Заславский Д.В.1, Сыдиков А.А.1, Чупров И.Н.2, Насыров Р.А.

Патогенез эритродермии. Что нового?

1
ФГБОУ ВО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Минздрава России, 194100, г. Cанкт-Петербург,
Россия

2
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет
им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, Россия;

Об авторах:

Заславский Денис Владимирович – профессор кафедры дерматовенерологии

СПбГПМУ, д.м.н., профессор

Сыдиков Акмаль Абдикахарович – ассистент кафедры патологической

анатомии c курсом судебной медицины СПбГПМУ, к.м.н.

Чупров Игорь Николаевич – профессор кафедры патологической анатомии

СЗГМУ им. И.И. Мечникова, д.м.н., доцент

Насыров Руслан Абдуллаевич – заведующий кафедрой патологической

анатомии с курсом судебной медицины СПбГПМУ, д.м.н., профессор
Колонтитул:

Архив патологии. 2018; 20(1):

doi:10.18821/1560-9588-2016-20-1-

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ

Archiv patologii – 2018; 20(1):

doi:10.18821/1560-9588-2016-19-1-

CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND THERAPY OF DERMATOSES

© Коллектив авторов, 2018

УДК

Заславский Д.В.1, Сыдиков А.А.1, Чупров И.Н.2, Насыров Р.А.1

Патогенез эритродермии. Что нового?

1
ФГБОУ ВО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Минздрава России, 194100, г. Cанкт-Петербург,
Россия

2
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет
им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, Россия

Резюме. Поражение кожи при представлено ее генерализованным

покраснением. Это состояние классически вовлекает более 90% кожного
покрова. Патогенез эритродермий остаётся малоизученным, в значительной
степени определяя клинический исход заболевания. Участие различных
генетических и эпигенетических факторов в развитии заболеваний кожи
различного происхождения является неоспоримым и весьма перспективным
направлением в клинико-морфологической оценке данного раздела
патологии. Одной из таких структурно-морфологических единиц являются
щелевые контакты, играющие очень важную роль в межклеточных
взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза, оценка
которых при помощи молекулярно-генетических методов изучения может
дать новые важные данные в клинической оценке заболеваний кожи
различного генеза. В данной статье авторы приводит подробный
литературный обзор патогенеза эритродермий с учетом новых современных
изучений на генетическом уровне.

Ключевые слова: эритродермия, патогенез, новые данные, коннексины,

межклеточные щелевидные контакты.
Для цитирования: Заславский Д.В., Сыдиков А.А., Чупров И.Н., Насыров Р.А.
Патогенез эритродермии. Что нового? Архив патологии. 2018; 20(1): doi:
http://dx.doi.org/:10.18821/1560-9588-2017-20-1-

Для корреспонденции: Заславский Денис Владимирович – профессор

кафедры дерматовенерологии СПбГПМУ, д.м.н., профессор, 194100, г.
Санкт-Петербург, Россия. E-mail: venerology@gmail.com

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors: Zaslavsky D.V.1, Sidikov A.A.1, Chuprov I.N.2, Nasyrov R.A1

Title: The pathogenesis of erythroderma. What’s news?

Running head: Connexins in erythroderma

1
Affiliation: St.Petersburg State Pediatric Medical University, St.Petersburg,
194100, Russian Federation

2
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, 191015,
Russian Federation;

Resume.

Erythroderma is the skin lesion, which is characterized by reddening, puffiness,

infiltration and desquamation more than 90% of an integument. The etiology of
erythroderma is finally not clear and can be the implication of various chronic
dermatoses, including an atopic dermatitis, a psoriasis, an eczema, drug eruptions
and also to represent an erythrodermic form of mycosis fungoides. Earlier we
described an algorithm of diagnostics of patients with various forms of an
erythroderma taking into account clinical and morphological implications. At the
same time a little studied an erythroderma`s pathogenesis questions, especially at
the genetic level. So, one disease (erythroderma) can be implication of various
dermatoses both clinically and histologically. Authors provide the review of
modern literature on studying of an erythroderma from the point of view of
morphology and genetic aspects.

Keywords: erythroderma, algorithm of diagnostics of erythroderma, histologic

patterns of inflammation of an erythroderma, immunohistochemistry, connexins,
intercellular slit-like contacts.

For citation: Zaslavsky D.V., Sidikov A.A. Chuprov I.N., Nasyrov R.A. The
pathogenesis of erythroderma. What’s news?/ Archiv Patologii 2018; 20(1): (in
Russian). doi: http://dx.doi.org/:10.18821/1560-9588-2017-20-1-
For correspondence: Zaslavky Denis V., MD, PhD, DSc, St.Petersburg State
Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, 194100, Russian Federation.

E-mail: venerology@gmail.com

Information about authors:

Zaslavsky D.V., http://orcid.org/0000-0001-5936-6232;

Sidikov A.A., http://orcid.org/0000-0002-0909-7588;

Chuprov I.N., http://orcid.org/0000-0000-4988-2014;

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 20 January 2018

Accepted 1 February 2018

Введение
 Эритродермия – воспалительное заболевание кожи, впервые
описанное Von Hebra в 1868 году [1]. Поражение кожи представлено ее
генерализованным покраснением. Это состояние классически вовлекает
более 90% кожного покрова. Эритродермия представляет большой интерес,
потому что может приводить к значительной угрозе жизни пациента и
смерти [2]. Изучению эритродермии в последние годы в мировой
дерматологии уделяется большое внимание, ему посвящены многочисленные
исследования [3,4]. Это связано с резким учащением и трудностью ее
диагностики. Частота летальных исходов колеблется от 18% до 64% [2, 5].
Причинами повышенной летальности данной категории больных являются
различные осложнения: пневмония, сердечная недостаточность, сепсис, а
также последствия кортикостероидной терапии [6]. В то же время, по данным
некоторых авторов продолжительность жизни мужчин с эритродермией
значимо ниже, чем в общей популяции. Частота эритродермий, по данным
ряда исследований, составляет от 0,9 до 71 пациента на 100 000 тыс.
населения в год [7, 8]. Группу риска, по данным различных литературных
источников, составляют пациенты старше 50 лет. Соотношение мужчин и
женщин колеблется от 2:1 до 4:1 [5,6].

В начале XX века Луи Ан Жан Брок предложил разделять

эритродермии на первичные и вторичные. В отдельную группу он выделил
эритродермии при злокачественных заболеваниях кроветворных органов [9].
Первичные эритродермии возникают на изначально неизмененной коже,
тогда как вторичные – на фоне предшествующих воспалительных дерматозов
(псориаза, экземы и др.) [9]. На сегодняшний день одним из наиболее редких
и тяжелых форм эритродермии является эритродермическая форма
грибовидного микоза и синдром Сезари.

Патогенез эритродермии

Патогенез эритродермий остаётся малоизученным, поскольку

отсутствуют четкие представления о механизмах их развития, как и ответ на
вопрос: «Каким образом столь разные этиологические факторы могут
вызывать одинаковую реакцию кожи в виде эритродермии?».

Патогенез эритродермий, несмотря на многообразие вызывающих их

причин, во многом сходен и напоминает реакцию «трансплантат против
хозяина» [10]. При гистологическом исследовании биоптатов кожи у
больных вторичными эритродермиями также обнаружены признаки
аллергической реакции гиперчувствительности замедленного типа [11]. О
патогенетическом сходстве эритродермий свидетельствует работа [12],
показавшая приблизительно одинаковое повышение уровня молекул адгезии
(молекул межклеточной и сосудистой адгезии первого типа и Е- селектина) у
пациентов с эритродермиями различной природы [12]. В то же время, данные
[13] по оценке цитокинового профиля у больных эритродермиями выявили
преобладание цитокинового профиля Th-2 у пациентов с синдромом Сезари и
активацию цитокинов Th-1 и Th-2 у пациентов с воспалительными
эритродермиями, что может свидетельствовать о некоторых
патогенетических различиях доброкачественных и злокачественных
эритродермий [13]. Активация цитокинов Th-1 и Th-2 возможно также
связано с непрерывным внедрением антигенов через дефектный кожный
барьер, что приводит к высвобождению уже синтезированных
провоспалительных цитокинов и каскаду реакций (реакция
гиперчувствительности замедленного типа), заканчивающихся развитием
воспаления. В другой своей работе тот же автор указывал на экспрессию
CD27 антигена на поверхности лимфоцитов периферической крови у
больных с синдромом Сезари, отсутствующую при воспалительных
эритродермиях [14,15]. Другие исследователи также определяли повышение
уровня ИЛ-4 (цитокина Th-2 типа) при синдроме Сезари и
эритродермической форме грибовидного микоза [16, 17]. Повышение уровня
IgE отмечено чаще при лекарственно индуцированной эритродермии и
вероятно представляет реакцию гиперчувствительности немедленного
(первого типа). Заболевание развивается через 15-20 минут после
воздействия аллергена и обусловлено образованием антител класса IgG и
IgE, в избытке циркулирующих в сыворотке крови, благодаря чему наступает
быстрое повреждение тканей [18]. Полагают, что патогенезе эритродермий
могут участвовать суперантигены Staphylococcus aureus, поскольку
колонизация кожи золотистым стафилококком отмечена у 83% пациентов с
эритродермией и носительство – у 17% [19].

У пациентов с эритродермиями наблюдаются сходные изменения

лабораторных показателей крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, эозинофилия,
анемия, повышенная СОЭ, высокий уровень IgE, гипопротеинемия,
повышение уровня креатинина и мочевой кислоты, а также
СD4+лимфоцитопения (в отсутствие ВИЧ-инфекции) [5, 6, 19]. Системные
метаболические нарушения, наблюдаемые при большинстве эритродермий,
во многом одинаковы.

1. Расстройства терморегуляции. Существенно увеличивается кожный

кровоток (на 50-60%), что приводит к резкому нарушению терморегуляции.
Повышается температура кожи, увеличивается потеря тепла, возникает
серьезный риск гипотермии (280С). Выраженная потеря тепла приводит к
компенсаторному гиперметаболизму и повышению основного обмена (без
первичного усиления активности щитовидной железы). При этом пациенты
не могут адекватно реагировать на изменения температуры окружающей
среды, напоминая пойкилодермических животных.
2. Увеличение кровотока может приводить к развитию сердечной
недостаточности, особенно у пожилых пациентов. Повышенная перфузия
кожи и депонирование в ней крови нередко приводят к развитию сердечной
недостаточности, особенно у пожилых пациентов с отягощенным
кардиологическим анамнезом [20].
3. Тахикардия, обусловленная усилением кровотока через кожу и потерей
жидкости через поврежденный кожный барьер.
4. Вторичная сердечная недостаточность, возникающая вследствие
усиления кровотока и повышенного сердечного выброса.
5. Отек стоп или голеней (54% пациентов), реже отек лица.
6. Мальабсорбция. Резко увеличивается потеря жидкости и белка.
Ежедневно нормальная кожа человека при невидимом шелушении теряет
около 500-1000 мг белка в сутки, т.е. нормальное шелушение кожи не влияет
на белковый обмен человека. В норме с пищей человек получает ежедневно
50-60 г белка. При эритродермиях человек теряет с кожными чешуйками до 9
г белка на 1 кв. м площади кожи (20-30 г). Выраженное шелушение приводит
к значительным потерям белка (до 9 г/м²), вплоть до гипоальбуминемии [6,
22]. Потеря жидкости и повышение основного обмена вызывают
дегидратацию. Нередко у таких пациентов развивается анемия, выраженные
отеки, нефропатия, острая почечная недостаточность, гепатоспленомегалия,
острый респираторный дистресс-синдром взрослых и инфекционные
осложнения [5].
7. Генерализованная периферическая лимфаденопатия (у более чем 30%
пациентов). Нередко при эритродермии увеличиваются паховые и
подмышечные лимфатические узлы (так называемый дерматопатический
лимфаденит), что является реакцией на распространённое воспаление кожи
или следствием метастазирования при эритродермических формах Т-
клеточной лимфомы кожи [23].
8. Гепатомегалия отмечается у трети пациентов, чаще всего при
медикаментозной эритродермии. Спленомегалия встречается редко, и может
свидетельствует о эритродермической лимфоме.
Нередко у больных эритродермиями наблюдается рост суммарной
коагуляционной активности, что сопровождается тромбозами поверхностных
вен [10]. Развитие инфекционных осложнений связано не только со
снижением барьерной функции кожи, но и, как показано с её колонизацией S.
aureus [19].
 Несмотря на многочисленные исследования, патогенез эритродермии
остается все еще недостаточно изученным. В то же время, клиническая
медицина на современном этапе развития обладает разнообразным набором
высокотехнологических, в том числе генетических методик изучения,
диагностики, терапии и прогноза заболеваний [24, 25]. Участие различных
генетических и эпигенетических факторов в развитии заболеваний кожи
различного происхождения является неоспоримым и весьма перспективным
направлением в клинико-морфологической оценке данного раздела
патологии. Одной из таких структурно-морфологических единиц являются
щелевые контакты, играющие очень важную роль в межклеточных
взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза, оценка
которых при помощи молекулярно-генетических методов изучения может
дать новые важные данные в клинической оценке заболеваний кожи
различного генеза. Для понимания функции и роли белков-коннексинов в
развитии заболеваний необходимо понимать суть кожи в целом. Ниже
приводится их детальное описание.

Эпидермальный барьер кожи

Эпидермис является рабочей частью кожи. Он построен по типу

многослойного эпителия и состоит из пяти слоев или, вернее, зон клеточных
элементов, отличных друг от друга по своему строению. Эпидермис человека
достаточно хорошо васкуляризируется, а также обновляется каждые 28 дней,
образуя барьер кожи. Данный эпидермальный барьер осуществляется
специфическими клеточными и неклеточными образованиями — кератином,
кадхерином, десмосомальными белками и компонентами межклеточных
щелевидных контактов (коннексинами). Кроме того, цитоплазмы соседних
кератиноцитов соединяется друг с другом по типу застежки «молния».
Особенностью межклеточных связей кератиноцитов является то, что они, с
одной стороны, обеспечивают существование эпидермиса как непрерывного
эпителия, а с другой — дают возможность эпидермоцитам двигаться,
обеспечивают проницаемость межклеточных промежутков и межклеточное
взаимодействие. По мере необходимости десмосомы могут диссоциировать и
появляться в новых местах межклеточных контактов [26, 27]. Дисфункция
кожного барьера кожи больных эритродермиями носит, несомненно,
основополагающий характер и возможны различные варианты патологии
кожного барьера: 1) патология барьера играет первичную или решающую
роль в развитии болезни; 2) первичное нарушение барьера вызывает развитие
иммунологических реакций или наоборот, иммунологические реакции
являются причиной нарушения кожного барьера; 3) нарушения иммунной
системы являются причиной патологии барьера кожи [27]. При эритродермии
также увеличена частота митозов базальных клеток и их
трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается выраженным
шелушением [18]. Причины такой активации базальных кератиноцитов
вероятно связано с нарушением функции межклеточных щелевидных
контактов (коннексинов).

Функция и структура белков коннексинов

Коннексины (Кс) формируют межклеточные соединения, которые

позволяют обмениваться между соседними клетками маленькими
молекулами и ионами [28]. Они играют важную роль в пролиферации,
миграции и дифференцировке клеток, а также в клеточной адгезии и
воспалении [29, 30]. Семейство белков-коннексинов включает 21 подтип, из
которых, по крайней мере, 10 экспрессируются во всех слоях эпидермиса. В
коже человека преобладает коннексин 43 (Кс43), располагающийся в большей
степени в пролиферирующих базальных клетках эпидермиса. Кроме того, в
шиповатом и зернистом слоях может отмечаться экспрессия коннексинов
Кс45, Кс40, Кс43, Кс31.1, Кс 31, Кс30.3 и Кс26 [31]. Для всех этих белков
характерна общая топология, характеризующаяся четырьмя
трансмембранными доменами (TM1-TM4), двумя внеклеточными ганглиями
(E1 и E2) и одной внутриклеточной петлей (ганглием). Важной особенностью
является сохранение внеклеточных ганглиев, связывающихся через
дисульфидные соединения для образования межклеточных контактов [32].
Вместе с тем, семейства белков-коннексинов подразделяются на две
подгруппы – альфа- и бетта-коннексины [33].
Альфа-коннексины (кодируются как GJA, гены 1-4) включают белки
Кс45, Кс43 и Кс40 и характеризуются длинными карбоксильными цепями. В
то же время, Кс43, в отличие от других белков подвергается определенному
фосфорилированию через различные киназа-обусловленные пути – киназа
белок C (серия 368), активированная митогеном киназа белок (MAPK) (серии
255, 279 и 282), киназа белок A (серия 373) и киназа AKT [34, 35]. Последние
способствуют быстрому взаимодействию коннексина 43 с цитоскелетными
адапторными белками ZO-1, что позволяет влиять на клеточную адгезию,
пролиферацию, миграцию, необходимые для формирования эпидермального
барьера [27].
Бэта-коннексины (кодируются как GJB, гены 1-6) включают белки
Кс31, Кс30.3, Кс30 и Кс26, которые характеризуются короткими
карбоксильными цепями и не взаимодействует с цитоскелетными белками
ZO-1 [36].

Образование и распад межклеточных щелевидных контактов

Несмотря на различные подгруппы, жизненный цикл коннексинов
короткий, от 2-х до 4-х часов. В эпидермисе экспрессируются несколько
изоморфных коннексинов (Кс 26, Кс 30, Кс 30.3., Кс 31.1, Кс 37, и Кс 43),
которые могут сочетаться друг с другом в различных слоях [31, 37].
Кератиноциты постоянно формируют новые щелевидные контакты взамен
старых. Процесс формирования начинается с синтеза специфических белков
– коннексинов [38]. Последние образуют так называемые полуканалы,
которые встраиваются в плазматическую мембрану одной клетки и
соединяются с полуканалами соседней. Через образуемые в результате
полноразмерные каналы цитоплазмы клеток сообщаются между собой.
Каналы постоянно разрушаются и образуются вновь. Схема выглядит
примерно следующим образом: коннексины, строительные блоки
щелевидных контактов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме –
системе однослойных мембран, образующих единую сеть. Везикулы,
расположенные в эндоплазматическом ретикулуме транспортируют
коннексин к другой клеточной органелле – аппарат Гольджи. Здесь шесть
молекул коннексина объединяются, образуя полуканал. Следовательно,
высвобожденные из везикул полуканалы встраиваются в плазматическую
мембрану. Через их центральную пору в клетку и из клетки проходят малые
молекулы и ионы. Вместе с тем, полуканалы перемещаются вдоль мембраны
и, дойдя до места расположения полуканала соседней клетки, образуют
полноразмерные поры. Они соединяют цитоплазмы примыкающих друг к
другу клеток. Щелевидный контакт может содержать тысячи таких пор.
Периодически группы каналов отсоединяются от контакта и заменяются
новыми. Отделившаяся часть (коннексома) расщепляется лизосомами –
клеточными органеллами, содержащими гидролитические ферменты.
Лизосомы расщепляют белки щелевидных контактов до аминокислот, из
которых затем строятся новые белки [38].
Каждая подгруппа коннексинов имеет уникальные свойства и
пропускные особенности [39]. Например, полуканалы Кс26 имеют
ограниченные размеры пор и пропускные свойства по сравнению с Кс43 [40,
41]. Следует отметить, что вследствие этого альфа- и бэта-подгруппы
коннексинов не формируют щелевидные контакты друг с другом [32] . Это
явление, вероятно, позволяет определенным соединяющим частям
кератиноцитов сохранять и восстанавливать эпидермис [42].
За последние 10 лет многочисленные данные свидетельствуют о том,
что под воздействием стресса, провоспалительных медиаторов, при
изменении концентрации ионов, температуры кожи, закрытые гемиканалы
стимулируются, чтобы открыться, освобождая при этом АТФ из клеток с
последующим пуринегрическим сигнальным каскадом [43-48]. Кроме того, в
ряде исследований показано, что активность Кс43 контролируется через
контрактильную систему путем активации Rac и RhoA GTP фазы [49]. По
мнению Burnsrock и соавт., Такие события могут впоследствии влиять на
пуринергические сигнальные пути, которые очень важны для пролиферации
и дифференцировки клеток, необходимые для восстановления эпидермиса
[50]. В дерматопатологии большое внимание уделяется изучению белка-
коннексина 26 и нарушению его экспрессии при различных хронических
дерматозах, в том числе и при псориазе.
Коннексин 26 при псориазе
Псориаз - это воспалительное, хроническое гиперпролиферативное
заболевания кожи, ассоциирующееся с неполноценной дифференцировкой
кератиноцитов и отсутствием зернистого слоя кожи. Наиболее частой формой
эритродермии является псориатческая. Дисфункция эпидермального барьера
кожи является наиболее важной причиной развития псориатических бляшек.
Остается спорным вопрос, является ли ключевым фактором для псориаза
нарушение функции кератиноцитов, приводящее к вовлечению иммунных
клеток, или же нарушение иммунных клеток приводит к активации
кератиноцитов. Рядом авторов доказана важная роль коннексина 26 в
поддержании правильного баланса и функции кожи при псориазе [51, 52].
Выраженная экспрессия коннексина 26 при гиперпролиферирующем
эпидермисе и псориатических бляшках была впервые
имммуноцитохимически выявлена более 16 лет назад [53, 54]. Ранее
коннексин 26 был описан как маркер псориаза с генетическим
полиморфизмом гена GJB2, связанный с генетической
предрасположенностью к заболеванию у жителей Китая [55]. Liu et al. также
провели анализ экспрессии RNAseq и mRNA профиля в биоптатах кожи
больных псориазом и нормальной кожи, где большая часть исследований
была направлена на изучение генов, регулирующих связь межклеточных
щелевидных контактов [56]. По данным авторов, наиболее выраженная
экспрессия GJB2, гена, кодирующего Кс26, наблюдалась у больных
псориазом по сравнению с нормальной кожей. В другом исследовании также
обнаружена высокая экспрессия гена GJB6, кодирующего Кс30, в биоптате
пациентов с псориазом по сравнению с нормальной кожей, а остальные
белки-коннексины не были модифицированы уже на транскриптном уровне
[57]. Несмотря на многочисленные изучения, точная причина выраженной
экспрессии коннексина 26 при псориатических поражениях и его роль в
функциях эпидермального барьера остаются нерешенными. Мутации в генах
(GJB6, GJB2, GJB4, GJB5) данных коннексинов также были ранее описаны
при исследовании геномной ДНК крови пациентов эритрокератодермии,
ладонно-подошвенной кератодермии и при синдромах KID [53, 58-61].
В связи с многочисленным интересом к изучению белка-коннексина
Кс26 и отсутствием работ по исследованию его экспрессии у больных
различными формами эритродермии, вызывает большой интерес к
выявлению соматических мутаций последних у больных эритродермиями.
При данной патологии кожа имеет повышенную скорость обновления её
слоев. В связи с этим возможно изменение уровня экспрессии генов,
кодирующих ключевые белки-коннексины, играющие важную роль в
межклеточных взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза,
а также появление в них соматических мутаций. Данные генетические
дефекты могут приводить к нарушению функциональных свойств
коннексинов, изменяя клеточную дифференцировку, пролиферацию и
мобильность кератиноцитов в различных слоях эпидермиса.
Вывод
Патогенез эритродермий остаётся малоизученным, в значительной
степени определяя клинический исход заболевания. Дисфункция кожного
барьера в данной категории больных является одной из основополагающих
факторов в развитии заболевания, однако, перспективным направлением,
недостаточно реализованным является поиск мутаций в генах, кодирующих
коннексины 26, Кс 30, Кс 30.3., Кс 31.1, Кс 37, и Кс 43, а также изучение их
экспрессии в определенных слоях кожи и/или в крови у больных различными
формами эритродермий. Это является весьма важным для дифференциальной
диагностики различных видов эритродермий, определения молекулярных
мишеней для последующей разработки лекарственной терапии и улучшения
прогноза для пациентов.

Reference

1. Заславский Д.В., Родионов А.Н., Чупров И.Н., Насыров Р.А., Егорова

Ю.С., Сыдиков А.А. Эволюция взглядов на эритродермию. Российский
журнал кожных и венерических болезней. 2017; 1(20): 10-14. [Zaslavskiy
DV, Rodionov AN, Chuprov IN, Nasyrov RA, Egorova YuS, Sidikov AA. The
evolution of views on erythroderma. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i
venericheskikh bolezney. 2017; 1(20): 10-14. (in Russ.).]
2. César A, Cruz M, Mota A, Azevedo F. Erythroderma. A clinical and etiological
study of 103 patients. J Dermatol Case Rep 2016; 10: 1-9.
3. Banerjee S, Ghosh S, Mandal RK. A Study of Correlation Between Clinical and
Histopathological Findings of Erythroderma in North Bengal Population. Indian
J Dermatol. 2015 Nov-Dec;60(6):549-55.
4. Braegelmann J, D Erme AM, Akmal S, Maier J, Braegelmann C, Wenzel J.
Interleukin-36γ (IL-1F9) Identifies Psoriasis Among Patients With
Erythroderma. Acta Derm Venereol. 2016 Mar;96(3):386-7.
5. Rothe MJ, Bernstein ML, Grant-Kels JM. Life-threatening erythroderma:
diagnosing and treating the "red man". Clinics in Dermatology. 2005. V. 23, N
2. P. 206-217.
6. Sigurdsson V. et al. Erythroderma: a clinical and follow-up study of 102
patients with special emphasis on survival// J. Am. Acad. Dermatol. 1996. V.35,
N 1. P.53-57.
7. Sigurdsson V., Steegmans H.A., Vloten W.A. The incidence of erythroderma: A
survey among all dermatologists in The Netherlands// J. Am. Acad. Dermatol.
2001. V. 45, N 5. P.675-678.
8. Wolf K. et al. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 7 ed. New York:
McGraw-Hill, 2007. P. 225-232.
9. Заславский Д.В., Раводин Р.А., Татарская О.Б., Сыдиков А.А., Хведелидзе
М.Г. Эритродермия: современные вопросы диагностики и лечения.
Педиатр; 2014; 1: 97—102. [Zaslavskiy DV, Ravodin RA, Tatarskaya OB,
Sidikov AA, Khvedelidze MG. Erythroderma: current issues in diagnosis and
treatment. Pediatr; 2014; 1: 97—102. (in Russ.).]
10.Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи. Л.: ВМедА, 1989. 68 c.
Москва.
11.Родин Ю.А. Гистологическая реакция замедленного типа при вторичных
эритродермиях// Вестн. дерматол. и венерологии. 1969. T. 8. C. 16-19.
12.Sigurdsson V. et al. Expression of VCAM-1, ICAM-1, E-selectin, and P-
selectin on endothelium in situ in patients with erythroderma, mycosis
fungoides and atopic dermatitis// J. Cutan. Pathol. 2000. V. 27, N 3. P.436-440.
13.Fierro M.T. et al. Expression pattern of chemokine receptors and chemokine
release in inflammatory erythroderma and Sezary syndrome// Dermatology.
2006. V. 213, N 2. P.284-292.
14.Fierro M.T. et al. Heterogeneity of circulating CD4+ memory T-cell subsets in
erythrodermic patients: CD27 analysis can help to distinguish cutaneous T-cell
lymphomas from inflammatory erythroderma// Dermatology 2008. V. 216, N 2.
P. 213-221.
15.Nicolis G.D., Helwig E.B. Exfoliative dermatitis: a clinico-pathologic study of
135 cases// Arch. Dermatol. 1973. V. 108, N 5. P.788-797.
16.Papadavid E. et al. The relevance of peripheral blood T-helper 1 and 2 cytokine
pattern in the evaluation of patients with mycosis fungoides and Sezary
syndrome// Br. J. Dermatol. 2003. V. 148, N 4. P. 709-718.
17.Sigurdsson V. et al. Interleukin 4 and interferon-gamma expression of the
dermal infiltrate in patients with erythroderma and mycosis fungoides. An
immuno-histochemical study// J. Cutan. Pathol. 2000. V. 27, N 3. P. 429-435.
18.Wolf K. et al. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 7 ed. New York:
McGraw-Hill, 2007. P. 225-232.
19.Tomi N.S., Kränke B., Aberer E. Staphylococcal toxins in patients with
psoriasis, atopic dermatitis, and erythroderma, and in healthy control subjects//
J. Am. Acad. Dermatol. 2005. V. 53, N 1. P. 67-72.
20.Morice W.G. et al. A comparison of morphologic features, flow cytometry,
TCR-Vß analysis, and TCR-PCR in qualitative and qualitative assessment of
peripheral blood involvement by Sezary syndrome// Am. J. Clin. Pathol. 2006.
V. 125, N 3. P.364-374.
21.Shuster S. Metabolic and haemodynamic effects of skin disease// An. Clin. Res.
1971. V. 3, N 1. P. 135-142.
22.Worn A.M. et al. Destribution and degradation of albumin in extensive skin
disease// Br. J. Dermatol. 1981. V. 104, N 4. P. 389-396.
23.Cordel N. et al. Usefulness of cutaneous T-cell clonality analysis for the
diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma in patients with erythroderma// Arch.
Pathol. Lab. Med. 2005. V.129, N 3. P. 372-376.
24.Martin PE, van Steensel M. Connexins and skin disease: insights into
the role of beta connexins in skin homeostasis. Cell Tissue Res. 2015; 360(3):
645-58.
25.Faniku C, Wright CS, Martin PE. Connexins and pannexins in the
integumentary system: the skin and appendages. Cell Mol Life Sci. 2015;
72(15): 2937-47.
26.Blanpain C, Fuchs E. Epidermal homeostasis: a balancing act of stem cells in
the skin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 207–17.
27.Proksch E, Brandner JM, Jensen JM. The skin: an indispensable barrier. Exp
Dermatol. 2008; 17: 1063–72.
28.Laird DW. Life cycle of connexins in health and disease. Biochem J. 2006; 394:
527–43.
29.Bennett MV, Garre JM, Orellana JA, Bukauskas FF, NedergaardM, Saez J.C.
Connexin and pannexin hemichannels in inflammatory responses of glia and
neurons. Brain Res. 2012; 1487: 3–15.
30.Martin PE, Easton JA, Hodgins MB, Wright CS. Connexins: sensors of
epidermal integrity that are therapeutic targets. FEBS Lett. 2014; 588: 1304–14.
31.Di WL, Rugg EL, Leigh IM, Kelsell DP. Multiple epidermal connexins are
expressed in different keratinocyte subpopulations including connexin 31. J
Invest Dermatol. 2001; 117: 958–64.
32.Evans WH, Martin PE. Gap junctions: structure and function (Review). Mol
Membr Biol. 2002; 19: 121–36.
33.Abascal F, Zardoya R. Evolutionary analyses of gap junction protein families.
Biochim Biophys Acta. 2013; 1828: 4–14.
34.Dunn CA, Lampe PD. Injury-triggered Akt phosphorylation of Cx43: a ZO-1-
driven molecular switch that regulates gap junction size. J Cell Sci. 2014; 127:
455–64.
35.Solan JL, Lampe PD. Specific Cx43 phosphorylation events regulate gap
junction turnover in vivo. FEBS Lett. 2014; 588: 1423–9.
36.Qu C, Gardner P, Schrijver I. The role of the cytoskeleton in the formation of
gap junctions by Connexin 30. Exp Cell Res. 2009; 315: 1683–92.
37.Scott CA, Kelsell DP. Key functions for gap junctions in skin and hearing.
Biochem J. 2012; 438: 245-54.
38.Langlois S, Maher AC, Manias JL, Shao Q, Kidder GM, Laired DW. Connexin
levels regulate keratinocyte differentiation in the epidermis. J Biol Chem. 2007;
282: 30171-80.
39.Ek-Vitorin JF, Burt JM. Structural basis for the selective permeability of
channels made of communicating junction proteins. Biochim Biophys Acta.
2013: 1828: 51–68.
40.Easton JA, Petersen JS, Martin PE. The anti-arrhythmic peptide AAP10
remodels Cx43 and Cx40 expression and function. Naunyn. Schmiedebergs
Arch Pharmacol. 2009; 380: 11–24.
41.Weber PA, Chang HC, Spaeth KE, Nitsche JM, Nicholson BJ. The permeability
of gap junction channels to probes of different size is dependent on connexin
composition and permeant-pore affinities. Biophys J. 2004; 87: 958–73.
42.Solan JL, Lampe PD. Connexin43 phosphorylation: structural changes and
biological effects. Biochem J. 2009; 419: 261–72.
43.Clarke TC, Williams OJ, Martin PE, Evans WH. ATP release by cardiac
myocytes in a simulated ischaemia model: inhibition by a connexin mimetic
and enhancement by an antiarrhythmic peptide. Eur J Pharmacol. 2009; 605:
9–14.
44.Danesh-Meyer HV, Kerr NM, Zhang J, Eady EK, O'Carroll SJ, Nicholson LF,
Johnson CS, Green CR. Connexin43 mimetic peptide reduces vascular leak and
retinal ganglion cell death following retinal ischaemia. Brain. 2012; 135: 506–
20.
45.Davidson JO, Green CR, Nicholson LF, O’Carroll SJ, Fraser M, Bennet L,
Gunn AJ. Connexin hemichannel blockade improves outcomes in a model of
fetal ischemia. Ann Neurol. 2012; 71: 121–32.
46.De Vuyst E, Decrock E, De Bock M, Yamasaki H, Naus CC, EvansWH,
Leybaert L. Connexin hemichannels and gap junction channels are
differentially influenced by lipopolysaccharide and basic fibroblast growth
factor. Mol Biol Cell. 2007; 18: 34–46.
47.Kniggendorf AK, Meinhardt-Wollweber M, Yuan X, Roth B, Seifert A, FertigN,
Zeilinger C. Temperature-sensitive gating of hCx26:high-resolution Raman
spectroscopy sheds light on conformational changes. Biomed Optics Express.
2014; 5: 2054–65.
48.Robertson J, Lang S, Lambert PA, Martin PE. Peptidoglycan derived from
Staphylococcus epidermidis induces Connexin43 hemichannel activity with
consequences on the innate immune response in endothelial cells. Biochem J.
2010; 432: 133–43.
49.Mendoza-Naranjo A, Cormie P, Serrano AE,Wang CM, Thrasivoulou C,
Sutcliffe JE, Gilmartin DJ, Tsui J, Serena TE, Phillips AR, Becker DL.
Overexpression of the gap junction protein Cx43 as found in diabetic foot
ulcers can retard fibroblast migration. Cell Biol Internat. 2012; 36: 661–7.
50.Burnstock G, Knight GE, Greig AV. Purinergic signaling in healthy and
diseased skin. J Invest Dermatol. 2012; 132: 526–46.
51.Gallo RL, Nakatsuji T. Microbial symbiosis with the innate immune defense
system of the skin. J Invest Dermatol. 2011; 131: 1974–80.
52.Tschachler E. Psoriasis: the epidermal component. Clin Dermatol. 2007; 25:
589–95.
53.Labarthe MP, Bosco D, Saurat JH, Meda P, Salomon D. Upregulation of
connexin 26 between keratinocytes of psoriatic lesions. J Invest Dermatol.
1998; 111: 72–6.
54.Lucke T, Choudhry R, Thom R, Selmer IS, Burden AD, Hodgins MB.
Upregulation of connexin 26 is a feature of keratinocyte differentiation in
hyperproliferative epidermis, vaginal epithelium, and buccal epithelium. J
Invest Dermatol. 1999; 112: 354–61.
55.Sun LD, Cheng H, Wang ZX, Zhang AP, Wang PG, Xu JH et al. Association
analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population.
Nat Genet. 2010; 42: 1005–9.
56.Li N, Yamasaki K, Saito R, Fukushi-Takahashi S, Shimada-Omori R, Asano M.
Alarmin function of cathelicidin antimicrobial peptide LL37 through IL-
36gamma induction in human epidermal keratinocytes. J Immunol. 2014;
193(10): 5140-8.
57.Penuela S, Gehi R, Laird DW. The biochemistry and function of pannexin
channels. Biochim Biophys Acta. 2013; 1828: 15–22.
58.Fuchs-Telem D, Pessach Y, Mevorah B, Shirazi I, Sarig O, Sprecher E.
Erythrokeratoderma variabilis caused by a recessive mutation in GJB3. Clin
Exp Dermatol. 2001; 36: 406–11.
59.De Zwart-Storm EA, Hamm H, Stoevesandt J, Steijlen PM, Martin PE, van
Geel M, van Steensel MA. A novel missense mutation in GJB2 disturbs gap
junction protein transport and causes focal palmoplantar keratoderma with
deafness. J Med Genet. 2008; 45: 161–6.
60.De Zwart-Storm EA, van Geel M, van Neer PA, Steijlen PM, Martin PE, van
Steensel MA. A novel missense mutation in the second extracellular domain of
GJB2, p.Ser183Phe, causes a syndrome of focal palmoplantar keratoderma with
deafness. Am J Pathol. 2008; 173: 1113–9.
61.Coggshall K, Farsani T, Ruben B, McCalmont TH, Berger TG, Fox LP, Shinkai
K. Keratitis, ichthyosis, and deafness syndrome: a review of infectious and
neoplastic complications. J Am Acad Dermatol. 2013; 69: 127–34.