ctualizado el 22/03/18.

34 . Carcinoma de Sitio Primario Desconocido

Jéssica Ribeiro Gomes, Eduardo Moraes, Luciana Zapata, Drauzio Varella y
Antonio C. Buzaid
C80

COMO ESTADIFICAR

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. La evaluación inicial mínima debe abarcar la historia,

antecedentes familiares de cáncer y examen físico completo (incluyendo examen
de mama, ginecológico y toque rectal), además de biometría hemática completa,
perfil bioquímico, tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen total y
revisión de la patología de lesiones previamente resecadas. La TC por emisión de
positrones (PET-TC) puede ser útil en los casos seleccionados, principalmente en
los pacientes que se presentan con adenopatía cervical y tienen sitio único de
metástasis. Otros exámenes, como resonancia magnética (RM) de las mamas y
endoscopías, deben ser realizados de forma dirigida, a partir de la sospecha
clínica de un sitio primario identificable. Entre los marcadores tumorales,
solamente la alfafetoproteína (AFP), la subunidad beta de la gonadrofina coriónica
humana (GCH-beta), la cromogranina A y el antígeno prostático específico (APE)
llevarán a cambios en la conducta, pero la requisición de esos exámenes
solamente está indicada cuando la presentación clínico-patológica sugiere
tumores de células germinales, neuroendocrino o de próstata.

Nota. Los carcinomas de sitio primario desconocido – 3 al 5% de todos los

tumores malignos – representan un grupo heterogéneo de tumores en los cuales
la localización anatómica de origen permanece oculta después de investigación
minuciosa [N Engl J Med 371:757, 2014; Ann Oncol 26:v133, 2015]. Ocurren en
igual frecuencia en hombres y mujeres, con mediana de edad de 60 años,
alcanzando una supervivencia mediana corta de 8-11 meses. Además, solamente
el 25% de los pacientes sobreviven por 1 año [JAMA Oncol 1:40, 2015; Nat Rev
Clin Oncol 8:701, 2011]. Representando dos tercios de los casos, los
adenocarcinomas son los tipos más frecuentes de los tumores de sitio primario
desconocido. El tercio restante está representado por carcinomas de células
escamosas, carcinomas neuroendocrinos y carcinomas indiferenciados de células
pequeñas y grandes [JAMA Oncol 1:40, 2015]. En las autopsias, los sitios
primarios más identificados son pulmón y páncreas (ambos representan
aproximadamente el 25%), seguidos de colon y estómago, mama y ovario,
próstata y carcinomas de órganos sólidos, como riñón, tiroides e hígado [J Clin
Oncol 26:4373, 2008; JAMA Oncol 1:40, 2015]. El examen por PET-TC puede ser
útil, principalmente en los casos de sitio único de metástasis e intención de
tratamiento locorregional agresivo. El resultado de un metaanálisis con 221
pacientes mostró que éste puede ayudar en la identificación del tumor primario en
el 41% de los casos, detectar otros sitios de metástasis en el 37% y cambiar el
manejo clínico en el 34.7% [Cancer 109:292, 2007]. Resultados similares fueron
relatados en series más recientes, con tasa de detección del sitio primario que
varía del 25 al 40% [Oncologist 16:445, 2011; Chin Med J (Engl) 124:1010,
2011; Neoplasma 58:135, 2011], aunque un estudio prospectivo con 136 pacientes
no haya observado diferencia en comparación con la TC convencional
(38 versus el 43%, p=0.9) [Oncologist 17:1146, 2012].

CONSIDERACIONES

Patología y pruebas de perfil genético del tumor

Ver el MOC-Algoritmos:

El examen anatomo-patológico es importantísimo e incluye la evaluación por un

patólogo experimentado, de la hematoxilina/eosina (H/E) y de la
inmunohistoquímica (IHQ). En los últimos años, sin embargo, el desarrollo de las
pruebas de perfil de expresión génica combinadas con la información clínica y de
la IHQ hicieron con que aproximadamente el 90% de las biopsias ofrecieran
material para el diagnóstico del sitio de origen [Nat Rev Cancer 14:3, 2014]. La
IHQ – componente esencial para la identificación del origen histogénico del tumor
– parte del principio de que existe una concordancia en el perfil de expresión del
cáncer primario y metastásico [N Engl J Med 371:757, 2014]. Numerosos genes
asociados a la diferenciación celular fueron utilizados en la práctica clínica durante
la última década como marcadores para IHQ, detectando proteínas como CK7,
CK20, PSA, RE y TTF1, que, en grandes paneles, pueden clasificar los
carcinomas y predecir el sitio primario de adenocarcinomas [J Clin Oncol 26:4373,
2008; Clin Cancer Res 11:3766, 2005]. Todavía, la tasa de éxito diagnóstico
incluyendo los hallazgos clínicos, radiológicos y patológicos varía del 20-30%,
siendo necesarios nuevos métodos para aumentar la precisión diagnóstica [JAMA
Oncol 1:40, 2015; J Clin Oncol 26:4435, 2008]. Por lo tanto, en los centros de
referencia ha ganado espacio el análisis del perfil molecular tumoral,
particularmente en los pacientes con IHQ no concluyente, el cual puede
determinar el diagnóstico del sitio de origen en hasta el 85% de los casos [N Engl
J Med 371:757, 2014]. El mayor impacto de la prueba molecular es propiciar el
tratamiento específico de tumores [Oncologist 17:801, 2012; Oncotarget 3:620,
2012; Mod Pathol 23:814, 2010; Arch Pathol Lab Med 134:216, 2010; Clin Transl
Oncol 12:574, 2010; Diagn Pathol 5:3, 2010; Clin Cancer Res 17:4063, 2011]. El
grupo del MD Anderson Cancer Center (MDACC), con la publicación de un estudio
prospectivo utilizando micro-RNA obtenido de tejido parafinado, mostró el 85% de
correlación entre la prueba y la presentación clinicopatológica [Clin Cancer Res
17:4063, 2011]. Ya están disponibles varias pruebas comerciales basadas en el
perfil de expresión génica (mRNA), los cuales demostraron un potencial valor en el
abordaje de los tumores de sitio primario desconocido [JAMA Oncol 1:40, 2015]. Al
estudiar el perfil molecular de estos tumores, varios genes de cánceres conocidos
son examinados con el uso de herramientas como DNA microarray o reacción de
polimerasa en cadena (RT-PCR), demostrando que los tumores metastásicos
presentan firmas moleculares correspondientes al sitio primario de origen [N Engl
J Med 371:757, 2014]. La técnica de DNA microarray incluyendo una firma de 79
genes fue utilizada por Tothill y colaboradores, en la biopsia de 13 pacientes con
carcinomas de primario desconocido. En 11 de ellos (85%) la clasificación
molecular fue consistente con el sitio primario más probable, determinado por el
análisis patológico [Cancer Res 65:4031, 2005; J Clin Oncol 26:4435, 2008].
Talantov y colaboradores, a través de la técnica de RT-PCR, identificaron un
conjunto de diez marcadores específicos de expresión génica de tejido capaces de
predecir el tumor primario en el 76% de las muestras [J Mol Diagn 8:320, 2006]. La
prueba de perfil génico Veridex® fue evaluada en 120 pacientes con carcinoma
primario desconocido, siendo comparados el perfil de expresión en las metástasis,
la información clinicopatológica y la respuesta terapéutica. El perfil génico
Veridex® incluye diez genes probados por RT-PCR (HUMPB, TTF1, DSG3,
PSCA, F5, CDH11, MGB, PDEF, PSA y WT1) y distingue seis sitios primarios
(pulmón, mama, colon, ovario, páncreas y próstata). Si el perfil no se encaja en
ninguno de estos tumores, se clasifica como: otros. En 63 pacientes (61%), un
sitio primario fue identificado, y las características clínico-patológicas y la
respuesta al tratamiento fueron compatibles con el sitio primario identificado, en la
mayoría de los pacientes [J Clin Oncol 26:4373, 2008; J Clin Oncol 26:4442,
2008]. La prueba Agendia® fue evaluada en 38 carcinomas de sitio primario
desconocido, en la cual 495 genes fueron analizados por la técnica de microarray.
El perfil molecular mostró una correlación con la IHQ en 15 de 16 pacientes y
determinó el sitio primario en 14 de 22 casos (64%) descritos como irresolutos [J
Clin Oncol 26:4373, 2008; J Clin Oncol 26:4435, 2008]. Un gran estudio
prospectivo conducido por el Sarah Cannon Research Instituteevaluó el perfil de
expresión de 92 genes por RT-PCR (denominado Cancer TYPE ID®) y ofreció
soporte para el uso clínico de un ensayo molecular. El estudio incluyó
prospectivamente 289 pacientes con neoplasia de sitio primario indeterminado. La
prueba fue exitosa en 252 casos (87%). Como resultado, el 98% obtuvo predicción
diagnóstica, porcentaje inédito en este escenario. Sorprendentemente, el cáncer
urotelial fue definida como la segunda neoplasia de mayor incidencia, lo que no se
considera comúnmente en la práctica clínica [J Clin Oncol 31:217, 2013].
Adoptamos esta prueba en nuestro servicio. Una mejora en la supervivencia fue
observada en los pacientes tratados con terapia específica para el sitio informado
por el diagnóstico molecular del tejido de origen [J Clin Oncol 31:217, 2013]. La
supervivencia mediana de los pacientes fue comparada favorablemente con la de
396 casos de estudios anteriores (12.5 versus 9.1 meses, respectivamente). La
supervivencia de más de la mitad de los pacientes con tumores diagnosticados
molecularmente responsivos (colorrectal, mama, ovario, renal, próstata, vejiga,
pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, células germinales,
neuroendocrino poco diferenciado y linfoma) fue significativamente mayor que la
supervivencia de aquellos con tumores menos respondedores (páncreas, tracto
biliar, gastroesofágico, hígado, melanoma, sarcoma, cuello del útero, endometrio,
mesotelioma, piel, tiroides, cabeza y cuello y suprarrenal) (13.4 versus 7.6 meses;
p=0.04). En general, la supervivencia de los subtipos diagnosticados
molecularmente reflejó la supervivencia de tumores metastásicos conocidos del
mismo tipo [J Clin Oncol 31:217, 2013; J Natl Cancer Inst 105:782, 2013; Clin
Cancer Res 18:3952, 2012]. Además del perfil de expresión génica, el uso de
ensayos de microRNA es otro abordaje interesante para la identificación del tejido
de origen de los tumores de sitio primario desconocido, con resultados similares a
los obtenidos con el análisis de la expresión génica. Los enormes avances en la
comprensión de cómo el mecanismo epigenético funciona e interactúa con otras
proteínas implicadas en la transformación celular, las implicaciones de estos
mecanismos en la homeostasis celular y cómo su regulación puede llevar al
desarrollo del cáncer incentivaron a los investigadores a buscar características
relacionadas con la metilación del DNA que, presentes en los tumores de sitio
primario desconocido, podrían mantener la firma presumida del origen primario.
Con el objetivo de desarrollar una herramienta diagnóstica suficientemente robusta
para el uso en la práctica clínica, se generó una clasificación para los tumores de
sitio primario desconocido basada en el perfil de metilación del DNA, denominado
EPICUP, que posteriormente permitió la previsión del tejido de origen en el 87%
de los pacientes, representando una mejora sustancial en relación al 25% de los
pacientes con tumores de sitio primario desconocido cuyo tejido de origen fue
identificado usando métodos basados en IHC. El EPICUP y otras plataformas
basadas en la expresión de genes o expresión de microRNA empezaron a
implementarse en conjunto con estrategias de diagnóstico actuales, en la práctica
clínica de rutina. La aplicación de estas herramientas de diagnóstico en contextos
clínicos representa un avance en la clasificación de los tumores de sitio primario
desconocido y en la supervivencia modesta de los pacientes con esta enfermedad
actualmente. Las perspectivas incluyen la creación de un algoritmo de diagnóstico
clínicamente útil, que incorporaría los hallazgos patológicos y las pruebas de perfil
molecular, las cuales, junto con la evaluación clínica, permitan maximizar el
beneficio y limitar los costos [Nat Rev Clin Oncol 14:682, 2017].

TRATAMIENTO

Adenocarcinoma sin características especiales

Ver el MOC-Algoritmos:

Descripción. Los pacientes con adenocarcinoma que no presentan características

clínico patológicas bien definidas representan aproximadamente el 60% de los
casos. Los tumores son, en general, bien o moderadamente diferenciados. En un
análisis de autopsia, los principales sitios primarios fueron pulmón, páncreas y
vías biliares [Eur J Cancer 43:2026, 2007].

Recomendación. En los pacientes con adenocarcinoma, performance status (PS)

0-2, que no se clasifica en algún síndrome tumoral específico, preconizamos uno
de los siguientes regímenes: paclitaxel, 200 mg/m² IV, durante 1 h, el D1
y carboplatino, AUC 6 IV, el D1 con o sin etopósido oral, 50 mg, alternando con
100 mg/día, del D1 al D10, cada 3 semanas (con G-CSF, 300 mcg/día, del D5 al
D12); o gemcitabina, 1250 mg/m² IV, los D1 y D8 y cisplatino, 100 mg/m² IV, el
D1, cada 3 semanas; o gemcitabina, 1000 mg/m² IV, con oxaliplatino, 100
mg/m² IV, el D1, cada 2 semanas; o docetaxel, 65 mg/m² IV, el D1
y carboplatino, AUC 6 IV, el D1, cada 3 semanas; o gemcitabina, 1000 mg/m²
IV, los D1 y D8 combinada con carboplatino, AUC 5 IV, el D8, cada 3 semanas;
o cisplatino, 80 mg/m² IV, el D1 combinada con irinotecán, 200 mg/m² IV, el D1,
cada 3 semanas; o gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1 y D8 y docetaxel, 75
mg/m² IV, el D8, cada 3 semanas. Como regímenes de segunda línea, se
recomiendan gemcitabina, 1000 mg/m² e irinotecán, 100 mg/m², ambos IV, los
D1 y D8, cada 3 semanas; o capecitabina, 2000 mg/m² VO, dividido en dos
tomadas, del D1 al D14, asociada al oxaliplatino, 130 mg/m² IV el D1, cada 3
semanas.

Nota. El tratamiento de esos pacientes es paliativo. En los casos en que

solamente un sitio de metástasis es identificado, la cirugía o radioterapia (RT)
pueden ser las modalidades de elección. En este sentido, la PET-TC puede ser útil
para descartar otros sitios de metástasis antes del tratamiento local. En un
metaanálisis con 10 estudios y 221 pacientes con sitio primario desconocido (el
94% con metástasis única), el examen por PET-TC detectó otros sitios de
enfermedad en el 7% [Cancer 109:292, 2007]. En la enfermedad diseminada, el
tratamiento sistémico con quimioterapia (QT) debe considerarse para los
pacientes con buena condición clínica. No existe un régimen quimioterapéutico
claramente superior para los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario
desconocido sin características especiales. La comparación entre los resultados
de los diversos estudios es complicada por la heterogeneidad de los casos
incluidos y por la escasez de estudios de fase III. No obstante esas limitaciones, el
esquema paclitaxel/carboplatino tiene toxicidad aceptable y actividad razonable
en esos pacientes. Esa combinación produce tasas de respuesta del 39% y
supervivencia global (SG) de 10 a 15 meses, dependiendo del subgrupo [J Clin
Oncol 18:3101, 2000]. Un estudio francés aleatorizado de fase II que
comparó gemcitabina y cisplatinoversus irinotecán y cisplatino mostró
actividad similar entre los esquemas, con tasa de respuesta de 55 versus el 38% y
mediana de supervivencia de 8 versus 6 meses, respectivamente [J Clin Oncol
21:3479, 2003]. Otras opciones aceptables son: docetaxel y carboplatino (tasa
de respuesta del 22%, en 40 pacientes, y SG de 8 meses) [Ann Oncol 11:211,
2000]; gemcitabina y carboplatino (tasa de respuesta del 30.5%, en 46
pacientes, y SG de 7.8 meses) [Br J Cancer 95:1309, 2006];
y gemcitabina y oxaliplatino (tasa de respuesta del 29%, en 29 pacientes, y SG
de 12.8 meses) [Int J Clin Oncol 18:226, 2013]. Un estudio japonés de fase II con
46 pacientes, que evaluó S1 y cisplatino, reportó tasa de respuesta del 41.3% y
SG de 17.4 meses [Invest New Drugs 31:1568, 2013]. Un régimen no basado en
platino, como gemcitabina y docetaxel, también mostró perfil de toxicidad
aceptable y tasas de respuesta similares a los esquemas con platino (tasa de
respuesta del 40%, en 35 pacientes, y SG de 10 meses) [Cancer 100:1257, 2004].
La combinación de tres medicamentos (carboplatino, paclitaxel y etopósido)
presentó tasas de respuesta global (RG) del 48% y hasta el 15% de respuesta
completa (RC), pero la mediana de SG fue de 11 a 13.4 meses, similar a los otros
estudios [Cancer 89:2655, 2000; J Clin Oncol 15:2385, 1997]. Otra serie, que
evaluó el triple esquema de cisplatino, paclitaxel y gemcitabina, reportó tasa de
respuesta del 42.9%, en 39 pacientes, y SG de 10.7 meses [Acta Oncol 49:423,
2010]. Un estudio aleatorizado de fase III con 198 pacientes comparó la
combinación
de carboplatino, paclitaxel y etopósido versus gemcitabinae irinotecán por 4 a
6 ciclos, seguidos de gefitinib hasta la progresión de la enfermedad, mostrando
tasas de respuesta (15 y el 18%) y SG (del orden de 8 meses equivalentes entre
los dos esquemas, pero con mejor perfil de toxicidad
para gemcitabina e irinotecán. La toxicidad hematológica fue mayor con el
primer régimen, mientras que la diarrea fue más frecuente con el segundo [Cancer
J 16:70, 2010]. La comparación de otro esquema triple,
incluyendo cisplatino, gemcitabina y vinorelbina, fue ligeramente superior a una
combinación similar, que reemplazó la vinorelbina por paclitaxel, resultando en
SG de 13.6 versus 9.6 meses [Cancer 107:2898, 2006]. Cabe señalar que el uso
de esquemas con tres medicamentos presenta mayor toxicidad y debe ser
reservado a los pacientes con índice de desempeño bueno. El uso de anticuerpos
monoclonales viene siendo cada vez más explotado en el tratamiento de
adenocarcinoma de sitio primario desconocido. En la primera línea, fueron
evaluados bevacizumaby erlotinib, en combinación
con carboplatino y paclitaxel. Después de 2 ciclos iniciales, los pacientes que no
presentaron progresión de enfermedad siguieron con 2 ciclos más para,
posteriormente, iniciar el mantenimiento con bevacizumab y erlotinib hasta la
progresión. La SG y la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron de 12.6 y 8
meses, respectivamente [Oncologist 14:1189, 2009]. Los estudios de tratamiento
de segunda línea son escasos. Uno de ellos demostró que la combinación
de gemcitabina e irinotecán puede ser útil en algunos casos, produciendo tasa
de respuesta del 10% en 40 pacientes, y SG de 4.5 meses [Cancer 104:1992,
2005]. Una serie de 25 pacientes refractarios al
esquema cisplatino, paclitaxel y gemcitabina – que sugiere origen del primario
en el tracto gastrointestinal – sometidos a tratamiento de rescate
con XELOX (capecitabina y oxaliplatino) mostró tasa de respuesta objetiva (RO)
del 13% y SG de 3.9 meses [Acta Oncol 49:431, 2010]. Otra serie que también
evaluó la eficacia de XELOX, incluyendo 48 pacientes refractarios a regímenes de
primera o segunda línea, obtuvo tasa de respuesta del 19% y SG de 9.7 meses
[Cancer 116:2448, 2010]. En la segunda o tercera línea, la combinación
de bevacizumab y erlotinibprodujo respuesta del 10%, en 47 pacientes, y SG de
7.4 meses [J Clin Oncol 25:1747, 2007].

Consejo. Los pacientes con índice de desempeño bajo se benefician poco de la

QT y, en ese subgrupo, tal vez solamente las medidas de soporte sean más
adecuadas.

Carcinomas y adenocarcinomas poco diferenciados e indiferenciados

Ver el MOC-Algoritmos:
Descripción. Los pacientes con carcinoma o adenocarcinoma poco diferenciado e
indiferenciado de primario desconocido, excluyendo síndrome del tumor de células
germinales extragonadal (ver Síndrome del tumor de células germinales
extragonadal).

Recomendación. Los pacientes que no presentan características de mejor

pronóstico deben ser tratados como portadores de adenocarcinomas bien o
moderadamente diferenciados (ver Adenocarcinoma sin características
especiales). Los esquemas de tratamiento incluyen: paclitaxel, 200 mg/m² IV,
durante 1 h, el D1 y carboplatino, AUC 6 IV, el D1, con o sin etopósido oral, 50
mg, alternando con 100 mg/día, del D1 al D10, cada 3 semanas (con G-CSF, 300
mcg/día, del D5 al D12); o docetaxel, 75 mg/m² IV, con cisplatino, 75 mg/m² IV,
cada 3 semanas; o docetaxel, 75 mg/m² IV, con carboplatino, AUC 6 IV, cada 3
semanas; o gemcitabina, 1250 mg/m² IV, los D1 y D8, con cisplatino, 100 mg/m²
IV el D1, cada 3 semanas; o irinotecán, 150 mg/m² IV, el D1, con cisplatino, 80
mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas; o gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1 y D8,
con docetaxel, 75 mg/m² IV, el D8, cada 3 semanas.

Nota. En el caso específico de los regímenes basados

en paclitaxel y carboplatino, fueron reportadas tasas de respuesta similares en
los pacientes con tumores más diferenciados o menos diferenciados [J Clin Oncol
15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000]. Un estudio griego de fase II evaluó 77
pacientes con primario desconocido, incluyendo 27 carcinomas indiferenciados, y
observó la tasa de RG del 38.7, sin diferencia entre adenocarcinoma y carcinoma
indiferenciado [J Clin Oncol 18:3101, 2000]. En un estudio no aleatorizado de fase
II con 73 pacientes (el 50% con carcinoma poco diferenciado), se evaluó
el docetaxel combinado con cisplatino o carboplatino [Ann Oncol 11:211, 2000].
Se observó una tasa de respuesta de 26 y el 22%, respectivamente, así como
mediana de supervivencia de 8 meses en ambos grupos. En otro estudio de fase II
no aleatorizado con 80 pacientes, siendo 24 con adenocarcinoma poco
diferenciado o carcinoma indiferenciado, se observó tasa de respuesta del 55% en
el grupo cisplatino con gemcitabina y del 38% en el
grupo cisplatino e irinotecán. La mediana de supervivencia fue de 8 y 6 meses,
con la necesidad de interrupción del tratamiento por toxicidad en 7 y 8 pacientes,
respectivamente [J Clin Oncol 21:3479, 2003].
La gemcitabinacon docetaxel también mostró perfil de toxicidad aceptable y
tasas de respuesta similares a los esquemas con platino (tasa de respuesta del
40%, en 35 pacientes, y SG de 10 meses) [Cancer 100:1257, 2004]. La
combinación de tres medicamentos fue evaluada en estudios de fase II, en general
con el aumento de la toxicidad asociada al tratamiento y sin beneficio comprobado
en términos de respuesta o supervivencia con relación a los regímenes con dos
medicamentos. Un estudio de fase II con 71 pacientes (30 con carcinoma o
adenocarcinoma poco diferenciado) evaluó el papel
de carboplatino, paclitaxel y etopósido oral, con tasa de respuesta del 48% (10
pacientes con RC) y mediana de supervivencia de 11 meses [Cancer 89:2655,
2000]. En este estudio, hubo 12 hospitalizaciones por neutropenia febril. En otro
estudio, con 120 pacientes, incluyendo 56 portadores de carcinoma poco
diferenciado, se observó tasa de respuesta del 25%
con carboplatino, gemcitabina y paclitaxel, con SLP de 6 meses y
supervivencia en 1 año del 42% [J Clin Oncol 20:1651, 2002]. Un estudio de fase II
que incluyó 132 pacientes con adenocarcinoma bien diferenciado y
carcinoma/adenocarcinoma poco diferenciado evaluó el tratamiento secuencial
de carboplatino, paclitaxel y etopósido oral por 2 ciclos, seguido
de gemcitabina e irinotecán, con RO en el 22% en el primer tratamiento y un
adicional del 10% con el segundo régimen [Oncologist 9:644, 2004].
La gemcitabina con irinotecán fue asociada a menor toxicidad que el régimen
tríplice. La SLP y SG fueron de 5.2 y 9.1 meses, respectivamente.

Consejo. En estos pacientes, es fundamental que se excluya, por intermedio de

características clínicas y anátomo-patológicas, la posibilidad de tumores de células
germinales extragonadales. Es decir, los pacientes jóvenes (20 a 40 años), del
género masculino, con enfermedad predominantemente ganglionar
(especialmente en el retroperitoneo y/o mediastino) o con elevación de AFP y/o
GCH-beta y/o cambios citogenéticos del cromosoma 12 deben ser tratados como
mostrado en el ítem Síndrome del tumor de células germinales extragonadal, a
continuación. En el caso de duda con relación a la presencia de tumores de
células germinales, sugerimos que los pacientes clasificados en esta categoría y
con condición clínica buena sean tratados con regímenes
conteniendo cisplatino (ver a continuación).

Síndrome del tumor de células germinales extragonadal

Ver el MOC-Algoritmos:

Descripción. El subgrupo de pacientes con carcinoma de sitio primario

desconocido (muchas veces poco diferenciados o indiferenciados) y
características sugestivas de tumores de células germinales: en general los
hombres con edad inferior a 40 años, con enfermedad predominantemente en la
línea media (mediastino y/o retroperitoneo), niveles séricos altos de AFP y/o GCH-
beta y cambios citogenéticos del cromosoma 12.

Recomendación. Los pacientes con características clínicas del síndrome del

tumor de células germinales extragonadal deben ser tratados con regímenes
conteniendo cisplatino,
como TIP(cisplatino, ifosfamida y paclitaxel), BEP (cisplatino, etopósido y ble
omicina) o VIP (etopósido, ifosfamida y cisplatino) (ver capítulo 23, Tumor
germinal de testículo).

Nota. Este grupo de pacientes presenta tumores a menudo sensibles a los

regímenes que incluyen cisplatino, aunque en una magnitud claramente inferior a
los tumores conocidamente de células germinales [Ann Intern Med 104:547, 1986].
En un estudio retrospectivo que incluyó 220 pacientes, el 76% tenía carcinomas o
adenocarcinomas poco diferenciados. Al ser sometidos a regímenes
conteniendo cisplatino, produjeron el 63% de RG y el 26% de RC, con
supervivencia a los 10 años del 16% para la muestra como un todo y del 62% para
los pacientes que presentaron RC. En este estudio, 34 pacientes tenían
características cínicas de síndrome del tumor de células germinales extragonodal;
en ellos, las tasas de RG y RC fueron de 85 y el 50%, respectivamente [J Clin
Oncol 10:912, 1992]. Los estudios citogenéticos o moleculares (por ejemplo,
hibridación fluorescente in situ – FISH) pueden identificar los pacientes con
anomalías del cromosoma 12, que son características de tumores de células
germinales y están asociadas a tasas mayores de respuesta al esquema de QT
con cisplatino [J Clin Oncol 13:274, 1995].

Carcinomas neuroendocrinos

Ver el MOC-Algoritmos:

Descripción. Esta familia de tumores tiene en común el origen embriológico y las

características IHQs, como la positividad para cromogranina, sinaptofisina y
enolasa. Sin embargo, la localización anatómica, el cuadro clínico y el aspecto de
estos tumores a la microscopía óptica pueden ser bastante diversos. Una
diferenciación importante es el reconocimiento de tumores neuroendocrinos bien
diferenciados e indolentes (Ki67 < 2%) versus los tumores neuroendocrinos de
células pequeñas o anaplásicos (Ki67 > 20%), de comportamiento en general
agresivo, pero que responden a la QT basada en cisplatino.

Recomendación. El tratamiento depende de la presentación y del cuadro

histológico (agresivo versus no agresivo). Los pacientes con tumores agresivos,
con índice mitótico alto, en general de pequeñas células o anaplásicos, deben ser
tratados con regímenes similares a los utilizados en el carcinoma de pulmón de
pequeñas células (ver el capítulo 5, Pulmón. Células pequeñas mientras que los
pacientes con tumores no agresivos son tratados con esquemas utilizados en los
tumores neuroendocrinos bien diferenciados (ver el capítulo 43, Tumores
neuroendocrinos).

Nota. Entre los pacientes con carcinoma de sitio primario desconocido

metastásico para el hígado, los portadores de carcinomas neuroendocrinos tienen
mejor pronóstico [J Clin Oncol 16:2105, 1998]. Una investigación retrospectiva de
294 casos de carcinoma neuroendocrino de primario indeterminado no mostró
distinción biológica o de pronóstico con relación a los pacientes con primario
conocido al realizar el ajuste para el grado histológico [Cancer Treat Rev 37:358,
2011]. El uso del examen por PET-TC con galio-68 (PET-TC realizado después de
inyección de un análogo del receptor de somatostatina relacionado con el galio
radioactivo), disponible en algunos centros en Brasil, fue capaz de identificar el
tumor primario en el 59% de los pacientes con neoplasia neuroendocrina de sitio
primario desconocido [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010]. En otra serie,
esta prueba llevó a un cambio de conducta en el 15% de los casos [Clin Nucl Med
37:245, 2012]. Cabe señalar que el examen por PET-TC con galio-68 tiende a
tener captación en los tumores más indolentes mientras que los de células
pequeñas o anaplásicos tienden a ser positivos en el PET-TC con FDG. En un
estudio de fase II con 78 pacientes, de los cuales el 62% presentaba tumor
neuroendocrino muy poco diferenciado de sitio primario desconocido y el 38% de
sitio primario conocido, el régimen
de paclitaxel, carboplatino y etopósido produjo RG del 53%, sin diferencia
significativa entre el sitio primario desconocido y conocido (55 versus el 50%,
respectivamente), y SG de 14.5 meses, nuevamente sin diferencia
estadísticamente significativa entre los grupos de sitio primario desconocido y
conocido (14.1 versus 15.6 meses) [J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Se debe
individualizar el tratamiento de los pacientes con tumores neuroendocrinos mejor
diferenciados, ya que estos presentan comportamiento más indolente y son poco
quimioresponsivos (ver el capítulo 42, Tumores neuroendocrinos). El estudio de
fase III RADIANT-4 aleatorizó 302 pacientes con tumor neuroendocrino bien
diferenciado metastásico (pulmón y gastrointestinal) para recibir
el everolimus versusplacebo, con beneficio de SLP a favor
del everolimus (11 versus 3.9 meses, p<0.001) [Ann Oncol 26:ix40, 2015]. Este
beneficio en SLP también fue observado en el subgrupo de 36 pacientes con
primario desconocido (13.6 versus 7.5 meses, respectivamente) [Lancet 387:968,
2016].

Carcinomatosis peritoneal en mujeres

Ver el MOC-Algoritmos:

Descripción. Subgrupo de mujeres con carcinomatosis peritoneal presentando

características de cáncer de ovario por criterios clínicos y anatomopatológicos,
aunque la neoplasia primaria no sea identificada en la laparotomía.

Recomendación. Pacientes con carcinomatosis peritoneal y características

anatomopatológicas papilares y/o serosas deben ser tratadas de manera similar al
cáncer de ovario epitelial con carcinomatosis peritoneal (ver el capítulo 15, Ovario.
Epitelial).

Nota. Estas pacientes, especialmente aquellas con tumores de características

papilares y/o serosas, muchas veces con elevación de CA 125, presentan
mediana de supervivencia de hasta 2.5 años y pronóstico más favorable que
aquellas con carcinomatosis peritoneal sin otras especificaciones [Cancer
66:1091, 1990; Arch Gynecol Obstet 278:53, 2008]. Se debe tratarlas como
portadoras de cáncer epitelial de ovario (ver el capítulo 15, Ovario. Epitelial).

Adenocarcinoma metastásico para ganglios linfáticos axilares en mujeres

Ver el MOC-Algoritmos:
Descripción. Pacientes del género femenino con adenocarcinoma metastásico
exclusivamente para ganglios linfáticos axilares, sin primario identificable por
examen físico y de imagen. La positividad de los receptores hormonales o HER-2
favorece el diagnóstico de cáncer de mama oculto, aunque la negatividad no
excluya la mama como el sitio primario.

Recomendación. Disección axilar completa (niveles I y II), seguida de QT y RT

adyuvante. El tratamiento local de la mama todavía es controvertido, pero se
recomienda la mastectomía radical modificada en la mama ipsilateral. En las
pacientes que declinan la cirugía, considerar la RT de la mama. El uso de la
hormonoterapia y trastuzumab en estas mujeres sigue los mismos principios
empleados en el cáncer de mama con sitio primario conocido (ver el capítulo
1, Mama. Tratamiento adyuvante).

Nota. Muchas pacientes con adenocarcinoma metastásico exclusivamente para

ganglios linfáticos axilares tienen un cáncer de mama ipsilateral oculto, y el
pronóstico es similar al de aquellas con la misma estadificación axilar y sitio
primario identificado. En algunos casos, se logra identificar el sitio primario por
intermedio de examen físico, mamografía y ecografía (ECO). La RNM de mama,
cuando los otros exámenes son negativos, permite la identificación del sitio
primario en cerca del 50% al 75% de los casos y puede cambiar la conducta
terapéutica, posibilitando, a veces, la conservación de la mama [Ann Surg Oncol
12:1045, 2005; Eur J Surg Oncol 36:114, 2010]. Se debe confirmar el hallazgo de
la RMN de mama por biopsia, principalmente en la indicación de cirugía
conservadora, debido a los resultados falso-positivos [Ann Surg Oncol 9:457,
2002]. También se puede utilizar el examen por PET-TC en la intención de
identificar el sitio primario [Breast Cancer 15:181, 2008]. La IHQ para receptores
de estrógeno, progesterona y HER-2 es obligatoria para esas pacientes, y la
positividad de los receptores hormonales o HER-2 favorece el diagnóstico de
cáncer de mama oculto. El tratamiento de estas pacientes sigue los mismos
principios del tratamiento para el cáncer de mama de sitio primario identificado [N
Engl J Med 329:257, 1993]. Aunque la disección ganglionar sea un consenso en el
tratamiento de estas pacientes, el abordaje de la mama ipsilateral todavía es
controvertido. Pequeños estudios retrospectivos y series de casos observaron
tasas de recaída local del 21 al 75% en la ausencia del tratamiento de la mama [Br
J Surg 80:1299, 1993; Cancer 70:504, 1992; Cancer 66:1461, 1990; World J Surg
28:535, 2004], sugiriendo la necesidad de un tratamiento local. En un estudio
retrospectivo con 51 pacientes con primario oculto de la mama y
comprometimiento ganglionar axilar, la tasa de recaída local fue menor en el grupo
sometido a la mastectomía con relación al que no recibió el tratamiento local de la
mama (77 versus el 26%) [Breast J 16:32, 2010]. Además, se observó mayor
supervivencia libre de enfermedad (76 versus23 meses, p<0.001) y SG (p<0,001).
Sin embargo, se debe tener en cuenta el número pequeño de pacientes y el
carácter retrospectivo del estudio. En un análisis del Surveillance, Epidemiology
and End Results (SEER), fueron analizadas 750 pacientes con metástasis
ganglionar axilar y primario de mama oculto. La SG en 10 años fue superior en el
grupo de las 470 mujeres sometidas a la mastectomía o cirugía conservadora de
la mama con relación a las 126 que recibieron solamente la disección axilar
(64.9 versus58.5%, p=0.02). La supervivencia específica por cáncer en 10 años
fue similar entre la mastectomía y la cirugía conservadora de la mama
(75.7 versus el 73.9%, p=0.55) [Cancer 116:4000, 2010]. La indicación de la
mastectomía radical modificada en las pacientes que el sitio primario no está
identificado por métodos de imagen es una opción, pero se debe ofrecer el
tratamiento local con RT a las mujeres que declinan la cirugía, porque, a pesar de
la falta de estudios aleatorizados, la RT llevó a resultados similares en los análisis
retrospectivos [Eur J Surg Oncol 38:1022, 2012; Cancer 66:1461, 1990]. El
tratamiento adyuvante hormonal y/o quimioterapéutico no fue evaluado
prospectiva y comparativamente, pero está recomendado basados en los
resultados obtenidos en las pacientes de igual estadificación y sitio primario
identificado [Lancet 365:1687, 2005]. El factor más importante para la
supervivencia es el número de ganglios linfáticos positivos [Arch Surg 125:210,
1990; Ann Surg Oncol 8:425, 2001; Oncology 71:456, 2006; Eur J Surg Oncol
38:1022, 2012]. Si otros sitios de metástasis también son identificados, el
tratamiento es similar al cáncer de mama metastásico (ver el capítulo 3, Mama.
Enfermedad metastásica).

Adenocarcinoma en hombres con elevación de APE sérico o IHQ positiva

para APE

Ver el MOC-Algoritmos:

Descripción. Hombres con adenocarcinomas metastásicos positivos para APE en

la IHQ o entonces con APE sérico alto para la edad, incluso sin cuadro
característico de cáncer de próstata metastásico.

Recomendación. Estos pacientes deben ser tratados como los pacientes con
cáncer de próstata metastásico con primario conocido. El tratamiento de primera
línea es la terapia de supresión androgénica asociada o no
a abiraterona o docetaxel (ver el capítulo 28, Próstata. Enfermedad metastásica
sensible a castración).

Nota. En los hombres con metástasis exclusivas en el esqueleto y

predominantemente blásticas, siempre se debe sospechar de carcinoma primario
en la próstata [N Engl J Med 329:257, 1993]. En las presentaciones clínicas
sugestivas, pero con APE negativo, es interesante probar la inmunoreactividad
para P504S, proteína específicamente expresada por el cáncer prostático [Cancer
Res Treat 41:45, 2009].

Adenocarcinoma en caracteres anatomopatológicos y clínicos sugestivos de

neoplasia de colon

Ver el MOC-Algoritmos:
Descripción. Adenocarcinoma de sitio primario desconocido con perfil
inmunohistoquímico (CDX-2 positivo, CK20 positivo y CK7 negativo) y cuadro
clínico (metástasis predominantemente en el hígado y/o peritoneo) sugestivos de
cáncer colorrectal.

Recomendación. El tratamiento debe seguir los mismos principios de los tumores

de colon (ver el capítulo 10, Colon).

Nota. En estos pacientes, la colonoscopía es obligatoria para el rastreo del tumor

primario. Debido a los avances en el tratamiento y la mejora en la supervivencia
de los portadores de neoplasia metastásica de colon, los pacientes con
adenocarcinoma de sitio primario desconocido con perfil inmunohistoquímico y
cuadro clínico sugestivos de cáncer colorrectal deben ser tratados con los mismos
principios de un tumor primario identificado en el colon [Lancet Oncol 9:596, 2008].

Carcinoma epidermoide metastásico para ganglios linfáticos cervicales

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. Realizar la búsqueda del sitio primario en la región de la cabeza

y del cuello, del esófago y de los pulmones con PET-TC y examen endoscópico.
En los casos en que el sitio primario es identificado, el abordaje sigue los
principios convencionales. En los casos que el sitio primario no es identificado, se
recomienda el tratamiento definitivo del área cervical comprometida y se puede
utilizar la cirugía, RT e incluso la quimioradioterapia concomitante, de acuerdo con
el tratamiento del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (ver el capítulo
31, Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello).

Nota. En los análisis retrospectivos, el 70-90% de los casos de carcinoma

epidermoide de cabeza y cuello de primario desconocido son VPH positivos [Head
Neck 36:1677, 2014; JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 142:223, 2016; J
Otolaryngol Head Neck Surg 46:45, 2017], con el mejor pronóstico cuando
comparados con los VPH negativos [J Otolaryngol Head Neck Surg 46:45,
2017; Eur J Cancer 74:73, 2017]. Un metaanálisis con 18 estudios y 1.726
pacientes demostró reducción progresiva de la supervivencia en 5 años del
estadio N1 (60.8%) al N3 (26.3%) (p<0.001) [Laryngoscope 122:1279, 2012]. El
comprometimiento de los ganglios linfáticos cervicales medios o altos puede
implicar un mejor pronóstico. En esta situación, el sitio primario puede ser
encontrado después de evaluación cuidadosa, con especial atención para las
amígdalas, en hasta el 50% de los casos [Med Clin North Am 80:153, 1996].
Algunos grupos defienden la amigdalotomía bilateral como parte de la
investigación diagnóstica, siendo ese abordaje capaz de identificar el sitio primario
del 18 al 47% de los casos, lo que posibilita un menor campo de RT en el
tratamiento definitivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:291, 1997; Br J Oral
Maxillofac Surg 46:283, 2008]. Se está indicando examen por PET-TC en la
identificación del tumor primario de pacientes con metástasis cervicales. Un
estudio prospectivo canadiense que incluyó 20 pacientes con metástasis
cervicales de primario desconocido reportó el 55% de identificación del primario
con PET-TC, un porcentaje estadísticamente superior al de la estrategia
tradicional de TCs y endoscopías [Head Neck 33:935, 2011]. Un análisis
retrospectivo que incluyó 183 portadores de carcinoma metastásico para el cuello
de primario desconocido comparó la tasa de detección del sitio original con los
varios métodos, siendo el PET-TC aislado (sensibilidad del 44.2%) y PET-TC
asociado a endoscopías (sensibilidad del 59.6%) las dos mejores metodologías
[Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1024, 2009]. Un metaanálisis de 6 estudios
con 302 pacientes mostró sensibilidad del 88% y especificidad del 75% del
examen por PET-TC en identificar el sitio primario, siendo que, en el 27% de los
casos, hubo identificación de las metástasis hasta entonces no visualizadas por
otros métodos diagnósticos [Cancer 101:2641, 2004]. Basados en estos
resultados, el examen por PET-TC debe, siempre que posible, hacer parte de la
evaluación de carcinoma epidermoide metastásico para ganglios linfáticos
cervicales de sitio primario desconocido. Además, la literatura tiende a
recomendarlo como el primer examen de imagen en la investigación, precediendo
las endoscopías. En un análisis retrospectivo de 23 pacientes con metástasis
cervical de carcinoma epidermoide, 12 tuvieron el primario identificado por PET-
TC, lo que fue confirmado por los exámenes endoscópicos. Cuando el examen por
PET-TC fue negativo, solamente en un paciente la evaluación endoscópica
encontró el tumor primario [Ear Nose Throat J 90:E16, 2011]. Datos recientes
sugieren que la laringoscopia utilizando la técnica de imagen de banda estrecha
(obtenida a través de filtro luminoso especial conectado al laringoscopio) y la
cirugía robótica trasoral pueden auxiliar los métodos tradicionales en la
identificación del tumor primario [Head Neck 34:826, 2012; Laryngoscope
120:1779, 2010; JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 139:1203, 2013]. Si el sitio
primario está identificado, el tratamiento sigue los principios del cáncer de cabeza
y cuello (ver el capítulo 31, Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello).
En las situaciones en las cuales el primario no está identificado, no existe un
régimen estándar para seguir, pero se recomienda el tratamiento definitivo del
área cervical comprometida con la cirugía, RT o eventualmente la
quimioradioterapia concomitante, en la misma línea de los casos en los cuales el
carcinoma epidermoide primario de cabeza y cuello está presente [Indian J Med
Paediatr Oncol 30:124, 2009; Clin Transl Oncol 13:88, 2011]. Un metaanálisis que
incluyó más de 1.700 pacientes con carcinoma metastásico para ganglios
linfáticos cervicales verificó no existir diferencia pronóstica entre la observación y
la cirugía si la RT o RT/QT concomitantes fueron previamente utilizadas
[Laryngoscope 122:1279, 2012]. Una serie retrospectiva con 46 pacientes con
tumores cervicales de sitio indefinido mostró alto porcentaje de control local
definitivo con RT de cuello ipsilateral solamente (5% de recaídas contralaterales,
ninguna en el campo irradiado), así como SG del 77% en 5 años, comprobando el
buen pronóstico de esta situación y el papel concreto para la RT [Arch Otolaryngol
Head Neck Surg 138:656, 2012]. En la enfermedad localmente avanzada, se
puede considerar el tratamiento con la quimioradioterapia. En un estudio
retrospectivo del Dana Farber con 24 pacientes, siendo el 22 en estadio ≥ N2, 22
pacientes recibieron quimioradioterapia con RT de intensidad modulada (IMRT) y
7 también recibieron QT de inducción [Int J Radiat Oncol Biol Phys 80:1405, 2011].
El control locorregional y la supervivencia en 2 años fue del 100 y el 92%,
respectivamente, pero 11 pacientes necesitaron una dilatación esofágica por
estenosis.

Consejo. En estos pacientes, la IMRT en el lugar de la RT tradicional produce el

mismo beneficio clínico, sin diferencias en la supervivencia, pero con toxicidad
significativamente menor (menos xerostomía, disfagia y fibrosis de la piel), y debe
ser considerado siempre que sea posible [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1158,
2008].

Carcinoma epidermoide metastásico para ganglios linfáticos inguinales

Ver el MOC-Algoritmos:

Recomendación. Cuando la histología revela carcinoma epidermoide, los

miembros inferiores y las regiones perineal y anorectal deben ser evaluadas
cuidadosamente en la búsqueda del tumor primario. En los casos raros que el
tumor primario no está identificado, se recomienda el tratamiento definitivo por
vaciamiento inguinal. Se puede utilizar la RT para consolidación, en los casos
seleccionados. Otra opción a considerar es la combinación de QT con RT.

Nota. Un sitio primario puede ser identificado en hasta el 99% de los casos de
metástasis en ganglios linfáticos inguinales [Cancer 41:919, 1978]. Además del
canal anal, en las mujeres el sitio primario puede ser encontrado en la vulva, en la
vagina y en el cuello del útero; en los hombres, el pene debe ser evaluado
cuidadosamente. En una serie clásica de la literatura, la realización de una biopsia
excisional de ganglio linfático comprometido seguida de RT adyuvante mostró
posibilidad de curación en aproximadamente un tercio de los pacientes, además
de baja morbilidad [Cancer 59:572, 1987]. En los casos de adenocarcinoma o
carcinomas indiferenciados, el manejo clínico sigue los principios enunciados
anteriormente (ver Adenocarcinoma sin características especiales y Carcinomas y
adenocarcinomas poco diferenciados e indiferenciados).