Мутация гена коннексина 26 (GJB2) у больных эритродермией ассоциируется

с нарушением кальциевого обмена

А.А. Сыдиков1, А.К. Емельянов2, Д.В. Заславский1, И.Н. Чупров 3, Р.А.

Насыров1,. Йорг Вензел 4
1
ГБОУ ВПО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский
университет» Минздрава России, 194100, г. Cанкт-Петербург, Россия;

2 Университет Павлова или???

3
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.
Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, Россия;

4
Университетская клиника Бонн, 53127, Sigmund-Freud-Strasse 25, Бонн, Германия

Об авторах:

Сыдиков Акмаль Абдикахарович – ассистент кафедры патологической анатомии c курсом

судебной медицины СПбГПМУ, к.м.н., 194100, г. Cанкт-Петербург, Россия;

Заславский Денис Владимирович– профессор кафедры дерматовенерологии СПбГПМУ,

д.м.н., профессор., 194100, г. Cанкт-Петербург, Россия;

Чупров Игорь Николаевич – д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии СЗГМУ

им. И.И. Мечникова, доцент, 191015, г. Санкт-Петербург, Россия
Насыров Руслан Абдуллаевич – заведующий кафедрой патологической анатомии с курсом
судебной медицины СПбГПМУ, д.м.н., профессор.
Йорг Вензел – заведующий отделением дерматопатологии университетской клиники Бонн,
Германия, профессор, D 53105, Бонн, Германия

Определение: Различные кожные хронические заболевания с

накладывающимися фенотипами вызваны мутациями в пяти различных
коннексин генах. Ряд из этих заболеваний вызваны мутациями в GJB2, что
заставляет большинство исследователей сосредоточиться на коннексине 26.
Кальций – ключевой регулятор дифференцирования кератиноцитов.
Эритродермия – заболевания кожи с неясным этиопатогенезом.
Цель: Проанализировать мутацию гена коннексина 26 (GJB2) и изучить роль
кальция в патогенезе различных форм эритродермии

Материал и методы: Проспективное исследование проводилось у 56 больных

эритродермией, проходивших обследование и лечение на базах
дерматологических отделений: ГБУЗ «Леноблцентр» специализированных
видов медицинской помощи, ГорКВД г.Санкт-Петербурга и университетской
клиники Бонн период с 2013 по 2018 гг. Из них было мужчин – 35 человека
и женщин – 20 человек, средний возраст которых составил 49 лет (в
диапазоне 26-85 лет). Проведен сбор анамнеза, изучены клинические данные
и для верификации диагноза выполнены гистологическое и
иммуногистохимическое исследования. Изучены показатели Сa2+ у
больных различными формами эритродермий.

У всех пациентов проведен сбор венозной крови в пробирку с реагентом

EDTA. Генетическое исследование проведено в научно-исследовательском
отделении Первого государственного университета им. Павлова. Из
полученных биоптатов выделены ДНК и тд.

У 50 больных проведено секвенирование гена GJB2 всего кодирующего

региона, содержавшегося в единственном экзоне (Экзон 2).

Результаты: Все пациенты были разделены на основании анамнеза,

клинической картины, гистологического и иммуногистохимического
анализов на 4 группы. В первой группе пациентов с псориатической
эритродермией, во второй группе больных атопической эритродермией и в
третьей группе пациентов, с эритродермией вызванной приемом
лекарственных препаратов отмечалось cнижение уровня кальция в плазме
крови – 100% (n=19/19), 100% (n=17/17), и 100% (n=7/7) соответственно. У
больных четвертой группы снижение уровня кальция не отмечалось 100%
(n=7/7). При проведении генетического исследования у больных второй
группы (псориатическая эритродермия) отмечена мутация гена коннексина 26
по сравнению с другими группами. Мутация гена коннексина 26 наблюдалось
у одного больного. Остальные 6 пациентов исключены из исследования из-за
не специфичности гистологической картины и иммуногистохимической
реакции.

Обсуждение: Наши результаты подразумевают, что мутация гена коннексина

26 (GJB2) вероятно является основополагающим в развитии псориатической
эритродермии. Гиперактивность и/или мутация межклеточных щелевидных
контактов белка коннексина 26 (GJB2) вероятно способствует внедрению в
клетку межклеточного кальция и выделение АТФ. Вследствие последнего
возникают признаки эритродермии.

Ключевые слова: коннексин 26, мутация гена GJB2, кальций, эритродермия,

псориатическая эритродермия, нарушение барьера кожи.

© Коллектив авторов, 2018

Для цитирования: Сыдиков А.А., Емельянов А.К., Заславский Д.В., Чупров И.Н.,
Насыров Р.А., Йорг Вензел. Мутация гена коннексина 26 (GJB2) у больных эритродермией
ассоциируется нарушением кальциевого обмена. 2018; 20(1): doi:
http://dx.doi.org/:10.18821/1560-9588-2017-20-1-

Для корреспонденции: Сыдиков Акмаль Абдикахарович (Sidikov A.A.) – ассистент

кафедры патологической анатомии c курсом судебной медицины СПбГПМУ, к.м.н ,
194100, г. Cанкт-Петербург, Россия; (medik-85@bk.ru).

Финансирование.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The mutation of gene connexin 26 (GJB2) in patients with erythroderma associated

 with disturbance of calcium exchange

A.A. Sidikov 1, A.K. Emelyanov, D.V. Zaslavsky 1, I. N. Chuprov 2, R.A. Nasyrov1,

Jorg Wenzel 3

1.
St. Petersburg State Pediatric Medical University, Litovskaya str., 2, St.
Petersburg, 194100, Russia

2. Pavlov University

3
. North-Western State Medical University by the name I.I. Mechnikov str,
Kirochnaya, 41, St. Petersburg, 191015, Russia

4.
University Clinic of Bonn, Sigmund Freud Str. 25, D 53105 Bonn, Germany

Introduction: Different skin chronic diseases with the imposed phenotypes are
caused by mutations in five various connexin genes. Some of these diseases is
caused by mutations in GJB2 gene that implicated most of researchers to focus on
the connexin 26. Calcium – the key regulator of differentiation of keratinocytes.
Erythroderma – skin diseases with not clear etiopathogenesis.

Patients & Methods: Material and methods: The prsopective research was
conducted at 56 patients with an erythroderma undergoing examination and
treatment on bases of dermatological offices: GBUZ Lenoblcentre of specialized
types of medical care, GORKVD of St. Petersburg and university clinic of Bonn
the period from 2013 to 2018. From them was men – the 35th person and women –
20 people whose average age was 49 years (in the range of 26-85 years).
Collecting the anamnesis is carried out, clinical data are studied and for
verification of the diagnosis histologic and immunohistochemical researches are
executed. Indicators Ca2 + at patients with various forms of erythroderma are
studied.

Про гены и тд
Results: All patients have been divided on the basis of the anamnesis, a clinical
manifestation, histologic and immunohistochemical analyses into 4 groups. In the
first group of patients with a psoriatic erythroderma, in the second group of
patients with an atopic erythroderma and in the third group of patients, with an
erythroderma by drug reaction decrease in level of calcium in blood plasma –
100% (n=17/17), 100% (n=19/19), and 100% (n=7/7) respectively was noted. At
patients of the fourth group decrease in level of calcium wasn't noted by 100%
(n=7/7). When carrying out a genetic research at patients of the second group (a
psoriatic erythroderma) the mutation of a gene of a connexin 26 in comparison
with other groups is noted. A mutation of a gene of a connexin 26 it was observed
at one patient. Other 6 patients are excluded from a research because of not
specificity of a histologic picture and immunohistochemical reaction.

Discussion: Our results mean that the mutation of a gene of a connexin 26 (GJB2)
possibly is fundamental in development of a psoriatic erythroderma. The
hyperactivity and/or a mutation of gap junction of protein of a connexin 26 (GJB2)
possibly promotes calcium go into the cells and release of ATP. Owing to the last
there are signs of an erythroderma.

Keywords: connexin 26, GJB2 gene mutation, calcium, erythroderma, psoriatic

erythroderma, disturbance of skin barrier.

For citation: Sidikov A.A.1, Emelyanov A.K.2, Zaslavsky D.V.,1 Chuprov I.N.2, Nasyrov R.A.1,
Jorg Wenzel 3. The mutation of gene connexin 26 (GJB2) in patients with erythroderma
associated with disturbance of calcium exchange 2018; 20(1): (in Russian). doi:
http://dx.doi.org/:10.18821/1560-9588-2017-20-1-

For correspondence: Sidikov Akmal A., MD, PhD, St.Petersburg State Pediatric Medical
Univercity, 194100, Saint-Petersburg, Russian Federation (medik-85@bk.ru)
Information about authors:

Sidikov A.A., http://orcid.org/0000-0002-0909-7588;

Emelyanov A.K.,

Zaslavsky D.V., orcid.org /http://orcid.org/0000-0001-5936-6232;

Chuprov I.N., http://orcid.org/0000-0000-4988-2014;

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments.

Received

Accepted
 Воспалительное поражение кожи (или почти всего) кожного покрова --
это и есть эритродермия [1]. Эритродермии представляют собой одну из
наиболее сложных проблем дерматологии. Прежде всего, это объясняется
многообразием причин, неясностью патогенеза, достаточно однообразной
клинической картиной, склонностью многих форм эритродермии к
длительному и тяжелому течению и резистентностью к терапии [2].

Кальций (Ca2+) являясь, распространенным химическим

макроэлементом в организме человека участвует в ключевых
физиологических и биохимических процессах клеток (в том числе и
кератиноцитов). Кроме того, кальций является ключевым регулятором
дифференцирования кератиноцитов. Ионы кальция внутри клеток
регулируют самые разные внутриклеточные процессы – мышечное
сокращение, экзоцитоз (участвует в доставке на клеточную мембрану
липидов, функциональных мембранных белков, таких как рецепторы или
белки-транспортёры, а также высвобождение гормонов, нейромедиаторов), в
том числе секрецию гормонов и нейромедиаторов [3].

При данной патологии кожа имеет повышенную скорость обновления

её слоев. В связи с этим возможно изменение уровня экспрессии генов,
кодирующих ключевые белки-коннексины, играющие важную роль в
межклеточных взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза,
а также появление в них соматических мутаций. Данные генетические
дефекты могут приводить к нарушению функциональных свойств
коннексинов, изменяя клеточную дифференцировку, пролиферацию и
мобильность кератиноцитов в различных слоях эпидермиса.
Различные кожные заболевания с накладывающимися фенотипами
вызваны мутациями в пяти различных коннексин генах [4]. Ряд из этих
заболеваний вызваны мутациями в GJB2, основным представителем которого
является коннексин 26, что заставляет большинство исследователей
сосредоточиться на данном белке [5, 6]. В связи с многочисленным
интересом к изучению белка-коннексина Кс26 и отсутствием работ по
исследованию его экспрессии и к выявлению соматических мутаций у
больных различными формами эритродермии предопределило настоящее
исследование.
Материал и методы

Проспективное исследование проводилось у 56 больных

эритродермией, проходивших обследование и лечение на базах
дерматологических отделений: ГБУЗ «Леноблцентр» специализированных
видов медицинской помощи, ГорКВД г.Санкт-Петербурга и университетской
клиники Бонн период с 2013 по 2018 гг. Из них было мужчин – 35 человека
и женщин – 20 человек, средний возраст которых составил 49 лет (в
диапазоне 26-85 лет). Проведен сбор анамнеза, изучены клинические данные
и для верификации диагноза выполнены гистологическое и
иммуногистохимическое исследования. Изучены показатели Сa2+ у
больных различными формами эритродермий.

У всех пациентов проведен сбор венозной крови в пробирку с реагентом

EDTA. Генетическое исследование проведено в научно-исследовательском
отделении Первого государственного университета им. Павлова. Из
полученных биоптатов выделены ДНК и тд.

У 50 больных проведено секвенирование гена GJB2 всего кодирующего

региона, содержавшегося в единственном экзоне (Экзон 2).

Результаты

Все пациенты были разделены на основании анамнеза, клинической

картины, гистологического и иммуногистохимического анализов на 4 группы.
Первую группу больных составили пациенты с псориатической
эритродермией (n = 19, средний возраст 74,2 лет, 13 мужчин и 6 женщины).
Вторая по численности была группа больных эритродермической формой
атопической экземы (n = 17, средний возраст 54,2 лет, 10 мужчин и 7
женщин). Третью исследуемую группу составили 7 пациентов с
эритродермиями, вызванными приемом лекарственных препаратов (n=7,
средний возраст 70,8 лет, 4 мужчины и 3 женщины). В последнюю, четвертую
группу из 7 наблюдений были включены больные эритродермической
формой грибовидного микоза (n=7, средний возраст 63,8 лет, 3 мужчины и 4
женщины). Остальные 6 пациентов исключены из исследования из-за не
специфичности гистологической картины и иммуногистохимической
реакции. В первой группе пациентов с псориатической эритродермией, во
второй группе больных атопической эритродермией и в третьей группе
пациентов, с эритродермией вызванной приемом лекарственных препаратов
отмечалось cнижение уровня кальция в плазме крови – 100% (n=19/19), 100%
(n=17/19), и 100% (n=7/7) соответственно. У больных четвертой группы
снижение уровня кальция не отмечалось 100% (n=7/7). При проведении
генетического исследования у больных первой группы (псориатическая
эритродермия) отмечена мутация гена коннексина 26 по сравнению с
другими группами. Мутация гена коннексина 26 наблюдалось у одного
больного. Другие электролиты (Na, Cl, K, Mg) и результаты
гематологических, гистологических и иммуногистохимических анализов
были опубликованы в предыдущих публикациях [7 – 10].

Обсуждение

Эритродермия одной из тяжелых проблем и болезней в дерматологии.

Эпидемиология эритродермии на территории РФ недостаточно изучена, но по
нашим наблюдениям составляет 2 человека на 100.000 населения. Чаще
всего эритродермией страдают, мужчины, и диапазон соотношений
составляет 4:1. Классификация Луи Ан Жан Брока, основанная на
разделении эритродермий на первичные и вторичные, в последние годы
используется всё реже в связи с прогрессом диагностических возможностей и
уточнением этиологии эритродермий. Последняя весьма разнообразна и
включает в себя различные воспалительные дерматозы (экзему, атопический
дерматит, псориаз, красный отрубевидный волосяной лишай Дивержи,
врожденную ихтиозиформную эритродермию и др.), медикаменты, продукты
питания, опухоли внутренних органов, Т-клеточную лимфому кожи и другие
заболевания.

Патогенез эритродермии остаётся малоизученным, поскольку

отсутствуют четкие представления о механизмах их развития, как и ответ на
вопрос: «Каким образом столь разные этиологические факторы могут
вызывать одинаковую реакцию кожи в виде эритродермии?». Последнее
десятилетие во всех аспектах дерматологии большое внимание уделяется
активной части кожи, а именно эпидермису и сосочковому слою дермы с
активным микроциркуляторным руслом и лимфоидной ткани,
ассоциированной кожей «SALT – skin associated lymphoid tissue» [11].
Дисфункция кожного барьера кожи больных эритродермией носит,
несомненно, основополагающий характер и возможны различные варианты
патологии кожного барьера: 1) патология барьера играет первичную или
решающую роль в развитии болезни; 2) первичное нарушение барьера
вызывает развитие иммунологических реакций или наоборот,
иммунологические реакции являются причиной нарушения кожного барьера;
3) нарушения иммунной системы являются причиной патологии барьера
кожи [12]. При эритродермии также увеличена частота митозов базальных
клеток и их трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается
выраженным шелушением [13]. Причины такой активации базальных
кератиноцитов вероятно связано с нарушением функции межклеточных
щелевидных контактов (коннексинов).

Функция и структура белков коннексинов

Специфические функции межклеточных щелевидных контактов в коже

в основном остаются неясными до настоящего времени. Они были вовлечены
в формирование соединений и коммуникации среди кератиноцитов, которые
могут коррелироваться с пролиферацией эпидермиса [14], потенциально
объясняя гиперкератоз, замеченный во многих коннексин-ассоциированных
фенотипах кожи.

Коннексины (Кс) формируют межклеточные соединения, которые

позволяют обмениваться между соседними клетками маленькими
молекулами и ионами [15]. Они играют важную роль в пролиферации,
миграции и дифференцировке клеток, а также в клеточной адгезии и
воспалении и передаче кальция [16, 17]. Межклеточные щелевидные
контакты, кроме их роли в распространении Ca2+ также участвуют в передаче
сигналов питательных веществ, таких как аминокислоты и глюкоза. Наконец,
целесообразно отметить, что короткие пептиды в размере 1 килодальтон [18],
такие как siRNK [19] и miRNA [20, 21] могут проходить через межклеточные
щелевидные контакты.

Семейство белков-коннексинов включает 21 подтипов, из которых, по

крайней мере, 10 экспрессируются во всех слоях эпидермиса [22]. Вместе с
тем, семейства белков-коннексинов подразделяются на две подгруппы –
альфа- и бетта-коннексины [23]. Альфа-коннексины (кодируются как GJA,
гены 1-4) включают белки Кс45, Кс43 и Кс40 и характеризуются длинными
карбоксильными цепями. Бэта-коннексины (кодируются как GJB, гены 1-6)
включают белки Кс31, Кс30.3, Кс30 и Кс26, которые характеризуются
короткими карбоксильными цепями и не взаимодействует с цитоскелетными
белками ZO-1 [24].
Каждая подгруппа коннексинов имеет уникальные свойства и
пропускные особенности [25]. Например, полуканалы Кс26 имеют
ограниченные размеры пор и пропускные свойства по сравнению с Кс43 [26,
27]. Следует отметить, что вследствие этого альфа- и бэта-подгруппы
коннексинов не формируют щелевидные контакты друг с другом [28]. Это
явление, вероятно, позволяет определенным соединяющим частям
кератиноцитов сохранять и восстанавливать эпидермис [29]. В нормальной
взрослой человеческой коже Кс26 располагается на ладонях базального слоя
эпидермиса, тогда как Кс43 выражен во всех слоях эпидермиса. Кс26 также
присутствуют в потовых железах и волосяных фолликулах. В
дерматопатологии большое внимание уделяется изучению белка-коннексина
26 и нарушению его экспрессии при различных хронических дерматозах, в
том числе при псориазе, эритрокератодермии и синдроме KID (keratosis
ichtiosis deafness) [30-33].

Коннексин 26 при кожных заболеваниях

Различные кожные заболевания с накладывающимися фенотипами
вызваны мутациями в пяти различных коннексин генах [4]. Ряд из этих
заболеваний вызваны мутациями в GJB2, что заставляет большинство
исследователей сосредоточиться на коннексине 26. Некоторые авторами
доказана важная роль коннексина 26 в поддержании правильного баланса и
функции кожи при псориазе [34, 35]. Выраженная экспрессия коннексина 26
при гиперпролиферирующем эпидермисе и псориатических бляшках была
впервые имммуноцитохимически выявлена более 16 лет назад [36]. Ранее
коннексин 26 был описан как маркер псориаза с генетическим
полиморфизмом гена GJB2, связанный с генетической
предрасположенностью к заболеванию у жителей Китая [37]. По данным
авторов, наиболее выраженная экспрессия GJB2, гена, кодирующего Кс26,
наблюдалась у больных псориазом по сравнению с нормальной кожей. В
нашем исследовании мутация гена коннексина 26 наблюдался у пациента с
псориатической эритродермией в периферической крови. Несмотря на
многочисленные изучения, точная причина выраженной экспрессии
коннексина 26 при псориатических поражениях и его роль в функциях
эпидермального барьера остаются нерешенными. Вместе с тем, большая
индукция экспрессии Кс26 наблюдается в толще эпидермиса после ранения
или других патологических и экспериментальных изменений [32, 36, 38, 39],
у лиц, с нарушением мутации (увеличенная активность) Кс26 и уменьшение
Кс43 [40-42]. Данная гипотеза была подтверждена использованием
топического Кс43, которое значительно улучшил темпы эпителизации раны
[43-45]. В ладонно-подошвенной кератодермии с глухотой, мутации Кс26
изменяют функцию большинство типов Кс43, приводящего к негерметичным
полуканалам [5]. Мутация гена коннексина 26 был также обнаружен у
больных с синдромом порокератотический экринных остиальный и
дермально-дуктальном невусе или PEODDN (Porokeratotic eccrine ostial and
dermal duct nevus) [46, 47].

Нарушения кальциевого обмена и его роль в эритродермии

Эпидермис поддерживает внеклеточный уровень кальция,
располагающийся наиболее выражено в зернистом слое и менее выражено в
роговом слое, и по мнению Elsholz и соавт., кальций – ключевой регулятор
дифференцирования кератиноцитов [48]. За последние 10 лет
многочисленные данные свидетельствуют о том, что под воздействием
стресса, провоспалительных медиаторов, при изменении концентрации
ионов, температуры кожи, закрытые полуканалы стимулируются, чтобы
открыться, освобождая при этом АТФ из клеток с последующим
пуринегрическим сигнальным каскадом [49-54]. В норме, полуканалы
формируют водные поры, позволяя неорганическим ионам и метаболитам
проходить между цитоплазмой и внеклеточным пространством. Недавние
исследования показали, каким образом увеличенная активность
полуканалов могла способствовать изменениям в эпидермальном гомеостазе,
у больных генодерматозами связанные с нарушением белков коннексинов.
Электрофизиологические исследования, с помощью сканирования цистеина
показали, что регулирование кальция через полуканалы при синдроме KID
отличаются. Некоторые мутации при синдроме KID становятся
нечувствительными к подавлению активности полуканалов внеклеточным
Ca2+ , тогда как другие показали только скромное нарушение функции Ca2+
[55, 56]. Однако, мутантные полуканалы с выраженным повреждением
функции показали постепенно увеличивающуюся проницаемость к Ca2+, что
способствует изменению уровня Ca2+ и следовательно нарушению
дифференцировку кератиноцитов [55, 56]. Дополнительные исследования с
помощью мышиных моделей с синдромом KID показали также мутации
полуканалов, разрушающих гомеостаз кальция в естественных условиях.
Также у мышей было обнаружено увеличение внутри и внеклеточное
содержание кальция в роговом слое эпидермиса [57, 58]. Многими авторами
отмечено, что при синдроме KID мутации Кс26 формируют активные
полуканалы с увеличенной проходимостью кальция или изменению
регуляции кальция и pH кожи [30, 55, 56, 59]. Эти изменения в гомеостазе
Ca2 + были связаны с дефектами в эпидермальном водном барьере и
измененной секрецией липида в поврежденной коже [60].
Имеются данные о том, что измененные функции полуканалов могут
играть роль и при эктодермальной дисплазии связанной с мутациями гена
Кс30 [61]. Выраженность этих мутации in vitro вызвала гибел клеток,
коррелирующийся с большим напряжением тока в клетках, экспрессирующих
мутационные белки. Кроме того, клетки, экспрессирующие мутационные
белки коннексины, имели намного более высокий уровень утечки ATP, чем в
контрольной группе. Эти данные позволяют предположить, что,
освобождение ATP в большом количестве через полуканалы может
способствовать развитии эктодерматольной дисплазии [62]. Подобные
изменения были выявлены и при мутации белка Кс31 у больных
прогрессирующей эритрокератодермией и при мутации белка Кс43 у
больным синдромом тотальная кератодермия – гипотрихоз- лейконихия
(KHLT) [4]. В последних случаях отмечалось повышение активности
полуканалов, утечка, Ca2+ или ATP и гибель клеток эпидермиса [63, 64]. Эти
исследования показывают, что при различных заболеваниях кожи отмечается
гиперактивность межклеточных щелевидных полуканалов. Наиболее
обоснованным патофизиологическим процессом является гиперактивность
полуканалов, утечка Ca2+ или АTP и нарушение клеточного гомеостаза кожи,
особенно внеклеточного. Сходный патогенез наблюдается и в нашем
исследовании, где в первых трех группах больных эритродермией отмечается
резко снижение уровня Ca2+ в плазме крови. Как упоминалось выше,
полуканалы кератиноцитов открываются, при нормальных и патологических
состояниях освобождая молекулы, такие как аденозин трифосфатаза (АТФ)
[65-67]. Кроме того, полуканалы-коннексинов являются проницаемыми к
Ca2+ [68]. Следовательно, при гиперактивации и/или мутации гена
коннексина 26 вероятно увеличивается освобождение АТФ и приток Ca 2+
внутрь клеток, тем самым нарушая эти естественные сигналы. Вследствие
проникновения Ca2+ внутрь клеток полуканалы перекрываются, и может
измениться ионный гомеостаз кератиноцитов и привести к кумуляции ионов
кальция (Ca2+) в большом количестве в цитоплазме кератиноцитов.
Изменение в гомеостазе клеток уровня Ca2+ приводит к нарушению
липидного обмена и тем самым нарушению кожного барьера. Этот дефект
может приводить к нарушению функции кератиноцитов и гиперактивации
последних (гиперпролиферации, десквамации эпителия). Кроме того,
нарушения функции гемиканалов межклеточных щелевидных контактов
(коннексинов) могут быть обусловлены за счет воздействия
провоспалительных медиаторов, таких как IL 1, 4, 6, 10, 17, 23 таким образом
ухудшая воспалительный процесс на коже. Отсутствие мутации коннексина
26 у больных второй группы атопической эритродермией и третьей группы
эритродермией, индуцированной приемом лекарственных препаратов скорее
всего обусловлена мутацией белков других коннексинов, например
(коннексина 30, 30.3, 31.1, 37, 43). Данная гипотеза, вероятно, объясняет
снижение уровня кальция (Ca2+) в плазме крови у больных различными
формами эритродермии, вследствие ускоренного внедрения последних
внутрь клеток. Схожая гипотеза была представлена при синдроме KID
(keratosis ichtiosis deafness) [69]. Однако, при последнем заболевании
поражение кожи не охватывает более 80-90% кожного покрова, в то время как
у больных эритродермией за счет поражение более 90% кожного покрова
ионы Ca2+ объясняет данную гипотезу.
Заключение
Прошло 35 и более лет с момента изучения патогенеза больных
эритродермией на территории постсоветского пространство. Ранее все
исследования были прикованы к диагностике и изучению этиологии.
Настоящее исследование подтверждает факт нарушение кожного барьера,
дифференцировки кератиноцитов, клеточного гомеостаза у больных
эритродермиями. Кроме того, исследования показали, что редко заболевания
вызваны мутациями одного гена. Фенотипы этих генов являются отражением
совокупности молекул, которые тесно связаны друг с другом. В некоторых
случаях мутации подтвердили наше понимание коннексинов как
межклеточного щелевидного контакта, обеспечивающего внутриклеточное
сцепление. Сочетанное, генетическое и функциональное изучение этих
коннексинов привели к огромным достижениям в понимании не только
функции этих белков, но также и их роли в наследственных и приобретенных
заболеваниях. Дальнейшее углубленное изучение мутации генов белков
коннексинов экспрессирующихся в коже у больных различными формами
эритродермии сформируют новые патогенетические данные развития
болезни.

Литература

1. Заславский Д.В., Родионов А.Н., Чупров И.Н., Насыров Р.А., Егорова

Ю.С., Сыдиков А.А. Эволюция взглядов на эритродермию. Российский
журнал кожных и венерических болезней. 2017; 1(20): 10-14. [Zaslavskiy
DV, Rodionov AN, Chuprov IN, Nasyrov RA, Egorova YuS, Sidikov AA.
The evolution of views on erythroderma. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i
venericheskikh bolezney. 2017; 1(20): 10-14. (in Russ.).]
2. Заславский Д.В., Чупров И.Н., Насыров Р.А., Сыдиков А.А., Максимова
М.Д., Вензел Й, Татарская О.Б. Гистологические модели (паттерны)
воспаления при эритродермии. Иммунопатология, аллергология,
инфектология; 2016; 4: 65-73. [Zaslavskiy DV, Chuprov IN, Nasyrov RA,
 Sidikov AA, Maksimova MD, Wenzel Y, Tatarskaya OB. Histological
models (patterns) of inflammation in erythroderma. Immunopatologiya,
allergologiya, infektologiya; 2016; 4: 65-73. (in Russ.).]
3. Greer FR, Krebs NF. Optimizing bone health and calcium intakes of infants,
children, and adolescents. Pediatrics. 2006; 117(2): 578-85.
4. Lilly E, Sellitto C, Milstone LM, White TW. Connexin channels in
congenital skin disorders. Semin Cell Dev Biol. 2016; 50: 4–12.
5. Shuja Z, Li L, Gupta S, Mese G, White TW. 2016. Connexin26 mutations
causing palmoplantar keratoderma and deafness interact with connexin43,
modifying gap junction and hemichannel properties. J Invest Dermatol. 136:
225–235.
6. Sanchez HA, Verselis VK. 2014. Aberrant Cx26 hemichannels and Keratitis-
Ichthyosis-Deafness Syndrome: Insights into syndromic hearing loss. Front
Cell Neurosci 8: 354.
7. Статья по кальци
8. Megna M, Sidikov AA, Zaslavsky DV, Timoshuk EA, Egorova YuS,
Nasyrov RA, Chuprov IN, Wenzel J. The role of histological presentation in
erythroderma. International Journal of Dermatology. 2017; 4(56): 400-4.
9. Braegelmann J, D Erme AM, Sidikov AA, Maier J, Braegelmann C, Wenzel
J. Interleukin-36 (IL-1F9) identifies psoriasis among patients with
erythroderma. Acta. Dermatol. Venereol. 2016; 96(3): 386-7.
10.Заславский Д.В., Чупров И.Н., Насыров Р.А., Сыдиков А.А., Максимова
М.Д., Вензел Й, Татарская О.Б. Гистологические модели (паттерны)
воспаления при эритродермии. Иммунопатология, аллергология,
инфектология; 2016; 4: 65-73. [Zaslavskiy DV, Chuprov IN, Nasyrov RA,
Sidikov AA, Maksimova MD, Venzel Y, Tatarskaya OB. Histological models
(patterns) of inflammation in erythroderma. Immunopatologiya,
allergologiya, infektologiya; 2016; 4: 65-73. (in Russ.).]
11.Сыдиков А.А. Клинико-морфологическая характеристика
крупнобляшечного и мелкобляшечного парапсориаза. Автореф. дис.
 канд-та мед. наук: 14.01.10; 14.03.02. Cанкт-Петербург, 2013. С. 20.
12.Proksch E, Brandner JM, Jensen JM. The skin: an indispensable barrier. Exp
Dermatol. 2008; 17: 1063–72.
13.Wolf K. et al. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 7 ed. New
York: McGraw-Hill, 2007. P. 225-232.
14.Potten C.S. Cell replacement in epidermis (keratopoiesis) via discrete units
of proliferation. Int. Rev. Cytol. 1981; 69: 271–318.
15.Laird DW. Life cycle of connexins in health and disease. Biochem J. 2006;
394: 527–43.
16.Bennett MV, Garre JM, Orellana JA, Bukauskas FF, NedergaardM, Saez J.C.
Connexin and pannexin hemichannels in inflammatory responses of glia and
neurons. Brain Res. 2012; 1487: 3–15.
17.Martin PE, Easton JA, Hodgins MB, Wright CS. Connexins: sensors of
epidermal integrity that are therapeutic targets. Federation of European
Biochemical Societies. 2014; 588: 1304–14.
18. Neijssen J., Herberts C, Drijfhout J.W., Reits E., Janssen L, Neefjes J,
Cross-presentation by intercellular peptide transfer through gap junctions.
Nature. 2005; 434: 83–88.
19. Valiunas V., Polosina Y.Y., Miller H., Potapova I.A., Valiuniene L., Doronin
S, Mathias R.T., Robinson R.B., Rosen M.R., Cohen I.S., Brink P.R.
Connexin-specific cell-to-cell transfer of short interfering RNA by gap
junctions. J. Physiol. 2005; 568: 459–468.
20.Katakowski M., Buller B., Wang X, Rogers T., Chopp M., Functional
microRNA is transferred between glioma cells. Cancer Res. 2011; 70: 8259–
8263.
21.Lim P.K., Bliss S.A., Patel S.A., Taborga M., Dave M.A., Gregory L.A.,
Greco S.J., Bryan M., Patel P.S., Rameshwar P. Gap junction-mediated
import of microRNA from bone marrow stromal cells can elicit cell cycle
quiescence in breast cancer cells, Cancer Res. 2010; 71: 1550–1560.
22.Di WL, Rugg EL, Leigh IM, Kelsell DP. Multiple epidermal connexins are
 expressed in different keratinocyte subpopulations including connexin 31. J
Invest Dermatol. 2001; 117: 958–64.
23.Abascal F, Zardoya R. Evolutionary analyses of gap junction protein
families. Biochim Biophys Acta. 2013; 1828: 4–14.
24.Qu C, Gardner P, Schrijver I. The role of the cytoskeleton in the formation of
gap junctions by Connexin 30. Exp Cell Res. 2009; 315: 1683–92.
25.Ek-Vitorin JF, Burt JM. Structural basis for the selective permeability of
channels made of communicating junction proteins. Biochim Biophys Acta.
2013: 1828: 51–68.
26.Easton JA, Petersen JS, Martin PE. The anti-arrhythmic peptide AAP10
remodels Cx43 and Cx40 expression and function. Naunyn. Schmiedebergs
Arch Pharmacol. 2009; 380: 11–24.
27.Weber PA, Chang HC, Spaeth KE, Nitsche JM, Nicholson BJ. The
permeability of gap junction channels to probes of different size is
dependent on connexin composition and permeant-pore affinities. Biophys J.
2004; 87: 958–73.
28.Evans WH, Martin PE. Gap junctions: structure and function (Review). Mol
Membr Biol. 2002; 19: 121–36.
29.Solan JL, Lampe PD. Connexin43 phosphorylation: structural changes and
biological effects. Biochem J. 2009; 419: 261–72.
30.Sanchez HA, Verselis VK. Aberrant Cx26 hemichannels and Keratitis-
Ichthyosis-Deafness Syndrome: Insights into syndromic hearing loss. Front
Cell Neurosci. 2014; 8: 354.
31.Sanchez HA, Mese G, Srinivas M, White TW, Verselis VK. Differentially
altered Ca2+ regulation and Ca2+ permeability in Cx26 hemichannels
formed by the A40V and G45E mutations that cause keratitis ichthyosis
deafness syndrome. J Gen Physiol. 2010; 136:47–62.
32.Labarthe MP, Bosco D, Saurat JH, Meda P, Salomon D. Upregulation of
connexin 26 between keratinocytes of psoriatic lesions. J Invest Dermatol.
1998; 111: 72–6.
33.De Zwart-Storm EA, Hamm H, Stoevesandt J, Steijlen PM, Martin PE, van
Geel M, van Steensel MA. A novel missense mutation in GJB2 disturbs gap
junction protein transport and causes focal palmoplantar keratoderma with
deafness. J Med Genet. 2008; 45: 161–6.
34.Gallo RL, Nakatsuji T. Microbial symbiosis with the innate immune defense
system of the skin. J Invest Dermatol. 2011; 131: 1974–80.
35.Tschachler E. Psoriasis: the epidermal component. Clin Dermatol. 2007; 25:
589–95.
36.Lucke T, Choudhry R, Thom R, Selmer IS, Burden AD, Hodgins MB.
Upregulation of connexin 26 is a feature of keratinocyte differentiation in
hyperproliferative epidermis, vaginal epithelium, and buccal epithelium. J
Invest Dermatol. 1999; 112: 354–61.
37.Sun LD, Cheng H, Wang ZX, Zhang AP, Wang PG, Xu JH et al. Association
analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese
population. Nat Genet. 2010; 42: 1005–9.
38.Rivas MV, Jarvis ED, Morisaki S, Carbonaro H, Gottlieb AB, Krueger JG.
Identification of aberrantly regulated genes in diseased skin using the cDNA
differential display technique. J Invest Dermatol. 1997; 108: 188–194.
39.Rouan F, White TW, Brown N, Taylor AM, Lucke TW, Paul DL, Munro CS,
Uitto J, Hodgins MB, Richard G. trans-dominant inhibition of connexin-43
by mutant connexin-26: Implications for dominant connexin disorders
affecting epidermal differentiation. J Cell Sci. 2001; 114:2105–2113.
40. Brandner J.M., Houdek P., Husing B., Kaiser C., Moll I., Connexins 26, 30,
and 43: differences among spontaneous, chronic, and accelerated human
wound healing, J. Invest. Dermatol. 2004; 122: 1310–1320.
41.P. Coutinho, C. Qiu, S. Frank, K. Tamber, D. Becker, Dynamic changes in
connexin expression correlate with key events in the wound healing process.
Cell Biol. Int. 2003; 27: 525–541.
42.J.A. Goliger, D.L. Paul, Wounding alters epidermal connexin expression and
gap junction-mediated intercellular communication, Mol. Biol. Cell. 1995;
 6:1491–1501.
43. Wiszniewski, A. Limat, J.H. Saurat, P. Meda, D. Salomon, Differential
expression of connexins during stratification of human keratinocytes, J.
Invest. Dermatol. 2000; 115: 278–285.
44.Pollok S., Pfeiffer A.C., Lobmann R., Wright C.S., Moll I., Martin P.E.,
Brandner J.M., Connexin 43 mimetic peptide Gap27 reveals potential
differences in the role of Cx43 in wound repair between diabetic and non-
diabetic cells, J. Cell. Mol. Med. 2011; 15: 861–873.
45.Qiu C., Coutinho P, Frank S., Franke S., Law L.Y., Martin P., Green C.R.,
Becker D.L. Targeting connexin43 expression accelerates the rate of wound
repair. Curr. Biol. 2003; 13: 1697–1703.
46.Easton JA, Donnelly S, Kamps MA, Steijlen PM, Martin PE, Tadini G, et al.
Porokeratotic eccrine nevus may be caused by somatic connexin26
mutations. J Invest Dermatol. 2012;132:2184–91.
47.Lazic T, Li Q, Frank M, Uitto J, Zhou LH. Extending the phenotypic
spectrum of keratitis-ichthyosis-deafness syndrome: report of a patient with
GJB2 (G12R) Connexin 26 mutation and unusual clinical findings. Pediatr
Dermatol. 2012;29:349–57.

48.Elsholz F, Harteneck C, Muller W, Friedland K. Calcium--a central regulator

of keratinocyte differentiation in health and disease. Eur J
Dermatol. 2014;24(6):650-61.
49.Clarke TC, Williams OJ, Martin PE, Evans WH. ATP release by cardiac
myocytes in a simulated ischaemia model: inhibition by a connexin mimetic
and enhancement by an antiarrhythmic peptide. Eur J Pharmacol. 2009;
605: 9–14.
50.Danesh-Meyer HV, Kerr NM, Zhang J, Eady EK, O'Carroll SJ, Nicholson
LF, Johnson CS, Green CR. Connexin43 mimetic peptide reduces vascular
leak and retinal ganglion cell death following retinal ischaemia. Brain. 2012;
135: 506–20.
51.Davidson JO, Green CR, Nicholson LF, O’Carroll SJ, Fraser M, Bennet L,
Gunn AJ. Connexin hemichannel blockade improves outcomes in a model of
fetal ischemia. Ann Neurol. 2012; 71: 121–32.
52.De Vuyst E, Decrock E, De Bock M, Yamasaki H, Naus CC, EvansWH,
Leybaert L. Connexin hemichannels and gap junction channels are
differentially influenced by lipopolysaccharide and basic fibroblast growth
factor. Mol Biol Cell. 2007; 18: 34–46.
53.Kniggendorf AK, Meinhardt-Wollweber M, Yuan X, Roth B, Seifert A,
FertigN, Zeilinger C. Temperature-sensitive gating of hCx26:high-resolution
Raman spectroscopy sheds light on conformational changes. Biomed Optics
Express. 2014; 5: 2054–65.
54.Robertson J, Lang S, Lambert PA, Martin PE. Peptidoglycan derived from
Staphylococcus epidermidis induces Connexin43 hemichannel activity with
consequences on the innate immune response in endothelial cells. Biochem
J. 2010; 432: 133–43.
55.Sanchez HA, Villone K, Srinivas M, Verselis VK. The D50N mutation and
syndromic deafness: Altered Cx26 hemichannel properties caused by effects
on the pore and intersubunit interactions. J Gen Physiol. 2013; 142: 3–22.
56.Sanchez HA, Slavi N, Srinivas M, Verselis VK. Syndromic deafness
mutations at Asn 14 differentially alter the open stability of Cx26
hemichannels. J Gen Physiol. 2016; 148: 25–42.
57.Mese G, Sellitto C, Li L, Wang HZ, Valiunas V, Richard G,Brink PR, White
TW. The Cx26-G45E mutation displays increased hemichannel activity in a
mouse model of the lethal form of keratitis-ichthyosis-deafness syndrome.
Mol Biol Cell. 2011; 22: 4776–4786.
58.Schutz M, Auth T, Gehrt A, Bosen F, Korber I, Strenzke N, Moser T,
Willecke K. 2011. The connexin26 S17F mouse mutant represents a model
for the human hereditary keratitis- ichthyosis-deafness syndrome. Hum Mol
Genet 20: 28–39.
59.Lee JR, WhiteTW. Connexin-26 mutations in deafness and skin disease.
 Expert Rev Mol Med. 2009; 11: e35. doi: 10.1017/S1462399409001276.
60.Bosen F, Celli A, Crumrine D, Vom Dorp K, Ebel P, Jastrow H, Dormann P,
Winterhager E, Mauro T, Willecke K. Altered epidermal lipid processing and
calcium distribution in the KID syndrome mouse model Cx26S17F.
Federation of European Biochemical Societies. 2015; 589: 1904–1910.
61.Delmar M, Laird DW, Naus CC, Nielsen MS, Verselis VK, White TW.
Connexins and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017; 4. pii:
a029348. doi: 10.1101/cshperspect.a029348.
62.Essenfelder GM, Bruzzone R, Lamartine J, Charollais A, Blanchet-Bardon
C, Barbe MT, Meda P, Waksman G. Connexin30 mutations responsible for
hidrotic ectodermal dysplasia cause abnormal hemichannel activity. Hum
Mol Genet. 2004; 13: 1703–1714.
63.Chi J, Li L, Liu M, Tan J, Tang C, Pan Q,Wang D, Zhang Z. Pathogenic
connexin-31 forms constitutively active hemichannels to promote necrotic
cell death. PLoS ONE7: 2012.: e32531.
64.Wang H, Cao X, Lin Z, Lee M, Jia X, Ren Y, Dai L, Guan L, Zhang J, Lin
X. Exome sequencing reveals mutation in GJA1 as a cause of keratoderma-
hypotrichosis- leukonychia totalis syndrome. Hum Mol Genet. 2015; 24:
243–250.
65.Anselmi F, Hernandez VH, Crispino G, Seydel A, Ortolano S, Roper SD, et
al. ATP release through connexin hemichannels and gap junction transfer of
second messengers propagate Ca2+ signals across the inner ear. Proce Natl
Acad Sci USA 2008; 105: 18770-5.
66.Nualart-Marti A, del Molino EM, Grandes X, Bahima L, Martin-Satue M,
Puchal R, et al. Role of connexin 32 hemichannels in the release of ATP
from peripheral nerves. Glia 2013; 61: 1976-89.
67.Schock SC, Leblanc D, Hakim AM, Thompson CS. ATP release by way of
connexin 36 hemichannels mediates ischemic tolerance in vitro. Biochem
Biophys Res Commun 2008; 368: 138-44.
68.Fiori MC, Figueroa V, Zoghbi ME, Saez JC, Reuss L, Altenberg GA.
Permeation of calcium through purified connexin 26 hemichannels. J Biol
Chem 2012; 287: 40826-34.
69.Garcı´a IE, Maripilla´n J, Jara O, Ceriani R, Palacios-Mun˜oz A,
Ramachandran J, Olivero P, Perez-Acle T, González C, Sáez JC, Contreras
JE, Martínez AD. Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome-associated Cx26
mutants produce nonfunctional gap junctions but hyperactive hemichannels
when co-expressed with wild type Cx43. J Invest Dermatol 2015;135:1338 -
47.