На правах рукописи
СЫДИКОВ
Акмал Абдикахарович
ЭРИТРОДЕРМИЯ.
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ,
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Диссертация
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Насыров Р.А.
доктор медицинских наук, профессор Заславский Д.В.
Санкт-Петербург — 2019
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 16
1.1 Эволюция взглядов на эритродермию .................................................................. 16
1.2 Эпидемиология эритродермии............................................................................... 17
1.3 Классификация эритродермии и заболевания кожи, проявляющиеся
эритродермией ............................................................................................................... 19
1.4 Современные представления о патогенезе эритродермии.................................. 24
1.5 Атопическая эритродермия .................................................................................... 29
1.5.1 Клиническая картина атопической эритродермии .......................................... 29
1.5.2 Этиология и патогенез атопического дерматита и атопической
эритродермии ................................................................................................................. 30
1.5.3 Иммунопатология и патоморфология атопического дерматита и
атопической эритродермии .......................................................................................... 32
1.6 Псориатическая эритродермия .............................................................................. 33
1.6.1 Эпидемиология псориатической эритродермии .............................................. 33
1.6.2 Клиническая картина псориатической эритродермии .................................... 34
1.6.3 Гистопатология псориаза и псориатической эритродермии .......................... 35
1.6.4 Современные представления об этиологии и патогенеза псориаза и
псориатической эритродермии .................................................................................... 36
1.6.5 Биологическая функция IL-36γ .......................................................................... 38
1.6.6 Роль IL-36γ в воспалительных заболеваниях кожи ......................................... 39
1.7 Эритродермия, индуцированная приемом лекарственных препаратов ............ 41
1.7.1 Этиопатогенез и клиническая картина лекарственной эритродермии .......... 41
1.7.2 Лекарственные препараты, влияющие на развитие эритродермии ............... 43
1.8 Эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари ............... 44
1.8.1 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология
эритродермической формы грибовидного микоза .................................................... 44
3
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Цель исследования
Задачи исследования
Объект исследования
Взрослый человек.
Предмет исследования
Апробация работы
Публикации
Заболевание Заболевание
Дерматофитоз Токсоплазмоз
Миелодисплазия Чесотка
потеря белка и воды, что может привести к нарушению функции печени, почек и
сердечно-сосудистой системы [9, 39, 44].
псориазе, например S100-протеинов А7, А8 и А9 [188, 233, 267, 367], маркер IL-
36γ оказался высокоспецифичным для псориаза, который был
слабоположительный при других воспалительных заболеваниях кожи, таких как
атопический дерматит, красный плоский лишай, контактная экзема [132]. Эти
данные сопоставимы с результатами Kamsteeg и соавт., которые отметили
выраженную экспрессию IL-36γ при псориазе, но не при экземе [225].
Недавние работы подразумевают центральную роль IL-36s в
провоспалительном ответе при псориазе. По данным J.E. Towne и соавт.,
выраженная экспрессия IL-36 в коже у мышей приводит к возникновению
заболевания, которое довольно сходно с состоянием больных псориазом, и
подавление IL-36 в коже у пациентов с псориазом улучшает клинические
проявления [409, 410]. У мышей клинические проявления псориаза обусловлены
IL-36 дендритно-клеточными кератиноцитами [407]. У больных псориазом в
кератиноцитах выявлен повышенный уровень экспрессии IL-36γ в ответ на IL-17,
по сравнению с кератиноцитами, полученными у здоровых людей [290].
Напротив, аномальная функция IL-36Ra (=IL-36RN) приводит к
неконтролируемой секреции провоспалительных цитокинов и возникновению
клинической картины тяжелой формы псориаза с пустулезными элементами [274,
307]. Эти данные делают систему IL-36 перспективной для создания
лекарственных препаратов, целенаправленных на терапию псориаза, что
показывают недавние работы по развитию антител к рецепторам IL-36 [443].
Многие авторы пытались выявить возможное участие вирусов в
этиопатогенезе псориаза как триггерного фактора развития заболевания, в
частности изучить роль вирусов, тропных к эпидермису, семейства Herpesviridae
(вирусы простого герпеса 6-го и 8-го типов, вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ)) [153,
294, 384]. Авторы считают, что роль данных вирусов теоретически
обосновывается хронической персистенцией вирусов в иммунокомпетентных
клетках (Т- и B-лимфоцитах, моноцитах и макрофагах), при которой активируется
продукция цитокинов «псориатического фенотипа»: ФНО, IL-1, IFNγ. В
41
антигена ядер пролиферирующих клеток — Ki-67 (MIB-1) [164, 292, 413]. Этот
антиген экспрессируется либо в самом ядре, либо перинуклеарно, представлен в
течение всех стадий клеточного цикла и является показателем митотической
активности.
Наличие в инфильтрате в очагах поражения кожи, а также в крови,
лимфатических узлах и внутренних органах (при метастазировании) большого
количества лимфоцитов с указанными иммунофенотипическими признаками
обычно является признаком тяжелого клинического течения процесса и
показателем плохого прогноза [72, 73, 163]. Еще одним важным звеном патогенеза
лимфопролиферативных заболеваний, в частности грибовидного микоза, служит
нарушение механизмов апоптоза — генетически запрограммированной гибели
клетки. При помощи апоптоза, в частности, происходит элиминация из ткани
незрелых клеток с поврежденным геном [55]. В последние годы изучается роль
нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественной пролиферации
клеток, в том числе уделяется внимание белку p53, который является
онкосупрессором и участвует в регуляции указанных механизмов. Мутация гена,
кодирующего белок p53, приводит к появлению клетки, становящейся
потенциальным источником опухоли. Кроме того, супрессором апоптоза является
митохондриальный белок Bcl-2. Мутация кодирующего его гена ведет к
нарушению регуляции клеточного цикла и нарушениям механизмов апоптоза
[218]. В связи с этим некоторые авторы предлагают учитывать экспрессию Bcl-2 и
p53 при определении прогноза лимфом [237].
В дифференциальной диагностике различных форм эритродермии, в
современных условиях помогают такие методы исследования, как молекулярная
иммунология, иммунофенотипирование и генотипирование [3, 6].
Заключение
Пол:
– мужчины 18 13 10 5 30
– женщины 8 7 14 2 26
65
Псориатическая
эритродермия
9,81%
Атопическая
эритродермия
7,55%
Лекарственная
эритродермия
8,68%
Эритродермическая
2,64% форма грибовидного
микоза
50,19%
Идиопатическая
эритродермия
21,13%
Общая группа
Псориатическая
эритродермия
19,70%
Атопическая
эритродермия
42,42% Лекарственная
эритродермия
15,15%
Эритродермическая
форма грибовидного
микоза
17,42%
Идиопатическая
эритродермия
5,30%
20,00
15,00
Среднее
10,00
18,00
5,00
8,00
0,00
Мужчины Женщины
12,50
10,00
Среднее
7,50
13,00
5,00
7,00
2,50
0,00
Мужчины Женщины
12,50
10,00
Среднее
7,50
14,00
5,00 10,00
2,50
0,00
Мужчины Женщины
5,00
4,00
3,00
Среднее
5,00
2,00
2,00
1,00
0,00
Мужчины Женщины
30,00
20,00
Среднее
30,00
10,00
26,00
0,00
Мужчины Женщины
70,00
60,00
Возраст, лет
50,00
40,00
30,00
20,00
1 2 3 4 5
Группы
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Псориатическая эритродермия 18 8
0,5
Атопическая эритродермия 13 7
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Псориатическая эритродермия 18 8
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Псориатическая эритродермия 18 8
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Псориатическая эритродермия 18 8
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Псориатическая эритродермия 18 8
0,2
Общая группа 76 57
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Атопическая эритродермия 13 7
Эритродермия,
0,1
индуцированная 10 14
лекарственными препаратами
71
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Атопическая эритродермия 13 7
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Атопическая эритродермия 13 7
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Атопическая эритродермия 13 7
0,3
Общая группа 76 57
72
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Эритродермия, индуцированная
10 14
лекарственными препаратами
0,2
Эритродермическая форма
5 2
грибовидного микоза
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Эритродермия, индуцированная
10 14
лекарственными препаратами
0,2
Идиопатическая форма
30 26
эритродермии
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Эритродермия,
индуцированная 10 14
0,1
лекарственными препаратами
Общая группа 76 57
73
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Эритродермическая форма
5 2
грибовидного микоза
0,3
Идиопатическая форма
30 26
эритродермии
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Эритродермическая форма
5 2
грибовидного микоза 0,4
Общая группа 76 57
Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р
Идиопатическая форма
30 26
эритродермии 0,4
Общая группа 76 57
74
Стандартная
Средний Стандартное
Исследуемая группа, N ошибка
возраст отклонение
среднего
Эритродермическая форма
54,0 8,2 3,1
грибовидного микоза, n = 7
АНАМНЕЗ
– Хронические заболевания в анамнезе.
– Выяснение приема лекарственных препаратов.
– Выяснение возможного провоцирующего фактора
КЛИНИЧЕСКИЙ ОСМОТР
– Полное обследование кожи с изучением симптомов основного заболевания.
– Обследование волос, ногтей и слизистых оболочек.
– Обследование лимфатических узлов.
– Пальпация живота, обращая внимание на органомегалию
МНОЖЕСТВЕННАЯ БИОПСИЯ
Лимфатических узлов
Кожи
(дерматопатическая лимфаденопатия, лимфома)
ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Паттерны (модели) воспаления (кожа):
– псориазоформный паттерн;
– экзематозный паттерн;
– паттерн «Interface-дерматит» (вакуолярный тип)
– паттерн «Т-клеточная лимфома подобная»
– неспецифические признаки
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
(если этиология заболевания не была выявлена)
– Комплексный анализ крови с изучением клеток Сезари.
– Антинуклеарные антитела.
– Рентгенография легких + УЗИ брюшной полости.
– Патч-тесты на аллергены.
– КТ, МРТ внутренних органов.
– Секвенирование гена GJB2 (M34T; V37I; R127H)
Лекарственный препарат
Продолжение таблицы 19
Лекарственный препарат
Продолжение таблицы 20
Гипергранулез: Эпидермотропизм:
– локальный; – поверхностный;
– диффузный. – поверхностный и
Гипогранулез: глубокий;
– локальный; – лихеноидный;
Спонгиоз:
– локальный;
– диффузный.
Некротические кератиноциты.
Апоптотические клетки.
Гидропическая дегенерация
базального слоя
82
Продолжение таблицы 21
GJB2 For 5'-TCT TTT CCA GAG CAA ACC 5'-CCA GGC TGC AAG AAC GTG
GC-3' TG-3'
Rev 5'-GAC ACG AAG ATC AGC TGC 5'-GGG CAA TGC GTT AAA CTG
AG-3' GC-3'
Продолжение таблицы 22
Продолжение таблицы 22
Продолжение таблицы 22
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, псориатическая эритродермия, %
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, атопическая эритродермия, %
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, эритродермия лекарственная, %
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, эритродермич. форма грибовидного микоза/синдром Сезари, %
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, идиопатическая эритродермия, %
N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 17) n = 17)
Паракератоз 2 12 Эозинофилы 13 76
(нейтрофилы) <50 клеток
Продолжение таблицы 23
N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 17) n = 17)
Спонгиоз (локальный) 8 47 – – –
Спонгиоз (диффузный) 9 53 – – –
100
80
Среднее, %
60
40 82
53 47 47 53
20 35 35 41
18 18 24
12
0
Акантоз (неравномерный)
Акантоз
(псориазиформный)
Паракератоз (диффузный)
Паракератоз (нейтрофилы)
Паракератоз (струп)
Паркератоз (локальный)
Спонгиоз (диффузный)
Спонгиоз (локальный)
100
80
Среднее, %
60
20
24
0 0
Поверхностное
воспаление
Экзоцитоз
Восп. лимф.
>50 клеток
Восп. лимф.
<50 клеток
Эозинофилы
<50 клеток
Эозинофилы
>50 клеток
Рисунок 30 — Процентное соотношение гистологических признаков в дерме
у больных атопической эритродермией
Гистологические N N
Гистологические
особенности (всего % (всего %
особенности (дерма)
(эпидермис) n = 19) n = 19)
Расширенные сосуды
Гипогранулез
8 42 в сосочковом слое 14 77
(локальный)
дермы
Гипогранулез Воспалительные
11 58 19 100
(диффузный) лимфоциты
Акантоз
17 89 Эозинофилы 10 53
(псориазиформный)
Акантоз
2 11 – – –
(неравномерный)
Нейтрофилы
16 84 – – –
>50 клеток
Нейтрофилы
3 16 – – –
<50 клеток
Среднее, % Среднее, %
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
Акантоз
11
Воспалительные (неравномерный)
100
лимфоциты Акантоз
89
(псориазиформный)
Нейтрофилы Гипогранулез
84
42
58
Нейтрофилы (диффузный)
84
>50 клеток Паракератоз
58
(диффузный)
Расширенные сосуды
Паракератоз
42
в сосочковом слое
77
(локальный)
дермы
Нейтрофилы
84
>50 клеток
Эозинофилы
53
Нейтрофилы
<50 клеток
в эпидермисе у пациентов с псориатической эритродермией
Рисунок 37 — Процентное соотношение гистологических признаков
N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 7) n = 7)
Некротические
кератиноциты 0 0 Восп. лимф >50 клеток 7 100
>50 клеток
Некротические
кератиноциты 2 28 Восп. лимф <50 клеток 0 0
<50 клеток
Воспалительные
лимфоциты 7 100 Экзоцитоз 7 100
в базальном слое
Среднее, % Среднее, %
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
Гидропическая
Поверхностный дистрофия
100
100
инфильтрат базального слоя
Воспалительные
Экзоцитоз лимфоциты в
100
100
базальном слое
0
71
120
препаратов
Восп. лифоциты Апоптотические
8
100
>50 клеток клетки >50 клеток
Некротические
Эозинофилы кератиноциты
28
43
<50 клеток <50 клеток
Некротические
Эозинофилы
0
кератиноциты
43
>50 клеток >50 клеток
Рисунок 44 — Процентное соотношение гистологических признаков
N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 7) n = 7)
Атипические лимфоциты
Атипичные лимф.
(лимфоцитарные 7 100 7 100
>50 клеток
микроабсцессы)
Линейное расположение
Атипичные лимф.
атипичных лимфоцитов 7 100 0 0
<50 клеток
в базальном слое
Умеренно выраженный
Эпидермотропизм 7 100 3 28
инфильтрат
100
80
Среднее, %
60
100 100 100 100
40
20
0
Эпидермотропизм
Атипические
лимфоциты
(лимфоцитарные
микроабсцессы)
Линейное
расположение
атипичных
лимфоцитов
в базальном слое
Атипичные
лимфоциты
(в эпидермисе)
100
80
Среднее, %
60
100
40
57
20
28
0 0
Поверхностный
и глубокий
инфильтрат
Атипичные
лимф.
>50 клеток
Умеренно
выраженный
инфильтрат
Атипичные
лимф.
<50 клеток
Экзоцитоз (локальный) 7 54
Гипогранулез (локальный) 5 62
Паракератоз (локальный) 5 62
Экзоцитоз (локальный) 1 12
Продолжение таблицы 27
Спонгиоз (локальный) 3 75
100
80
Среднее, %
60
100 100
40 77
69
54 54
20 46
31
23 23
0
Акантоз
(неравномерный)
Акантоз
(равномерный)
Восп. лимф. в
дерме <50 клеток
Восп. лимф. в
дерме >50 клеток
Гипогранулез
(локальный)
Паракератоз
(локальный)
Поверхностный
инфильтрат
Экзоцитоз
(локальный)
Эозинофилы в
дерме <50 клеток
Эозинофилы в
дерме >50 клеток
100
Среднее, % 80
60
100 100
40 62
62 62
50 50
20 37
12
0
Акантоз
(неравномерный)
Акантоз
(равномерный)
Восп. лимф. в
дерме >50 клеток
Восп. лимф. в
дерме >50 клеток
Гипогранулез
(локальный)
Нейтрофилы в
дерме <50 клеток
Паракератоз
(локальный)
Поверхностный
инфильтрат
Экзоцитоз
(локальный)
Рисунок 54 — Подробные гистологические особенности в эпидермисе и дерме
больных псориатической эритродермией, для постановки диагноза которым
гистологического исследования было недостаточно
100
80
Среднее, %
60
100 100
40
75
20
25 25 25 25
0
Гидропическая
дегенерация
базального слоя
Ортокератоз
Апоптотические
клетки <50 клеток
Некротические
кератиноциты
<50 клеток
Поверхностный
инфильтрат
Спонгиоз
(локальный)
Эозинофилы в
дерме <50 клеток
Таблица 28 — Частота встречаемости и подсчет гистологических критериев при различных формах эритродермии
Результаты
гистологических 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 Экз Псор ЛЭ ТКЛК
признаков
Кератоз
5 12 4 15 5 2 5 2 3 3
(гипер/пара)
Гипогранулез 7 10 4 15 5 2 2 5 3 3
Акантоз 1 16 0 19 3 4 2 5 1 5
Спонгиоз 0 17 13 6 1 6 5 2 1 5
Гидропическая
12 5 17 2 3 4 4 3 4 2
дегенерация
131
Продолжение таблицы 28
Линейное
расположение
7 10 17 2 3 4 1 6 6 0
лимфоцитов в
базальном слое
Микроабсцесс
Потрие 17 0 19 0 7 0 6 2 6 0
(лимфоциты)
Нейтрофилы
12 5 5 14 6 1 7 1 4 2
(эпидермис)
Псориазиформный
8 9 3 16 5 2 6 2 5 1
акантоз
132
Продолжение таблицы 28
Эозинофилы
11 6 17 2 3 4 3 4 5 1
(дерма)
Нейтрофилы
17 0 1 18 7 0 7 1 6 0
(дерма)
70,00
65,00
60,00
Возраст, лет
55,00
50,00
45,00
40,00
Гистология Иммуногистохимия
Эпидермис Дерма
15 (+++) 87
CD4 17/– 17/– 17 (+++) 100
2 (++) 13
15 (+)
CD5 17/– 100 17/– 17 (+++) 100
2 (++)
14 (++) 82
CD8 17/– 17/– 17 (+++) 100
3 (+++) 18
15 (++) 88
CD68 13/4 13 (+) 76,5 17/–
2 (+++) 12
Эпидермис Дерма
17 (+) 89
CD4 19/– 19/– 19 (+++) 100
2 (++) 11
13 (+++) 68
CD8 19/– 19/– 19 (+++) 100
2 (++) 32
9 (+)
CD68 2/17 2 (+) 12 19/– 100
10 (++)
9 (++)
IL-36γ 19/– 100 –/19 19 (–) 0
10 (+++)
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 17 0 0 0 0 19 0 <0,0001
СD3 0 0 17 0 0 0 19 0 –
CD4 0 0 2 15 0 17 2 0 <0,0001
CD5 0 15 2 0 0 19 0 0 0,216
CD7 0 17 0 0 0 19 0 0 –
CD8 0 0 14 3 4 0 2 13 0,003
p16 17 0 0 0 19 0 0 0 –
CD68 4 13 0 0 17 2 0 0 0,0001
Langerin 17 0 0 0 19 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 19 0 0 0 –
IL-36γ 8 9 0 0 0 0 9 10 <0,0001
144
12,5 ++
+++
7,5
14
13
5,0
2,5
4
3
2
0
Группа 1 Группа 2
20 –
+
Среднее СD68+, эпидермис
15
10
17
13
5
4
2
0
Группа 1 Группа 2
10 –
+
8 ++
10
9 9
4 8
0
Группа 1 Группа 2
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 0 17 0 0 0 19 –
СD3 0 0 0 17 0 0 0 19 –
CD4 0 0 0 17 0 0 0 19 –
CD5 0 0 0 17 0 0 0 19 –
CD7 0 0 0 17 0 0 0 19 –
146
Продолжение таблицы 33
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD8 0 0 0 17 0 0 0 19 –
p16 17 0 0 0 19 0 0 0 –
CD68 0 0 15 2 0 9 10 0 0,001
Langerin 17 0 0 0 19 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 18 1 0 0 0,53
IL-36γ 17 0 0 0 19 0 0 0 –
15 +
++
+++
Среднее CD68+, дерма
10
15
5 10
9
2
0
Группа 1 Группа 2
Наблюдение 1.
В дерматовенерологическое отделение ГБУЗ «Ленинградский областной
центр специализированных видов медицинской помощи» поступил больной Г.,
50 лет с жалобами на поражение всего кожного покрова и зуд. Из анамнеза
известно, что болен в течение 7 дней, когда появилось покраснение кожи в
148
Эпидермис Дерма
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 17 0 0 0 7 0 0 –
СD3 0 0 17 0 0 7 0 0 <0,0001
CD4 0 0 2 15 0 7 0 0 <0,0001
CD5 0 15 2 0 0 7 0 0 0,493
CD7 0 17 0 0 0 7 0 0 –
CD8 0 0 14 3 0 7 0 0 <0,0001
p16 17 0 0 0 7 0 0 0 –
CD68 4 13 0 0 7 0 0 0 0,001
Langerin 17 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 7 0 0 0 –
IL-36γ 8 9 0 0 0 6 0 0 0,033
156
12,5 ++
+++
7,5
14
5,0
7
2,5
3
0
Группа 1 Группа 3
12,5 +
Среднее CD68, эпидермис
10,0
7,5
13
5,0
7
2,5
4
0
Группа 1 Группа 3
10 –
8 ++
9
4 8
1
0
Группа 1 Группа 3
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
СD3 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
CD4 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
CD5 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
CD7 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
CD8 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
158
Продолжение таблицы 37
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
p16 17 0 0 0 6 0 0 1 0,29
CD68 0 0 15 2 7 0 0 0 <0,0001
Langerin 17 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 7 0 0 0 –
IL-36γ 17 0 0 0 7 0 0 0 –
Продолжение таблицы 38
CD209/DC-
Нет экспрессии Нет экспрессии
SIGN
20,0 ++
+++
15,0
Среднее CD8, дерма
10,0
17
5,0
7
0
Группа 1 Группа 3
15,0 –
++
+++
15
5,0
7
2
0
Группа 1 Группа 3
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 19 0 0 7 0 0 <0,0001
СD3 0 0 19 0 0 7 0 0 <0,0001
CD4 0 17 2 0 0 7 0 0 0,53
CD5 0 19 0 0 0 7 0 0 –
161
Продолжение таблицы 39
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD7 0 19 0 0 0 7 0 0 –
CD8 4 0 2 13 0 7 0 0 0,26
p16 19 0 0 0 7 0 0 0 –
CD68 17 2 0 0 7 0 0 0 0,53
Langerin 19 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 19 0 0 0 7 0 0 0 –
IL-36γ 0 0 9 10 0 6 1 0 <0,0001
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
СD3 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
CD4 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
162
Продолжение таблицы 40
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD5 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
CD7 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
CD8 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
p16 19 0 0 0 6 0 0 1 0,27
CD68 0 9 10 0 7 0 0 0 <0,0001
Langerin 19 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 18 1 0 0 7 0 0 0 0,73
IL-36γ 19 0 0 0 7 0 0 0 –
20,0 ++
+++
15,0
Среднее CD8, дерма
10,0 19
5,0
7
0
Группа 2 Группа 3
10 –
8 ++
10
9
4
7
0
Группа 2 Группа 3
CD209/DC-
Нет экспрессии Нет разницы
SIGN
Наблюдение 2.
В реанимационное отделение Липецкой областной клинической больницы
по скорой помощи была доставлена пациентка 60 лет с генерализованным
поражением всего кожного покрова и ознобом. Из анамнеза известно, что
находится на лечении у врача-фтизиатра в ГУЗ «ЛОПТД» с диагнозом
«туберкулез легких» и в течение 5 мес получает противотуберкулезные
препараты (изониазид, рифампицин, этамбутол и пирозинамид). Больная К.,
отмечает, что лекарственные препараты принимала непрерывно в соответствии с
указаниями врача. Антитуберкулезная терапия была назначена по следующей
схеме: изониазид — 150 мг, рифампицин — 450 мг, этамбутол — 400 мг и
пиразинамид — 1000 мг. Все перечисленные препараты были назначены 3 раза в
165
Эпидермис Дерма
Продолжение таблицы 42
Эпидермис Дерма
5 (+++) 71
CD68 2/5 2 (+) 28,5 7/–
2 (++) 29
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 17 0 0 3 4 0 0 0,02
СD3 0 0 17 0 0 0 0 7 <0,0001
CD4 0 0 2 15 0 0 0 7 0,49
CD5 0 15 2 0 3 4 0 0 0,02
CD7 0 17 0 0 3 0 4 0 0,02
CD8 0 0 14 3 7 0 0 0 <0,0001
p16 17 0 0 0 7 0 0 0 –
CD68 4 13 0 0 5 2 0 0 0,042
Langerin 17 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 6 1 0 0 0,29
IL-36γ 8 9 0 0 6 1 0 0 0,097
176
12,5 ++
+++
7,5
14
5,0
7
2,5
3
0
Группа 1 Группа 4
12,5 +
Среднее СD68, эпидермис
10,0
7,5
13
5,0
2,5 5
4
2
0
Группа 1 Группа 4
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02
СD3 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02
CD4 0 0 0 17 0 0 0 7 –
CD5 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02
CD7 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02
CD8 0 0 0 17 7 0 0 0 <0,0001
p16 17 0 0 0 2 0 0 5 0,0005
CD68 0 0 15 2 0 0 2 5 0,0086
Langerin 17 0 0 0 0 0 0 7 <0,0001
CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 0 0 0 7 <0,0001
IL-36γ 17 0 0 0 7 0 0 0 –
178
20,0 –
+++
15,0
Среднее СD8, дерма
10,0
17
5,0
7
0
Группа 1 Группа 4
15,0 ++
+++
Среднее СD68, дерма
10,0
15
5,0
2 2
0
Группа 1 Группа 4
20,0 –
+++
10,0
17
5,0
7
0
Группа 1 Группа 4
20,0 –
+++
Среднее СD209/DC-SIGN, дерма
15,0
10,0
17
5,0
7
0
Группа 1 Группа 4
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 19 0 3 4 0 0 0,01
СD3 0 0 19 0 0 0 0 7 <0,0001
CD4 0 17 2 0 0 0 0 7 <0,0001
CD5 0 19 0 0 3 4 0 0 0,014
CD7 0 19 0 0 3 0 4 0 0,014
CD8 4 0 2 13 7 0 0 0 <0,0005
p16 19 0 0 0 7 0 0 0 –
CD68 17 2 0 0 5 2 0 0 0,29
Langerin 19 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 19 0 0 0 6 1 0 0 0,27
IL-36γ 0 0 9 10 6 1 0 0 <0,0001
182
10,0 –
+
8,0 ++
Среднее IL-36γ, эпидермис +++
6,0
10
9
4,0
2,0
1
0
Группа 2 Группа 4
12,5 ++
+++
Среднее CD8, эпидермис
10,0
7,5
13
5,0
7
2,5
4
2
0
Группа 2 Группа 4
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 0 19 3 0 4 0 0,01
СD3 0 0 0 19 3 0 4 0 0,01
CD4 0 0 0 19 0 0 0 7 –
CD5 0 0 0 19 3 0 4 0 0,014
CD7 0 0 0 19 3 0 4 0 0,014
CD8 0 0 0 19 7 0 0 0 <0,0001
p16 19 0 0 0 2 0 0 5 0,0003
CD68 0 9 10 0 0 0 2 5 0,03
Langerin 19 0 0 0 0 0 0 7 <0,0001
CD209/DC-SIGN 18 1 0 0 0 0 0 7 <0,0001
IL-36γ 19 0 0 0 7 0 0 0 –
184
10,0 +
++
8,0 +++
Среднее CD68, дерма
6,0
10
9
4,0
5
2,0
0
Группа 2 Группа 4
20,0 –
+++
Среднее CD207/Langerin, дерма
15,0
10,0
19
5,0
7
0
Группа 2 Группа 4
20,0 –
10,0
18
5,0
7
1
0
Группа 2 Группа 4
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 7 0 0 3 4 0 0 0,1
СD3 0 7 0 0 0 0 0 7 0,0003
CD4 0 7 0 0 0 0 0 7 0,0003
CD5 0 7 0 0 3 4 0 0 0,1
CD7 0 7 0 0 3 0 4 0 0,1
CD8 0 7 0 0 7 0 0 0 0,0003
p16 7 0 0 0 7 0 0 0 –
CD68 7 0 0 0 5 2 0 0 0,23
Langerin 7 0 0 0 7 0 0 0 –
CD209/DC-SIGN 7 0 0 0 6 1 0 0 0,5
IL-36γ 0 6 1 0 6 1 0 0 0,002
187
–
+
6,0
2,0
0
Группа 3 Группа 4
6,0 –
+
5,0 ++
Среднее IL-36, эпидермис
4,0
3,0 6 6
2,0
1,0
1 1
0
Группа 3 Группа 4
Выраженность экспрессии
– + ++ +++ – + ++ +++
CD2 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1
СD3 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1
CD4 0 0 7 0 0 0 0 7 0,0003
CD5 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1
CD7 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1
CD8 0 0 7 0 7 0 0 0 0,0003
p16 6 0 0 1 2 0 0 5 0,05
CD68 7 0 0 0 0 0 2 5 0,0003
Langerin 7 0 0 0 0 0 0 7 0,0003
CD209/DC-SIGN 7 0 0 0 0 0 0 7 0,0003
IL-36γ 7 0 0 0 7 0 0 0 –
189
–
++
6,0
2,0
0
Группа 3 Группа 4
–
++
6,0
+++
Среднее CD68, дерма
4,0
7
5
2,0
0
Группа 3 Группа 4
–
+++
6,0
4,0
7 7
2,0
0
Группа 3 Группа 4
–
+++
Среднее СD209/DC-SIGN, дерма
6,0
4,0
7 7
2,0
0
Группа 3 Группа 4
Наблюдение 3.
В дерматовенерологическое отделение медицинского факультета
университета Буэнос-Айреса поступил больной Г., 62 года с жалобами на
поражение всего кожного покрова и сильный зуд. Из анамнеза известно, что
болеет с сентября 2017 г., когда впервые появились покраснение и отек правой
голени. На фоне поражения кожи отмечал повышение температуры тела, озноб и
увеличение регионарных шейных, паховых и подмышечных лимфатических
узлов. В течение нескольких недель кожные изменения стали распространяться на
туловище, конечности и охватили весь кожный покров. Из анамнеза известно, что
с мая 2017 г. получает лечение у врача-онколога того же университета по поводу
терапии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Последнее
возникло несколько месяцев назад (в апреле 2017 г.), когда на фоне полного
192
<0,0001*
<0,0001**
Псориатическая эритродермия 0,4 (0,1–0,9)
0,884***
<0,0001****
<0,0001*
Атопическая эритродермия 0,8 (0,4–0,9) 0,003***
<0,0001****
Продолжение таблицы 52
Эритродермическая форма
1,2 (1,1–1,26) 0,03*
грибовидного микоза
*
— по сравнению с контрольной группой; **
— по сравнению с группой
пациентов с атопической формой заболевания; ***
— по сравнению с группой
пациентов с лекарственной формой заболевания; ****
— по сравнению с группой
пациентов с микозной формой заболевания; *****
— по сравнению с группой
пациентов с псориатической формой заболевания и без мутаций в гене GJB2.
p <0,0001
p <0,0001
p <0,0001
p = 0,03
Уровень электролита Ca2+, ммоль/л 1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
Псориатическая
эритродермия
Атопическая
эритродермия
Эритродермия
лекарственная
Эритродермическая
форма грибовидного
микоза и/или
синдром Сезари
Контрольная
группа
а б в
Пол Статистическая
Исследуемые группы, N Муж., %
муж. жен. значимость, р
0,5*
0,1**
Атопическая эритродермия, 20 13 7 65 0,6***
0,3****
0,3*****
0,05**
0,6***
Псориатическая эритродермия, 26 18 8 69,2
0,1****
0,2*****
0,2****
Эритродермия, индуцированная
10 14 41,7 0,2***
лекарственными препаратами, 24
0,1*****
Идиопатическая форма
30 26 53,6 0,4*****
эритродермии, 56
*
— по сравнению с группой пациентов с псориатической эритродермией; **
— по
сравнению с группой пациентов с эритродермией, индуцированной
204
Возраст, лет
Исследуемые Статистическая
группы, N Медиана, лет Мин, лет Макс, лет значимость, р
0,723*
0,292**
Атопическая
47,5 26,0 59,0 0,067***
эритродермия, 20
0,063****
0,174*****
0,567**
Псориатическая 0,15***
48,5 30,0 60,0
эритродермия, 26 0,235****
0,493*****
Эритродермия, 0,259***
индуцированная
50,0 40,0 61,0 0,545****
лекарственными
препаратами, 24 0,93*****
Эритродермическая
0,418****
форма грибовидного 53,0 45,0 70,0
0,18*****
микоза, 7
205
Продолжение таблицы 54
Идиопатическая
форма 51,5 40,0 60,0 0,277*****
эритродермии, 56
Общая группа, 133 49,0 26,0 60,0 –
*
— по сравнению с группой пациентов с псориатической эритродермией; ** — по
сравнению с группой пациентов с эритродермией, индуцированной
лекарственными препаратами; ***
— по сравнению с группой пациентов с
эритродермической формой грибовидного микоза; ****
— по сравнению с группой
пациентов с идиопатической формой эритродермии; *****
— по сравнению с
общей группой пациентов.
ценной, биопсия может быть проведена при эритродермии [440], однако клинико-
морфологическая корреляция представляется весьма сложной задачей [239]. С
другой стороны, некоторые авторы отметили важность гистопатологического
исследования, с множественными биопсиями с течением времени [347],
предполагая высокую степень диагностической точности (53–66%) [428]. По всем
этим причинам мы стремились оценить реальное значение и точность
гистологического исследования при эритродермии, пытаясь также выделить
разнообразные микроскопические особенности, которые характеризуют
различные этиологические подтипы эритродермии.
Мы показали, что одно «слепое» гистологическое исследование помогло
выявить основную причину эритродермии в большинстве случаев (61%,
n = 50/82), что подтверждает его необходимость в качестве первого шага на пути
к ее диагностике. В связи с этим наши результаты также показали, что
воспалительные заболевания кожи, в том числе псориаз и спонгиозный
дерматит/экзема, повлекли за собой большинство случаев лекарственно
опосредованных эритродермий и кожных Т-клеточных лимфом, что
соответствует литературным данным [77, 421, 453]. В частности диагноз псориаза
был установлен в 23,2% случаев (n = 19/82), спонгиозного дерматита/экземы — в
20,7% (n = 17/82), грибовидного микоза и токсидермии — в 8,5% (n = 7/82), в то
время как гистологический диагноз подтвердил несоответствие окончательного
диагноза, имеющегося в остальных 39,1% случаев (n = 32/82). Все эти данные
подтвердили тот факт, что гистологическое исследование позволило нам
конкретизировать диагноз эритродермии в 61% случаев на относительно ранней
стадии, что способствовало максимально быстрому определению адекватной
медицинской тактики и, как следствие, улучшению непосредственных и
отдаленных результатов лечения. Идентификация гистологических образцов
эритродермии также имеет важное значение, поскольку большинство пациентов
поступают в тяжелом состоянии, с признаками системных нарушений обмена
веществ и других сопутствующих заболеваний. Именно поэтому у таких больных
раннее назначение этиологического специфического лечения позволяет
компенсировать проявления сердечно-сосудистой недостаточности, нарушения
211
6 p <0,01 p <0,01
5
4
3
2
1
0 Атоп. эрит Псор. эрит
Атоп. Псор. ЭТКЛ Лекар. Другие
эрит эрит эрит
n = 17 n = 19 n = 7 n = 7 n = 6
Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %
15 (+++) 17 (+)
CD4 17/– 19/– 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)
2 (++) 2 (++)
15 (+)
CD5 17/– 19/– 19 (+) 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)
2 (++)
Продолжение таблицы 55
Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %
14 (++) 13 (+++)
CD8 17/– 19/– 7/– 7 (+) 7/– 7 (–)
3 (+++) 2 (++)
9 (++) 6 (+)
IL-36γ 9/8 19 (+) 19/– 7/– –/7 7 (–)
10 (+++) 1 (++)
20
Среднее количество пациентов, человек
19 19 19 19 19 19 19
17 17 17 17 17 17 17 17
15
15 15
14
13 13
10 10
99
8
77 77 77 77 77 77 7 77 77 77 7
5
6 6
4 4
3 1 1
2 2 2 2 2
0
CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 CD68 p16 Langerin CD209/ IL-36
DC-SIGN
Рисунок 120 — Столбчатая гистограмма частоты и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров в различных группах
в эпидермисе
222
Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %
Продолжение таблицы 56
Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %
CD8
17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) –/7 7 (–)
CD68
–/17 17 (–) –/19 19 (–) 1/7 1 (+++) 5/2 5 (+++)
Рисунок 121 — Столбчатая гистограмма частоты и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров в различных группах
в дерме
225
Ионы Ca2+
P2X7
Ca2+ перегрузка
Кон26
Гиперактивация
Кон30? и/или
Изменение градиента Ca2+ дефект гена
Кон30.3? коннексина
Нарушение липидообразования (межклеточных
Кон31.1? щелевидных
контактов)
Нарушение барьера Кон43?
Кон37?
Гиперпролиферация/гиперкератоз
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
155. Dua, R. Exfoliative dermatitis to all four first line oral anti-tubercular drugs /
R. Dua, G. Sindhwani, J. Rawat // Indian J. of Tuberculosis. — 2010. — Vol. 57,
N 1. — P. 53–56.
156. Dubrey, S. W. Erythroderma is not all psoriasis: a case of Sezary syndrome /
S. W. Dubrey, G. Rosser, K. Patel, S. J. Whittaker // Br. J. Hosp. Med. (Lond). —
2014. — Vol. 75, N 1. — P. 50–51.
157. Easton, J. A. Porokeratotic eccrine nevus may be caused by somatic connexin26
mutations / J. A. Easton, S. Donnelly, M. A. Kamps et al. // J. Invest.
Dermatol. — 2012. — Vol. 132, N 9. — P. 2184–2191.
158. Easton, J. A. The anti-arrhythmic peptide AAP10 remodels Cx43 and Cx40
expression and function / J. A. Easton, J. S. Petersen, P. E. Martn // Naunyn.
Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 2009. — Vol. 380, N 1. — P. 11–24.
159. Egeberg, A. Incidence and Prevalence of Psorsis in Denmark / A. Egeberg,
L. Skov, G.H. Gislason et al. // Acta Derm. Venereol. — 2017. — Vol. 97,
N 7. — P. 808–812.
160. Egeberg, A. Prognosis after Hospitalization for Erythroderma / A. Egeberg,
J. P. Thyssen, G. H. Gislason, L. Skov // Acta Derm. Venereol. — 2016. —
Vol. 96, N .7. — P. 959–962.
161. Ek-Vitorin, J. F. Structural basis for the selective permeability of channels made
of communicating junction proteins / J. F. Ek-Vitorin, J. M. Burt // Biochim.
Biophys. Acta. — 2013. — Vol. 1828, N 1. — P. 51–68.
162. Elsholz, F. Calcium a central regulator of keratinocyte differentiation in health
and disease / F. Elsholz, C. Harteneck, W. Muller, K. Friedlandc // Eur. J.
Dermatol. — 2014. — Vol. 24, N 6. — P. 650–661.
163. Emile, J. F. Le phenotype abberant / J. F. Emile // J. Cutan. Pathol. — 1995. —
Vol. 3, N 1. — P. 481–493.
164. Endl, E. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unkonown function /
E. Endl, J. Gerdes // Exp. Cell Res. — 2000. — Vol. 257, N 2. — P. 231–237.
165. Esposito, M. Treatment of erythrodermic psoriasis with etanercept / M. Esposito,
A. Mazzotta, C. de Felice et al. // Br. J. Dermatol. — 2006. — Vol. 155, N 1. —
P. 156–159.
256