Вы находитесь на странице: 1из 14

Вирус папилломы человека: новая концепция патогенеза и лечения

С.В. Ключарева 1, А.А. Сыдиков2, И.Н. Чупров 1

1. ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им.


И.И. Мечникова, Минздрава России 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д.
41
2. ГБУЗ «Ленинградский областной центр специализированных видов
помощи», Cанкт-Петербург, Россия, 190020, Рижский пр. 43.

В статье представлена новая концепция патогенеза вируса папилломы человека. Подробно


изложены клиническая картина, диагностика, гистопатология и алгоритм лечения
аногенитальных бородавок на основании зарубежного литературного анализа. Детально
описывается механизм действия и эффективность препарата имихимод для терапии
аногенитальных бородавок с иллюстрациями и клиническими примерами.
Ключевые слова: вирус папилломы человека, аногенитальные бородавки, лечение,
имихимод, Кераворт.

Human papillomavirus: new concepts of pathogenesis and treatment


S.V. Klyuchareva 1, A.A. Sidikov 2, I.N. Chuprov1

1. North-Western State Medical University by the name I.I. Mechnikov,


Kirochnaya str, 41, St. Petersburg, 191015, Russia
2. Leningrad regional center of specialized types of medical care, Saint-
Petersburg, Russia 190020, Rijskiy prosp. 43.

The new concept of a pathogenesis of a human papilloma virus is presented in article. The clinical
manifestation, diagnostics, a histopathology and an algorithm of treatment the anogenital warts on
the basis of the analysis foreign literature are in detail stated. The mechanism of action and
efficiency of drug imiquimod for therapy the anogenital warts with illustrations and clinical
examples are in details described.
Кеy words: human papilloma virus, anogenital warts, treatment, imiquimod, Keravort.
Об авторах:

С.В. Ключарева – профессор кафедры дерматовенерологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова,


д.м.н., профессор.
А.А. Сыдиков – врач онколог ГБУЗ «ЛенОблЦентр», к.м.н.
И.Н. Чупров – профессор кафедры патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова,
д.м.н., доцент.

Введение

Аногенитальные бородавки (венерические бородавки, остроконечные


кондиломы), причинами заболевания которых являются ВПЧ, насчитывающие
более 120 генотипов и заражающие многослойный ороговевающий и
неороговевающий эпителий (кожу и слизистую оболочку) [1].
Остроконечные кондиломы относятся к инфекциям, передающимся
половым путем (ИППП) [2]. Они очень распространенны в обоих полах, и,
чаще всего вызываются ВПЧ 6 и 11 типов. Онкогенными высокого риска
считаются подтипы ВПЧ 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 39, 45, 51–53, 56, 58, 59, 62,
66, 68, 73, 82 подтипов [3, 4]. Последние вовлечены в патогенез развития рака
шейки матки, злокачественных образований в области гениталий, верхних
дыхательных путей, пищеварительного тракта, и реже плоскоклеточного рака
кожи в области пальцев [4]. В случае иммуносупрессии, ВПЧ может
персистировать в эпителиях кожи и слизистой оболочки, тем самым повышая
риск озлокачествления [5]. Распространение цервикальной инфекции ВПЧ
варьирует значительно между разными странами и возрастной группы в
диапазоне от 20 до 45% [6]. Остроконечные кондиломы чаще всего возникают в
возрасте 18 – 25 лет. Средний возраст заболевающих женщин составляет 22
года; мужчин — 19 лет. За последние 20 лет отмечается резкий рост числа
больных остроконечными кондиломами [7]. Они являются одной из наиболее
частых ИППП, уступая только гонорее и хламидиозу. Асимптомное
носительство возбудителей остроконечных кондилом наблюдается у 6–10%
людей. Возбудители заболевания выявляются более чем у 50% женщин,
посещающих больницы для лечения ИППП. Циркумцизия, вероятно,
значительно снижает риск заражения и передачи ВПЧ.

Фундаментальная концепция патогенеза ВПЧ


Аногенитальные бородавки, как и вульгарные бородавки представляют
собой гиперпролиферацию зараженных кератиноцитов кожи и слизистой
оболочки вирусом папилломы человека. Папилломавирусы имеют
двухспиральной ДНК, приблизительно 55 нм в диаметре и неокутаны. Капсула
вируса – сферическое, двадцатигранное и состоит из двух вирусных
закодированных белков: L1 и L2. Это окружает вирусную ДНК, таким образом,
защищая его от деградации, а также позволяя прилипанию вирусов к таргетным
клеткам (кератиноцитам) [8]. ВПЧ не окружен никакими оболочками
липопротеина, что позволяет быть стабильными и стойкими к экологическим
стрессам – теплу, моющим средствам и сушке.
ДНК ВПЧ не кодирует ни одной из известных полимераз, киназ или протеаз,
которые в настоящее время используются в качестве целей (таргетов) для
создания препаратов против герпеса и ВИЧ. Пролиферативный цикл ВПЧ
полностью заканчивается только в многослойном плоском ороговевающем
эпителии. Инфекционный процесс начинается с момента внедрения вируса в
активные, пролиферирующие базальные клетки эпидермиса через
мацерированную или травмированную кожу или слизистой оболочки. Вирусная
миграция действует как непосредственный способ дальнейшего заражения
клеток [9]. Иммунный ответ действует клеточно-опосредованно через антиген
презентирующие клетки и лимфоциты. Клетки Лангерганса и
межэпителиальные лимфоциты распознают вирусный антиген,
располагающийся как в базальном, так и в шиповатом слоях. В связи с
отсутствием виремической стадии, в ответ на внедрения вируса, системная
иммунная реакция не наблюдается. Однако приблизительно у 60% пациентов с
аногенитальными бородавками развивается низкий титр антител, которые
имеют тенденцию сохраняться в течение длительного времени. Вместе с тем,
естественная эволюция ВПЧ сопровождается регрессом или прогрессией,
вплоть до образований предраковых или злокачественных образований [10].
Опухолевый потенциал зависит от типов вирусов папилломы человека, которых
различают три типа:
1. ВПЧ, обычно выделяемые из очагов поражения, локализующихся на коже
вне половых органов (типы 1, 2, 3, 4) и являющиеся причиной вульгарных
бородавок.
2. ВПЧ, обычно выделяемые со слизистых оболочек аногенитальной
области (типы 6, 11, 16, 18, 31 и др.). ВПЧ – 6 и 11 являются причиной
остроконечных кондилом; ВПЧ – 11, 16, 18, 31 этиологически связаны с
предраком, внутриэпидермальным и инвазивным раком половых органов.
3. ВПЧ, выделяемые из очагов плоскоклеточного рака кожи с
верруциформной дисплазии (типы 5 и 8).

Онкогенные типы 16–18 ВПЧ связаны у больных цервикальной карциномой с


резко выраженной экспрессией E6 и E7 генов.

Клиническая картина

Заражение взрослых людей происходит, как правило, от половых


партнеров, имеющих клинически выраженные проявления болезни, главным
образом, близким контактом (кожа к коже или слизистой оболочке к слизистой
оболочке). Инкубационный период длится от нескольких недель до нескольких
лет (в среднем 1–9 мес). Остроконечные кондиломы представляют собой
мелкие новообразования, располагающиеся на неизмененном основании в виде
тонкой нити или короткой ножки, напоминая маленькую бородавку, малину,
цветную капусту или петушиный гребень. Цвет их в зависимости от
локализации может быть телесным или интенсивно-красным, а при мацерации
— снежно-белым. По форме остроконечные кондиломы могут быть плоскими
или экзофитными, иногда достигают размеров крупных опухолей; реже
приобретают бородавчатую, нитевидную или висячую форму (последняя
особенно характерна для кондилом, локализующихся на половом члене) [11].
Остроконечные кондиломы чаще всего локализуются на местах, которые
подвергаются травмированию при половых контактах: у мужчин — на уздечке,
венечной борозде, головке и крайней плоти полового члена; реже — на стволе
полового члена и мошонке, где нередко бывают множественными [12].
Экзофитные кондиломы иногда поражают уретру (изолированно или в
сочетании с экстрауретральными кондиломами). Они могут располагаться на
протяжении мочеиспускательного канала и давать клиническую картину
хронического уретрита; иногда кровоточат. У женщин остроконечные
кондиломы обнаруживаются на наружных половых органах, в
мочеиспускательном канале, влагалище, на шейке матки, примерно в 20%
случаев — вокруг заднего прохода и в промежности. Нередко они локализуются
только на губках уретры (внутренней ее стенке); в этом случае они могут давать
картину хронического уретрита. На сводах влагалищной части матки
остроконечные кондиломы наблюдаются преимущественно у беременных.
Экзофитные кондиломы на шейке матки наблюдаются приблизительно у 6%
больных женщин; они могут быть изолированными или сочетаются с
поражением вульвы.
Остроконечные кондиломы, локализующиеся в области ануса и прямой
кишки, являются следствием гениторектальных половых контактов, особенно у
мужчин. Причиной их обычно является ВПЧ 6-го типа. У 50% мужчин,
имеющих остроконечные кондиломы в области заднего прохода, их
обнаруживают и на слизистой оболочке прямой кишки, особенно у
гомосексуалистов.
Признаками малигнизации остроконечных кондилом являются быстрое
увеличение за счет периферического роста, уплотнение, появление кровянистых
выделений и болезненности. Многочисленными клиническими,
цитологическими и гистологическими исследованиями установлено, что одной
из причин дисплазий или интраэпидермального рака шейки матки являются
ВПЧ типов 16 и 18.

Диагностика
Для ранней диагностики субклинических проявлений остроконечных
кондилом используют пробу с уксусной кислотой, для чего марлевую салфетку,
пропитанную 5% раствором уксусной кислоты, оборачивают вокруг полового
члена или помещают между половыми губами. Через 5–10 мин половые органы
осматривают под лупой (х10) или производят кольпоскопию. Начальные
проявления остроконечных кондилом при этом выглядят как мелкие белые
папулы. Могут также использоваться тесты с применением гибридизации
нуклеиновых кислот (дот-блот, Саузерн-блот, гибридизация in situ, и
полимеразная цепная реакция). Эти тесты специфичны для инфекции ВПЧ. Они
позволяют осуществить, типирование ВПЧ и полезны при определении
онкогенных типов вируса. Остроконечные кондиломы следует
дифференцировать с сифилитическими папулами (широкими кондиломами),
контагиозным моллюском, раком, красным плоским лишаем, блестящим
лишаем, гиперплазией сальных желез.

Гистопатология
Основными патоморфологическими признаками аногенитальных
бородавок в эпидермисе являются ортокератоз, резко выраженный акантоз,
папилломатоз и большое число койлоцитов (зараженных вирусом клеток) на
уровне верхних отделов шиповатого и зернистого слоев. В сосочковом слое
дермы выявляется периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат с большим
числом расширенных сосудов капиллярного типа (рис. 1) [13].

Общие принципы лечение


В настоящее время этиологического лечения аногенитальных бородавок
не существует. В дерматологии деструктивные и оперативные методы лечения
(криохирургия, лазерная деструкция и эксцизионная биопсия) на сегодняшний
день остаются важными аспектами в терапии аногенитальных бородавок, но
большое число побочных эффектов, плохая эпителизация очагов удаления,
особенно в летнее время, предопределяет использование более щадящих, не
нарушающее качество жизни пациента новых лекарственных препаратов.
Последние десятилетия в практику дерматолога, онколога, гинеколога активно и
безоговорочно успешно внедрились местные иммуномодулирующие препараты
для терапии остроконечных кондилом. Среди относительно новых препаратов
в лечении аногенитальных бородавок почти во всем мире используется крем
Имихимод 5% (Кераворт). Данный препарат также применяется для лечения
базально-клеточного рака кожи [14], контагиозного моллюска [15],
ограниченной склеродермии [16], а также при болезни Боуэна [17]. К тому же,
первая линия терапия для аногенитальных бородавок должна быть
консервативной, а деструктивным методом лечения следует прибегать только в
неизбежной ситуации.
Кераворт (имихимод, 5% крем для наружного применения) является
топическим активным иммуномодулятором, который стимулирует продукцию
ИФН-α и сходных цитокинов, необходимых для иммунного ответа против ВПЧ
[18 – 20]. Кераворт (имихимод, 5% крем для наружного применения) является
также агонистом Toll-подобного рецептора-7 и 8, которые увеличивают
ответную реакцию как врожденного, так и приобретенного иммунитета.
Последовательно, активируется ядерный каппа-фактор B (NF-κΒ), который
свою очередь приводит к индукции провоспалительных цитокинов, хемокинов
и других медиаторов. Врожденный иммунитет активизируется за счет
продукции цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, в то время как при активизации
приобретенного иммунного ответа участвуют ИФН- α, ИФН-γ и IL-12 [21].
Вместе с тем, крем Кераворт стимулирует клетки TH-1, чтобы произвести IFN-
γ, который в свою очередь может активировать цитостатические Т-лимфоциты.
Эти клетки обеспечивают за счет эффекта хоуминга (СD45RO) долгосрочную
память и могут участвовать в защите от ранее внедренных вирусов или
опухолевых клеток. В тоже время, независимо от Toll-подобного рецептора-7 и
8, крем кераворт вызывает рецептор-независимое уменьшение активности
аденилил циклазы. Кроме того, Кераворт (имихимод, 5% крем для наружного
применения) стимулирует клетки NK (натуральные киллеры) и увеличивает
количество В-клеток в очагах поражения кожи [23]. Наконец, крем кераворт
индуцирует апоптоз опухолевых клеток в высоких концентрациях, что
обуславливает хороший клинический эффект при лечении базально-клеточно
рака кожи [14].
Таким образом, преимущество имихимода при нанесении заключается в
местной стимуляции интерфероногенеза (индукции α-ИФН, γ-ИФН) и других
медиаторов (цитокинов/интерлейкинов и ФНО), элиминирующих ВПЧ, при
этом крем находится в пределах эпидермиса/эпителия, что и определяет
патогенетический характер терапии кремом Кераворт с учетом патогенеза
(жизненного цикла) ВПЧ, развивающегося исключительно в данных пределах.
Крем Кераворт (имихимод), выпускающийся в пакетиках (саше) для
одноразового применения, наносится на бородавки 3 раза в неделю (через день)
перед сном (на 6—10 ч), а на следующее утро область нанесения очищается
водой и мягким мылом. Крем упакован в одноразовые пакетики, содержащие
необходимое количество крема для нанесения на пораженный участок кожи
площадью 20 см2. Данная форма выпуска является важным преимуществом,
поскольку одноразовые пакетики предотвращают бактериальную и грибковую
обсемененность лекарства, как это бывает при использовании тубы. Это
средство местной терапии для самостоятельного применения. Лечение
продолжается до исчезновения элементов. При использовании препарата могут
возникать местные реакции в области его нанесения, что связано с механизмом
действия самого вещества при стимуляции местного интерфероногенеза. При
необходимости можно сделать перерыв в несколько дней и продолжить
терапию. Исходя из данных ранее проведенных исследований, полное
разрешение исходных бородавок у 56% пациентов и значительное уменьшение
площади их поверхности еще у большего количества пациентов хорошо
сравнимы с результатами имеющейся более агрессивной и раздражающей
терапии аногенитальных бородавок [24, 25]. По данным литературы [26—29],
отмечается полное разрешение всех подвергнутых воздействию бородавок у 32
—80% пациентов, получавших подофиллин, у 70—80% пациентов, у которых
использовалась криохирургия, и практически у 80% пациентов, получавших
дихлоруксусную и трихлоруксусную кислоту. По сравнению с этими
препаратами, Кераворт (имихимод) характеризуется меньшей деструкцией
ткани и воспалением в месте нанесения и имеет огромное преимущество перед
всеми методами терапии. Рецидивы, хотя и встречаются при терапии
имихимодом, их частота в 2—5 раз ниже, чем при использовании других
методов терапии генитальных бородавок. Очень низкий уровень рецидивов при
использовании крема имихимод (Кераворт) и крема-основы неудивителен,
поскольку эрадикация бородавок происходит под действием собственных
иммунологических механизмов пациента [30—32]. Использование этого
препарата безопасно, до 70% пациентов отмечают хорошо переносимые
местные воспалительные явления в тот или иной момент терапии [29]. Крем
Кераворт (имихимод) является существенным дополнением к имеющемуся
арсеналу средств терапии аногенитальных бородавок, включая возможность
применения при беременности (с I триместра). Последние отечественные и
зарубежные клинические руководства в лечении ИППП также рекомендуют
использовать имихимод пациентам для самостоятельной терапии
аногенитальных бородавок [33—37]. Ниже приводится рисунок алгоритма
лечения аногенитальных бородавок (рис.2).
Рисунок 1. Гистопатология аногенитальной бородавки. В эпидермисе
отмечается орто/паракератоз, резко выраженный акантоз, вакуолизация клеток
зернистого и верхних отделов шиповатого слоев и роговая киста.
Аногенитальные бородавки

Ранние (активные) Длительно существующие


бородавки бородавки

Множестве
нные Единичные
бородавки бородавки

Имихимод
Криодеструкци
я или имихимод
Если расположены на крайней Если расположены на лобке,
плоти, головке, малых половых больших половых губах, на
губах – имихимод Криодеструкция
стволе полового члена –
– хирургия или
подофиллотоксин
подофиллотоксин
Если не очистились
через 1 месяц
Если не очистились Продолжить
через 1 месяц лечение еще на
1 месяц –
Криотерапия – имихимод
хирургия
Улучшение >50%
Улучшение <50%
Продолжить лечение
еще на 1 месяц –
Криодеструкция – Продолжить лечение имихимод
хирургия еще на 1 месяц –
имихимод
Рецидив:
Продолжить лечение
еще на 1 месяц –
имихимод

Рисунок 2. Алгоритм лечения аногентиальных бородавок по Antonios


Kanelleas and Electra Nicolaidou.

Заключение

Кераворт (имихимод, 5% крем для наружного применения) обладает


высокой эффективностью, являясь основой для терапии различных форм
аногенитальных бородавок, как показано на рисунке 2. Его действие основано
на новой концепции патогенеза вируса папилломы человека и подтверждается
динамикой клинической картины и морфологическим подтверждением.
Нежелательные эффекты лечения легко разрешаются при отмене препарата и не
наблюдаются при возобновлении его применения. В отличие от других
иммуномодулирующих препаратов (кортикостероидов, ретиноидов,
циклоспорин) он не способствует подавлению клеточного иммунитета.

Литература

1. Kirnbauer R, Lenz P. Human papillomaviruses. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaeffer JV,
editors. Dermatology. 3rd ed. China: Elsevier; 2012. p. 1303–19.
2. Кубанова А.А., Кубанов А.А., Заславский Д.В. и др. Ведение больных с ИППП и
урогенитальными инфекциями (клинические рекомендации). Москва.: ДЭКС-ПРЕСС,
2012. -13с.

3. Mascaro JM, Mascaro Jr JM. Warts and condylomas. In: Katsambas AD, Lotti TM, editors.
European handbook of dermatological treatments. 2nd ed. Berlin: Springer; 2003. p. 575–9.
4. Meyer T, Arndt R, Christophers E et al. Association of rare human papillomavirus types with
genital premalignant and malignant lesions. J Infec Dis 1998; 178: 252–255.
5. Brown DR, Schroeder JM, Bryan JM, Stoler MH, Fife KH. Detection of multiple human
papillomavirus types in condylomata acuminata lesions from otherwise healthy and
immunosuppressed patients. J Clin Microbiol 1999; 37: 3316–3322.
6. Sterling JC. Virus infections. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffi ths C, editors. Rook’s
textbook of dermatology 8th ed. Singapore: Wiley-Blackwell; 2010. p. 33.37–.60.
7. Burchell AN, Winer RL, Sanjose S, Franco EL. Epidemiology and transmission dynamics of
genital HPV infection. Vaccine 2006; 24: S3:52-61.
8. Oriel JD. Natural history of genital warts. Br J Vener Dis 1971; 47: 1–13.
9. Zur Hausen H. Human pathogenic papillomaviruses, topics in microbiology and
immunology. Berlin 1994;186:131-157.
10. Stone KM. Human papillomavirus and genital warts: update on epidemiology and treatment.
Clin Infect Dis. 1995;20:91-97.
11. Cook LS, Koutsky LA, Holmes KK. Clinical presentation of genital warts among
circumcised and uncircumcised heterosexual men attending an urban STD clinic.
Genitourin Med 1993; 69: 262–264.
12. Sonnex C, Schofield JH, Kocjan G et al. Anal human papillomavirus infection in
heterosexuals with genital warts: prevalence and relation with sexual behaviour. Brit Med J;
1991; 303: 1243.
13. Родионов А.Н., Заславский Д.В., Чупров И.Н., Насыров Р.А., Зайцев В.С., Ибрагимов
К.У., Сыдиков А.А., Скрек С.В. Дерматопатология воспалительных заболеваний
кожи// Baktria Press/ Ташкент/2014; 208 cтр.

14. Заславский Д.В., Чупров И.Н., Сыдиков А.А., Волькенштейн Пьер, Садыков А.И.,
Сибгатуллин Р.Р., Коваль Ю.Г., Скрек С.В. Применение препарата имихимод в
лекарственной форме крем 5% в терапии базально-клеточного рака кожи. Вестник
дерматологии и венерологии 2015;6: 67-74.
15. Liota E, Smith K.J, Buckley R, Menon P, Skelton H. Imiquimod therapy for molluscum
contagiosum. J Cutan Med Surg. 2000; 4: 76-82.

16. Dytoc M, Wat H, Cheung-Lee M, Sawyer D, Ackerman T, Fiorillo L. Evaluation of the


Efficacy and Safety of Topical Imiquimod 5% for Plaque-Type Morphea: A Multicenter,
Prospective, Vehicle-Controlled Trial // J Cutan Med Surg. 2015; Mar 11. pii:
7750.2014.14072.

17. Ackenzie-Wood A, Kossard S, De Launey J, Wilkinson B. Owens Ml. Imiquimod 5% cream


in the treatment of Bowen's disease. J Am Acad Dermatol // 2001; 44: 462-470.

18. Megyeri K, Au W-C, Rosztoczy I, et al. Stimulation of interferon and cytokine gene
expression by imiquimod and stimulation by Sendai virus utilize similar signal transduction
pathways. Mol Cell Biol. 1995;15: 2207-2218.
19. Gibson SJ, Imbertson LM, Wagner TL, et al. Cellular requirements for cytokine induction in
response to the immunomodulators imiquimod and S-27609. Interferon Cytokine Res.
1995;15:537-545.
20. Testerman TL, Gerster JF, Imbertson LM, et al. Cytokine induction by the
immunomodulators imiquimod and S-27609. J Leukoc Biol. 1995;58:365-372.
21. Sauder D.N. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimod. J Am Acad
Dermatol. 2000; 43: 6-11.

22. Gibson S, Lind J, Riter T, et al. Plasmacytoid dendritic cells produce cytokines and mature
in response to the TLR7 agonists, imiquimod and resiquimod. Cellular Immunol 2002; 218
(1-2):74-86.

23. Wang B, Shivji GM et al. Imiquimod, a topical immune response modifier, induces
migration of Langerhans cells. J Invest Dermatol 2000; 114: 135-141.

24. А.А. Хрянин, С.В. Ключаерва, О.А., Бафталовская, Н.В. Лобзев, Е.Б. Перщесткая. //
Вестник дерматологии и венерологии 2015; 5: 134-142.
25. Tyring SK, Arany I, Stanley MA. A randomized, controlled, molecular study of condylomata
acuminate clearance drug treatment with imiquimod. J Infect Dis. 1998;178:551-555.
26. Miller RL, Gerster JF, Owens MA et al. Imiquimod applied topically: a novel immune
response modifier and new class of drag. Int J Immunopharmacol. 1999;21:1-14.
27. Stone KM. Human papillomavirus and genital warts: update on epidemiology and treatment.
Clin Infect Dis. 1995;20:91-97.
28. Heaton CL. Clinical manifestations and modern management of condylomata acuminate: a
dermatologic perspective. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:1345-1350.
29. Bashi SA. Cryotherapy versus podophyllin in the treatment of genital warts. J Int Dermatol.
1985; 24: 535-536.
30. Godley M, Bradbeer C, Gellan M, Thin RN. Cryotherapy compared with trichlor acetatic
acid in treating genital warts. Genitourin Med. 1987;63: 390-392.
31. O’Mahony C, Law C, Gollnick HPM et al. Patients attitudes to genital wart therapies. Int J
STD&AIDS. 2001;12:567-570.
32. Рахматулина М.Р., Кубанов А.А., Самцов А.В., и др. Клиническая эффективность,
безопасность и переносимость крема Кераворт (имихимод) в терапии аногенитальных
бородавок. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;1:126-130.
33. Рахматулина М.Р., Семененко А.В. Сравнительный анализ методов диагностики и
терапии клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Вестник
дерматологии и венерологии. 2015;1:46-53.
34. Krogh von G, Lacey CJN, Gross G et al. European course on HPV associated pathology.
Sex Transm Inf. 2000;76: 162-168.
35. European STD Guidelines Int J STD AIDS. 2001;12(suppl 3):722-729.
36. CDC Recommendations and reports 2002;5 1:RR-6:53-57.
37. Клинические рекомендации РОДВК. Ведение больных ИППП и урогенитальными
инфекциями. М. 2013.
38. Lacey CJN, Woodhall SC, Wikstrom A, Ross J. European guideline for the management of
anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27(3): e263–70.
39. Schön MP, Schön M. Imiquimod: mode of action. Br J Dermatol. 2007;157(Suppl s2):8–13.
40. Workowski KA, Berman S. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010 CDC.
MMWR Recomm Rep. 2010; 59:1–110.