оси н тез новы х ф и зиологическ и активны х п р о и зв одн ы х /-
эф е д р и н а и d - п с е в д о э ф е д р и н а ............................................................................100
4 .3.1. С интез 0 ,0 -ди а л к и л -Ы -/-эф ед р и н и л (гі-п сев д о эф ед р и н и л ) -ф о с ­
ф атов . . . ............................................................................ 101
4 .3 .2 . Э лектрохим ический си н тез р о д а н эф ед р и н а . . . .110
4 .3.3. С и нтез д и а л к и л ф о сф о р и л т и о п р о и зв о д н ы х /-эф ед р и н а и d-
п с е в д о э ф е д р и н а ..................................................................................................113
4.4. М ол ек у л я р н а я и к ристалли ческ ая ст р у к т у р а 2-м ето к си -3 ,4 -ди м ети л -
5 -ф е н и л -2 -о к с о -1 .3 ,2 -о к с а за ф о сф о л и д и н а (L X X X III), п олуч ен н ого
на о сн о в е d -п се в д о эф ед р и н а ( I I ) ................................................................. 114

Глава 5. Исследование антихолинэстеразной активности некоторых фос­

форорганических производных /-эфедрина и d-псевдоэфедрина 117

5.1. М ех а н и зм ф и зи ол оги ч еск ого дей стви я инги биторов ац етил - и бу-
т и р и л хол и н эстер азы ..................................................................................................... 117
5.2. А н т и х о л и н эстер а зн а я активность ф осф ор ор ган и ч еск и х соеди н ен и й 1 [9
5 .3 . И зу ч ен и е ан ти х о л и н эстер а зн о й активности ф осф ор ор ган и ч еск и х и н ­
гиби тор ов х о л и н эс тер а з на о сн о в е эф едр и н о в ы х ал к а л о и д о в . 121

Заключение ...................................................... .......... ......................................................128

Л и тер атура ........................................................................................................................130

 “ '• '■>*" --У'”-' і- .• • ' •• Чиутп^##і " »\

- Н а у ч н о е и зд а н и е . . . . - ;

; Журинов М урат Журинович,

* Газалиев Арстан Мауленович, ’ ■» - ^
г Фазылов Серик Драхметович
; ХИМ ИЯ ЭФ ЕДРИ Н О ВЫ Х АЛ К АЛО И ДО В -

. Ут вер ж ден о к печати У ч ен ы м советом

,, ■ • ; г Института о р г а н и ч е с к о г о синтеза и у г л е х и м и и
Академии наук Казахской ССР

З а в . р ед ак ц и ей Г. И . П атлина
, : о- Р ед а к т о р Л . Г. Ч е р н о в а
Х у д о ж еств ен н ы й р ед а к т о р В. Н. А ф у к с е н и д и
О ф о р м л ен и е х у д о ж н и к а В. А. В а щ е н к о
Технический р ед а к т о р В. К. Г о р я ч к и н а
К о р р ек тор А. Н. Утеб аева

И Б № 3200

/' С д а н о в н а б о р 0 2 .0 6 .8 9 . П о д п и с а н о в печать 05 .0 1 .9 0 . У Г 1 1003.

Ф о р м а т 6 0 Х 8 4 ’/іб. Б у м . тип. № 1. Л и т ер а т у р н а я гарн и тура. В ы сок ая печать.
У ел. п. л. 8,37. У ел. к р .-отт. 8,54. У ч .-и зд. л. 9,20.
Т и р а ж 800. З а к а з 153. Ц ен а 1 р. 80 к.

И зд а т ел ь с т в о « Н а у к а » К а за х ск о й С С Р
4 8 0 1 0 0 , А л м а-Ат а, у л , П у ш к и н а , 1 1 1 / 1 1 3
Т и п огр аф и я и зд т ел ь ст в а « Н а у к а » К а за х ск о й С С Р
4 8 0 0 2 1 , А лм а-Ат а, у л . Ш е в ч е н к о , 2 8
 НОВЫЕ КНИГИ

издательства «Наука» Казахской ССР

1990 год

А у б а к и р о в а Р. К., Д е г т я р е в а А. С., П р е с н я ­
к о в А. А. Закономерности развития эвтектоидных реакций в
бинарных системах. 11,7 л. Ориентировочная цена 2 р. 70 к.

Обобщен большой теоретический и экспериментальный ма­

териал по моделям эвтектических и эвтектоидных превраще­
ний в системах с разной кристаллохимической природой фаз
и свойствам эвтектических и эвтектоидных композиций, широ­
ко используемых в машиностроительной промышленности.
Дан принципиально новый подход к проблеме развития обеих
реакций, которые рассматриваются с позиций поэтапного (ста­
дийного) распада неустойчивого жидкого или твердого хими­
ческого соединения за счет разделительной и выравнивающей
диффузий.
Книга может служить практическим руководством по ра з­
работке ва основе установленных закономерностей эвтектиче­
ских и эвтектоидных превращений новых технологических ре­
жимов термической и термомеханической обработки для боль­
шой группы сплавов, композиционных и аморфных материа­
лов, составы которых близки к эвтектическим и эвтектоидным
концентрациям.
Монография предназначена для научных и инженерно-тех­
нических работников, аспирантов и студентов металлургиче­
ских, машиностроительных, химических и физических специ-
альностей.

Исследование высокомолекулярных соединений / Под ред,

Б. А. Жубанова. 12,3 л. Ориентировочная цена 2 р. 50 к.
Обобщены данные теоретических и экспериментальных ис­
следований реакций гидролитического превращения нитрилов
и закономерности формирования фазового состава катализа­
торов на основе оксидов ванадия при парофазном окислении
о-ксилола; синтеза полиэпоксиимидов; арил-алициклического
строения, полиамидоимидов; лазерохимических превращений
полиамидокислот алициклического строения, а также нового
класса термостойких полимеров на основе динитроимидов и
зфироангидридов. Рассмотрены некоторые вопросы комплек-
сообразования гидрофильных полимеров, механизма действия
различных неорганических антипиренов при горении и пироли­
зе полимеров. Обсуждены результаты использования поли­
этилена для получения композиционных материалов.
Книга рассчитана на специалистов, работающих в области
химии и технологии мономеров и высокомолекулярных соеди­
нений.
С п е р а н с к а я Е. Ф. Электрохимия рения. 11,3 л. Ориен­
тировочная цена 2 р. 30 к.
В монографии обобщены работы по электрохимии рения:
электролизу его соединений с твердыми и ртутными электро­
дами; восстановлению соединений рения с металлами и
амальгамами; электроосаждению сплавов рения с рядом ме­
таллов н описанию их электрохимических свойств, полярогра­
фии соединений рения в различных средах и ее аналитическо­
му приложению. Рассмотрены электрохимические способы
отделения рения от сопутствующих компонентов; освещены
вопросы о формах нахождения рения в электролитах различ­
ного состава и потенциалах окислительно-восстановительных
процессов рения.
Исследованы вопросы механизма катодных процессов.
Книга рассчитана на научных работников, аспирантов, со­
искателей и преподавателей, работающих в этой области, а в
качестве учебного пособия — для студентов, специализирую­
щихся в области электрохимии.

Заказы направлять по адресу: 480100, Алма-Ата, ул. Пуш­

кина, 1111113, издательство «Наука» Казахской ССР
Организации просим оформлять заявки на фирменном
бланке, заверенном первым руководителем, главным бухгал­
тером, печатью.