"Роль IL-36γ/IL-1F9 в развитии эритродермии у больных псориазом"

Д.В. Заславский 1, И.Н. Чупров 2, А.А. Сыдиков 1, К.У. Ибрагимов 1, Пьер Волькенштейн 3,
С.В. Скрек 4.

"The role of IL-36γ/IL-1F9 in the development of erythroderma in patients with

psoriasis"
D.V. Zaslavsky 1, I. N. Chuprov 2, A.A. Sidikov 1, К.U. Ibragimov 1, Pier Wolkensteyn 3, S.V. Skrek4

ГБОУ ВПО << Cанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский

университет>>, Cанкт-Петербург, Россия (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2), e-
mail; Dr.Sidikov@yahoo.com

© Коллектив авторов, 2014

Об авторах:

Д.В. Заславский – профессор кафедры дерматовенерологии СПбГПМУ, д.м.н., профессор.

И.Н. Чупров – профессор кафедры патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова,
д.м.н., доцент.
А.А. Сыдиков – интерн кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и терапии
СПбГПМУ, к.м.н.
К.У. Ибрагимов – интерн кафедры патологической анатомии с курсом судебной медицины
СПбГПМУ.
Пьер Волькенштей – директор дерматологического отделения университетского госпиталя
Энри Мондор, Париж, профессор

С.В. Скрек – ассистент кафедры дерматовенерологии ГОУ СЗГМУ им. Мечникова, к.м.н.

В статье представлены современные патогенетические данные о псориазе и

псориатической эритродермии. Подробно описана биологическая роль достаточно
нового специфического маркера псориаза IL-36γ/IL-1F9. Представлены литературные
данные по изучению данного маркера при воспалительных дерматозах.

Ключевые слова: псориаз, псориатическая эритродермия, специфический маркер псориаза

семейства IL-36γ/IL-1F9.

Modern pathogenetic data on psoriasis and psoriatic erythroderma are presented in article. The
biological role of a rather new specific marker of psoriasis IL-36γ/IL-1F9 is in detail described.
Data on studying of this marker at an inflammatory dermatosis are submitted.

Key words: psoriasis, psoriatic erythroderma, specific marker of psoriasis IL-36 family.
Введение

До сих пор, в современной дерматологии эритродермия является одним из

самых тяжелых состояний, угрожающих жизни больного, требующая особых
подходов в диагностике и скорейшего начала лечения, позволяющих избежать
развития таких грозных осложнений, как нарушение кровообращения на фоне
гипертермии, развития генерализованной инфекции. Интерес исследователей,
практикующих врачей к проблеме предопределяется не только тяжестью
заболевания, но зачастую и резистентностью к проводимой терапии.
Множество этиологических факторов лежит в основе развития
эритродермии, однако наиболее часто этому состоянию предшествуют экзема,
синдром лекарственной сенсибилизации, эпидермотропная лимфома кожи,
фотосенсибилизация. Достаточно редко эритродермия развивается на фоне
течения псориаза, однако в последующем именно об этой форме будет идти
речь.
Являясь наиболее грозной формой псориаза, псориатическая
эритродермия, которая развивается у 2,5 – 3,0 % больных псориазом, в тоже
время составляет более половины тяжелых вариантов заболевания, нередко
угрожая жизни больного, требует системной терапии на госпитальном этапе [3].
Она может развиться в прогрессирующую стадию псориатического процесса
вследствие нерациональной наружной терапии (препараты дегтя, дитранол),
физических методов лечения (УФО, горячие ванны с травами), избыточной
инсоляции. Возникновению эритродермии способствуют применение
некоторых медикаментов (препараты мышьяка, новокаин, пенициллин и др.), а
также быстрая отмена кортикостероидных препаратов.

Современные представления об этиопатогенезе псориаза и псориатической

эритродермии

По мнению большинства авторов, псориаз является полигенным

заболеванием [1, 4]. Выявлена связь кожных проявлений псориаза с антигенами
гистосовместимости: HLA-B13 и B17, Bw57 и Cw6. Предположительно, ген в
локусе ПСОРС-1 у 35-50% пациентов является главной генетической
детерминантной псориаза [5]. По современным представлениям основную роль
в патогенезе псориаза играют гиперпролиферация и нарушение
дифференцировки кератиноцитов. В последнее время к главным факторам,
стимулирующим пролиферацию эпидермальных клеток в формировании
псориатического процесса относят провоспалительные цитокины
иммунокомпетентных клеток: цитокины Th1/Th17 типа, ФНОα, IL-1, IL-1α, IL-
17, IL-22, IL-6, IL-8, IFNγ [2, 6, 7, 8, 18, 28, 32].

Так как постановка точного диагноза и дифференциальная диагностика

псориаза и псориатической эритродермии является сложной задачей для
практикующего врача, очень важно идентифицировать определенную и
стратифицированную терапевтическую стратегию у отдельных пациентов.
Ранее была исследована ценность числа генов и протеинов, как потенциальный
специфический биомаркер для одного из этих заболеваний [8, 32, 38]. К
сожалению, некоторые из этих маркеров, такие как протеины S 100, А7, А8 и
А9 являются распространенными воспалительными медиаторами, которые
высоко экспрессируются не только при специфических заболеваний, таких как
псориаз [25, 33], но также и при других воспалительных кожных заболеваниях
[16, 29]. В противоположность провоспалительным медиаторам, которые
широко экспрессируются при всех воспалительных заболеваниях кожи, в
работах M. Nold и соавт., 2010 были представлены гены со сниженной
регуляцией и дифференциацией, выявляющиеся при тех же процессах [19]. Эти
гены включают WIF1, который играет важную роль в дифференциации ткани,
LTBP4, вовлеченный в процесс регуляции биодоступности TGFβ, кератины
KRT8 и KRT18, и противовоспалительные цитокины IL-37, являющиеся
естественным супрессором врожденных и иммунных ответов. По данным J.
Wenzel и соавт. 2008 HLA-связанные гены, включая HLADPa1, HLADRA, и
HLA-DFB1 были выявлены при красном плоском лишае, атопическом
дерматите, в то время как ИФН ассоциированные гены I/III типа – CXCL9,
ISG15, Mx1/IFI78, были обнаружены только при псориазе, тогда как при
атопическом дерматите и красном плоском лишае эти гены не обнаруживались
[39]. Такие результаты сопоставимы с ранними исследованиями других авторов
[22, 31].

В работе A. Chiricozzi и соавт., 2011 неконтролируемый кластерный

анализ показал большой набор, в основном IL-17/ФНОα – ассоциированных
генов, которые специфически выявляются при псориазе [12]. Интересно, что
эти кластеры включали ряд генов, регулируемых только путем сочетанного
эффекта TNF альфа и IL-17, а также воспалительных генов S100A15, S100A12 и
цитокинов IL-19 и IL36Ra. Другими генами в данном кластере являются LCN2
(Lipocalin 2), который регулируется только IL-17, и цитокин IL-36γ, который
может быть индуцирован только IL-17 или ФНОα [12].

В последнее время в литературе особое внимание уделяется роли IL-

36γ/IL-1F9 при псориазе [20, 22, 36]. На основании анализа экспрессии гена у
пациентов с различными воспалительными кожными заболеваниями M.
Kamsteeg и соавт., 2010 на большом клиническом материале у больных
псориазом выявили кластер IL-17/ФНОα - ассоциированных генов [22]. При
молекулярном исследовании среди этих генов IL-36γ был определен как
наиболее специфический регулирующий ген по сравнению с другими
воспалительными заболеваниями кожи.

Биологическая функция IL-36γ

IL-36γ принадлежит к новому идентифицированному семейству IL-36-

цитокинов, ранее известный как IL-1F цитокин, который относится к семейству
IL-1. Семейство IL-36 включается себя цитокиновые агонисты IL-36α (=IL-1F6,
так называемый IL-1ε), IL-36β (=IL-1F8), IL-36γ (=IL-1F9) как антагонисты
цитокина IL-36 Ra (IL-1F5, также называемый IL-36RN и IL-1δ) [13]. Недавние
исследования указывают, что IL-36 цитокины активируют сходные
внутриклеточные сигналы IL-1 и вовлечены в регуляцию врожденного и
приобретенного иммунитета [37]. Агонистические IL-36R лиганды
стимулируют провоспалительные процессы путем присоединения к IL-1-
подобным рецепторам 2 (IL-1RL2) и IL-1RAcP в результате активации митоген-
активирующей протеин-киназы и NF-kB сигнальной трансдукции. Они дают
сигналы через MAPK, JNK и ERK 1/2 пути и способствуют увеличению
секреции провоспалительных факторов, включая IL-6 и IL-8 [10, 36]. IL-36s
экспрессируется в ограниченном объеме в кератиноцитах кожи, эпителиальных
тканях (бронхи). Это дает право предполагать, что эти протеины участвуют в
первой линии защиты против микроорганизмов [17]. Кроме того, IL-36
цитокины также имеют синергестические эффекты на индукцию
антимикробных пептидов IL-17A или фактор некроза опухоли альфа, указывая,
что Th17 цитокины и IL-36 могут усилить тот же ответ посредством
кератиноцитов [11]. Экспрессия IL-36γ регулируется лигандами Toll-подобных
рецепторов, включающими полиинозин-полицитидиловой кислоты (poly(I:C)) и
флагеллин, подтверждая, что IL-36γ может действовать как сигнал и
экспрессироваться в ответ на активацию врожденной иммунной системы [24].
IL-36γ индуцирует продукцию нескольких провоспалительных цитокинов,
включая IL-12, IL-6, ФНОα, IL-23 и стимулирует Т-клеточный ответ [37]. И
наоборот, IL-17 и ФНОα, которые экспрессируются типично иммунными
клетками, способны увеличивать экспрессию IL36γ кератиноцитами [12, 21].
Кроме того, IL36γ, по-видимому, играет ключевую роль в провоспалительном
пути в качестве взаимодействия между врожденным и приобретенным
иммунитетом.

Роль IL-36 γ в воспалительных заболеваниях кожи

Первые указания на потенциальную роль семейства IL-36 в воспалительных

заболеваниях кожи появились в 2007 году, когда H. Blumberg и соавт., 2007
выработали у мышей трансгенным путем экспрессию IL-36α/IL-1F6 в
базальных кератиноцитах [9]. У этих мышей развился псориазоподобный
кожный фенотип, характеризующийся акантозом, паракератозом, и
присутствием смешанного воспалительного инфильтрата. Эти же авторы
обнаружили увеличенную экспрессию IL-36γ в коже у человека. Сходные
результаты были получены еще в двух исследованиях. A. Johnston и соавт.,
2013, выявили ПЦР и ИГХ методами в коже как у больных псориазом (n=20),
так и в двух мышиных моделях (KS-Tie2 мыши и леченные имиквимодом
С57BL/6 мыши) выраженную экспрессию всех IL-36 цитокинов α, β, γ, и IL-
36Ra [21]. В работах Q. He и соавт., 2013, показана увеличенная экспрессия IL-
36γ в коже у пациентов с псориазом (n=38 и n=17, соответственно) [20]. В
отличие от других маркеров, описанных раннее при псориазе, например
протеины S100 А7, А8, и А9 [16, 23, 25, 33], маркер IL-36γ оказался высоко
специфичным для псориаза, и был слабо положительным при других
воспалительных заболеваниях кожи (атопический дерматит, контактная экзема)
[20].

Недавние работы подразумевают центральную роль IL-36s в

провоспалительном ответе при псориазе. По данным J. Towne и соавт., 2012
выраженная экспрессия IL-36 в коже у мышей приводит к возникновению
заболевания, которое довольно сходно у больных псориазом, а подавление IL-
36 в коже у пациентов с псориазом улучшает клинические проявления [36]. У
мышей клинические проявления псориаза обусловлены IL-36 дендритно-
клеточными кератиноцитами [34]. У больных псориазом в кератиноцитах
выявлено повышенный уровень экспрессии IL-36γ в ответ на IL-17, по
сравнению с кератиноцитами у здоровых людей [27]. Напротив, аномальная
функция IL-36Ra (=IL-36RN) приводит к неконтролируемой секреции
провоспалительных цитокинов и возникновению клинической картины тяжелой
формы псориаза с пустулезными элементами [26, 30]. Эти данные делают
систему IL-36 перспективной для создания лекарственных препаратов,
целенаправленных на терапию псориаза, что показывают недавние работы по
выработке антител к рецепторам IL-36 [40].

Заключение
 Все вышесказанное предопределяет особый интерес к дальнейшему
изучению роли IL-36γ в развитии эритродермии у больных псориазом.
Наиболее специфичный и перспективный для выявления псориатической
эритродермии из общего числа пациентов с другими формами эритродермий,
маркер IL-36γ, определяется уже на ранних стадиях заболевания, позволяя тем
самым проводить этиотропную терапию как можно ранее, несомненно,
повышая эффективность лечения и предупреждая развитие осложнений.

Литература

1. Знаменская Л.Ф. Егорова Ю.Ю., Зитнер C.B. // Вестник дерматол, и

венерол.-2011.-№ 2.-с. 13-17.
2. Катунина O.P., Резайкина A.B. Провоспалительные цитокины ИЛ-1 и
ФНО-а в очагах пораженной кожи больных псориазом Текст., //
Вестник дерматол, и венерол. 2011. - № 4. - с. 25-30.
3. Кубанова A.A. Клинические рекомендации. Дерматовенерология Текст.
/ Кубанова A.A. М.: Дэкс-Пресс, 2007. - 300 с.
4. Кунгуров H.B., Филимонкова H.H., Голубцов В.И., Корхмазова С.А.
Генетические факторы этиологии и патогенеза псориаза Текст. / //
Вестник дерматологии и венерологии. 2011. - № 1.-е. 23-27.
5. Родионов А.Н. Справочник по кожным и венеричеким болезням
Текст. / А.Н. Родионов // СПб: «Спутник врача», 2005. 464с.
6. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции
Текст. // Цитокины и воспаление. 2004. -Т. 3, № 2. - с. 16-20.
7. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и
патология Текст.: учебник. 3-е изд., перераб. и доп. /М.: ОАО
«Издательство «Медицина», 2010. - 752 с.
8. Bieber T., Cork M., Reitamo S. Atopic dermatitis: a candidate for disease-
modifying strategy. Allergy 2012; 67: 969-75.
9. Blumberg H., Dinh H., Trueblood E.S., et al. Opposing activities of two
novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation. J Exp
Med 2007; 204: 2603-14.
10.Boraschi D., Tagliabue A. The interleukin -1 receptor family. Semin
Immunol. 2013; 25: 394-407.
11.Carrier Y., Ma H.L., Ramon H.E., et al. Inter-regulation of Th17 cytokines
and the IL-36 cytokines in vitro and in vivo: implications in psoriasis
pathogenesis. J Invest Dermatol 2011; 131: 2428-37.

12.Chiricozzi A., Guttman-Yassky E., Suarez F. et al. Integrative responses to

IL-17 and TNF alpha in human keratinocytes account for key inflammatory
pathogenesis circuit in psoriasis. J Invest Dermatol 2011; 131: 677 – 87.
13.Dinarello C., Arend W., Sims J., et al. IL-1family nomenclature. Nat
Immunol. 2010; 11:973.

14.Esposito M., Mazzotta A, de Falice C, Papoutsaki M., et al. Treatment of

erythrodermic psoriasis with etanercept Text. / // Br. J. Dermatol. - 2006.-
Vol. 155(1). -P. 156-159.
15.Fraga N.A., Paim Mde F, Follador I., Ramos A.M. Refractory
erythrodermic psoriasis in a child with an excellent outcome by using
etanercept Text. // An Bras. Dermatol. 2011. - Vol. 4 (1). - P. 144-147.
16.Glaser R., Meyer-Hoffert U., Harder J., et al. The antimicrobial protein
psoriasin (S100A7) is upregulated in atopic dermatitis and after
experimental skin barrier distruption. J Invest Dermatol 2009; 129: 641-9.
17.Gresnigt and van de Veerdonk F.L. Biology of IL-36 cytokines and their
role in disease. Semin Immunol 2013; 25: 458-65.

18.Guttman –Yassky E., Krueger J.G. Contrasting pathogenesis of atopic

dermatitis and psoriasis – part II: immune cell subsets and therapeutic
concepts. J Allergy Clin Immunol 2011; 1420-32.
19.Hawilo A., Zaraa A., Benmously A., Mebazaa A. et al. Erythrodermic
psoriasis: Epidemiological clinical and therapeutic features about 60 cases
Text.// Tunis Med. 2011. - Vol. 89 (11). - P. 841-847.
20.He Q., Chen H.X., Li W., et al. IL-36 cytokine expression and its
relationship with p38 MAPK and NF-kappaB pathways in psoriasis vulgaris
skin lesions. J Huazhong Uni Sci Technolog Med Sci 2013; 33: 594-9.
21.Johnston A., Fritz Y., Dawes S.M., et al. Keratinocyte overexpression of IL-
17C promotes psoriasiform skin inflammation. J Immunol 2013; 190: 2252-
62.
22.Kamsteeg M, Jansen P.A., van Vlijmen –Willems I.M., et al. Molecular
diagnostics of psoriasis, atopic dermatitis, allergic dermatitis and irritant
contact dermatitis. Br J Dermatol 2010; 162: 568-78.
23.Kerkhoff C., Voss A., Scholzen T.E, et al. Novel insight into the role of
S100A/A9 in skin biology. Exp Dermatol 2012; 21:822-6.
24.Lian L.H., Milora K.A., Manupipatpong K.K. et al. The double-stranded
RNA anologue polynosinic-polycytidilic acid induces keratinocyte
pyroptosis and release of IL-36 gamma. J Invest Dermatol 2012; 132: 1346-
53.
25.Liu H., Huang K., Wu Y., et al. The expression of interleukin-22 and
S100A7, A8, A9, mRNA in patients with psoriasis vulgaris. J Huazhong
Univ Sci Technolog Med Sci 2007; 27: 605-7.
26.Marrakchi S., Guigue P., Renshaw B.R. et al. Interleukin-36 receptor
antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med
2011; 365:620-8.
27.Muhr P, Zeitvogel J., Heitland I., et al. Expression of interleukin (IL)-1
family members upon stimulation with IL-17 differs in keratinocytes
derived from patients with psoriasis and healthy donors. Br J Dermatol
2011; 165: 189-93.

28.Nickoloff B.J., Xin H. // Clin. Dermatol. 2007. - Vol. 25. - P. 568-573.

29.Nold M.F., Nold-Petry C.A., Zepp J.A. IL-37 is a fundamental inhibitor of
innate immunity. Nat Immunol 2010; 11: 1014-22.
30.Onoufriadis A., Simpson M.A., Pink A.E., et al. Mutation in IL36RN/ILF5
are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as
generalized pustular psoriasis. Am J Hum Genet 2011; 89: 432-7.
31.Pedersen M.B., Skov L., Menne T, et al. Gene expression time course in the
human skin during elicitation of allergic contact dermatitis. J Invest
Dermatol 2007; 127: 2585-95.
32.Perera G.K., Di Meglio P., Nestle F.O. Psoriasis. Annu Rev Pathol 2012; 7:
385-422.
33.Sempirini S., Capon F., Bovolenta S., et al. Genomic structure, promoter
characterization and mutation analysis of the S100A7 gene: exclusion of a
candidate for familial psoriasis susceptibility. Hum Genet 1999; 104: 130-4.
34.Tortola L., Rosenwald E., Abel B., et al. Psoriasiform dermatitis is driven
by IL-36 mediated DC-keratinocyte crosstalk. J Clin Invest 2012; 122:
3965-76.
35.Towne J.E, Garka K.E., Renshaw B.R., et al. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8,
and IL1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-1RAcP to activate the pathway
leading to NF-kappaB and MAPKs. J Biol Chem 2004; 279: 13677-88.
36.Towne J.E., Sims J.E. IL-36 in psoriasis. Curr Opin Pharmacol 2012; 12:
486-90.
37.Vigne S., Palmer G., Lamacchia C., et al. IL-36R ligands are potent
regulators of dendritic cells and T cells. Blood 2011; 118: 5813-23.
38.Villanova F., Di Meglio P., Nestle F.O., et al. Biomarkers in psoriasis and
psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2012; 72: Suppl 2: 104-10.
39.Wenzel J., Peters B., Zahn S., et al. Gene expression profiling of lichen
planus reflects CXCL9+ mediated inflammation and distinguishes this
disease from atopic dermatitis and psoriasis. J Invest Dermatol 2008; 128:
67-78.
40.Wolf J., Ferris L.K. Anti-IL-36R-antibodies, potentially useful for the
treatment of psoriasis: a patent evaluation of WO201307 4569. Expert Opin
Therap. Pat 2014.