1
ФГБОУ ВО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Минздрава России, 194100, г. Cанкт-Петербург,
Литовская д.2, Россия;
2
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет
им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, Россия;
3
Факультет Медицины – университета Буэнос-Айреса, Парагвай 2155,
Автономный Город Буэнос-Айрес, Аргентина.
Об авторах:
Заславский Денис Владимирович (Zaslavsky D.V.) – д.м.н., профессор,
профессор кафедры дерматовенерологии СПбГПМУ, 194100, г. Cанкт-
Петербург, Россия. (venerology@gmail.com);
Сыдиков Акмал Абдикахарович (Sidikov A.A.) – к.м.н, ассистент кафедры
патологической анатомии c курсом судебной медицины СПбГПМУ, 194100, г.
Cанкт-Петербург, Россия.
Чупров Игорь Николаевич (Chuprov I.N.) – д.м.н., доцент, профессор
кафедры патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 191015, г.
Санкт-Петербург, Россия;
Оскар Марин (Oscar Marin ) – PhD, врач патологоанатом в госпитале «Pablo
Soria», Парагвай 2155, Автономный Город Буэнос-Айрес, Аргентина.
Насыров Руслан Абдуллаевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой
патологической анатомии с курсом судебной медицины СПбГПМУ, 194100, г.
Cанкт-Петербург, Россия.
КОЛОНТИТУЛ:
Иммунология, аллергология, инфектология. 2018; 20(5):
doi: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-1-
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ
УДК
Д.В. Заславский 1, А.А. Сыдиков1, И.Н. Чупров2, Oscar Marin3, Р.А. Насыров 1
Клинический случай необычной эритродермии, возникшей на фоне
специфической терапии диффузной В-клеточной крупноклеточной
лимфомы
1
ФГБОУ ВО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Минздрава России, 194100, г. Cанкт-Петербург,
Россия;
2
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет
им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, Россия
3
Факультет Медицины – университета Буэнос-Айреса, Парагвай 2155,
Автономный Город Буэнос-Айрес, Аргентина.
Резюме
Кожные проявления диффузной В-клеточной крупноклеточной
лимфомы характеризуются солитарными, крупными образованиями плотной
консистенции с синюшным оттенком и чаще всего локализуются в области
нижних конечностей. Эритродермия – воспалительное заболевание кожи,
вовлекающее более 90% кожного покрова. Множество этиологических
факторов лежит в основе развития эритродермии, однако наиболее часто
этому состоянию предшествуют экзема, синдром лекарственной
сенсибилизации, Т-клеточная лимфома кожи, фотосенсибилизация. Вместе с
тем, нами описан необычной случай эритродермии, возникшей на фоне
специфической терапии неходжкинской лимфомы, а именно диффузной В-
клеточной крупноклеточной лимфомы. Интересным в данном случае
является то, что кожные изменения больного и морфологические признаки не
соответствовали основному диагнозу. Кроме того, гистологические признаки
характеризовали два разных процесса, что способствовало постановку
диагноза только после иммуногистохимического исследования. Все эти
факты детально рассматриваются и обсуждаются в данной статье.
Ключевые слова: эритродермия; диффузная B-клеточная крупноклеточная
лимфома; лекарственные препараты; паранеопластическая эритродермия;
клинический случай.
doi: http://dx.doi.org/:10.18821/1560-9588-2017-20-3-
solitary, large tumors of dense consistence with a cyanotic shade and most often
a skin involving more than 90% of the body. There are a lot of etiological factors
lymphoma. In this case the fact that skin changes of the patient and morphological
signs characterized two different processes that promoted diagnosis only after the
For correspondence: Zaslavky Denis V., MD, PhD, DSc, St.Petersburg State
Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, 194100, Russian Federation.
E-mail: venerology@gmail.com,
Клинический случай
В дерматовенерологическое отделение медицинского факультета
университета Буэнос-Айрес поступил больной Г., 62 года с жалобами на
поражение всего кожного покрова и сильный зуд. Из анамнеза
известно, что болеет с сентября 2017 года, когда впервые
появилось покраснение и отек правой голени. На фоне
поражения кожи отмечал повышение температуры тела, озноб и увеличение
регионарных шейных, паховых и подмышечных лимфатические узлов.
В течение нескольких недель кожные изменения стали
распространяться на туловище, конечности и охватили весь
кожный покров. Из анамнеза известно, что с мая 2017 года
получает лечение у врача онколога того же университета по
поводу терапии диффузной крупной В-клеточной
крупноклеточной лимфомы. Последнее возникло несколько
месяцев назад (в апреле 2017 года), когда на фоне полного
благополучия отмечалось появление болезненней бляшки в
околоушной области. Образование постепенно начало
увеличиваться и приобретать большие размеры. При
обращении в поликлинику по месту жительства сначала
проведено цитологическое, а позже гистологическое и
иммуногистохимическое исследования. На основании жалоб,
клиники, гистологического (препарат представлен крупными
лимфоцитами, В-клеточного происхождения иммунобластами
и центробластами с большим числом атипических митозов)
(рис. 1) и имунногистохимического (опухолевые клетки
экспрессируют СD10+, Bcl-6+ и СD20+ антигены)
исследования был выставлен диагноз – неходжкинская,
диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Было
получена терапия R-CHOP -14 (ритуксимаб 375 мг/м2 – Д1 и Д14,
циклофосфамид 750мг мг/м2 – Д1, доксорубицин 50 мг/м2 – Д1, винкристин
1,4 мг/м2 Д1) два курса. Курс ПХТ перенес удовлетворительно, без
осложнений.
Из хронических заболеваний отмечает ХОБЛ. Венерические
заболевания, гепатиты, ВИЧ отрицает. Гемотрансфузии и операции не
проводились. Самостоятельно не лечился и не принимал препараты
домашней аптечки или по жизненным показаниям.
В день поступления была проведена диагностическая биопсия кожи с
области живота, и полный спектр клинических и биохимических анализов
крови и электролитов. Объективно при поступлении: общее состояние
больного средней степени тяжести. Температура тела 38,8 оС; озноб.
Телосложение правильное. Тоны сердца ясные, ритмичные. Легочное
дыхание везикулярное, хрипы выслушиваются слева. Живот мягкий
безболезненный, не вздут, не увеличен. Край печени плотно-эластичной
консистенции, безболезненный, ровный, слегка выступает из-под края
реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Пальпация в области почек
безболезненная. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Увеличены переднешейные, заднешейные, подмышечные, локтевые и
паховые лимфатические узлы, безболезненные, подвижные и не спаяны с
окружающими тканями. Стул регулярный, оформленный, 1 раз в сутки.
Мочеиспускание в норме.
Локальный статус: процесс поражения кожи носит универсальный
характер и представлен инфильтрацией, коричневатого цвета всей
поверхности кожи с синюшным оттенком (рис. 2). В области шеи слева
отмечается разрешающееся образование, размером 2 см в диаметре, плотной
консистенции с синюшным оттенком, безболезненное, спаяно с
окружающими тканями.
Гистологически – в присланном материале участок кожи, покрытый
многослойным плоским ороговевающим эпителием. В эпидермисе
отмечается, паракератоз, неравномерный акантоз, единичные апоптотические
клетки шиповатого слоя, межэпителиальные атипичные малые гало-
лимфоциты с тенденцией к формированию микроабсцессов Потрие. В
сосочковом слое дермы выявляются прерывистый периваскулярный
инфильтрат из лимфоцитов с тенденцией к проникновению в эпидермис
(эпидермотропизм), гистиоцитов и большого числа меланофагов (рис. 3, 4).
Иммуногистохимически – как в эпидермисе, так и в дерме отмечается
резко выраженная экспрессия антител к СD3+, CD4+ лимфоцитам (рис. 5), в
то время как экспрессия CD8- и СD20- антител не наблюдалась (рис. 6).
В клиническом анализе крови отмечались лейкоцитоз 13,2 (4–10 ×
1000/микролитр) и увеличение СОЭ 70 мм/ч. Биохимический анализ крови
без изменений. При УЗИ брюшной полости увеличения забрюшинных
лимфатических узлов и гепатоспленомегалии не отмечено.
На основании анамнеза, клинической картины и гистологического
исследования был установлен диагноз: грибовидный микоз,
эритродермическая форма. Сопутствующий: неходжкинская, диффузная
крупная В-клеточная лимфома, ХОБЛ. Со сдерживающей целью получил
пульс-терапию дексаметазоном (40 мг в Д1-Д4) и дополнительно назначена
терапия (реамберин 400 мл 10 инъекций в/в капельно; тиосульфат натрия 30%
10 инъекций в/в капельно; преднизолон 120 мг в/в капельно с постепенным
снижением дозировки 1 раз в сутки в течение 7 дней; аспаркам по 1 табл. 2
раза в сутки per os, ранитидин по 1 табл. 2 раза в сутки per os, наружные
глюкоркортикостероиды и эмоленты). На фоне терапии самочувствие
улучшилось: болезненность, зуд кожи и отек регрессировали на 40%. По
истечении 7-го дня госпитализации, с целью назначения специфической
терапии пациент был переведен обратно в онкологическое отделение.
Обсуждение
Кожные проявления ДВКЛ характеризуются солитарными, крупными
образованиями плотной консистенции с синюшным оттенком и локализуется
чаще всего в области нижних конечностей [2]. В литературе мало случаев,
описывающих переход ДВКЛ в эритродермическое состояние [9, 10]. Вместе
с тем, эритродермия – сравнительно мало изученное
угрожающее жизни состояние, характеризующееся
диффузным покраснением и шелушением всего кожного
покрова [11]. Высокая летальность данной категории
больных связана как с основным заболеванием,
послужившим причиной развития эритродермии, так и с
характером возникающих метаболических расстройств.
Поскольку отсутствуют четкие критерии определения
понятия «эритродермия», как зарубежном, так и в
отечественной дерматологии, то его основным признаком
является площадь поражения кожного покрова (80% или
90%). На наш взгляд, такая трактовка носит поверхностный и
односторонний характер, не позволяя дифференцировать
данное состояние с универсальными дерматозами, которые
также могут занимать 80% поверхности кожного покрова и
более. По нашему мнению, термином “эритродермия”
целесообразно обозначать заболевания кожи,
сопровождающиеся генерализованным покраснением,
утолщением, с- и/или без шелушения кожи, сочетающиеся с
чувством зуда, лимфаденопатией, изменением
электролитного баланса и нарушением общего состояния
человека.
Основная проблема в диагностике эритродермии находится в
установлении первопричины заболевания. Наиболее распространенными
причинами эритродермии у взрослых являются ранее существовавшие
дерматозы [12-16]. При этом непосредственными причинами
развития эритродермии являются следующие:
раздражающая наружная терапия, быстрое снижение дозы
или отмена глюкокортикостероидов (цитостатиков),
назначение ряда препаратов (например, антималярийных
препаратов при псориазе), нерациональная фототерапия и
другие [17].
Очевидное увеличение заболеваемости эритродермией, вероятно, также
связано с увеличением новообразований внутренних органов.
Из нашего случая важно помнить, что эритродермия может быть
клиническим проявлениям онкологических заболеваний внутренних органов
примерно в 1% [18]. При паранеопластической эритродермии
высыпания в виде диффузного покраснения кожного покрова
могут развиваться до появления неоплазии, одновременно
или позже [19].
Паранеопластическая эритродермия чаще всего
развивается при раке гортани, щитовидной железы, легких, пищевода,
мочевого пузыря, ЖКТ, предстательной железы, яичников и маточных труб
[20-26]. Клинической особенностью паранеопластической
эритродермии является выраженный зуд и рефрактерность к
проводимой терапии. Среди других заболеваний также отмечены Т-
клеточные лимфомы кожи, такие как грибовидный микоз и синдром Сезари
[27-30]. Грибовидный микоз может прогрессировать или сочетаться с
эритродермией одновременно [31, 32]. Эритродермическая форма
грибовидного микоза развивается из типичных клинических
проявлений последнего или de novo и характеризуется
отсутствием лейкемических изменений в крови [33]. У нашего
больного эритродермия возникла de novo и лейкемизации
крови не наблюдалось.
По данным некоторых авторов, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия,
нарушение функции печени и лихорадка могут быть проявлениями
гиперчувствительности или онкологии внутренних органов [26]. По нашему
наблюдению среди этих признаков отмечалась лишь лимфаденопатия
региональных лимфатических (подмышечных, передне-заднешейных,
локтевых, паховых) узлов.
Дифференцировать доброкачественные и злокачественные формы
эритродермии позволяют дополнительные исследования как гистология,
иммуногистохимия с использованием ряда моно- и поликлональных антител
и реарранжировка гена Т-клеточного рецептора [34, 35]. В нашем
наблюдении гистологическими признаками в эпидермисе являются
паракератоз, неравномерный акантоз, межклеточные атипичные гало-
лимфоциты с тенденцией к формированию микроабсцессов Потрие,
единичные апоптотические клетки. В сосочковом слое дермы выявляется
прерывистый лимфоцитарно-гистиоцитарный инфильтрат с большим числом
меланофагов. Все эти признаки, кроме апоптотических клеток являются
диагностическими гистологическими критериями грибовидного микоза и/или
синдрома Сезари. Апоптотические клетки в эпидермисе и единичные
меланофаги в сосочковом слое дермы, несомненно, являются важными
признаками лекарственно-индуцированных кожных болезней и могут
встречаться при лихеноидной реакции кожи, плоском лихене, фиксированной
эритеме, лихеноидном питириазисе и т.д. [36], однако ни клинические
симптомы заболевания, ни остальные гистологические признаки не
соответствуют вышеуказанным заболеваниям. В тоже время, эти
морфологические изменения, вероятно, обусловлены вследствие терапии
основной болезни (цитостатические препараты индуцировали апоптоз клеток
эпидермиса). Для верификации диагноза нами проведено также
иммуногистохимическое исследования парафиновых блоков кожи с
использованием антител к CD3, CD4, CD8, CD20 антигенам. Полученные
результаты показывают резко выраженную экспрессию СD3+, CD4+
лимфоцитов, как в эпидермисе, так и в дерме, и слабую и/или отсутствие
реакции на CD8-, CD20- лимфоциты. Антитела к СD20 лимфоцитам нами
использовались с целью исключения вовлечения кожи диффузной В-
клеточной крупноклеточной лимфомой. В связи с отсутствием возможности,
реарранжировка гена Т-клеточного рецептора не проводилась. На основании
жалоб, анамнеза жизни и болезни, клинической картины, гистологического и
иммуногистохимического исследования был выставлен диагноз грибовидный
микоз, эритродермическая форма.
Ко дню написания статьи были описаны лишь 2 случая эритродермии,
ассоциированные с В-клеточной крупноклеточной лимфомой [9,10]. Интерес
нашего случая состоит в том, что кожа не была вовлечена крупными,
атипичными клетками характерными для диффузной В-клеточной
крупноклеточной лимфомы и не являлось прогрессией основного
заболевания. Кроме того, морфологические признаки напоминают как
грибовидный микоз и/или синдром Сезари, так и лекарственно
индуцированную реакцию кожи, но последняя точка в диагнозе была
поставлена на основании иммуногистохимического исследования, где
экспрессии CD8- лимфоцитов не отмечалось.
Заключение
Нами описан редкий случай эритродермии, возникшей на фоне
специфической терапии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы
с необычными гистологическими признаками. В качестве рекомендации
клиницистам, лечащим непосредственно неходжкинские лимфомы и
различные формы эритродермии, следует указать, что диагностика
эритродермии, индуцированная онкологией внутренних органов не может
основываться только на клиническом исследовании и должна проводиться в
многопрофильных учреждениях с использованием гистологического,
иммуногистохимического, ПЦР, УЗИ, КТ, МРТ методов исследования.
Критериями для отборов случаев являются неспецифическая гистологическая
картина, генетическая предрасположенность, анамнез и отсутствие эффекта
от терапии.
Литература
1. Cabanillas F, Shah B. Advances in Diagnosis and Management of Diffuse
Large B-cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma
Leuk. 2017;17(12):783-796.
Подписи к рисункам