Actualizado el 28/03/18.

12 . Ano
Pedro Luiz Serrano Usón Junior, Ricardo Carvalho, Caio M. Rocha Lima y
Antonio C. Buzaid
C21

DESCRIPCIÓN

Aunque sea un tumor infrecuente, el cáncer de ano viene presentando, en los

últimos 30 años, una elevación en su incidencia, en gran parte debido a la mayor
prevalencia de infección por el papilomavirus humano (PVH). La mayoría de los
cánceres anales tienen origen epidérmico (epidermoides, cloacogénicos,
basaloides, células transicionales), frecuentemente son curables y sensibles a la
quimioterapia (QT) y a la radioterapia (RT). Los factores pronóstico más
importantes son el tamaño, el grado de diferenciación, el sitio (canal anal medial o
lateral, margen anal) y la presencia de metástasis inguinales sincrónicas.
Anatómicamente, el ano se divide en canal anal (porción más extensa, más
próxima del recto y responsable de la mayoría de los tumores del ano) y margen
anal (porción más distal). El canal anal tiene una extensión de aproximadamente
3-5 cm, limitándose superiormente por la junción anorectal e inferiormente por el
esfínter anal externo y por la margen anal. El epitelio columnar-glandular (típico
del recto distal) se extiende hasta aproximadamente 1 cm por encima de la línea
dentada, donde comienza la zona de transición a la mucosa escamosa
(epidermoide). Por encima de la línea dentada, por lo tanto, el cáncer de ano
puede ser un adenocarcinoma o un tumor escamoso. Por debajo de la línea
dentada, sin embargo, el tumor de ano siempre será de histología escamosa. El
adenocarcinoma del canal anal es una condición rara que debe ser tratada como
adenocarcinoma de recto bajo (ver el capítulo 9, Recto). El margen anal
corresponde a la zona de transición de la mucosa escamosa del orificio a la
mucosa epidermoide de la zona perianal. Los tumores de margen anal son en su
mayoría carcinomas escamosos, tienen un buen pronóstico y deben ser tratados
como tumores de piel. Sin embargo, en la práctica, la distinción entre los tumores
de canal anal y de margen anal muchas veces es difícil. En este capítulo
abordaremos principalmente los tumores escamosos (epidermoides) del canal
anal.

ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2018)

Definición

TNM. TX: tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencia de tumor
primario; Tis: carcinoma in situ (enfermedad de Bowen, lesión intrapitelial
escamosa de grado alto [HSIL], neoplasia intraepitelial anal II-III [AIN II-III]); T1:
tumor ≤ 2 cm; T2: tumor > 2 y ≤ 5 cm; T3: tumor > 5 cm; T4: tumor de cualquier
tamaño que invade órgano(s) adyacente(s), por ejemplo, vagina, uretra, vejiga
(compromiso aislado del muslo esfinteriano, pared del recto, tejido subcutáneo o
piel adyacente no son considerados T4). NX: ganglios linfáticos regionales no
pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos; N1:
metástasis en ganglio(s) linfático(s) inguinal(es), mesorrectal(es), iliaco(s)
interno(s) o externo(s); N1a: metástasis en ganglio(s) linfático(s) inguinal(es),
mesorrectal(es) o iliaco(s) interno(s); N1b: metástasis en ganglio(s) linfático(s)
iliaco(s) externo(s); N1c: metástasis en ganglio(s) linfático(s) iliaco(s) externo(s)
con cualquier ganglio linfático N1a. MX: metástasis a distancia no pueden ser
evaluadas; M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.

Agrupamiento (TNM)

Estadio 0: TisN0M0; Estadio I: T1N0M0; Estadio IIA: T2N0M0; Estadio IIB:

T3N0M0; Estadio IIIA: T1-2N1M0; Estadio IIIB: T4N0M0; Estadio IIIC: T3-
T4N1M0; Estadio IV: qqTqqNM1.

Supervivencia en 5 años: Estadio 0: (≈ 100%); Estadio I: (76.9%); Estadio II:

(66.7%); Estadio III: (≈ 50%); Estadio IV: qqTqqNM1 (15.2%).

PREVENCIÓN

Recomendación. El Centers for Disease Control (CDC) recomienda el uso de la

vacuna PVH – con potencial prevención para los cánceres relacionados al PVH
cervical, cabeza y cuello, ano, vagina, vulva y pene – en los niños de 11 y 12
años. En relación a los adultos, se recomienda la vacuna hasta los 21 años para
los hombres. Para las mujeres y hombres que se relacionan con hombres, la
indicación es hasta los 26 años de edad. Las opciones de tratamiento para las
lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto incluyen la ablación con
electrocauterización, ácido tricloroacético tópico, 5-FU tópico o imiquimod.

Nota. En los EE.UU, el 91% de los cánceres de ano están relacionados al PVH,
predominantemente los serotipos 16 y 18 [N Engl J Med 365:1576, 2011]. Un
estudio aleatorizado doble ciego entre vacuna con gardasil o cervarix o placebo
con 602 hombres homosexuales “sanos” de 16 a 26 años de edad, demostró que
el grado II o III de neoplasia intraepitelial anal relacionado a la infección por PVH-
6, 11, 16 o 18 fue reducida en el 54.2% (IC del 95%: 18.0-75.3) en la población por
intención de tratar y en el 74.9% (IC del 95%: 8.8-95.4) en la población por
protocolo. Los riesgos correspondientes de infección anal persistente con PVH-6,
11, 16 o 18 fueron reducidos en el 59.4% (IC del 95%: 43.0-71.4) y el 94.9% (IC
del 95%: 80.4 a 99.4), respectivamente [N Engl J Med 365:1576, 2011]. En un
análisis retrospectivo con 202 pacientes homosexuales masculinos VIH positivo,
de los cuales el 44% recibió la vacuna PVH, la intervención fue asociada a una
reducción de casi el 50% en el riesgo de displasia de grado alto [Clin Infect Dis
61:1527, 2015]. Utilizando los datos de la literatura y un modelo de la historia
natural de la carcinogénesis anal, los autores calculan que la vacunación redujo el
riesgo de cáncer anal en el 60.7%, con la disminución de los costos durante la
vida de los pacientes y el aumento de la expectativa de vida. Estos hallazgos
fueron independientes de la edad de la vacunación. La vacunación puede reflejar
el mejor enfoque a largo plazo para reducir el riesgo de cáncer anal [J Clin Oncol
34:1803, 2016]. El examen inicial para la detección de HSIL, AIN II-III es el
examen de Papanicolaou anal, swab del canal anal para citología. Los pacientes
con alteraciones citológicas deben entonces ser evaluados por anoscopía de alta
resolución, permitiendo la biopsia y/o remoción de las lesiones [Arq Gastroenterol
48:136, 2011]. La resolución o control de las lesiones epiteliales escamosas de
grado alto, con el tratamiento tópico ocurre en aproximadamente el 70%. Como
opciones existen el ácido tricloroacéticotópico [J Acquir Immune Defic Syndr
52:474, 2009], 5-FU tópico [Br J Dermatol 163:1301, 2010], imiquimod [AIDS
24:2331, 2010] y electrocauterización; este último aparentemente presenta
eficacia superior a los anteriores, siendo la conclusión de un análisis aleatorizado
con más de 240 pacientes VIH positivos con neoplasia intraepitelial anal [Lancet
Oncol 14:346, 2013]. El NCI está conduciendo un estudio de fase III, ANCHOR
(Anal Cancer/HSIL Outcomes Research), en el cual 5.058 pacientes VIH positivos
con HSIL están siendo aleatorizados para el monitoreo con anoscopía de alta
resolución o tratamiento tópico de la lesión. La finalización del reclutamiento está
prevista para 2022 [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02135419]. El tiempo
para la progresión a cáncer anal es el objetivo primario, con objetivos secundarios
que incluyen tolerancia y seguridad de las modalidades de tratamiento, calidad de
vida y biomarcadores para la progresión de HSIL al cáncer. Recomendamos el
tratamiento tópico de los pacientes con lesiones anales HSIL independientemente
de la situación de la serología para VIH. En aquellos con neoplasia intraepitelial
anal II-III, evaluamos caso a caso dependiendo de las características de las
lesiones, síntomas y confiabilidad en relación al seguimiento del paciente.

COMO ESTADIFICAR

Recomendación. La evaluación inicial del cáncer anal requiere cuidadosos

exámenes rectal e inguinal. En las mujeres también se indica el examen
ginecológico como rastreo para el cáncer de cuello de útero, teniéndose en vista la
fuerte asociación al PVH. Si está disponible, realizar el examen endoscópico y
ecografía (ECO) endorrectal. Después de la biopsia incisional diagnóstica,
sugerimos la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear
(RMN) de abdomen y de pelvis y, si está disponible, la tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC) para la evaluación de ganglios linfáticos
(acometimiento más frecuente si el tumor inicial es > 2 cm) y del hígado. Ganglios
linfáticos inguinales sospechosos deben ser aspirados con aguja fina; si el
resultado no es concluyente, realizar biopsia limitada (no practicar la disección
ganglionar). Las metástasis a distancia no son comunes al momento del
diagnóstico inicial (< 15%); sin embargo, sugerimos la realización de TC de tórax.
Sugerimos como rutina la realización de la serología para el VIH para los
pacientes con factores de riesgo.

Nota. En la evaluación de la extensión del cáncer del canal anal, el examen

endoscópico y la ECO endorrectal, pueden ser de gran valor en los tumores T1
pequeños [Acta Radiol 29:337, 1988; Eur Radiol 21:776, 2011; Ann Oncol 25:iii10,
2014]. La adición del examen por PET-TC a la estadificación convencional permite
la detección de compromiso ganglionar o metastático en el 20 al 28% de los
pacientes cuyas TCs son normales [Mol Imaging Biol 7:309, 2005; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 65:720, 2006; Br J Cancer 100:693, 2009; Int J Radiat Oncol Biol
Phys 84:66, 2012; Ann Surg Oncol 22:3574, 2015]. En otras series, el examen por
PET-TC modificó la planificación terapéutica en hasta el 17% de los casos
[Colorectal Dis 13:532, 2011; Int J Radiat Oncol Biol Phys 83:134, 2012]. En un
estudio retrospectivo presentado en la ASCO 2013 se observó que los tumores de
canal anal con SUV alto en la línea de base (> 12.5) tratados con QT-RT son
asociados a una mayor tasa de recidiva de la enfermedad en comparación con los
tumores con SUV en la línea de base ≤ 12.5 (p=0.02) [J Clin Oncol 31:abstr
e15154, 2013]. En otro estudio retrospectivo, la respuesta metabólica en el
examen por PET-TC postratamiento fue un fuerte predictor para la supervivencia
libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), con peor supervivencia para
aquellos con respuesta metabólica incompleta [Br J Cancer 105:498, 2011]. Sin
embargo, los estudios prospectivos son necesarios para confirmar estos datos y
definir el mejor momento para la realización de esos exámenes antes de
incorporarlos definitivamente en nuestros protocolos de estadificación y
planificación terapéutica.

TRATAMIENTO INICIAL

Lesión superficial (Tis-1 N0)

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. Los tumores escamosos superficiales del canal anal deben ser
tratados primariamente con quimioradioterapia, preferentemente con mitomicina
C y 5-FU (esquema de Nigro, ver a continuación). Por otro lado, os tumores de
margen anal menores de 2 cm (Tis o T1N0) y bien diferenciados pueden ser
tratados inicialmente con resección transanal con margen negativa.

Nota. La resección transanal de los tumores escamosos del canal anal, incluso en
aquellos menores de 2 cm, se mostró ineficaz, con tasas de recidiva del sitio en
hasta el 50%. Una explicación para esa tasa alta de recidiva del sitio post-
resección es el frecuente comprometimiento de toda la mucosa anal (field defect)
por el VPH [Br J Surg 86:1063, 1999]. Basados en la extrapolación de los estudios
con tumores más avanzados, esta subpoblación de tumores superficiales –
aunque mal representada en los estudios aleatorizados – debe ser tratada
inicialmente con QT-RT. Por otro lado, los tumores de margen anal menores de 2
cm (T1N0) y bien diferenciados pueden ser tratados inicialmente de forma segura
y eficaz solamente con la escisión local (> 0.5 cm). Si la margen quirúrgica no es
adecuada y negativa, preferiblemente se debe intentar una nueva escisión o
entonces complementar con RT, con o sin QT combinada [Ann Oncol 25:iii10,
2014]. Si el tumor de la margen anal ocupa más de la mitad de la circuncisión del
ano, la preservación de la función esfinteriana no será posible, y se debe optar por
el tratamiento con la RT aislada o la combinación de QT-RT [Am J Surg 149:95,
1985]. Para los tumores de margen anal en los otros estadios, las opciones de
tratamiento son las mismas de los tumores del canal anal [Ann Oncol 25:iii10,
2014]. Cabe señalar que las recaídas tardías no son raras en estos pacientes, que
deben, por lo tanto, ser seguidos por largos períodos [Int J Radiat Oncol Biol Phys
62:479, 2005]. Se señala que para los mejores resultados (curación, funcionalidad
y calidad de vida) es fundamental el comprometimiento de un equipo
multidisciplinario. Ninguna recidiva con seguimiento promedio de 4 años (variación
3-15) fue observada en un análisis retrospectivo de 15 pacientes VIH positivo con
cáncer de margen anal T1N0M0 que se sometieron a la escisión local completa
[Eur J Surg Oncol 42:813, 2016].

Lesión T2-4N0 ó N+

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. RT externa con 45 a 54 Gy totales (T2) y 54 a 59.4 Gy (T3 y T4)

durante 5 semanas, combinada con la QT sistémica. Si está disponible, el uso de
la RT de intensidad modulada (IMRT) es recomendado. De los esquemas
quimioterapéuticos más utilizados, recomendamos el régimen de Nigro
modificado: mitomicina C, 10 mg/m² (no exceder a 20 mg por dosis) IV, el D1,
seguida de 5-FU, 1000 mg/m²/día IV, en infusión continua, del D1 al D4, ambos las
semanas 1 y 5 de la RT. En el caso de no existir acceso a la bomba de infusión
de 5-FU o por la preferencia del paciente, recomendamos sustituirlo
por capecitabina, 825 mg/m², dos veces al día (media hora después del desayuno
y media hora después de la cena), solamente en los días de tratamiento con
radioterapéutico (que, en general, es de 28 días). En el régimen
con capecitabina, la dosis de la mitomicina C IV es de 12 mg/m² el D1
solamente, y no se repite en la quinta semana. Una segunda opción
especialmente en la indisponibilidad de mitomicina C seria el cisplatino, 60
mg/m² IV, el D1, seguido de 5-FU, 1000 mg/m² IV, en infusión continua, del D1 al
D4, en las semanas 1 y 5 de la RT. No es necesaria la resección de la lesión
residual mínima postratamiento inicial (ver Enfermedad residual mínima después
de tratamiento inicial).

Nota. No existe un estudio comparativo entre cirugía y QT-RT. Hasta la

introducción de la QT-RT definitiva, la cirugía abdominoperineal era realizada para
todos los otros tumores (excepto aquellos pasibles de escisión local). La cirugía
abdominoperineal fue asociada a fracaso local en hasta la mitad de los casos y a
tasas de supervivencia en 5 años en el orden del 50 al 70%. En 1974, Nigro
reportó los resultados del tratamiento de 3 pacientes con cáncer anal con RT
pélvica preoperatoria (30 Gy en 15 fracciones) concomitante a un ciclo
de fluorouracilo en infusión continua durante 5 días más mitomicina
C administrada el D1. Aproximadamente 6 semanas después del tratamiento
quimioradioterapéutico, la resección abdominoperineal fue realizada en 2 de los 3
pacientes. Los 2 operados no tenían cáncer residual en el espécimen resecado y
el tercer tuvo una respuesta clínica completa, se recusó a someterse a la cirugía y
estaba bien sin recidiva 13 meses más tarde. Cuando se trata de un cáncer con
secuela quirúrgica devastadora y recidiva en hasta el 50% de los pacientes, estos
resultados señalan un potencial avance en el tratamiento, con el objetivo de
curación, preservación del esfínter y mejor calidad de vida [Dis Colon Rectum
17:354, 1974]. Dos grandes estudios aleatorizados europeos compararon el
tratamiento radioterapéutico combinado con 5-FU y mitomicina C versus RT
exclusiva, demostrando mayor tasa de respuesta patológica completa
(80 versus 54%), además de significativa reducción en la tasa de recidiva local
(36 versus 59%; HR=0.46; p<0.001) y en la tasa de colostomía (HR=0.76;
p=0.004) a favor del tratamiento combinado, pero sin impacto significativo en la
SG (HR=0.86; p=0.12) [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Lancet 348:1049, 1996]. En el
estudio ACT-I, recientemente actualizado, se observó mayor toxicidad temprana
en el grupo del tratamiento combinado (p=0.001); sin embargo, no hubo diferencia
en la tasa de morbilidad y mortalidad tardías entre los grupos. Después de 13
años de follow-up, los beneficios inicialmente reportados todavía se mantenían [Br
J Cancer 102:1123, 2010]. En el estudio aleatorizado RTOG 87-04, del Radiation
Therapy Oncology Group, el tratamiento radioterapéutico combinado de 5-
FU y mitomicina C se mostró superior al tratamiento radioterapéutico combinado
con solamente 5-FU tanto para el control local como para la reducción de la
necesidad de colostomía, aunque no haya demostrado impacto en la SG en 4
años [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. En varios estudios, el promedio de respuesta
completa (RC) observada fue del 84% (90% en T1/T2, 50% en T3/T4), control
local del 73% y supervivencia del 77% en 5 años [J Clin Oncol 14:2527,
1996; Cancer J Sci Am 2:205, 1996; Ann Surg 215:150, 1992; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 21:1115, 1991]. Algunos estudios evaluaron la sustitución de 5-
FU infusional por capecitabina, en combinación con mitomicina C y RT [Radiat
Oncol 9:124, 2014]. Un estudio multicéntrico de fase II con 31 pacientes evaluó la
combinación de capecitabina y mitomicina C con la RT, con el 77% de los
pacientes alcanzando la RC después de 4 semanas del final del tratamiento [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 72:119, 2008]. Un estudio retrospectivo con 300 pacientes
sugiere que la combinación con capecitabina produce tasa similar de RC (91%),
con una tendencia no significativa de tasa menor de recaída en el sitio [J
Gastrointest Oncol 7:665, 2016]. En otro estudio retrospectivo, con 105 pacientes,
la QT-RT con capecitabina fue tan eficaz como el 5-FU infusional en términos de
RC (89.1 versus 89.7%), control locorregional a los 3 años (76 versus 79%),
supervivencia libre de colostomía (65 versus 79%; p=0.11) y SG a los 3 años
(78 versus 86%; p=0.36) [Br J Cancer 111:1726, 2014]. Aunque necesiten ser
comprobados en estudios de fase III, estos resultados convierten ese esquema en
una alternativa para los pacientes que no tienen acceso al 5-FU infusional. La
combinación de 5-FU con cisplatino fue evaluada en varios estudios
retrospectivos y de fase II, con resultados favorables [J Clin Oncol 14:3121,
1996; Ann Oncol 8:575, 1997; Eur J Cancer 45:2782, 2009; BMC Cancer 11:55,
2011; Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:490, 2011]. Un estudio de fase II fue
prematuramente interrumpido al identificar alta ocurrencia de eventos adversos
serios en los pacientes sometidos a la quimioradioterapia con 5-
FU y cisplatino en combinación con cetuximab[J Clin Oncol 35:718, 2017]. Por
otro lado, en un estudio de fase II la misma combinación demostró eficacia y
buena tolerancia, incluso en los pacientes VIH+ [J Clin Oncol 30:abstr 4030, 2012].
Un estudio multicéntrico de fase II con 58 pacientes con enfermedad localmente
avanzada presentado en la ASCO 2014 demostró que la combinación
de panitumumab con mitomicina C, 5-FU y RT parece ser un régimen tolerable y
eficaz [J Clin Oncol 32:abstr 4034, 2014]. Sin embargo, en la ausencia de estudios
de fase II, hasta el presente no existen datos definitivos que apoyen el uso de los
inhibidores del EGFR, cetuximab o panitumumab, en combinación con
quimioradioterapia en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada. El
estudio aleatorizado ACT-II (fase III, n=940), que comparó el papel
del cisplatino y 5-FU combinados con la RT versus el tratamiento combinado
padrón de 5-FU y mitomicina C con RT, no demostró diferencia estadística en
relación a los índices de RC a los 6 meses – objetivo primario –
(89.6 versus 90.5%, p=0.64), supervivencia libre de colostomía (HR=1.04; IC del
95%: 0.82-1.31; p=0.74), supervivencia libre de progresión (SLP) a los 3 años
(HR=0.95; IC del 95%: 0.75-1.19; p=0.63) y SG (HR=1.05; IC del 95%: 0.80-1.38;
p=0.70), con mejor perfil de toxicidad hematológica G3/G4 en el brazo
del cisplatino (16 versus 26%; p<0.001) y sin diferencia estadística para la
toxicidad no hematológica G3/G4 (68 versus 62%; p=0.17). En el mismo estudio
también se evaluó el uso del cisplatino de mantenimiento por 2 meses después
de una segunda aleatorización, siendo los datos de supervivencia libre de recaída
a los 3 años (HR=0.95; IC del 95%: 0.75-1.21; p=0.70) y SG (HR=1.07; IC del
95%: 0.81-1.41; p=0.65) negativos para el mantenimiento. Ese estudio confirma la
indicación del cisplatino en el tratamiento combinado en situaciones en que
la mitomicina C no puede ser administrada [Lancet Oncol 14:516, 2013]. En la
ASCO de 2012, los autores de ese estudio demostraron que la RT puede ocurrir
tardíamente, sugiriendo que el periodo ideal para la evaluación de respuesta sea
después de 26 semanas del inicio de la quimioradioterapia [J Clin Oncol 30:abstr
4004, 2012]. El uso de QT de inducción con 2 ciclos de cisplatino y 5-FU, seguida
de RT combinada con cisplatino y 5-FU, presentó resultados prometedores en los
pacientes con enfermedad localmente avanzada (T4 ó N+) en los estudios de fase
II [Ann Oncol 8:575, 1997]. Basados en esos estudios, el RTOG condujo un
estudio aleatorizado RTOG 98-11 con 682 pacientes, que comparó el régimen
padrón de RT combinada con mitomicina C y 5-FU versus QT de inducción con 2
ciclos de cisplatino y 5-FU, seguidos de RT combinada con cisplatino y 5-FU. En
la publicación inicial de ese estudio, con follow-up de 2.5 años, se demostró un
beneficio significativo a favor del brazo padrón solamente en términos de
supervivencia libre de colostomía a los 5 años [JAMA 299:1914, 2008]. Sin
embargo, con un seguimiento más largo (5.4 años), se demostró el beneficio
estadísticamente significativo a favor del brazo padrón en términos de SG a los 5
años (78.3 versus 70.7%; p=0.026) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) a
los 5 años (67.8 versus 57.8%; p=0.006), con beneficio borderline en
supervivencia libre de colostomía a los 5 años (p=0.05) [J Clin Oncol 30:4344,
2012]. De ese modo, se estableció que no existe papel para la QT de inducción
antes de la quimioradioterapia definitiva. Varios estudios demostraron que el
diámetro tumoral parece ser un factor predictivo de tiempo independientemente de
pretratamiento para la colostomía, para la tasa de colostomía en 5 años y para la
SLP de la enfermedad [J Clin Oncol 27:1116, 2009; J Clin Oncol 29:3535, 2011].
En el estudio ACT II, los pacientes con tumores con más de 5 cm tuvieron 62-67%
de SLP de 3 años en comparación con el 80-84% para aquellos con tumores con
menos de 5 cm [Lancet Oncol 14:516, 2013]. Un análisis conjunto de los estudios
RTOG 87-04 y 98-11 demostró que existe una tendencia para la asociación entre
la duración total del tratamiento y el fracaso para la colostomía (HR=1.57; IC del
95%: 0.98-2.50; p=0.06) y una asociación estadísticamente significativa al fracaso
en el control local (HR=1.96; IC del 95%: 1.34-2.87; p=0.0006). No existió
asociación a la duración o la intensidad de la RT [J Clin Oncol 28:5061, 2010]. Ese
estudio no recomienda el uso de la QT de inducción, que al extender el tiempo de
tratamiento puede asociarse a una mejor tasa de control local. El estudio
aleatorizado francés ACCORD-03, de fase III, demostró también que el uso de la
QT de inducción con cisplatino y 5-FUno ofreció beneficio estadísticamente
significativo en la supervivencia libre de colostomía a los 5 años [J Clin Oncol
30:1941, 2012]. Por lo tanto, el clásico esquema de Nigro permanece como el
tratamiento padrón en el cáncer del canal anal (cuando la mitomicina C está
disponible), incluso en los pacientes con riesgo alto. La incidencia de metástasis
inguinales sincrónicas varía del 10 al 25%, estando asociadas a peor
supervivencia y mayor tasa de recaída local [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Cancer
92:77, 2001; J Clin Oncol 32:abstr e15000, 2014]. El porcentaje de fracaso local
posterior a la terapia inicial en los pacientes N0 es de 19 versus 36% para N1 a N3
[Cancer 79:2329, 1997], y la supervivencia en 5 años de pacientes N0 y N1 a N3
es de 81 y el 57%, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991].
Datos preliminares sugieren que la toxicidad del tratamiento se reduce por el uso
de IMRT, que pronto se convertirá en el tratamiento padrón en el cáncer de canal
anal [J Clin Oncol 25:4581, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 4608, 2008; J Clin Oncol
26:abstr 15593, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 78:1413, 2010; Cancer
117:3342, 2011; Radiat Oncol 6:134, 2011; Radiat Oncol 7:45, 2012]. Sin
embargo, en un estudio retrospectivo con 89 pacientes que comparó las técnicas
de IMRT y RT conformacional 3D, no se observó diferencia significativa en
términos de SG a los 3 años. SLP y control locorregional con el uso de las
diferentes técnicas (todos con p>0.1) [Gastrointest Cancer Res 6:39, 2013]. Sin
embargo, el uso de la IMRT fue asociado a tasas menores de toxicidad cutánea y
gastrointestinal grado ≥ 3, así como menor necesidad de interrupción en el
tratamiento, y es la técnica recomendada en nuestro servicio.

Consejo. Si el paciente está recibiendo el esquema Nigro y desarrolla neotropenia

grave después del primer ciclo de mitomicina C, no se debe administrarla en la
quinta semana. Se puede aplicar dosis reducidas de mitomicina C en la quinta
semana de acuerdo con la toxicidad hematológica de la primera dosis: 7.5 mg/m²
si el nadir de leucocitos se queda entre 1.000 y 2.400/mm³ y el de plaquetas entre
50.000 y 85.000/mm³; 5 mg/m² si el nadir de leucocitos se queda inferior a
1.000/mm³ y el de plaquetas, inferior a 50.000/mm³. Si el paciente ya fue sometido
a una escisión local – por ejemplo, el cáncer de canal anal descubierto
incidentalmente durante hemorroidectomía –, se debe aplicar RT combinada con
la QT; pero la dosis entre 30 y 34 Gy es suficiente [J Surg Oncol 70:71, 1999]. Los
ancianos con más de 75 años pueden beneficiarse de tratamiento combinado con
RT y QT con dosis más bajas (5-FU, 600 mg/m² IV, del D1 al D4 y del D29 al D32,
y mitomicina C, 9.5 mg/m² IV, el D1 solamente) sin el aparente perjuicio de
eficacia – supervivencia en 5 años del 54% y control local del 79% [Cancer 85:26,
1999]. Una serie de casos evaluó 217 pacientes tratados con RT, 5-FU y
motomicina C concomitantes a 1 versus 2 ciclos. En el seguimiento de 2 años, no
hubo diferencia en términos de SLP (80%), SG (86%) y supervivencia específica
por cáncer (89%), con menor toxicidad en el grupo que realizó solamente 1 ciclo.
Por lo tanto, en los pacientes con desempeño bajo o exceso de toxicidad en la
primera exposición, la omisión de la mitomicina C en el segundo ciclo parece no
comprometer los resultados finales [Radiother Oncol 117:240, 2015]. Siempre
sugerimos el examen de VIH en los pacientes jóvenes y que tengan factores de
riesgo. Muchos centros prueban todos los pacientes para el VIH
independientemente de los factores de riesgo. Antes del uso generalizado del
tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA), se consideraba que los
pacientes VIH positivos presentaban toxicidad aumentada al tratamiento,
especialmente aquellos con conteos de CD4 < 200/mm³, historia de infecciones
oportunistas, complicaciones relacionadas con la inmunodeficiencia y que
recibieron dosis superiores a 30 Gy de radiación. Esto llevó, a veces, a
modificaciones de dosis de QT y RT, factores que pueden tener impacto sobre la
continuidad y éxito del tratamiento [J Clin Oncol 26:2550, 2008; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 37:1101, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:127, 1999; Radiat Oncol
1:29, 2006; Ann Oncol 23:141, 2012]. Un pequeño estudio que comparó 40
pacientes VIH positivo y 81 VIH negativo demostró que el primer grupo presentó
mayor toxicidad cutánea grados 3-4 (25 versus 17%; p=0.04) y hematológica
(33 versus 12%; p=0.08), además de menor tasa de control local (38 versus 87%;
p=0.008), con tendencia a peor supervivencia específica por cáncer (diferencia
absoluta del 11% en 5 años, 68 versus 79%; p=0.09), y menor tasa de
preservación de esfínter en 5 años (38 versus 74%; p=0.035), sin diferencia, sin
embargo, en la SG en 5 años [J Clin Oncol 26:2550, 2008; J Gastrointest Cancer
44:450, 2013]. Adicionalmente, la mayor parte de los estudios demuestra que la
eficacia y la tolerancia al tratamiento en los pacientes VIH positivo tratados con
TARGA parecen ser similares a las de los VIH negativo [J Clin Oncol 26:474,
2008; Dis Colon Rectum 51:73, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:143,
2009; Clin Transl Oncol 11:609, 2009; Clin Colorectal Cancer 9:238, 2010; Am J
Clin Oncol 34:135, 2011; Radiother Oncol 98:99, 2011; Dis Colon Rectum 57:423,
2014]. Debido al riesgo de infertilidad inducida por la quimioradioterapia, es
esencial aclarar los pacientes en relación a la necesidad de recoger material para
el banco de esperma u óvulos antes del inicio del tratamiento. En las mujeres con
comprometimiento de la vagina, se debe considerar la realización de colostomía
antes de iniciar la QT-RT para reducir los riesgos de fístula anorrectovaginal [Ann
Oncol 25:iii10, 2014].

Metástasis a distancia (M1)

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. QT paliativa con uno de los siguientes esquemas: CF(5-FU,

1000 mg/m² IV, en infusión continua, del D1 al D4, y cisplatino, 100 mg/m² IV, el
D1, cada 4 semanas), o TIP (paclitaxel, 175 mg/m² IV, en infusión de 3 h, el
D1, ifosfamida, 1 g/m² IV (con mesna, 200 mg/m² IV pre, 4 y 8 h posterior
a ifosfamida), del D1 al D4, y cisplatino, 75 mg/m² IV, el D1, con soporte de G-
CSF, del D7 al D11, cada 3 semanas) o carboplatino, AUC 6 IV, el D1,
y paclitaxel, 200 mg/m² IV el D1, cada 3 semanas, o mDCF (docetaxel, 40 mg/m²
IV, el D1, cisplatino, 40 mg/m² IV, el, 5-FU, 400 mg/m² IV en bolus, el D1, DL-
leucovorina, 400 mg/m² [o L-leucovorina, 200 mg/m²]* IV, el D1, y 5-FU, 2000
mg/m² IV en infusión continua, durante 8 h, cada 2 semanas).

*Las dosis nominales de leucovorina en el MOC son dadas para la forma DL

(dextrolevógira). Como las dosis nominales de la forma DL son dos veces mayores
que las de la forma L (levógira), se debe usar dosis de esta última que
correspondan a la mitad de las dosis para la forma DL. Ambas formas son
igualmente eficaces cuando son empleadas en dosis equipotentes [Clin Colorectal
Cancer 9:E5, 2010].

Nota. En vista del número limitado de casos, pocos son los estudios a respeto del
tratamiento de la enfermedad metastática. El hígado y el pulmón son los órganos
más afectados. No existe un tratamiento padrón. Sugerimos el uso de la
combinación de 5-FU con cisplatino [Am J Clin Oncol 16:536, 1993; Acta Oncol
32:33, 1993; Bull Cancer 86:861, 1999], pero los agentes quimioterapéuticos
aislados, tales como cisplatino [Cancer Treat Rep 69:891, 1985], carboplatino
[Clin Oncol (R Coll Radiol) 5:57, 1993] y paclitaxel semanal [Anticancer Res
31:4637, 2011], también pueden ser empleados. La combinación
del carboplatino con paclitaxel fue evaluada en un estudio retrospectivo con 12
pacientes, observándose tasas de respuesta del 53%, con 3 respuestas parciales
(RPs) (25%) y mediana de supervivencia de 12 meses [Oncology 87:125, 2014].
Está en marcha un estudio aleatorizado de fase II del Royal
Marsden comparando cisplatino y 5-FU con paclitaxel y carboplatino en
tumores metastáticos recurrentes [http://clinicaltrials.gov/show/NCT02051868].
Una pequeña serie con 8 pacientes demostró que la combinación de tres
medicamentos (cisplatino, docetaxel y 5-FU – régimen DCF) produjo una tasa
alta de RC (50%) y duradera (los 4 pacientes con RC no presentaron evidencia de
recidiva después de 41 meses de seguimiento mediano) [Ann Oncol 24:3045,
2013]. Objetivando una mejor tolerancia recomendamos el
esquema DCF modificado (mDCF, como utilizado en el cáncer gástrico). Datos de
la literatura demostraron que la tasa de mutación en el gen KRAS en el cáncer de
canal anal es muy baja (variando de 0 al 1.4%) [J Clin Oncol 31:abstr e15055,
2013; PLoS One 9:e92071, 2014]. Existen reportes de respuesta
a irinotecán [Tumori 87:58, 2001] y cetuximab, usados aisladamente [Oncology
77:293, 2009] o en combinación [Case Rep Oncol 5:428, 2012; Dis Colon Rectum
50:395, 2007]. Sin embargo, todavía son necesarios más estudios para confirmar
el beneficio de los agentes anti-EGFR. En una serie pequeña de 3 casos, la
terapia combinada de paclitaxel, ifosfamida y cisplatino (esquema TIP) resultó
en RC por PET-TC en los 3 pacientes con extensa enfermedad metastática
[Chemother Res Pract 2011:163736, 2011]. Datos prometedores con la terapia
anti-PD1 están siendo reportados. Un estudio de fase Ib evaluó 43 pacientes con
tumores del canal anal para la expresión de PD-L1 de los cuales 32 pacientes
(74%) tuvieron tumores PD-L1 positivos. En este estudio, 25 casos fueron tratados
con pembrolizumab, de los cuales el 80% había recibido tratamiento previo para
la enfermedad metastática o recurrente, incluyendo el 28% con ≥ 3 terapias
anteriores. Entre 24 pacientes con histología de células escamosas, 4 tuvieron
RPs (17%) y 10 (42%) estabilizaciones. La duración mediana libre de progresión
fue de 3.6 meses (1.8 a 11+ meses) [Ann Oncol 28:1036, 2017]. En un estudio de
fase II con 37 portadores de enfermedad metastática refractaria a esquemas
quimioterapéuticos convencionales, nivolumab (3 mg/kg cada 14 días) presentó
tasa de RG del 24%, siendo 2 RCs y 7 RPs, con tasa de control de la enfermedad
del 79% independientemente de la expresión de PD-L1 [Lancet Oncol 18:446,
2017]. El papel de las terapias regionales en los pacientes con enfermedad
metastática limitada fue objeto de un estudio que evaluó la resección hepática,
ablación o ambas. En un subgrupo de 27 pacientes con carcinoma anal, la SLE y
la SG fueron de 9.6 y 22.3 meses, respectivamente; por lo tanto, la terapia
regional puede ser una opción una vez que exista una indicación individual y
criteriosa [Ann Surg Oncol 14:2807, 2007].

Enfermedad residual mínima después de tratamiento inicial

Recomendación. Solamente observación, sin biopsias de rutina, con seguimiento

estrecho cada 6 a 8 semanas, examen físico, anoscopía y TC de abdomen y
pelvis. Realizar resección transanal solamente si existen signos de progresión
local.

Nota. Todavía existe mucha controversia a respecto de cuándo y cómo evaluar la

enfermedad residual después de la terapia primaria no quirúrgica. Un estudio
demostró que los tumores anales pueden seguir regridiendo por 3 a 12 meses
después de completado el tratamiento inicial. En este estudio, no se instituyó
terapia de rescate en los pacientes cuyo tumor seguía regridiendo, solamente se
realizó seguimiento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Un análisis post-
hoc del estudio ACT II con 691 de los 940 pacientes que participaron de ese y que
fueron sometidos a tres evaluaciones tumorales de sitio primario en 11, 18 y 26
semanas del inicio de la quimioradioterapia sugiere que la proporción de pacientes
con respuesta clínica completa aumenta durante el periodo del seguimiento: RC
del 64% (IC del 95%: 61-67) en 11 semanas, 81% (78-88) en 18 semanas y el
85% (83-88) en 26 semanas [Lancet Oncol 18:347, 2017].

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE

Canal anal

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. Realizar biopsia y re-estadificación antes de recurrir a la cirugía.

Considerar el uso de PET-TC para excluir la enfermedad metastática. Resección
abonominoperineal y linfadenectomía inmediata o tratamiento de rescate
con cisplatino, 100 mg/m² IV, el D1, y 5-FU, 1000 mg/m²/día IV, en infusión
continua, del D1 al D4, con un boost de radiación (9 Gy). Si existe progresión (el
50% de los casos), seguir con la resección abdominoperineal combinada con la
linfadenectomía.

Nota. A pesar del tratamiento con quimioradioterapia, aproximadamente el 10-

30% de los pacientes evoluciona con recidiva local [Ann Surg Oncol 14:2780,
2007]. En un estudio aleatorizado del RTOG, la QT sistémica con cisplatino y 5-
FU rescató el 50% de los pacientes con progresión local después de mitomicina
C y 5-FU combinadas con RT [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Como terapia de
rescate de primera línea, la resección abdominoperineal resulta en supervivencia a
los 5 años de hasta el 66%, pero, en general, asociada a alta tasa de complicación
quirúrgica [Ann Surg Oncol 1:105, 1994; Cancer 86:405, 1999; J Gastrointest Surg
5:383, 2001; Br J Surg 89:1425, 2002; Dis Colon Rectum 47:1136, 2004; Dis
Colon Rectum 48:16, 2005; J Gastrointest Surg 11:1744, 2007; Ann Surg Oncol
14:478, 2007; J Clin Oncol 27:abstr e15635, 2009; J BUON 16:697, 2011; Int J
Radiat Oncol Biol Phys 83:e173, 2012; Colorectal Dis 15:968, 2013]. De acuerdo
con los resultados finales del estudio ACT II, presentados en la ASCO de 2016, la
resección abdominoperineal fue evaluada en 101 pacientes que fracasaron
locorregionalmente después del tratamiento combinado de QT-RT. La SG
mediana fue de 30.3 meses, confirmando el beneficio de ese enfoque [J Clin
Oncol 34:abstr 3523, 2016]. De acuerdo con la experiencia del Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center (MSKCC) con 62 pacientes, la presencia de margen
positiva y/o ganglio linfático positivo resultó en peor evolución [Dis Colon Rectum
47:1136, 2004]. En los pacientes operados con intención de curación, el 79% de
las recaídas ocurrieron en los primeros 2 años y, en el 74% de los casos, eran
locorregionales. En una pequeña serie que incluyó 14 pacientes con recaída
locorregional, la resección de rescate asociada a la RT intraoperatoria no resultó
en beneficio en el control local o supervivencia [Dis Colon Rectum 54:1090, 2011].

Metástasis inguinal metacrónica aislada

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. Disección de los ganglios linfáticos inguinales seguida de RT

combinada a la QT de rescate (ver en Tratamiento de la enfermedad
recurrente, Canal anal).

Nota. El aparecimiento de metástasis metacrónica es un evento raro (~ 8% de los

casos). La literatura es, por lo tanto, relativamente escasa. En la mayor serie ya
publicada, entre 19 pacientes con recaída inguinal metacrónica (que no habían
recibido RT anterior para la región inguinal) y que fueron tratados con cirugía y
quimioradioterapia, el 41.4% estaban vivos en 5 años [Cancer 92:77, 2001]. En
una serie del MSKCC con 62 pacientes, 5 tuvieron recaída inguinal y fueron
operados, y 3 permanecieron sin enfermedad, respectivamente, a los 21, 82 y 84
meses de seguimiento [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004].

SEGUIMIENTO

Inicialmente, evaluar al paciente de 6 a 8 semanas después del final de la

quimioradioterapia; después, cada 6 semanas, con toque rectal y anoscopía hasta
la remisión completa; después, cada 3 meses, por 2 años; cada 6 meses, en los 3
años siguientes; y anualmente, después de 5 años. Recomendamos, en los
primeros 3 años, la realización anual de un examen de imagen del tórax y
abdomen total