Mecanismos electrofisiológicos del ser humano en la consolidación de la

memoria
Hui Zhang1, Juergen Fell2 y Nikolai Axmacher1

La consolidación estabiliza los rastros de memoria después de la

codificación inicial. Los estudios sobre roedores sugieren que la
consolidación de la memoria depende de la reproducción de patrones de
actividad específicos del estímulo durante el ayuno.
Oscilaciones de “ondulación” del hipocampo. Aquí, medimos repetición en
electroencefalografía intracraneal.
grabaciones en pacientes con epilepsia humana y repetición relacionada
con las ondulaciones. La actividad específica del estímulo se identificó
mediante el análisis de similitud representacional y luego seguimiento
durante el descanso de vigilia y el sueño después de la codificación.
Gamma específica del estímulo (30–90 Hz) la actividad durante la
codificación temprana (100–500 ms) y tardía (500–1200 ms) es espontánea.
Se reactivó durante el estado de vigilia y el sueño, independientemente
de la memoria posterior. Ondulaciones durante nREM el sueño, pero no
durante el estado de vigilia, activa la reproducción de la actividad
desde la última ventana de tiempo específicamente para artículos
recordados. Reproducción de actividad desencadenada por la ondulación
desde el principio.
La ventana durante el reposo nREM se mejora para los elementos olvidados.
Estos resultados proporcionan la primera evidencia electrofisiológica de
reproducción relacionada con la consolidación de la memoria en humanos, y
apunta a un papel prominente de la reproducción activada por rizado nREM

Solo una minoría de la información que nos encontramos cada día serán
recordados a largo plazo, y esto depende fundamentalmente en la
consolidación de la memoria. Los estudios de roedores sugieren ese
hipocampo oscilaciones de "ondulación" (alrededor de 200 Hz) 1,2 y la
reproducción de la actividad neuronal específica del estímulo3–5 sirve
como neurofisiológica.
Mecanismos subyacentes en la consolidación de la memoria. En
Los roedores, las ondulaciones y la reproducción están acoplados
temporalmente6. Promover
los estudios sugieren que la repetición activada por rizo juega un papel
causal para
Consolidación de la memoria, porque perjudica las ondulaciones
perturbadoras.
Rendimiento de la memoria después de dormir2,7.
En los seres humanos, hay abundante evidencia de que las regiones del
cerebro
que están involucrados en tareas cognitivas antes de un período de sueño
son
Más activo durante el sueño, y que los niveles de activación de estos
Las regiones están relacionadas con el rendimiento de la memoria
posterior 8,9.
Además, cuando los participantes codifican estímulos visuales junto con
Olores o señales auditivas y estas señales se les presentaron
de nuevo durante el sueño posterior, la memoria después del sueño fue
mejorado 10–13. Áreas del lóbulo temporal medial incluyendo la
hipocampo10 y parahipocampal gyrus12 mostraron aumento
Respuestas dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en
funcional
Imagen de resonancia magnética (IRMf) cuando se presentaron las señales.
durante el sueño, consistente con la reactivación de
Trazas de memoria adquiridas. Más recientemente, varios estudios
utilizaron fMRI
para medir la repetición de los patrones de actividad específicos del
estímulo14,15. En
En estos estudios se identificaron representaciones de estímulos
específicos.
durante la codificación, utilizando una clasificación de patrón
multivariable16
o análisis de similitud representacional (RSA) 17. La repetición fue
entonces
Evaluado a través de la recurrencia espontánea de estímulos específicos.
Actividad a través de periodos de descanso posteriores. Se observó
repetición
durante el estado de vigilia y el sueño, en aparente conflicto con
datos de comportamiento que muestran que el sueño, en particular, ojo no
rápido
movimiento (nREM) sueño: beneficia la consolidación de la memoria18–22.
Estos estudios proporcionaron la primera evidencia de repetición en
humanos y
mostró que la cantidad de repetición estaba relacionada con la posterior
Rendimiento de memoria14,15,23.
En línea con la evidencia de estudios de roedores, las ondulaciones son
funcionalmente
Relevante para la consolidación de la memoria en humanos también24.
Sin embargo, debido a la baja resolución temporal de fMRI, estos
Estudios previos no pudieron evaluar la relación.
Entre la repetición y las ondulaciones. En los humanos, las ondulaciones
solo pueden ser
registrados en pacientes con epilepsia prequirúrgica implantados con
intracraneal
Electrodos de EEG (iEEG) 24–27. Varios estudios han demostrado
Las ondulaciones en humanos tienen una frecuencia menor que en roedores.
(alrededor de 100 Hz), posiblemente debido a la participación de
redes28. Sin embargo, la evidencia electrofisiológica directa para
Todavía falta la reproducción relacionada con la consolidación de la
memoria en humanos.
Aquí, primero identificamos las representaciones neurales específicas del
estímulo
en humanos aplicando un RSA previamente establecido
Metric29–31 a datos de iEEG de 12 pacientes con epilepsia. Nosotros
entonces
Reproducción rastreada de la actividad específica del estímulo durante
una postcodificación
siesta de la tarde (que contiene el estado de descanso despierto y los
períodos de sueño),
y la reproducción relacionada con los eventos de ondulación del
hipocampo. Nuestros resultados muestran
que la información específica del estímulo se repite espontáneamente
durante el estado de vigilia y el sueño nREM, pero estos generales
Los niveles de reproducción no predicen la memoria posterior. Por el
contrario, rippletriggered
repetición de la actividad de las etapas de codificación tardías (500–
1200
ms después del inicio del estímulo) ocurre específicamente para los
elementos que son más tarde
Recordado, y solo durante el sueño nREM. Estos hallazgos sugieren
Una explicación mecanicista del papel beneficioso del sueño para
consolidación de la memoria.
Resultados
Representaciones específicas del estímulo durante la codificación. Para
evaluar
patrones de engramas específicos del estímulo, primero extrajimos para
cada
canal y cada elemento de la actividad iEEG dentro de la gama y
Banda de épsilon (30–90 Hz y 90–150 Hz, respectivamente; ver Complemento
Nota 2; Fig. 2a, b complementaria; Métodos). Nosotros usamos
ventanas de tiempo consecutivas de 200 ms (autocorrelación de la
La actividad gamma fue significativa hasta 250 ms; Suplementario
Nota 4; Fig. 2e complementaria, superpuesta por 100 ms (Fig. 1c,
los resultados se refieren a los puntos centrales de las ventanas;
nosotros también
intentado ventana de tiempo consecutiva de 100 ms, superpuesta por 50 ms
y generó resultados altamente similares; Fig. 2c complementaria;
Nota complementaria 3). Durante cada ventana de tiempo, obtuvimos
Un patrón de actividad a través de los electrodos por elemento. Estos
patrones
se correlacionaron entre cada ventana de tiempo de codificación y cada
ventana de tiempo de recuperación de cada elemento (Fig. 1b). Estímulo
específico
Las representaciones se identificaron comparando correlaciones.
entre la codificación y la recuperación del mismo elemento (RSAsame) para
correlaciones entre la codificación de uno y la recuperación de un
diferente
artículo (RSAdiffer). Controlamos comparaciones múltiples usando
estadísticas de agrupamiento basadas en sustitutos30.
Consistente con los resultados anteriores29,30, observamos
significativamente
RSA más altos que los valores de RSAdiffer en la frecuencia gamma
rango (30-90 Hz). Se identificaron dos grupos temporales separados
(Fig. 2a) con respecto a la codificación, un grupo inicial (100–500 ms,
marco azul) y un clúster tardío (500–1200 ms, marco negro; ambos
pcorr <0,001). Los valores de RSAsame fueron más altos para recordados
que
artículos olvidados en la última fecha (t (11) = 3.75, p = 0.003) pero no
los
grupo inicial (t (11) = 0.45, p = 0.66; Fig. 2b), lo que indica una
relevancia para la memoria posterior solo para el clúster tardío. En
Para investigar con mayor detalle qué tiempo de codificación
Las ventanas son relevantes para la memoria posterior, comparamos la
diferencia de los niveles de similitud entre recordado y
Elementos olvidados dentro de grupos que muestran representaciones
específicas de estímulos
y encontró que predominantemente restablecimiento de la actividad
durante la última ventana de tiempo (800–1100 ms; actividad de captura en
el
rango de tiempo de 700 a 1200 ms) fue relevante para posteriores
memoria (p <0,001 después de la corrección de comparación múltiple;
sustituto
Los datos fueron generados por las etiquetas de condición de mezcla de
prueba
promedios en participantes individuales). Los valores de RSAsame no
difirieron
entre el día de la siesta y el día sin siesta, ya sea para
artículos recordados u olvidados (todos t (11) <0.68, todos p> 0.51). Dos
los grupos en la banda de épsilon (90–150 Hz) mostraron una RSAsame más
alta
también valores de RSAdiffer (Fig. 2c: 300–700 ms y 500–900
ms), sin embargo, estos efectos no estaban relacionados con la memoria
(todos t (11) <
0.84, todos p> 0.52; Fig. 2d). Investigamos más el cerebro.
Regiones subyacentes representaciones específicas del estímulo en ambos
tiempos
agrupaciones Encontramos que el 15% de todos los electrodos
contribuyeron.
significativamente a las representaciones específicas de estímulo de
cualquiera de los
temprano o el grupo de codificación tardía (Fig. 2d suplementaria) que
Replicamos nuestros hallazgos anteriores30 apoyando lo teórico.
noción de codificación dispersa. Investigamos más a fondo la
distribución.
de electrodos contribuyendo positivamente y encontró que más
Los electrodos mostraron contribuciones positivas significativas a los
primeros
clúster de codificación que el clúster de codificación tardía (.2 (1) =
5.69, p =
0.017) en el lóbulo temporal lateral (incluyendo el giro fusiforme,
giro temporal inferior, y giro temporal medio). Encontramos un
Tendencia de un patrón opuesto para electrodos dentro de la media.
lóbulo temporal (MTL, incluyendo el hipocampo y el
giro parahipocampal) donde más electrodos contribuyeron
significativamente para el grupo tardío que para el grupo inicial (.2 (1)
=
2,96, p = 0,085). Debido al pequeño número total de electrodos en
la corteza occipital (2 electrodos) y parietal (2 electrodos), nosotros
No se realizaron análisis estadísticos en estas regiones.
Repetición espontánea durante el reposo. Evaluamos lo espontáneo.
reaparición de patrones de actividad específicos del estímulo de forma
remota
Artículos (presentados en la siesta antes del descanso) durante el resto.
período mediante el cálculo de la similitud de estos patrones durante
ARTICULO NATURALEZA COMUNICACIONES | DOI: 10.1038 / s41467-018-06553-y
2 comunicaciones naturales | (2018) 9: 4103 | DOI: 10.1038 / s41467-018-
06553-y | www.nature.com/naturecommunications

Codificación con actividad cerebral durante el reposo (Métodos y Fig.

3a).
Estas reactivaciones se compararon con las correlaciones entre reposo.
actividad y artículos recientes (mostrados en la siesta después del
descanso) que
Sirvió como referencia (Nota complementaria 1) 14. Nosotros analizamos
ambos
repetición espontánea (durante todo el período de descanso; Fig. 3a) y
Repetición coincidente con las ondulaciones del hipocampo. Debido a la
pequeña
número de pacientes que alcanzaron el sueño REM (5 de 12) y el
duración corta general del sueño REM en nuestros datos (suplementario
Fig. 3a), nos centramos en el estado de vigilia y el sueño nREM
(incluidos
etapas de sueño N1, N2 y N3). La duración no difirió entre
estado de vigilia y sueño nREM (t (11) = 0.82; p = 0.43).
Para analizar la repetición espontánea, primero calculamos el nivel de
Reproducción de la actividad de la banda gamma durante cada ventana de
tiempo de 200 ms
(superposición de 100 ms) durante la codificación. Hemos promediado la
repetición
Codificación
remoto
Codificación
Codificación (s)
Codificación
Wini enci, n
Winj Retj, n
ri, j =
cov (rgEnci, n
, rgRetj, n
)
Canal
Codificación
Codificación
reciente
Descanso
California. 1 h
Z Z Z
Recuperación
Recuperación
Recuperación
Recuperación (s)
Recuperación
80 fotos 80 fotos
Potencia de EEG transformada en Z
Potencia de EEG transformada en Z
Potencia promedio de EEG dentro de la ventana j
Potencia promedio de EEG dentro de la ventana i
240 fotos
0.4
0.4
–0.4
–0.4 0.4 –0.4 1 –0.4
0
0
r = 0.81
1
1
1.2
1.2
0.5
0.5
0
0
Valor RSA
–1
Potencia EEG
Estimar similitud
rgEnci, n
× rgRetj, n
segundo
do
una
Fig. 1 Análisis de representaciones específicas de estímulos. Un diseño
experimental (día con siesta). b Ejemplo de actividad distribuida en el
rango de frecuencia gamma
(30–90 Hz) durante la codificación y recuperación del mismo artículo. El
panel derecho muestra los mismos datos de ejemplo que un diagrama de
dispersión. Cada esfera corresponde a
Un contacto de electrodo. c Análisis de representaciones específicas de
estímulos: resumen esquemático. Las series de tiempo de potencia EEG se
extrajeron durante la codificación y
recuperación de cada elemento para cada canal y cada banda de frecuencia.
Los datos de EEG se segmentaron en ventanas de 200 ms con una
superposición de 100 ms y se promediaron
dentro de cada ventana y cada canal para codificación y recuperación.
Esto dio como resultado una matriz 13 (ventana) × n (canal) × 2
(codificación, recuperación) para cada uno
Artículo y cada paciente. Luego realizamos las correlaciones de Spearman
a través de canales por separado para cada ventana durante la
codificación y cada ventana durante
Recuperación del mismo artículo. Esto resultó en una matriz de
correlación de 13 (ventana de codificación) × 13 (ventana de
recuperación) para cada ítem y cada paciente. Fisher-Z
las matrices de correlación transformadas se promediaron entre los
elementos dentro de cada paciente, lo que dio como resultado una
correlación de 13 (ventana de codificación) x 13 (ventana de
recuperación)
Matriz (RSAsame) para cada paciente. Se realizó un análisis similar entre
la codificación de un elemento y la recuperación de un elemento
diferente. Esto dio lugar a otra
13 (ventana de codificación) × 13 (ventana de recuperación) matriz de
correlación (RSAdiffer) para cada paciente. Luego realizamos pruebas t
pareadas entre RSAsame y
RSAdiffer a través de los pacientes. Utilizamos un análisis sustituto
basado en grupos para la corrección de comparaciones múltiples. Los datos
sustitutos fueron generados al azar
barajando las etiquetas de artículos y realizando el mismo procedimiento
RSA como se describe anteriormente. Extrajimos grupos de estas matrices
sustitutas y seleccionamos para
cada sustituto del clúster con el mayor valor t de resumen. Este
procedimiento de sustitución se repitió 10,000 veces y produjo 10,000
agrupaciones de sustitutos.
Luego, clasificamos cada grupo empírico dentro de la distribución de
todos los grupos sustitutos. rg indica el valor de clasificación. Para
más detalles, ver Métodos.
COMUNICACIONES DE NATURALEZA | DOI: 10.1038 / s41467-018-06553-y ARTÍCULO
COMUNICACIONES DE NATURALEZA | (2018) 9: 4103 | DOI: 10.1038 / s41467-
018-06553-y | www.nature.com/naturecommunications 3

niveles primero a través de las ocho ventanas de tiempo de la tarde (500–

1200
ms) codificación de clúster para cada elemento, y luego a través de los
elementos. Esta
se hizo por separado para los elementos remotos y recientes. Niveles de
repetición
fueron significativamente mayores que cero para el control remoto (t (11)
= 3.07, p =
0.011) pero no los artículos recientes (t (11) = 1.11, p = 0.29; Fig.
3b).
Por otra parte, los niveles de reproducción de los elementos remotos
fueron significativamente mayores
que las de los artículos recientes (t (11) = 2.32, p = 0.041). Nosotros
siguiente
Repetición analizada por separado durante los diferentes estados de
vigilancia.
Los niveles de reproducción de los elementos remotos fueron
significativamente por encima de cero durante
estado de vigilia (t (11) = 3.11, p = 0.010) y sueño nREM (t (9)
= 2,88, p = 0,018). Este no fue el caso de los artículos recientes (tanto
t (11) <1,31, ambos p> 0,34). Los niveles de repetición fueron más altos
para el control remoto.
que los elementos recientes durante el estado de vigilia (t (11) = 2.33,
p = 0.040)
y marginalmente durante el sueño nREM (t (9) = 1.85, p = 0.098).
Los niveles de reproducción de los elementos remotos no diferían entre el
despertar
estado y sueño nREM (t (9) = 1.46, p = 0.18; Fig. 3d). Para gamma
la actividad de la banda desde el grupo de codificación inicial solo
marginalmente
Se encontró un efecto de reproducción significativo (100–500 ms;
Suplementario
Fig. 4a; Nota complementaria 5).
También probamos la reproducción de toda la secuencia (es decir, la
evolución temporal) de la actividad de la banda gamma dentro de los dos
Codificación de agrupaciones que muestran representaciones específicas de
estímulos.
Los resultados fueron muy similares a la reproducción de la actividad del
individuo.
Tiempo de codificación de las ventanas durante estos grupos descritos
anteriormente
(Nota complementaria 6; Fig. 5 complementaria). No hemos encontrado
Cualquier efecto de reproducción temporalmente comprimido o expandido
(Suplementario
Nota 9).
A continuación, analizamos la reproducción de la actividad de la banda
gamma de todos
ventanas de tiempo de codificación (es decir, que se extienden más allá
de los dos grupos)
mostrando representaciones específicas del estímulo). La repetición fue
analizada
para todas las ventanas de tiempo de 200 ms, superpuestas por 100 ms,
cubriendo el
Todo el período de 1200 ms desde el inicio hasta el desplazamiento del
estímulo.
presentación. Varias ventanas de tiempo de codificación mostraron mayor
niveles de reproducción para elementos remotos frente a elementos
recientes (100–200 ms, 500–700)
ms y 1100–1200 ms; Fig. 3e; todos p <0.035, corregidos por cluster
comparaciones múltiples; los datos sustitutos fueron generados por el
cambio
etiquetas remotas y recientes). Reactivaciones de elementos remotos
fueron.
significativamente mayor que cero durante los últimos dos períodos de
tiempo
(500–700 ms: t (11) = 2.98, p = 0.013; 1100–1200 ms: t (11) = 2.84,
p = 0,016; Fig. 3f) y en tendencia durante el primer periodo de tiempo.
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