Universidade Federal da Bahia

Instituto de Ciências da Saúde

Departamento de Ciências da Biointeração

Maria da Conceição Aquino de Sá

Doutoranda Renorbio

18:05 1
 O linfócitos expressam receptores de antígenos
muito diversos;

 Essa diversidade é gerada durante o

desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros a
partir de células precursoras que não expressam
receptores de antígenos;

18:05 3
 O processo pelo qual os progenitores nos órgãos
linfoides centrais, como timo e Medula Óssea, se
diferenciam em linfócitos maduros que se
localizam nos tecidos linfoides periféricos é
chamado de desenvolvimento dos linfócitos ou
amadurecimento dos linfócitos.

18:05 4
 O desenvolvimento inicial das células B e T é
caracterizado pela proliferação dos progenitores,
estimulado, principalmente por IL-7, o que resulta
em aumento no número de células;

18:05 5
 O rearranjo dos genes do receptor de antígenos é
o principal evento no desenvolvimento,
responsável pela geração de diversos linfócitos;

 Os pré-receptores de antígenos enviam sinais

para a proliferação e a continuação do
desenvolvimento;

18:05 6
 Estágio de desenvolvimento plasmócito

Pré- Linfócito Linfócito Linfócito

Estágio de Célula Pró-
linfócito imaturo maduro efetor
maturação tronco linfócito
diferenciado
Maturação precoce e Expressão do Seleção de repertório; Execução de
Principais expansão mediada por receptor para aquisição da funções
eventos fator de crescimento antígeno competência funcional efetoras

Sítio Órgãos geradores Órgão linfóide periférico

(Medula óssea ou timo) ou tecido
anatômico
Dependência Não Auto-antígeno Antígeno externo
de antígeno
 Início da resposta humoral ocorre nos órgãos linfoides periféricos
como baço, linfonodos e tecidos linfoides da mucosa;

 Resposta dos anticorpos aos antígenos requer ou não a

participação dos Linfócitos T auxiliares.
 Os eventos iniciais, que são induzidos pela ligação
cruzada do antígeno com o complexo BCR, levam à
proliferação, diferenciação do linfócito B e preparam as
células para interações subsequências com células T
auxiliares;

 A sobrevivência das células B é incrementada pela

indução de vários genes anti-apoptóticos;

 A proliferação e secreção de Ig possam ser induzidos na

ausência de C. T auxiliares, elas são incrementadas por
sinais das células T.
 Ligação dos receptores de membrana com o antígeno;

• Receptores de antígeno presentes

na célula B emitem sinais ativadores
para a célula;

• A Transdução de sinais é feita pelas

Igα e Igβ – Complexo do receptor de
célula B para antígenos (BCR).
 Secreção de Anticorpos

 Plasmócitos de vida longa da Medula Óssea

podem produzir anticorpos por meses ou anos,
após o desaparecimento do antígeno;

 A diferença da imunoglobulina de membrana da

forma secretada está na sua porção
carboxiterminal.
 As respostas da célula B dependentes necessitam
da ativação inicial das células T naives nas zonas
de células T e das células B nos folículos
linfoides;

 Os linfócitos ativados migram na direção um dos

outros e interagem nas bordas dos folículos, onde
as células T auxiliares presentam antígeno às
células B.

18:05 13
Interação T-B, Proliferação de Células B, Secreção de
Anticorpos e Mudança de Isótipo
Mecanismos pelos quais a célula T auxiliar induz a ativação da
célula B

Marcador
de
superfície
Mudança de Isótipo

Ativação do complemento

Fagocitose dependente de Fc
Ativação do complemento
Imunidade neonatal

Imunidade da mucosa
Imunidade contra helmintos
Hipersensibilidade imediata
 Afinidade
 Mutações Somáticas nos genes da Ig e a Seleção das células B
nos centros germinativos
 O feedback de anticorpos é um mecanismo pelo qual as
respostas imunes humorais são reguladas
negativamente quando uma quantidade suficiente de
anticorpos foi produzida;

 A Ig de membrana e o receptor para porções Fc de IgG

na célula B (FcϒRIIB) são reunidos por complexos
antígeno-anticorpo.

 Ativa a cascata de sinalização inibidora ao longo da

cauda citoplasmática de FcϒRIIB, que termina a
ativação da célula B.
 O FcγRIIB se liga a IgG de membrana;
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos - ADCC
 A célula NK ativada sintetiza e secreta INF- γ e libera seus grânulos
Diversidade de anticorpos
• Linfócito B (ou T)
Expressão de
receptor de Expressão Seleção
Proliferação antígeno pré- Proliferação de receptor positiva e
B/T de antígeno negativa

Fraco Linfócito
reconhecimento B/T
do antígeno maduro

Linfócito
B/T
Pré-linfócito B/T : imaturo:
expressa apenas expressa o
uma cadeia do receptor de Seleção
receptor de antígeno positiva
antígeno completo
Pró-
linfócito
B/T

Forte
reconhecimento
do antígeno

Não-
expressão do
receptor de
Não-expressão do antígeno :
receptor do pré morte celular
linfócito B/T:
morte celular
Seleção
negativa
• Diferentes clones de
linfócitos produzem
anticorpos com diferentes
especificidades

• É necessário que ocorram

recombinações ou
rearranjos gênicos

• Recombinação VDJ (Cadeia

Pesada) e VJ (Cadeia Leve)
 Os principais eventos que ocorrem durante o
amadurecimento dos linfócitos B são rearranjo e
expressão dos genes das Ig em uma ordem
precisa, seleção e proliferação das células B em
desenvolvimento no ponto de controle no estágio
de pré-receptor antigênico, e a seleção do
repertório da célula B madura.

18:05 23
 Os genes que codificam diversos receptores de
antígenos dos linfócitos B e T são gerados pelo
rearranjo em linfócitos individuais de vários genes
da região variável(V) com genes de
diversidade(D) e ou junção (J) em cada linfócito.

18:05 24
Diversidade de anticorpos
• Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de
anticorpos

Locus da cadeia H (1250 kb; cromossomo 14)

ativador

Outra cadeia pesada (H)

Uma cadeia leve (L) Estrutura esquemática da cadeia pesada (H)

Diversidade de anticorpos
• Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de
anticorpos

Locus da cadeia k (1820 kb; cromossomo 2)

Locus da cadeia l (1050 kb; cromossomo 22)

Uma cadeia pesada (H)

Diversidade de anticorpos
• Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de
anticorpos

Mecanismo de recombinação pelas proteínas Rag

Orientação dos segmentos gênicos V(D)J e sequências sinal para recombinação

12 pb 23 pb
heptâmero nonâmero nonâmero heptâmero

Sequências sinal para recombinação

Diversidade de anticorpos
• Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de
anticorpos

Mecanismo de recombinação pelas proteínas Rag - final

inversão
deleção
Diversidade de anticorpos
• Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de
anticorpos

Controle da expressão (síntese do RNA) da região recombinada pela

aproximação do promotor e do ativador (enhancer)

Linhagem
germinativa

Recombinação de DNA

DNA
recombinado

transcrição
RNA
 Para que um rearranjo seja produtivo, bases
devem ser adicionadas em múltiplo de três;

 Isso garante que o gene de Ig rearranjado seja

capaz de codificar corretamente uma proteína;

 Apenas células que fazem rearranjos produtivos

sobrevivem e continuam a se diferenciar.

18:05 30
 Cadeia pesada m Cadeia leve k

Linhagem
germinativa

Recombinação somática
Diversidade de anticorpos
(rearranjo do DNA); ligação D-J
Recombinação somática
Quadro final de geração da

(rearranjo do DNA); ligação VJ

diversidade de anticorpos

DNA
recombinado Recombinação somática
(rearranjo do DNA); ligação V-DJ

transcrição transcrição

Transcrito
primário de Processamento Processamento
RNA de RNA (splicing) de RNA (splicing)

mRNA
tradução tradução

Polipeptídeo
nascente processamento, processamento,
•

glicosilação da glicosilação da
proteína proteína
Polipeptídeo
maduro

Molécula de
Ig montada
Mudança de classe de anticorpos
• Classes de anticorpos
Mudança de classe de anticorpos
• Formas de membrana e formas secretadas (ou secretórias) – poli-adenilação

Transcrito
de RNA
primário
Sítios de poli-adenilação

Linfócito B Linfócito B em
inativo diferenciação

região para domínio

transmembrana mRNA tipo m para forma região para cauda
mRNA tipo m para forma de membrana secretória

região para domínio

citoplasmático

IgM de membrana IgM secretada

Mudança de classe de anticorpos
• Escolha de isotipo IgM ou IgD - splicing

Cadeia pesada
mRNA m
tipo m
Processamento
de RNA Sítios de poli-
adenilação
Transcrito
primário
de RNA

Processamento
de RNA

mRNA d Cadeia pesada

tipo d