Ýêcïåpèìåíòàëüíàÿ è êëèíè÷åcêàÿ ôàpìàêîëîãèÿ 2019 Òîì 82 ¹ 9 Ñ.

26 – 35

!"#!$ %&'($)'*$+

DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-9-26-35

ÑÅËÅÊÒÈÂÍÛÅ ÌÎÄÓËßÒÎÐÛ ÐÅÖÅÏÒÎÐÎÂ

ÒÈÐÅÎÈÄÍÛÕ ÃÎÐÌÎÍÎÂ
Å. Í. Êàðåâà1, 2, Ñ. Þ. Ñåðåáðîâà1, 5, Â. À. Áóëãàêîâà3,
È. Í. Êîíîíîâà4, Î. Ì. Îëåéíèêîâà2, Ì. È. Ìàçèòîâà6, Â. Ï. Ôèñåíêî1

Ãîðìîíû ùèòîâèäíîé æåëåçû èìåþò øèðîêèé ñïåêòð äåéñòâèÿ, êîòîðûé îáåñïå÷èâàåò-

ñÿ òêàíåñïåöèôè÷åñêîé ëîêàëèçàöèåé ðàçíûõ ïîäòèïîâ òèðåîèäíûõ ðåöåïòîðîâ (ÿäåðíûõ,
ìåìáðàííûõ) è êëåòî÷íî-ñïåöèôè÷åñêèì íàáîðîì êîðåãóëÿòîðîâ òðàíñêðèïöèè. Íàðÿäó ñ
ýíäîêðèííûìè, ñóùåñòâóåò öåëûé ðÿä ñîìàòè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, ðàçâèòèå êîòîðûõ ñîïðî-
âîæäàåòñÿ íàðóøåíèåì òèðåîèäíîé ôóíêöèè.  ïåðâóþ î÷åðåäü, ýòî êàñàåòñÿ ïàòîëîãèè ïå-
÷åíè, ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ñàõàðíîãî äèàáåòà. Ïîýòîìó òèðîìèìåòèêè ñ èõ ñïîñîá-
íîñòüþ ðåãóëèðîâàòü ìåòàáîëèçì, â òîì ÷èñëå ëèïèäíûé îáìåí, îáëàäàþò òåðàïåâòè÷åñêèì
ïîòåíöèàëîì â êà÷åñòâå ñðåäñòâ ïðîôèëàêòèêè õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè è, íàïðè-
ìåð, ïðè ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Íàëè÷èå â ñïåêòðå àêòèâíîñòè Ò3 òàêèõ ýôôåêòîâ êàê
ïîâûøåíèå ÷àñòîòû ñîêðàùåíèé ñåðäöà, àêòèâàöèÿ êàòàáîëèçìà ìûøå÷íîé òêàíè è íàðó-
øåíèå ìåòàáîëèçìà êîñòíîé òêàíè, îãðàíè÷èâàåò âîçìîæíîñòü êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ
òèðåîìèìåòèêîâ. Ðàçäåëåíèå ôóíêöèé ãîðìîíîâ ñ ïîìîùüþ èçáèðàòåëüíûõ ëèãàíäîâ îòäå-
ëüíûõ òèïîâ ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ ïåðñïåêòèâíûì íàïðàâëåíèåì ôàðìàêîëîãèè. Â îáçîðå
ïðèâåäåíû ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìàõ äåéñòâèÿ òèðåîèäíûõ
ãîðìîíîâ, à òàêæå î ðåçóëüòàòàõ è äàëüíåéøåãî ïîèñêà èçáèðàòåëüíûõ ìîäóëÿòîðîâ ðåöåï-
òîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ.

Êëþ÷åâûå ñëîâà: òèðåîèäíûå ãîðìîíû; ðåöåïòîðû; ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ; õðîíè-

÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè.

ÂÂÅÄÅÍÈÅ ñòûì çàáîëåâàíèÿì [69], ñàõàðíîìó äèàáåòó è çàáîëåâà-

Ãîðìîíû ùèòîâèäíîé æåëåçû îáëàäàþò øèðîêèì
ñïåêòðîì äåéñòâèÿ, êîòîðûé âêëþ÷àåò âëèÿíèå íà êëå-
òî÷íûé ìåòàáîëèçì, ôóíêöèè ñåðäöà, îðãàíîâ ïèùåâà-
ðåíèÿ, ìûøå÷íîé ñèñòåìû, íà ðàçâèòèå ãîëîâíîãî
ìîçãà (ÃÌ) è ðåãóëÿöèþ ìèíåðàëüíîãî îáìåíà êîñò-
íîé òêàíè [33]. Èç-çà ãëóáîêîé âîâëå÷åííîñòè òèðåî-
èäíûõ ãîðìîíîâ (ÒÃ) â ïðîöåññû ìåòàáîëèçìà è ðå-
øàþùåé ðîëè â ïîääåðæàíèè êëåòî÷íîãî ãîìåîñòàçà,
Òà çà ïðåäåëàìè ôèçèîëîãè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèé ìîãóò
âûçûâàòü ìíîæåñòâåííûå íàðóøåíèÿ äåÿòåëüíîñòè
âíóòðåííèõ îðãàíîâ, ïðèâîäÿùèå ê ñåðäå÷íî-ñîñóäè-
1 ÔÃÀÎÓ ÂÎ “Ïåðâûé ÌÃÌÓ èìåíè È. Ì. Ñå÷åíîâà Ìèíçä-
ðàâà ÐÔ (Ñå÷åíîâñêèé óíèâåðñèòåò)”, Ðîññèÿ, 119991, Ìîñê-
âà, óë. Òðóáåöêàÿ, ä. 8, ñòð. 2.
2 ÔÃÁÎÓ ÂÎ “Ðîññèéñêèé íàöèîíàëüíûé èññëåäîâàòåëüñêèé
ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Í. È. Ïèðîãîâà Ìèíçäðàâà
ÐÔ”, Ðîññèÿ, 117997, Ìîñêâà, óë. Îñòðîâèòÿíîâà, ä. 1.
3 ÔÃÀÓ “ÍÌÈÖ çäîðîâüÿ äåòåé” Ìèíçäðàâà ÐÔ, Ðîññèÿ,
119296, Ìîñêâà, Ëîìîíîñîâñêèé ïðîñï. 2, ñ. 1.
4 ñâÿçûâàåòñÿ ñ ìåìáðàííûì òèðåîèäíûì ðåöåïòîðîì
ÔÃÁÓ “Óðàëüñêèé ÍÈÈ îõðàíû ìàòåðèíñòâà è ìëàäåí÷åñò-
âà” ÌÇ ÐÔ, Ðîññèÿ, 620028, Åêàòåðèíáóðã, Ðåïèíà, 1.
5 ÔÃÁÓ “Íàó÷íûé öåíòð ýêñïåðòèçû ñðåäñòâ ìåäèöèíñêîãî
ïðèìåíåíèÿ” Ìèíçäðàâà ÐÔ, Ðîññèÿ, 127051, Ìîñêâà, Ïåò-
ðîâñêèé áóëüâàð, ä. 8, ñòð. 2.
6 Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ – ôèëèàë
ÔÃÁÎÓ ÄÏÎ ÐÌÀÍÏÎ Ìèíçäðàâà ÐÔ, Ðîññèÿ, 420012, Êà-
çàíü, óë. Áóòëåðîâà, 36.
íèÿì ïå÷åíè [14]. Áîëåå òîãî, ñíèæåíèå óðîâíÿ Òà â
êðîâè â íàñòîÿùåå âðåìÿ ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèâàòü êàê
ôàêòîð ðèñêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé [46].
Ýôôåêòû òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ
Ùèòîâèäíàÿ æåëåçà ïðîäóöèðóåò äâå îñíîâíûå
ôîðìû TÃ: T4 (3,5,3!,5!-òåòðàéîäî-L-òèðîíèí) è T3
(3,5,3!-òðèéîäî-L-òèðîíèí). Òèðîêñèí (Ò4), îñíîâíîé
ïðîäóêò ùèòîâèäíîé æåëåçû, ïðîÿâëÿåò ìåíüøóþ
áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, íî áîëåå äëèòåëüíûé ïå-
ðèîä ïîëóæèçíè ïî ñðàâíåíèþ ñ T3. Ñëåäóåò îòìåòèòü,
÷òî T4 ôóíêöèîíèðóåò íå òîëüêî êàê äåïî-ôîðìà äëÿ
T3, ó ýòîãî ãîðìîíà åñòü ñîáñòâåííàÿ àêòèâíîñòü.  ÷à-
ñòíîñòè, T4 íåïîñðåäñòâåííî èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü
äåéîäèíàçû òèïà II, ñïîñîáñòâóåò ïîëèìåðèçàöèè àê-
òèíà â àñòðîöèòàõ, àêñîíàëüíîìó òðàíñïîðòó è ôîðìè-
ðîâàíèþ ìåæêëåòî÷íûõ êîíòàêòîâ (íåéðîïëàñòè÷-
íîñòü) âî âðåìÿ ðàçâèòèÿ ÖÍÑ [64]. Êðîìå òîãî, T4
(ÒÐ) è çàïóñêàåò öåïî÷êó ìèòîãåí-àêòèâèðóåìàÿ ïðî-
òåèíêèíàçà/âíåêëåòî÷íàÿ ñèãíàëüíàÿ êèíàçà
(MAPK/ERK 1/2), ðåãóëèðóþùóþ öåëûé ðÿä êëåòî÷-
íûõ ýôôåêòîâ [6]. Òåì íå ìåíåå T3 íåñåò íà ñåáå ìàê-
ñèìàëüíóþ ôóíêöèîíàëüíóþ íàãðóçêó. Ùèòîâèäíàÿ
æåëåçà ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííûì ìåñòîì â îðãàíèçìå,

© 2019 Êîëëåêòèâ àâòîðîâ 26

Ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ
ãäå âûðàáàòûâàåòñÿ T4 è òîëüêî îêîëî 20 % T3, áîëåå
àêòèâíîãî âàðèàíòà ãîðìîíà.
 ïëàçìå êðîâè Òà ñâÿçàíû ñ ðàçíûìè áåëêàìè —
òðàíñòèðåòèíîì, ñûâîðîòî÷íûì àëüáóìèíîì è òèðîê-
ñèí-ñâÿçûâàþùèì ãëîáóëèíîì [52]. Çàõâàò TÃ â òêà-
íÿõ-ìèøåíÿõ (ÒÐ åñòü ïðàêòè÷åñêè âî âñåõ êëåòêàõ
îðãàíèçìà) ïðîèñõîäèò ñ ïîìîùüþ ïåðåíîñ÷èêîâ ìî-
íîêàðáîêñèëàò-àíèîíîâ MCT8 è MCT10, è ïåðåíîñ÷è-
êà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 1c [70]. Áîëüøàÿ ÷àñòü T3 îá-
ðàçóåòñÿ â ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ â ðåçóëüòàòå ôåð-
ìåíòàòèâíîé ìîäèôèêàöèè T4 ñåëåíîïðîòåèíàìè —
äåéîäèíàçàìè. Äåéîäèíàçû I è II òèïà (DIO1 è DIO2)
îòùåïëÿþò îäèí àòîì éîäà íà âíåøíåì êîëüöå T4, îá-
ðàçóÿ T3. Òðåòèé òèï äåéîäèíàçû, DIO3, îáðàçóåò èí-
âåðòèðîâàííûé íåàêòèâíûé (reverse triiodothyronine
rT3) çà ñ÷åò äåéîäèðîâàíèÿ âíóòðåííåãî êîëüöà
3,3!-äèéîäòèðîíèí (Ò2). Ôóíêöèÿ ýòîãî ôåðìåíòà —
ñäåðæèâàíèå ÷ðåçìåðíîé òèðåîèäíîé àêòèâíîñòè [24].
DIO1 ìîæåò äåéñòâîâàòü êàê íà âíóòðåííåå, òàê è íà
âíåøíåå êîëüöî [27]. Äåéîäèíàçû èìåþò ðàçëè÷íîå
ðàñïðåäåëåíèå â òêàíÿõ. DIO1 ýêñïðåññèðóåòñÿ, ãëàâ-
íûì îáðàçîì, â ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíàõ, âêëþ÷àÿ ïå-
÷åíü è ïî÷êè, DIO2 ïðèñóòñòâóåò â ðàçëè÷íûõ òêàíÿõ ñ
âûñîêîé ýêñïðåññèåé â ãèïîôèçå, ÃÌ è áóðîé æèðîâîé
òêàíè, DIO3 â íàèáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ íàõîäèòñÿ â
ïëàöåíòå, ÃÌ è êîæå. Òàêèì îáðàçîì, ýòè ôåðìåíòû
ðåãóëèðóþò ëîêàëüíûé è ñèñòåìíûé óðîâåíü TÃ. Äðó-
ãîé ñïîñîá êîíòðîëÿ — ñóëüôèðîâàíèå è ãëþêóðîíè-
çàöèÿ — ïå÷åíî÷íûìè ôåðìåíòàìè.
Èåðàðõè÷åñêè áîëåå âûñîêèé óðîâåíü êîíòðîëÿ
óðîâíÿ Tà ïðåäñòàâëåí êëàññè÷åñêîé îñüþ ãèïîòàëà-
ìóñ — ãèïîôèç — ùèòîâèäíàÿ æåëåçà. Òèðåîòðîïèí-
ðèëèçèíã-ãîðìîí, âûðàáàòûâàåìûé â ãèïîòàëàìóñå,
èíäóöèðóåò ýêñïðåññèþ òèðåîòðîïíîãî ãîðìîíà (ÒÒÃ
èëè òèðåîòðîïèíà) â àäåíîãèïîôèçå. Çàòåì ÒÒÃ àêòè-
âèðóåò ïðîäóêöèþ TÃ â ôîëëèêóëÿðíûõ êëåòêàõ ùèòî-
âèäíîé æåëåçû. TÃ ïî ïðèíöèïó îòðèöàòåëüíîé îáðàò-
íîé ñâÿçè ïîäàâëÿåò ïðîäóêöèþ ÒÒÃ. ÒÒÃ èìååò öèð-
êàäíûé ïðîôèëü ñåêðåöèè ñ ïèêîì â âå÷åðíåå âðåìÿ
(19.00 ÷) [37].
Ñóììàðíûé ôèçèîëîãè÷åñêèé ýôôåêò Òà — ïîâû-
øåíèå ñêîðîñòè âñåõ âèäîâ îáìåíà âåùåñòâ, àêòèâà-
öèÿ ðàçâèòèÿ è ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäè-
ñòîé ñèñòåìû [39], íåéðîãåíåçà è ãëèîãåíåçà â ýìáðèî-
íàëüíîì, ïîñòíàòàëüíîì è çðåëîì ÃÌ [28], èçâåñòíà
îáëèãàòíàÿ ðîëü TÃ â ñòèìóëÿöèè àäàïòèâíîãî òåðìî-
ãåíåçà (áóðàÿ æèðîâàÿ òêàíü). Òðàíñïîðòåðû, áåë-
êè-íîñèòåëè, äåéîäèíàçû è ðåöåïòîðû ó÷àñòâóþò â
òîíêîé íàñòðîéêå ðåãóëÿöèè âíóòðèêëåòî÷íûõ óðîâ-
íåé ÒÃ.
Êîãäà ñîäåðæàíèå TÃ â îðãàíèçìå è êëåòêàõ-ìèøå-
íÿõ íåâåëèêî, òî ïðîÿâëÿþòñÿ ñèìïòîìû ãèïîòèðåîçà
— ñíèæåíèå ìåòàáîëè÷åñêîãî ïðîôèëÿ ñ óâåëè÷åíèåì
ìàññû, ñíèæåíèåì òåìïåðàòóðû òåëà, ñíèæåíèåì òîëå-
ðàíòíîñòè ê õîëîäó, çàäåðæêîé óìñòâåííîãî ðàçâèòèÿ,
ðàññòðîéñòâàìè íàñòðîåíèÿ, äèàðååé, ìèêñåäåìîé,
äèñëèïèäåìèåé è, êàê ñëåäñòâèå, — ïîâûøåíèåì ðèñ-
27
ÄÍÊ ËÈÃÀÍÄ
ÄÍÊ ËÈÃÀÍÄ ÒÐ
Ðèñ. 1. Èçîôîðìû òèðåîèäíûõ ðåöåïòîðîâ — äîìåííàÿ ñòðóê-
òóðà [3]: ãîìîëîãèÿ ñ ÒÐ#-2; ñïðàâà ââåðõó — êîëè÷åñòâî àìè-
íîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ.
êà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé [13]. Ó ëþäåé ñ
ãèïåðòèðåîçîì, â îñíîâíîì, âîçíèêàþò ñèìïòîìû, ïðî-
òèâîïîëîæíûå ñèìïòîìàì ãèïîòèðåîçà, ñ ïîòåðåé ìàñ-
ñû òåëà, íåïåðåíîñèìîñòüþ òåïëà, äèàðååé, óñòàëî-
ñòüþ, áåñïîêîéñòâîì, òàõèêàðäèåé è îñòåîïîðîçîì [63].
Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ÒÃ
ÒÃ èìåþò ñîáñòâåííûå ðåöåïòîðû — ÒÐ" è ÒÐ#,
îòíîñÿùèåñÿ ê ñóïåðñåìåéñòâó ÿäåðíûõ ðåöåïòîðîâ
— ëèãàíä-àêòèâèðóåìûõ òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòî-
ðîâ. Ýòè ðåöåïòîðû ñâÿçûâàþòñÿ ñ àêòèâèðóþùèì
(enhancer) ýëåìåíòîì (íåáîëüøîé ó÷àñòîê ÄÍÊ, êîòî-
ðûé ïîñëå ñâÿçûâàíèÿ ñ íèì ôàêòîðîâ òðàíñêðèïöèè
ñòèìóëèðóåò òðàíñêðèïöèþ ñ îñíîâíûõ ïðîìîòîðîâ
ãåíà èëè ãðóïïû ãåíîâ) â ïðîìîòîðàõ ãåíîâ-ìèøåíåé
òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ è ñòèìóëèðóþò èëè òîðìîçÿò èõ
òðàíñêðèïöèþ. ÒÐ èìåþò òèïè÷íóþ ôóíêöèîíàëü-
íî-äîìåííóþ îðãàíèçàöèþ ìîëåêóëû ÿäåðíîãî ðåöåï-
òîðà, ãäå ãîðìîí-ñâÿçûâàþùèé E/F-äîìåí ðàñïîëîæåí
â C-òåðìèíàëè. ÄÍÊ-ñâÿçûâàþùèé C-äîìåí ðàñïîëî-
æåí â öåíòðå ìîëåêóëû ðåöåïòîðà, à ó÷àñòêè ñâÿçûâà-
íèÿ êîðåãóëÿòîðîâ òðàíñêðèïöèè â N-êîíöåâîé äîìåíå
A/B. Âñå ÒÐ îáëàäàþò âûñîêîé ñòåïåíüþ ãîìîëîãèè,
ïðè ýòîì íàèáîëüøàÿ âàðèàòèâíîñòü îáíàðóæåíà â îá-
ëàñòè A/B [55].
Ãåí ðåöåïòîðà ÒÐ" (TÍRÀ), ðàñïîëîæåííûé íà õðî-
ìîñîìå 17, êëîíèðîâàí è èäåíòèôèöèðîâàí êàê êëå-
òî÷íûé ãîìîëîã îíêîãåíà v-erbA, c-erbA (ðèñ. 1) [62].
Ó ÷åëîâåêà äàííûé ãåí êîäèðóåò 3 ðåöåïòîðà ÒÐ"1,
ÒÐ"2 è ÒÐ"3, êîòîðûå îáðàçóþòñÿ â ðåçóëüòàòå àëüòåð-
íàòèâíîãî ñïëàéñèíãà. Òîëüêî îäèí èç ýòèõ ãåííûõ
ïðîäóêòîâ, ÒÐ"1, ïðîÿâëÿåò T3-ñâÿçûâàþùóþ àêòèâ-
íîñòü. Áèîëîãè÷åñêîå çíà÷åíèå áåëêîâ ÒÐ", íå îáëà-
äàþùèõ ÄÍÊ- èëè ãîðìîí-ñâÿçûâàþùåé àêòèâíîñòüþ,
íóæäàåòñÿ â óòî÷íåíèè [3].
Ãåí ðåöåïòîðà ÒÐ# (THRB èëè ERBAb èëè NR1B1)
ðàñïîëîæåí íà õðîìîñîìå 3 è êîäèðóåò èçîôîðìû ÒÐ#1,
ÒÐ#2 è ÒÐ#3 [18]. Âñå 3 èìåþò ÄÍÊ- è ãîðìîí-ñâÿçû-
âàþùóþ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè è ðàçëè÷àþòñÿ òîëüêî ïî
àìèíîêîíöåâûì ó÷àñòêàì. Óêîðî÷åííûé âàðèàíò ÒÐ#,
ÒÐ$#3, ëèøåí ÄÍÊ-ñâÿçûâàþùåãî äîìåíà, íî ñîõðà-
íÿåò àêòèâíîñòü ñâÿçûâàíèÿ T3 è äåéñòâóåò êàê äîìè-
28 Å. Í. Êàðåâà è äð.

íàíòíî-íåãàòèâíûé àíòàãîíèñò òèðåîèäíîé ôóíêöèè Ñâÿçûâàíèå ãîðìîíà ñ ðåöåïòîðîì âûçûâàåò êîí-

(òàáë. 1) [74]. Åùå îäèí ñïëàéñ âàðèàíò — ÒÐ#1, êîòî-
ðûé íå îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ ñâÿçûâàòü T3 è äåéñò-
âóåò êàê äîìèíàíòíî-íåãàòèâíàÿ èçîôîðìà, îáîçíà÷åí
êàê ÒÐ#4 [67].
TÃ îêàçûâàþò ïðÿìîå âëèÿíèå íà ìèòîõîíäðèè, â
êîòîðûõ íàéäåíû 2 óñå÷åííûå èçîôîðìû ÒÐ"1 — p43
è p28. ð43 ñâÿçûâàåòñÿ ñ ãîðìîí-÷óâñòâèòåëüíûìè ýëå-
ìåíòàìè ìèòîõîíäðèàëüíîé ÄÍÊ è àêòèâèðóåò ìèòî-
õîíäðèàëüíûå ãåíû â îòâåò íà ÒÃ [15]. Ó p28 îòñóòñò-
âóåò ÄÍÊ-ñâÿçûâàþùèé äîìåí, ïîýòîìó îí â îòâåò íà
T3 èìïîðòèðóåòñÿ âî âíóòðåííþþ ìåìáðàíó ìèòîõîí-
äðèé, ãäå âçàèìîäåéñòâóåò ñ àäåíèí-òðàíñëîêàçîé,
ñòèìóëèðóåò îêèñëèòåëüíîå ôîñôîðèëèðîâàíèå, ãåíå-
ðèðóþò áûñòðûé òåðìîãåííûé îòâåò (ðèñ. 2).
Òðàíñêðèïöèîííàÿ àêòèâíîñòü T3/ÒÐs
ÒÐ ìîãóò ñâÿçûâàòüñÿ ñî ñâîèìè ñàéòàìè ñâÿçûâà-
íèÿ íà ÄÍÊ â ãåíàõ-ìèøåíÿõ â âèäå ãîìîäèìåðîâ, ìî-
íîìåðîâ èëè ãåòåðîäèìåðîâ ñ äðóãèìè ÿäåðíûìè ðå-
öåïòîðàìè — RXR [76], äðóãèìè ïîäòèïàìè ðåöåïòî-
ðîâ ðåòèíîåâîé êèñëîòû, à òàêæå ðåöåïòîðàìè âèòà-
ìèíà D (VDR). RXR ÿâëÿåòñÿ ãåíåðàëüíûì ïàðòíåðîì
íåñêîëüêèõ ÿäåðíûõ ðåöåïòîðîâ â ðåãóëÿöèè ãå-
íîâ-ìèøåíåé [59]. Ãåòåðîäèìåð ÒÐ/RXR ïðîÿâëÿåò ñà-
ìóþ âûñîêóþ àôôèííîñòü ê ÄÍÊ.
Ïðèíöèïèàëüíîå îòëè÷èå ÒÐ îò âñåõ îñòàëüíûõ
ïðåäñòàâèòåëåé ñóïåðñåìåéñòâà ÿäåðíûõ ðåöåïòîðîâ
çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî â îòñóòñòâèå ãîðìîíà ÒÐ îáû÷-
íî äåéñòâóþò êàê ðåïðåññîðû òðàíñêðèïöèè. Ïîýòîìó
ïðè íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ãîðìîíîâ (ãèïîòèðåîç) ñâî-
áîäíûé ðåöåïòîð áóäåò ïîäàâëÿòü ýêñïðåññèþ ãå-
íîâ-ìèøåíåé, à íå ïðîñòî ñóùåñòâîâàòü êàê íåàêòèâ-
íàÿ ôîðìà ðåöåïòîðà!
ôîðìàöèîííûå èçìåíåíèÿ â ëèãàíä-ñâÿçûâàþùåì äî-
ìåíå (LBD), îñîáåííî â ñïèðàëè 12, ÷òî ïðèâîäèò ê
èçìåíåíèÿì âçàèìîäåéñòâèÿ ÒÐ ñ êîàêòèâàòîðàìè è
êîðåïðåññîðàìè. ×àùå âñåãî ïðîèñõîäèò äèññîöèàöèÿ
êîðåïðåññîðîâ, òàêèõ êàê êîðåïðåññîð ÿäåðíûõ ðåöåï-
òîðîâ (NCoR) èëè ìîë÷àëèâûé ìåäèàòîð ðåòèíîèäíî-
ãî è òèðåîèäíîãî ðåöåïòîðà (SMRT), ÷òî ðàñòîðìàæè-
âàåò ýêñïðåññèþ öåëåâîãî ãåíà. NCoR è SMRT ñâÿçà-
íû ñ ãèñòîíäåàöåòèëàçîé 3 (HDAC3) è äðóãèìè áåëêà-
ìè, òàêèìè êàê òðàíñäóöèí-ïîäîáíûé áåëîê (TBL1)
[17], êîòîðûå îáðàçóþò êðóïíûå ðåïðåññîðíûå êîì-
ïëåêñû, è òåì ñàìûì ïîäàâëÿþò òðàíñêðèïöèþ.
Êîíôîðìàöèîííàÿ ïåðåñòðîéêà ìîëåêóëû ÒÐ, âû-
çâàííàÿ ïðèñîåäèíåíèåì T3, ïðèâîäèò ê äåìàñêèðîâà-
íèþ ó÷àñòêîâ ñâÿçûâàíèÿ äëÿ êîðåãóëÿòîðîâ òðàíñ-
êðèïöèè è ïðèâëå÷åíèþ ïîñëåäíèõ äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ
áîëüøîé òðàíñêðèïöèîííîé ñèñòåìû (ìàøèíû). Ñðå-
äè êîàêòèâàòîðîâ íàèáîëåå õîðîøî èçó÷åíû êîàêòèâà-
òîð ðåöåïòîðîâ ñòåðîèäíûõ ãîðìîíîâ (SRC/ð300) è
÷ëåíû ñåìåéñòâà p160, ñåìåéñòâî ÒÐ-àññîöèèðîâàí-
íûõ áåëêîâ (TRAP) [49]. SRC-1 çà ñ÷åò ñîáñòâåííîé
ãèñòîí-àöåòèëòðàíñôåðàçíîé àêòèâíîñòè ñïîñîáíû
òðàíñàêòèâèðîâàòü ÿäåðíûå ðåöåïòîðû. Êîìáèíàöèÿ
ðàçíûõ êîðåãóëÿòîðîâ â êîíêðåòíîé êëåòêå-ìèøåíè
îáåñïå÷èâàåò øèðîêèé ñïåêòð îòâåòîâ ðàçíûõ êëåòîê
è òêàíåé íà ÒÃ. Ñëåäóåò ó÷åñòü, ÷òî íàáîð êîðåãóëÿòî-
ðîâ òðàíñêðèïöèè â ÿäðå êëåòêè çàâèñèò êàê îò åå òêà-
íåâîé ïðèíàäëåæíîñòè, òàê è îò ñòåïåíè äèôôåðåíöè-
ðîâêè êëåòêè è ýíäîêðèííîãî ôîíà îðãàíèçìà â öåëîì.
 êà÷åñòâå ãåíîâ-ìèøåíåé ÒÃ, ó÷àñòâóþùèõ â êîí-
òðîëå ñêîðîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ìåòàáîëèçìà, ìîæíî
ïðèâåñòè ãåíû ðåöåïòîðîâ ïðîëèôåðàòîðîâ ïåðîêñè-
ñîì – PPAR", PPAR% è PPAR& – êîòîðûå, â ñâîþ î÷å-

!"#$%&" '( &,-.-/01 23/4-35617 /48492-/-: ; 9/459-<=>=40-? .@6A834? BCD

Ðåöåïòîð Ëîêàëèçàöèÿ â êëåòêå Ãèïîòåòè÷åñêàÿ ôóíêöèÿ

ÒÐ" (NR1A1)
ÒÐ"1
p46 (ïîëíûé ðàçìåð) ßäðî Àêòèâàöèÿ/ðåïðåññèÿ òðàíñêðèïöèè
ð43 Ìèòîõîíäðèÿ — ìàòðèêñ -«-
ð33 NA NA
p30 Ïëàçìàòè÷åñêàÿ ìåìáðàíà Êàñêàä ñèãíàëîâ
ð28 Âíóòðåííÿÿ ìåìáðàíà ìèòîõîíäðèè -«-
ÒÐ"2 ßäðî Âîçìîæíûé àíòàãîíèçì ÒÃ äåéñòâèÿ
ÒÐ"3 ßäðî -«-
ÒÐ$"1 NA -«-
ÒÐ$"2 NA -«-
ÒÐ$" Å6 Öèòîïëàçìà Èíãèáèòîð ÒÃ àêòèâíîñòè
ÒÐ# (NR1a2)
ÒÐ#1 ßäðî Àêòèâàöèÿ/ðåïðåññèÿ òðàíñêðèïöèè
ÒÐ#2 -«- -«-
ÒÐ#2$ -«- Âîçìîæíàÿ òðàíñêðèïöèîííàÿ ðåãóëÿöèÿ
ÒÐ#3 -«- Àêòèâàöèÿ/ðåïðåññèÿ òðàíñêðèïöèè
ÒÐ$#3 -«- Äîìèíàíòíûé îòðèöàòåëüíûé àíòàãîíèñò
ÒÐ#4 -«- Ñëàáûé àíòàãîíèñò ÒÃ äåéñòâèÿ
Ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ 29

Ðèñ. 2. Ìîëåêóëÿðíûé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ÒÃ [15, 21].

T3, T4 — éîäòèðîíèíû, S1, S2 — ó÷àñòêè ñâÿçûâàíèÿ äëÿ Òà â ìîëåêóëå ìåìáðàííîãî òèðåîèäíîãî ðåöåïòîðà, TR — òèðåèîäíûé ðåöåïòîð, ð — îñòà-
òîê ôîñôîðíîé êèñëîòû, ERalfa — ýñòðîãåíîâûé ðåöåïòîð àëüôà, îñòàëüíûå ñîêðàùåíèÿ — êëàññè÷åñêèå âíóòðèêëåòî÷íûå ïåðåäàò÷èêè ñèãíàëà, à
òàêæå êîðåãóëîòðû òðàíñêðèïöèè (êîàêòèâàòîðû è êîðåïðåññîðû). Íàëè÷èå ìåìáðàííûõ òèðåîèäíûõ ðåöåïòîðîâ îáåñïå÷èâàåò áûñòðûå ýôôåêòû
ãîðìîíà è ïîäãîòîâêó êëåòêè ê ïîëíîöåííîìó òðàíñêðèïöèîííîìó îòâåòó êëåòêè-ìèøåíè, çà êîòîðûå îòâå÷àþò ÿäåðíûå ðåöåïòîðû.

ðåäü, ðåãóëèðóþò àêòèâíîñòü ãåíîâ êëþ÷åâûõ áåëêîâ
ìåòàáîëèçìà ëèïèäîâ, òàêèõ êàê àïîëèïîïðîòåèí Â,
àöèë-ÊîÀ-îêñèäàçà, ñòåàðîèë-ÊîÀ è æèðîâàÿ òðèà-
öèëãëèöåðèä-ëèïàçà (òàáë. 2). Â öåëîì, ÒÃ íå òîëüêî
ñòèìóëèðóþò êàòàáîëèçì ëèïèäîâ, íî è ïîäàâëÿþò íà-
êîïëåíèå ëèïèäîâ â êëåòêàõ, ñïîñîáñòâóÿ èõ ìîáèëè-
çàöèè è ñåêðåöèè â âèäå ËÏÎÍÏ [29]. Åùå îíà èçâåñò-
íàÿ ìèøåíü ÒÃ — ãåí ôàêòîðà ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ 21
(FGF-21), ó÷àñòèå â ðåãóëÿöèè ëèïèäíîãî ìåòàáîëèçìà
êîòîðîãî äîêàçàíî [38].
 îòëè÷èå îò ïîëîæèòåëüíî ðåãóëèðóåìûõ ãå-
íîâ-ìèøåíåé, òðàíñêðèïöèîííàÿ àêòèâíîñòü îòðèöà-
òåëüíî ðåãóëèðóåìûõ ãåíîâ ìîæåò áûòü àêòèâèðîâàíà
êàê â îòñóòñòâèå, òàê è â ïðèñóòñòâèè TÃ.
Íåãåíîìíûå ýôôåêòû ÒÃ
TÃ òàêæå âûçûâàþò “áûñòðûå” ýôôåêòû, êîòîðûå
íà ïåðâûõ ýòàïàõ íå òðåáóþò òðàíñêðèïöèè. Ýòî ìî-
æåò ïðîèñõîäèòü ÷åðåç ÒÐ èëè äðóãèå êëåòî÷íûå áåë-
êè è îáû÷íî ïðîèñõîäèò âíå ÿäðà. Íàðèìåð, ÒÐ, êàê è
äðóãèå ÷ëåíû ñóïåðñåìåéñòâà ÿäåðíûõ ðåöåïòîðîâ,
ìîãóò âëèÿòü íà óðîâíè ìÐÍÊ, ðåãóëèðóÿ èõ ñòàáèëü-
íîñòü. Áåëîê ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû èíòåãðèí
"v#3 áûë èäåíòèôèöèðîâàí êàê ìåìáðàííûé ÒÐ, êîòî-
ðûé èìååò ó÷àñòîê ñâÿçûâàíèÿ äëÿ éîäòèðîíèíà [23].
Ýòîò ðåöåïòîð ñîäåðæèò ïîñëåäîâàòåëüíîñòü
Arg-Gly-Asp, îòâåòñòâåííóþ çà âçàèìîäåéñòâèå ñ ëè-
ãàíäàìè âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà (ÌÊÌ).
Ìåìáðàííûé ðåöåïòîð "v#3 ðàñïîçíàåò êàê T3, òàê
è T4. T3 ÷åðåç äîìåí S1 èíòåãðèíà "v#3 àêòèâèðóåò
ñèãíàëüíûé ïóòü ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3-êèíàçà
(PI3K)/Akt/ïðîòåèíêèíàçà B (PKB) [8]. Äàëåå çàïóñêà-
þòñÿ ñèãíàëû mTOR/p70S6K è eNOS, ýòî, êðîìå âñåãî
ïðî÷åãî, ïðèâîäèò ê ïåðåíîñó ÒÐ" èç öèòîïëàçìû â
ÿäðî è óâåëè÷èâàåò ýêñïðåññèþ HIF-1" (ðèñ. 2). Êðîìå
òîãî, ïðè ñòèìóëÿöèè ñèãíàëîâ PI3K ïðîèñõîäèò òîð-
ìîæåíèå äåçàêòèâàöèè ïîòåíöèàëçàâèñèìîãî êàëèåâî-
ãî êàíàëà KCNH2 â ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå ïèòóè-
öèòîâ [42]. Àêòèâèðóþòñÿ íåñêîëüêèõ öåëåâûõ ãåíîâ,
âêëþ÷àÿ ãåíû òðàíñïîðòåðà ãëþêîçû 1 (GLUT1), ôîñ-
ôîôðóêòîêèíàçû òðîìáîöèòîâ (PFKP) è ìîíîêàðáî-
êñèëàòíîãî òðàíñïîðòåðà 4 (MCT 4) [50]. Â ýíäîòåëè-
àëüíûõ êëåòêàõ TÃ-îïîñðåäîâàííîå ôîñôîðèëèðîâà-
íèå Akt èíäóöèðóåò àêòèâíîñòü ýíäîòåëèàëüíîé ñèí-
òàçû îêñèäà àçîòà (eNOS) è òåì ñàìûì ðåãóëèðóåò
ôóíêöèþ ñîñóäîâ [31].
30 Å. Í. Êàðåâà è äð.

Ðèñ. 3. Ñòðóêòóðà òèðîìèìåòèêîâ (ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû òèðåîèäíûõ ðåöåïòîðîâ).

Ìíîæåñòâåííûå ôóíêöèè T3/ÒÐ çàïóñêàþòñÿ äî- T4 ÷åðåç äîìåí S2 èíòåãðèíà "v#3 çàïóñêàåò öåïü
ïîëíèòåëüíî ÷åðåç ïîñòòðàíñëÿöèîííóþ ìîäèôèêà- ìèòîãåí-àêòèâèðóåìàÿ ïðîòåèíêèíàçà/âíåêëåòî÷íàÿ
öèþ ÒÐ è/èëè èõ êîðåãóëÿòîðîâ â îòâåò íà âíåøíèå ñèãíàëüíàÿ êèíàçà (MAPK/ERK 1/2), êîòîðàÿ çàïóñêà-
ðàçäðàæèòåëè [76]. åò öåëûé ðÿä êëåòî÷íûõ ýôôåêòîâ [6].  ÷àñòíîñòè, àê-
òèâèðóþòñÿ ôîñôîëèïàçà Ñ (ÔË-C) è ïðîòåèíêèíàçà
!"#$%&" )( E461F03G463 3 ;3>6=<H614 A=;A=51 >46-06->- 3 Ñalpha (ÏÊ-Ñalpha), êîòîðûå ìîäóëèðóþò âíóòðèêëå-
64>46-06->- 54?;2:3I 'E BJKD òî÷íûé ïåðåíîñ áåëêà ðåöåïòîðà ýñòðîãåíà aëüôà
Ìîëåêóëÿðíàÿ ôóíêöèÿ, ìèøåíü Ãåí/ñèãíàëüíûé ïóòü (ER") è ÒÐ#1 èç öèòîïëàçìû â ÿäðî. Êðîìå òîãî, ERK
1/2 àêòèâèðóåò íàòðèåâî-âîäîðîäíûé îáìåííèê
ÍÅÃÅÍÎÌÍÀß ÐÅÃÓËßÖÈß
(Na+/H+) è ïîâûøàåò àêòèâíîñòü Na+, K+-ATÔàçû [20].
Ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû ÒÃ Èíòãåðèí avb3
Òðàíñäóêòîðû ñèãíàëîâ Scr-êèíàçà, PI3K/Akt, Ëîêàëèçàöèÿ ïîäòèïîâ òèðåîèäíûõ ðåöåïòîðîâ
p-ERK1/2, mTOR/p70S6K,
eNOS Ïðàêòè÷åñêè âñå êëåòêè îðãàíèçìà èìåþò ÒÐ, íî
Òðàíñêðèïöèîííûå ôàêòîðû Ýñòðîãåíîâûé ðåöåïòîð óðîâíè êîíêðåòíîãî âàðèàíòà ðåöåïòîðà çàâèñÿò îò
STAT5, HIF1-a, b-êàòåíèí òèïà òêàíè è ñòàäèè äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê. ÒÐ"1 è
Ðåãóëÿòîðû ìåòàáîëèçìà GLUT1, PFKP, MCT 4 ÒÐ"2 âûñîêî ýêñïðåññèðîâàíû â ÃÌ, è íåñêîëüêî
Na-K-ÀÒÔàçà KCNH2 ìåíüøå â ïî÷êàõ, ñêåëåòíûõ ìûøöàõ, ëåãêèõ, ñåðäöå è
Àïîïòîç FOXO1, BCL2L11
òåñòèêóëàõ. ÒÐ"1 îáíàðóæèâàåòñÿ â ñàìûõ âûñîêèõ
ÃÅÍÎÌÍÀß ÐÅÃÓËßÖÈß
êîëè÷åñòâàõ â ñêåëåòíûõ ìûøöàõ è êîðè÷íåâîé æèðî-
Êîðåãóëÿòîðû òðàíñêðèïöèè SP1, p53, Oct-1, GHF-1,
CTCF, LCOR âîé òêàíè. ÒÐ#1 øèðîêî ýêñïðåññèðóåòñÿ âî âñåõ òêà-
Ðåãóëÿòîðû àóòîôàãèè DAPK2, áåòàòðîïèí íÿõ, íî ÿâëÿåòñÿ ïðåîáëàäàþùåé èçîôîðìîé â òêàíè
Ðåãóëÿòîðû êëåòî÷íîãî öèê- UHRF1, STMN1, Mir-214, ïå÷åíè è ïî÷åê, à òàêæå â ìîçãå è êëåòêàõ ùèòîâèäíîé
ëà BC200 æåëåçû. ÒÐ#2 ïðåäîìèíàíòíî îïðåäåëÿåòñÿ â ãèïîòà-
Àïîïòîç TRAIL ëàìóñå, àäåíîãèïîôèçå, âíóòðåííåì óõå, ðàçâèâàþ-
Ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ
ùåìñÿ ìîçãå è ñåò÷àòêå [18]. ÒÐ#3 ïðåèìóùåñòâåííî
ýêñïðåññèðóåòñÿ â ïå÷åíè, ïî÷êàõ è ëåãêèõ [76]. ÒÐ#4
øèðîêî ïðåäñòàâëåí âî âñåõ òêàíÿõ ÷åëîâåêà, íî ìàê-
ñèìàëüíî îáíàðóæåí â òåñòèêóëàõ è ñêåëåòíûõ ìûø-
öàõ [67].
Ôóíêöèîíàëüíàÿ ðîëü èçîôîðì ÒÐ
Áîëüøîé îáúåì èíôîðìàöèè î ôóíêöèîíàëüíîé
ðîëè èçîôîðì ÒÐ ïîëó÷åí â ýêñïåðèìåíòàõ íà ìûøàõ
ñ îòñóòñòâèåì èëè èçìåíåííûìè âàðèàíòàìè ÒÐ [48].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ îïèñàíû ïî ìåíüøåé ìåðå 7 ìó-
òàíòíûõ àëëåëåé äëÿ ÒÐ" è 9 äëÿ ÒÐ#. Ïîêàçàíî, ÷òî
îäíà èçîôîðìà ÒÐ àêòèâèðóåò ñïåöèôè÷åñêèå ãåíû
ïðè ñâÿçûâàíèè ñ ëèãàíäîì, òîãäà êàê äðóãîé âàðèàíò
ÒÐ áóäåò ðåïðåññèðîâàòü òå æå ãåíû â òåõ æå óñëîâèÿõ
[73]. Êàê è äðóãèå ÿäåðíûå ðåöåïòîðû, ÒÐ ìîãóò òàêæå
ðåãóëèðîâàòü ýêñïðåññèþ ãåíîâ â ñâîáîäíîì îò ëèãàí-
äà ñîñòîÿíèè.
Ìûøè, ó êîòîðûõ îòñóòñòâóåò ÒÐ"1, èìåþò áðàäè-
êàðäèþ è ïðîáëåìû ñ ïîääåðæàíèåì ñòàáèëüíîé òåì-
ïåðàòóðû òåëà. Ìûøè ñ äåôåêòíûì ÒÐ"1 è ÒÐ"2 èìå-
þò íèçêèé óðîâåíü ñûâîðîòî÷íîãî TÃ, çàìåäëåííûé
ðîñò è äåôåêòû ÆÊÒ.
Ñðåäè ìûøåé ñ íåàëêîãîëüíîé æèðîâîé áîëåçíüþ
ïå÷åíè (ÍÀÆÁÏ) æèâîòíûå ñ îòñóòñòâèåì ÒÐ" èìåþò
ìåíüøóþ ìàññó òåëà è áîëüøóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê
èíñóëèíó, ÷åì ìûøè äèêîãî òèïà. Ñëåäîâàòåëüíî, óò-
ðàòà ÒÐ" çàùèùàåò îò ñòåàòîçà ïå÷åíè, ïîýòîìó èíãè-
áèðîâàíèå ÒÐ" ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íîâóþ âîçìîæ-
íîñòü ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ ïðè ÍÀÆÁÏ,
îæèðåíèè è ñàõàðíîì äèàáåòå 2 òèïà [36].
Ó ìûøåé ñ äåôèöèòîì ÒÐ# íàðóøåí êîíòðîëü îá-
ðàòíîé ñâÿçè â îñè ãèïîòàëàìóñ – ãèïîôèç – ùèòîâèä-
íàÿ æåëåçà, îíè èìåþò âûñîêèå óðîâíè ÒÐÃ è ÒÒÃ è,
êàê ñëåäñòâèå, ïîâûøåííûå óðîâíè TÃ â êðîâè. Ó ìû-
øåé ñ äåôèöèòîì ÒÐ# òàêæå íàáëþäàþòñÿ ñëóõîâûå è
çðèòåëüíûå äåôåêòû, â òîì ÷èñëå ãëóõîòà è äàëüòî-
íèçì, çîá è íàðóøåííàÿ ðåàêöèÿ ïå÷åíè íà T3, âêëþ-
÷àÿ íåñïîñîáíîñòü ðåãóëèðîâàòü ðàñõîä õîëåñòåðèíà
íà ñèíòåç æåë÷íûõ êèñëîò.
Ìíîãèå íåâðîëîãè÷åñêèå ôóíêöèè è ïîâåäåí÷åñêèå
ïàòòåðíû, êàê áûëî ïîêàçàíî, ÿâëÿþòñÿ àáåððàíòíûìè
êàê ó ÒÐ", òàê è ó ÒÐ# ìóòàíòíûõ ìûøåé [60]. Ýòî
ïîäòâåðæäàåò ðîëü ÒÃ â ðàçâèòèè è ôóíêöèîíèðîâà-
íèè íåðâíîé òêàíè.
Òà è ïå÷åíü
Ïå÷åíü ÿâëÿåòñÿ òèïè÷íûì îðãàíîì-ìèøåíüþ ÒÃ.
Ïðèìåðíî ðàâíûå êîëè÷åñòâà ÒÐ"1 è ÒÐ#1 ýêñïðåññè-
ðóþòñÿ â ãåïàòîöèòàõ ÷åëîâåêà [16]. Ðàíåå ñîîáùà-
ëîñü, ÷òî ëå÷åíèå àíàëîãàìè T3 ïðåäîòâðàùàåò ðàçâè-
òèå ñòåàòîãåïàòîçà è ñòåàòîãåïàòèòà [61]. Êðîìå òîãî,
ÒÃ àêòèâíû ïðè ãåïàòèòå Â è Ñ [47]. T3 è ÒÐ òàêæå èã-
ðàþò âàæíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ãåïàòîöåëëþëÿðíîé
êàðöèíîìû (ÃÖÊ). Íàïðèìåð, àêòèâàöèÿ v-erbA (ìó-
òàíòíàÿ ôîðìà ÒÐ, ëèøåííàÿ ëèãàíä-ñâÿçûâàþùåé îá-
ëàñòè) çàïóñêàåò ðàçâèòèå ÃÖÊ ó ìûøåé [4]. Ñîâðå-
31
ìåííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî T3 è ÒÐ
âëèÿþò íà ðîñò êëåòîê ãåïàòîìû, ìåòàáîëèçì, àïîïòîç
è ìåòàñòàçèðîâàíèå èçìåíåííûõ ãåïàòîöèòîâ, ïîýòîìó
èìåþò òåðàïåâòè÷åñêèé ïîòåíöèàë [43].
Ñóùåñòâóþò äîêàçàòåëüñòâà è êîñâåííîãî äåéñòâèÿ
Òà íà îáìåííûå ïðîöåññû â ïå÷åíè. Òàê, T3 ñòèìóëè-
ðóåò ïàðàâåíòðèêóëÿðíîå ÿäðî ãèïîòàëàìóñà ñ àêòèâà-
öèåé ñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè ïå÷åíè, ÷òî îòðàæà-
åòñÿ íà ñèíòåçå ãëþêîçû è ÷óâñòâèòåëüíîñòè ãåïàòîöè-
òîâ ê èíñóëèíó. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, T3, âëèÿÿ íà âåíòðî-
ìåäèàëüíîå ÿäðî ãèïîòàëàìóñà, àêòèâèðóåò áóðóþ
æèðîâóþ òêàíü çà ñ÷åò àêòèâàöèè ñèìïàòè÷åñêîé íåðâ-
íîé ñèñòåìû [75].
Ìóòàöèè â ãåíå ÒÐ# ñâÿçàíû ñ ïàòîëîãè÷åñêèì ñî-
ñòîÿíèåì, íàçûâàåìûì ñèíäðîì ðåçèñòåíòíîñòè ê ãîð-
ìîíàì ùèòîâèäíîé æåëåçû [56]. RTH èìååò íåñêîëüêî
îáùèõ ÷åðò ñ ãèïîòèðåîçîì, íî îòëè÷àåòñÿ âûñîêèì
óðîâíåì TÃ. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ñ ñèíäðîìîì
RTH íàáëþäàþòñÿ ìóòàöèè â ëèãàíä-ñâÿçûâàþùåì
äîìåíå ÒÐ# ñ ïîíèæåííîé àôôèííîñòüþ ê T3. Ñóáúåê-
òû ñ RTH ÷àñòî èìåþò áîëüøóþ æèðîâóþ ìàññó, ðåçè-
ñòåíòíîñòü ê èíñóëèíó è áîëåå íèçêèå óðîâíè ËÏÂÏ,
ïî ñðàâíåíèþ ñ íîðìàëüíûìè ñóáúåêòàìè; îäíàêî ñèí-
äðîì RTH ìîæíî ïîäðàçäåëèòü íà íåñêîëüêî ðàçíûõ
êàòåãîðèé.
Áîëåçíè ïå÷åíè è ÒÃ
Ñóáêëèíè÷åñêèé ãèïîòèðåîç, äàæå ïðè íîðìàëüíûõ
óðîâíÿõ ÒÒÃ äîçîçàâèñèìî ñâÿçàí ñ ÍÀÆÁÏ, íåçàâè-
ñèìî îò èçâåñòíûõ ôàêòîðîâ ìåòàáîëè÷åñêîãî ðèñêà
[22]. Óðîâåíü T3 â ñûâîðîòêå êîððåëèðóåò ñ óðîâíåì
áèëèðóáèíà, àëüáóìèíà è ïðîòðîìáèíà ó ïàöèåíòîâ ñ
öèððîçîì ïå÷åíè è õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì [9], òîãäà
êàê êîíöåíòðàöèÿ ñâîáîäíîãî T4 â ñûâîðîòêå êðîâè
îáðàòíî ñâÿçàíà ñî ñòåàòîçîì ïå÷åíè [34].
Àëêîãîëüíàÿ æèðîâàÿ áîëåçíü ïå÷åíè (ÀÆÁÏ)
Çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè, ñâÿçàííûå ñ çëîóïîòðåáëåíèåì
àëêîãîëÿ, ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà 3 êàòåãîðèè: îæèðåíèå
ïå÷åíè, àëêîãîëüíûé ãåïàòèò è öèððîç ïå÷åíè. Ïðè
ýòîì ïå÷åíü ÿâëÿåòñÿ îðãàíîì-ìèøåíüþ ÒÃ, è êëåòî÷-
íûå óðîâíè ýòèõ ãîðìîíîâ òåñíî ñâÿçàíû ñ ÀÆÁÏ
[58]. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÀÆÁÏ îòìå÷åíî çíà÷èòåëüíîå
óìåíüøåíèå îáúåìà ùèòîâèäíîé æåëåçû, à ïðè àëêî-
ãîëüíîì ãåïàòèòå è öèððîçå ïå÷åíè îòìå÷åíî ñíèæå-
íèå ñâîáîäíîãî T3 (free — fT3) â êðîâè. Ïðåäïîëàãàåò-
ñÿ, ÷òî èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè fT3 îòðàæàþò òÿæåñòü
îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè [11].  äîïîëíåíèå ê
ýòîìó, îñòðàÿ àëêîãîëüíàÿ àáñòèíåíöèÿ èëè äëèòåëü-
íûå ïåðèîäû âîçäåðæàíèÿ íà ôîíå àëêîãîëüíîé çàâè-
ñèìîñòè ñîïðîâîæäàþòñÿ ñíèæåíèåì óðîâíÿ TÃ [45],
÷òî ìîæåò ñëóæèòü ìàðêåðîì àëêîãîëèçìà [58].
Íåàëêîãîëüíàÿ æèðîâàÿ áîëåçíü ïå÷åíè
 1981 ã. âïåðâûå áûëà îïèñàíà íåàëêîãîëüíàÿ æè-
ðîâàÿ áîëåçíü ïå÷åíè (ÍÀÆÁÏ), ïðåäñòàâëÿþùàÿ
ñïåêòð çàáîëåâàíèé ïå÷åíè, íà÷èíàÿ îò ïðîñòîãî ñòåà-
òîçà äî ñòåàòîãåïàòèòà, ïðîãðåññèðóþùåãî ôèáðîçà è
öèððîçà ïå÷åíè. Íåàëêîãîëüíûé ñòåàòîãåïàòèò — ýòî
32
çàáîëåâàíèå ïå÷åíè, ãèñòîëîãè÷åñêè ñõîäíîå ñ àëêî-
ãîëüíûì ãåïàòèòîì, êîòîðîå ðàçâèâàåòñÿ áåç çëîóïîò-
ðåáëåíèÿ àëêîãîëåì [57]. Íåñìîòðÿ íà âûñîêóþ ðàñ-
ïðîñòðàíåííîñòü ÍÀÆÁÏ è âåðîÿòíîñòü åå ñåðüåçíûõ
îñëîæíåíèé, ýòèîëîãè÷åñêèå ôàêòîðû, îïðåäåëÿþùèå
ïðîãðåññèðîâàíèå çàáîëåâàíèÿ, îñòàþòñÿ íåäîñòàòî÷-
íî èçó÷åííûìè. Èçâåñòíà òåñíàÿ ñâÿçü ÍÀÆÁÏ ñ èí-
ñóëèíîðåçèñòåíòíîñòüþ è ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðî-
ìîì. Áîëåå 90 % ïàöèåíòîâ ñ ÍÀÆÁÏ èìåþò êàê ìè-
íèìóì îäèí èç ìàðêåðîâ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà, à
ñàõàðíûé äèàáåò èëè ðåçèñòåíòíîñòü ê èíñóëèíó ìî-
ãóò óñêîðÿòü òå÷åíèå ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà [57].
ÍÀÆÁÏ ìîæåò áûòü àññîöèèðîâàíà ñ ïîáî÷íûìè ýô-
ôåêòàìè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ (êîðòèêîñòåðîèäû,
òàìîêñèôåí), áûñòðîé ïîòåðåé ìàññû òåëà èëè ìåòàáî-
ëè÷åñêèìè íàðóøåíèÿìè (íàïðèìåð, ëèïîäèñòðîôèÿ
èëè äèñëèïèäåìèÿ) [2]. TÃ, ÿâëÿÿñü ìîùíûì ðåãóëÿòî-
ðîì êëåòî÷íîãî ìåòàáîëèçìà, èìåþò ïîòåíöèàëüíîå
òåðàïåâòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå äëÿ ïðîôèëàêòèêè
ÍÀÆÁÏ.
Ðàçðàáîòàíû ýêñïåðèìåíòàëüíûå ìîäåëè äëÿ èññëå-
äîâàíèÿ áèîõèìè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïðè ÍÀÆÁÏ è
ÍÀÑÃ [61]. Ìîäåëèðîâàíèå äèñëèïèäåìèè (CMD)
ïðîâîäèëè ñ ïîìîùüþ êîðìà ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì
æèðà è äåôèöèòîì õîëèíà-ìåòèîíèíà. Â ðåçóëüòàòå ó
ãðûçóíîâ íà ôîíå äèñëèïèäåìèè ðàçâèâàëèñü ïîâðåæ-
äåíèÿ ãåïàòîöèòîâ, ôèáðîç, öèððîç ïå÷åíè, îêèñëè-
òåëüíîå ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ [77]. Ó êðûñ ïîñëå 10 íå-
äåëü CMD êîðìà ââåäåíèå T3 èëè åãî àíàëîãà âñåãî
ëèøü â òå÷åíèå 1 íåäåëè ïðèâîäèëî ê ðåçêîìó ñíèæå-
íèþ íàêîïëåíèÿ òðèàöèëãëèöåðèäîâ (ÒÀÃ) â ïå÷åíè,
ïîäàâëåíèþ ïðîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòè (STAT3 è
ÖÎÃ-2), óìåíüøåíèþ òÿæåñòè ïîâðåæäåíèÿ ïå÷åíè
(òðàíñàìèíàçû êðîâè). Ïðèìåíåíèå ñåëåêòèâíîãî ìî-
äóëÿòîðà ðåöåïòîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ (ÑÌÒÐ)
GC-1 ó æèâîòíûõ ñ CMD âûçûâàåò åùå áîëåå âûðà-
æåííîå ñíèæåíèå óðîâíÿ ÒÀÃ, ïî ñðàâíåíèþ ñ ýêâè-
ìîëÿðíûìè äîçàìè T3. Êðîìå òîãî, èñïîëüçîâàííûå
äîçû òèðîìèìåòèêà íå âûçûâàëè ïîâûøåíèÿ ÷àñòîòû
ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, ïîòåðè ìûøå÷íîé ìàññû èëè
àêòèâàöèè îáùåãî êàòàáîëèçìà [35]. Ýòè äàííûå ïîä-
òâåðæäàþò ïîòåíöèàëüíîå òåðàïåâòè÷åñêîå ïðèìåíå-
íèå ÑÌÒÐ â ïðîôèëàêòèêå ñòåàòîçà.
Ðàê ïå÷åíè
Âëèÿíèå ÒÃ íà ðàçâèòèå è ìåòàñòàçèðîâàíèå ÃÖÊ –
âîïðîñ, òðåáóþùèé îòäåëüíîãî ðàññìîòðåíèÿ, îäíàêî
ìîæíî ñêàçàòü, ÷òî åñëè ÑÌÒÐ ïîòåíöèàëüíî ìîãóò
ñäåðæèâàòü ïîÿâëåíèå êàðöèíîìû, òî ïðè íàëè÷èè
óæå ãîòîâîé íåîïëàçèè ýòè ïðåïàðàòû óñóãóáëÿþò ñî-
ñòîÿíèå, óâåëè÷èâàÿ àêòèâíîñòü ìåòàñòèçèðîâàíèÿ èç-
ìåíåííûõ êëåòîê [17].
Ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ ãîðìîíîâ
ùèòîâèäíîé æåëåçû
ÒÃ èìåþò öåëûé íàáîð ýôôåêòîâ, íå âñå èç êîòîðûõ
ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû â êà÷åñòâå æåëàåìûõ (òåðà-
ïåâòè÷åñêèõ), ïîýòîìó ñóùåñòâóåò èíòåðåñ ê îòäåëå-
Å. Í. Êàðåâà è äð.
íèþ ïîëåçíûõ è ñíèæåíèþ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ TÃ.
Ñèíòåòè÷åñêèå ëèãàíäû ÒÐ íå äîëæíû âûçûâàòü óâå-
ëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, íàðóøåíèÿ
ìèíåðàëüíîãî îáìåíà êîñòíîé òêàíè èëè ãèïîòðîôèè
ìûøö. Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ëîêàëèçàöèÿ è äèôôåðåí-
öèðîâàííûå îòâåòû ðàçíûõ òèïîâ ðåöåïòîðîâ íà ëè-
ãàíäû ïîçâîëèëè âûäåëèòü â êà÷åñòâå ïîòåíöèàëüíîé
ìèøåíè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ÒÐ#, ïîñêîëüêó îí
îòâå÷àåò çà ïîëåçíûå ýôôåêòû ÒÃ, òàêèå êàê óëó÷øå-
íèå ëèïèäíîãî ïðîôèëÿ êðîâè, òîãäà êàê ÒÐ" ïðåèìó-
ùåñòâåííî ëîêàëèçóþòñÿ â ñåðäöå è íåñóò îòâåòñòâåí-
íîñòü çà íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû ñî ñòîðîíû ñåðäå÷-
íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû (ÑÑÑ). Ñëîæíîñòü ñîçäàíèÿ
ñåëåêòèâíûõ ëèãàíäîâ îáúÿñíÿåòñÿ ïðàêòè÷åñêè ïîë-
íîé (çà èñêëþ÷åíèåì îäíîãî àìèíîêèñëîòíîãî îñòàò-
êà) èäåíòè÷íîñòüþ ïåðâè÷íîé ñòðóêòóðû 2 òèïîâ ðå-
öåïòîðîâ [72]. Òåì íå ìåíåå òàêèå ëèãàíäû áûëè ñîç-
äàíû, è èõ ñåëåêòèâíîñòü â îòíîøåíèè ÒÐ# ïî÷òè â 5
ðàç (äëÿ GC-1), â 40 ðàç (äëÿ GC-24), â 14 – 15 ðàç (äëÿ
KB141) è â 10 ðàç (äëÿ MB07811) âûøå, ÷åì äëÿ ÒÐ"
[51].
Ïåðâûì àíàëîãîì TÃ, êîòîðûé áûë èñïîëüçîâàí äëÿ
ñíèæåíèÿ óðîâíÿ õîëåñòåðèíà, ÿâëÿåòñÿ D-òèðîêñèí
(D-T4) (ðèñ. 3), îäíàêî îí óâåëè÷èâàë óðîâåíü ñìåðò-
íîñòè ó ïàöèåíòîâ (ïîâûøåíèå ×ÑÑ). Îäèí èç íàòó-
ðàëüíûõ ìåòàáîëèòîâ ÒÃ — 3,5,3!-òðèéîäòèðîóêñóñ-
íàÿ êèñëîòà (T3A èëè òðèàê) òàêæå áûë îïðîáîâàí äëÿ
TÃ-òåðàïèè, íî è åãî èñïûòàíèå áûëî ïðåêðàùåíî
èç-çà ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ — íàðóøåíèÿ êîñòíî-ìèíå-
ðàëüíîãî îáìåíà è ñëèøêîì óçêîãî òåðàïåâòè÷åñêîãî
îêíà.
Ñèíòåòè÷åñêèå àíàëîãè Òà ñïîñîáíû ñíèæàòü óðî-
âåíü õîëåñòåðèíà â ñûâîðîòêå áåç íåáëàãîïðèÿòíûõ
ïîñëåäñòâèé íà ÑÑÑ (ðèñ. 3):
L-94901 = 3,5-äèáðîì-3-ïèðèäàçèíîí-L-òèðîíèí
[5];
CGH 509A = êîíúþãàò æåë÷íîé êèñëîòû ñ T3 [65];
CGS 23425 = N-[3,5-äèìåòèë-4-(4!-ãèäðîêñè-3!-èçî-
ïðîïèëôåíîêñè)ôåíèë]îêñàìîâàÿ êèñëîòà [71];
GC-1 = 3,5-äèìåòèë-4(4!-ãèäðîêñè-3!-èçîïðîïèëáåí-
çèë)ôåíîêñèóêñóñíàÿ êèñëîòà, òàêæå èçâåñòíûé êàê
ñîáåòèðîì èëè QRX-431 [12];
KB141 = 3,5-äèõëîð-4-[4-ãèäðîêñè-3-(ïðîïàí-2-èë)-
ôåíîêñè]ôåíèëóêñóñíàÿ êèñëîòà [30];
MB07811 = (2R,4S)-4-(3-õëîðôåíèë)-2-[(3,5-äèìå-
òèë-4-(4!-ãèäðîêñè-3!-èçîïðîïèëáåíçèë)ôåíîêñè)ìå-
òèë]-2-îêñèäî[1,3,2]äèîêñàôîñôîíàí — ÿâëÿåòñÿ ïðî-
ëåêàðñòâîì, ñåëåêòèâíûì äëÿ ïå÷åíè, â êîòîðîé ïîä-
âåðãàåòñÿ ôåðìåíòàòèâíîé àêòèâàöèè â àãîíèñò ÒÐ# —
MB07344 [25];
T-0681 — íàòðèé; 3-[4-[3-[(4-ôòîðôåíèë)ãèäðîêñè-
ìåòèë]-4-ãèäðîêñèôåíîêñè]3,5-äèìåòèëàíèëèíî]-3-îê-
ñîïðîïàíîàò (òàêæå èçâåñòíûé êàê KAT-681) [68];
DITPA = 3,5-äèéîäòèðîïðîïèîíîâàÿ êèñëîòà [53];
áåç îñîáîãî íàçâàíèÿ = êîíúþãàò ãëþêàãîíà è T3
[26];
Ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ
KB2115 = 3-[[3,5-äèáðîì-4-[4-ãèäðîêñè-3-(1-ìåòèë-
ýòèë)ôåíîêñè]ôåíèë]àìèíî]-3-îêñîïðîïàíîâàÿ êèñëî-
òà, òàêæå íàçûâàåìàÿ ýïðîòèðîì [7].
Áûëî ïðåäëîæåíî íåñêîëüêî ìåõàíèçìîâ, îáúÿñ-
íÿþùèõ ïîëîæèòåëüíîå äåéñòâèå òèðîìèìåòèêîâ íà
ëèïèäíûé îáìåí. Ïîäîáíî TÃ, KB141 è MB07811 èí-
äóöèðóþò ýêñïðåññèþ ðåöåïòîðîâ ËÏÍÏ â ïå÷åíè è,
ñëåäîâàòåëüíî, óâåëè÷èâàþò ïîãëîùåíèå ËÏÍÏ èç
ñûâîðîòêè êðîâè [25]. GC-1 èíãèáèðóåò òðàíñêðèï-
öèþ áåëêà, ñâÿçûâàþùåãî ðåãóëÿòîðíûé ýëåìåíò ñòå-
ðîëà 1 (SREBP1), êîòîðûé êîíòðîëèðóåò ãåíû, ó÷àñò-
âóþùèå â ñèíòåçå æèðíûõ êèñëîò è â ñáîðêå ËÏÎÍÏ
[35]. ÑÌÒÐ òàêæå óâåëè÷èâàþò ýêñïðåññèþ CYP7A1 è
ïîâûøàþò ðàñõîä õîëåñòåðèíà íà ñèíòåç æåë÷íûõ êè-
ñëîò [25]. DITPA, ñîåäèíåíèå ñ íèçêîé ìåòàáîëè÷å-
ñêîé àêòèâíîñòüþ è ìàëûì ñðîäñòâîì ê ÿäåðíûì ÒÐ
(Kd 10 – 7 M) [53], ñíèæàåò êîíöåíòðàöèþ ËÏÍÏ â êðî-
âè ïî÷òè íà 30 % ïîñëå íåäåëüíîãî ïðèìåíåíèÿ [41],
óâåëè÷èâàåò ñèëó ñîêðàùåíèé ñåðäöà è ïåðèôåðè÷å-
ñêîå êðîâîîáðàùåíèå áåç çíà÷èòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà
÷àñòîòó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé â èññëåäîâàíèÿõ íà
æèâîòíûõ. Êðîìå òîãî, DITPA óëó÷øàåò ïîêàçàòåëè
ãåìîäèíàìèêè íà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ çàñòîé-
íîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïîñëå èíôàðêòà ìèî-
êàðäà. Íåäàâíî áûëî ïîêàçàíî, ÷òî DITPA ñâÿçûâàåòñÿ
ñ aVb3 è àêòèâèðóåò MAPK, òî åñòü ðåàëèçóåò ñâîþ
àêòèâíîñòü ÷åðåç ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû Òà [54].
Äàëüíåéøåãî ðàçâèòèÿ ïðåïàðàò íå ïîëó÷èë èç-çà çíà-
÷èòåëüíîé ïîòåðè ìàññû è íàðóøåíèÿ êîñòíî-ìèíå-
ðàëüíîãî îáìåíà ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ.
GC-1 óñèëèâàåò ýêñïðåññèþ ðåöåïòîðà B1 (SRB1),
ñíèæàåò óðîâåíü ËÏÂÏ â êðîâè ó çäîðîâûõ è ãèïåðõî-
ëåñòåðèíåìè÷åñêèõ ìûøåé [35]. GC-1 ñíèæàåò óðîâíè
ÒÀÃ â ïëàçìå íà 50 – 60 % ó çäîðîâûõ ãðûçóíîâ è íà
ìîäåëè ãèïîòèðåîçà. KB141 è MB07811 òàêæå ñíèæà-
ëè óðîâíè ÒÀÃ â êðîâè ó ìûøåé ñ äèñëèïèäåìèåé
[10]. GC-1, KB141 è MB07811 ñíèæàþò óðîâíè ÒÒÃ,
Tà è, ñëåäîâàòåëüíî, ÿâëÿþòñÿ ïðè÷èíîé äåôèöèòà TÃ,
îäíàêî KB2115 íå âûçûâàåò òàêîãî ýôôåêòà.
Äîïîëíèòåëüíî ïîëîæèòåëüíûå ýôôåêòû T3- è
ÒÐ#-ñïåöèôè÷åñêèõ àãîíèñòîâ íà îáìåí ëèïèäîâ â óñ-
ëîâèÿõ äèñëèïèäåìèè îáóñëîâëåíû, ïî ìåíüøåé ìåðå
÷àñòè÷íî, èíäóêöèåé ôàêòîðà ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ 21
(FGF21) â ïå÷åíè [1]. FGF21 ïîâûøàåò ÷óâñòâèòåëü-
íîñòü êëåòîê ê èíñóëèíó è êëèðåíñ ãëþêîçû, ñíèæàåò
êîíöåíòðàöèè ÒÀà â ïëàçìå è ïðåäîòâðàùàåò óâåëè÷å-
íèå ìàññû æèâîòíûõ, íàõîäÿùèõñÿ íà äèåòå ñ âûñî-
êèì ñîäåðæàíèåì æèðà [38].
Ïðàêòè÷åñêè âñå ëèãàíäû ÒÐ èññëåäîâàíû â ýêñïå-
ðèìåíòàëüíûõ óñëîâèÿõ è òîëüêî GC-1 (ñîáåòèðîì
èëè QRX-431, ëèöåíçèðîâàííûé QuatRx Pharmaceuti-
cals, Ann Arbor, MI) è KB2115 áûëè èçó÷åíû â êëèíè-
÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ. Ñîáåòèðîì — â èññëåäîâàíèè
ôàçû I, êîòîðîå áûëî ïðîâåäåíî â 2008 ã. [44], ïîêàçà-
ëî õîðîøèé ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðè âñåõ èñïûòàí-
íûõ äîçàõ.  ÷àñòíîñòè, ïðè åæåäíåâíîì ââåäåíèè â
ñóòî÷íîé äîçå 100 ìã âíóòðü GC-1 ñíèæàë óðîâíè
ËÏÍÏ â ñûâîðîòêå ïðèìåðíî íà 41 % ó çäîðîâûõ äîá-
33
ðîâîëüöåâ, íå âëèÿÿ íà ÷àñòîòó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé
èëè ýíäîêðèííóþ îñü ãèïîòàëàìóñ — ãèïîôèç — ùè-
òîâèäíàÿ æåëåçà.
KB2115 èëè 3-[[3,5-äèáðîì-4-[4-ãèäðîêñè-3-(1-ìå-
òèëýòèë)ôåíîêñè]ôåíèë]àìèíî]-3-îêñîïðîïàíîâàÿ êè-
ñëîòà, òàêæå íàçûâàåìàÿ ýïðîòèðîì (ðèñ. 3) [7], ââîäè-
ëè â äîçàõ 100 è 200 ìã âíóòðü 14 äíåé äîáðîâîëüöàì
â âîçðàñòå 18 – 60 ëåò ñ èíäåêñîì ìàññû òåëà 25 – 35 è
ñðåäíèì îáùèì óðîâíåì õîëåñòåðèíà â êðîâè 0,5 ìÌ.
Ïîêàçàíî ñíèæåíèå îáùåãî õîëåñòåðèíà, à òàêæå
ËÏÍÏ íà 40 %. Ïðåïàðàò â èñïîëüçîâàííûõ äîçàõ íå
îêàçûâàë íåáëàãîïðèÿòíîãî äåéñòâèÿ íà ñêåëåòíûå
ìûøöû, ñåðäöå, íå âëèÿë íà ìàññó òåëà èëè àêòèâ-
íîñòü ïîòðåáëåíèÿ êèñëîðîäà.
KB2115 â ìíîãîöåíòðîâîì ðàíäîìèçèðîâàííîì
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîì äâîéíîì ñëåïîì êëèíè÷å-
ñêîì èññëåäîâàíèè (ôàçà II) [40] ââîäèëè ïàöèåíòàì,
êîòîðûå ïîëó÷àëè ñèìâàñòàòèí èëè àòîðâàñòàòèí â òå-
÷åíèå íå ìåíåå 3 ìåñ äî íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ è èìåëè
óðîâåíü ËÏÍÏ â ñûâîðîòêå êðîâè 0,3 ìÌ. Ó áîëüíûõ
íà ôîíå ñòàòèíîâ è KB2115 â äîçå 100 ìã â ñóòêè
âíóòðü â òå÷åíèå 12 íåäåëü íàáëþäàëè ñíèæåíèå óðîâ-
íÿ ËÏÍÏ â ñûâîðîòêå ïðèáëèçèòåëüíî íà 30 %. Ìîíî-
òåðàïèÿ KB2115 áûëà ñòîëü æå óñïåøíà, ÷òî è â êîì-
áèíàöèè ñî ñòàòèíàìè. Â õîäå èññëåäîâàíèÿ íå áûëî
âûÿâëåíî ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ â îòíîøåíèè êîñò-
íî-ìèíåðàëüíîãî îáìåíà è äåÿòåëüíîñòè ÑÑÑ. Òåì íå
ìåíåå îòìå÷åíî ñíèæåíèå óðîâíÿ T4 (íî íå T3 èëè
ÒÒÃ) â êðîâè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ KB2115.
Íåñìîòðÿ íà î÷åâèäíûé óñïåõ ÑÌÒÐ â ñíèæåíèè
óðîâíÿ öèðêóëèðóþùåãî ËÏÍÏ â ìîäåëÿõ íà æèâîò-
íûõ, íè îäèí èç ÒÐ#-àãîíèñòîâ ïåðâîãî ïîêîëåíèÿ,
äîñòèãøèõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, íå áûë ïðåä-
ëîæåí â êà÷åñòâå ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Èññëåäîâà-
íèå KB2115 áûëî ïðåêðàùåíî, òàê êàê â ýêñïåðèìåíòå
äëèòåëüíîå (12 ìåñ) íàçíà÷åíèå æèâîòíûì ñîïðîâîæ-
äàëîñü íåáëàãîïðèÿòíûì âëèÿíèåì íà õðÿùåâóþ
òêàíü. GC-1 íå äîøåë äî ôàçû II êëèíè÷åñêèõ èññëå-
äîâàíèé, âåðîÿòíî, èç-çà íàáëþäàåìûõ ïîáî÷íûõ ýô-
ôåêòîâ â îòíîøåíèè ñåðäöà, ñâÿçàííûõ ñ äëèòåëüíûì
ïðèìåíåíèåì â ýêñïåðèìåíòå. Ïî íåðàñêðûòûì ïðè-
÷èíàì ôàçà II êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ MB07344
òàêæå áûëà îñòàíîâëåíà. Òåì íå ìåíåå, íàïðàâëåíèå
ïîèñêà ÑÌÒÐ äëÿ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè îñòàåòñÿ àê-
òóàëüíûì.
Òàêèì îáðàçîì, ñåëåêòèâíîå ìîäóëÿòîðû òèðåîèä-
íûõ ðåöåïòîðîâ ìîãóò ïðåäñòàâëÿòü èííîâàöèîííóþ
ñòðàòåãèþ äëÿ ëå÷åíèÿ äèñëèïèäåìèè è çàáîëåâàíèé
ïå÷åíè, òàêèõ êàê ìåòàáîëè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ è ãåïà-
òîñòåàòîç, îäíàêî äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî äàëüíåéøåå
áîëåå ãëóáîêîå èçó÷åíèå ìåõàíèçìîâ ïðÿìîãî è êîñ-
âåííîãî òåðàïåâòè÷åñêèõ è ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ.
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
ÒÃ íåîáõîäèìû äëÿ íîðìàëüíîãî ðîñòà è ïðîëèôå-
ðàöèè ïðàêòè÷åñêè âñåõ òêàíåé îðãàíèçìà, ÷åì îáúÿñ-
íÿåòñÿ ïðèñóòñòâèå èõ ðåöåïòîðîâ ïðàêòè÷åñêè âî
ìíîãèõ êëåòêàõ. Íàðóøåíèå ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ Tà âû-
34
çûâàåò äèñôóíêöèþ â áîëüøèíñòâå îðãàíîâ è òåñíî
ñâÿçàíî ñ ðàçíûìè çàáîëåâàíèÿìè. Ïå÷åíü ÿâëÿåòñÿ
îäíèì èç õîðîøî èçó÷åííûõ îðãàíîâ-ìèøåíåé ÒÃ, è
óðîâíè Òà òåñíî ñâÿçàíû ñ õðîíè÷åñêèìè çàáîëåâà-
íèÿìè ïå÷åíè â ñïåêòðå îò ñòåàòîçà äî ãåïàòîöåëëþ-
ëÿðíîé êàðöèíîìû. Ðàçðàáîòàí ðÿä ÑÌÒÐ, ñåëåêòèâ-
íûõ ê ÒÐ#, êîòîðûå ïîòåíöèàëüíî ïîëåçíû äëÿ ëå÷å-
íèÿ è ïðîôèëàêòèêè äèñëèïèäåìèè, ìåòàáîëè÷åñêîãî
ñèíäðîìà è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè. Îäíàêî
äàæå îòëè÷íî çàðåêîìåíäîâàâøèå ñåáÿ â ýêñïåðèìåíòå
è ïåðâûõ ôàçàõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÑÌÒÐ íå
ïîëó÷èëè äàëüíåéøåãî âíåäðåíèÿ â ïðàêòèêó â ñâÿçè ñ
íåáëàãîïðèÿòíûìè ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè, ïðîÿâëÿþ-
ùèìèñÿ ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòîâ. Ýòî
ñâèäåòåëüñòâóåò î íåîáõîäèìîñòè äàëüíåéøåãî èçó÷å-
íèÿ ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ ÒÃ.  ÷àñòíî-
ñòè, íåäàâíèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî íåîáõîäèìî
ðàñøèðèòü ïðåäñòàâëåíèÿ î äåéñòâèè TÃ, èçó÷èâ íå-
òðàíñêðèïöèîííûå ýôôåêòû, îïîñðåäîâàííûå ìåì-
áðàííûìè ðåöåïòîðàìè. Äàëüíåéøèå èññëåäîâàíèÿ
îáåñïå÷àò ëó÷øåå ïîíèìàíèå ïàòîãåíåçà çàáîëåâàíèé,
âûçâàííûõ àíîìàëèÿìè òèðåîèäíîé ñèãíàëèçàöèè, à
òàêæå ïðèâåäóò ê ðàçðàáîòêå ñåëåêòèâíûõ àãîíèñòîâ è
àíòàãîíèñòîâ ÿäåðíûõ è ìåìáðàííûõ ÒÐ, êîòîðûå íà-
öåëåíû íà êîíêðåòíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ÒÃ è, òåì
ñàìûì, íåñóò öåííûé òåðàïåâòè÷åñêèé ïîòåíöèàë.
ÑÏÈÑÎÊ ËÈÒÅÐÀÒÓÐÛ
1. A. C. Adams, I. Astapova, F. M. Fisher, et al., J. Biol. Chem.,
285(19), 14078 – 14082 (2010); doi: 10.1074 / jbc.
C110.107375.
2. L. A. Adams, P. Angulo, K. D. Lindor, Canad. Med. Assoc. J.,
172(7), 899 – 905 (2005); doi: 10.1503 / cmaj.045232.
3. C. S. Anyetei-Anum, V. R. Roggero, L. A. Allison, J. Endocri-
nol., 237(1), R19 – R34 (2018); doi: 10.1530 / JOE-17 – 0708.
4. C. Barlow, B. Meister, M. Lardelli, et al., EMBO J., 13(18),
4241 – 4250 (1994); PMCID: PMC395351.
5. J. W. Barlow, L. E. Raggatt, C. F. Lim, et al., Clin. Sci. (Lond.),
76(5), 495 – 501 (1989); PMID: 2721116.
6. J. J. Bergh, H.-Y. Lin, L. Lansing, et al., Endocrinology, 146(7),
2864 – 2871 (2005); doi: 10.1210/en.2005-0102.
7. A. Berkenstam, J. Kristensen, K. Mellström, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 105(2), 663 – 667 (2008); doi: 10.1073 /
pnas.0705286104.
8. M. Bhargava, J. Lei, D. H. Ingbar, Am. J. Physiol., 296(5),
C977 – C979 (2009); doi: 10.1152/ajpcell.00116.2009.
9. M. Borzio, R. Caldara, F. Borzio, Gut., 24(7), 631 – 636 (1983);
doi: 10.1136 / gut.24.7.631.
10. G. Bryzgalova, S. Effendic, A. Khan, et al., J. Steroid Biochem.
Mol. Biol., 111(3 – 5), 262 – 267 (2008); doi: 10.1016/ j.jsbmb.
2008.06.010.
11. P. Burra, J. A. Franklyn, D. B. Ramsden, et al., Postgrad. Med.
J., 68(804), 804 – 810 (1992); doi: 10.1136/pgmj.68.804.804.
12. Th. P. Burris, L. A. Solt, Y. Wang, et al., Pharmacol. Rev.,
65(2), 710 – 778 (2013); doi: 10.1124/pr.112.006833.
13. A. R. Cappola and P. W. Ladenson, J. Clin. Endocrinol. Metab.,
88(6), 2438 – 2444 (2003); doi: 10.1210/jc.2003-030398.
14. L. Carulli, S. Ballestri, A. Lonardo, et al., Int. Emerg. Med.,
8(4), 297 – 305 (2011); doi: 10.1007/s11739-011-0609-4.
15. F. Casas, L. Daury, S. Grandemange, et al., FASEB J., 17(3),
426 – 436 (2003); doi: 10.1096/fj.02-0732com.
Å. Í. Êàðåâà è äð.
16. A. Chamba, J. Neuberger, A. Strain, et al., J. Clin. Endocrinol.
Metab., 81(1), 360 – 367(1996); doi: 10.1210/jcem.81.1.
8550778.
17. G.-Y. Chen, L.-M. Chi, H.-C. Chi, et al., Mol. Cell. Proteomics.,
11(4) M111.011270 (2012); doi: 10.1074/mcp. M111.011270.
18. S. Y. Cheng, J. L. Leonard, and P. J. Davis, Endocr. Rev., 31(2),
139 – 170 (2010); doi: 10.1210/er.2009-0007.
19. S.-Y. Cheng, Rev. Endocr. Metab. Dis., 1(1 – 2), 9 – 18 (2000);
PMID: 11704997.
20. H.-Ch. Chi, Ch.-Y. Tsai, M.-M. Tsai, et al., J. Biomed. Sci., 26,
24; doi: 10.1186/s12929-019-0517-x (2019).
21. H.-Ch. Chi, Ch.-Yi Chen, M.-M. Tsai, et al., Biomed. Res. Int.,
2013, 601361; doi: 10.1155/2013/601361 (2013).
22. G. E. Chung, D. Kim, W. Kim, et al., J. Hepatol., 57(1),
150 – 156, (2012); doi: 10.1016/j.jhep. 2012.02.027.
23. F. B. Davis, H.-Y. Tang, A. Shih, et al., Cancer Research.,
66(14), 7270 – 7275 (2006); doi: 10.1158/0008-5472.CAN-
05-4365.
24. C. M. Dayan, V. Panicker, Nat. Rev. Endocrin., 5(4), 211 – 218
(2009); doi: 10.1038/nrendo.2009.19.
25. M. D. Erion, E. E. Cable, B. R. Ito, et al., Proc. Natl. Acad. Sci
USA, 104(39), 15490 – 15495 (2007); doi: 10.1073/pnas.
0702759104.
26. B. Finan, C. Clemmensen, Z. Zhu, et al., Cell, 167(3), 843 – 857
(2016); doi: 10.1016/j.cell.2016.09.014.
27. B. Gereben, A. Zeöld, M. Dentice, et al., Cell Mol. Life Sci.,
65(4), 570 – 590 (2008); doi: 10.1007/s00018-007-7396-0.
28. J.-D. Gothié, P. Vancamp, B. Demeneix, S. Remaud, Acta
Physiol. (Oxf.), May 23:e13316 (2019); doi: 10.1111/
apha.13316.
29. E. Grasselli, A. Voci, I. Demori, et al., J. Endocrinol., 212(2),
149 – 158 (2012); doi: 10.1530/JOE-11-0288.
30. G. J. Grover, K. Mellstrom, L. Ye, et al., Proc. Nat. Acad. Sci
USA, 100(17), 10067 – 10072 (2003); doi: 10.1073/
pnas.1633737100.
31. Y. Hiroi, H. H. Kim, H. Ying, et al., Proc. Nat. Acad. Sci USA,
103(38), 14104 – 14109(2006); doi: 10.1073/pnas.0601600103.
32. P. Huang, V. Chandra, and F. Rastinejad, Annu. Rev. Physiol.,
72, 247 – 272 (2010); doi: 10.1146/annurev-physiol-021909-
135917.
33. Y.-H. Huang, M.-M. Tsai, K.-H. Lin, Chang Gung Med. J.,
31(4), 325 – 334 (2008); PMID: 18935790.
34. T. Ittermann, R. Haring, H. Wallaschofski, et al., Thyroid.,
22(6), 568 – 574 (2012); doi: 10.1089/thy.2011.0279.
35. L. Johansson, M. Rudling, T. S. Scanlan, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci., 102(29), 10297 – 10302 (2005); doi: 10.1073/
pnas.0504379102.
36. F. R. Jornayvaz, H.-Y. Lee, M. J. Jurczak, et al., Endocrinology,
153(2), 583 – 591 (2012); doi: 10.1210/en.2011-1793.
37. L. Kessler, A. Nedeltcheva, J. Imperial, and P. D. Penev, Sleep,
33(8), 1115 – 1118 (2010); doi: 10.1093/sleep/33.8.1115.
38. A. Kharitonenkov, T. L. Shiyanova, A. Koester, et al., J. Clin.
Invest., 115(6), 1627 – 1635 (2005); doi: 10.1172/JCI23606.
39. I. Klein, K. Ojamaa, N. Engl. J. Med., 344(7), 501 – 509 (2001);
doi: 10.1056/NEJM200102153440707.
40. P. W. Ladenson, J. D. Kristensen, E. C. Ridgway, et al., N.
Engl. J. Med., 362(10), 906 – 916 (2010); doi: 10.1056/
NEJMoa0905633.
41. P. W. Ladenson, M. McCarren, E. Morkin, et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 95, 1349e1354; http: // dx.doi.org/
10.1210/jc.2009-1209.
42. J. Lei, C. N. Mariash, M. Bhargava, et al., Am. J. Physiol.,
294(4), L749 – L754 (2008); doi: 10.1152/ajplung.00335.2007.
43. C.-H. Liao, C.-T. Yeh, Y.-H. Huang, et al., Hepatology, 55(3),
910 – 920 (2012); doi: 10.1002/hep. 24740.
44. J. L. Lindemann, P. Webb, Expert. Opin. Ther. Targets, 20(2),
145 – 149 (2016); doi: 10.1517/14728222.2016.1090429.
Ñåëåêòèâíûå ìîäóëÿòîðû ðåöåïòîðîâ òèðåîèäíûõ ãîðìîíîâ 35

45. P. T. Loosen, I. C. Wilson, B. W. Dew, A. Tipermas,
Am. J. Psychiatry, 140(9), 1145 – 1149 (1983); doi: 10.1176/
ajp. 140.9.1145.
46. M.von Hafe, J. S. Neves, C. Vale, et al., Endocr. Connect., 8(5),
R76 – R90 (2019); doi:10.1530/EC-19-0096.
47. F. Mansour-Ghanaei, M. Mehrdad, S. Mortazavi, et al., Ann.
Hepatol., 11(5), 667 – 671(2012); PMID: 22947527.
48. H. Marrif, A. Schifman, Z. Stepanyan, et al., Endocrinology,
146(7), 2872 – 2884 (2005); doi: 10.1210/en.2004 – 1544.
49. N. J. McKenna, B. W. O’Malley, Cell., 108(4), 465 – 474
(2002); doi: 10.1016/s0092-8674(02)00641-4.
50. L. C. Moeller, X. Cao, A. M. Dumitrescu, et al., Nuclear
Receptor Signaling, 4, e020 (2006); doi:10.1621/nrs.04020.
51. S. Mondal, G. Mugesh, Mol. Cell. Endocrinol., 458, 91 – 104
(2017); doi: 10.1016/j.mce.2017.04.006.
52. M. Moreno, P. de Lange, A. Lombardi, et al., Thyroid, 18(2),
239 – 253 (2008); doi: 10.1089/thy.2007.0248.
53. E. Morkin, P. Ladenson, S. Goldman, et al., J. Mol. Cell.
Cardiol., 37(6), 1137 – 1146 (2004); doi: 10.1016/j.yjmcc.
2004.09.013.
54. S. A. Mousa, L. O!Connor, F. B. Davis, et al., Endocrinology,
147(4), 1602 – 1607 (2006); doi: 10.1210/en.2005-1390.
55. A. Oetting, Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(2),
193 – 208 (2007); doi: 10.1016/j.beem.2007.04.004.
56. T. O. Olateju and M. P. J. Vanderpump, Ann. Clin. Biochem.,
43(6), 431 – 440 (2006); doi: 10.1258/000456306778904678.
57. T. Ota, T. Takamura, S. Kurita, et al., Gastroenterology, 132(1),
282 – 293 (2007); doi: 10.1053/j.gastro.2006.10.014.
58. S. Ozsoy, E. Esel, H. B. Izgi, S. Sofuoglu, Alcohol Alcoholism,
41(5), 515 – 521 (2006); doi: 10.1093/alcalc/agl056.
59. A. Pascual, A. Aranda, Biochim. Biophys. Acta, 1830(7),
3908 – 3916 (2013); doi: 10.1016/j.bbagen.2012.03.012.
60. J. Patel, K. Landers, H. Li, et al., J. Endocrinol., 209(1), 1 – 8
(2011); doi: 10.1530/JOE-10-0444.
61. A. Perra, G. Simbula, M. Simbula, et al., FASEB J., 22(8),
2981 – 2989 (2008); doi: 10.1096/fj.08-108464.
62. J. Sap, A. Muñoz, K. Damm, et al., Nature, 324(6098),
635 – 640 (1986); doi: 10.1038/324635a0.
63. M. Sharma, W. S. Aronow, L. Patel, et al., Med. Sci. Monit.,
17(4), RA85 – RA91 (2011); doi: 10.12659/msm.881705.
64. C. A. Siegrist-Kaiser, C. Juge-Aubry, M. P. Tranter, et al., J.
Biol. Chem., 265(9), 5296 – 5302 (1990); PMID: 2156867.
65. Z. F. Stephan, E. C. Yurachek, R. Sharif, et al., Biochem.
Pharmacol., 43(9), 1969 – 1974 (1992); doi: 10.1016/0006-
2952(92)90640-5.
66. B. K. Stepien, W. B. Huttner, Front Endocrinol (Lausanne), 10,
209; doi: 10.3389/fendo.2019.00209 (2019).
67. T. Tagami, H. Yamamoto, K. Moriyama, et al., Biochem.
Biophys. Res. Comm., 396(4), 983 – 988 (2010); doi: 10.1016/
j.bbrc.2010.05.038.
68. I. Tancevski, A. Wehinger, E. Demetz, et al., J. Lipid. Res.,
50(5), 938 – 944 (2009); doi: 10.1194/jlr. M800553-JLR200.
69. E. Tatar, D. M. Sezis, F. Kircelli, et al., Int. Urol. Nephrol.,
44(2), 601 – 606 (2011); doi: 10.1007/s11255-011-0034-7.
70. W. M.van der Deure, R. P. Peeters, and T. J. Visser, J. Mol.
Endocrinol., 44(1), 1 – 11 (2010); doi: 10.1677/JME-09 – 0042.
71. Y. Wada, S. Matsubara, J. Dufresne, J. Mol. Endocrinol., 25(3),
299 – 308 (2000); PMID: 11116209.
72. R. L. Wagner, B. R. Huber, A. K. Shiau, Mol. Endocrinol.,
15(3), 398 – 410 (2001); doi: 10.1210/mend.15.3.0608.
73. W. Wan, B. Farboud, and M. L. Privalsky, Mol. Endocrinol.,
19(6), 1529 – 1542 (2005); doi: 10.1210/me.2005-0014.
74. G. R. Williams, Mol. Cell. Biol., 20(22), 8329 – 8342 (2000);
doi: 10.1128/mcb.20.22.8329-8342.2000.
75. S. Yavuz, S. S. N. del Prado, and F. S. Celi, J. Endocr. Soc.,
3(7), 1345 – 1356 (2019); doi: 10.1210/js.2018-00423.
76. P. M. Yen, Physiol. Rev., 81(3), 1097 – 1142 (2001); doi:
10.1152/physrev.2001.81.3.1097.
77. S. H. Zeisel, J. Nutr. Biochem., 1(7), 332 – 349 (1990); PMID:
15539223.
Ïîñòóïèëà 02.08.19

SELECTIVE MODULATORS
OF THYROID HORMONE RECEPTORS
E. N. Kareva1, 2, S. Yu. Serebrova1, 5, V. A. Bulgakova3, I. N. Kononova4,
O. M. Oleinikova2, M. I. Mazitjva6 and V. P. Fisenko1
1
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, ul. Trubetskaya 8/1, Moscow, 119991 Russia
2
N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, ul. Ostrovityanova 1, Moscow, 117997 Russia
3
National Medical Research Center of Children’s Health, prosp. Lomonosovikii 2/1, Moscow, 119296 Russia
4
Ural Research Institute for Mother and Child Care, Ministry of Health of the Russian Federation, ul. Repina 1, Yekaterin-
burg, 620028 Russia
5
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Ministry of Health of the Russian Federation, Petrovskii
bul. 8/2, Moscow, 127051 Russia
6
Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Profes-
sional Education “Russian Medical Academy of Continuous Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the
Russian Federation, Russia 420012 Kazan, st. Butlerov, 36

Thyroid hormones have the widest range of control activities, including embryonic development, cell differentiation, metabolism, and cell growth. This diversi-
ty of effects is explained by the cellular and tissue context, which is provided by the tissue-specific localization of various types of receptors with different spec-
trum of activity (nuclear, membrane), and cell-specific set of transcription co-regulators. An excess or deficiency of the thyroid signal in hyper- and hypothyroi-
dism is well studied and successful schemes of therapy have been developed. Along with endocrine, there are a number of somatic diseases, the development of
which is accompanied by violation of the thyroid function. First of all, it concerns liver diseases, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus (DM2). The-
refore, thyroid hormone analogs have therapeutic potential for the normalization of, e.g., lipid metabolism and prevention of chronic liver diseases and heart fa-
ilure. However, The presence of side effects such as increase in the heart rate, activation of catabolism of muscle tissue, and impaired bone-mineral metabolism
in the T3 activity spectrum severely limits the possibility of clinical use of thyromimetics. The separation of hormone functions using selective ligands of indi-
vidual receptor types is a promising fundamental and practical direction of pharmacology. The present review considers modern notions about molecular mec-
hanisms of the action of thyroid hormones, as well as recent results and future prospects for the search for selective modulators of thyroid hormone receptors.
Keywords: thyroid hormones, receptors, receptor modulators, chronic liver diseases.