Febrero 2010 - Volumen II

Ficha

Dabigatrán (DCI)
Pradaxa® nº 48
Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Eficacia
La eficacia clínica de dabigatrán en la profilaxis de eventos tromboembólicos
tras cirugía electiva de rodilla y cadera es no-inferior a la mostrada por enoxa-
parina a dosis y duración de tratamiento habitual en Europa y en nuestro país
(40 mg/24 h). Sin embargo, el efecto profiláctico de dabigatrán fue significati-
vamente inferior a las pautas de enoxaparina usadas en Estados Unidos (30
mg/12 h). En la actualidad hay nuevos estudios en marcha para evaluar en un
mayor número de pacientes este dato. La dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h
resultó en una tasa de infartos cerebrales y embolismos sistémicos significati-
vamente menor que warfarina en pacientes con fibrilación auricular y factores
de riesgo de infarto cerebral (riesgo relativo = 0,66). Esta indicación todavía no
ha sido aprobada por las autoridades sanitarias por lo que es necesario espe-
rar a que finalice el proceso de evaluación de esta nueva indicación y se libere
toda la información relativa al mismo para hacer una evaluación de la eficacia
del fármaco en estas condiciones.

Seguridad
En los ensayos clínicos el efecto adverso más frecuente fue el sangrado (14%) dono del tratamiento por eventos adversos y de eventos adversos distintos del
siendo graves en menos del 2% de los casos. Estas frecuencias no difirieron sangrado fue similar a la observada en los grupos control.
significativamente de las observadas con enoxaparina. La frecuencia de aban-

Indicaciones Autorizadas
Las indicaciones autorizadas de dabigatrán en nuestro país son la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia programada de
rodilla y de cadera.

Aspectos farmacoeconómicos
El coste diario del tratamiento con dabigatrán es de 5,52 euros (PVP+IVA)
mientras que el coste diario de enoxaparina es de 4,43 euros. El Instituto
Nacional para Salud y Excelencia Clínica (NICE) ha considerado a dabiga-
trán como una opción terapéutica con una relación coste-efectividad similar
a otros tratamientos como las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y
fondaparinux en la prevención primaria de cirugía mayor ortopédica en el
Reino Unido.

Aportaciones principales
Su administración es oral lo que podría representar una ventaja en algunos
pacientes en el momento del alta hospitalaria pero por otro lado esta vía
de administración puede resultar problemática en un postoperatorio inme-
diato complicado con íleo y/o vómitos. No es esperable diferencias en efi-
cacia y seguridad con enoxaparina. No se dispone de antídoto en caso de
hemorragias graves. Es posible que dabigatrán represente en el futuro una
alternativa eficiente (no necesidad de monitorización analítica) a warfarina
en condiciones distintas a la prevención del TEV tras una artroplastia para
las que todavía no se dispone de aprobación por las autoridades sanitarias.
Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat
© de la presente edición: Generalitat, 2010
ISSN: 1989-5801
Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.
Diseño y Maquetación: Ografic
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Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es
Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm

Elabora:
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Comité de redacción:
Baixauli Fernández, Vicente
Broseta Solaz, Rocío
Caja Calvo, Marta
Clérigues Belloch, José E.
Cortijo Gimeno, Julio
Díaz Mondejar, Rosa
Fluixà Carrascosa, Carlos
Grau Rubio, Mª Antonia
Horga De la Parte, José F.
Jiménez Arenas, Víctor
Montagud Penadés, Emilia
Morcillo Sánchez, Esteban
Payá Peris, Miguel
Sánchez Alcaraz, Agustín
Trillo Mata, José Luis
Zapater Hernández, Pedro

Autor:
Pedro Zapater Hernández. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante

Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.

Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.
Dabigatrán (DCI)
Pradaxa®
Denominación Común Internacional (DCI), nombre co-
mercial, laboratorio, precio y clasificación ATC2.
Fecha de la evaluación
Febrero 2010.
Fecha de comercialización
Abril 2008.
Condiciones de prescripción y
dispensación
Con receta médica. Incluída en el sistema de financia-
ción del SNS con aportación reducida.
Condiciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
Mecanismo de acción
Dabigatrán es un inhibidor no peptídico, directo, com-
petitivo y reversible de la trombina, enzima que catali-
za la conversión de fibrinógeno en fibrina. Dabigatrán
inhibe tanto la actividad de la trombina libre circulante
en el plasma como la unida a fibrina en el coágulo.
Dado que la trombina permite la conversión de fibrinó-
geno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibi-
ción impide la formación de trombos. Dabigatrán inhi-
be la agregación plaquetaria inducida por trombina. 1,2.
* Productos comercializados en la fecha de evaluación
03 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Farmacocinética
El dabigatrán etexilato es un profármaco que no mues-
tra ninguna actividad farmacológica. El dabigatrán
etexilato se transforma rápida y completamente, tras
su administración oral, en dabigatrán, que es la forma
activa en plasma, por hidrólisis catalizada por estera-
sas. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán fue
del 6,5%1. Tras la administración oral del dabigatrán
etexilato en voluntarios sanos se alcanza una concen-
tración plasmática máxima (Cmax) de dabigatrán en-
tre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración3.
Esta absorción se retarda en las 24 horas posterio-
res a una intervención quirúrgica (la Cmax se retrasa
hasta las 6 horas de la administración), se piensa que
debido a factores como la anestesia y la paresia gas-
trointestinal1. Los alimentos no afectan su biodispo-
nibilidad, pero incrementan en 2 horas el tiempo re-
querido para alcanzar la Cmax1. El área bajo la curva
de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo
(AUC) y la Cmáx son proporcionales a la dosis. Dabi-
gatrán muestra una baja unión a las proteínas plasmá-
ticas (34%-35%) y su volumen de distribución es de
60-70 L, indicando una distribución tisular moderada.
La semivida de eliminación de dabigatrán fue de 12-
14 horas en voluntarios sanos y de 14-17 horas en
pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor1. Un
85% del fármaco se elimina en orina en forma inalte-
rada, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que
se corresponde con la tasa de filtración glomerular. El
resto del fármaco sufre metabolismo conjugándose y
formando 4 acilglucurónidos farmacológicamente ac-
tivos1.
Eficacia
Prevención del tromboembolismo venoso (TEV)
tras cirugía ortopédica:
La eficacia de dabigatrán en la prevención del trom-
boembolismo venoso tras cirugía ortopédica se ha
estudiado en tres grandes ensayos clínicos en fase
III. En los tres ensayos clínicos se usó como variable
principal (Tromboembolismo venoso (TEV) total) una
variable compuesta por el desarrollo de episodios
de Trombosis Venosa Profunda (TVP) proximal o dis-
tal asintomáticas diagnosticados por venografía, TV
sintomáticas confirmadas por ecografía, venografía
o autopsia, Embolismos Pulmonares (EP) y muertes
por cualquier causa durante el periodo de tratamien-
to. Otras variables estudiadas como secundarias han
sido: “TEV mayor” o “grave” que es una variable com-
Dabigatrán (DCI)
Pradaxa®
puesta de TVP proximal + EP + TVP relacionado con
mortalidad; “TVP sintomática” que es una variable
compuesta de TVP proximal o distal sintomática + EP
sintomática mortal o no mortal; “Sangrados mayores”
considerando como tales aquellos que causaron la
muerte, una caída superior a 2 g/dl de hemoglobina,
exigieron transfusión sanguínea, obligaron a suspen-
der el tratamiento o a la reintervención quirúrgica y
“sangrados menores” o sangrados que no cumplían
los criterios de sangrados mayores.
En los tres estudios se excluyeron los pacientes con
diátesis hemorrágicas, problemas de coagulación,
historia de enfermedad craneal, cirugía mayor, enfer-
medad cardiovascular, historia de infarto de miocar-
dio, HTA no controlada en los últimos 3 meses, san-
grados gastrointestinales o urogenitales en los últimos
6 meses, alteraciones hepáticas, Insuficiencia renal
con creatinina < 30ml/min, en tratamiento con AINE
de acción prolongada y embarazo. En los tres se per-
mitió el uso concomitante de AAS a dosis <160 mg/
día y de coxibs.
a. El ensayo RE-NOVATE4 fue un estudio aleatori-
zado, multicéntrico, controlado con enoxaparina,
doble ciego de no inferioridad en el que se valoró,
en pacientes con cirugía de prótesis total de ca-
dera, la diferencia en riesgo absoluto (incidencia
TEV con dabigatrán - enoxaparina) considerando
como no inferior el tratamiento con dabigatrán si
el límite superior del intervalo de confianza al 95%
era inferior a 7,7%. En total se aleatorizaron 3.494
pacientes a recibir diariamente 220 mg de dabi-
gatrán oral (N=1.157), 150 mg de dabigatrán oral
(N=1.174) o 40 mg subcutáneos de enoxaparina
(N=1.162), aunque el número de pacientes final en
el que se evaluó la variable primaria de eficacia al
disponer de una venografía valorable fue de 880,
874 y 897, respectivamente. La mediana de dura-
ción del tratamiento anticoagulante fue de 33 días.
Un total de 53 pacientes en el grupo tratado con
la dosis de 220 mg de dabigatrán experimentó un
episodio tromboembólico venoso y/o muerte lo
que significa un 6,0% de los pacientes incluidos
en este grupo (IC95%: 4,5-7,6%). Este porcen-
taje no fue significativamente diferente al de los
grupos tratados con dabigatrán 150 mg (8,6%;
IC95%: 6,7-10,4%) y enoxaparina (6,7%; IC95%:
5,1-8,3%). El estudio concluyó la existencia de
equivalencia terapéutica entre los tres grupos de
tratamiento de acuerdo al valor delta establecido
en el protocolo. No se observaron diferencias sig-
nificativas en el número de TEV graves, muertes
de cualquier causa y muertes asociadas a TEV.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
La frecuencia de sangrados mayores no fue sig-
nificativamente diferente con unas frecuencias de
sangrado del 2 y 1,3% en los grupos tratados con
dabigatrán 220 y 150 mg y del 1,6% con enoxa-
parina. Tampoco hubo diferencias significativas
en el número de sangrados menores (6,1, 6,2 y
6,4%, respectivamente). Tanto el número de pa-
cientes tratados que experimentó un evento ad-
verso grave (8, 8 y 7%, respectivamente) como el
número de pacientes que tuvo que abandonar el
tratamiento por los eventos adversos (6, 8 y 6%,
respectivamente) fue similar en los tres grupos.
b. El estudio RE-MODEL5 estudió el efecto de dabi-
gatrán en pacientes sometidos a cirugía de próte-
sis total de rodilla. Se trata de un estudio aleatori-
zado, multicéntrico, doble ciego y de no inferiori-
dad que en este caso asume un margen delta del
9,2% en la variable principal. En total se aleatori-
zaron 2101 pacientes a recibir tratamiento diario
con dabigatrán etexilato 150 mg (N=708) y 220 mg
(N=694) o enoxaparina subcutánea 40 mg (N=699)
durante 6-10 días. La variable principal se regis-
tró en el 40,5% (N=213) de los pacientes tratados
con la dosis de 150 mg de dabigatrán, el 36,4%
(N=183) de los tratados con la dosis de 220 mg y
en el 37,7% (N=193) de los que recibieron enoxa-
parina. Nuevamente, se concluyó la equivalencia
terapéutica entre los tres tratamientos analizados.
No se observaron diferencias en el número de epi-
sodios de sangrado mayor (1,5, 1,3 y 1,3%).
c. El estudio RE-MOBILIZE6 comparó la administra-
ción de dabigatrán a dosis de 220 y 150 mg diarios
con el efecto de una dosis de 30 mg de enoxa-
parina subcutánea administrada dos veces al día
(dosis estándar en EEUU) durante 12-15 días en
pacientes con cirugía de prótesis total de rodilla.
La primera dosis de dabigatrán se administró en-
tre 6 y 12h tras la cirugía mientras que la primera
dosis de enoxaparina se administró entre 12 y 24h
tras la cirugía. Se reclutaron 3.016 pacientes y se
aleatorizó un total de 2.615 pacientes. Finalmen-
te se estudió la variable principal de eficacia “TEV
total” en 1896 pacientes (Dosis 150 mg – N=877;
Dosis 220 mg – N=862 pacientes; Enoxaparina –
N=876). La variable principal ocurrió en el 31.1%
de los pacientes tratados con la dosis de 220 mg
de dabigatrán, el 33.7% de los pacientes que reci-
bieron la dosis de 150 mg, y el 25.3% de los trata-
dos con enoxaparina. En el estudio se demuestra
la inferioridad de dabigatrán 220 mg diarios frente
a enoxaparina 30 mg dos veces al día con una re-
ducción absoluta de riesgo de 5,8% (IC 95% 0,8-
04
Dabigatrán (DCI)
Pradaxa®
10,8%) estando el margen superior del IC 95%
por encima del límite de no inferioridad fijado en
el 9,2% para la variable principal del estudio. No
hubo diferencias significativas en las variables se-
cundarias entre los grupos estudiados.
Se ha completado un segundo ensayo clínico nor-
teamericano en 2.055 pacientes con artroplastia
total de cadera (RE-NOVATE 2) comparativo de
220 mg diarios de dabigatrán con una dosis diaria
de 40 mg de enoxaparina y se está a la espera de
la publicación de los resultados.
Estudio de la eficacia de dabigatrán en otras indi-
caciones:
En la actualidad se están llevando a cabo o se han pu-
blicado resultados de varios ensayos clínicos en fase
III en los que se compara la eficacia de dabigatrán con
warfarina7. En el estudio RECOVER, actualmente en
marcha, se ha incluido un total de 2.539 pacientes que
han sufrido un episodio de TEV a los que se trató du-
rante la primera semana tras su episodio con una he-
parina de bajo peso molecular y con warfarina o dabi-
gatrán (según aleatorización) siguiendo a partir del día
8 tratamiento y hasta 6 meses con la medicación oral8.
Resultados de este estudio muestran que dabigatrán
(150 mg/12 h) presenta una eficacia comparable a
warfarina (INR 2,0 –3,0) en la prevención del TEV y las
muertes relacionadas con el mismo (2.4% vs. 2.1%,
HR = 1,10, IC95% 0,65 – 1,84). También fue compara-
ble la cifra de sangrados mayores en el grupo de dabi-
gatrán (20 pacientes, 1,6%) y warfarina (24 pacientes,
1,9%). Un segundo ensayo clínico (RECOVER II) de
características similares está realizándose en estos
momentos. Otros dos estudios están en marcha para
evaluar la eficacia de dabigatrán en la prevención se-
cundaria del TEV (estudios REMEDY comparativo con
warfarina y RESONATE comparativo con placebo).
La eficacia de dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces
al día) para prevenir accidentes isquémicos cerebrales
se ha comparado con warfarina (INR=2-3) en un gran
ensayo clínico aleatorizado y abierto (se conocía los
pacientes tratados con warfarina que se ajustaba en
función del INR aunque se hizo un doble ciego para
las dos dosis de dabigatrán) conocido como estudio
RELY9. En este ensayo se aleatorizaron un total de
18.113 pacientes con fibrilación auricular demostrada
mediante ECG en los 6 meses previos a la inclusión
en el estudio y al menos una de las siguientes carac-
terísticas: infarto cerebral o accidente isquémico tran-
sitorio previo, una fracción de eyección del ventrículo
05 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
izquierdo menor del 40%, categoría II o superior de
la clasificación de la New York Heart Association de
los síntomas de insuficiencia cardíaca en los 6 meses
previos al screening, y edad mayor o igual a 75 años o
entre 65 y 74 años si además el paciente padece dia-
betes mellitus, hipertensión arterial, o enfermedad ar-
terial coronaria. Se excluyó a los pacientes con enfer-
medad valvular cardiaca grave, infarto cerebral en los
14 días previos o infarto cerebral grave en los 6 meses
anteriores al screening, condiciones que aumenten el
riesgo de hemorragia, un aclaramiento de creatinina
menor de 30 ml por minuto, enfermedad hepática acti-
va, y embarazo. El estudio se diseñó como un estudio
de no inferioridad en el que la variable primaria era una
variable combinada de todos los episodios de infarto
cerebral y/o embolismo sistémico (definido como una
oclusión vascular aguda de una extremidad y órgano
documentada mediante técnicas de imagen, cirugía o
autopsia).
La mediana de seguimiento de los pacientes aleatori-
zados fue de 2 años. La mitad de los pacientes habían
recibido antes de su inclusión tratamiento con anta-
gonistas de la vitamina K. No hubo diferencias signifi-
cativas en las características basales clínicas, demo-
gráficas y de tratamiento de los pacientes incluidos
en los tres grupos de tratamiento. Los infartos cere-
brales o embolismos sistémicos se produjeron en 182
pacientes tratados con 110 mg/12 h de dabigatrán
(1,53% por año), en 134 pacientes tratados con 150
mg/12 h (1,11% por año), y 199 pacientes tratados
con warfarina (1,69% por año). La dosis de dabigatrán
de 110 mg/12 h fue no inferior a warfarina de acuerdo
con el criterio de equivalencia establecido en el pro-
tocolo del estudio (el límite superior del intervalo de
confianza al 97.5% del riesgo relativo de presentar un
infarto cerebral o un embolismo sistémico con dabi-
gatrán comparado con warfarina debe ser inferior a
1.46) y además se asoció a una menor tasa anual de
sangrado mayor (3,36% con warfarina vs 2,71% con
dabigatrán 110 mg/12 h, P=0,003). La dosis de 150
mg/12 h de dabigatrán resultó en una tasa de infartos
cerebrales y embolismos sistémicos significativamen-
te menor que warfarina (riesgo relativo = 0,66; interva-
lo de confianza 95%, 0,53-0,82), y no hubo diferencias
significativas en el riesgo de sangrado mayor (3,36%
con warfarina vs 3,11% con Dabigatrán 150 mg/12 h,
P=0,31). La dispepsia fue el único efecto adverso que
significativamente apareció con mayor frecuencia en
el grupo tratado con dabigatrán. La dispepsia ocurrió
en 348 pacientes (5,8%) tratados con warfarina y en
707 (11,8%) y 688 pacientes (11,3%) tratados respec-
tivamente con 110 mg/12 h y 150 mg/12 h de dabiga-
trán (P<0,001 para ambas comparaciones). Se hizo un
Dabigatrán (DCI)
Pradaxa®
especial seguimiento de las cifras de transaminasas
debido a los problemas hepáticos con otro inhibidor
de la trombina, el ximelagatrán, y no se observaron
diferencias entre los grupos estudiados.
El efecto de dabigatrán (cuatro dosis: 50, 75, 110 y
150 mg, administradas dos veces al día) sobre el de-
sarrollo de sangrados (mayores o menores) cuando se
añade al tratamiento antiagregante doble con clopi-
dogrel y aspirina en pacientes que han sufrido en días
previos (media 7,4 días) un síndrome coronario agu-
do con o sin elevación del ST, se ha estudiado en un
ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo
(estudio REDEEM). En este estudio se incluyó un total
de 1.861 pacientes a los que se ha tratado durante
6 meses. Los resultados preliminares de este estudio
comunicados en la Reunión de la Sociedad America-
na del Corazón que tuvo lugar en noviembre de 2009
muestran una relación en la frecuencia de sangrado de
cualquier tipo con la dosis de dabigatrán que va desde
una frecuencia del 2,4% en los tratados con placebo
al 7,8% en los que recibieron dabigatrán 150 mg/12 h.
Los resultados definitivos de este estudio están pen-
dientes de publicación10.
Seguridad
En un análisis de 10.084 pacientes incluidos en ensa-
yos clínicos de prevención del TEV en cirugía ortopé-
dica, de los cuales 5.419 fueron tratados con 150 mg
ó 220 mg diarios de dabigatrán, 389 recibieron dosis
inferiores a 150 mg diarios y 1.168 recibieron dosis
superiores a 220 mg diarios, las reacciones adversas
notificadas con más frecuencia fueron episodios de
sangrado que aparece en aproximadamente un 14%
de pacientes1. La frecuencia de sangrados mayores
es menor del 2%1. Estas frecuencias no difirieron sig-
nificativamente de las observadas con enoxaparina.
Esta cifra de sangrados mayores fue del 2,71% con
dabigatrán 110 mg/12 h y no diferente de warfarina en
el estudio RELY en pacientes con fibrilación auricular
y riesgo de accidente cerebovascular9. La frecuencia
de abandono del tratamiento por eventos adversos y
de eventos adversos distintos del sangrado fue simi-
lar a la observada en los grupos control excepto en el
caso de dispepsia que ocurrió en el 5,8% de pacien-
tes tratados con warfarina frente al 11,8% y 11,3% en
los tratados respectivamente con 110 mg/12 h y 150
mg/12 h de dabigatrán (p<0,001 para ambas compa-
raciones) 9.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Indicaciones autorizadas y pauta terapéu-
tica
Las indicaciones autorizadas en nuestro país son1:
1. Prevención del tromboembolismo venoso (TEV)
tras una artroplastia de rodilla programada - dosis
recomendada de 220 mg una vez al día adminis-
trados en 2 cápsulas de 110 mg.
2. Prevención del tromboembolismo venoso (TEV)
tras una artroplastia de cadera programada - do-
sis recomendada de 220 mg una vez al día admi-
nistrados en 2 cápsulas de 110 mg.
En ambos casos, el tratamiento debe iniciarse por vía
oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización
de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse
posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante
10 días en el caso de artroplastia de rodilla y durante
28-35 días en la artroplastia de cadera. Si la hemos-
tasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio
del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo
día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con
2 cápsulas una vez al día.
Contraindicaciones y precauciones espe-
ciales
Dabigatrán está contraindicado en las siguientes si-
tuaciones1:
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de
los excipientes.
• Pacientes con insuficiencia renal grave (aclara-
miento de creatinina <30 ml/min).
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia.
• Alteración espontánea o farmacológica de la he-
mostasia.
• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda
afectar a la supervivencia.
• Tratamiento concomitante con quinidina.
Debe tenerse especial precaución en su uso en:
1. Insuficiencia hepática: los pacientes con eleva-
ción de las enzimas hepáticas >2 LSN se excluye-
ron de los ensayos clínicos. El valor de ALT debe
determinarse como parte de la evaluación preope-
ratoria estándar y no se recomienda usar dabiga-
trán en pacientes con valores de ALT > 2 LSN.
06
Dabigatrán (DCI)
Pradaxa®
2. Riesgo hemorrágico: se recomienda una estrecha
monitorización clínica en busca de signos de san-
grado o anemia durante todo el periodo de trata-
miento. Debe tenerse en cuenta que las concentra-
ciones plasmáticas de dabigatrán pueden elevarse
cuando se administra conjuntamente con inhibido-
res potentes de la glicoproteína P como verapamilo
o amiodarona, en pacientes con insuficiencia renal
moderada, y en pacientes con un peso inferior a 50
Kg y ancianos en los que los datos disponibles son
limitados. En todas estas situaciones el incremento
de concentraciones del fármaco puede asociarse
a un aumento del riesgo de hemorragia. Si se pre-
sentaran hemorragias graves, debe interrumpirse
el tratamiento e investigarse la causa de la hemo-
rragia. Los medicamentos que pueden incrementar
el riesgo de hemorragia no deben administrarse de
forma concomitante con dabigatrán o en caso ne-
cesario deben usarse las menores dosis eficaces
y extremarse la monitorización clínica de posibles
sangrados.
3. Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica
alto y con factores de riesgo intrínseco de epi-
sodios tromboembólicos: los datos de eficacia
y seguridad de dabigatrán disponibles en estos
pacientes son limitados.
4. Anestesia espinal/anestesia epidural/punción
lumbar: no puede excluirse la aparición de hema-
tomas epidurales o espinales que pueden produ-
cir parálisis a largo plazo o permanente, al utilizar
de forma concomitante dabigatrán y anestesia
espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de
aparición de estos efectos adversos raros puede
ser mayor con el uso de catéteres epidurales per-
manentes tras una intervención o el uso concomi-
tante de otros medicamentos que afectan la he-
mostasia. No se recomienda el uso de dabigatrán
en pacientes a los que se administra anestesia
mediante catéteres epidurales permanentes tras
una intervención.
5. Cirugía de fractura de cadera: Nno se dispone
de datos sobre el uso de dabigatrán en estos pa-
cientes por lo que no se recomienda su uso.
6. Colorantes: las cápsulas duras de Pradaxa® con-
tienen un colorante amarillo anaranjado (E110),
que puede producir reacciones alérgicas.
Interacciones farmacológicas
clínicamente relevantes1
Hasta el momento sólo se dispone de datos de estu-
dios de interacciones realizados en adultos.
07
1. Anticoagulantes y medicamentos antiagregan-
tes plaquetarios: no se recomienda el uso con-
comitante con heparinas no fraccionadas y deri-
vados de heparina, heparinas de bajo peso mole-
cular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medica-
mentos trombolíticos, antagonistas de los recep-
tores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano,
sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. La
heparina no fraccionada puede administrarse a las
dosis necesarias para mantener un catéter venoso
central o arterial desobstruido.
2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): un es-
tudio muestra que las concentraciones plasmá-
ticas de Dabigatrán y diclofenaco administrados
simultáneamente no sufrieron alteraciones. Sin
embargo, debido al riesgo de hemorragia, espe-
cialmente con AINE con semividas de eliminación
>12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia
en busca de signos de hemorragia.
3. Inhibidores de la proteína transportadora gli-
coproteína-P: dabigatrán etexilato es un sustrato
de la glicoproteína-P. La posible interacción se ha
estudiado con:
a. Amiodarona: el AUC y la Cmax de dabigatrán au-
mentaron en un 60% y 50% respectivamente al
administrarse conjuntamente con una dosis de
600 mg de amiodarona. No se ha establecido cla-
ramente el mecanismo de acción. La dosis debe
reducirse a 150 mg diarios de dabigatrán en pa-
cientes que reciban amiodarona de forma conco-
mitante.
b. Verapamilo: aAl administrar dabigatrán etexilato
(150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la
Cmax y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero
la magnitud de este cambio difiere en función del
tiempo de administración y de la formulación de
verapamilo. Cuando se administra simultánea-
mente dabigatrán con verapamilo se requiere un
control clínico exhaustivo en busca de signos de
sangrado y anemia. La dosis debe reducirse a 150
mg diarios de dabigatrán en pacientes con fun-
ción renal normal que reciban verapamilo de for-
ma concomitante y a 75 mg diarios si el paciente
presenta insuficiencia renal moderada.
c. Claritromicina: al administrar claritromicina (500
mg 2 veces al día) simultáneamente con dabiga-
trán etexilato a voluntarios sanos, se observó un
aumento del 19 % en el AUC y del 15 % en la
Cmax sin relevancia para la seguridad clínica. Sin
embargo, no se puede excluir una interacción clí-
nica relevante particularmente en pacientes con
alteración leve a moderada de la función renal.
d. El inhibidor de la glicoproteína-P quinidina está
contraindicado.
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Dabigatrán (DCI)
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4. Inductores de glicoproteína-P: rifampicina o Hier- Consumo

ba de San Juan (Hypericum performatum) pueden
disminuir las concentraciones de dabigatrán. La gráfica 1 representa el coste que ha supuesto la
5. Digoxina: en un ensayo realizado en 24 voluntarios prescripción de dabigatrán a través de receta médi-
sanos, al administrar dabigatrán conjuntamente ca durante el período comprendido entre diciembre
con digoxina no se observaron cambios en la di- de 2008 y febrero de 2010. La gráfica 2 muestra las
goxina ni cambios clínicamente relevantes en las DHD (DDD x 1000 habitantes/día) para dabigatrán en
concentraciones de dabigatrán. el mismo periodo.
6. Inhibidores de la bomba de protones: al admi-
nistrar dabigatrán conjuntamente con pantoprazol, Gráfica 1. Coste en euros de las dispensaciones de da-
se observó una reducción del área bajo la curva de bigatrán realizadas a través de receta médica con cargo
concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de a la Conselleria de Sanitat. Período: diciembre 2008 - fe-
aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros brero 2010.
inhibidores de la bomba de protones se adminis-
traron simultáneamente con dabigatrán en ensayos
clínicos y no se observaron efectos sobre la hemo-
rragia o la eficacia.
7. Ranitidina: la administración de ranitidina conjun-
tamente con dabigatrán no ejerció ningún efecto
clínicamente relevante sobre el grado de absor-
ción de dabigatrán.

Farmacoeconomía

El coste diario del tratamiento con Dabigatrán es de

5,52 euros (PVP+IVA) tanto si se usa la dosis de 150
mg/día como la de 220 mg/día (indicada en Ficha Téc-
nica). El coste diario del tratamiento con enoxaparina
es de 4,43 euros.

Tabla 1. Coste total del tratamiento con Dabigatrán en

las indicaciones autorizadas.
Gráfica 2. DHD dispensadas a través de receta médica
en la Comunitat Valenciana con cargo a la Conselleria de
Sanitat. Período: diciembre 2008 - febrero 2010.

Tras una evaluación farmacoeconómica de modeliza-

ción a partir de los resultados de los ensayos clínicos,
el instituto NICE ha considerado a dabigatrán como una
opción terapéutica con una relación coste-efectividad
similar a otros tratamientos como las HBPM y fonda-
parinux, para la prevención primaria de cirugía mayor
ortopédica en el Reino Unido11. No se han publicado
evaluaciones farmacoeconómicas en nuestro medio.

Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 08

Dabigatrán (DCI)
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Lugar del producto en la terapéutica
Dabigatrán ha demostrado un beneficio/riesgo muy
similar a enoxaparina en el tratamiento de la profilaxis
del tromboembolismo venoso en cirugía electiva de
rodilla y cadera. Los resultados del ensayo RE-MO-
BILIZE, llevado a cabo en EEUU donde la pauta de
enoxaparina es de 30mg/12h, superior a la pauta eu-
ropea de 40 mg/24 h, no demostró la no-inferioridad
de dabigatrán frente a enoxaparina lo que ha hecho
que el fármaco todavía no se haya aprobado en EEUU
y Canadá pendiente de los resultados de los estudios
todavía en marcha. Su administración es oral lo que
podría representar un problema en el postoperatorio
inmediato si aparecen en vómitos y por otro lado po-
dría representar una ventaja en algunos pacientes en
el momento del alta hospitalaria. Las contraindicacio-
nes y precauciones que son necesario adoptar en pa-
cientes tratados con Dabigatrán son tantas o más que
las que se deben adoptar con enoxaparina. En casos
de hemorragia grave no se dispone de antídoto mien-
tras que para las HBPM se dispone del sulfato de pro-
tamina. Los resultados de eficacia y seguridad de da-
bigatrán en otras situaciones clínicas como pacientes
con fibrilación auricular y riesgo de accidente cerebro
vascular son prometedores planteando la posibilidad
de que el fármaco sea una alternativa eficiente (no ne-
cesidad de controles bioquímicos) comparado con el
tratamiento actual, warfarina, aunque esta indicación
no ha sido por el momento aprobada en ningun país.
Dabigatrán es un fármaco aún en desarrollo, pues se
siguen realizando ensayos clínicos de seguridad a lar-
go plazo y también en otras indicaciones, que por el
momento y en las indicaciones aprobadas no aporta
mejoras frente al tratamiento disponible aunque estas
mejoras podrán venir con futuras nuevas indicaciones.
4. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatrán etexilate
versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism
after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-
inferiority trial. Lancet. 2007; 370: 949-956.
5. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral Dabigatrán etexi-
late vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after total knee replacement: the RE-MO-
DEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007; 5: 2178-2185.
6. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. Oral thrombin in-
hibitor Dabigatrán etexilate vs North American enoxaparin re-
gimen for prevention of venous thromboembolism after knee
arthroplasty surgery. J Arthroplasty. 2009; 24: 1-9.
7. Garcia D, Libby E, Crowther MA. The new oral anticoagulants.
Blood 2010; 115: 15-20.
8. Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ, et al. Dabigatrán etexi-
late versus warfarin in the treatment of venous thromboembo-
lism. N Eng J Med 2009;361. Published online 6 December
2009.
9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatrán versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
361: 1139-1151.
10. Pérez de Islaa L, Bayes-Genisa A, Sanchisa J, Herasb M. Re-
sumen de los ensayos clínicos presentados en las Sesiones
Científicas Anuales de la American Heart Association (Orlando,
Estados Unidos, 14-18 de noviembre de 2009). Rev Esp Car-
diol 2010; 63: 190-9.
11. NICE technology appraisal guidance 157. Dabigatrán etexi-
late for the prevention of venous thromboembolism after hip
or knee replacement surgery in adults. Issue date: September
2008. Review date: June 2011. Disponible en www.nice.org.
uk/TA157

Clasificación del avance terapéutico

No avance terapéutico

Bibliografía
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tion of Medicinal Products (EMEA). Información disponible en
http://www.emea.europa.eu/.
2. Mackman N, Becker RC. DVT: a new era in anticoagulant thera-
py. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 369-71.
3. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. The phar-
macokinetics, pharmacodynamics and tolerability of Dabiga-
trán etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy
male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007; 64: 292-303.

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