Sanadze

Р У К О В О Д С Т В О Д Л Я В Р А Ч Е Й
А. Г. Санадзе
МИАСТЕНИЯ
И МИАСТЕНИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений 5
Предисловие 6
Часть 1. Патогенетические механизмы формирования миастении 9
Глава 1. Физиология и патофизиология нервно-мышечной передачи 9
Глава 2. Антигенные мишени при миастении 16
Глава 3. HLA-антигены у больных с миастенией 23
Глава 4. Ультраструктура нервно-мышечного соединения
при миастении 39
Глава 5. Тимус и миастения 43
Часть 2. Критерии диагностики миастении 50
Глава 6. Клинические методы оценки тяжести двигательных
расстройств у больных с миастенией 50
Глава 7. Фармакологические тесты в диагностике миастении 55
Глава 8. Электрофизиологические характеристики, отражающие
состояние нервно-мышечной передачи у больных с миастенией 59
Глава 9. Электрофизиологические характеристики состояния
двигательных единиц и мышечных волокон у больных с миастенией 70
Глава 10. Иммунологические тесты в диагностике миастении 81
Часть 3. Клинические формы миастении 85
Глава 11. Наиболее важные аспекты классификации миастении 85
Глава 12. Глазная миастения 89
Глава 13. Миастения с ранним началом заболевания без тимомы 93
Глава 14. Миастения, сочетающаяся с тимомой 99
Глава 15. Миастения с поздним началом заболевания без тимомы 111
Глава 16. Серонегативная миастения 121
Глава 17. Миастения у детей 132
Глава 18. Кризы при миастении 138
Часть 4. Миастенические синдромы 146
Глава 19. Миастенический синдром, иногда сочетающийся
с бронхогенной карциномой (синдром Ламберта-Итона) 146
Глава 20. Конгенитальные миастенические синдромы 160
Глава 21. Редкие случаи сочетания миастении с другими
нервно-мышечными заболеваниями 174
Миастения с поздним началом и БАС 174
Миастения и нейромиотония у больного с тимомой 180
Миастения и постполиомиелитический синдром 185
Часть 5. Лечение 192
Глава 22. Стратегия и тактика лечения миастении 192
Глава 23. Лечение кризов при миастении 199
4 Оглавление
Глава 24. Эффективность и целесообразность применения человеческого

иммуноглобулина для внутривенного введения в патогенетической
терапии больных с генерализованной миастенией 210
Глава 25. Хирургическое лечение миастении 215
Глава 26. Антитела к ацетилхолиновому рецептору в оценке
эффективности патогенетического лечения больных с миастенией 236
Часть 6. Беременность и роды при миастении 244
Список противопоказаний 253
Заключение 254
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТАХР — антитела к ацетилхолиновым рецепторам

АХ — ацетилхолин
АХР — ацетилхолиновый рецептор
АХЭ — ацетилхолинэстераза
БАС — боковой амиотрофический склероз
ВКСП — вызванный кожный симпатический потенциал
ГКГ — главный комплекс гистосовместимости
ДКП — двигательная концевая пластинка
ЖЕЛ — жизненная емкость легких
ИВЛ — искусственная вентиляция легких
ИЛ — интерлейкин
ИФ — интерферон
KMC — конгенитальные миастенические синдромы
Мб — мегабаза
МИ — межимпульсный интервал
МПКП — миниатюрный потенциал концевой пластинки
МСЛИ — миастенический синдром Ламберта-Итона
ПАИ — постактивационное истощение
ПАО — постактивационное облегчение
ПД — потенциал действия
ПДЕ — потенциалы двигательных единиц
ПКК — потенциалзависимые кальциевые каналы
ПКП — потенциал концевой пластинки
ПОВ — положительные острые волны
ППС — постполиомиелитический синдром
ПФ — потенциалы фибрилляций
ПФЦ — потенциалы фасцикуляций
ТА — терминаль аксона
ТКР — Т-клеточный рецептор
ФНО — фактор некроза опухоли
ХР — холинорецептор
ЭАМ — экспериментальная аутоиммунная миастения
ЭМГ — электромиография
HLA — человеческий лейкоцитарный антиген
IgG — иммуноглобулин G
MGFA — Международная клиническая классификация миастении
MuSK — мышечная специфическая тирозинкиназа
QMGS — количественная шкала оценки тяжести миастении
RyR — рианодиновый рецептор
Светлой памяти моего угителя,
профессора Бориса Моисеевига Гехта посвящаю...
ПРЕДИСЛОВИЕ
Миастения — классическое аутоиммунное заболевание, клинические

проявления которого в виде слабости и патологической мышечной утом-
ляемости обусловлены явлениями аутоагрессии с образованием антител,
направленных к различным антигенным мишеням периферического нейро-
моторного аппарата.
В настоящее время практически доказано, что миастения не является одно-
родным заболеванием. Современные достижения иммунохимии и молекуляр-
ной биологии позволяют выявлять все большее число антигенных мишеней
нейромоторного аппарата, против которых направлены различные антитела.
В свою очередь неврологи, используя достижения фундаментальных наук, пы-
таются обнаружить патогенетическую связь тех или иных антител с клиниче-
скими особенностями миастении. Наибольшие успехи, предпринятые в этом
направлении, отмечены при изучении миастении, сочетающейся с тимомой.
Наряду со специфическими аутоантителами к мышечному ацетилхолино-
вому рецептору, которые обнаруживаются в сыворотке крови больных миа-
стенией более чем в 80% случаев, могут выявляться антитела к титин-белку
и рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, антитела к
потенциалзависимым калиевым каналам и к аЗ, а7 субъединицам нейрональ-
ного ацетилхолинового рецептора. Примерно в 1/3 случаев при отсутствии
аутоантител к ацетилхолиновому рецептору (серонегативная миастения) вы-
являются антитела к мышечной специфической тирозинкиназе (MUSK). В сы-
воротке крови 90% больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона
обнаруживаются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам типа
P/Q, N и L.
Безусловно, трудно переоценить важность использования этих тестов как
критериев диагностики миастении и миастенических синдромов. Вместе с тем,
являясь патогенетическими маркерами повреждения различных звеньев пери-
ферического нейромоторного аппарата, антитела далеко не всегда определяют
тяжесть течения заболевания. Это в первую очередь относится к аутоантителам
к ацетилхолиновому рецептору и несколько в меньшей степени к антителам к
поперечнополосатым мышцам. В связи с этим возникает вполне правомерный
вопрос, отражением каких клинических особенностей является обнаружение
той или иной популяции антител в сыворотке крови больных с миастенией? Из-
вестно, что большинство антител выявляются у больных с миастенией, сочета-
ющейся с тимомой. Более того, многие авторы связывают тяжесть течения этой
формы миастении с наличием антител к титин-белку и рианодиновым рецепто-
рам саркоплазматического ретикулума, полагая, что эти антитела, повреждая
мышечный субстрат, приводят к формированию «миастенической миопатии».
Приводятся электрофизиологические и морфологические доказательства во-
влечения в патологический процесс мышечного субстрата. С другой стороны,
Предисловие 7
схожесть клинических проявлений болезни и иммунного ответа у больных ми-

астенией, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним началом миастении
без тимомы дает возможность усомниться во влиянии опухоли на особенности
патогенеза миастении.
Исследование антител в сыворотке крови больных с различными клини-
ческими формами миастении и миастеническими синдромами наряду с несо-
мненным теоретическим значением имеет весьма конкретный практический
выход. Отсутствие антител к ацетилхолиновому рецептору позволяет отнести
изученную группу либо к серонегативному варианту миастении, либо к миасте-
ническим синдромам, что определяет тактику и эффективность последующей
патогенетической терапии.
Важно подчеркнуть и то обстоятельство, что большинство исследовате-
лей, пользуясь самыми современными методами диагностики, в значительно
меньшей степени уделяли внимание клиническому тестированию пациентов.
В проведенных нами исследованиях показана значимость изучения клиниче-
ского паттерна различных форм миастении и сопоставление клинических осо-
бенностей болезни с результатами исследования уровня антител, что, учитывая
весьма ограниченную доступность этих методов, определяет актуальность и
практическую значимость настоящей работы.
Миастеническими синдромами называют болезни, клинические проявления
которых могут быть схожи с миастенией, но имеют другой патогенетический
механизм. В связи с этим возникает вполне закономерный вопрос, а правильно
ли называть их миастеническими? Ответ на этот вопрос не может быть одно-
значным, поскольку если при ботулизме и синдроме Ламберта-Итона объекта-
ми действия токсина или специфических антител являются пресинаптические
структуры, то при конгенитальных миастенических синдромах генетические
мутации вызывают нарушение функции тех же ацетилхолиновых рецепторов,
которые страдают при аутоиммунной миастении. Наше желание обсудить про-
блему миастенических синдромов во многом продиктовано клиническими об-
стоятельствами, связанными с тем, что большинство больных, направляемых
на консультацию в миастенический центр, имеют неверный диагноз — миасте-
нический синдром. Полагаю, что это связано с желанием врача оградить себя
от ошибки в диагнозе. Однако, учитывая то обстоятельство, что миастения
встречается многократно чаще, чем любой из миастенических синдромов, зна-
чительно меньше шансов ошибиться, поставив диагноз «миастения».
Заключительная часть настоящей работы посвящена лечению миастении
и миастенических синдромов, причем использование современных методов
диагностики, облегчающих выделение различных клинических форм миасте-
нии, способствует совершенствованию тактики при неизменности стратегии
лечения заболевания. Значительное внимание уделяется передовым методам
хирургического лечения миастении с объективной оценкой эффективности и
целесообразности тимэктомии. И, наконец, диагностика и лечение кризов при
миастении, то, что вызывает наибольшие трудности, поскольку обусловлено
развитием острого состояния, требующего принятия адекватного решения. Не-
смотря на широкий круг публикаций по проблемам, связанным с диагностикой
8 Предисловие 8
миастении и миастенических синдромов, верификация этих болезней и назна-

чение адекватного лечения вызывают трудности у практических врачей. Це-
лью настоящей книги является систематизация современных данных и поиск
ассоциативной связи между особенностями иммунного ответа, клиническими
и электрофизиологическими проявлениями у больных с различными формами
миастении и миастенических синдромов, поскольку именно эти особенности
определяют тактику лечения миастении и других болезней, связанных с нару-
шением нервно-мышечной передачи.
Профессор А.Г. Санадзе

ЧАСТЬ 1
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
ФОРМИРОВАНИЯ МИАСТЕНИИ
Глава 1
ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ
В основе классических представлений о механизмах освобождения медиато-

ра из моторных нервных окончаний лежит квантовая теория, согласно которой
медиатор освобождается в виде отдельных порций или квантов [1, 5,18].
Терминаль аксона содержит некоторый запас квантов ацетилхолина (АХ).
Кванты представляют собой многомолекулярные порции медиатора [17]. Раз-
мер кванта довольно постоянен и может уменьшаться, по-видимому, лишь при
воздействии агентов, нарушающих синтез АХ [7]. АХ находится в везикулах,
которые представляют собой морфологический аналог кванта. В покое проис-
ходит спонтанное выделение синаптических везикул из терминалей. Электро-
физиологическим выражением взаимодействия АХ, содержащегося в одной
везикуле, с холинорецептором постсинаптической мембраны являются воз-
никающие на ней миниатюрные потенциалы концевой пластинки (МПКП).
Математический анализ распределения интервалов между МПКП показал, что
спонтанное освобождение квантов соответствует распределению Пуассона [11,
12], т.е. оно происходит через случайные промежутки времени, причем вероят-
ность выхода каждого кванта мала и не зависит от освобождения любого дру-
гого кванта.
Нервный импульс увеличивает вероятность освобождения каждого кванта,
что приводит к практически одновременному освобождению 100-300 квантов
из общего запаса, вызывая локальную деполяризацию или потенциал конце-
вой пластинки (ПКП). Если такой местный потенциал достаточно велик, что-
бы вызвать деполяризацию сарколеммы, образуется потенциал действия [10,
13], который может распространяться вдоль поверхности мышечного волокна
и проникать в Т-тубулярную систему, инициируя тем самым мышечное сокра-
щение.
Квантовая теория предполагает, что непосредственное влияние нервного
импульса, ведущее к немедленному освобождению АХ, состоит в увеличении
10 Часть 1. Патогенетические механизмы формирования миастении
средней вероятности освобождения каждого кванта из запаса, готового к не-

медленному выделению. По-видимому, вероятность представляет собой фак-
тор, определяющий взаимодействие пресинаптической мембраны с мембраной
везикулы. Таким образом, целесообразно принять, что мгновенное действие
импульса состоит в увеличении вероятности освобождения квантов при посто-
янном уровне запаса фракции медиатора, готовой к немедленному выделению.
Величину фракции медиатора, готовой к немедленному выделению, связыва-
ют с количеством синаптических везикул вблизи пресинаптической мембраны,
которое должно зависеть от уровня метаболизма АХ и скорости перемещения
везикул, определяемых регулирующими механизмами. В связи с этим наруше-
ния нервно-мышечной передачи могут быть обусловлены как уменьшением ве-
роятности освобождения медиатора, так и уменьшением числа синаптических
везикул фракции медиатора, готовой к немедленному выделению.
Количество выделяемого в ответ на нервный импульс АХ в нормальном
нервно-мышечном соединении зависит от нескольких факторов. Синапти-
ческие везикулы, расположенные у активных зон, составляют первый пласт
фракции медиатора, готовой к немедленному выделению, и освобождаются в
ответ на нервный импульс. Второй из пары импульсов в интервале 2 0 0 - 5 0 0 мс
вызывает ПКП меньшей амплитуды, чем первый, из-за относительного умень-
шения числа синаптических везикул, связанных в данный момент с активной
зоной и образующих пул синаптических везикул, готовых к немедленному
выделению [22].
В соответствии с классическими представлениями везикулярной теории
секреции медиатора известно, что в нормальном нервно-мышечном соедине-
нии при стимуляции частотами 1 - 2 0 имп/с число освобождающихся квантов
медиатора в ответ на первый стимул составляет 0,022-0,033% общего запаса
АХ [2].
Наибольшая скорость освобождения медиатора — 0,43% в 1 с от общего за-
паса АХ — отмечена при стимуляции нерва частотой 20 имп/с [21]. По расчетам
Elmquist D. и Quastel D. (1965), в нервном окончании межреберной мышцы че-
ловека освобождение АХ происходит из запаса (способного к освобождению)
примерно в 23 000 квантов. Особенно быстрое снижение амплитуды ПКП на-
блюдается на несколько первых импульсов; затем амплитуда ПКП устанавлива-
ется на более постоянном уровне. Считается, что процесс начального снижения
амплитуды ПКП отражает быстрое расходование особой фракции доступ-
ного медиатора (готовой к немедленному выделению). Очевидно, величина
этой фракции составляет величину п в выражении m=Pn (где m — количество
квантов, освобождаемых из нервного окончания в ответ на нервный импульс;
Р — средняя вероятность освобождения квантов; п — запас фракции медиато-
ра, готовой к немедленному освобождению). Полагают, что минимальная ве-
личина фракции п примерно соответствует числу квантов, освободившихся на
первый импульс, а максимальная величина — количеству квантов в ответ на
первые 5 импульсов [16].
Для частично кураризированных препаратов запас п оценивают в нервно-
мышечном соединении межреберной мышцы человека в 300-1000 квантов [7].
Показано, что при низкочастотной стимуляции ( 1 - 5 имп/с) количество АХ,

освобождающегося на первый стимул, может колебаться от 60 до 200 квантов,
что приводит к появлению ПКП амплитудой 60+11,9 мВ. В связи с физиологи-
ческим уменьшением числа квантов, освобождающихся на каждый последую-
щий стимул по отношению к. предыдущему, на второй стимул освобождается от
48 до 160 квантов от уменьшенного запаса фракции, готовой к немедленному
выделению 240-800 квантов, что приводит к пропорциональному уменьшению
амплитуды ПКП — 48,0+15,8 мВ. На третий стимул освобождается от 19 до 128
квантов от запаса в 180-640 квантов медиатора, а амплитуда ПКП уменьшает-
ся до 38,0+8,9 мВ. Дальнейшего уменьшения числа освободившихся квантов
медиатора не происходит в связи с мобилизацией АХ из запаса, доступного к
выделению [15]. Следует подчеркнуть, что уменьшение числа освободившихся
квантов медиатора, снижение степени деполяризации постсинаптической мем-
браны и амплитуды ПКП не отражаются на способности к генерации потен-
циала мышечного волокна ввиду высокого уровня надежности, характерного
для нервно-мышечного синапса здорового человека [3, 7]. Поэтому снижение
амплитуды ПКП не сопровождается уменьшением (декрементом) амплитуды
и площади М-ответа [14, 19]. При снижении фактора надежности величина
уменьшения амплитуды ПКП в ответ на второй по отношению к первому и на
третий по отношению ко второму существенно увеличивается. Это обстоятель-
ство приводит к возникновению ПКП, амплитуда которых недостаточна для
генерации ПД мышечного волокна, что находит свое отражение в появлении
декремента амплитуды М-ответа [19, 20, 22] (рис. 1 а, b).
Ритмическая стимуляция нерва частотой 2 - 5 имп/с, т.е. с межимпульсным
интервалом 400-200 мс, приводит к снижению эффективности опорожнения
везикул, которое уменьшается с каждым последующим стимулом, пока не до-
стигается какой-то уровень стабильности. В этой точке число везикул, опорож-
няющихся при каждом стимуле, считается равным количеству везикул вблизи
от активной зоны, которые могут связываться с ними в интервале между сти-
мулами.
В ответ на ритмическую стимуляцию в терминали аксона происходит и
другой процесс. Каждый повторный импульс приводит к активации потенци-
алзависимых кальциевых каналов и вызывает поступление ионов кальция в
цитоплазму терминали. Для освобождения от этого кальциевого заряда через
мембранные кальциевые насосы, митохондрии и другие пути необходимо опре-
деленное время. Повторные импульсы способны вызвать такое поступление
ионов кальция, которое превысит возможности пресинаптических механизмов
его удаления. Концентрация кальция внутри терминали не может снизиться до
уровня покоя после каждого стимула, и потому при повторных импульсах сред-
няя концентрация кальция в цитоплазме увеличивается.
Поскольку между опорожнением синаптических везикул и концентраци-
ей ионов кальция в цитоплазме существует высокая зависимость, накопление
кальция приводит, в конце концов, к форсированному выделению медиатора
[4, 22, 23]. Конечный результат этого процесса — повышение эффективности
опорожнения везикул при повторной стимуляции и увеличение квантового
Рис. 1. Фактор надежности синаптической передачи. Соотношение фактора дефицита везикул и поступления кальция в терминаль ак-
сона (А); уменьшение амплитуды ПКП (Б); динамика амплитуды вызванного электрического (М-ответа) мышцы (В); а - нормальный
нервно-мышечный синапс, b — миастенический синапс
содержания ПКП. В нормальном пресинаптическом нервном окончании два

описанных процесса конкурируют друг с другом. Сначала доминирующим фак-
тором является истощение пула везикул, готовых к немедленному выделению,
в последующем более важное значение приобретает накопление ионов кальция
в цитоплазме.
В терминали аксона, помимо фракции АХ, готового к немедленному выде-
лению, имеется большое количество резервного АХ. Поступление нервного им-
пульса приводит к выделению такого количества квантов медиатора, которое
может активировать в 100 раз большее количество ацетилхолиновых рецепто-
ров, а величина тока, возникающего в концевой пластинке, в 4 раза выше, чем
необходимо для генерации потенциала мышечного волокна. При активации
нервно-мышечного синапса начинается мобилизация и ресинтез АХ, который
поступает во фракцию, готовую к немедленному выделению. Перечисленные
факторы обусловливают запас прочности нервно-мышечной передачи, т.е. спо-
собности систем образования, выделения и рецепции медиатора обеспечить на-
дежность передачи возбуждения с нерва на мышцу [9].
При таком запасе надежности, который характерен для нормального нервно-
мышечного соединения, столь небольшое снижение эффективности квантово-
го выделения медиатора обычно не влияет на синаптическую передачу. Во всех
случаях генерируется ПКП достаточной величины, чтобы вызвать распростра-
няющийся по сарколемме потенциал мышечного волокна.
Уменьшение числа квантов освобождающегося медиатора и величины кван-
та, нарушение пространственных взаимоотношений пре- и постсинаптических
структур, изменение плотности гидратированного геля синаптической щели
и функционального состояния АХЭ, уменьшение числа холинорецепторов на
постсинаптической мембране являются причинами, каждая из которых может
привести к снижению фактора надежности нервно-мышечной передачи [19].
При миастении снижение уровня надежности обусловлено тем обстоятель-
ством, что величина деполяризации, продуцируемая каждым квантом выде-
ленного медиатора, зависит от числа рецепторов, находящихся в пределах его
мишени на постсинаптической мембране. Уменьшение плотности холиноре-
цепторов, типичное для миастении, уменьшит вероятность того, что молекула
АХ найдет свободный рецептор для взаимодействия с ним прежде, чем она ги-
дролизуется под действием АХЭ. Конечным результатом будет уменьшение ам-
плитуды МПКП, образуемого каждой везикулой, и уменьшение ПКП в момент
синхронного опорожнения популяции везикул в ответ на нервный импульс. Чем
более значительно уменьшается плотность рецепторов, тем более вероятно воз-
никновение ПКП, амплитуды которых окажется недостаточно для генерации
потенциала мышечного волокна, несмотря на нормальное освобождение меди-
атора из терминали аксона. Синапс со сниженным уровнем надежности может
то проводить, то не проводить импульс в ответ на физиологический декремент
освобождения медиатора, свойственный нормальному нервно-мышечному со-
единению [6].
Механизм снижения фактора надежности нервно-мышечной передачи при
миастеническом синдроме Ламберта-Итона связан с уменьшением числа кван-
тов медиатора, освобождающихся из терминали аксона в ответ на нервный

импульс, из-за блокады вхождения кальция внутрь терминали через потенциал-
зависимые кальциевые каналы. Уменьшение вероятности взаимодействия АХ с
его рецептором обусловлено значительным снижением числа освободившихся
квантов медиатора при нормальной плотности холинорецепторов, что приво-
дит к уменьшению амплитуды ПКП в ответ на нервный импульс. Физиологиче-
ский декремент освобождения медиатора приводит к еще более значительному
снижению амплитуды ПКП и, соответственно, уменьшает вероятность возник-
новения потенциала мышечного волокна [8].
Таким образом, степень снижения надежности нервно-мышечной передачи,
независимо от вызывающих это снижение причин, может быть определена в
каждом нервно-мышечном синапсе как разность между имеющейся амплитудой
ПКП и той, которая необходима для генерации потенциала мышечного волок-
на. Снижение амплитуды ПКП ниже этого уровня приводит к выключению мы-
шечного волокна из активности. Чем в большем количестве нервно-мышечных
соединений амплитуда ПКП окажется ниже пороговой и не произойдет генера-
ции потенциала мышечного волокна, тем большее количество мышечных во-
локон будет выключено из активности и тем больше будет степень снижения
фактора надежности нервно-мышечной передачи [22].
ЛИТЕРАТУРА
1. BoydJ.A., Martin A.R. The end-plate potential in mammalian muscles / / J . Physiol. —

1965. - Vol. 132. - P. 74-91.
2. Bowman W., Hemsworth B, Effects of triethylcholine on the output of the acetylcholine
from the isolated diaphragm of the rat // Brit. J. Pharmacol. Chemother. — 1965. —
Vol.24. - P. 110-118.
3. Capek R., Esplin D.W., Salenmoghaddam S. Rates of transmitter turnover at the frog neu-
romuscular junction estimated by electrophysiological techniques / / J . Neurophysiol. —
1971. - Vol. 34. - P. 831-841.
4. Charlton M.P., Smith S.J., ZuckerR.S. Role of presynaptic calcium ions and channels in syn-
aptic facilitation and depression at the squid giant synapse / / J . Physiol. — 1982. — Vol.
323. - P. 173-193.
5. De/Casft7/o/.,KateB.Quantalcomponentsoftheend-plate potential//J. Physiol. (Lond.).—
1954. - Vol. 124. - P. 560-573.
6. Drachman D.B. Myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. - 1978. - Vol. 298. - P. 136-142.
7. Elmquist D., Quastel D.M. Presynaptic action of hemicholinium at the neuromuscular junc-
tion / / J . Physiol (bond.). - 1965. - Vol. 174. - P. 463-482.
8. Elmquist D., Lambert E.H., Rooke E.D., Eaton L.M. Detalied analysis neuromuscular trans-
mission in patients with the myasthenic syndrome sometimes associated with broncho-
genic carcinoma // Mayo Clin. Proc. - 1968. - Vol. 43. - P. 689-691.
9. Engel A.G., Tsujihata M„ Lindstrom J.M., Lennon VA. The motor end-plate in myasthenia
gravis and experimental myasthenia gravis. A quantitative ultrastructural study // Ann.
N.Y. Acad. Sci. - 1976. - Vol. 274. - P. 60-79.
10. Fatl P., Katz B. An analysis of the end-plate potential recoded with an intracellular elec-
trode / / J . Physiol. - 1951. - Vol. 115. - P. 320-370.
11. FattP., KatzB. Spontaneous subtheshold activity at the motor nerve endings / / J . Physiol. —
1952. - Vol. 117. - P. 109-128.
12. Gage P.W., HubbardJ.I. The origin of the posttetanic hyperpolarization in mammalian mo-
tor nerve terminals / / J . Physiol. - 1966. - Vol. 184. - P. 335-352.
13. Gage P.W., Hubbard J.I. An investigation of the posttetanic potentiation in the end-plates
potentials at a mammalian neuromuscular junction / / J . Physiol. — 1966. — Vol. 184. —
P. 353-375.
14. HubbardJ.I. Repetitive stimulation at the mammalian neuromuscular junction and the mo-
bilization of transmitter / / J . Physiol. - 1963. - 169. - P. 641-662.
15. HubbardJ.1, Kwanbunbumpen S. Evidence for the vesicle hypothesis / / J . Physiol. —1968. -
Vol. 194. - P. 407-420.
16. Hubbard J.I. Mechanism of transmitter release // Progr. Biophys. Molec. Biol. — 1970. —
Vol. 21. - P. 33-124.
17. Krnjevic K„ Mitchell J.F. The release of acetylcholine in the isolated rat diaphragm // J.
Physiol. - 1961. - Vol. 155. - P. 246-262.
18. Liley A. W. The quantal components of the mammalian end-plate potential / / J . Physiol
(Lond.). - 1956. - Vol. 133. - P. 571-587.
19. Lisak R. P., Barchi R.L. Myasthenia gravis // W.B Saunders Company. - 1982. - P. 270.
20. Maeno T. Analysis of mobilization and depression processes in neuromuscular transmis-
sion in the frog / / J . Neurophysiol. - 1969. - Vol. 32. - P. 793-800.
21. Potter G.K. Synthesis, storage, and release of acetylcholine in isolated rat diaphragm mus-
cles / / J . Physiol (Lond.). - 1970. - Vol. 206. - P. 145-166.
22. Raharnimoff R., Erulkar S.D., Lev-Tov A., Meiri H. Intracellular calcium ions in transmitter
release at the neuromuscular synapse // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1978. — Vol. 307. —
P. 583-598.
23. Stockbridge N., Moore J.W. Dynamic of intracellular calcium and its possible relationship
to phasic transmitter release and facilitation at the frog neuromuscular junction / / J . Neu-
rosci. - 1984. - Vol. 4 (3). - P. 803-811.
Глава 2
АНТИГЕННЫЕ МИШЕНИ
ПРИ МИАСТЕНИИ
При миастении антитела (AT) и аутореактивные Т-клетки поражают антиген-

ные мишени полипептидной природы, расположенные на постсинаптической
мембране и в мышечной клетке. К ним относятся: мышечный ацетилхолино-
вый рецептор (АХР), мышечная специфическая тирозинкиназа (MuSK), риано-
диновый рецептор (RyR), титин-протеин и другие белки миоцитов. В последние
годы расширено понятие об антигенных мишенях при миастении. Так, обна-
ружены AT к некоторым цитокинам, ганглиозидам миелина нервной ткани и
другим белковым структурам (рис. 2).
Рис. 2. Антигенные мишени при миастении

СИНАПТИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ
АХР - основная поражаемая мишень при миастении. Его лигандом является

нейромедиатор ацетилхолин, под действием которого происходит деполяриза-
ция плазматической мембраны [18]. АХР состоит из пяти субъединиц [(а) 2 bуd],
аминокислотная последовательность которых установлена на основании кло-
нирования и секвенирования к ДНК в 80-х годах в лаборатории Noda М. et al.,
(1983). Все субъединицы мышечного АХР: а - , b-, у- и d — гликозилированы.
В зависимости от стадии развития в онтогенезе мышечный АХР имеет два ва-
рианта: эмбриональный, содержащий у-субъединицу, и взрослый, в котором
у-субъединица заменяется на е-субъединицу [38]. При генерализованной форме
миастении основные регионы для связывания аутоантител расположены на экс-
трацеллюлярном участке 67-76 а-субъединицы АХР (главный иммуногенный
регион — MIR), а при миастении с тимомой — на цитоплазматическом участке
371-378 той же субъединицы (очень иммуногенный цитоплазматический эпи-
топ - VICE-alpha) [19]. AT к MIR выявляются у 80-90% больных [1, 2, 38].
При глазной форме миастении AT направлены не к a1-, а к у-субъединице АХР,
локализованной у взрослых людей только в экстраокулярных мышцах [38].
Это обстоятельство позволило разработать иммунологический экспресс-метод
дифференциальной диагностики окулярной формы миастении и эндокринной
офтальмопатии, а также прогнозировать генерализацию патологического про-
цесса. Методом иммуноблоттинга проведен скрининг популяции антител сыво-
ротки крови у больных с различными формами миастении и с эндокринной
офтальмопатией. Было выявлено, что при генерализованной форме миасте-
нии аутоантитела связываются с a1- или a1- и у-субъединицами, а при глаз-
ной форме — только с у-субъединицей. При эндокринной офтальмопатии и в
контрольной группе здоровых добровольцев антитела ко всем субъединицам
АХР отсутствовали [6].
MuSK — мембранная белковая молекула, принимающая участие в форми-
ровании кластеров АХР на постсинаптической мембране при участии агрина
и рапсина. DeChiara Т.М. et al. (1996), Gautam М. et al. (1999) установили, что
MuSK взаимодействует с агрином и активирует каскад сигналов, ответственных
за все этапы формирования синапса, включая организацию постсинаптической
мембраны. Агрин синтезируется мотонейронами и, транспортируясь вниз по мо-
торному аксону, попадает в синаптическую щель. Далее агрин взаимодействует
с MuSK-постсинаптическим мембранным компонентом, который фосфорили-
рует связанные с рапсином субъединицы АХР. Агрин, MuSK и рапсин сконцен-
трированы в нервно-мышечном синапсе. Очевидно, что при формировании
нервно-мышечного соединения необходима целостность всех компонентов,
что было доказано в экспериментах на животных с нокаутом соответствующих
генов [14,15]. В последнее время было установлено, что 45-50% больных серо-
негативной миастенией имеют AT к MuSK [17].
ВНЕСИНАПТИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ
Мышечный белок титин — гигантский белок с молекулярной массой

приблизительно 3000 kDa, который охватывает расстояние от Z-диска до
М-линии саркомера [23, 24, 40] Его открыли независимо друг от друга в кон-
це 1970-х годов Maruyama К. и Wang К. Титин состоит из соединенных друг
с другом иммуноглобулиноподобных областей и уникальной области, богатой
пирролидин-альфа-карбоновой кислотой (Р), глутаматом (Е), лизином (К) и
валином (V), — так называемая PEVK-область [22]. Титин имеет две главные
функции: управляет расположением саркомера и обеспечивает его эластич-
ность [24, 34]. Было показано, что антититин AT относятся к подклассам IgG 1
и IgG 4 и обладают способностью активировать белки системы комплемента
[32]. AT к титину обнаружены в сыворотках крови 80-90% пациентов с миа-
стенией с тимомой [8,12, 32]. Основная антигенная детерминанта титин-белка
(MIR) экспрессирована в опухолевых эпителиоцитах тимом и, вероятно, явля-
ется первичным антигеном, индуцирующим аутоиммунную реакцию против
мышечного титин-протеина [16].
Рецепторы кальцийвысвобождающих каналов саркоплазматическо-
го ретикулума (RyR) относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом кото-
рых является алкалоид растительного происхождения — рианодин и кофеин.
Структура рецептора была установлена клонированием и секвенированием
Takeshima Н. et al. (1989) и Zorzato F. et al. (1990). Он был получен в лаборатор-
ных условиях методом экспрессии соответствующей кДНК в COS-1 клетки [13].
RyR — трансмембранный белок, состоящий из четырех гомологичных субъе-
диниц с м.м. 450 кДа. Внутримембранный фрагмент субъединицы рецептора
многократно пересекает мембрану и образовывает Са 2+ -канал. Цитоплазма-
тическая часть молекулы, так называемая «ножка», ориентирует направление
выхода Са2+. Концевая СООН-область имеет некоторую гомологию с трансмем-
бранными областями АХР [37, 41]. AT связываются с главным иммуногенным
регионом (799-1172) RyR. Некоторые сыворотки также реагируют и с корот-
кой, более центрально расположенной областью (участок 2595-2935) [35]. По-
явление у больных с миастенией с тимомой AT к RyR рассматривается рядом
авторов как признак злокачественного течения заболевания, уровень которых
(AT к RyR) коррелирует с тяжестью патологического процесса и смертностью
[27,28,32,35].
Интерлейкин-12 (ИЛ-12) - гетеродимерный цитокин, состоящий из двух
ковалентно связанных гликозилированных субъединиц р35 и р40, первона-
чально выделен из В-лимфобластной линии клеток [20, 36]. ИЛ-12 стимулиру-
ет синтез определенных подклассов антител и цитокинов, направляя иммунный
ответ по Thl-типу. ИЛ-12 существует в трех формах: гетеродимёрной р70 (со-
стоит из р35 и р40 субъединиц), гомодимерной р(40) 2 и мономерной р40 [30].
Увеличение уровня этого цитокина было выявлено в сыворотке крови больных
с миастенией [3]. Структурная гомология среди ИФ-а, ИФ-сй, ИЛ-12 и АХР
предполагает наличие возможных перекрестных взаимодействий аутоантител
к ним. ИФ-а2 имеет самую высокую гомологию (приблизительно 20%) с цито-
плазматическим участком мышечного АХР [25, 26]. Очень высокий уровень AT

к ИЛ-12 и И Ф - а выявлен при миастении с тимомой [5, 7, 25]. Причем уровень
AT к ИЛ-12 не связан с уровнем AT к АХР [25]. Выработка AT к цитокинам
предполагает различные механизмы аутоиммунного процесса. Например, изо-
лированное увеличение антител к ИЛ-12 и (или) И Ф - а характерно для реци-
дива тимомы [25]. Эффекты экзогенного и эндогенного ИЛ-12 исследовались
на модели экспериментальной миастении [26]. Было выявлено, что наруше-
ния нервно-мышечной передачи коррелируют с Th1-опосредованными IgG2a
анти-АХР AT, но не с Тh2-зависимыми IgG1 AT. Этот факт позволил объяснить
отсутствие корреляции между количеством циркулирующих AT и тяжестью па-
тологического процесса [9,34]. Авторы предположили, что при иммунном отве-
те Тh2-типа, анти-АХР-аутоантитела не обладают комплементфиксирующими
свойствами в отличие от AT к АХР при иммунном ответе Thl-типа. Это может
быть связано с различиями в структуре эффекторного участка (Fc-фрагмент)
IgG AT, который ответственен за связывание с комплементом. Вместе с тем оба
типа AT выявляются с помощью иммуноферментного анализа, поскольку анти-
генсвязывающая область (Fab-фрагмент) у них аналогична.
Особенности двигательных расстройств у больных с различными клини-
ческими формами миастении могут быть связаны с определенным набором
поражаемых мишеней и уровнем антител к ним [8, 39]. Клиническим под-
тверждением этому являются более частое повышение уровня антител к титин-
белку и рианодиновым рецепторам у больных с миастенией, сочетающейся с
тимомой, и больных с поздним началом миастении без тимомы [8,12, 27, 32],
избирательность краниобульбарных расстройств и их недостаточная компен-
сация на фоне введения антихолинэстеразных препаратов у больных с сероне-
гативной миастенией [11, 38].
Вместе с тем существуют AT, которые могут выявляться в сыворотке крови
не только у больных с миастенией, но и при других нервно-мышечных заболе-
ваниях, например при некоторых аутоиммунных полиневропатиях. Так, AT к
ганглиозидам миелиновой оболочки нервов выявлялись у 98% больных по-
линевропатией и 60% больных с миастенией [31]. Возможно, что определенная
часть двигательных нарушений при миастении может быть связана с наличием
AT не только к различным субъединицам АХР, но и к определенным ганглио-
зидам — GQ1b и GT1b, GT1a [4, 39]. Ганглиозиды относятся к классу глико-
сфинголипидов и состоят из олигосахаридной части, N-ацетилнейраминовой
(сиаловой) кислоты и церамида. Они также являются рецепторами для AT,
токсинов и вирусов [33]. Эти молекулы обеспечивают стабильность клеточных
мембран. Ганглиозиды различаются олигосахаридным участком, количеством
сиаловых кислот и церамидом. Вероятно, это разнообразие углеводной части
делает эти липиды носителями специфической информации [10].
Таким образом, изучение антигенных мишеней позволяет выделять раз-
личные клинико-иммунологические варианты миастении, что будет способ-
ствовать разработке новых дифференцированных подходов к диагностике и
лечению этого заболевания.
1. Гехт Б.М., Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Роль аутоантител к АХР в патогенезе миастении //
Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8 , - Приложение № 1. - С. 35-37.
2. Гехт Б.М., Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Клиническое значение количественного опреде-
ления антител в сыворотке крови по взаимодействию с фрагментом мышечного
ацетилхолинового рецептора у больных миастенией // Журнал невропатологии и
психиатрии им. С.С. Корсакова. - Т. 103. - № 2. - 2003. - С. 34-37.
3. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Антигенные мишени при миастении // Журнал Иммуноло-
гии и аллергии. - Т. 5. - № 1. - 2004. - С. 196-198.
4. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Полиморфизм нервно-мышечных заболеваний и ганглиози-
ды как мишени патологического процесса // Тез. Докл. 13 Российск. конфер. «Ней-
роиммунология». - №. 2. - Т. И. - СПб., 2004. - С . 58.
5. Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Сиднее Д.В., Щербакова Н.И., Санадзе А.Г. Клиническое зна-
чение определения интерлейкина-12 при миастении // Тез. докл. Третий Россий-
ский конгресс по патофизиологии. — М., 2004. — С. 101-102.
6. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Применение метода иммуноблоттинга для дифференциаль-
ной диагностики различных форм миастении и эндокринной офтальмопатии //
Журнал экспериментальной биологии и медицины. — № 10. — Т. 140. — 2005. —
С. 478-480.
7. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Метод определения антител к интерферону альфа-2 при миа-
стении // Тез. Докл. 13 Российск. конфер. «Нейроиммунология». — Т. 3. — №. 2. —
СПб., 2005. - С. 188-189.
8. Санадзе А.Г.. Сиднее Д.В., Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И.
Клинические, электрофизиологические и иммунологические особенности миасте-
нии пожилого возраста и миастении в сочетании с тимомой // Патогенез. — Т. 1. —
№ 2. - 2003. - С. 62-66.
9. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. Клиника, диагностика, лечение и патофизиоло-
гия. - М„ 2002. - 65 с.
10. Хухо Ф. Нейрохимия: Основы и принципы / Пер. с англ. — М.: Мир, 1990. — 384 с.
11. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г, Сиднее Д.В., Руднигенко В.А. Клинические и электро-
миографические особенности серонегативной миастении // Журнал неврологии и
12. AarliJ.A., Stefasson К., Marton L.S., Wollmann R.L. Patients with myasthenia gravis and
thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin // Clin. Exp. Immunol. —
1990. - Vol. 82 (2). - P. 284-288.
13. Chen S.R.W., Zhang L., MacLennan D.H. Antibodies as probes for Ca2' activation sites
in the Ca2+ release channel (ryanodine receptor) of rabbit skeletal muscle sarcoplasmic
reticulum//J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - 13414-13421.
14. DeChiara T.M., Bowen D.C., Valenzuela D.M., Simmons M.V., Poueymirou W.T., Thomas
S„ Kinetz E„ Compton D.L., Rojas E„ Park J.S.. Smith С., DiStefano P.S., Glass D.J., Burden
S.J., Yancopoulos G.D. The receptor tyrosine kinase MuSK is required for neuromuscular
junction formation in vivo // Cell. - 1996. - Vol. 85(4). - H. 501-512.
15. Gautam M., DeChiara T.M, Glass D.J., Yancopoulos G.D., Sanes J.R. Distinct phenotypes
of mutant mice lacking agrin, MuSK, or rapsyn // Developmental Brain Research. —
1999. - Vol. 114. - P. 171-178.
16. Gautel M„ Lakey A., Barlow D.P., Holmes Z„ Scales S., Leonard K. et al. Titin antibodies in
myasthenia gravis: identification of a major immunogenic region of titin // Neurology. —
1993. - Vol. 43 (8). - H. 1581-1585.
17. Hoch W.. McConville J., Helms S„ Newsom-Davis J., Melms A., Vincent A. Auto-antibodies to
the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine
receptor antibodies // Nat Med. - 2001 iMar. - Vol. 7(3). - 365-368.
18. Hucho F. Neurotransmitter receptors // New comprehensive biochemistry. Amsterdam:
Elsevier Science Publishers. — 1992. — P. 3-13.
19. Kawanami S„ Mori S„ Ueda H. Homology between Fas and nicotinic acetylcholine receptor
protein in a thymoma with myasthenia gravis - immunohistochemical and biochemical
study // Fukuoka Idaku Zasshi. - 2000. - Vol. 91. - N 5. - P. 123-131.
20. Kobayashi M., Fitz L., Ryan M„ Hewick R.M., Clark S.C., Chan S., Loudon R., Sherman F„
Perussia В., Trinchieri G. Identification and purification of natural killer cell stimulatory
factor (NKSF), a cytokine with multiple biological effects on human lymphocytes / / J .
Exp. Med. - 1989. - Vol. 170. - P. 827.
21. KusnerL.L., My gland A., Kaminski H.J. Ryanodine receptor gene expression thymomas //
Muscle Nerve. - 1998. - Vol. 21. - N 10. - P. 1299-303.
22. LadeitS., Kolmerer B. Titins: giant proteins in charge of muscle ultrastructure and elas-
ticity // Science. - 1995. - Vol. 270 (5234). - P. 293-296.
23. Maruyama K. Connectin, an elastic protein of striated muscle // Biophys. Chem. — 1994. —
Vol. 50. - P. 73-85.
24. Maruyama K. Connectin:titin, giant elastic protein of muscle // FASEB J. — 1997. —
Vol. 1 1 . - P . 341-345.
25. Meager A., Wadhwa M„ Dilger P., Bird C„ Thorpe R., Newsom-Davis J., Willcox N. Anti-
cytokine autoantibodies in autoimmunity: preponderance of neutralizing autoantibodies
against interferon-alpha, interferon-omega and interleukin-12 in patients with thymoma
and/or myasthenia gravis //Clin. Exp. Immunol. — 2003. — Vol. 132. — P. 128-136.
26. Moiola L., Galbiati F„ Martino G., Amadio S., Brambilla E., Comi G. et al. IL-12 is involved
in the induction of experimental autoimmune myasthenia gravis, an antibody-mediated
disease // Eur. J. Immunol. - 1998. - Vol. 28. - P. 2487-2497.
27. Mygland A., AarliJ.A., Matre R„ Gilhus N.E. Ryanodine receptor antibodies related to se-
verity of thymoma associated myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. —
1994. - Vol.57. - N 7. - P. 843-846.
28. Mygland A., Kuwajima G., Mikoshiba K„ Tysnes O.B., AarliJ.A., Gilhus N.E. Thymomas ex-
press epitopes shared by the ryanodine receptor / / J . Neuroimmunol. — 1995. — Vol. 62. —
N1. - P. 79-83.
29. Noda M„ Furutani Y„ Takahashi et al. Cloning and sequence analysis of calf с DNA and
human genomic DNA encoding a-subunit precursor of muscle acetylcholine receptor //
Nature. - 1983. - Vol. 305. - P. 818-824*
30. Presky D.H., Gubler U„ Chizzonite R.A., Gately M.K. IL-12 receptors and receptor antago-
nists // Res Immunol. - 1995. - Vol. 146. - P. 439.
31. Pestronk A., Choksi R. Multifocal motor neuropathy: Serum IgM anti-GMl ganglioside
antibodies in most patients detected using covalent linkage of GM1 to ELISA plates //
Neurology. - 1997. - Vol. 49. - P. 1289-1292.
32. Romi F„ Skeie G.O., Vedeler C„ AarliJ.A., Zorzato P., Gilhus N.E. Complement activa-
tion by titin and ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis. A study of IgG
subclasses and clinical correlations / / J . Neuroimmunol. — 2000. — Vol. 111(1-2). —
P. 169-176.
33. Sato Т., Serizawa Т., Ohtake F„ Nakamura M„ Terabayashi Т., Kawanishi Y., Okahata Y.
Quantitative measurements of the interaction between monosialoganglioside monolayers
and wheat germ agglutinin WGA by a quartz-crystal microbalance // Biochimica et Bio-
physica Acta. - 1998. - Vol. 1380." - P. 82-92.'
34. Skeie G.O., Bentsen Р.Т., Freiburg A., AarliJA., Gilhus N.E. Cell mediated immune response
against titin in myasthenia gravis: evidence for the involvement of Thl and Th2 cells //
Scand. J. Immunol. - 1998.'- Vol. 47. - P. 76-81.
35. Skeie G.O., Lundep P.K., Sejer E.R., Sted O.M., Mygland А.Ё., AarlliJ.A, Gilhus N.E. Auto-
immunity against the ryanodine receptor in myasthenia gravis // Acta Physiol Scand. —
2001. - Vol. 171. - P. 379-384.
36. Stern A.S., Podlaski F.J., HulmesJ.D., Pan Y-C.E., Quinn P.M., Wolitzky A.G., Familletti P.C.,
Stremlo D.L., Truitt Т., Chizzonite R„ Gatley M.K. Purification to homogeneity and partial
characterization of cytotoxic lymphocyte maturation factor from human B-lymphoblastoid
cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 6808.
37. Takeshima H„ Nishimura S., Matsumoto T. et al. Primary' structure and expression from
complementary DNA of skeletal muscle ryanodine receptor // Nature. — 1989. — Vol.
339. - P. 439-445.
38. Vincent A. Seronegative Myasthenia Gravis: a plasma factor inhibition agonist-induced
acetylcholine receptor function copurifies with IgM // Ann. Neurol. — 1991. - Vol. 30. —
P. 550-557.
39. Vincent A., Beeson D„ Lang B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of
neuromuscular transmission / / E u r . J. Biochem. - 2000. - Vol. 267. - P. 6717-6728.
40. WangK., McClure J., TuA. Titin: major myofibrillar components of striated muscle // Proc.
Natl. Acad. Sci.USA . - 1979. - Vol. 76. - P. 3698-3702.
41. Zorzato F., FujiiJ., Otsu K. et al. Molecular cloning of DNA encoding human and rabbit
forms of the Ca 2+ release channel (ryanodine receptor) of skeletal muscle sarcoplasmic
reticulum / / ] . Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 2244-2256.
Глава 3
HLA-АНТИГЕНЫ У БОЛЬНЫХ С
МИАСТЕНИЕЙ
Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ) и его продукты занимают

центральное место в клеточной иммунологии, в патогенезе аутоиммунных за-
болеваний. ГКГ человека, известный также как область человеческого лейко-
цитарного антигена — HLA содержит более 150 локусов общим размером около
4 Мб (мегабаза — единица длины молекулы ДНК, равная миллиону пар основа-
ний) и расположен на коротком плече 6-й хромосомы.
Комплекс разделен на 3 области, каждая из которых содержит гены, коди-
рующие различные функции иммунного ответа. Гены, расположенные в обла-
сти III класса, находятся между HLA I и II классов. Они не оказывают прямого
влияния на представление антигена для узнавания Т-клетками, но включают
гены, кодирующие молекулы, которые играют роль в иммунном ответе: ГКГ,
компоненты комплемента С2 и С4, фактор В, фактор некроза опухоли (ФНО).
Одним из принципиальных прорывов в понимании сущности молекул ГКГ ста-
ло определение структуры молекул ГКГ I и II класса методом рентгенокристал-
лографии.
В ГКГ человека различают области I, II и III классов. Область класса I на те-
ломерическом конце комплекса содержит HLA-A, -В и -С, являющиеся класси-
ческими генами ГКГ класса I. К классу I относят также неклассические локусы
этого класса — HLA-E, -F и -G. Эти гены обладают меньшим полиморфизмом,
чем HLA-A, В и С, кодируют молекулы, родственные классу I; функции этих мо-
лекул неизвестны, распространение в тканях ограниченно. Идентифицировано
213 аллелей HLA класса I. Три «классических» HLA-молекулы класса I (HLA-A,
-В и -С) находятся почти на всех типах клеток человеческого тела. Экспрес-
сия HLA класса I снижена в клетках центральной нервной системы. Молекулы
представляют антигены внутриклеточного происхождения. ТАР-гены локали-
зованы между двумя генами HLA класса I. Продукты двух ТАР-генов, ТАР1 и
ТАР2, выполняют функцию транспортеров, ассоциированных с процессингом
антигенов, принимают участие в транспорте пептидов из цитоплазмы в эндо-
плазматический ретикулум.
Область класса II расположена на центромерном конце комплекса, содержит
HLA-DP, -DQ и -DR. Идентифицировано 256 аллелей HLA класса II (DR, DQ,
DP). Локусы HLA класса II представляют внеклеточные антигены. Экспрес-
сия молекул HLA класса II происходит только в В-клетках, активированных
Т-лимфоцитах, макрофагах, моноцитах. Все гены а- и b-цепей организованы
в виде соответствующим образом подобранных пар (т.е. DRA и DRB; DQA и
DQB; DPA и DPB), но количество DRB-генов и псевдогенов может варьировать
в зависимости от гаплотипа. За исключением локусов DRA и DPA1, гены, коди-

рующие молекулы функционального класса II, высокополиморфны.
Область класса III содержит гены, кодирующие компоненты комплемента
С2 и С4 (С4А и С4В) и фактор В (Bf), ФНО.
Высокий полиморфизм локусов HLA класса I и II позволяет заключить, что
полиморфизм HLA поддерживается в популяции за счет того, что большое чис-
ло аллелей HLA позволяет связывать различные пептиды — белковые агенты.
Следовательно, чем больше аллелей HLA в популяции, тем лучше она справля-
ется с инфекционными агентами.
Нарушение равновесия в процессах рекомбинации и связеобразования ал-
лелей HLA обусловлено наличием 2 аллелей в различных локусах, встречаю-
щихся вместе чаще, чем ожидается по закону случайного совпадения.
Экспрессия генов ГКГ I и И классов регулируется различными механизмами,
в том числе за счет некоторых цитокинов.
Антигены гистосовместимости принимают участие в гуморальном и клеточ-
ном иммунитете. Иммунный ответ представляет собой взаимодействие трех ти-
пов клеток (трехклеточная система кооперации).
Гуморальный иммунитет запускает взаимодействие трех видов клеток:
1) макрофага, 2) Т-хелпера и 3) В-лимфоцита.
В норме взаимодействие этих клеток осуществляется согласно гипотезе
двойного распознавания: клетки взаимодействуют, если между ними есть тож-
дество по антигенам гистосовместимости. При этом клетки взаимодействуют
дважды:
1-й этап — идентификация трех клеток по HLA (все клетки — одного хозяина);
2-й этап — запуск гуморального ответа.
Если распознавания нет (одна из клеток не распознается как «своя»), то нет
и запуска иммунного ответа.
Первоначально макрофаг приобретает на своей поверхности огромное ко-
личество антигенов (обойма антигенов), поскольку единичные антигены не за-
пускают иммунного ответа. Сигнал к Т-лимфоцитам поступает от макрофага
с антигенами, при этом Т-хелперы активизируются. На Т-хелперах имеются
рецепторы для С3-компонента комплемента. У неактивного Т-хелпера они за-
блокированы. После присоединения С3-компонента комплемента Т-лимфоцит
переходит в активную форму и подает сигнал В-лимфоцитам, которые активи-
зируются, превращаются в плазматические клетки (антителопродуценты), в ре-
зультате чего формируется гуморальный иммунитет — запускается синтез Ig.
Таким образом, при формировании гуморального иммунитета активизация
клеток иммунного ответа происходит под воздействием обоймы антигенов.
Уменьшение выработки антител происходит по принципу обратной связи.
Клеточный иммунитет запускает взаимодействие трех видов клеток:
1) клетки-мишени (вместо макрофага), 2) Т-амплифайера (вид Т-хелпера),
3) Т-эффектора (вместо В-лимфоцита).
Для распознавания антигена с помощью CD4+ лимфоцитов, преимуществен-
но Т-хелперов, необходимы ГКГ класса II, в то время как CD8+ лимфоциты,
преимущественно цитотоксические, распознают антигены с помощью молеку-
лы HLA класса I. Этот феномен назван ГКГ-ограничителем антигенспецифи-

ческого Т-клеточного ответа. Молекулы ГКГ класса I являются центральными
молекулами для инициации и развития иммунного ответа. Молекулы ГКГ игра-
ют решающую роль в управлении антигенспецифическим иммунным ответом,
моделируя набор Т-клеточных рецепторов с помощью положительного и от-
рицательного механизма отбора в тимусе.
Деление Т-лимфоцитов на 2 главные субпопуляции как по фенотипическим
(CD4+/CD8+), так и по функциональным признакам (клетки-хелперы/цито-
токсические клетки) коррелирует с их ограниченными возможностями в рас-
познавании антигена ГКГ, молекулами I и II класса соответственно. Молекулы
ГКГ I класса представляют антиген Т-лимфоцитам, которые вызывают экс-
прессию CD8+ рецептора и функционируют как цитотоксические эффекторы,
которые убивают клетки, представляющие антиген. Молекулы ГКГ II класса
представляют антиген CD4 субпопуляции Т-лимфоцитов, которые действуют в
основном как клетки-регуляторы, секретирующие цитокины [40].
На В-лимфоцитах идентифицировано много модуляторов экспрессии моле-
кул HLA класса II. Наиболее важным является интерлейкин-4 (ИЛ-4), который
может в 10-15 раз активизировать экспрессию молекул HLA класса II на уров-
не транскрипции в В-лимфоцитах, находящихся в состоянии покоя. Действие
ИЛ-4 может быть подавлено интерфероном-гамма (ИФН-у), простагландином
Е2 и глюкокортикоидами. Клетки различных типов, на поверхности которых
происходит экспрессия молекул ГКГ класса II, не всегда индуцируют те же
функции Т-клеток. По крайней мере, в процессе активации Т-клеток следует
рассматривать три различных уровня, включающие комплексы антигенов с
ГКГ - молекулами класса II:
• развивающиеся тимоциты в процессе их развития и обучения в тимусе
взаимодействуют с комплексами антиген — молекула ГКГ класса II;
• первичные Т-клетки, попавшие в кровяное русло, активируются, рас-
познавая комплексы антиген — молекула ГКГ класса II на специализи-
рованных антигенпредставляющих клетках и могут дозреть до уровня
эффекторных, а в некоторых случаях — и до Т-клеток памяти;
• эффекторные Т-клетки могут взаимодействовать с комплексом анти-
ген — молекула ГКГ класса II на любых клетках-мишенях.
В процессе «обучения» в тимусе Т-лимфоциты подвергаются положитель-
ному и отрицательному отбору. Т-клетки, несущие рецепторы, распознающие
комплексы собственных белков (аутоантигенов) с молекулами ГКГ и обладаю-
щие высокой степенью сродства к ним, удаляются целыми клонами (негативный
отбор), в то время как положительный отбор сохраняет Т-клетки, способные
распознать в периферии комплексы собственных ГКГ-молекул с чужеродными
белками. Эти процессы, по-видимому, имеют место в различных отделах тиму-
са и осуществляются различными типами клеток.
Одна из основных функций системы HLA — это генетический контроль им-
мунного ответа. Вероятно, именно с этим связан гипериммунный ответ у лиц,
в HLA-фенотипе которых имеется антиген HLA-B8, для которого установле-
ны ассоциации с дисбалансом иммунного ответа в сторону гиперактивности
Т-хелперов, естественных киллеров и Т-киллеров. Нарушения в области HLA

тесно связаны с большинством болезней (если не со всеми) аутоиммунной эти-
ологии. Развитие аутоиммунных заболеваний, в том числе миастении, — ре-
зультат изменения нормального иммунного процесса [40].
Номенклатура HLA-системы. В HLA-регионе выделяют следующие ло-
кусы:
HLA-A HLA-DRB HLA-DMA
HLA-B HLA-DRB4 HLA-DMB
HLA-C HLA-DRB5 HLA-DNA
HLA-E HLA-DRB6 HLA-DPA1
HLA-F HLA-DRB7 HLA-DPB1
HLA-G HLA-DRB8 HLA-DPA2
HLA-H HLA-DRB9 HLA-DPB2
HLA-J HLA-DQA1 ТАР1
HLA-K HLA-DQB1 ТАР2
HLA-L HLA-DQA2 LMP2
HLA-DRA HLA-DQB2 LMP7
HLA-DRB1 HLA-DQB3
HLA-DRB2 HLA-DOB
Гипотезы, объясняющие связь HLA с болезнью. Существует несколько
таких гипотез [20]:
1) представление патогенных пептидов молекулами HLA;
2) отбор в тимусе Т-клеточных рецепторов на молекулах HLA;
3) пептидный вклад молекул HLA;
4) взаимодействие молекул HLA класса II с суперантигенами;
5) химические модификации молекул HLA с меняющейся специфичностью
к пептидам (гипотеза об изменении собственной индивидуальности);
6) специфическое связывание и поглощение клетками микроорганизмов
(гипотеза рецепторов);
7) сцепление HLA-локуса с геном болезни, не связанным с HLA;
8) изменение экспрессии HLA и регуляции функциональной дифференци-
ровки Т-клеток.
Гипотеза представления пептидов молекулами HLA. Предполагают,
что роль молекул HLA в развитии предрасположенности к болезням, включая
аутоиммунные, связана с их естественными функциями. Функция молекул HLA
состоит в присоединении и представлении белков как собственных, так и чу-
жеродных антигенов Т-лимфоцитам. Таким образом, они играют центральную
роль в клеточном иммунитете. Известно, что HLA-молекулы класса I присоеди-
няют короткие пептиды длиной 8 - 1 2 аминокислот, отщепленные от внутрикле-
точных белков, поэтому считается, что они играют важную роль в иммунном
ответе на вирусы и другие внутриклеточные антигены. HLA-молекулы II класса
присоединяют более длинные пептиды, содержащие до 34 аминокислот, боль-
шинство из которых отщепляются от внеклеточных или поверхностных кле-
точных белков [11]. Молекулы HLA относятся к наиболее полиморфному типу
молекул. Например, существует более 100 аллельных вариантов DRp-цепи [7].
Этот полиморфизм наиболее выражен в структуре желобка, присоединяюще-

го пептиды, и поэтому различные HLA-молекулы классов I и II присоединяют
различные наборы пептидов [32]. Эти различия в связывании пептидов при-
водят к различиям в иммунном ответе на проникновение инфекционных аген-
тов. Наличие определенных аллелей может привести либо к очень сильному
Т-клеточному ответу на антиген, либо к его полному отсутствию. Сильный
Т-клеточный ответ может защитить от инфекционной болезни или вызвать
аутоиммунное заболевание.
Гипотеза отбора в тимусе Т-клеточных рецепторов на молекулах
HLA. Молекулы ГКГ, представляющие фрагменты собственных антигенов, фор-
мируют матрицы (шаблоны) для формирования набора Т-клеточных рецепто-
ров (ТКР). Т-клетки, развивающиеся в тимусе, ожидает следующая судьба [6J:
• если ТКР Т-лимфоцита не может распознать собственные молекулы ГКГ,
клетки подвергаются апоптозу;
• клетки с очень высокой степенью сродства с ТКР к собственным ГКГ и
аутоантигенам также элиминируются (отрицательный отбор);
• между этими двумя крайними вариантами существует целый ряд проме-
жуточных степеней сродства ТКР, такие клетки подвергаются положи-
тельному отбору и выходят на периферию.
Положительный отбор или удаление перекрестно или аутореагирующих
клеток будет происходить с различной эффективностью в зависимости от HLA-
гаплотипа. Перекрестно реагирующие Т-клетки могут даже принести поль-
зу организму. Например, у ОК4-позитивных людей имеется сходство между
ОК4-гипервариабельным участком и белками вируса Эпштейна-Барра, а так-
же кишечной палочки, что приведет к сильному иммунному ответу на оба этих
антигена. Уровень экспрессии HLA в тимусе также влияет на взаимодействие
ТКР с пептидом ГКГ.
У гомозиготных лиц локусы HLA действуют кодоминантно (экспрессиру-
ют с равной силой), повышая чувствительность к болезни или определяя ее
тяжесть. Например, при ревматоидном артрите экспрессия 2 аллелей DR4 ас-
социирована с большей тяжестью болезни [35,42,43] и более ранним ее прояв-
лением [29]. Наличие двух различных аллелей DR4 («сложные гетерозиготы»)
дает самый высокий относительный риск (RR=49). Эти данные согласуются с
представлением о влиянии DR-генотипа на предрасположенность к болезни.
Раннее развитие юношеского хронического артрита связано с аллелем DQ-A1
в сочетании с DR5 и DR8.
Гипотеза пептидного вклада молекул HLA. Белки — производные ГКГ
могут вызывать предрасположенность к болезни в связи с тем, что по структуре
они похожи на белки, отщепленные от микробов. Инфекция, вызванная микро-
организмами, может полностью изменить толерантность к белкам — производ-
ным ГКГ и инициировать истинный аутоиммунный ответ.
Теория суперантигенов. Суперантигены — это белки, способные стимули-
ровать большое количество Т-клеток с участием HLA-молекул класса II [41].
Суперантигены продуцируются некоторыми бактериями и вирусами, а также
их эндогенными мышиными или крысиными ретровирусами. Суперантиген
может соединяться со многими молекулами HLA класса II (обычно DR) и с

большинством, если не со всеми ТКР, что приводит к одновременной стимуля-
ции огромного числа Т-клеток.
Гипотеза об изменении собственной индивидуальности. Механиз-
мы центральной и периферической толерантности организма предотвращают
реакцию на собственные пептиды, представляемые молекулами ГКГ. Однако,
если собственные молекулы ГКГ или белковые молекулы меняются, эта то-
лерантность может быть нарушена. Изменения молекул ГКГ выявлены при
заболеваниях, ассоциированных с молекулами HLA класса I. В HLA-B27 сульф-
гидрильная группа цистина в положении 67 может в некоторых случаях окис-
ляться, изменяя структуру желобка, присоединяющего пептид [4]. Химические
изменения цистина могут иметь значение и для некоторых молекул HLA класса
II. Например, аллель DRB1*01 кодирует HLA-молекула, в которой цистин на-
ходится в положении 30 во второй гипервариабельной области, образуя часть
желобка, присоединяющего пептид. Такой патогенетический механизм предпо-
лагают при бериллиозе, развивающемся при вдыхании ионов металлического
бериллия. Болезнь ассоциируется с аллелями DPB1, в которых глютаминовая
кислота находится положении 69. Предполагают, что это приводит к отрица-
тельному заряду молекулы и способствует присоединению бериллия и наруше-
нию связывания пептидов [33].
Изменение собственных белков может происходить в результате и новой
посттрансляционной модификации. При некоторых заболеваниях, включая
ревматоидный артрит, гликозилирование сывороточного IgG снижено [30].
Гипотеза рецепторов. Согласно этой гипотезе, микроорганизмы могут
распознавать специфические молекулы ГКГ и, соединяясь с ними, проникать
в клетку. Так, даффи-антиген эритроцитов играет роль рецептора для маля-
рийного плазмодия, и нигерийцы, у которых отсутствует даффи-антиген, ре-
зистентны к этой форме малярии [28]. Другой антиген группы крови, глобогид,
способствует проникновению в клетку парвовируса В19 [8].
Гипотеза сцепления HLA с геном, ассоциированным с болезнью. Кроме
генов HLA I и II классов, ГКГ человека кодирует еще более 70 других белков.
К ним относятся компоненты комплемента, ФНО и транспортеры пептидов,
принимающие участие в процессинге антигена [9]. При некоторых заболева-
ниях ассоциированные с ними HLA-аллели классов I и II могут быть только
маркерами для генов, расположенных в непосредственной близости и ассо-
циированных с болезнью. Например, ассоциация HLA-B47 с врожденной ги-
перплазией надпочечников объясняется сцеплением с геном, кодирующим
21-гидроксилазу [24]. При системной красной волчанке ассоциация с гаплоти-
пом В8 C4AQ0 С4В1DR3 наиболее вероятно отражает относительный дефицит
компонента комплемента С4, что связано с «немым» аллелем C4AQ0 [5]. Опи-
саны совершенно неожиданные ассоциации с болезнями, не имеющие никакой
иммунной природы. Например, при нарколепсии почти у 100% больных (евро-
пейцы) имеется HLA-DR2, по сравнению с 22% в контроле.
Гипотеза изменения экспрессии HLA и регуляции функциональной
дифференцировки Т-клеток. У крыс, трансгенных в отношении HLA-B27,
развитие болезни, подобной анкилозирующему спондилиту, коррелирует с

уровнем экспрессии трансгена HLA-B27 [37]. В то время как молекулы HLA
класса I имеются почти на всех клетках, молекулы HLA класса II имеют ткане-
вую специфичность. В основном они расположены на В-лимфоцитах, но также
могут появляться под влиянием различных стимулов и на других иммунных
клетках. Экспрессия молекул HLA класса II на некоторых клетках эпители-
ального и мезенхимального происхождения, так же как и опухолевых, может
быть индуцирована. Появление молекул HLA класса II на р-клетках островков
поджелудочной железы и в синовиальной оболочке может запускать аутоим-
мунный процесс. Экспрессия молекул HLA класса II не является простым про-
цессом включения—выключения. Различные стимулы, в том числе цитокины,
гормоны и внутриклеточная инфекция, могут повышать и понижать плотность
молекул HLA класса II [16], a DR, DQ И DP иногда индуцируются отдельно. На-
пример, исследования, проведенные на эпителиальной ткани, показали, что DR
и DP, в отличие от DQ, обладают чувствительностью к ИФН-у [25].
В различных популяциях выявлена ассоциация миастении с различными
аллелями ГКГ (табл. 1). Так, в Финляндии факторами предрасположенности к
миастении у взрослых являются HLA-A1 и А8 [31], в Швеции — A l , А8, DQ2,
D Q B F 0 2 0 1 [34], в Англии - HLA-A1, A3, В5, В7,В8, DR 2, DR3, DR52a(DR
В3*0101) [12, 18, 22, 23], в Польше - Al, В8, DR3 [3], в Индии - А9, В8, В21,
В35, фактором устойчивости к миастении в Индии является HLA-B27 [27].
В Японии выявлена ассоциация миастении у взрослых с HLA-B5, В12,
DR 6, DR9, DR13, DQ1, DQ3, DQB1*03, DPB1*0201 [21, 26, 36, 44]. В Китае -
с HLA-B46, DR9, DRB1*1202, DRB3 *0301, DQA1*0601, DQB1*0503 [31].
В Германии - ассоциация гаплотипа HLA-A1B8DRB1*0301 DRB3* 0101
DQA1*0501 с миастенией и гиперплазией тимуса, между HLA-A24 и миасте-
нией с тимомой, между HLA-A3 и миастенией с атрофией тимуса и липомой
тимуса [20].
В табл. 1 представлены также данные об ассоциации миастении и различных
аллелей HLA в Швеции [34], Китае [10, 17], Франции [15, 39], Швеции [19],
Украине [2], Италии [14], Венесуэле [13], в Башкортостане в России [1].
Таким образом, в европейских странах общими факторами предрасполо-
женности к миастении у взрослых являются HLA-A1, В8, DR3. В Японии и Ки-
тае общими антигенами гистосовместимости, у которых выявлена ассоциация
с миастенией, являются HLA — DR9. В Индии фактором, определяющим пред-
расположенность к миастении, является HLA-B8, так же, как в европейских
странах.
Выявлены ассоциации аллелей HLA с различными формами миастении, вы-
соким и низким титром антител к ацетилхолиновому рецептору (AT к АХР).
Показано, что у европейцев HLA-B8 и DR3 ассоциируются с ранним началом
миастении у женщин без тимомы и с высоким титром АТАХР. Повышение ча-
стоты гаплотипа HLA-A3, В7 и/или DR2 наблюдается у больных более старше-
го возраста с низким титром AT к АХР [38].
Таблица 1
HLA-ассоциации при миастении
Страна HLA, ассоциированные с миастенией

Англия А1, A3, В5, В7, В8, DR2, DR3, DR52(DRB3*0101), A1-B8-DR3
Венесуэла А*31, В*08, В*39, В*40, С*15, С*17, DRB1*09
Германия Al, В8, DRB1*0301, DRB3*0101,DQA1*0501, A3, А24, В8
Италия DRB1*03, A1-B8-DR3, DR1
Китай B46, DR9, DRB1*1202, DRB3*0301, DQA1*0601, DQBP0503,
DQBT *0302, A l l , A2, A4,B27,Cwl,Cw7, Cwl0(3),DRBl*1202,
DRB1*1401,DRB1*1401,DRB1*1404,DRB3*0301,DQA1*0101,
DQA1*0601, DQB1*0503, DQB1*0302
Польша Al, B8, DR3
Россия DRB1*16, DRB1*17
(Башкортостан)
Украина DR1, DR2, DR5, DR7
Финляндия Al, A8
Франция DR3, DR7, B8, DRB1*03, DRB3*0101, DRB1*0201,
DRA1*0501;DR1 снижен, DQA1*01 - DQB1*Q201;
DQA1*01 ~ DQB1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201,
DQB1*0301
Швеция Al, A8, DQ2, DQB1*0201
Япония B5, B12, DR9, DR13, DQ1, DQ3, DPB1*0201, DQB1*0301,
DQB1*0302, DQB1*0303, DR53, DR9 (DRB1*0901),
DRB51 (DRB1*0101), DR6, DQB1*0604, DQB1*0402
Chan S. et al. (1993) сообщили об ассоциации HLA-B46 со всеми формами

миастении, но особенно с ранним дебютом болезни, низким титром AT к АХР,
только с глазными поражениями и с неизмененным тимусом у больных миа-
стенией в Китае. Также ими было показано, что HLA-DRB1*14 ассоциируется
у них с гиперплазией тимуса, ранним началом болезни с высоким титром анти-
тел к АХР при генерализованной миастении. HLA-DRB1*1202 ассоциируется
в Китае у больных с миастенией с тимомой, поздним началом, со средними и
высокими титрами антител к АХР.
Franciotta D. et al. (2001), основываясь на результатах обследования 81
больного миастенией из Италии, показали, что ассоциативная связь с HLA-
DRB1*03, наиболее характерна для женщин с ранним началом. У этих боль-
ных не выявлено ни значительного повышения частоты гиперплазии тимуса,
ни высокого уровня антител к АХР. HLA-DRB1*03 отсутствовал у больных с
тимомой. Аналогичные данные получены и другими исследователями [21].
Giraund М. et al. (2001) исследовали HLA-DRB1 у 65 больных с генерализо-
ванной формой миастении во Франции. У больных с гиперплазией тимуса вы-
явлена положительная ассоциация с HLA-DR3 и отрицательная с HLA-DR7. Не
было выявлено ассоциации HLA-DRB1*03 с тимомой. У больных без патоло-
гии тимуса, но с наличием антител к титину была повышена частота HLA-DR7

и снижена частота HLA-DR3.
HLA-антигены в гетерогенной группе больных с миастенией. В табл. 2
представлено распределение HLA в гетерогенной группе больных миастени-
ей с дебютом до и после 15 лет. Как видно из таблицы, у больных имеется по-
ложительная ассоциация заболевания с HLA-A1 и отрицательная ассоциация
с HLA-A9. Q — частота встречаемости антигена (аллеля HLA) в исследуемой
группе. Среди антигенов HLA-B-региона выявлено статистически достоверное
увеличение частоты HLA-B8 у больных с миастенией. Факторами устойчивости
к миастении являются HLA-B5 и В7. Статистически достоверно снижена часто-
та HLA-Cw2 у больных. Выявлена положительная ассоциация заболевания с
HLA-DR3. Фактором устойчивости к заболеванию является HLA-DR5. Опре-
делена положительная ассоциация миастении с HLA-DQ2. HLA-DQ3 является
фактором устойчивости к миастении (табл. 2).
Таблица 2
Распределение HLA-A, В, С, DR и DQ-регионов
в гетерогенной группе больных с миастенией
Больны Контроль
(п=156 (п=312)
HLA достовер-
частота
частота частота ность отли-
RR EF антигена,
антигена, % гена чий частоты
%
антигенов
А1 49,7 0,291 3,4 0,35 *
22,4
2 58,2 0,353 1,3 0,16 50,0
3 17,0 0,089 0,7 -0,08 23,4
9 14,4 ' 0,075 0,5 -0,12 *
24,7
10 20,3 0,107 0,8 -0,04 23,1
11 9,2 0,047 0,7 -0,03 12,2
19 15,0 0,078 0,9 -0,00 15,4
28 2,0 0,009 0,4 -0,03 4,5
36 0,7 0,03 1,1 0,01 0,6
0,1
В5 5,2 0,027 -0,08 *
12,8
7 15,7 0,082 0,4 -0,18 *
30,8
8 46,4 0,0268 5,6 0,38 *
13,5
12 19,0 0,099 0,8 -0,04 22,1
13 8,5 0,043 0,5 -0,08 15,4
14 4,6 0,023 1,5 0,01 3,2
15 7,8 0,040 0,9 -0,01 8,7
16 7,8 0,040 0,9 -0,01 8,7
17 3,9 0,019 0,6 -0,02 6,1
18 13,1 0,068 0,6 -0,08 19,9
Оконгание табл. 2
Больные Контроль
(п=156) (п=312)
HLA достовер-
частота
частота частота ность отли-
RR EF антигена,
антигена, % гена чий частоты
%
антигенов
21 6,5 0,033 1,5 0,02 4,5
22 3,3 0,017 0,8 -0,01 3,9
27 7,8 0,040 0,9 -0,01 8,7
35 12,3 0,063 0,7 0,05 16,4
37 0 - - - 2,7
40 0,7 0,004 0,04 -0,13 14,1
41 2,0 0,009 0,33 -0,04 5,8
47 0 - - - 0,3
53 0,6 0,003 2,0 0,00 0,3
Cwl 7,1 0,036 1,0 0,00 7,1
2 1,7 0,008 0,1 -0,17 *
17,9
3 14,8 0,077 1,2 0,02 13,1
4 34,7 0,192 1,5 0,11 26,3
5 5,9 0,029 1,6 0,02 3,9
6 2,4 0,012 2,5 0,01 0,9
7 0 0 0 0 8,0
DR1 22,2 0,118 0,7 -0,07 28,0
2 34,7 0,192 1,3 0,08 29,3
3 51,4 0,303 5,6 0,42 *
16,0
4 18,1 0,095 1Д 0,01 17,3
5 16,7 0,087 0,2 -0,34 *
45,3
6 8,3 0,042 1,6 0,03 5,3
7 22,2 0,118 0,5 -0,16 36,0
8 0 0 0 0 6,7
DQ1 48,5 0,242 1,1 0,02 41,3
2 52,5 0,311 2,8 0,34 *
28,5
3 17,5 0,092 0,2 -0,59 *
48,0
Примечание. * отличия статистически достоверны (р <0,05).
При анализе частоты гаплотипов HLA по двум локусам и показателя не-

равновесного сцепления у больных отмечено статистически достоверное уве-
личение частоты гаплотипа и показателя неравновесного сцепления А 1 - В 8 ,
А2-В12, B8-DR3.
При использовании молекулярно-биологического метода исследования

была найдена связь между вероятностью развития миастении и некоторыми
аллелями HLA-DQ и DR-генотипов. У больных статистически значимо повы-
шена частота HLA-DRB1*0301, которая соответствует DR3 и DRB1*0701, ана-
логичного DR 7, определяемым серологическим методом.
Были вычислены показатели неравновесного сцепления гаплотипов HLA по
трем локусам (DRB1-DQA1-DQB1) у взрослых больных с миастенией. У боль-
ных миастенией определено статистически значимое повышение показателя
неравновесного сцепления HLA-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0201.
Таким образом, в гетерогенной группе больных с миастенией русской на-
циональности определена положительная ассоциация заболевания с HLA-A1,
В8, DR3, DQ2 и отрицательная ассоциация с HLA-A9, В5, В7, DR5, DQ3, уве-
личен показатель неравновесного сцепления для гаплотипа HLA — А1-В8,
DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0201.
HLA и миастения у взрослых. У взрослых больных с миастенией выяв-
лена ассоциативная связь с HLA-A1 и HLA-A2. Частота встречаемости осталь-
ных аллелей HLA-A региона недостоверно отличается от контрольных данных.
Частота встречаемости «традиционного» для миастении HLA-B8 у больных
значительно увеличена (Q=39,4% у больных, 13,5% в контроле). Обнаружена
отрицательная ассоциация миастении взрослых в исследованной популяции
больных с HLA-B7 (Q=11,7% у больных и 30,8% в контроле). Также установ-
лена негативная ассоциативная связь с HLA-B40 (Q=5,3% у больных и 14,1%
у здоровых). Не обнаружено достоверных различий в распределении аллелей
HLA — С региона у больных.
Таким образом, анализ частоты встречаемости антигенов ГКГ класса I по-"
зволил выявить связь миастении у взрослых с типичными для заболевания
антигенами HLA-A1, В8, а также положительную ассоциацию с HLA-A2 и от-
рицательную ассоциацию с HLA-B7.
Среди антигенов HLA класса II (DR и DQ регионов) частота обнаружения
«традиционно» ассоциируемого с миастенией HLA-DR3 значительно повыше-
на (Q=43,2% у больных и 16% у здоровых). Обнаружена также статистически
значимая негативная ассоциация миастении взрослых с HLA-DR5 (Q=22,8%
у больных и 45,3% у здоровых). Выявлена положительная связь миастении
взрослых с HLA-DQ2 (Q=54,8% у больных и 28,5% у здоровых), а также отри-
цательная — с HLA-DQ3 (Q=22,6% у больных и 48,0% у здоровых).
Следовательно, анализ частоты встречаемости антигенов ГКГ класса II под-
твердил ассоциацию HLA-DR3 с миастенией взрослых, характерную для евро-
пеоидов. В популяции больных с миастенией взрослых русской национальности
установлена также позитивная ассоциация с HLA-DQ2 и негативная ассоциа-
ция с HLA-DR5 и DQ3.
Наряду с серологическим методом был применен молекулярно-биоло-
гический метод исследования HLA-DQ и DR-генотипов. У больных статистиче-
ски достоверно повышена частота HLA-DRB1*0701.
Представленные данные, характеризующие частоту распределения HLA-A,
В, С, DR и DQ-регионов у взрослых больных с миастенией, свидетельствуют
о наличии положительных и отрицательных ассоциативных связей заболева-

ния с антигенами ГКГ, класса I и II. Наиболее значительными оказались HLA-
ассоциации, касающиеся антигенов В и DR регионов (HLA-B8 и HLA-DR3). Это
свидетельствует о том, что именно регионы В и DR, близко расположенные друг
к другу, наиболее заинтересованы в развитии миастении взрослых. Увеличение
частоты встречаемости HLA-A1, по-видимому, является вторичным, и его сле-
дует рассматривать в рамках феномена неравновесного сцепления.
Проведена оценка частоты совместного наследования генов (неравновесное
сцепление). У больных русской национальности отмечена высокая ассоциация
между генами А1-В8, B8-DR3, B13-DR7.
Были изучены показатели неравновесного сцепления гаплотипов HLA
по трем локусам (DRB1-DQA1-DQB1) у взрослых больных с миастенией.
В гетерогенной группе больных с миастенией определено статистически зна-
чимое повышение показателя неравновесного сцепления HLA-DRB1*0701-
DQA1*0201-DQB1*0201.
Глазная и генерализованная формы миастении. У взрослых больных с генера-
лизованной миастенией выявлено статистически достоверное повышение ча-
стоты HLA-A1 (0=50,6% у больных; Q=22,4% у здоровых). Также определена
положительная ассоциативная связь заболевания с HLA-A2 (Q=75,3% у боль-
ных и 0=50,0% у здоровых). У больных генерализованной формой миастении
почти в 3 раза чаще, чем у здоровых, наблюдался HLA-B8. У взрослых больных
с глазной формой миастении отмечено статистически достоверное повышение
частоты HLA-A2 и А19 по сравнению со здоровыми лицами. Частота HLA-B8 у
них снижена (Q=7,7% у больных; Q=13,5% у здоровых).
У больных с дебютом миастении после 40 лет проанализированы показатели
частоты встречаемости HLA при генерализованной и глазной формах заболева-
ния. При генерализованной миастении статистически значимо снижена частота
HLA-A2 (0=6,3% у больных; Q=50% у здоровых). Выявлена положительная
ассоциация с HLA-B15 (Q=26,9% у больных; Q=8,7% в контроле) и отрица-
тельная ассоциация с HLA-B7 (Q=15,4% у больных; Q=30,8% у здоровых). При
анализе частоты встречаемости HLA-C у больных определена положительная
ассоциативная связь с HLA-Cw4 (Q=55,6% у больных; Q=26,3% у здоровых).
У больных статистически достоверно снижена частота HLA-DR5 и повышена
частота HLA-DQ1.
У больных с дебютом миастении до 40 лет выявлена положительная ассоци-
ация заболевания с HLA-A1, -А2, -В8, -DR3, -DQ2 и отрицательная ассоциация
с HLA-B7 и DR1. При сравнении частоты встречаемости HLA у мужчин и жен-
щин, больных с миастенией, с дебютом заболевания до 40 лет, выявлено досто-
верное отличие частоты HLA-DR4 (Q=60,0% у мужчин; Q=10,3% у женщин).
Таким образом, при генерализованной форме миастений с дебютом до
40 лет факторами риска заболевания являются HLA-A1, А2, В8; В21; DR3;
DQ2, факторами устойчивости — HLA-A3, A l l , В13, DR5.
Таким образом, в гетерогенной группе взрослых больных с миастенией
русской национальности выявлена положительная ассоциация заболевания
с HLA-A1, А2, В8, DR3, DRB1*0701, DQ2 и отрицательная - с HLA-B7, В40,
DR5, DQ3. У больных гаплотипы и показатели неравновесного сцепления HLA-

А1-В8, B8-DR3, B13-DR7, DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0201 превышают
контрольные данные.
HLA-антигены при миастении у детей. У детей русской национально-
сти, больных миастенией с глазной и генерализованной формой заболевания,
почти в 3 раза чаще встречается HLA-A1. статистически достоверно снижена
частота HLA-A2 и HLA-A9. Частота HLA-B8 почти в 5 раз выше у больных по
сравнению с контрольными данными. Статистически значимо снижена часто-
та HLA-B5 и В7. Среди HLA-DR статистически достоверно повышена частота
HLA-DR3. Частота встречаемости HLA-DR7 у детей, больных миастенией, до-
стоверно снижена по сравнению с контрольными данными (12,5% у больных и
36% в контроле). Статистически значимого отличия частоты антигенов HLA-DQ
у больных по сравнению с данными контроля не выявлено.
Таким образом, у детей, больных миастенией, имеется положительная ассо-
циация заболевания с HLA-A1, В8 и DR3 и отрицательная ассоциация с HLA-A2
и А9, В5 и В7, DR7. HLA-A1, В8 и DR3 являются фактором предрасположенно-
сти к миастении, a HLA-A2 А9, В5, В7, DR7 факторами устойчивости к ней.
HLA-антигены у родственников больных миастенией. У родственников
больных миастенией первой степени родства (родители, дети, братья, сестры)
статистически достоверно повышена частота HLA-A1 и HLA-B8, снижена ча-
стота HLA-B7. У родителей больных миастенией, а также братьев и сестер ча-
стота HLA-A антигенов достоверно не изменена по сравнению со здоровыми
людьми. Статистически достоверно повышена частота HLA-B8. Статистически
достоверно повышена частота гаплотипов и гаметная ассоциация HLA-A1, В8.
Частота гаплотипа HLA-A1, В8 у родителей больных в 2,4 раза превышает кон-
трольные данные, гаметная ассоциация — в 4,6 раза.
Таким образом, у родственников больных миастенией первой степени
родства достоверно повышена частота HLA-A1, В8, так же как и у больных
миастенией. Кроме того, наблюдается достоверное повышение показателя
неравновесного сцепления HLA-A1-DR5. Частота HLA-A1-DR5 гаплотипа в
8,9 раза превышает контрольные данные.
У детей, один из родителей которых болен миастенией, статистически до-
стоверно повышена частота HLA-B8, снижена частота HLA-B7. Достоверно
увеличен показатель неравновесного сцепления HLA-A1-B8, превышающий в
5,8 раза контрольные данные. Частота НЬА-А1-В8-гаплотипа в 3,6 раза превы-
шает этот показатель у здоровых лиц.
Миастения нередко сочетается с патологией щитовидной железы, аутоим-
мунными заболеваниями. Возможно, это связано с общим HLA-фенотипом
при этих болезнях. Так. у больных диффузным токсическим зобом выявлена
повышенная частота HLA-B8 и DQ2, так же как и у больных миастенией. При
бронхиальной астме повышена частота HLA-B8. Наличие антигена HLA-B8 в
тканях заставляет работать иммунную систему организма преимущественно по
гуморальному типу. Носители антигена HLA-B8 являются активными антите-
лопродуцентами. При миастении, в отличие от больных с диффузным токсиче-
ским зобом, частота HLA-DR5 и DQ3 повышена. При диффузном токсическом
зобе и бронхиальной астме нет повышения частоты встречаемости HLA-A1.
Вероятно, ассоциативная связь HLA с заболеваниями определяется не толь-

ко его специфическими свойствами, но также сопутствующими, находящими-
ся в тканях индивида. Последние антигены, по-видимому, могут усилить или
ослабить эту ассоциативную связь, — вероятно, существует эффект синергиче-
ского или антагонистического взаимодействия между тканевыми антигенами,
которые определяют предрасположенность или резистентность организма к за-
болеванию.
1. Ишмухамедова А.Т., Хиднятова И.М., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Полимор-

физм гена HLA-DRB1 главного комплекса гистосовместимости у больных миасте-
нией из Башкортостана / / I X Всерос. съезд неврологов, 29 мая-2 июня 2006 г. —
Ярославль, 2006. - С. 105.
2. Климова Е.М., Божков A.M., Вотякова И.А., Дроздова Л.А., Ефимова Н.В. Дифферен-
циальная оценка и индивидуальная коррекция иммунопатологических реакций
при различных клинических фенотипах миастении. Десятая науч.-практ. конф. не-
вропатологов: Тез. докл. и сообщений. — «Нейроиммунология». — СПб., 2001. —
С. 137-139.
3. Матей Г., Купигко Я., Каламардис М. и др. HLA-A, -В, -С и -DR антигены при
Myasthenia gravis // VII междунар. совещания по тканевому типированию.: Тез.
докл. - Л., 1981. - С. 145.
4. Archer J., Whelan М., Badakere S. et al. Effect of a free sulphydryl group on expression of
HLA-B27 specificity // Scand. J. Rheumatol. - 1990. - Vol. 87. - P. 44-50.
5. ArnettF., Reveille J. Genetics of systemic lupus erythematosus // Rheum. Dis. Clin. N. Am.
- 1992. - Vol. 18. - P.865-892.
6. Ashton-Rickardt P., Tonegawa S.A differential avidity model for T-cell selection // Immu-
nol. Today. - 1994. - Vol. 15. - P. 362-366.
7. Bodmer J., Marsh S„ Albert E. et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 1995 //
Tissue antigens. - 1995. - Vol. 46. - P. 1-18.
8. Brown K„ Hibbs J., Gallinella G. et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack
of virus receptor (erythrocyte P antigen) // N. Engle. J. Med. — 1994. — Vol. 330. —
P. 1192-1196.
9. CampbellR„ TrowsdaleJ. Map of the human MNC // Immunol.Today. - 1993. - Vol. 14. -
P. 349-352.
10. Chan S„ Tan S., Wee G. et al. HLA and Syngaporean Chinese myasthenia gravis // Int.
Arch. Allergy Immunol. - 1993. - Vol. 101. - P. 119-125.
11. Chicz R„ Urban R„ Gorga J. et al. Specificity and promiscuity among naturally processed
peptides bound to HLA-DR alleles / / J . Exp. Med. - 1993. - Vol. 178. - P. 27-47.
12. Compston D„ Vincent A., Newsan-DavisJ., BatchelerJ. Clinical, pathological HLA antigen and
heterogenity in myasthenia gravis // Brain. - 1980. — Vol. 1. — Pt II. - P. 579-601.
13. Fernandez-Mestre M.T., Vargos V, Montagnani S. et al. HLA class I polymorphism in
Venezuelan patients with myasthenia gravis // Hum Immunol., 2004. — Vol. 65. — N 1. —
P. 54-59.
14. Franciotta D„ Cuccia M„ Dondi E. et al. Polymorph markers in MHC class II/III region: a
study on Italian patients with myasthenia gravis // J. Neurol. Sci. — 2001. — Vol. 190. —
P. 11-16.
15. Giraund M„ Beaurain G., Yamamoto A.M. et al. Linkage of HLA to myasthenia gravis
and genetic heterogeneity depending on anti - titin antibodies // Neurology — 2001. —
Vol. 57. - P. 1555-1560.
16. Glimcher L„ Kara С. Sequences and factors: a guide to MNC class II transcription // Ann.
Rev. Immunol. - 1992, - Vol. 10. - P. 13-49.
17. Hawkins В., Yu Y„ Wong V. et al. Possible evidence for a variante of myasthenia gravis
based on HLA and acetylcholine receptor antibody in Chinese patients // Quarterly J.
Med. - 1989. - N 263. - P. 235-241.
18. Hill M„ Beeson P., Moss L. etvl Early-onset myasthenia gravis a recurring T-cell epitone
in the adult-specific acetylcholine receptor e subunit presented by the susceptibility allele
HLA-DR52a // Ann. Neurol. - 1999. - Vol. 45. - P. 224-231.
19. Hjelmstorm P., Giscombe R., Lejvert A. et al. Polymorphic amino acid domains of the
HLA-DQ molecule are associated with disease heterogenity in myasthenia gravis // J.
Neuroimmunol. - 1996. - Vol. 65. -N 2. - P. 125-131.
20. HLA and MHC: genes, molecules and function / ed. M. Browning, A. McMichael. - Bios
scientific publishers Ltd, Oxford, UK. - 1996. - 438 p.
21. Horiki Т., Moriuchi J., Ynoko H. et al. HLA-DPB1 allele associates with early-onset
myasthenia gravis in Japan // Neurology. — 1993. — Vol. 43. - N 4. - P. 771-774.
22. JanerM., CowlandA., PicardJ. etal. A susceptibility region for myasthenia gravis extending
into the HLA - class I sector telomeric to HLA-C / / J . Clin. Invest. - 1999. - Vol. 104. -
P. 1031-1039.
23. Kerzin-Storrar L., Matcaffe R., Duer P. et al. Geneties factors in myasthenia gravis: a family
study // Neurology - 1988. - Vol. 38. - P. 38-42.
24. Manfras В., Swinyard M„ Rudert W. Altered CYP21 genes in HLA-haplotypes associated
with congenital adrenal hyperplasia (CAN) in a family study // Hum. Genet. — 1993. —
Vol. 92. - P. 33-39.
25. Manyak C., Tse H., Fischer P. et al. Regulation of class II MNC molecules on human
endothelial cells. Effects of IFN and dexamethasone / / J . Immunol. — 1988. — Vol. 140. —
P. 3817-3821.
26. Matsuki Т., Juji T„ Tokunaga K. et al. HLA antigens in Japan patients with myasthenia
gravis / / J . Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86. - P. 393-399.
27. Mehra N., Anuja G., Aaheja V., Vaiga M. HLA-antigens and myasthenia gravis in North
India / / J . Neurol. Neuros. Psych. - 1983. - Vol. 46. - P. 361-364.
28. Miller L..Mason S., Dvorak J., McGinnis M„ Rothman I. Erythrocyte receptors for
(Plasmodium knowlesi) malaria: Duffy blood group determinants // Science. — 1975. —
Vol. 31. - P. 561-563.
29. Nepom В., Nepom G., Schaller J. et al. Characterization of specific HLA-DR4-associated
histocompatibility molecules in patients with juvenile rheumatoid arthritis / / J . Clin. In-
vest. - 1984. - Vol. 74. - P. 287-291.
30. Parekh R„ Dwek R„ Sutton B. et al. Association of rheumatoid arthritis and primary os-
teoarthritis with change in glycosylation pattern of total serum IgG // Nature. — 1985. —
Vol. 316. - P. 452-457.
31. Pirskanent K., Tiilikainen A., Hokkanen E. Histocompatibility antigenes (HLA) associated
with myasthenia gravis // Ann. Clin. Res. - 1972. - Vol. 4. - P. 304-306.
32. Rammensee H., Friede Т., Stevanovic S. MNC ligands and peptide motifs: first listing. // Im-
munogenetics. - 1995. - Vol. 41. - P. 178-228.
33. Richeldi L., Sorrento R., Saltani C. HLA-DPB1 glutamate 69: a genetic marker of beryllien
disease // Sciencero - 1993. - Vol. 262. - P. 242-244.
34. SafwenbergJ., Hammarstrom L., Lindblom J. et al. HL-A-B,-C and D antigens in male pa-
tients with myasthenia gravis // Tissue Antigens - 1978. - Vol. 12. - N 2. — P. 136-
142.
35. Salmon M. The immunogenetic component of susceptibility to rheumatoid arthritis //
Curr. Opin. Rheumatol. - 1992. - Vol. 4. - P. 342-347.
36. Suzuki S„ Kuwana М„ Yasnoka Н. et al. Heterogeneous immunogenetic backround in Japa-

nese adults with myasthenia gravis / / J . Neurol. — 2001. — Vol. 189. — P. 59-64.
37. TaurogJ, Richardson J., Croft J. et al. The germfree state prevents development of gut and
joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. / / J . Exp. Med. — 1994. — Vol.
180. - P. 2359-2364.
38. Tola M.,R., Canatti L„ M„ Casetta I. et al. Immunogenic heterogeneity and associatet au-
toimmune disorders in myasthenia gravis: a population-based survey in the province of
Ferrara, northen Italy // Acta Neurol. Scand. - 1994. - Vol. 90. - N 5. - P. 319-323.
39. Viera M„ Callatzucman S., Gajdos P. et al. Identifications by genomic typing of Non — DR3
HLA class-II genes associated with myasthenia gravis / / J . Neuroimmunol. — 1993. —
Vol. 47. - N 2. - P. 115-122.
40. Vincent A., Beeson D„ Lange B. Molecular target for autoimmune and genetic disorders of
neuromuscular transmission / / E u r . J. Biochem — 2000. - P. 6717-6728.
41. WebbS., GascoigneN. T-cell activation by superantigens//Curr.Opin. Immunol. —1994. —
Vol. 6. - P. 467-475.
42. Weyand C„ Xie C„ Coronzy J. Homozygosity for the HLA-DRB1 allele selects for extraar-
ticular manifestations in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. — 1992. — Vol. 89. —
P. 2033-2039.
43. Wordsworth В., DellJ. The immunogenetics of rheumatoid artritis. // Springer Semin. Im-
munopathol. - 1992. - Vol. 14. - P. 59-78.
44. Yoshida Т., Tsuchiya M., Ono A. et al. HLA antigens and myasthenia gravis in Japan / / J .
Neurol. Sci. - 1977. - Vol. 32. - P. 195-201.
Глава 4
УЛЬТРАСТРУКТУРА НЕРВНО-МЫШЕЧНОГО
СОЕДИНЕНИЯ ПРИ МИАСТЕНИИ
При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов мышц боль-

ных миастенией в нервно-мышечных синапсах выявляются значительные
изменения в пре- и постсинаптических структурах1. Обращает внимание рас-
ширение зоны синаптического контакта. Мелкие терминали аксонов (ТА) рас-
полагаются вдоль удлиненной «подошвы» нервно-мышечного соединения с
немногочисленными нерегулярными и, как правило, неглубокими и расширен-
ными синаптическими складками [1,2,4,5,13]. Иногда ТА противостоят участ-
ки постсинаптической мембраны, вовсе лишенной складок, в других случаях
обнаженная постсинаптическая мембрана с остатками синаптических складок.
Обнаружение при миастении значительного расширения площади, занимаемой
концевой пластинкой заставило отказаться от существовавшего ранее мнения о
том, что первичный дефект при миастении связан исключительно с пресинапти-
ческой патологией [6]. Вместе с тем обращают внимание морфологические из-
менения ТА, имеющих признаки незрелости (небольшое число синаптических
везикул, щелевидные вакуоли). Количество лимфоцитов в области двигатель-
ной концевой пластинки (ДКП) увеличено, их цитоплазма имеет, как правило,
повышенную электронную плотность, и в срез часто попадают их ядросодержа-
щие профили. В пресинаптической области ДКП могут определяться фрагмен-
ты клеточных структур, тяжи, имеющие сходство с базальной ламиной клеток,
располагающиеся параллельно друг другу и поверхности шванновских клеток
[2]. Описаны также утолщение базальных мембран капилляров и изменения
в терминальных невральных элементах нервно-мышечного соединения [5].
Albuquerque Е. et al. (1976) в области ДКП обнаружили электронно-плотный
материал, предположив, что это отложения иммуноглобулина [4]. Имеется и
прямое иммуногистологическое доказательство наличия антител и комплемен-
та в постсинаптической мембране больных с миастенией, основанное на ис-
пользовании стафилококкового белка А, который связывается с Fc-фрагментом
IgGl, IgG2 и IgG4 человека и обнаруживается как IgG и С3 на сегментах постси-
наптической мембраны и дегенерирующих синаптических складках [8].
Хотя отложение IgG с комплементом может быть причиной деструктивно-
го процесса, наблюдаемого в постсинаптической мембране, однако очевидно,
что фармакологические и физиологические нарушения в концевых пластин-
ках обнаруживаются в отсутствие каких бы то ни было деструктивных изме-
нений [4].
1
Результаты и иллюстрации в главе «Ультраструктура нервно-мышечного соединения
при миастении» предоставлены лабораторией патоморфологии НИИ общей патологии и
патофизиологии РАМН. Руководитель — чл.-корр. РАМН, профессор Поздняков О.М.
Рис. 3. Ультраструктура нервно

мышечного соединения при миа
стении
Несмотря на многообразие описанных в литературе изменений, сложилось

определенное представление о «миастеническом» нервно-мышечном синапсе,
характерные морфологические проявления которого облегчают изучение био-
псийного материала (рис. 3).
Значительную помощь в оценке патологических изменений нервно-
мышечного соединения оказывает морфометрическое исследование синапсов
мышц больных с миастенией [3, 6, 13]. Размеры ТА в таких синапсах мень-
ше, чем в контроле. Площадь, занимаемая синаптическими складками, также
уменьшена. Средняя длина постсинаптической мембраны в расчете на одну ТА
и на единицу площади субсинаптической зоны значительно снижена за счет
уменьшения числа и глубины синаптических складок. Синаптическая щель
расширена. Вместе с тем количество синаптических везикул (СВ) на одну еди-
ницу площади ТА достоверно не отличается от контроля. Из представленных
данных следует, что основные качественные и количественные изменения при
миастении обнаружены в постсинаптических структурах нервно-мышечного
соединения, в частности в постсинаптической мембране, которая содержит
холинорецепторы [3, 6, 7]. Местная аппликация ацетилхолина в области ДКП
мышечных волокон межреберных мышц больных с миастенией показала, что
чувствительность к нему снижена [4]. Исследования с применением различных
методик показали, что это обусловлено снижением плотности холинорецепто-
ров до 10-30% от нормальных значений [9, 10, 12]. Об универсальном харак-
тере данного явления при миастении свидетельствует тот факт, что даже при
Глава 4. Ультраструктура нервно-мышечного соединения при миастении 41
глазной форме болезни в межреберных мышцах выявлено уменьшение числа

рецепторов [7, 10, 11]. Эти данные вскрывают механизм нарушения нервно-
мышечной передачи и объясняют смысл обнаруживаемых морфологических
изменений.
Исследование амплитуды МПКП в мышцах больных с миастенией выяви-
ло ее снижение, сопоставимое с уменьшением плотности холинорецепторов на
постсинаптической мембране [10,11]. Подтверждением того, что именно с этим
обстоятельством связано снижение фактора надежности нервно-мышечной
передачи, явилось измерение содержания ацетилхолина биохимическими ме-
тодами. Так, в межреберных мышцах больных с миастенией количество медиа-
тора почти вдвое превышало контрольное [10].
Преимущественно постсинаптический характер повреждения нервно-
мышечного соединения при миастении не исключает участия пресинаптиче-
ских структур в формировании «миастенического синапса», хотя в большинстве
работ, посвященных электронно-микроскопическим исследованиям нервно-
мышечных синапсов при миастении, описывается структура ДКП и отличие ее
нормы или других форм патологии. Изучение мышц больных через различные,
в том числе и очень короткие, сроки от появления первых признаков болезни
предоставило уникальную возможность проследить этапы формирования «ми-
астенического синапса» [2].
Исследование показало, что первоначально изменения деструктивного
характера возникают в складках постсинаптической мембраны, далее проис-
ходит полное разрушение синаптических складок и противостоящих им ТА. Та-
ким образом, особенностью деструктивного процесса при миастении является
практически одновременное повреждение пре- и постсинаптических структур,
в отличие от нейронального и неврального типов поражений, при которых си-
наптические складки продолжают существовать длительное время после ис-
чезновения ТА. Временный характер денервации при миастении обусловлен
тем, что в синапсах параллельно с деструктивными протекают и регенератив-
ные процессы. Наблюдается рост ТА, которые образуют новые синаптические
контакты на месте разрушенных синапсов в области ДКП и рядом с ней, что
и приводит к расширению синаптической зоны в «миастенических» нервно-
мышечных соединениях. Важно подчеркнуть, что процессы деструкции и
регенерации могут происходить одновременно, как в различных нервно-
мышечных синапсах одной мышцы, так и в пределах одной ДКП. После уста-
новления контактов ТА с мышечными волокнами начинается формирование
новых синаптических складок, которые изначально неглубоки, нерегулярны
и немногочисленны, т.е. происходит формирование описанного выше «миа-
стенического синапса».
Благодаря мозаичности поражения синаптического аппарата все эти стадии
изменений (деструктивную, деструктивно-регенераторную и миастеническую)
удавалось наблюдать в одной и той же мышце, что дало основание рассма-
тривать их как этапы одного процесса. Разнообразие изменений в синапти-
ческом аппарате мышц при дальнейшем течении болезни позволяет полагать,
что деструктивно-регенеративный процесс продолжается, протекая, однако,
более медленно, чем в начальной фазе. Это обстоятельство обусловлено, по-

видимому, большей стабильностью «миастенического синапса» по отношению
к продолжающим действовать повреждающим факторам.
1. Бабакова JI.JI., Строков И.А. Электронно-микроскопическое исследование нервно-

мышечных синапсов при миастении. Нейрогуморальные механизмы заболевания и
выздоровления. - М„ 1971. - С. 183-184.
2. Поздняков О.М., Бабакова Л.Л., Коломенская Е.А. и др. Ультраструктура нервно-
мышечного соединения при миастении // Арх. пат. — 1975. — № 10. - С. 55-63.
3. Поздняков О.М., Никулин В.Г. Морфометрия везикулярного аппарата нервно-
мышечного соединения при различных режимах выделения передатчика // Бюл.
экспер. биол. - 1988. - № 3. - С. 359-362.
4. Albuquerque Е.Х., Rash J.E., Mayer R.F, Satterfield J.F. An electrophysiological and mor-
phological study of the neuromuscular junction in patients with myasthenia gravis // Exp.
Neurol. - 1976. - Vol. 51. - P. 536-563.
5. Bergman R.A.Johns R.J., Affi A.K. Ultrastructural alteration in muscle from patients with
myasthenia gravis and Eaton-Lambert syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1971. — Vol.
183. - P. 88-121.
6. EngelA.G., Santa T. Histometric analysis of the ultrastructure the neuromuscular junction
in myasthenia gravis and in the myasthenic syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1971. —
Vol. 183. - P. 46-63.
7. Engel A.G., Tsujihata M„ Lindstrom J.M., Lennon V.A. The motor end-plate in myasthe-
nia gravis and experimental autoimmune myasthenia gravis. A, quatitative ultrastructural
study // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1976. - Vol. 274. - P. 60-79.
8. Engel A.G., Lambert E.H., Howard F.M.Jr. Immune complexes (IgG and C3) at the motor
end-plate in myasthenia gravis: ultrastructural and light microscopic localization and elec-
trophysiologic correlation // Mayo Clin. Proc. - 1977. - Vol. 52. - P. 267-280.
9. Fambrough D.M., Drachman D.B., Satyamurti S. Neuromuscular junction in myasthenia
gravis: decreased acetylcholine receptors // Science. — 1973. — Vol. 182. — P. 293-295.
10. Ito Y„ MilediR., Vincent A., Newsom-DavisJ. Acetylcholine receptors and end-plate electro-
physiology in myasthenia gravis // Brain. - 1978. - Vol. 101(2). - P. 345-368.
11. Lindstrom J. How the autoimmune response to acetylcholine receptor impairs neuromus-
cular transmission in myasthenia gravis and experimental autoimmune myasthenia gravis
and Eaton-Lambert syndrome // Neurol. (Minneap.). - 1978. - Vol. 28. - P. 130-138.
12. Pestronk A., Drachman D.B., Stanley E.F., Price D.L., GriffinJ.W. Cholinergic transmission
regulates extrajunctional acetylcholine receptors / / E x p . Neurol. — 1980. — Vol. 70(3). —
P. 690-696.
13. Santa Т., EngelA.G., Lambert E.H. Histometric study of neuromuscular junction ultrastruc-
ture. I. Myasthenia gravis // Neurol. (Minneap.). - 1972. - Vol. 22. - P. 71-82.
Глава 5
ТИМУС И МИАСТЕНИЯ
Тимус (вилочковая железа) — первичный орган для развития и дифферен-

цировки Т-клеток. Он локализуется в переднем средостении под грудиной и по-
крыт соединительнотканной капсулой, которая, проникая в тимус, разделяет
его на дольки размером 0,5 на 2,0 мм в диаметре. Эпителиальная клеточная
сеть внутри тимуса нафарширована лимфоцитформирующими клетками, кото-
рые интенсивно пролиферируют в раннем возрасте, заставляя эпителиальные
клетки формировать собственный ретикулярный паттерн. Каждая долька ти-
муса состоит из периферического коркового слоя, плотно упакованного лим-
фоцитами, и центрального — медуллярного, содержащего большое количество
эпителиальных ретикулярных клеток, которые, время от времени агрегируясь,
формируют тельца Гассаля [28, 32,38].
Среди других клеток медуллярного слоя выделяют дендритические клетки,
которые преимущественно встречаются в переходной кортико-медуллярной
зоне, и миоидные клетки, аналогичные по многим параметрам скелетным
мышцам, в том числе имеющие никотиновые АХР с главными иммуногенными
регионами [19, 20, 29,46].
Прототипы стволовых клеток изначально поступают в кору тимуса, где про-
исходит их дифференциация в Т-клетки, начинается их созревание, а затем
миграция к центру, где происходит генетическая реорганизация Т-клеточного
рецептора, направленная на создание антигенной специфичности. Было уста-
новлено, что дендритические клетки способствуют развитию Т-лимфоцита
через «представление» антигена («антиген-презентацию»), а эпителиальные
клетки свое участие в развитии Т-лимфоцита осуществляют через тимические
гормоны и лимфокины (цитокины) [3,12, 27,32,39,42].
Изначально Т-клетки развиваются как в CD4, так и в CD8 поверхностные
антигены, при дальнейшем созревании теряют один или другой из них, стано-
вясь CD4+CD8 - или CD4-CD8+ (Hohlfeld R„ Wekerle Н.). Этот процесс, из-
вестный как позитивная селекция и приводящий к «ограничению» Т-клеток
специфическими антигенами, происходит только в присутствии молекул глав-
ного комплекса гистосовместимости (ГКГС) [19,45].
Дальнейший этап — индукция собственной толерантности, во время кото-
рой Т-клетки с высокой аффинностью к собственным антигенам (т.е. распозна-
ющие собственные АГ) элиминируются. Этот процесс называется негативной
селекцией. Из всей массы Т-лимфоцитов только 2-5% выживают и мигрируют
в периферическую лимфатическую систему. Созревшие Т-клетки двигаются к
медуллярному слою (примерно 5% всей популяции клеток лимфоцитов тиму-
са) и покидают тимус через венулы и лимфатическую систему, мигрируя в дру-
гие лимфоидные органы. Несмотря на то что с возрастом тимус подвергается
инволюции, в нем сохраняются пролиферативные свойства [14.17,45].
Рис. 4 а. Гиперплазия тимуса и тельца Гассаля (4x20)
Патологические изменения в вилочковой железе у больных с миастенией

заключаются в увеличении числа зародышевых фолликулов, называемом од-
ними авторами «тимит», другими «гиперплазия» (рис. 4 а).
Однако весьма важным является вопрос, насколько эти изменения специ-
фичны именно для миастении, поскольку аналогичные изменения выявляют-
ся у некоторых больных с системной красной волчанкой, тиреотоксикозом и
даже у молодых жертв несчастных случаев [26, 30].
Морфологическое исследование вилочковой железы, проведенное у 146
больных генерализованной миастенией, выявило гиперпластический иммун-
ный процесс у 94% больных с ювенильной миастенией и у 75% взрослых паци-
ентов [4]. При этом резко выраженная гиперпластическая иммунная реакция
отмечалась у больных с ювенильной формой миастении значительно чаще, чем
в группе взрослых больных, 57,3 и 26% соответственно. Патология вилочковой
железы наблюдается более чем в 60% случаев [5], поэтому ряд авторов разде-
ляют больных с миастенией по виду патологии тимуса (тимома, гиперплазия,
атрофия), возрасту начала заболевания и HLA-ассоциации [12, 16, 25, 48].
Примерно у 70% больных с миастенией без тимомы выявляется гиперплазия,
особенно у молодых пациентов и в HLA-DR3-позитивных семьях [15, 19. 45].
При гиперлазии тимуса периваскулярные пространства и пролиферирующая
лимфоидная ткань как бы растягиваются, а между корковым и мозговым слоем
формируются активные зародышевые центры [14,19,46].
Ragheb S. и Lisak R.P. (2001) показали, что вилочковая железа у боль-
ных миастенией содержит увеличенное в несколько раз количество зрелых
Т-лимфоцитов и тимических В-клеток, которые столь же активно продуцируют

AT к АХР, что и периферические В-лимфоциты. Несмотря на то что специфи-
ческие, сенситизированные к АХР Т-клетки не удалось выделить из перифе-
рической крови больных генерализованной миастенией, а только из тимуса,
имеется предположение, что и в периферической крови содержится большое
количество сенситизированных Т-лимфоцитов [33].
Гиперплазия вилочковой железы чаще обнаруживается у женщин моложе
40 лет, причем эффективность тимэктомии в этой группе больных по данным
некоторых авторов приближается к 100% [1, 6, 12, 22]. Для таких пациентов
характерно повышение IgG, в меньшей степени IgM, узкий спектр при высоком
титре антител (в 80-90% случаев — это AT к АХР, а у 50% пациентов — и к дру-
гим антигенам), HLA-ассоциация В8, DR3, преобладание поражения 1-го, 3-го
и 4-го региона АХР [16, 43, 47].
При атрофии тимуса иммуногистохимические исследования показывают
резкое уменьшение продукции тимических гормонов, достоверное снижение
активности Т-супрессоров и уменьшение продукции IgA и IgG. Характерна так-
же HLA-ассоциация А2, В7, DR2 при невысоком титре AT к АХР с поражением
1-го и 4-го его регионов [16].
Тимомы — опухоли, развивающиеся из ткани вилочковой железы, могут
быть органоспецифическими, гистогенез которых связан с эпителиальным
компонентом (доброкачественные тимомы — типы А; В; АВ; и злокачествен-
ные тимомы — тип С) и органонеспецифическими (лимфомы, герминомы, те-
ратомы, нейроэндокринные и стромальные опухоли) — рис. 4 Ь. По мнению
одних авторов, не существует определенной HLA-ассоциации у больных с миа-
стенией, сочетающейся с тимомой, однако, по мнению других, для нее харак-
терен DQB1*0604 [16, 47]. Частота выявления тимом у больных миастенией
составляет 9 - 1 6 % [1, 6, 12, 23, 25, 49]. Для миастении, сочетающейся с тимо-
мой, характерен широкий спектр аутоантител, направленных к различным ан-
тигенным мишеням периферического нейромоторного аппарата [1, 2, 7, 8, 9,
10]. Помимо AT к мышечным ацетилхолиновым рецепторам выявляются AT к
лимоннокислому экстракту, титин-белку, рианодиновым рецепторам и нейро-
нальным а3 и а7 субъединицам ацетилхолинового рецептора [8,9,11,40]. Зна-
чение рианодиновых рецепторов в качестве антигенных структур в настоящее
время интенсивно исследуется, и уже сейчас появились работы [31, 35, 41], в
которых сообщается о том, что образующиеся в организме больных с миасте-
нией, сочетающейся с тимомой, AT к рианодиновым рецепторам могут являться
причиной мышечной слабости. Предполагается, что эти антигенные белковые
молекулы могут оказаться мишенями, характерными для больных миастенией,
сочетающейся с тимомой, а специфические AT к рианодиновым рецепторам —
маркерами этой формы аутоиммунной патологии [36, 41]. По данным этих
авторов, AT к рианодиновым рецепторам выявляются у 50% больных миасте-
нией, сочетающейся с тимомой, при этом выявлена корреляция с тяжестью те-
чения заболевания и смертностью. Больные миастенией с тимомой без AT к
рианодиновым рецепторам имеют более благоприятное течение и прогноз [31,
35]. Корреляция между тяжестью течения миастении и уровнем AT к мышеч-
Рис. 4 Ь, Лимфоэпителиальная тимома (3x100)
ным белкам, показанная в исследованиях последних лет, более достоверна, чем

аналогичное сопоставление с уровнем AT к АХР [37,40].
Важно подчеркнуть то обстоятельство, что все эти антитела выявляются
только при сочетании миастении с тимомой и не выявляются у больных с ти-
момой без миастении [1,8].
По данным ряда исследователей, тимус при миастении выполняет уникаль-
ную роль — органа первичной иммуногенности [11, 23, 24, 44, 45, 48 ]. Причи-
ны этого связаны с нарушением толерантности Т-лимфоцитов к целому ряду
антигенных белков тимуса [24, 28, 33]. Так, у больных с миастенией среди раз-
личных белков, локализованных в тимусе, выявлены аналогичные по структуре
никотиновым ацетилхолиновым рецепторам [20]. Также обнаружены клеточные
рецепторы для антител FcyRI (CD64), FcyRII (CD32), FcyRIII (CD16) [34], белки,
принадлежащие к семейству онкогенов [18], Fas-антигены и их лиганды [21], а
также структурные аналоги белков поперечнополосатой мускулатуры [13,31].
Роль тимуса в патогенезе миастении в значительной степени базируется на
результатах тимэктомии и отнюдь не всегда согласуется с морфологическими и
гистохимическими изменениями железы. Таким образом, полноценное пред-
ставление о миастении как органоспецифическом аутоиммунном заболевании,
связанном с вовлечением в патологический процесс вилочковой железы, явля-
ется не доказанным, а вопросы о роли тимуса в патогенезе миастении остаются
не раскрытыми.
1. Ветшев П.С., Санадзе А.Г., Сиднее Д.В. Животов В.А. Антитела к титину у больных
с миастенической и не миастенической тимомой // Хирургия. — 2007. — № 6 —
С. 42-48.
2. Генералов И.И. Каталитичес-кие антитела: способы получения, механизмы действия,
применение в биотехнологии и медицине // Иммунопатология, аллергология, ин-
фектология. - 2002. - № 1. - С. 16-30.
3. Кветной И.М., Ярилин А.А., Полякова В.О., Князъкин И.В. Нейроиммуноэндокрино-
логия тимуса. - СПб.: Изд. ДЕАН, 2005. - 160 с.
4. Копьееа Т.Н. Морфологические изменения в вилочковой железе под влиянием луче-
вой терапии // Арх. пат. — 1986. — № 7. — С. 13-19.
5. Копьееа Т.Н., Секамова СМ., Шкроб О.С. и др. Морфология вилочковой железы при
миастении у детей. Физиология, морфология и патология тимуса. — М., 1986. —
С. 69-74.
6. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. — М.; Медицина, 1996. — 224 с.
7. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Давыдова Т.Е., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касат-
кина Л.Ф., Семятицкая Р.Н., Гильванова О.В., Мененкова Е.Ю. Антитела к мышцам
(антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении: клинические и
электрофизиологические корреляции // Неврологический журнал. — Т. 8. — При-
ложение 1. - 2003. - С. 23-26.
8. Санадзе А.Т., Сиднее Д.В., Ветшев П.С., Ипполитов Л. И. Титин, тимома и миастения //
Журнал Нейроиммунология. - 2006. - Т. V. - № 3-4. - С. 23-26.
9. Сиднее Д.В., Санадзе А.Г., Щербакова Н.И., Давыдова Т.В., Гильванова О.В., Галкина
О.И., Кононенко Ю.В. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагностике
миастении, сочетающейся с тимомой // Неврологический журнал. — Т. 8. — При-
ложение 1. - 2003. - С. 21-23.
10. Сиднее Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И., Алгинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела
к ацетилхолиновому рецептору у больных с различными клиническими формами
миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Журнал неврологии и
психиатрии имени С.С. Корсакова — 2006. - Т. 106. — № 1. — С. 55-58.
11. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. - М„ 2008. - 112 с.
12. Харгенко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-Оглы Г.А., Зайратъянц О.В. Болезни
вилочковой железы. — М.: Триада-Х, 1998. — 232 с.
13. Berrih-Aknin S. Myasthenia gravis, a model of organ-specific autoimmune disease //
J Autoimmun. - 1995. - Vol, 8. - N 2. - P. 139-143.
14. Bofill M.Janossy G., Willcox N.. Chilosi M„ Trejdosiewicz L.K., Newsom-Davis J. Microenvi-
ronments in the normal thymus and the thymus in myasthenia gravis // Am. J. Pathol. —
1985. - Vol. 1 1 9 . - N 3. - P. 462-473.
15. Castleman B. The pathology of the thymus gland in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 1966. - Vol. 135. - P. 496-503.
16. Compston D.A.S., Vincent A., Newsom-Davis J., Batchelor J.R. Clinical pathological HLA
antigen and immunological evidence for disease heterogeneity in myasthenia gravis //
Brain. - 1980. - Vol. 103. - P. 79-601.
17. EymardB., Berrih-Aknin S. Role of the thymus in myasthenia gravis of myasthenia //Rev.
Neurol. (Paris). - 1995. - Vol. 151(1). - P. 6-15.
18. Gilhus N.E.Jones M„ Turley H. et al. Oncogene proteins and proliferation antigens in thy-
momas: increased expression of epidermal growth factor receptor and Ki67 antigen //
J. Clin. Pathol. - 1995. — Vol. 48. '- N 5. — P. 447-455.
19. Hohlfeld R., Wekerle Н. The role of the thymus in the physiopathology of myasthenia
gravis // Adv. Neuroimmunol. - 1994. - Vol. 4(4). - P. 373-386.
20. Kaminski H.J., Fenstermaker R.A., Abdul-Karim F.W. et al. Acetylcholine receptor subunit
gene expression in thymus tissue // Muscle Nerve. — 1993. - Vol. 16 — P. 1332-1337.
21. Kawanami S„ Mori S., Kikuchi M„ Shirakusa T. Fas and nicotinic acetylcholine receptor in
human myasthenic thymus - immunohistochemical study // Fukuoka Igaku Zasshi. —
1999. - Vol. 90(6). - P. 286-294.
22. Kirschner P.A. The history of surgery of the thymus gland // Chest Surg Clin N Am. -
2000. - Vol. 10(1). - P. 153-165.
23. Kirchner Т., Muller-Hermelink H.K. New approaches to the diagnosis of thymic epthelial
tumors // Progr. Surg. Pathol. - 1989. - Vol. 10. - P. 167-186.
24. Kuks J.B., Limburg P.C., Horst G„ Oosterhuis H.J. Antibodies to skeletal muscle in myas-
thenia gravis. Part 2. Prevalence in non-thymoma patients / / J . Neurol. Sci. — 1993. —
Vol. 1 2 0 . - N 1. - P. 78-81.
25. LeGolvan D.P., Abell M.R. Thymomas // Cancer. - 1977. - Vol. 39. - N 5. - P. 2142-
2157.
26. Mackay I.R., de Gail P. Thymus germinal centres and plasma cells in systemic lupus
erythematosus//Lancet. - 1963. - Vol. 2. - P. 667.
27. Leite M.I., Strobel P., Jones M. et al. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than
in MuSK antibody-negative MG // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57. - N 3. - P. 444-
448.
28. LisakR. Myasthenia gravis// Surgery of thymus / E d . J.-C. Givel. - Berlin: Springer Ver-
lang, 1990. - P. 165-181.
29. Low T.L., Goldstein A.L. Thymosin beta 4 // Methods Enzymol. - 1985. - Vol. 116. - P.
248-255.
30. Middleton G. The incidence of follicular structures in the human thymus at autopsy //
Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. - 1967. - Vol. 45. - P. 189-199.
31. Mygland A., AarliJ.A., Matre R„ Gilhus N.T. Ryanodine receptor antibodies related to se-
verity of thymomas associated myasthenia gravis / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. —
1994. - Vol. 5 7 . - N 7. - P. 843-846.
32. Muller-Hermelink H.K., Marino M„ Palestro G. Patholology of thymic epithelial tumors //
Current Topic in Pathology. The Human Thymus: Histophysiology and Pathology /
Muller-Hermelink H.K. (Ed). - 1986. - Vol. 75. - P. 207-268.
33. Ragheb S„ Lisak R.P. The thymus and myasthenia gravis // Chest Surg Clin N Am. — 2001.
- Vol. 1 1 . - N 2. - P. 311-327.
34. Rabies G„ Skeie G. 0., Gilhus N.E. Aadiand S„ Vedeler C. FcgammaRII A and FcgammaRIIIB
polymorphism in myasthenia gravis / / J . Neuroimmunol. — 1998. — Vol. 81. — N 1-2. —
P. 173-176.
35. Romi F, Skeie G.O., AarliJ.A., Gilhus N.E. The severity myasthenia gravis correlates with
the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies.// Arch Neurol. —
2000. - Vol. 57. - P. 1596-1600.
36. Romi F., Gilhus N.E., Varhaug J.E. et al. Disease severity and outcome in thymoma my-
asthenia gravis: a long-term observation study // Eur. J. Neurol. — 2003. — Vol. 10. -
N 6. - P. 701-706.
37. Roth Т., Ackermann R., Stein R. et al. Thirteen years follow-up after radical transsternal
thymectomy for myasthenia gravis. Do short-term results predict long-term outcome? //
Eur. J. Cardiothorac Surg. - 2002. - Vol. 21 (4). - P. 664-670.
38. RuckertJ.C., Czyzewski D„ Pest S„ MullerJ.M. Radicality of thoracoscopic thymectomy - an
anatomical study // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2000. - Vol. 18(6). - P. 735-736.
39. Shynomiya N„ Yata J. В and Т cell involment in antiacetylcholine receptor antybodies for-
mation in myasthenia gravis // Clin. Experim. Immunol. - 1981. - Vol. 46. — P. 277-
285.
40. Skeie G.O. Skeletal muscle titin: physiology and pathophysiology // Cell. Mol. Life Sci. —
2000. - Vol. 57 (11). - P. 1570-1576.
41. Skeie G.O., Mygland A„ Treves S„ AarliJ.A., Gilhus N.E., Zorzato F. Ryanodine receptor
antibodies in myasthenia gravis: epitope mapping and effect on calcium release in vitro //
Muscle & Nerve. - 2003. - Vol. 27 (1). - P. 81-89.
42. SprentJ., Webb. Function and specifity of T cell subsets in the mouse //Adv. Immunol. —
1987, - Vol. 41. - P. 39-133.
43. Twomey J.J., Lewis V.M., Patten B.M., Goldstein G., Good R.A. Myasthenia gravis, thymec-
tomy and serum thymic hormone activity // Am. J. Med. — 1979. — Vol. 66. — N 4. —
P. 639-643.
44. Tzartos S.J., Seybold M.E., Lindsrom J.M. Specificities of antibodies to fcetylcholine recep-
tors in sera from myasthenia gravis patients measured by monoclonal antibodies // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA Neurobiology. - 1982. - Vol. 79 (1). - P. 188-192.
45. Wekerle H. The thymus in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1993. — Vol. 681. —
P. 47-55.
46. Wekerle H„ Ketelsen U.-P. Thymus nurse cells — la bearing epithelium involved in T-lym-
phocyte differentiation // Nature. - 1980. - Vol. 283. - P. 402-404.
47. Vicira M.L., Cailat-Zucman S„ Gajdos P. et al. Identifications by genomic typing of non DR3
HLA class II genes associated with myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. — 1993. —
Vol. 47 - P. 115-122.
48. Vincent A. Neuroimmunology of myasthenia gravis // Brain Behav. Immun. — 1988.
-Vol. 2. - P. 346-351.
49. Willcox N„ Schluep M„ RitterM. A., Schuurman H.J., Newsom-Davis J., Christenson B. My-
asthenic and nonmyasthenic thymoma: an expansion of a minor cortical epithelial cell sub-
ser? // Am. J. Pathol. - 1987. - Vol. 127. - P. 447-460.
ЧАСТЬ 2
КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ МИАСТЕНИИ
Глава 6
КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ

ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ
С МИАСТЕНИЕЙ
В основе клинической картины миастении лежат различной степени выражен-

ности нарушения функции поперечнополосатой мускулатуры, приводящие к за-
труднению или невозможности выполнения определенных движений. При легкой
степени поражения мышц нарушения функции выявляются только при много-
кратных повторных движениях или при длительном статическом напряжении от-
дельных мышечных групп. При выраженных клинических проявлениях болезни
слабость выявляется без предварительной нагрузки. Различная выраженность
слабости и мышечной утомляемости может быть причиной того, что врач может
не выявить исходного снижения мышечной силы без использования пробы с пред-
варительной динамической или статической нагрузкой. Для мышечной слабости
при миастении характерны: 1) избирательное (преимущественное) поражение
отдельных мышечных групп; 2) несоответствие локализации слабости зоне ин-
нервации отдельных нервов; 3) лабильность клинических проявлений слабости;
4) уменьшение слабости после приема антихолинэстеразных препаратов.
В клинической практике для оценки степени выраженности двигательных
расстройств в течение многих лет используется шкала, предложенная Szobor А.
(1976).
Сила мышц конечностей определяется в баллах на основании противодей-
ствия пациента усилиям исследователя, где:
0 баллов — движения в мышце отсутствуют;
1 балл — есть минимальные движения в мышце, но вес конечности больной
не удерживает;
2 балла — удерживает вес конечности, но сопротивление, оказываемое ис-
следователю, минимальное;
3 балла — оказывает сопротивление усилиям изменить положение конеч-
ности, но сопротивление незначительно;
4 балла — хорошо сопротивляется усилиям изменить положение конечно-
сти, но имеется некоторое снижение силы;
Глава 6. Клинические методы оценки тяжести двигательных расстройств... 51
5 баллов — сила мышцы соответствует возрастной и конституциональной

норме обследуемого.
Удобство настоящей шкалы состоит в том, что, несмотря на значительную
субъективность оценки степени снижения мышечной силы, она не требу-
ет значительных временных затрат и легко воспроизводима одним и тем же
исследователем при проведении функциональных (физическая нагрузка) и
фармакологических (введение прозерина) проб. Использование этой шкалы по-
зволяет выявить преимущественность поражения отдельных мышечных групп
у больных с различными клиническими формами миастении. К существенным
недостаткам шкалы относится невозможность объективной оценки степени
выраженности глазодвигательных, бульбарных и дыхательных нарушений.
Для объективной оценки тяжести клинических проявлений миастении исполь-
зуют количественную шкалу (QMGS), предложенную Barohn R.J. et al (1998).
В данной шкале оценивают выраженность (0; 1; 2; 3) вовлечения в патоло-
гический процесс различных мышц (глазодвигательных, бульбарных, мимиче-
ских, дыхательных, проксимальных и дистальных мышц конечностей, а также
мышц шеи).
Для выполнения исследования необходимо: наличие секундомера, динамо-
метра, спирометра, а также У 2 стакана воды.
Исследование проводится на фоне предварительной отмены антихолин-
эстеразных препаратов. Определяют:
• наличие или отсутствие, а также степень выраженности (по времени по-
явления) диплопии при взгляде в сторону;
• птоза при взгляде вверх;
• дизартрии при счете до 50:
• слабости дельтовидной мышцы при отведении вытянутой руки в сторону
в положении сидя;
• слабости мышц шеи при подъеме головы под углом в 45° в положении
лежа на спине;
• слабости проксимальных мышц ног при вытягивании прямой ноги под
углом в 45° в положении лежа на спине;
• при помощи динамометра определяют слабость мышц кисти в положении
сидя. Имеются нормы отдельно для мужчин и отдельно для женщин;
• при помощи спирометра определяют жизненную емкость легких (ЖЕЛ)
в процентах от нормы;
• определяют слабость круговой мышцы глаза;
• нарушение глотания с использованием У2 стакана воды.
Ниже приведена табл. 3, в которую в зависимости от времени появления
клинического симптома, силы сжатия динамометра и характеристик ЖЕЛ в
числитель вносятся показатели в секундах, килограммах или процентах, а в
знаменатель — соответствующая степень тяжести от 0 до 3.
Количественный диапазон составляет от 0 баллов (отсутствие каких-либо
глазодвигательных и бульбарных нарушений, а также мышечной слабости —
полная ремиссия), до максимально возможных 39 баллов (наибольшая вы-
раженность глазодвигательных и бульбарных нарушений, а также мышечной
слабости).
52 Часть 2. Критерии диагностики миастении
Таблица 3
QMGS
Предмет Показа-
Отсутствует Умеренный Средний Тяжелый
исследования тель
Тяжесть (выражен- 0 1 2 3
ность симптома)
Диплопия при бо- 61 11-60 1-10 Спонтанно 15/1
ковом взгляде вле-
во или вправо, с
Птоз (взгляд 61 11-60 1-10 Спонтанно 61/0
вверх), с
Мышцы лица Нормальное Полное, Полное, Неполное 2
закрытие слабое, не- без сопро-
века которое со- тивления
противление
Глотание 1 / 2 чашки Нормальное Минималь- Тяжелое Не может 1
воды ное покаш- кашлянье, глотать
ливание или удушье или
прочистка носовая
горла регургита-
ция
Разговор после сче- Отсутствует Дизартрия Дизартрия Дизартрия 35/1
та вслух от 1 до 50 на 50 на 30-49 на 10-29 на 9
(начало дизартрии)
Вытягивание 240 90-239 10-89 0-9 50/2
правой руки (90°,
сидячее положе-
ние), с
Вытягивание левой 240 90-239 10-89 0-9 41/2
руки (90°, сидячее
положение), с
Жизненная ем- >80 65-79 50-64 <50 83/0
кость легких, % от
должного
Динамометрия
Правая рука, кг 12/2
Мужчины >45 15-44 5-14 0-4
Женщины >30 10-29 5-9 0-4
Динамометрия
Левая рука, кг 11/2
Мужчины >35 15-34 5-14 0-4
Женщины >25 10-24 5-9 0-4
Подъем головы 120 30-119 1-29 0 60/1
(в положении лежа
на спине 45°), с
Глава 6. Клинические методы оценки тяжести двигательных расстройств... 53
Предмет Показа-
Отсутствует Умеренный Средний Тяжелый
исследования тель
Вытягивание 100 31-99 1-30 0 30/2
правой ноги (в по-
ложении лежа на
спине 45°), с
Вытягивание левой 100 31-99 1-30 0 35/1
ноги (в положе-
нии лежа на спине
45°), с
Общий количественный показатель миастении (диапазон от 0 до 39 баллов) — 17
После обследования в крайнюю по горизонтали ячейку вносится количе-

ственный показатель и выраженность симптома, например: диплопия — 9 / 3
или вытягивание руки в сторону — 115/1. Затем суммируется каждый показа-
тель выраженности симптома и подводится окончательный итог в баллах (та-
блица заполнена).
Существенным преимуществом QMGS является большая объективность
оценки выраженности двигательных расстройств, которая не зависит от силы
исследователя. Применение этой шкалы позволяет оценить важный клиниче-
ский симптом — мышечную утомляемость. Безусловно, оценка слабости мими-
ческой мускулатуры и нарушений речи не лишена элементов субъективизма,
тем не менее совокупность получаемой клинической информации достаточно
высока. Недостатком данной шкалы является невозможность оценки преиму-
щественное™ поражения отдельных мышечных групп и значительно большее
время, необходимое для проведения рекомендуемых тестов.
Применение оценочной шкалы двигательных расстройств у больных миа-
стенией является оптимальным, поскольку дает информацию о генерализо-
ванное™, выраженности и обратимости двигательных нарушений на фоне
различных методов патогенетической терапии [1,3,4, 6].
Применение оценочных шкал дает возможность охарактеризовать тяжесть
клинических проявлений миастении по пятибалльной шкале — MGFA, пред-
ложенной Jaretzki A. Ill et al. (2000), где:
1 — изолированная слабость только окулярных мышц, во всех других мышцах
сила нормальная;
2А — преобладание умеренной слабости мышц туловища, либо проксимальных
отделов конегностей, либо и того и другого. Также может быть умеренное во-
влегение в процесс бульварной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой
степени выраженности;
2В — преобладание умеренной слабости бульварной и дыхательной мускула-
туры либо и того и другого. Может быть также умеренное вовлегение мышц ту-
ловища либо проксимальных отделов конегностей и слабость окулярных мышц
любой степени выраженности;
ЗА — преобладание средней степени слабости мышц туловища, либо прокси-
мальных отделов конегностей, либо и того и другого. Также может быть уме-
ренное вовлегение в процесс бульварной и дыхательной мускулатуры и слабость

окулярных мышц любой степени выраженности.
ЗВ — преобладание средней степени слабости бульварной и дыхательной му-
скулатуры либо и того и другого. Может быть также умеренное или средней
степени тяжести вовлегение мышц туловища либо проксимальных отделов ко-
негностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности;
4А — преобладание тяжелой степени слабости мышц туловища, либо прокси-
мальных отделов конегностей, либо и того и другого. Может быть также уме-
ренное вовлегение в процесс бульварной и дыхательной мускулатуры и слабость
окулярных мышц любой степени выраженности;
4В — преобладание тяжелой степени слабости бульварной и дыхательной
мускулатуры либо и того и другого. Может выть также умеренное, среднее или
тяжелое вовлегение мышц туловища либо проксимальных отделов конегностей
и слабость окулярных мышц любой степени выраженности;
5 — интубация с или без механигеской вентиляции, кроме слугаев обыгных по-
слеоперационных вмешательств.
Существенным достоинством MGFA является возможность анализа выра-
женности двигательных расстройств с оценкой преимущественности и степени
вовлечения в патологический процесс экстраокулярной, бульварной и туло-
вищной мускулатуры. К числу недостатков наиболее целесообразно отнести
отсутствие информации о степени возможной компенсации на фоне введения
антихолинэстеразных препаратов. Вместе с тем следует подчеркнуть, что ис-
пользование шкалы существенно облегчает формулировку диагноза. Например,
Миастения (1) — Миастения, глазная форма, или Миастения (ЗА) - Миастения,
генерализованная форма средней степени тяжести с преимущественным пора-
жением мышц туловища и конечностей.
1. Barohn R.J. How to administer the quantitative Myasthenia Gravis Foundation of America,
Inc. - 1996.
2. Barohn R.J., Mclntire D„ Herbelin /... Wolfe G.I., Nations S„ Bryan W.W. Reliability testing
of the quantitative myasthenia gravis score // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 841. —
P. 769-772.
3. Bedlack R.S., Simel D.L., Bosworth H. et al. Quantitative myasthenia gravis score: Assess-
ment of responsiveness and longitudinal validity // Neurology. — 2005. — Vol. 64. —
P. 1968-1970.
4. Gajdos P.,Sharshar Т., Chevret S. Standards of measurement in myasthenia gravis // Ann.
N.Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 998. - P. 445-452.
5. Jaretzki A.Ill, Barohn R.J., Ernstoff R.M. et al. Myasthenia Gravis: Recommendations for
clinical research standarts // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 16-23.
6. Sanders D.B., Tucker-Lipscomb В., MasseyJ.M. A simple manual muscle test for myasthenia
gravis: validation and comparison with the QMG score // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2003. —
Vol. 998. - P. 440-444.
7. SzoborA. Myasthenia gravis: a quantitative evaluation system. Disability status scale (DDS)
applide for myasthenia gravis // Europ. Neurol. — 1976. — Vol. 14. — P. 439-446.
Глава 7
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
В ДИАГНОСТИКЕ МИАСТЕНИИ
Фармакологические тесты, используемые в диагностике миастении, можно

разделить на две основные группы — блокирующие и улучшающие нервно-
мышечную передачу.
Ацетилхолин (АХ) и его аналоги сами могут блокировать нервно-мышечное
проведение, если они воздействуют на постсинаптическую мембрану в больших
концентрациях в течение продолжительного времени. Однако быстрый гидро-
лиз АХ предупреждает развитие десенсибилизационного блока [7]. Вместе с
тем существует ряд соединений, которые специфически блокируют активирую-
щее действие АХ в нервно-мышечном синапсе, но сами не являются холинэрги-
ческими агонистами. Примером таких соединений являются курареподобные
вещества, которые связываются с ацетилхолиновым рецептором (АХР) в точке
взаимодействия медиатора. Курареподобные вещества не активируют рецептор
и не генерируют потенциал концевой пластинки, однако их присутствие препят-
ствует последующему взаимодействию АХ с АХР, тем самым блокируя нервно-
мышечную передачу. К курареподобным препаратам относятся d-тубокурарин,
панкурониум, флакседил, ардуан и др.
Искусственная блокада АХР снижает уровень надежности передачи воз-
буждения с нерва на мышцу таким же образом, как он снижается при миасте-
нии. Если концентрации препарата достаточно, чтобы блокировать большое
число АХР, можно получить экспериментальную модель, воспроизводящую
электрофизиологические характеристики миастении [3,5]. Поскольку сниже-
ние фактора надежности при миастении обусловлено уменьшением числа АХР
и нарушением геометрии синаптической щели, дополнительная блокада ча-
сти АХР курареподобными препаратами достигается меньшей концентрацией
вещества, чем у здоровых лиц. Подобная гиперчувствительность больных с
миастенией к введению этих препаратов и лежит в основе диагностического
кураре-теста [4, 9J.
Генерализованная проба с d-тубокурарином
Схема предусматривает внутривенное введение препарата каждые 2 мин в
колигестве 1/80 от нормальной кураризирующей дозы (3 мг на 16 кг массы тела).
Предварительно проводится клинигеское тестирование силы определенных мы-
шегных групп. Непосредственно перед введением каждой следующей порции (1/80
дозы) вновь определяется сила мышц. Указанную процедуру проводят до тех пор,
пока не будет введена 1/10 нормальной кураризирующей дозы (8 введений с ин-
тервалом 2 мин) или до появления несомненных клинигеских признаков снижения
мышегной силы. Пробу завершают введением 0,5мг атропина и 2,0 мл 0,05% рас-
твора прозерина.
Генерализованная проба с введением кураре для больных с миастенией,

имеющих повышенную чувствительность к курареподобным препаратам, со-
пряжена с определенным риском развития дыхательных нарушений. Такая
проба может быть проведена только в условиях реанимационного отделения
в присутствии анестезиолога, готового провести интубацию пациента, если в
этом возникнет необходимость. Именно эти факторы, а также трудности объ-
ективной оценки изменения силы мышц привели к тому, что генерализованная
проба с введением кураре не получила широкого распространения.
Региональный кураре-тест
Проба выполнялась следующим образом. С помощью кистевого динамометра
определяли силу сжатия обеих кистей. Затем на поднятую вверх руку накла-
дывали манжету для измерения артериального давления. Создавали давление
манжеты, на 30-40 мм рт.ст. превышающее систолигеское. После этого в по-
верхностную вену кисти вводили 0,2 мг d-тубокурарина, разведенного в 20,0 мл
физиологигеского раствора. Ишемию поддерживали 5 мин, а затем на 7-й, 11-й и
19-й минутах после введения препарата определяли силу кисти обеих рук.
В исследовании, выполненном на 11 больных с явными клиническими про-
явлениями генерализованной миастении, Foldes F. et al. (1968) выявили сни-
жение силы кураризированной руки до 32+7% от исходной к 7-й минуте, на
33±7% к 11-й минуте. В последующем динамометрия была дополнена элек-
трофизиологическим тестированием нервно-мышечной передачи. При поло-
жительной пробе наблюдалось значительное снижение амплитуды М-ответа
и появление декремента при низкочастотной стимуляции мышцы. Через 2 0 -
30 мин после введения препарата отмечалась нормализация параметров
М-ответа и исчезновение декремента [3, 5]. Наибольший опыт в выполнении
регионального кураре-теста показали Horowitz S., Spivak М. (1978), которые
провели исследование 500 больных с миастенией. У 80% больных декремент
при низкочастотной стимуляции выявлялся еще до введения d-тубокурарина,
а у 15% он появился после введения препарата. Реже всего результаты пробы
оказывались положительными у больных с глазной формой миастении.
Преимуществом регионального кураре-теста является небольшая доза
вводимого препарата. Риск развития генерализованной мышечной слабости с
дыхательными нарушениями минимален, но все-таки он существует, и это об-
стоятельство лимитирует применение проб, ухудшающих нервно-мышечную
передачу, в диагностике миастении.
Кратковременное воздействие АХ на постсинаптическую мембрану обус-
ловлено его быстрым гидролизом до ацетата и холина под действием фермента
ацетилхолинэстеразы [6, 8]. Физиологическое действие АХ, освобожденного
из терминали аксона, можно продлить, подавив действие фермента. Ингибито-
ры ацетилхолинэстеразы оказывают свое действие, специфически связываясь
с активным центром. Ряд антихолинэстеразных препаратов быстро гидроли-
зуются и, следовательно, действие их кратковременное. Другие устойчивы и
оказывают влияние более продолжительное время. Особая группа препаратов
реагирует с ацетилхолинэстеразой, образуя ковалентный комплекс в активном
центре фермента, который обратим крайне медленно. Обратимость действия
Глава 7. Фармакологические тесты в диагностике миастении 57
первых позволила использовать их в диагностических и терапевтических це-

лях, а уничтожающее действие последних в качестве инсектицидов и химиче-
ских веществ, применяемых в военных целях.
Проба с введением прозерина
Прозерин (неостигмин), 1,5 мл 0,05% раствора, или калимин-форте в дозе
10 мг вводят подкожно при весе больного 50-60 кг, в дозе 2,0 мл или 20 мг — при
весе 60-80 кг соответственно и 2,5мл или 30 мг — при весе от 80 до 100 кг. У де-
тей доза препаратов составляет 1,0мл или 5мг соответственно. При возникно-
вении мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов после оценки
эффективности теста вводят атропин в дозе 0,2-0,5мл 0,1 % раствора. Оценка
теста проводится в интервале от 40 мин до 1,5 г после введения препарата.
Изучение эффективности пробы с введением прозерина и калимина-форте
показало, что полная компенсация двигательных нарушений выявляется толь-
ко у 15% больных с миастенией. Необходимо обратить внимание, что полная
компенсация предполагает восстановление силы мышцы до нормальных значе-
ний (5 баллов), независимо от степени ее исходного снижения. У большинства
больных с миастенией (75%) реакция на введение прозерина была неполной,
т.е. сопровождалась увеличением силы мышцы на 2 - 3 балла, но не достигала
5 баллов. Частичная компенсация характеризовалась увеличением силы на
1 балл в отдельных мышцах, тогда как в других тестируемых мышцах не из-
менялась [1,2].
При проведении и оценке фармакологического теста решающее значение
имеет доза вводимого препарата, поскольку только при введении адекватных
доз правомочна та или иная оценка эффективности пробы.
В основе оценки лежит изменение выраженности клинических симптомов.
При полной и неполной компенсации двигательных нарушений проба оценива-
ется как позитивная. При частичной компенсации — сомнительная, при от-
сутствии — негативная.
Важно подчеркнуть то обстоятельство, что фармакологический тест с введе-
нием антихолинэстеразных препаратов является одним из наиболее значимых
критериев диагностики миастении.
1. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Касаткина Л.Ф. Критерии диагностики и прин-
ципы лечения миастении и миастенических синдромов (методические рекоменда-
ции). - М„ 2002. - 56 с.
2. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Сиднее Д.В. Диагностика и лечение миастении (информаци-
онное письмо МЗ РФ). - М„ 2003. - 26 с.
3. Санадзе А.Г. Электрофизиологические особенности нарушений нервно-мышечной
передачи у больных с различными клиническими формами патологии синаптиче-
ского аппарата мышцы. Автореферат докторской диссертации. — М., 2001. — 48 с.
4. Foldes F.F., Klonymus D.H., Maisel W., Osstrman K.E. A new curare test for the diagnosis of
myasthenia gravis //J.A.M.A.. - 1968. - Vol. 203. - P. 133-137.
5. Horowitz S.H., Sivak М. The regional curare test and electrophysiologic diagnosis of
myasthenia gravis: further studies // Muscle, Nerve. — 1978. — Vol. 1. — P. 432-434.
6. Katz В., Miledi R. The binding of acetylcholine receptors and its removal from the synaptic
cleft//J. Physiol. - 1973. - Vol. 231. - P. 549-574.
7. Magazanik L.G., Viskoil L„ Viskoil F. Desensitization and neuromuscular junction. In:
Theslef S (ed.) Motor Innervation of muscle. - NY: Academic Press, 1976. - P. 151-
176.
8. Magleby K.L., Stevens C.F. The effect of voltage on the time course of end-plate currents //
J. Physiol. - 1972a. - Vol. 223. - P. 151-171.
9. Rowland L.P., Aranow H„ Hoefer P.F. Observation on the curare test in the differential
diagnosis of myasthenia gravis //Viets H.R (ed.) Myasthenia Gravis. — Charles С Thomas,
Springfield, III, 1961. - P. 411-434.
Глава 8
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ,
ОТРАЖАЮЩИЕ СОСТОЯНИЕ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ
ПЕРЕДАЧИ У БОЛЬНЫХ С МИАСТЕНИЕЙ
Одним из основных критериев диагностики миастении является нарушение

нервно-мышечной передачи, выявляемое посредством электрофизиологиче-
ского исследования изменений, вызванных электрических ответов мышцы
(М-ответов) при ее непрямой супрамаксимальной стимуляции различными ча-
стотами — повторная стимуляция, или так называемый декремент-тест. Успеш-
ность проведения этого исследования связана как с относительной простотой
необходимой аппаратуры, так и с хорошей воспроизводимостью получаемых
результатов [1, 2, 4, 5, 8].
Многообразие клинических форм миастении и других заболеваний нервно-
мышечного синапса, избирательность и неравномерность вовлечения в пато-
логический процесс различных мышечных групп не предполагает понятия
«стандартная для исследования мышца». Нельзя при «краниобульбарной»
форме миастении исследовать клинически не пораженную дельтовидную мыш-
цу, а по отсутствию нарушений нервно-мышечной передачи в круговой мышце
глаза, которая относится к мимическим, а не к экстраокулярным мышцам, —
исключить глазную форму миастении — это приведет к диагностическим
ошибкам. Между тем точное выявление клинически пораженной мышцы и ее
исследование позволяют поставить правильный диагноз. В то же время для объ-
ективизации нарушений нервно-мышечной передачи важно не только уметь
правильно выбрать мышцу и владеть методикой ее тестирования, необходи-
мо знать и основные электрофизиологические параметры нервно-мышечной
передачи в норме и при различных формах патологии синапса [3, 4, 5, 10, 19,
26,33].
Совершенствование метода стимуляционной ЭМГ позволяет в настоящее
время изучать состояние нервно-мышечной передачи в мимической, жева-
тельной и дыхательной мускулатуре, а также в дистальных и проксимальных
отделах конечностей. Это обстоятельство является весьма важным, поскольку
позволяет объективно оценить степень вовлечения различных мышц в патоло-
гический процесс.
В последние годы для исследования состояния нервно-мышечной передачи
при миастении становятся доступными все большее количество мышц [10, 24,
30, 38] (рис. 5).
Методом стимуляционной ЭМГ можно исследовать следующие системы
нерв — мышца:
• п. facialis — т. orbicularis oculi, т. orbicularis oris, т. nasalis, т. platizma;
• п. trigeminus — т. digastricus;
Рис. 5. Схема расположения

электродов при исследова-
нии трапециевидной мышцы:
А — активный электрод, R —
референтный электрод распо-
лагается в промежутке между
остистыми отростками С4-С5
шейных позвонков, S — стиму-
лирующий электрод по лате-
ральному краю грудино-клю-
чично-сосцевидной мышцы на
уровне середины расположе-
ния ее на шее, Z — заземляю-
щий электрод
• п. accesorius — т. trapezius;
• п. axillaris — т. deltoideus:
• п. phrenicus — т. diaphragma;
• п. radialis — т. triceps, т. extensor digitorum communis, m.extensor indicis pro-
priusr,
• n. medianus — m. oponens, m. abductor policis brevis;
• n. ulnaris — m. adductor policis, m. abductor digiti minimi, m. interosseus 1\
• n. peroneus — m. extensor policis brevis, m. tibialis anterior,
• n. tibialis — m. extensor halicis longus.
При исследовании нервно-мышечной передачи используются стандартные
поверхностные электроды площадью 0,8-1,0 см2.
Активный электрод располагается на двигательной точке исследуемой мыш-
цы, а референтный — возможно дистальнее на сухожилии мышцы (отведение
«belly-tendon»).
При исследовании лица активный электрод помещается на закрытое верх-
нее веко — при исследовании круговой мышцы глаза; в области угла рта — при
исследовании круговой мышцы рта; на переднее брюшко двубрюшной мышцы
(примерно на середине расстояния между подъязычной костью и телом ниж-
ней челюсти, на расстоянии 1 см от средней линии).
Референтный электрод помещается на спинку носа — при исследовании кру-
говой мышцы глаза и круговой мышцы рта и на подбородок (в проекции при-
крепления сухожилия двубрюшной мышцы) — при исследовании двубрюшной
мышцы.
Глава 8. Электрофизиологические характеристики.. 61
При исследовании диафрагмы активный электрод помещается на реберный

край и располагается на расстоянии 16 см от референтного, а референтный — на
5 см выше кончика мечевидного отростка. Регистрация М-ответа возможна как
с правой, так и с левой стороны купола диафрагмы (рис. 6).
Рис. 6. Схема расположения электродов при исследовании диафрагмы: R — место распо-

ложения референтного электрода (накладывается на 5 см выше нижнего края мечевидного
отростка), А — место расположения активного электрода (реберный край, на расстоянии
16 см от референтного электрода). S — область расположения стимулирующего электро-
да (проекция пересечения латерального края грудино-ключично-сосцевидной мышцы и
ключицы, в стороне от плечевого сплетения (на 2-4 см медиальнее от точки Эрба); Z —
место расположения заземляющего электрода (проксимальные отделы плеча)
Заземляющий электрод накладывают на нижнюю треть плеча — при иссле-

довании дельтовидной и трехглавой мышц, а также диафрагмы; на середину
предплечья — при исследовании дистальных мышц кисти; на середину голе-
ни — при исследовании дистальных мышц стопы; на лоб — при исследовании
круговой мышцы глаза, круговой мышцы рта и двубрюшной мышцы. Для за-
земления применяется ленточный заземляющий электрод, смоченный в физио-
логическом растворе.
Правильность расположения электродов следует контролировать параме-

трами регистрируемого М-ответа. При точном положении активного электро-
да в области двигательной точки регистрируемый М-ответ имеет наибольшую
амплитуду и правильную двухфазную форму с начальным негативным откло-
нением.
Для улучшения контакта с кожей и уменьшения кожного сопротивления
чашечка электрода заполняется специальной электропроводной пастой или
гелем.
Стандартным условием при проведении исследования является иммобили-
зация исследуемой конечности, так как артефакты движения могут искажать
форму регистрируемого потенциала и неправильно интерпретироваться как из-
менения параметров М-ответа.
Для непрямой стимуляции мышцы используется накожный стимулирую-
щий электрод со стандартным межэлектродным расстоянием (катод-анод) —
2,5 см. Катод располагается дистальнее анода. Фетровые прокладки электрода
смачивают физиологическим раствором. Области кожи, соприкасавшиеся с
отводящим, стимулирующим и заземляющим электродами, обрабатываются
70-градусным спиртом для высушивания и улучшения электропроводных
свойств кожи. При проведении длительной стимуляции электрод фиксируется.
Пациент располагается в кресле в удобной позе, при исследовании дистальных
мышц кисти рука фиксируется, гто особенно необходимо при проведении тета-
низации.
Стимулирующий электрод располагается в точке Эрба при стимуляции под-
мышечного и лучевого нервов; в области запястья — при стимуляции локтевого
и срединного нервов; в области предплюсны — при стимуляции малоберцового
нерва; в области медиальной лодыжки — при стимуляции болыиеберцового не-
рва; в височной околоушной области (в зоне выхода ветвей лицевого нерва) —
при стимуляции мимических мышц; в подчелюстной области у угла нижней
челюсти — при исследовании двубрюшной мышцы; в надключичной ямке в
проекции пересечения латерального края грудино-ключично-сосцевидной
мышцы и ключицы, на 2 - 4 см медиальнее от точки Эрба — при стимуляции
диафрагмы.
Отводящие электроды фиксируются лейкопластырем.
Схема проведения диагностических исследований при изучении

функционального состояния нервно-мышечной передачи
1. Измерение негативной фазы амплитуды (площади) М-ответа в ответ на
одиночный супрамаксимальный стимул в мВ.
2. Измерение величины декремента амплитуды (площади) М-ответа при сти-
муляции мышцы частотой 3 имп/с в процентах по отношению пятого М-ответа
к первому (А5/А1).
3. Исследование изменения амплитуды М-ответа при стимуляции частотой
3 имп/с через 2 с после окончания тетанической серии (посттетаническое об-
легчение — ПТО) или максимального произвольного усилия (в течение 10 с)
(постактивационное облегчение — ПАО).
Глава 9. Электрофизиологические характеристики состояния.. 63
4. Исследование изменения амплитуды М-ответа и величины декремента

при стимуляции частотой 3 имп/с через 3 мин после окончания тетанической
серии (посттетаническое истощение — ПТИ) или максимального произволь-
ного усилия (постактивационное истощение — ПАИ) — в процентах по отно-
шению пятого М-ответа к первому и сопоставление величин декремента до и
после тетанизации или максимального произвольного усилия.
Наряду с изменениями амплитуды М-ответа при низкочастотной и высо-
кочастотной стимуляции оценивается изменение площади М-ответа, которое
в большинстве случаев соответствует степени изменения амплитуды М-ответа
(рис. 7).
Амплитуда М-ответа, вызванная одиногным супрамаксималъным
стимулом
Большинство авторов полагают, что у преобладающего числа больных миа-
стенией амплитуда М-ответа находится в пределах широкой индивидуальной
вариативности этого показателя, установленного при исследовании здоровых
лиц [ 4 , 6 , 7 , 1 3 , 1 4 , 1 9 , 2 1 , 2 6 , 2 8 , 3 3 ] . Лишь небольшое число авторов указывают
на снижение амплитуды М-ответа в наиболее клинически пораженных мышцах
[15, 34]. Вместе с тем у отдельных больных и при тяжелом поражении мыш-
цы могут отмечаться нормальные величины М-ответа [3, 5, 7, 9]. Амплитуда
М-ответа значительно чаще снижена в проксимальных мышцах по сравнению с
дистальными мышцами [6, 9].
Введение антихолинэстеразных препаратов больным с миастенией приво-
дит к увеличению амплитуды М-ответа практически у всех больных (76% в
проксимальных и 63% в дистальных мышцах конечностей) [3, 5,9].
Выявляется обратная корреляция между величиной исходной амплитуды
М-ответа и степенью ее прироста после введения антихолинэстеразных препа-
ратов. У большинства больных амплитуда М-ответа увеличивается на 5 - 2 0 % в
мышцах лица и дистальных отделов и на 15-20% — в мышцах проксимальных
отделов конечностей.
Уменьшение амплитуды М-ответа может являться проявлением снижения
надежности нервно-мышечной передачи, т.е. отражает «заблокированность»
или функциональное неблагополучие определенной группы нервно-мышеч-
ных соединений у больных с миастенией, о чем свидетельствует увеличение ам-
плитуды М-ответа после введения антихолинэстеразных препаратов [3,9].
Изменение амплитуды М-ответа при стимуляции мышцы серией
импульсов низкой гастоты
При ритмической стимуляции мышц здоровых лиц частота 3 имп/с не вы-
являет декремента амплитуды М-ответа ввиду большого запаса надежности
нервно-мышечной передачи. Поскольку все мышечные волокна вовлекаются в
активность, амплитуда суммарного потенциала остается стабильной.
При снижении фактора надежности нервно-мышечной передачи выклю-
чение из активности определенной части мышечных волокон приводит к
уменьшению амплитуды (площади) суммарного М-ответа, что проявляется
снижением последующих М-ответов в серии по отношению к первому — декре-
ментом амплитуды и площади М-ответа.
Серия Время Частота, Кол-во Ампл. Декр. Площ. Декр. Стимул.,

стимул., Гц ст. базы, ампл., базы, площ., мА
с мВ % мВ*мс %
1 0 3 5 4,02 39,6 30,2 41,7 52

2 0 3 5 6,1 29,9 46,9 33,5 52
3 0 3 5 3,81 59,7 28,8 63,2 52
Рис. 7. Кривые, полученные при ритмической стимуляции с частотой 3 Гц подмышеч-

ного нерва в точке Эрба (отведение с дельтовидной мышцы) у больного миастенией.
1 серия — изначальное измерение амплитуды М-ответа, декремент амплитуды 5-го от-
вета по отношению к 1-му. 2 серия — постактивационное облегчение (ПАО) после на-
грузки на мышцу в течение 10 с. 3 серия — постактивационное истощение (ПАИ) через
2 мин после нагрузки на мышцу
Величина декремента при стимуляции частотой 3 имп/с отражает степень

снижения фактора надежности нервно-мышечной передачи и обычно определя-
ется отношением амплитуды пятого М-ответа к первому в процентах (рис. 7).
Декремент (%) = (100 — (Потенциал 5 / Потенциал 1) х 100) %
Важным является вопрос о величине декремента, которая достоверно указы-
вала бы на наличие патологического снижения надежности нервно-мышечной
передачи. Большинство исследователей определяют эту величину - более 10%
[2, 4, 5,14, 20], а некоторые авторы считают нормальным значением величину
декремента до -15% [28, 29].
Таблица 4
Предельно допустимые значения величины декремента амплитуды М-ответа
при стимуляции частотой 3 имп/с в различных мышцах здоровых испытуемых
(Oh S., 1992)
Допустимая величина декремента
Мышца
амплитуды М-ответа (%)
М. deltoideus -16
М. triceps -10
М. abductor digiti minimi -5
М. adductor policis -7
M. extensor digitorum brevis -10
M. abductor hallicis -6
M. diaphragma -15
M. orbicularis oculi -10
M. orbicularis oris -10
M. digastricus -10
Проведенные исследования показали, что величина декремента при стиму-
ляции частотой 3 имп/с, как правило, пропорциональна степени клинического
поражения мышцы [3, 4, 5, 6, 9,13, 20, 22, 24]. При этом величина декремента
амплитуды соответствует степени уменьшения площади М-ответа.
Важной особенностью нарушения нервно-мышечной передачи при миасте-
нии является ее обратимость после введения адекватной для каждого пациен-
та дозы антихолинэстеразных препаратов. Положительный тест проявляется
уменьшением декремента при стимуляции частотой 3 имп/с и сопровождается
увеличением силы в исследуемой мышце [3, 5, 9].
Другой особенностью нарушения нервно-мышечной передачи при миасте-
нии является чувствительность к температуре. Согревание мышцы на 7 - 9 гра-
дусов приводит к увеличению декремента при стимуляции частотой 3 имп/с на
10% [7,16,18,32]. В качестве одной из причин преимущественного поражения
проксимальных мышечных групп предполагается их более высокая внутримы-
шечная температура по сравнению с дистальными мышцами [14, 20].
Характер постактивационных процессов в нервном окончании определяется
соотношением двух последовательных, следующих друг за другом явлений —
облегчения секреции медиатора и истощения. И то и другое связано, прежде
всего, с изменением количества освобождаемых квантов АХ, в то время как ве-
личина каждого кванта относительно постоянна [17, 25].
Посттетаническое (постактивационное) облегчение
Облегчением называют улучшение нервно-мышечной передачи, которое
является следствием активации ранее не включенных в активность мышечных
волокон, что связано с увеличением содержания внутриклеточного кальция у
мест выделения АХ после каждого нервного импульса [11,12, 35, 36, 39]. Сни-
жение температуры замедляет инактивацию ионов кальция, что повышает дли-
тельность и выраженность посттетанического облегчения, в развитии которого

нельзя исключить определенную роль мобилизации АХ [16].
Усложняющим фактором является то, что амплитуда М-ответа может увели-
чиваться в связи с уменьшением временной суммации потенциалов отдельных
мышечных волокон, что является проявлением синхронизации.
При миастении величина облегчения зависит от степени выраженности
нарушений нервно-мышечной передачи. В мышцах со сниженной исходной
амплитудой М-ответа и выраженным декрементом при стимуляции частотой
3 имп/с (более 50%) выявляется большее увеличение амплитуды М-ответа, в
то время как при незначительных нарушениях нервно-мышечной передачи вы-
раженность ПТО (ПАО) небольшая и часто не превышает +10% [9].
Облегчение освобождения медиатора и увеличение вероятности его взаи-
модействия с ацетилхолиновыми рецепторами постсинаптической мембраны
в период ПТО (ПАО) сопровождается увеличением амплитуды М-ответа и
уменьшением декремента при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с.
Собственные данные показали, что практически у каждого больного с миа-
стенией амплитуда М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул
несколько снижена по сравнению с величиной амплитуды М-ответа в период
ПТО (ПАО). Нарастание амплитуды М-ответа в период ПТО (ПАО) выявля-
ется в 84,4% мышц. Прирост амплитуды в пределах 0,6 мВ отмечается даже
в тех исследованиях, в которых величина амплитуды М-ответа превышает
10,0 мВ. Только у 15,6% больных с миастенией в период ПАО амплитуда
М-ответа не увеличивается [7,9].
Сравнение величины амплитуды М-ответа в зависимости от степени ее
прироста в период ПТО (ПАО) показало, что у больных с миастенией среднее
значение амплитуды М-ответа в дистальных и проксимальных мышцах конеч-
ностей находится в пределах колебаний нормальных величин. Более значи-
тельный прирост амплитуды М-ответа в период ПТО (ПАО) наблюдается в тех
случаях, когда величина амплитуды М-ответа ниже нормы. Так, при величине
амплитуды М-ответа менее 5,0 мВ в 85,7% случаев амплитуда М-ответа в пери-
од ПАО увеличивалась больше, чем на 110%; при амплитуде М-ответа от 5,0 до
7,0 мВ подобный прирост отмечался в 25,0% случаев, а при величине амплиту-
ды М-ответа более 7,0 мВ в только в 12,5% случаев [9].
Посттетаническое облегчение, наблюдаемое в кураризированной и миасте-
нической мышце, отличается от «прироста», который, вероятней всего, свя-
зан с остаточным кальцием в терминалях аксона [23]. Феномен «прироста» не
влияет на величину ПТО из-за быстрого спада (порядка 100 мс) [37]. Иногда в
процессе тетанической стимуляции и после максимального мышечного усилия
выявляется феномен увеличения амплитуды без соответствующего прироста
площади М-ответа, сопровождающийся уменьшением длительности М-ответа,
названый псвевдофасилитацией. Подобное изменение параметров М-ответа
отражает синхронизацию активности синаптических контактов и мышечных
волокон в период облегчения освобождения медиатора [14].
Увеличение амплитуды М-ответа при воздействиях, приводящих к актива-
ции освобождения АХ, в период ПТО (ПАО) подтверждает факт ее относитель-
ного исходного снижения. Низкая амплитуда М-ответа может наблюдаться при
состояниях, сопровождающихся нарушением процессов выделения медиатора

[31]. Моделями таких состояний является отравление ботулиническим токси-
ном и столбняком, а также синдром Ламберта-Итона [22, 23].
Посттетаническое (постактивационное) истощение
Истощением называют уменьшение амплитуды М-ответа и увеличение де-
кремента при стимуляции частотой 3 имп/с через 2 - 3 мин после окончания те-
танической серии — посттетаническое истощение (ПТИ) или максимального
произвольного усилия — постактивационное истощение (ПАИ) по сравнению с
исходной величиной декремента при стимуляции частотой 3 имп/с [13]. Выра-
женность ПТИ (ПАИ) определяется разностью величин декремента амплиту-
ды М-ответа по отношению пятого М-ответа к первому в процентах до и после
проведения функциональной пробы.
Посттетаническое (постактивационное) истощение выявляется у 75% боль-
ных с миастенией [7,29]. Следует обратить внимание, что в период посттетани-
ческого (постактивационного) истощения декремент амплитуды М-ответа при
низкочастотной стимуляции может выявляться даже в клинически интактных
мышцах при отсутствии исходного блока нервно-мышечной передачи [21].
Посттетаническое (постактивационное) истощение наиболее выражено в
дистальных мышцах и в значительно меньшей степени — в проксимальных.
Анализ площадей первого и пятого М-ответов в серии стимуляции частотой
3 имп/с в период истощения показал, что, несмотря на уменьшение амплитуды
первого ответа в серии, площадь его равна или даже несколько превышает ве-
личину площади исходного М-ответа, что связано с несомненным увеличением
длительности ответа в посттетанический период. Площадь пятого М-ответа в
серии, как правило, наименьшая, что связано с выключением максимального
числа мышечных волокон [7].
Таким образом, для выявления патологии нервно-мышечной передачи при
непрямой супрамаксимальной стимуляции существует определенная последо-
вательность применения функциональных и фармакологических проб.
• Выбор наиболее пораженной мышцы и тестирование ее состояния при по-
мощи изучения амплитуды (площади) М-ответов и величины декремента
при стимуляции частотой 3 имп/с с контролем температуры мышцы.
• Изучение обратимости нарушений нервно-мышечной передачи в те-
стируемой системе нерв-мышца после введения адекватной дозы АХЭ-
препаратов.
• Применение различных вариантов функциональных проб со стимуля-
цией в условиях ишемии при отсутствии явных признаков нарушений
нервно-мышечной передачи.
1. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. — Л.: Наука, 1990. —

229 с.
2. Гехт Б.М., Коломенская Е.А., Строков И.А. Электромиографические характеристики
нервно-мышечной передачи у человека. — М.: Наука, 1974. — 174 с.
3. Гехт Б.М., Пруидзе М. О., Санадзе А.Г. Электрофизиологический анализ феномена за-
блокированное™ нервно-мышечных синапсов у больных миастенией // Журн. не-
вропатол. и психиатр. - 1989. - Т. 89. - № 3. - С. 96-102.
4. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диа-
гностике нервно-мышечных заболеваний. — Таганрог, 1997. — 370 с.
5. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. — М.: Медицина, 1996. — 224 с.
6. Санадзе А.Г. Механизмы формирования и клиническая значимость электромиогра-
фических феноменов, связанных с патологией мышечных волокон и двигательных
единиц // Электромиографические методы изучения функционального состояния
двигательных единиц скелетных мышц в норме и патологии. — М., 1988. — С. 58-
77.
7. Санадзе А.Г. Электрофизиологические особенности нарушений нервно-мышечной
передачи у больных с различными клиническими формами патологии синаптиче-
ского аппарата мышцы. Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 2001.
8. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф. Клиническая электромиография для практических не-
врологов. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 63 с.
9. Сиднее Д.В. Клиническая и электромиографическая характеристика состояния
нервно-мышечной передачи у больных миастенией. Автореф. дис. ... канд. мед.
наук. - М., 1999.
10. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Самойлов М.И., Галкина О.И., Кононен-
ко Ю.В., Руднигенко В.А. Новый метод исследования дыхательных нарушений у
больных миастенией //Функциональная диагностика. — 2004. — № 1. — С. 89-93.
11. Charlton М.Р., Smith S.J., Zucker R.S. Role of presynaptic calcium ions and channels in
synaptic facilitation and depression at the squid giant synapse / / J . Physiol. — 1982. —
Vol. 323. - P. 173-193.
12. Cull-Candy S.G., Miledy R„ Trautmann A., Uchitel O.B. The release of transmitter at nor-
mal, myasthenia gravis and myasthenic syndrome affected human end-plates / / J . Physiol.
(Lond.). - 1980. - Vol. 299. - P. 621-638.
13. Desmedt J.E. Presynaptic mechanisms in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
1966. - Vol. 135. - P. 209-246.
14. Desmedt J.E. The neuromuscular disorder on myasthenia gravis. Electrical and mechanical
response to nerve stimulation in hand muscles // New Developments in EMG and Clin.
Neurophysiol / Desmedt J.E. (Ed.). - Basel: Karger. - 1973. - P. 241-304.
15. Emeryk B. Obraz elektrofiziologiczny miastenii. — Warszawa, 1971. — 144 p.
16. Foldes F.F., Kuze S., Vizi E.S., Deery A. The influence of temperature on neuromuscular
perfomance / / J . Neur. Transmit. - 1978. - Vol. 43. - P. 27-45.
17. Heuser J.D., Reese T.S., Dennis M.J. Synaptic vesicule exocytosis captured by quick freez-
ing and correlated with quantal transmitter release / / J . Cell. Biol. - 1979. — Vol. 81. —
P. 275-301.
18. Hubbard J.I., Jones S.F., Landau E.M. The effect of temperature change upon transmitter
release, facilitation and posttetanic potentiation // J. Physiol. - 1971. — Vol. 216. -
P. 591-608.
19. KimuraJ. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle: principles and practice. — Phil-
adelphia, 1989. - 710 p.
20. Krarup C. Electrical and mechanical responses in the platisma and in the adductor pollicis
muscle in patients with myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 1977. —
Vol. 40. - P. 241-249.
21. Krarup C. Evoked responses in normal and diseased muscle with particular reference to
twitch potentiation / / A c t a Neurol. Scand. - 1984. - Vol. 68. - P. 269-315.
22. Lambert Е.Н., Rooke E.D., Eaton L.M., Hodgson G. Myasthenic syndrome occasionally as-
sociated with bronchial neoplasm: neurophysiological studies // Myasthena gravis. —
Springfield. - 1961. - P. 362-410.
23. Lupa M.T., Tabti N. Facilitation, augmentation and potentiation of transmitter release
at frog neuromuscular junctions poisoned with botulinum toxin // Pflugers Arch. —
1986. - Vol. 406. - P. 636-640.
24. Lo Y.L., Leoh Т.Н., Dan Y.E, Tan Y.E., Nurjannah S„ RatnagopalP. Repetitive stimulation
of the long thoracic nerve in myasthenia gravis: clinical and electrophysiological correla-
tions / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 2003. - Vol. 74. - N 3. - P. 379-381.
25. Macintosh F.C. Effect of HC-3 on acetylcholine turnover // Fed. Proc. - 1961. -
Vol. 20. - P. 562-568.
26. Oh S.J. Clinical electromyography // Baltimore, 1982. - 519 p.
27. Oh S.J. Eight-to-ten percent decremental response is not the normal limit for all muscles //
Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1987. - Vol. 505. - P. 851-853.
28. Oh S.J. Electromyography Neuromuscular Transmittion Studies. — Baltimore, 1988. —
Vol. 1. - 18 p.
29. Oh S.J. Repetitive nerve stimulation test // Methods Clin. Neurophys. — 1992. -
Vol.3. - N 1. - 17p.
30. Petretska A., Jarrar R., Rubin D.I. Radial nerve repetitive stimulation in myasthenia
gravis // Muscle & Nerve. - 2006. - Vol. 33. - N 6. - P. 817-819.
31. Rochel S„ Robbins N. Acetylcholine receptor availability and transmission mediator //
Brain Res. - 1987. - Vol. 76. - P. 41-47.
32. Rutkove S.B., Shefner J.M., WangA.K., Ronthal M.. RaynorE.M. High-temperature repeti-
tive nerve stimulation in myasthenia gravis // Muscle & Nerve. — 1998. — Vol. 21. —
N 11. - P. 1414-1418.
33. Sanders D.B. Clinical neurophysiology of disorders of the neuromuscular junction // J.
Clin. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 10. - P. 167-180.
34. Slomic A., Rosenfalck P., Buchthal F. Electrical and mechanical responses of normal and
myasthenic muscle // Brain Res. - 1968. - Vol. 10. - P. 1-75.
35. Stanley E. Presynaptic calcium channels and the transmitter release mechanism // Ann.
N.Y. Acad. Sci. - 1993. - Vol. 681. - P. 368-372.
36. Stockbridge N.. Moore J.W. Dynamic of intracellular calcium and its possible relationship
to phasic transmitter release and facilitaion at the frog neuromuscular junction / / J . Neu-
rosci. - 1984. - Vol. 4. - N 3. - P. 803-811.
37. Zengel J.E., Magleby K.L. Augmentation and facilitation of transmitter release: A quan-
titative description at the frog neuromuscular junction // J. Gen. Physiol. — 1982. -
Vol. 80. - P. 613.
38. Zinman L.H., O'Connor P.W., Dadson K.E., Leung R.C., Ngo M„ Bril V. Sensitivity of repeti-
tive facial-nerve stimulation in patients with myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiat. - 2006. - Vol. 33. - N 5. - P. 694-696.
39. Zuker R.S. Synaptic facilitation and residual calcium // Model neural new works and be-
havior. - NY, 1985. - P. 461-476.
Глава 10
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
СОСТОЯНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ЕДИНИЦ И
М Ы Ш Е Ч Н Ы Х ВОЛОКОН У Б О Л Ь Н Ы Х
С МИАСТЕНИЕЙ
ИССЛЕДОВАНИЕ МЫШЦ С ПОМОЩЬЮ КОНЦЕНТРИЧЕСКИХ

ИГОЛЬЧАТЫХ ЭЛЕКТРОДОВ
В основе изучения состояния скелетных мышц с помощью концентрических

игольчатых электродов лежит определение параметров потенциалов двига-
тельных единиц (ПДЕ), отражающих размеры двигательных единиц, которые
являются функциональным элементом каждой скелетной мышцы. Основными
параметрами ПДЕ являются их длительность и амплитуда.
Длительность ПДЕ определяет уровень поражения периферического ней-
ромоторного аппарата. Увеличение средней длительности 20 зарегистрирован-
ных потенциалов ДЕ свидетельствует о неврогенном характере патологии, ее
уменьшение указывает на мышечный уровень поражения. Длительность ПДЕ
измеряется в миллисекундах. Для каждой мышцы имеются свои величины нор-
мы, которые зависят от возраста человека. Допускаются отклонения от нормы
не более ±12% [4].
Амплитуда ПДЕ при неврогенных заболеваниях, как правило, увеличива-
ется в соответствии с увеличением длительности. При первично-мышечных и
синаптических заболеваниях она может быть как сниженной, так и нормаль-
ной, и в редких случаях — увеличенной. В норме в скелетных мышцах средняя
амплитуда у взрослых составляет 500-700 мкВ, максимальная величина ам-
плитуды ПДЕ в большинстве мышц не превышает 1500 мкВ.
Форма ПДЕ диагностического значения не имеет и оценивается только с
точки зрения количества фаз в потенциале. В норме ПДЕ, как правило, имеет
3 фазы. Если ПДЕ имеет 5 и более фаз, он расценивается как полифазный, что
указывает на изменение структуры двигательной единицы в мышце. В норме
число полифазных потенциалов ДЕ составляет 5-10% [9].
При миастении игольчатая ЭМГ позволяет получить дополнительную ин-
формацию о возможности вовлечения в патологический процесс мышечного
субстрата, связанного как с особенностями самой миастении, так и с сочетани-
ем ее с другими аутоиммунными или паранеопластическимй состояниями [2,
3, 6, 7,11]. Изучение изменения параметров ПДЕ до и после введения адекват-
ной дозы антихолинэстеразных препаратов позволяет получить информацию
о степени «заблокированности» мышечных волокон в двигательных единицах,
определяемой по степени уменьшения величин средней длительности ПДЕ в
обследованных мышцах. Игольчатую электромиографию больным миастенией
необходимо также проводить, если выявляются какие-то особенности клини-

ки, отмечается недостаточная компенсация на фоне приема антихолинэстераз-
ных препаратов, для исключения миопатии, связанной с длительным лечением
глюкокортикоидными препаратами, и в ряде других случаев [1,3, 5,7].
ИЗМЕНЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛОВ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ЕДИНИЦ

ПРИ МИАСТЕНИИ
В литературе имеются лишь отдельные и весьма противоречивые сообще-

ния, основанные на результатах игольчатой ЭМГ у больных с миастенией.
Большинство авторов считают типичным для миастении уменьшение длитель-
ности ПДЕ и отсутствие спонтанной активности мышечных волокон [19, 24].
Другие, наряду со снижением длительности ПДЕ, находят в мышцах больных
миастенией спонтанную активность мышечных волокон — ПФ и ПОВ [3, 5, 6,
7, 26]. Причем, по мнению многих авторов, степень уменьшения средней дли-
тельности ПДЕ у большинства больных с миастенией коррелирует со степенью
снижения силы в исследуемой мышце[3, 5, 6, 11]. Однако имеющиеся в лите-
ратуре данные об изменении параметров ПДЕ при миастении базируются на
анализе относительно небольшого числа исследований нередко неоднородных
групп больных.
Считается также, что отличительной чертой ПДЕ, регистрируемых при миа-
стении, является отсутствие или малая выраженность полифазных ПДЕ и на-
личие простых по форме, трехфазных потенциалов. Данные других авторов,
наоборот, свидетельствуют об увеличении количества полифазных ПДЕ (от 30
до 70%) примерно у 1 / 3 больных с миастенией [20].
Учитывая такую разноречивость данных, представляемых различными
авторами, нами была проведена серия исследований по подробному анали-
зу параметров ПДЕ при миастении и их изменению в зависимости от функ-
ционального состояния мышцы. Наши данные базируются на обследовании
340 мышц больных с миастенией в возрасте от 10 до 76 лет. Давность болезни к
моменту первичного обследования больных колебалась от 6 мес до 11 лет.
Длительность ПДЕ. При исследовании ПДЕ этих больных показано, что в
22% мышц средняя длительность ПДЕ находилась в границах нормальных от-
клонений. В этих же мышцах была сохранной и сила. В 53% мышц отмечалось
уменьшение средней длительности ПДЕ разной степени выраженности. При
этом степень уменьшения средней длительности ПДЕ не всегда коррелирова-
ла со степенью снижения силы в исследуемой мышце. У некоторых больных
при значительном снижении силы мышцы длительность ПДЕ была уменьше-
на не более чем на 30%. В 26% мышц наблюдалось увеличение "средней дли-
тельности ПДЕ на 10-14%. При миастении увеличение длительности ПДЕ, как
правило, указывает на присоединение какого-то невритического компонента,
в большинстве случаев не относящегося к патологии синапса. Было выявлено,
что минимальная длительность ПДЕ, зарегистрированная в мышцах больных с
миастенией, составила 3,5 мс, максимальная — 15,4 мс.
Средняя длительность всех ПДЕ, зарегистрированных в мышцах больных с

миастенией, была равна 10,0+2,7 мс, что в процентном отношении состави-
ло 89,5+11,2% по отношению к норме, т.е. средняя длительность всех ПДЕ у
больных с миастенией была всего на 10% меньше нормы. Однако при анализе
ПДЕ в каждой конкретной мышце оказалось, что разброс величин их средней
длительности был довольно значительным и по отношению к возрастной нор-
ме составил 66-114%, т.е. в одних мышцах средняя длительность могла быть
значительно уменьшена (на 34%), в других — увеличена (на 14%). Таких мышц
с увеличенной средней длительностью ПДЕ было всего 5%, а потенциалов уве-
личенной длительности было 7% из всех изученных нами ПДЕ.
Особенность больных с миастенией заключаласьв том, что у них в 80%
мышц выявлялось различное число ПДЕ значительно уменьшенной длитель-
ности, в норме не выявляемой. Somnier F.E. et al. (1999) тоже находили такие
ПДЕ в мышцах больных с миастенией и предложили называть их «миопатиче-
скими» потенциалами [25]. Мы выявили у больных с миастенией 31% таких
«миопатических» ПДЕ [12].
Со снижением силы мышцы средние величины нормализованной длитель-
ности постепенно уменьшались: от 103,5+28,8% при силе мышцы 5 баллов до
73,3+12,6% при силе мышцы 1 - 2 балла. Такая же тенденция наблюдалась и в
разбросе всех без исключения величин длительности: наибольшая, индивиду-
альная средняя, минимальная и максимальная величины с падением силы сни-
зились почти вдвое от начальной величины.
При анализе ПДЕ, зарегистрированных у больных с миастенией в сочета-
нии с тимомой, существенных различий величин средней длительности выяв-
лено не было. Средняя длительность всех ПДЕ, зарегистрированных в мышцах
этих больных, в процентном отношении составила 87,9+10,6% по отношению
к норме, т.е. была на 12% меньше нормы. Несмотря на очень близкие средние
величины длительности ПДЕ в этих двух группах больных, при миастении, со-
четающейся с тимомой, все величины длительности ПДЕ были несколько мень-
ше, но различия не были статистически достоверными.
Амплитуда ПДЕ. Наши данные показали, что при миастении амплиту-
да ПДЕ может быть как нормальной, так и сниженной, а в некоторых случаях
даже повышенной. В мышцах больных с миастенией она колебалась от 100 до
2800 мкВ, но средняя амплитуда всех ПДЕ составила 508,7± 198,7 мкВ, т.е. на-
ходилась в границах нормы. Среднее число ПДЕ в мышце, амплитуда которых
была более 1500 мкВ, составило всего 8%, но в одних мышцах таких ПДЕ не
было вообще, в других мышцах оно достигало 35%. Из всех изученных нами
потенциалов 12% имели резко сниженную амплитуду (100-276 мкВ).
В обследованной группе больных с миастенией в сочетании с тимомой ам-
плитуда отдельных ПДЕ колебалась от 149 до 1965 мкВ, но средняя амплитуда
ПДЕ была статистически достоверно ниже, чем у больных с миастенией без ти-
момы, и составляла 411,8+192,1 мкВ. Кроме того, у больных с тимомой в 20%
мышц средняя амплитуда была снижена, тогда как у больных с миастенией без
тимомы не было выявлено мышц со снижением средней амплитуды.
Наибольшая амплитуда ПДЕ у больных с миастенией была выявлена при силе

мышцы 5 баллов. Средние величины амплитуды ПДЕ снижались при ухудшении
функционального состояния мышцы, составляя от 541 мкВ при силе мышцы
5 баллов до 336 мкВ при силе мышцы 3 балла, причем различие было статисти-
чески достоверным (р <0,05). При дальнейшем снижении силы мышцы средняя
величина несколько выросла (455 мкВ).
Полифазия ПДЕ. Средняя величина полифазии составила 24,2+19,3%, но в
24% мышц не было зарегистрировано ни одного полифазного ПДЕ. По нашим
данным, в мышцах больных с миастенией число полифазных ПДЕ в мышце ко-
лебалось от 0 до 30%, у больных с тимомой — от 0 до 45%, при этом среднее
число полифазных ПДЕ было вдвое больше у больных с тимомой (11,0+7,9 и
22,0+9,8 соответственно). В некоторых мышцах число полифазных потенциа-
лов достигало 50-70%, причем оно зависело от функционального состояния
мышцы. Так, при силе мышцы 5 баллов оно составило 28,2+21,1%, при силе
4 балла — 25,8±19,5%,при силе 3 балла оно снизилось еще на 10% (15,8+17,7%),
при дальнейшем снижении силы средняя величина практически не изменилась
(16,7+14,4%).
Однако следует принять во внимание, что наличие в мышце больного миа-
стенией большого количества полифазных потенциалов и ПДЕ увеличенной
амплитуды и длительности может указывать на перестройку структуры ДЕ.
Причем факторы, приводящие к реорганизации ДЕ, в каждом конкретном слу-
чае требуют более подробного анализа [18].
Результаты проведенного нами исследования структуры двигательных еди-
ниц позволяют утверждать, что имеются существенные различия в характере
их изменения при миастении с отсутствием и наличием тимомы. Для миасте-
нии без тимомы характерны дифференцированные изменения ПДЕ: нередко у
одного и того же больного наблюдается значительное уменьшение длительно-
сти ПДЕ в наиболее пораженных мышцах и нормальные параметры ПДЕ — в
непораженной. При сочетании миастении с тимомой процесс, как правило, ге-
нерализованный, и параметры ПДЕ изменены одинаково во всех мышцах.
Следует также отметить, что при сочетании миастении с гипотиреозом, по-
лимиозитом и другими заболеваниями характер изменения ПДЕ меняется и
соответствует изменениям, наблюдаемым при этих сопутствующих заболева-
ниях. Так, при сочетании миастении с полимиозитом на фоне лечения глюко-
кортикоидными препаратами может значительно увеличиться полифазия ПДЕ
(до 80%), за счет которой обычно нарастает и длительность ПДЕ, однако дли-
тельность может увеличиться не более чем на 15-20% от нормальной средней
величины.
Таким образом, можно заключить, что у больных с миастенией преобладаю-
щее число ПДЕ имело нормальную амплитуду, но почти в каждой мышце ре-
гистрировалось некоторое количество ПДЕ резко сниженной амплитуды. При
миастении, сочетающейся с тимомой, таких ПДЕ было значительно больше [5].
У большинства больных со снижением силы мышцы происходит постепенное
снижение длительности, амплитуды, полифазии ПДЕ, а также числа потенциа-
лов, длительность и амплитуда которых превышают нормальные величины.
Не было выявлено четкой зависимости между амплитудой ПДЕ и их дли-

тельностью. В одной и той же мышце могли регистрироваться ПДЕ нормаль-
ной длительности, но несколько сниженной амплитуды и, наоборот, ПДЕ резко
сниженной длительности могли иметь нормальную амплитуду.
ВЛИЯНИЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НА ИЗМЕНЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ПДЕ
В связи с положительным воздействием антихолинэстеразных препаратов

на состояние больных с миастенией в литературе неоднократно обсуждался во-
прос об их влиянии на параметры ПДЕ. Всеми авторами, как правило, отмеча-
лось увеличение средней длительности и амплитуды ПДЕ после однократного
введения соответствующей дозы прозерина (неостигмина) [2,8,14, 21].
Однако при проведении специального исследования у 100 больных миасте-
нией, никогда не принимавших глюкокортикоидных препаратов, нам удалось
выявить более сложные закономерности изменения ПДЕ [1]. Прежде всего,
было отмечено, что введение прозерина не у всех больных с миастенией уве-
личивало силу мышцы. В таких случаях параметры ПДЕ до и после введения
прозерина существенно не менялись, число ПДЕ в мышце со значительно умень-
шенной длительностью оставалось неизменным, что может служить указанием
на наличие у этих больных так называемой «миастенической миопатии» [12,
25]. Не наблюдалось существенного изменения средних величин параметров
ПДЕ и в клинически непораженных мышцах, где средняя длительность до вве-
дения прозерина была нормальной.
В тех случаях, когда сила исследуемой мышцы увеличивалась на 1 - 2 балла,
было выявлено три типа изменения ПДЕ на введение прозерина [1].
1-й тип — увеличение средней длительности ПДЕ (39% исследованных
мышц).
2-й тип — отсутствие изменений средней длительности при нарастании ам-
плитуды ПДЕ (37% исследованных мышц).
3-й тип — еще большее снижение средней длительности ПДЕ, сопровождав-
шееся увеличением амплитуды некоторых потенциалов.
Сопоставление силы мышц и гистограмм распределения ПДЕ по длитель-
ности до и после введения прозерина позволило установить, что увеличе-
ние длительности и амплитуды ПДЕ (первый и второй типы), сочетающееся
с нарастанием мышечной силы, связано с разблокированием определенного
количества исходно заблокированных мышечных волокон в двигательных еди-
ницах. Причем отсутствие полифазии в потенциалах позволяет предположить,
что заблокированными являются самые дистальные мышечные волокна.
Уменьшение средней длительности ПДЕ (третий тип) связано с появлением
после введения прозерина определенного количества потенциалов резко сни-
женной длительности, которых до введения прозерина в мышце не наблюда-
лось, их пропорция в общем количестве зарегистрированных ПДЕ возросла,
что привело к уменьшению величины средней длительности ПДЕ. Последнее
может подтвердить высказанное мнение некоторых авторов о том, что при ми-
астении могут быть заблокированы не только мышечные волокна, но и отдель-
ные двигательные единицы, которые могут частично разблокироваться после
введения прозерина и генерировать потенциалы уменьшенной длительности,
которые включаются в двигательный акт и увеличивают силу мышцы [27].
СПОНТАННАЯ АКТИВНОСТЬ МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКОН И ДВИГАТЕЛЬНЫХ

ЕДИНИЦ В МЫШЦАХ БОЛЬНЫХ С МИАСТЕНИЕЙ
В норме в расслабленной мышце никакой спонтанной активности не реги-

стрируется. При неврогенных заболеваниях может регистрироваться два вида
спонтанной активности мышечных волокон — потенциалы фибрилляций
(ПФ) и положительные острые волны (ПОВ). ПФ при неврогенных (и си-
наптических) заболеваниях — это потенциалы денервированных мышечных
волокон, утративших связь с терминалями аксона, но они могут быть реин-
нервированы и войти в состав другой двигательной единицы. ПОВ — это ЭМГ-
признак погибших мышечных волокон, которые по каким-то причинам не
смогли получить иннервацию. Чем больше зарегистрировано ПФ в мышце, тем
больше степень ее денервации. Чем больше выявлено в мышце ПОВ, тем боль-
ше в ней погибших мышечных волокон.
В отношении выявления спонтанной активности мышечных волокон у боль-
ных миастенией в литературе также нет единого мнения. Одни авторы упоми-
нали о наличии ПФ и ПОВ у больных с миастенией, другие их не находили [19,
24]. В нашем исследовании ПФ и ПОВ были выявлены в 33% обследованных
мышц больных с миастенией, но их число в мышце не было велико и составля-
ло от 1 до 5 ПФ (среднее число 1,3+1,1). В 67% мышц больных данной группы
спонтанной активности выявлено не было. Было также отмечено, что ПФ вы-
являются гораздо чаще у больных с миастенией в сочетании с тимомой.
ПОВ были выявлены лишь в 21% мышц, причем они регистрировались в
тех же мышцах, в которых были выявлены и ПФ. Выраженность их в мышце не
превышала 2 ПОВ, средняя величина составила всего 0,4±0,7 ПОВ. Единичные
потенциалы фасцикуляций (ПФЦ) были выявлены в 13% мышц.
Полученные результаты показали, что у больных с миастенией в ряде слу-
чаев имеет место денервация отдельных мышечных волокон, проявляющаяся
в виде ПФ, тогда как ПОВ, свидетельствующие о гибели мышечного волокна,
выявлялись в редких случаях и были единичными.
Приведенные данные позволяют считать, что появление у больных миасте-
нией спонтанной активности мышечных волокон объясняется наличием далеко
зашедших денервационных изменений, обусловленных характерным для миа-
стении расстройством нервно-мышечной передачи [10]. Это согласуется с фак-
том отсутствия спонтанной активности у подавляющего большинства больных
с обратимыми нарушениями нервно-мышечной передачи, а также с нарастани-
ем степени ее выраженности в мышцах, в которых после введения прозерина не
удавалось достичь полного восстановления длительности ПДЕ. При этом лишь
в 11% таких мышц были выявлены ПФ и всего в 3% — ПОВ. В тех случаях,

когда введение прозерина приводило лишь к частичной компенсации синапти-
ческого дефекта, ПФ и ПОВ регистрировались в большем числе мышц.
ИССЛЕДОВАНИЕ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ

МЕТОДОМ ДЖИТТЕРА У БОЛЬНЫХ С МИАСТЕНИЕЙ
В шестидесятых годах прошлого столетия была разработана методика,

позволяющая регистрировать потенциалы отдельных мышечных волокон в
пределах одной двигательной единицы [13]. В дальнейшем все основные иссле-
дования с помощью этой методики были выполнены Stalberg Е. et al. и обобще-
ны в его монографии в соавторстве с Trontelj J. [29]. Специальный игольчатый
электрод с очень малой отводящей поверхностью диаметром 25 мкм вводится в
двигательную точку мышцы таким образом, чтобы в зоне его отведения оказа-
лись два волокна одной и той же двигательной единицы. При стимуляции нерва
или произвольном напряжении мышцы регистрируется комплекс из двух (или
более) потенциалов этих мышечных волокон.
В зависимости от скорости достижения критической величины потенциала
концевой пластинки (ПКП), способной вызвать потенциал действия (ПД) мы-
шечного волокна, второй потенциал может возникать с задержкой во времени.
При наличии триггерного устройства в электромиографе первый потенциал
комплекса, запускающий развертку луча на мониторе, будет находиться в стро-
го фиксированном месте. Второй же будет появляться с различными интерва-
лами времени по отношению к первому, т.е. можно наблюдать так называемый
джиттер («пляску») — вариацию межимпульсного интервала в серии наложен-
ных друг на друга методом суперпозиции вторых ответов (рис. 8).
В норме джиттер составляет 5 - 5 0 мкс в зависимости от возраста пациента
и исследуемой мышцы [23]. Увеличение средних значений джиттера отражает
нарушение нервно-мышечной передачи: чем больше величина джиттера, тем
более выражено ее нарушение.
На основании обследования методом джиттера 900 больных с миастенией
было показано, что джиттер существенно увеличен не только в клинически по-
раженных, но и в клинически здоровых мышцах, и даже в тех, в которых не
было выявлено декремента амплитуды М-ответа при стимуляции частотой
Рис. 8. Джиттер у больного с генерализован-

ной формой миастении (общий разгибатель
пальцев кисти). Суперпозиция 10 последова-
тельных записей потенциалов двух мышеч-
ных волокон одной двигательной единицы.
В качестве триггера используется первый
потенциал, второй появляется с различными
интервалами времени по отношению к пер-
вому, видно значительное увеличение джит-
тера (400 мкс)
3 имп/с. [15J. У больных с окулярной формой миастении увеличение средней

величины джиттера было обнаружено в 100% случаев при исследовании лице-
вых мышц и в 85% случаев в общем разгибателе пальцев кисти [22, 23].
Показано, что чем хуже функциональное состояние мышцы, тем больше
средняя величина джиттера [23]. Как правило, джиттер у больных с миастени-
ей увеличен даже на фоне приема антихолинэстеразных препаратов. В очень
редких случаях у больных с глазной формой миастении и больных с легкой
слабостью в конечностях на фоне приема антихолинэстеразных препаратов
джиттер был нормальным. Однако после отмены препаратов на 24 ч он увели-
чился у всех этих больных. Поэтому, несмотря на то что джиттер, как правило,
увеличен у всех больных с миастенией, авторы предлагают у больных с легкой
формой миастенических расстройств перед проведением обследования отме-
нить прием АХЭ-препаратов не менее чем на 24 ч. Если в общем разгибателе
пальцев, наиболее часто тестируемом при подозрении на миастению, джиттер
окажется нормальным, прежде чем окончательно исключить диагноз миасте-
нии, необходимо провести определение джиттера в мышце лица т. frontalis. И
наоборот, если в мышце с выраженной слабостью джиттер нормальный, диа-
гноз миастении может быть исключен.
При наиболее выраженном нарушении нервно-мышечной передачи, кроме
значительного увеличения джиттера (иногда до 1000 мкс) наблюдается перио-
дическое выпадение второго ответа в паре, т.е. блокирование импульса, связан-
ное с тем, что в силу выраженности синаптических расстройств амплитуда ПКП
недостаточна для того, чтобы генерировать ПД мышечного волокна (рис. 9).
Рис. 9. Значительно увеличенный

джиттер с периодическим блоки-
рованием второго импульса (3 из
10) у больного с миастенией
Блокирование импульса у больных с миастенией возникает, как правило,

при увеличении джиттера, вдвое превышающем верхние границы нормальных
величин (100 и более мкс) [22]. Характерной особенностью больных с миасте-
нией является то, что в одной и той же мышце могут быть пары мышечных во-
локон, как с большим, так и с незначительно увеличенным джиттером. Причем
это может наблюдаться даже в одной и той же двигательной единице [22].
Sanders D. и Howard J. (1981) при обследовании большого числа больных с
миастенией выявили блокирование импульса в парах мышечных волокон. При
исследовании общего разгибателя пальцев у больных, находящихся в ремис-
сии после проведенного лечения в 4% случаев, у больных с глазной формой
миастении в 5% случаев и у больных с генерализованной формой миастении
в 28% случаев. При сравнении диагностической значимости декремент-теста
и джиттера эти же авторы показали, что декремент-тест выявил нарушение
нервно-мышечной передачи у 76% обследованных ими больных с миастенией,
а при проведении джиттера оно было выявлено у 99% больных [23]. Антитела
к ацетилхолиновому рецептору были выявлены у 70-90% больных с миастени-
ей. Если антитела не выявлены у больных с клинической картиной миастении,
им рекомендуют сделать джиттер.
Описаны случаи увеличения джиттера у больных с миастенией, у которых до
нагрузки джиттер находился на верхней границе нормы (менее 40 мкс). После
нагрузки он значительно увеличился уже через несколько минут. У здоровых
людей даже при очень длительной нагрузке джиттер не увеличивается [17].
Сопоставление числа блокированных пар при изучении потенциалов от-
дельных мышечных волокон с максимальной величиной декремента амплиту-
ды (площади) М-ответа при непрямой супрамаксимальной стимуляции мышцы
частотой 3 имп/с у 46 больных с миастенией показало наличие прямой корре-
ляции. Полученные данные указывают на то, что декремент при стимуляции
мышцы отражает число блокированных импульсов при изучении потенциалов
отдельных мышечных волокон [15].
Введение АХЭ-препаратов приводит к заметному снижению величины
джиттера, что может служить подтверждением положительного эффекта при
клинически сомнительной пробе. На фоне лечения также отмечается умень-
шение величины джиттера и количества блокированных пар. При наступлении
ремиссии блокирование импульсов наблюдается крайне редко, но средняя ве-
личина джиттера все равно не достигает нормальных величин [16].
Однако джиттер-феномен может изучаться не только при произвольной ак-
тивации мышцы, но и в ответ на стимуляцию нерва. Тогда измеряется не меж-
импульсный интервал, а время от нанесения стимула до появления импульса,
временная вариативность этих ответов также является отражением джиттера
[28, 29, 30]. Нормальные величины джиттера, полученные при аксональной
стимуляции общего разгибателя пальцев кисти, составили в среднем 30 мкс с
индивидуальными колебаниями от 40 до 25 мкс.
1. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. — Л.: Наука, 1990. —

230 с.
2. Гехт Б.М., Густайнис В.В., Касаткина Л.Ф., Никитин С.С., Ноздрагева Л.В. Электро-
миографический и морфологический анализ изменения двигательных единиц при
миастении с тимомой и полимиозитом, терминальной полиневропатии с миастени-
ческим синдромом // Журн. невропатол. и психиатр. — 1981. — Т. 81. — № 11. —
С. 1624-1632.
4. Касаткина Л.Ф. Особенности течения денервационно-реиннервационного процесса
при различных уровнях поражения периферического нейромоторного аппарата //
Дис. докт. мед. наук. - М.: 1996. — 374 с.
5. Касаткина Л.Ф., Гехт Б. М„ Галкина О.И. Изменение потенциалов двигательных
единиц скелетных мышц при миастении и ее сочетании с тимомой // Актуальные
вопросы клинической транспортной медицины. — 2005. — Т. 13. — С. 460-475.
6. Касаткина Л.Ф., Гильванова О.В., Галкина О.И. Игольчатая электромиография в
дифференциальной диагностике некоторых острых состояний патологии перифе-
рического нейромоторного аппарата // Функциональная диагностика. — № 2. —
2004. - С. 71-76.
7. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. — М.: Медицина, 1996. — 224 С.
8. Лобзин B.C., Оболенский С.В., Ролле М.Н. Экстракорпоральная гемосорбция в
интенсивной терапии миастении // Журн. невропатол. и психиатр. — 1986. —
Т. 86. - № 8. - С. 1152-1155.
9. Мак-Комас А. Дж. Скелетные мышцы. — Киев: Олимпийская литература, 2001.
407 с.
10. Поздняков О.М., Бабакова Л.Л. Пластичность нервно-мышечного синапса в патоло-
гии // Арх. патол. - 1998. - Т. 98. - № 3. - С. 50-53.
11. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф. Клиническая элетромиография для практических не-
врологов. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007 - 63 с.
12. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Сиднее Д.В., Галкина О.И.. Давыдова Т.В., Бабакова
Л.Л., Поздняков О.М. К вопросу о «миастенической миопатии» // Журнал Патоге-
нез. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 9-17.
13. EkstedtJ. Human single muscle fiber action potentials // Acta Neurol. Scand. — 1964. —
Vol. 61. - P. 1-96.
14. Evoli A., Batocchi A.P., Minisci C., Di Schino C„ Tonali P. Clinical characteristic and prog-
nosis of myasthenia gravis in older people / / J . Am. Geriatr. Soc. — 2000. — Vol. 48. —
P. 1442-1448.
15. Gilchrist J., Massey J., Sanders D. Single fiber EMG and repetitive nerve stimulation on the
same vuscle in myasthenia gravis // Muscle Nerve. — 1994. — Vol. 17. — P. 171-175.
16. Howard J., Sanders D. Serial single-fiber EMG studies in myasthenik patients treated with
corticosteroids and plasma exchange therapy // Muscle Nerve. — 1981. — Vol. 4. —
P. 254.
17. Ingram D.. Davis G., Schwartz M„ Swash M. The effect of continious voluntary activation on
neuromuscular transmission; a SFEMG study on myasthenia gravis and anterior horn cell
disorders // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1985. - Vol. 60. - P. 207-213.
18. Kondo K„ Monden Y. Thymoma and myasthenia gravis: a clinical study of 1089 patients
from Japan // Ann. Thorac. Surg. - 2005. - Vol. 79. - N 1. - P. 219-224.
19. Ludin H. Electromyography in practice. — Stuttgart, 1980. - 174 p.
20. Negri S„ Caraceni Т. Myasthenia gravis: parameters the motor unit potentials and modifi-
cations induced by endrophonium chloride // Clinical studies in mycology / B. A. Kakulas
(Ed.). - Amsterdam: Excerpta medica, 1973. - P. 381.
21. Oosterhuis H.J.G.H., Hootsmans W.J.M., Veenhuyzen H.B., ZadelhoffJ. The mean duration
of motor unit action potentials in patients with myasthenia gravis // Electroenceph. Clin.
Neurophysiol. - 1972. - Vol. 32. - P. 697-700.
22. Sanders D„ HawardJ. Single fiber electromyography in the diagnosis of myasthenia grav-
is // Muscle Nerve. - 1 9 8 1 . - Vol. 4. - P . 253-255.
23. Sanders D„ Stalberg E. Single fiber electromyography // Muscle Nerve. - 1996. -
Vol. 19. - P. 1069-1083.
24. Somnier F.E. Myasthenia gravis // J. Dan. Med. Bull. - 1996. - Vol. 43. — N 1. —
P. 1 - 1 0 .
25. Somnier F.E., Skeie G.O., AarliJ.A., Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and
the occurrence of titin autoantibodies in patient with myasthenia gravis // Europ. J.
Neurol. - 1999. - N 6. - P. 555-563.
26. StalbergE. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis / / J . Neurol. Neurosurg. Psy-
chiat. - 1980. - Vol. 43. - P. 622-633.
27. Stalberg E„ Antoni L. Computer-aided EMG analysis // Progress in clinical neurophysiol-
ogy. - Basel, 1983. - P. 186.
28. Stalberg E„ Sanders D. Electrophysiological tests of the neuromuscular transmission //
Neurology: Clinical Neurophysiology / Stalberg E., Young R. (Eds.). Butterworths. -
London, 1981. - 88 p.
29. Stalberg E„ TronteljJ. Single fiber electromyography.Studies in Healthy and Diseased Mus-
cles. - NY.: Raven Press, 1994.
30. TronteljJ., Stalberg E. Single motor end-plates in myasthenia gravis and LEMS at different
firing rates // Muscle Nerve. - 1991. - Vol. 14. - P. 226-232.
Глава 10
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
В ДИАГНОСТИКЕ МИАСТЕНИИ
МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИТЕЛ К

АЦЕТИЛХОЛИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ
Концентрация антител к ацетилхолиновым рецепторам определяется радио-

иммунологическим методом с помощью коммерческой тест-системы (DLD
Diagnostika GMBH, Германия). Образцы сыворотки крови хранятся при -20 °С.
Непосредственно перед проведением анализа сыворотки размораживаются, от-
бираются аликвоты по 5 мкл и помещаются в пробирки. К пробам добавляется по
100 мкл 125 I-рецептора ацетилхолина (удельная активность — 342 Ci/ммоль),
50 мкл антител к иммуноглобулину G человека, перемешивается и инкубируется
в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляется по 1 мл промы-
вочного буфера, центрифугируется в течение 20 мин при 3000 об/мин, надоса-
дочная жидкость удаляется декантацией. Полученный осадок ресуспензируется
и повторяется процедура промывки. Определяется радиоактивность проб и вы-
числяется концентрация антител, выражаемая в нмоль/л, по формуле:
С = (cpmi — cpmn)xDxF,
где С — концентрация антител, нмоль/л; D — фактор, учитывающий дату из-
готовления набора; F — фактор, учитывающий удельную активность метки;
срmi — радиоактивность пробы, имп/мин; cpmn — радиоактивность негативно-
го контроля, имп/мин.
Повышенным титром антител к ацетилхолиновым рецепторам считается
значение, превышающее 0,50 нмоль/л (рис. 10).
Группы обследованных пациентов

Рис. 10. Титр антител к ацетилхолиновым рецепторам — норма (0) не более 0,50
нмоль/л. 1. Больные миастенией с ранним началом без тимомы. 2. Больные миастенией
с поздним началом без тимомы. 3. Больные миастенией, сочетающейся с тимомой. 4.
Пациенты с тимомой без признаков миастении. 5. Больные с миастеническим синдро-
мом Ламберта-Итона. 6. Больные с конгенитальными миастеническими синдромами
МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ АНТИТЕЛ КТИТИН-БЕЛКУ
Уровень антител к титину определяется методом твердофазного иммуно-

ферментного анализа с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostika
GMBH, Германия). Тестируемые и контрольные сыворотки вносятся в лунки
планшета по 100 мкл в разведении 1:101. После инкубации в течение 1 ч при
комнатной температуре планшеты промываются и обрабатываются меченны-
ми ферментом вторичными антителами против иммуноглобулинов человека.
Затем планшеты инкубируются в течение 30 мин при комнатной температуре,
отмываются и вносятся в лунки по 100 мкл субстратной смеси. Через 15 мин
инкубации в темноте при комнатной температуре реакцию останавливают и
определяют оптическую плотность в каждой лунке при длине волны 450 нм с
использованием считывающего устройства Mini-reader (DYNATECH). Уровень
антител к титину выражают в условных единицах индексом «К», представляю-
щим собой отношение оптической плотности тестируемой сыворотки к оптиче-
ской плотности калибратора, входящего в тест-систему.
Повышенным уровнем антител к титину считается значение «К», превы-
шающее 1,0 условную единицу (УЕ) (рис. 11).
Рис. 11. Уровень антител к титин-белку (норма не более 1,0 УЕ). 1. Больные миастенией
с ранним началом без тимомы. 2. Больные миастенией с поздним началом без тимомы.
3. Больные миастенией, сочетающейся с тимомой. 4. Пациенты с тимомой без призна-
ков миастении. 5. Больные с миастеническим синдромом Ламберта-Итона. 6. Больные с
конгенитальными миастеническими синдромами
МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИТЕЛ К

ПОТЕНЦИАЛЗАВИСИМЫМ КАЛЬЦИЕВЫМ КАНАЛАМ
Концентрация антител к потенциалзависимым P/Q-кальциевым каналам

определяется радиоиммунологическим методом с помощью коммерческой
тест-системы (DLD Diagnostika GMBH, Германия). Образцы сыворотки крови
больных хранятся при - 2 0 °С. Непосредственно перед проведением анализа сы-
воротки размораживаются, центрифугируются при 3000 об/мин 15 мин, затем
отбираются аликвоты по 25 мкл и разводятся буфером в 10 раз. Пробы сыво-
ротки (по 2 от каждого больного), а также позитивный и негативный контроли
вносятся в пробирки в объеме 25 мкл. Для определения общего связывания (Т)
Глава 10. Иммунологические тесты в диагностике миастении 83
используются очищенные потенциалзависимые кальциевые каналы, меченные

125
1-&>-конотоксином. Для оценки неспецифического связывания (NSB) исполь-
зуется тот же препарат, насыщенный немеченым со-конотоксином. Метки Т и
NSB добавляются в соответствующие пробирки в объеме 50 мкл, пробы пере-
мешиваются и инкубируются 1 ч при комнатной температуре. Затем к каждой
пробе добавляется 125 мкл антисыворотки к человеческому IgG, перемешива-
ется и инкубируется 1 ч при комнатной температуре. По истечении этого сро-
ка добавляется по 1 мл промывочного буфера, тщательно перемешивается, и
центрифугируются пробирки в течение 10 мин при 4000 об/мин. Жидкость
удаляется декантацией, добавляется еще по 1 мл промывочного буфера, ресу-
спендируется осадок и повторно центрифугируются пробирки в течение 10 мин
при 4000 об/мин. Определяется радиоактивность проб и вычисляется концен-
трация антител, выражаемая в пмоль/л, по формуле:
С = (cpmi — cpmn) х D х F,
где С — концентрация антител, пмоль/л; D — фактор, учитывающий дату из-
cpm i — радиоактивность пробы, имп/мин; срmп— радиоактивность негативно-
Повышенным титром антител к потенциалзависимым кальциевым каналам
считается значение, превышающее 20 пмоль/л.
МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИТЕЛ К МЫШЕЧНОЙ

СПЕЦИФИЧЕСКОЙ КИНАЗЕ
Концентрация антител к мышечной специфической киназе (MuSK) опре-

деляется радиоиммунологическим методом с помощью коммерческой тест-
системы (DLD Diagnostika GMBH, Германия). Образцы сыворотки крови
больных хранятся при - 2 0 °С. Непосредственно перед проведением анализа
сыворотки размораживаются, разводятся в 10 раз промывочным буфером и
центрифугируются в течение 10 мин при 3000 об/мин для устранения нерас-
творимых частиц. К 50 мкл разбавленной сыворотки добавляется 50 мкл рас-
твора 125I-MuSK (удельная активность — 2,729 Ки/ммоль), перемешивается на
вортексе и инкубируется в течение ночи при комнатной температуре. К про-
бам добавляется 50 мкл антител к IgG человека, перемешивается на вортексе
и инкубируется в течение 2 ч при температуре 4 °С. После инкубации добав-
ляется 25 мкл реактива, усиливающего преципитацию, повторно перемешива-
ется и добавляется 1 мл промывочного буфера. Центрифугируется в течение
20 мин при 3000 об/мин, надосадочная жидкость декантируется, к осадку по-
вторно добавляется 1 мл промывочного буфера, перемешивается на вортексе и
центрифугируется в течение 20 мин при 3000 об/мин. Надосадочная жидкость
декантируется и измеряется радиоактивность осадка на счетчике CliniGamma
1272 («LKB-Wallac», Швеция) в течение 1 мин. Концентрация антител рассчи-
тывается по формуле:
С = (cpm i — срm п ) х D х F,
где С — концентрация антител, нмоль/л; D — фактор, учитывающий дату из-
cpm i — радиоактивность пробы, имп/мин; cpm n — радиоактивность негативно-
1. AarliJ.A. Titin, thymoma, and myasthenia gravis // Arch. Neurol. — 2001. — Vol. 58. —
P. 869-890.
2. Aarli J.A., Stefansson K„ Marton L., Wollmann R.L. Patient with myasthenia gravis and
thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin // Clin. Exp. Immunol. —
1990. - Vol. 82. - N 2. - P. 284-288.
3. AarliJ.A., Skeie G„ Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis.
Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. - Vol. 841. —
P. 505-515.
4. Bowen D.C., Park J.S., Bodine S. et al. Localization and regulation of MuSK at the neuro-
muscular junction // Dev. Biol. - 1998. - Vol. 199. - N 2. - P. 309-319.
5. Hoch W„ McConville J., Helms S., Newsom-Davis J., Melms A., Vincent A. Auto-antibodies to
the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcho-
line receptor antibodies // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - N 3. - P. 365-368.
6. Lennon V.A. Serological diagnosis of myasthenia gravis and Lambert - Eaton myasthenic
syndrome // Handook of Myasthenia gravis / Ed. R. Lisak, Marcel Dekker. - 1994. - Vol.
7. - P. 149-164.
7. Lennon V.A., Kryzer Th.J., Griesmann G.E., O'Suilleabhain P.E., Windebank A.J., Woppmann
A., Miljanich G.P., Lambert E.H. Calcium channel antibodies in the Lambert-Eaton
syndrome and other paraneoplastic syndromes // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. -
P. 1467-1474.
8. Lindstrom J. Acetylcholine receptor and myasthenia // Muscle & Nerve. — 2000. —
N 23. - P. 453-477.
ЧАСТЬ 3
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ МИАСТЕНИИ
Глава 11
НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫЕ АСПЕКТЫ

КЛАССИФИКАЦИИ МИАСТЕНИИ
Как и во всякой клинической классификации, вне зависимости от того, на-

сколько она удобна, определенные различия в ней произвольны. Миастения
классифицируется в соответствии с выраженностью процесса, скоростью его
прогрессирования, распространением мышечной слабости и возрастом начала
заболевания. Именно этими обстоятельствами руководствовались большин-
ство авторов, предлагая свои варианты классификации миастении [2,4, 8].
В 1960 г. B.C. Лобзин предложил группировать больных по тяжести, давно-
сти и генерализованности процесса [3].
1. Острое наголо, быстрое формирование симптомокомплекса и дальнейшее
медленное прогрессирование.
2. Острое нагало, более длительное (от Змее до 1 года) развитие симптомов,
ремиттирующее тегение, но с неуклонным прогрессированием заболевания.
3. Постепенное нагало, медленное (на протяжении нескольких лет) развитие
симптомов и медленное прогрессирующее тегение.
4. Нагало с огранигенной группы мышц и медленное прогрессирование.
Преимуществом предложенной классификации является единый принцип,
основанный на закономерности течения процесса, однако существенный недо-
статок — отсутствие клинических форм миастении.
В 1965 г. Панов А.Г., Догель Л.В., Лобзин B.C. указали на необходимость
учета в классификации распространенности процесса и поражений жизненно
важных функций [5]. Они выделяли следующие формы миастении:
1. Генерализованная форма миастении
а) без висцеральных расстройств;
б) с нарушением дыхания и сердечной деятельности.
2. Локальная форма миастении
а) лицевая форма (глазная, глоточно-лицевая);
б) скелетно-мышечная форма (без нарушений дыхания и с нарушениями
дыхания).
86 Часть 3. Клинические формы миастении
Достоинством данной классификации является ее компактность и цель-

ность, но в отличие от более ранней, предложенной Лобзиным B.C. (1960), в
ней не учтен важный компонент — характер течения и динамичность развития
заболевания.
Классификация миастении, в которой отражены общие закономерности
развития болезни, сложность и многообразие ее форм, была предложена Гех-
том Б.М. (1965). В этой классификации нашли отражение: 1) характер течения
болезни; 2) степень генерализации двигательных расстройств; 3) тяжесть тече-
ния; 4) степень компенсации двигательных нарушений введением антихолин-
эстеразных препаратов [1].
По характеру течения болезни выделяют:
• миастенические эпизоды;
• миастенические состояния;
• прогрессирующую форму;
• злокачественную форму.
По степени генерализации процесса:
• локальные (ограниченные): глазная, бульбарная, лицевая, краниальная,
туловищная;
• генерализованные: без бульбарных нарушений, с бульбарными наруше-
ниями, с нарушениями дыхания (периодическими дыхательными криза-
ми).
По степени тяжести двигательных расстройств:
• легкая;
• средней тяжести;
• тяжелая.
По степени компенсации двигательных нарушений:
• полная;
• достаточная;
• плохая.
С учетом разносторонней оценки течения миастении, используя настоя-
щую классификацию, удается достаточно полно охарактеризовать диагноз, на-
пример: миастения, злокачественная, генерализованная форма с нарушением
дыхания и плохой компенсацией при лечении антихолинэстеразными препара-
тами. Однако и в этой классификации имеют место определенные недостатки,
так, например, не учитывается возраст дебюта болезни, врожденный или при-
обретенный характер миастении.
Оссерманом (Osserman К.Е, 1958) была предложена классификация, кото-
рая была утверждена в 1959 г. в Лос-Анжелесе на втором симпозиуме по миа-
стении, как международная [9].
Выделяют следующие формы заболевания:
Генерализованная миастения
• Миастения новорожденных.
• Врожденная миастения.
• Доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией.
• Семейная детская.
Глава 11. Наиболее важные аспекты классификации миастении
• Юношеская миастения.
• Генерализованная миастения взрослых (MGII).
• Легкая (IIа).
• Тяжелая (IIb).
• Острая молниеносная (III).
• Поздняя тяжелая (IV).
• С развитием мышечных атрофий (V).
Глазная миастения (MGI)
• Юношеская.
• Взрослая.
Назвать эту классификацию удобной и обоснованной, особенно в настоящее
время, не представляется возможным. Где тот предел возраста, позволяющий
разделить миастению взрослых от юношеской формы болезни? Как отличить
легкую форму миастении от среднетяжелой? Какие критерии острой молние-
носной формы миастении?
Несмотря на определенные недостатки, классификация Оссермана является
общепринятой и используется практически всеми врачами и исследователями,
занимающимися вопросами диагностики и лечения миастении.
В настоящее время при дифференциации различных форм миастении ис-
пользуется широкий спектр клинических, электрофизиологических и им-
мунологических критериев, позволяющих выявить подгруппы (подклассы)
заболевания, такие как миастения, сочетающаяся с тимомой, миастения
с ранним и поздним началом заболевания без тимомы и серонегативная
миастения [6, 7]. Ни одна из приведенных классификаций не оценивает роли
опухоли вилочковой железы в патогенезе миастении, так же как фактора на-
личия или отсутствия аутоантител к ацетилхолиновому рецептору. Тот факт,
что тип и выраженность иммунного ответа к ацетилхолиновым рецепторам и
мышечным белкам определяет категорию, к которой следует отнести больного,
является в настоящее время практически доказанным.
Таким образом, классификация миастении, как и любая другая классифика-
ция, может совершенствоваться бесконечно, по мере углубления представлений
о патогенезе заболевания. Основной целью классификации является взаимопо-
нимание исследователей, занимающихся изучением проблемы диагностики и
лечения миастении. Именно поэтому, несмотря на значительные достижения
в области иммунологии, молекулярной биологии, нейрофизиологии и генети-
ки миастении, для определения клинической формы заболевания используется
классификация Оссермана 1958 г. В связи с этим следует считать неоправдан-
ными попытки различных авторов, проанализировавших большое количество
наблюдений, создать собственную классификацию миастении.
1. Гехт Б.М. Синдромы патологической мышечной утомляемости. — М.: Медицина,

1974. - 200 с.
3. Лобзин B.C. Миастения. — М.: Медгиз, 1960.

4. Лайзек Р.П., Варги Р.Л. Миастения. - М.: Медицина, 1984. - 272 с.
5. Панов А.Г., Догель Л.В., Лобзин B.C. Актуальные вопросы клиники миастении // Ми-
астенические расстройства. — М., 1965. — С. 140-146.
6. Barohn R.J. How to administer the quantitative Myasthenia Gravis// Foundation of
America, Inc. — 1996.
7. Barohn R.J., Mclntire D„ Herbelin L„ Wolfe G.I., Nations S„ Bryan W.W. Reliability testing
of the quantitative myasthenia gravis score / / A n n N.Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 841. —
P. 769-772.
8. Oosterhuis H.J. Studies in myasthenia gravis. Part I.A clinical study of 180 patients //
J. Neurol. Sci. - 1964. - Vol. 1. - P. 512-546.
9. Osserman K.E. Myasthenia gravis. Grune and Stratton. NY., 1958. - P. 79-86.
Глава 10
ГЛАЗНАЯ МИАСТЕНИЯ
Нарушение функции эстраокулярной мускулатуры является наиболее рас-

пространенным проявлением миастении. По данным различных авторов, часто-
та вовлечения в патологический процесс глазодвигательных мышц составляет
70-80% [2,3,9,15,16,18]. По мнению Simpson J.A. (1960), сам факт отсутствия
экстраокулярных расстройств заставляет усомниться в правильности диагно-
за — миастения. Глазная миастения клинически определяется как непрогрес-
сирующая форма с поражением глазных мышц и мышц век [16] (рис. 12). По
данным Osserman К.Е., Genkins G. (1971), частота выявления глазной формы
составляет 10-14% общего числа больных с миастенией. Однако в связи с тем,
что генерализованная форма миастении, особенно в дебюте заболевания, наи-
более часто проявляется экстраокулярными нарушениями, невозможно с уве-
ренностью определить, у кого из больных патология ограничится поражением
только глазных мышц. Результаты длительного наблюдения за больными с
глазной формой миастении показали, что генерализация процесса, как правило,
развивается в течение первого года болезни и составляет 10-20% случаев [2,3,
16, 19]. Предположить такую вероятность на основании данных клинического
осмотра, результатов фармакологических проб и электрофизиологических ис-
следований невозможно.
Известно, что у больных глазной миастенией обычно наблюдаются нор-
мальные или незначительно повышенные титры антител к АХР в сыворотке
крови, в то время как у больных генерализованной формой заболевания они
увеличены существенно [1, 5, 6,13,16]. По данным различных авторов, повы-
шение титров антител к АХР у больных с глазной формой миастении выявля-
ется только в 20-50% случаев [19, 20]. Однако сделать прогноз о вероятности
генерализации процесса, основываясь на повышения титров антител к АХР,
также достаточно трудно.
Таким образом, совокупность представленных данных свидетельствует об
объективных трудностях правильной постановки диагноза при глазной форме
миастении.
Рис. 12. Птоз и офтальмопарез у больной с глазной формой миастении

Большое число серонегативиых больных при глазной форме миастении

может быть обусловлено многими факторами, структурными и функциональ-
ными отличиями, особенностями морфофункциональной организации, иннер-
вации и строением рецепторов ацетилхолина в экстраокулярной и туловищной
мускулатуре [7,10,11.14, 20]. Известно, что глазодвигательные мышцы счита-
ются наиболее высокоорганизованными, обеспечивая мобильность и точность
движений глазных яблок. Одним из важных отличий экстраокулярной муску-
латуры является сочетание моно- и мультитерминальной иннервации мышеч-
ных волокон [8, 17]. Одиночный синаптический контакт, частота выявления
которого составляет около 70%, образуют толстые (быстрые) мышечные во-
локна, и по своей организации концевая пластинка не отличается в глазных и
туловищных мышцах. Мультитерминальный синаптический контакт создают
тонкие (медленные) мышечные волокна в виде мелких синапсов, расположен-
ных вдоль мышечного волокна «бусинок» или «виноградных гроздей». Такой
тип иннервации выявляется в 30% мышечных волокон [8,14]. Различные типы
иннервации быстрых и медленных мышечных волокон связаны с отличием в
их функциональном назначении, так, быстрые волокна осуществляют сакка-
дические движения, тогда как медленные определяют позицию и визуальный
контроль. Таким образом, было выделено два типа АХР в мышцах млекопи-
тающих, причем мультитерминальный синаптический контакт характерен для
эмбрионального АХР и содержит у-субъединицу, которая при изменении типа
иннервации у взрослых заменяется на е-субъединицу в туловищной и в значи-
тельной части экстраокулярной мускулатуры [12]. Физиологические отличия
организации различных типов АХР проявляются различным временем откры-
тия ионного канала. Время открытия каналов с е-субъединицей на 50% короче
времени открытия каналов с у-субъединицей. Kaminsky H.J., Ruff R.L. (1993)
обнаружили, что различное время открытия обусловлено изменениями амино-
кислотной последовательности в М2-сегментах у- и е-субъединиц. Так, аланин
в у-субъединице замещен на серин в е-субъединице, и валин в у-субъединице
замещен на изолейцин, которые имеют разную полярность. Аланин, валин и
изолейцин — неполярные аминокислоты, а серин — полярная аминокислота.
Наличие полярной аминокислоты около цитоплазматического конца М2 может
регулировать время открытия канала. Таким образом, изолированное пораже-
ние экстраокулярных мышц при глазной миастении можно объяснить наличи-
ем специфических аутоантител, направленных к у-субъединице АХР, которая
локализована только в экстраокулярной мускулатуре [14].
Это обстоятельство позволило разработать иммунологический экспресс-
метод диагностики окулярной формы миастении, а также прогнозировать ге-
нерализацию патологического процесса. Методом иммуноблоттинга проведен
скрининг популяции антител сыворотки крови у больных с различными фор-
мами миастении. Было выявлено, что при генерализованной форме миастении
аутоантитела связываются с a1- или a1- и у-субъединицами, а при глазной фор-
ме — только с у-субъединицей. В контрольной группе здоровых добровольцев и
больных с эндокринной офтальмопатией антитела ко всем субъединицам АХР
отсутствовали [4].
Глава 12. Глазная миастения 91
ВЫВОДЫ
• Основными клиническими проявлениями глазной формы миастении

являются асимметричный птоз и офтальмопарез, выраженность и ло-
кализация которых склонны к изменению. Имеющие место нарушения
функции экстраокулярной мускулатуры носят динамичный характер и
изменяются после отдыха или физической нагрузки.
• Показательные для генерализованной формы заболевания электрофизио-
логические, фармакологические и иммунологические критерии диагно-
стики могут быть неинформативны при глазной форме миастении.
• Иммунологический тест с определением антител к у-субъединице АХР
является достоверным подтверждением диагноза при глазной форме
миастении.
1. Гехт Б.М., Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Клиническое значение количественного опреде-
ления антител в сыворотке крови по взаимодействию с фрагментом мышечного
ацетилхолинового рецептора у больных миастенией // Журнал невропатологии и
3. Лайсек Р.П., Барги Р.Л. (Lisak R.P., Barchi R.L.) Миастения. — М.: Медицина, 1984. —
271 с.
4. Ланцова В.Б.. Сепп Е.К. Применение метода иммуноблоттинга для дифференциаль-
ной диагностики различных форм миастении и эндокринной офтальмопатии //
Журнал экспериментальной биологии и медицины. — Т. 140. — № 10. —2005. —
С. 478-480.
5. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Гехт Б.М., Хлебникова Н.Н., Чугунова Н.А., Щербакова Н.И.
Антитела к ацетилхолиновому рецептору в диагностике миастении и других форм,
связанных с патологией нервно-мышечной передачи // Неврологический журнал.
- 2003. - Т. 8. - Приложение 1. - С. 19-20.
6. Сиднее Д.В.. Карганов М.Ю., Щербакова Н.И., Алгинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела
миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона //Журнал неврологии и
психиатрии имени С.С. Корсакова. — 2006. - Т. 106. — № 1. — С. 55-58.
7. Andrews P.I., MasseyJ.M., Sanders D.B. Acetylcholine receptor antibodies in juvenile myas-
thenia gravis // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 977-982.
8. Chiaradini D.J. Structure and function of extraocular muscle fibers // Curr.Top. Eye Res. -
1979. - Vol. 1. - P. 91-142.
9. Drachman D.B.. De Silva S„ Ramsey D„ Pestronk A. Humoral pathogen-
esis of myasthenia gravis // Ann. N.Y. Academ. sci. — 1987. — Vol. 505. —
P. 90-105.
10. Gunji K., Skolnick C„ Bednarczuk Т., Benes S„ Ackrell B.A., Cochran В.. Kennerdell J.S.,
WallJ.R. Eye muscle antibodies in patients with ocular myasthenia gravis: possible mecha-
nism of eye muscle inflammation in acetylcholine receptor antibodies negative patients //
Clin. Immunol. Immunopathol. - 1998. - Vol. 87(3). - P. 267-281.
11. Kaminsky H.J., RuffR.L. Insights into possible skeletal muscle nicotinic acetylcholine re-
ceptor (AChR) changes in some congenital myasthenias from physiological studies, point
mutations, and substititutions of the AChR // Myasthenia gravis and related disorders.
Experimental and clinical aspects // Ann. N.Y. Acad. sci. — 1993. — Vol. 681. — P. 435-
449.
12. Mishina M„ Takai Т., Imoto K. et al. Molecular distinction between fetal and adult forms of
muscle acetylcholine receptor // Nature. — 1986. — Vol. 321. - P. 406-411.
13. Oda K„ Ito Y. Myasthenia gravis. Antibodies to acetylcholine receptor in ocular myasthenia
gravis//J. Neurol. - 1981. - Vol. 225. - P. 251-58.
14. Oda K. Differences in acetylcholine receptor — antibody interaction be-
tween extraocular and extremity muscle fibers // Myasthenia gravis and
related disorders. Experimental and clinical aspects // Ann. N.Y. Acad. sci. — 1993. —
Vol. 681. - P. 238-255.
15. Oosterhuis H. The ocular sings and symptoms of myasthenia gravis // Doc. Ophthalmol. —
1982. - Vol. 52. - P. 363-78.
16. Osserman K„ Genkins G. Studies in myasthenia gravis: Review of a tventy-years experience
in over 1200 patients // Mt. Sinai J. Medicine. - 1971. - Vol. 38. - P. 497-537.
17. Sadeh M„ Stern L.Z. Observations on the innervation of human extraocular muscle //
J. Neurol. Sci. - 1984. - Vol. 66. - P. 295-305.
18. SimpsonJ.A. Myasthenia gravis, a new hypothesis // Scotland Med. J. — 1960. — Vol. 5. -
P. 419-436.
19. Sommer N.. Melms A., Weller M., Dichangs J. Ocular myasthenia gravis: A critical review
of clinical and pathophysiological aspects // Doc. Ophthalmol. - 1993. — Vol. 84(4). —
P. 309-333.
20. Vincent A., Beeson D., Lang B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of
neuromuscular transmission // Eur.J. Biochem. - 2000. - Vol. 267. - P. 6717-6728.
Глава 13
МИАСТЕНИЯ С РАННИМ НАЧАЛОМ

ЗАБОЛЕВАНИЯ БЕЗ ТИМОМЫ
Именно к этому подклассу относятся большинство больных с генерализо-

ванной формой миастении. Причем отчетливым объединяющим фактором яв-
ляется отсутствие тимомы, тогда как рамки раннего начала болезни, по данным
различных авторов, могут варьировать в широком возрастном диапазоне [2, 5,
20]. Более того, ряд авторов относят к миастении с ранним началом заболе-
вания и ювенильную форму [7]. Это обстоятельство позволяет предположить
неоднородность данного подкласса миастении, что затрудняет выделение кли-
нического паттерна этой формы заболевания.
В обследованной нами группе больных с ранним началом миастении без ти-
момы соотношение мужчин и женщин составило 1:3. Сопоставление частоты
выявления миастении в зависимости от возраста дебюта болезни представлено
на рис. 13.
Как видно из приведенных данных, наибольшее количество больных миа-
стенией с ранним началом болезни без тимомы приходилось на возраст от 21
до 30 лет — 30,6%, причем со значительным преобладанием женщин по сравне-
нию с мужчинами. Исследование тяжести клинических проявлений заболева-
ния у изученной группы больных с миастенией представлено на рис. 14.
Как следует из приведенных данных, в изученной группе больных миасте-
нией наиболее часто выявлялись пациенты средней степени тяжести, как с от-
сутствием (3А), так и с наличием (3В) бульбарных расстройств.
Рис. 13. Сопоставление частоты встречаемости миастении в зависимости от возраста

дебюта. По оси абсцисс — возрастные группы. По оси ординат — процентное соотноше-
ние мужчин и женщин в каждой возрастной группе
Рис. 14. Распределение пациентов с миастенией по тяжести клинических проявлений. По

оси абсцисс — тяжесть клинических проявлений миастении по Международной клиниче-
ской классификации (MGFA). По оси ординат — процентное соотношение больных
Изучение частоты поражения отдельных мышечных групп у больных миа-

стенией с ранним началом заболевания представлено на рис. 15.
Как следует из приведенных данных, клинический паттерн больных миа-
стенией с ранним началом заболевания характеризовался частым вовлечением
экстраокулярной (80%), мимической (92%) и бульбарной (65%) мускулатуры,
относительно редким поражением жевательных (40%) и дыхательных (20%)
мышц, а также мышц шеи (30%). У большинства больных выявлялась слабость
Рис. 15. Клинический паттерн больных с миастенией с ранним началом без тимомы. По
оси абсцисс — симптомы, выявляемые у больных с миастенией: 1 — слабость экстраоку-
лярной мускулатуры; 2 — слабость мимической мускулатуры; 3 — слабость жевательной
мускулатуры; 4 —нарушение глотания; 5 — нарушение фонации и речи; 6 — слабость
дыхательной мускулатуры; 7 — слабость мышц шеи; 8 — преимущественная слабость
дельтовидной мышцы; 9 — преимущественная слабость трехглавой мышцы. По оси ор-
динат — частота выявления симптома
мышц туловища и конечностей, причем снижение силы в трехглавой мышце

выражено в большей степени (60%), чем в дельтовидной мышце (35%).
Результаты изучения основных электрофизиологических характеристик,
отражающих состояние нервно-мышечной передачи, показали, что при сред-
нем значении силы тестируемой мышцы 2,1+1,2 балла, амплитуда М-ответа в
дельтовидной мышце составила 6,6+1,5 мВ, декремент при стимуляции часто-
той 3 имп/с — 49,5+18,4%, увеличение амплитуды М-ответа в период постакти-
вационного облегчения — 116,2+20,2%, а максимальная величина декремента
в период постактивационного истощения — 52,4+21,9%.
Таким образом, в мышцах больных с ранним началом миастении выявля-
ются нормальная амплитуда М-ответа, выраженный декремент при низкоча-
стотной стимуляции, пропорциональный степени снижения мышечной силы, и
облегчение, не превышающее 110%. Введение прозерина приводит к достовер-
ному уменьшению декремента, не влияя на исходную амплитуду М-ответа и ее
изменения в период постактивационного облегчения.
Исследование параметров потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и их
изменений на фоне коррекции нарушений нервно-мышечной передачи введе-
нием прозерина показало, что в исследованных мышцах больных с ранним на-
чалом заболевания выявлялись: средняя длительность ПДЕ, соответствующая
нормальным значениям, снижение минимальной длительности ПДЕ, полно-
стью обратимое введением прозерина, и отсутствие спонтанной активности
мышечных волокон,
Известно, что основной антигенной мишенью при миастении является АХР
постсинаптической мембраны нервно-мышечного соединения [12, 13, 18, 20].
Антитела к АХР относятся к иммуноглобулинам класса G (IgG). Они имеют вы-
сокое сродство к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам и связываются
с его различными регионами. При миастении человека и экспериментальных
моделях, IgG можно обнаружить в многочисленных местах внеклеточно-
го сегмента АХР, однако иммуногенными являются регионы а-субъединицы
рецептора [9, 12, 13, 19]. Расположение главного иммуногенного региона на
а-субъединицах АХР играет ключевую роль в формировании нарушений
нервно-мышечной передачи при миастении, поскольку именно эта субъедини-
ца содержит «места связывания» рецептора с медиатором.
Увеличение концентрации антител к ацетилхолиновому рецептору, наряду
с клиническими проявлениями болезни, положительной реакцией на введение
антихолинэстеразных препаратов и электромиографическими феноменами, от-
ражающими нарушения нервно-мышечной передачи, являются классическими
критериями диагностики миастении [3, 6, 9,15,19]. Вместе с тем большинство
авторов подчеркивают отсутствие корреляции между уровнем антител к АХР
и тяжестью клинических проявлений миастении [1, 3, 6, 8, 11, 13]. Выделена
отдельная группа больных (около 20%), у которых значения уровня антител
не превышают величины этого показателя у здоровых лиц — серонегативная
миастения [19]. Антитела к АХР, как правило, не выявляются у больных с син-
дромом Ламберта-Итона и конгенитальными миастеническими синдромами
[3,10,14, 20].
У 88,2% обследованных пациентов с миастенией была повышена концен-

трация антител к АХР с колебаниями от 1,5 до 29,8 нмоль/л. У 11,8% больных
антитела выявлены не были — серонегативная группа [3].
У больных с миастенией с ранним началом болезни без тимомы уровень
антител к АХР составил в среднем 9,7+9,3 нмоль/л (от 1,5 до 28,3 нмоль/л).
У больных с поздним началом миастении средние значения величины этого по-
казателя составили 8,9+6,5 нмоль/л (от 5,3 до 19,3 нмоль/л).
У больных с миастенией, сочетавшейся с тимомой, концентрация антител
составила в среднем 16,0+6,8 нмоль/л (от 6,3 до 29,8 нмоль/л), что достоверно
превышало средние значения этого показателя у пациентов с миастенией без
тимомы — 9,4+8,1 нмоль/л (от 0 до 28,3 нмоль/л).
Только у 1 из 4 пациентов с тимомой без миастении выявлено увеличение
уровня антител к АХР — 2,0 нмоль/л.
Как и большинство других авторов, мы не выявили корреляции между кон-
центрацией антител к АХР и тяжестью клинических проявлений миастении [1,3].
Так, максимальные значения уровня антител были выявлены как при ЗВ, так и
2В тяжести миастении. Самые легкие клинические проявления миастении — 2А
(отсутствие бульбарных нарушений при минимальной туловищной слабости) —
характеризовались значениями уровня антител от 1,7 до 11,5 нмоль/л (при
норме не более 0,5 нмоль/л). Серонегативная миастения выявлялась у пациен-
тов с наиболее тяжелыми проявлениями болезни — 3А, 3В и 4В,
Уровень антител к титину колебался от 0,26 до 3,9 (1,23+0,65) УЕ. Резуль-
таты исследования уровня антител к титину в сыворотке крови больных с
миастенией с ранним началом заболевания показали, что увеличение уровня
отмечалось в 40,3% случаев. Причем повышенный уровень антител к титину
выявлялся у 37,1% мужчин и 41,3% женщин. Выявлена достоверная корреля-
ция между уровнем антител к титину и возрастом обследованных больных с
миастенией — r=0,29; р <0,005.
Не было выявлено корреляции между уровнем антител к титину и полом
(г=0,03; р >0,05), длительностью заболевания (r=-0,07; р >0,05), фактом про-
ведения тимэктомии (г -0,11; р >0,05), а также тяжестью клинических прояв-
лений миастении (r=0,00; р >0,05).
При этом максимальные значения уровня антител к титину, 3,9 и 3,3 УЕ, вы-
являлись у больных с 2А и ЗВ степенями тяжести миастении, тогда как более
чем у 50% пациентов с большей (4В) степенью тяжести болезни уровень анти-
тел к титину был в пределах нормальных значений.
Важно подчеркнуть то обстоятельство, что в проведенных ранее исследова-
ниях большинство авторов не отмечали увеличения уровня антител к титину у
больных с миастенией с ранним началом заболевания без тимомы [4, 16, 21].
Однако в более поздних публикациях появились данные об увеличении этого
показателя у этой группы пациентов с длительным анамнезом болезни [5,17].
В нашем исследовании корреляции между длительностью заболевания и уров-
нем антител к титину выявлено не было.
ВЫВОДЫ
• Больные с ранним началом заболевания без тимомы характеризова-

лись обычным для миастении соотношением мужчин и женщин (1:3) и
определенным клиническим паттерном, проявляющимся поражением
экстраокулярной, мимической и туловищной мускулатуры с преимуще-
ственным поражением трехглавой мышцы плеча по сравнению с дельто-
видной мышцей.
• Выявлялся пропорциональный степени клинического поражения мыш-
цы декремент амплитуды М-ответа и нормальные или несколько сни-
женные параметры ПДЕ, полностью восстановимые на фоне коррекции
синаптических нарушений введением антихолинэстеразных препаратов.
• У 85% больных с ранним началом миастении выявлялись антитела к
ацетилхолиновым рецепторам, а у 40% антитела к титин-белку. Однако
никакой корреляции между тяжестью клинических проявлений миасте-
нии и уровнем антител к рецептору и поперечнополосатой мускулатуре
выявлено не было.
1. Санадзе А.Г., Гехт Б.М., Сиднее Д.В., Хлебникова Н.Н., Чугуноеа Н.А., Щербакова Н.И.
связанных с патологией нервно-мышечной передачи // Неврологический журнал. —
2003. - Т. 8. - Приложение 1. - С. 19-21.
2. Сиднее Д.В., Санадзе А.Г., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Гильванова О.В, Галкина
О.И, Кононенко Ю.В. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагностике
миастении, сочетающейся с тимомой // Неврологический журнал. — 2003. — Т. 8. —
Приложение 1. — С. 21-23.
3. Сиднее Д.В., Карганое М.Ю., Щербакова Н.И., Алгинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела
психиатрии имени С.С. Корсакова — 2006. — Т. 106. — № 1. — С. 55-58.
4. AarliJ., Skeie G., Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis.
Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. - Vol. 841. —
P. 505-515.
5. AarliJ.A., Romi F„ Skeie N.G. Myasthenia Gravis in Individuals over 40 // Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 2003. - Vol. 998. - P. 424-431.
6. Drachman D.B., Adams R.N.Josifek L.F., SelfS.G. Functional activities of autoantibodies to
acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. —
1982. - Vol. 307. - P. 769-773.
7. Evoli A., Batocchi A.P., Bartoccioni E„ Lino M.M., Minisci C., Tonali P. Juvenile myasthenia
gravis with prepubertal onset // Neuromuscul Disord. — 1998. — Vol. 8(8). — P. 561-
567.
8. Kennel P.F., VilquinJ. Т., Braun S„ Fonteneau P., WarterJ.M., Poindron P. Myasthenia gravis:
comparative autoantibody assays using human muscle, TE671 and glucocorticoid-treated
TE671 cells as sources of antigen // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1995. — Vol. 74. —
P. 293-296.
9. Lennon V.A. The case for descriptive generic nomenclature: clarification of immunostain-
ing criteria for PSA-1, ANNA-1 and ANNA-2 autoantibodies // Neurology. — 1994. —
Vol. 44 (12). - P. 2412-2415.
10. Lennon V.A., Kryzer Th.J., Griesmann G.E., O'Suilleabhain P.E., Windebank A.J., Woppmann
A., MUjanich G.P., Lambert E.H. Calcium channel antibodies in the Lambert-Eaton syn-
drome and other paraneoplastic syndromes // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. —
P. 1467-1474.
11. Lindstrom]., Shelton D„ Fujii Y. Myasthenia gravis // Adv. Immunol. — 1988. — Vol. 42. —
P. 233-284.
12. Lindstrom J. Nicotinic acetylcholine receptor in health and disease // Mol. Neurobiol. —
1997. - Vol. 15 (2). - P. 193-222.
13. Lindstrom J. Acetylcholine receptor and myasthenia // Muscle & Nerve. — 2000. — N 23. —
P. 453-477.
14. Oh S.J., Sher E. MG and LEMS overlap syndrome: case report with electrophysiologi-
cal and immunological evidence // Clin. Neurophysiol. — 2005. — Vol. 116. — N 5. —
P. 1167-1171.
15. Oosterhuis H.J.G.H. Diagnosis and differential diagnosis of MG // Semin. Neurol. - 1990. —
Vol. 114 (1). - P. 62-69.
16. RomiF, Skeie G.O., AarliJA., Gilhus N.E. The severity myasthenia gravis correlates with the
serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies // Arch Neurol. — 2000. —
Vol. 57. - P. 1596-1600.
17. Romi F, Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J.A. Striational antibodies in myasthenia gravis:
reactivity and possible clinical significance // Arch. Neurol. — 2005. — Vol. 62 (3). —
P. 442-446.
18. Vincent A., Newson-Davis J. Antiacetylcholine receptor antybodies // Neurol. Neurosurg.
Psychiat. - 1980. - Vol. 43. - P. 590-600.
19. Vincent A., Whiting P.J., Schluep M., Heidenreich F„ LangB., Roberts A., WillcoxN., Newsom-
Davis J. Antibody heterogeneity and specificity in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 1987. - Vol. 505. - P. 106-120.
21. Voltz R„ Hohlfeld R„ Faten-Moghadam A., Witt T.N., Reimers C„ Siegele В., Wekerle H.
Myasthenia gravis: measurement of anti-AchR autoantibodies using cell line TE671 //
Neurol. - 1991. - Vol. 41. - P. 1836-1838.
Глава 14
МИАСТЕНИЯ, СОЧЕТАЮЩАЯСЯ С ТИМОМОЙ
В течение многих лет «тимомами» называли большинство опухолей, исхо-

дящих из тимуса — вилочковой железы. Однако в настоящее время все опухоли
тимуса подразделяют на две большие группы: органоспецифические, гистогенез
которых связан с эпителиальным компонентом (доброкачественные тимомы —
типы А; В; АВ; и злокачественные тимомы — тип С) и органонеспецифические
(лимфомы, герминомы, тератомы, нейроэндокринные и стромальные опухо-
ли). Под термином «тимома» подразумевают опухоль, отвечающую следую-
щим критериям: а) гистогенез опухоли связан с эпителиальным компонентом
тимуса; б) опухолевые эпителиальные клетки либо не относятся к атипичным,
либо этот компонент выражен минимально; в) в опухоли имеется второй —
лимфоидный компонент, не подвергшийся опухолевой трансформации. В осно-
ве современной гистологической классификации тимом, утвержденной ВОЗ (1999),
лежит ультраструктурное и светооптическое сходство опухолевых эпителиальных
клеток с двумя главными субпопуляциями эпителия тимуса — либо с «темной», ука-
зывающей на принадлежность опухолевых клеток к медуллярным (тип А), либо со
«светлой», свидетельствующей об их отношении к кортикальным (тип В). При
смешанном варианте (тип АВ) кортикальные клетки не определяются, но при
этом подразумевается, что выраженная очаговая лимфоидная инфильтрация
может их маскировать [12,45].
Известно, что тимомы встречаются в широком возрастном диапазоне, хотя
наиболее часто у лиц от 30 до 50 лет. Больные с тимомой, как правило, не имеют
никаких клинических симптомов миастении. Данные о возможности возникно-
вения миастении у больных с тимомой весьма противоречивы. Так, ряд авторов
считают, что примерно у 1% больных с тимомой без миастении в интервале от
6 дней до 45 мес после удаления опухоли могут возникнуть клинические про-
явления миастении [28,58]. Другие же говорят о высокой вероятности возник-
новения миастении в 30-50% случаев [46,53]. Несмотря на то что наибольшая
вероятность возникновения миастении отмечается при наличии органоспеци-
фических тимом типа В, до настоящего времени невозможно предсказать раз-
витие миастении у пациента с тимомой в зависимости от ее гистологических
особенностей [2, 61, 63].
У больных с миастенией, по данным различных авторов, частота выявления
тимом варьирует от 9 до 24% случаев [1, 5,12,41,43.46].
Современные представления о патогенезе миастении, сочетающейся с тимо-
мой, связаны, прежде всего, с наличием большого количества аутоантител, на-
правленных как против холинорецепторов постсинаптической мембраны, так и
мышечных и нейрональных структур [32,35, 59, 60].
Увеличение концентрации аутоантител к АХР выявляется у 89% больных

с генерализованной и у 23-49% — глазной формами миастении [11, 19]. Титр
антител к АХР не коррелирует с тяжестью клинических проявлений болезни
[6.11,19, 25, 34, 51, 55, 62]. Однако важно отметить, что у всех больных миа-
стенией, сочетающейся с тимомой, выявлялись антитела к АХР, причем кон-
центрация последних была выше, чем в группах больных с миастенией без
тимомы [11, 25]. Весьма вероятно, это может быть связано с различиями в ка-
талитической активности IgG антител [4, 33, 44, 49]. Экспериментально пока-
зано, что каталитическая функция IgG антител может определяться как генами
зародышевых линий, так и возникать вследствие соматических мутаций после
контакта с антигеном [3].
Исследования ряда авторов выявили генетические и иммунологические раз-
личия в группах больных генерализованной миастенией с отсутствием и нали-
чием опухолевого поражения вилочковой железы. Так, для больных с ранним
началом заболевания без тимомы характерен генотип HLA В8, DR3, реже —
А2, В7, DR2. Обычно относительно редко выявляются аутоантитела к антиге-
нам поперечнополосатых мышц — не более 50% [21, 24, 42, 56]. У больных с
миастенией, сочетающейся с тимомой, преобладает генотип HLA — DR: DR2,
гаплотип DR Т -2.1+. Выявляется широкий спектр аутоантител к различным
антигенам мышечных клеток, причем даже без клинических признаков генера-
лизованной миастении у больных с тимомами титр таких антител в сыворотке
крови повышен [21, 26].
Примерно у 90% больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, выяв-
ляются антитела к мышечному белку титину [10,13, 22, 37, 47]. Однако повы-
шение уровня антител к титину отмечается не только у больных с миастенией,
сочетающейся с тимомой, но и у пациентов с поздним началом миастении, а
также у наиболее тяжелых больных с ранним началом миастении без тимомы
[7,8,16,29,57].
Исследование антител к титину показало, что они реагируют с короткой по-
следовательностью аминокислот, расположенной в области между А и I дис-
ками молекулы титина, названной главным иммуногенным регионом (MIR)
титина ЗОкД (MGT-30) [54]. Исследование отдельных длинных миофибрилл
скелетной и сердечной мышц с помощью иммунофлюоресцентной микроско-
пии обнаружило дополнительные антигенные детерминанты, расположенные
на всем протяжении молекулы титина [36]. Строение эпитопов сердечной и
скелетной мышц различалось. В сердечной мышце эти эпитопы содержали
только 15 доменов, в скелетной мышце таких модулей насчитывалось до 68
[31]. Около 40% больных с антителами к MIR имели антитела и к I-связи тити-
на скелетной мышцы. Медиаторами в выработке антител к титину у больных с
миастенией являлись субпопуляции Тh1 и Th2 Т-хелперов [53, 54]. Поскольку
антигенные детерминанты титина: главный иммуногенный регион — MGT-30
и N2-концевые области экспрессированы в эпителиоцитах тимом [15, 50, 52,
54], представляет значительный теоретический и практический интерес нали-
чие связи типа тимомы и уровня антител к титину у больных с миастенической
и не миастенической тимомой.
Для миастении, сочетающейся с тимомой, характерны определенные воз-

растные пики заболеваемости. Распределение больных с миастенией, соче-
тающейся с тимомой, по полу и возрасту в каждом возрастном десятилетии
представлено на рис. 16.
Рис. 16. Распределение больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, по полу и воз-

расту в каждом возрастном десятилетии. По оси абсцисс — возрастные группы. По оси
ординат — процентное соотношение мужчин и женщин в каждой возрастной группе
В группе больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, возраст пациентов

варьировал от 16 до 74 (46,7+14,7) лет. Наибольшая частота сочетания миасте-
нии с опухолями вилочковой железы была отмечена в возрасте 40-49 лет -10
(25,0%) больных. В возрасте 50-59 лет тимомы выявлялись примерно в равной
степени у мужчин — 4 (10,0%) больных и у женщин — 4 (10,0%) больных.
Близкие результаты приводятся и другими исследователями. Так, по дан-
ным Oosterhuis Н. (1984), частота тимом составила 1,5% в возрасте до 20 лет,
32% в возрасте до 40 лет и 68% в возрасте старше 40 лет. Кузин М.И. и Гехт Б.М.
(1996) описали только одну больную с миастенией с тимомой в возрасте до
10 лет. Более поздние исследования выявили 2 случая тимомы у детей [23].
Таким образом, средний возраст у больных с миастенией, сочетающейся с
тимомой, больше, чем у больных с ранним началом миастении без тимомы, а
соотношение мужчин и женщин составляет 1:1 [5, 8,10,14].
В литературе клинические особенности миастении обсуждаются нечасто,
так, в одной из последних работ указывается, что клиническая картина миа-
стении после 40 лет не отличается ни в группе больных с тимомой, ни в группе
больных с ранним началом заболевания с длительным анамнезом, ни в группе
с поздним началом заболевания. Отмечается только более благоприятное тече-
ние болезни в случае раннего начала заболевания [16].
К числу особенностей клинической картины миастении, сочетающейся с
опухолью вилочковой железы, относят характерное распределение двигатель-
ных расстройств. Оценка частоты поражения эктраокулярной, мимической и
жевательной мускулатуры, мышц шеи и дыхательной мускулатуры, дельтовид-
ной и трехглавой мышц плеча представлена на рис. 17.
Рис. 17. Клинический паттерн миастении, сочетающейся с тимомой. По оси абсцисс —

симптомы, выявляемые у больных с миастенией: 1 — слабость экстраокулярной муску-
латуры; 2 — слабость мимической мускулатуры; 3 — слабость жевательной мускулатуры;
4 — нарушение глотания; 5 — нарушение фонации и речи; 6 — слабость дыхательной
мускулатуры; 7 — слабость мышц шеи; 8 — преимущественная слабость дельтовидной
мышцы; 9 — преимущественная слабость трехглавой мышцы. По оси ординат — частота
выявления симптома
Как видно из приведенных данных, у больных с миастенией, сочетающей-

ся с тимомой, и без нее имеется различный паттерн двигательных расстройств.
Анализ частоты встречаемости отдельных клинических симптомов болезни по-
казал, что у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, достоверно чаще
выявляется поражение дыхательной и жевательной мускулатуры, мышц шеи и
дельтовидной мышцы по сравнению с трехглавой мышцей плеча.
Важно отметить то обстоятельство, что отличия в клиническом паттерне
больных с миастенией с наличием и отсутствием тимомы наблюдались при
практически одинаковой тяжести проявлений болезни [8 .9,10].
Было проведено изучение уровня антител к титину (Anti-Titin-Antibody) в
сыворотке крови у больных с миастенией в сочетании с тимомой и пациентов с
тимомой без признаков миастении в зависимости от гистологической характе-
ристики опухоли, а также сопоставление у больных с миастенией клинических
показателей в зависимости от гистологического строения тимомы.
Обследованы 52 больных с миастенией (20 мужчин и 32 женщины) в возрас-
те от 21 до 70 (49,3+12,2) лет с верифицированной тимомой: из них 12 больных
(4 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 21 до 70 (49,0+14,1) лет с органоспецифи-
ческой тимомой типа А (темноклеточной); 20 больных (10 мужчин и 10 жен-
щин) в возрасте от 28 до 65 (49,6+10,0) лет с органоспецифической тимомой
типа В (светлоклеточной); 14 больных (6 мужчин и 8 женщин) в возрасте от
25 до 67 (45,9+13,4) лет с органоспецифической тимомой типа АВ (смешанно-
клеточной); и 6 больных (все женщины) в возрасте от 45 до 64 (56,5+8,0) лет с
органонеспецифическими образованиями тимуса.
В качестве контрольной группы обследованы также 4 пациента (все женщи-

ны) в возрасте от 34 до 48 (41,5±6,0) лет с тимомой без признаков миастении,
среди которых у 1 больной в возрасте 44 лет гистологически была выявлена
органоспецифическая тимома типа В (светлоклеточная) и у 3 в возрасте от 34
до 48 лет — органонеспецифические образования тимуса.
Полученные данные показали, что из 52 больных с миастенией, сочетающейся с
тимомой, органоспецифические опухоли выявлялись в 88,5% случаев (46 больных),
а органонеспецифические только в 11,5% случаев (6 больных). Из четырех пациен-
тов с немиастенической тимомой органонеспецифические опухоли были выявлены
у трех, и только у одного выявлена органоспецифическая тимома типа В.
Результаты исследования уровня Anti-Titin-Antibody в сыворотке крови
пациентов с различными видами тимом с наличием и отсутствием миастении
представлены на рис. 18.
Как следует из приведенных данных, у 8 из 12 (66,7%) обследованных боль-
ных с миастенией, сочетавшейся с тимомой типа А, выявлено увеличение уров-
ня антител от 1,0 до 3,9 (1,74+1,09).
У 17 из 20 (85,0%) обследованных больных с миастенией, сочетавшейся
с тимомой типа В уровень антител также превышал нормальные значения от
1,1 до 4,5 (2,03+1,02).
У12 из 14 (85,7%) обследованных больных с миастенией, сочетавшейся с ти-
момой типа АВ, выявлено увеличение уровня антител от 1,0 до 2,7 (1,57+0,66).
Лишь у 3 из 6 (50,0%) обследованных больных с миастенией, сочетавшейся
с органонеспецифическими образованиями тимуса, уровень антител превышал
нормальные значения — от 1,3 до 1,6 (1,16+0,34).
Рис. 18. Уровень антител к титину у пациентов с органоспецифическими и органонеспе-

цифическими образованиями тимуса: 1 — миастеническая органоспецифическая тимома
типа А; 2 — миастеническая органоспецифическая тимома типа В; 3 — миастеническая
органоспецифическая тимома типа АВ; 4 — миастеническая органонеспецифическая ти-
мома; 5 — немиастеническая органоспецифическая тимома типа В; 6 — немиастениче-
ская органонеспецифическая тимома
Из четырех пациентов с тимомой без миастении средние значения уровня

антител к титину составили 0.85+0,1 и были нормальными у пациента с тимо-
мой типа В и двух больных с органонеспецифическими опухолями, и лишь у
1 пациента с органонеспецифическим образованием тимуса уровень Anti-Titin-
Antibody был на верхней границе нормы — 1,0 УЕ.
Степень тяжести миастении при различных гистологических характеристи-
ках тимомы была практически одинаковой. У больных с миастенической тимо-
мой сопоставление степени выраженности клинических проявлений и уровня
антител к титину не выявило достоверной корреляции между ними (г=-0Д8;
р >0,05).
Исследования клинического значения уровня антител к титину у больных
с миастенией, сочетающейся с тимомой, показали, что уровень антител значи-
тельно выше в случаях сочетания миастении с эпителиальной тимомой — 91,1%.
При других разновидностях тимом не было выявлено столь значительной кор-
реляции. Было также установлено, что у больных с тимомами антитела в 95%
случаев реагируют с MIR-эпитопом титина [52].
В нашем исследовании сопоставление уровня антител к титину среди орга-
носпецифических тимом не выявило значительного отличия ни при одном из
гистологических типов, тогда как уровень антител при наличии органонеспе-
цифических образований тимуса был достоверно ниже, чем при наличии орга-
носпецифических тимом (р <0.05). Причем частота повышения уровня антител
к титину у больных с миастенией с наличием органонеспецифических образо-
ваний тимуса и у тяжелых пациентов с ранним началом миастении без тимомы
была практически одинаковой [8].
Многие исследователи описывают корреляцию уровня антител к титину
с тяжестью клинических проявлений миастении [14, 22, 47, 52]. По данным
Skeie G.O. (1995), больные с поздним началом заболевания без тимомы с нали-
чием в сыворотке крови AT к титину имеют достоверно более тяжелое течение
миастенического процесса (р <0,02). Было отмечено, что в случаях наличия ан-
тител к титину эффективность тимэктомии падает в сравнении с группой боль-
ных, у которой эти антитела не выявлялись [46]. Однако предпринятое нами
сопоставление степени выраженности клинических проявлений болезни и
уровня антител к титину у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, не
выявило достоверной корреляции между ними. Это обстоятельство находится
в определенном противоречии с результатами, которые были получены нами
ранее, а также приведенными выше данными других исследователей [7, 8,10].
Таким образом, на основании полученных результатов изучения уровня
антител к титину можно с высокой долей вероятности определить органо-
специфичность тимомы, т.е. наличие основной характеристики тимомы — эпи-
телиального компонента. Однако определить тип тимомы не представляется
возможным, поскольку нет никакой зависимости между уровнем антител к
титину и типом органоспецифической тимомы. К аналогичному заключению
приходят и другие исследователи [61].
Представляет интерес и то обстоятельство, что у больных с тимомой без ми-
астении значительно чаще выявляются органонеспецифические образования
тимуса, нежели тимомы. Причем в единственном случае относительное увели-
чение уровня антител к титину отмечено у больного с тимомой без миастении с

органонеспецифическим образованием тимуса, тогда как у больной с тимомой
типа В уровень антител к титину был нормальным.
Таким образом, увеличение уровня антител к титину является особенно-
стью иммунного ответа у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, а не
маркером опухоли, поскольку у больных с тимомой без миастении повышения
уровня антител к титину отмечено не было.
В настоящее время определен еще один механизм развития мышечной сла-
бости, коррелирующий с тяжестью течения миастении, сочетающейся с тимо-
мой. В экспериментах на линии крыс Buffalo, у которых спонтанно возникала
тимома, развивалась мышечная слабость, а аутоантитела к АХР отсутствовали.
Вместе с тем у животных были выявлены антитела к рианодиновым рецепто-
рам (RYR) [27].
Рианодиновые рецепторы (RYR) были открыты сравнительно недавно в
кальцийвысвобождающих каналах саркоплазматического ретикулума. Эти ре-
цепторы относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом которых является
кофеин [30, 39]. Появление у больных миастенией с тимомой антител к RYR
рассматривается рядом авторов как признак злокачественного течения миасте-
нического процесса. Mygland A. et al. (1994), изучая роль этих рецепторов в каче-
стве антигенных структур, установили, что образующиеся в организме больных
с миастенией, сочетающейся с тимомой, антитела к RYR являются причиной
тяжелой мышечной слабости. Было предположено, что эти антигенные белко-
вые молекулы могут оказаться мишенями, характерными для миастении, со-
четающейся с тимомой, а специфические анти-RYR антитела — маркером этой
формы аутоиммунной патологии. Рядом авторов было доказано, что уровень
RYR антител положительно коррелировал с тяжестью заболевания и смерт-
ностью [30,40,48,53].
В последние годы появилось много сообщений об обнаружении у больных
с тимомной миастенией антител к вырабатываемым Th 1 (Т-хелперами 1-го
типа) цитокинам а - И Ф и IL-12. Повышение титра этих антител обнаруживают
при тимоме и ее рецидивах наряду с возрастанием титра антител к мышечному
белку титину [20,38,64]. Так, ряд исследователей показали взаимосвязь между
повышением антител к а-ИФ, ИЛ-12 и развитием тяжелых, не поддающихся
лечению инфекционных заболеваний у больных с миастенией, сочетающейся с
тимомой. При этом у больных миастенией, с тимомой никогда не обнаружива-
ют антитела к у-интерферону (ИФ-у). Авторы предполагают, что лечение тяже-
лых вирусных инфекций при миастении, сочетающейся с тимомой, ИФ-у может
стать весьма успешным [38, 64].
В настоящее время широко обсуждается проблема паранеопластических за-
болеваний, к которым, наряду с миастеническим синдромом Ламберта-Итона,
болезнью Иссакса (нейромиотонией), относят и миастению, сочетающуюся с
тимомой [42,60]. Несмотря на клиническое многообразие паранеопластических
состояний, они имеют общие антитела к различным мишеням центрального и
периферического нейромоторного аппарата, что определяет патогенетическое
сходство этих состояний [59].
Антитела в сыворотке крови к а7,аЗ. субъединицам нейронального АХР,

например, выявляются как при миастеническом синдроме Ламберта-Итона,
так и при миастении, сочетающейся с тимомой [34, 35, 59].
Миозит, миокардит или нейромиотонию можно отнести к редким клини-
ческим проявлениям паранеопластической (тимомной) миастении, возникно-
вение которых обусловлено образованием целого спектра неспецифических
аутоантител. Vincent А. (2000) считает, что у пациентов с миастенией, соче-
тающейся с тимомой, продуцируются аутоантитела к самым разнообразным
нервно-мышечным антигенам: чаще всего к АХР и титину (89,5 и 90% соот-
ветственно), к кальциевым каналам — рианодиновым рецепторам (RYR) — в
31,6%, к потенциалзависимым калиевым каналам (VGKC) — в 36,8% случаев.
Она указывает, что наличие антител к рианодиновым рецепторам коррелирует
с миозитом, антитела к потенциалзависимым калиевым каналам были обна-
ружены у пациентов с нейромиотонией и у одного — с миозитом. Присутствие
рианодиновых антител коррелировало с высоким уровнем антител к титину.
Автор предполагает, что столь многообразные клинические проявления ти-
момной миастении могут быть обусловлены образованием паранеопластиче-
ских аутоантител [59, 60].
Таким образом, миастения, сочетающаяся с тимомой, имеет особые аутоим-
мунные механизмы патогенеза, связанные с образованием разнонаправленно-
го спектра аутоантител, действие которых выходит за рамки поражения АХР
нервно-мышечного синапса и включает воздействие на нейрональные АХР,
потенциалзависимые каналы К+, различные мышечные антигены и цитокины,
что, по-видимому, и определяет своеобразие клинической картины этой формы
заболевания.
ВЫВОДЫ
• Миастения, сочетающая с тимомой, является аутоиммунным паранео-

пластическим заболеванием, клинические проявления которого опре-
деляются не фактором наличия опухоли, а особенностями иммунного
ответа.
• Клинический паттерн миастении, сочетающейся с тимомой, проявляется
преимущественным вовлечением жевательной и дыхательной мускула-
туры, мышц шеи, а также преобладанием слабости дельтовидной мышцы
по сравнению с трехглавой. Особенности паттерна свидетельствует о во-
влечении в патологический процесс мышечного субстрата.
• Особенности двигательных расстройств и иммунологических характе-
ристик у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, обусловлены
не фактором наличия опухоли, поскольку столь же часто выявляются у
больных с миастенией с поздним началом заболевания без тимомы и не
выявляются вовсе у больных с тимомой без миастении.
• У больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, выявляется широкий
полиморфизм аутоантител. Так, у всех больных обнаружены антитела
к АХР. Антитела к титину — у 70-80%, к рианодиновым рецепторам —

у 35%, к лимоннокислому экстракту — у 20% пациентов. Кроме того, у
определенной части больных выявляются антитела к нейрональным
субъединицам АХР, потенциалзависимым калиевым каналам и цитоки-
нам, что, по-видимому, и определяет своеобразие клинической картины
этой формы заболевания.
1. Ветшев П.С., Ипполитов J1.И., Меркулова Д.М., Животов В.А. Хирургическое лечение
тимом у больных генерализованной миастенией // Хирургия. — 2003. — № 10. —
С. 15-20.
2. Ветшев П.С., Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Животов В А. Антитела к титину у больных
с миастенической и не миастенической тимомой // Хирургия. — 2007. — № 6 —
С. 42-48.
3. Генералов И.И. Каталитические антитела: способы получения, механизмы действия,
применение в биотехнологии и медицине // Иммунопатология, аллергология, ин-
фектология. - 2002. - № 1. - С. 16-30.
4. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Иммунобиохимические особенности IgG антител при миа-
стении // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2002. - Т. 133. - № 6. - С. 678-680.
6. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Гехт Б.М.. Хлебникова Н.Н.. Чугунова Н.А., Щербакова Н.И.
связанных с патологией нервно-мышечной передачи // Неврологический журнал. —
2003. - Т. 8. - Приложение 1. - С. 19-20.
7. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В.. Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касат-
ложение 1. - 2003. - С. 23-26.
8. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Капитонова Ю.А., Галкина О.И., Давыдова Т.В. Антитела к
титину при миастении у лиц пожилого возраста и миастении, сочетающейся с тимо-
мой // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т. 5. — № 1. — С. 198-200.
9. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Ветшев П.С.. Ипполитов Л.И. Титин, тимома и миасте-
ния // Журнал Нейроиммунология - 2006. - Т. V. - № 3-4. - С. 23-26.
10. Сиднее Д.В., Санадзе А.Г., Щербакова Н.И., Давыдова Т.В., Гильванова О.В.. Галки-
на О.И., Кононенко Ю.В. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагно-
стике миастении, сочетающейся с тимомой // Неврологический журнал. — Т. 8. —
Приложение 1. - 2003. - С. 21-23.
11. Сиднее Д.В., Карганое М.Ю., Щербакова Н.И., Алгинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела
миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона //Журнал неврологии и
психиатрии имени С.С. Корсакова - 2006. - Т. 106. - № 1. - С. 55-58.
12. Харгенко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни
вилочковой железы. — М.: Триада-Х, 1998. — 232 с.
13. AarliJ.A., Stefansson К., Marton L„ Wollmann R.L. Patient with myasthenia gravis and thy-
moma have in their sera IgG autoantibodies against titin // Clin. Exp. Immunol. — 1990. —
Vol. 82. - N 2. - P. 284-288.
14. AarliJ., Skeie G„ Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis.
Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 841. —
P. 505-515.
15. AarliJ.A. Titin, thymoma, and myasthenia gravis // Arch Neurol. — 2001. — Vol. 58(6). —
P. 869-870.
16. Aarli J.A., Romi F„ Skeie N.G. Myasthenia Gravis in Individuals over 40 // Ann. N.Y.
Acad. Sci. - 2003. - Vol. 998. - P. 424-431.
17. Barohn RJ. How to administer the quantitative Myasthenia Gravis Foundation of America,
Inc. - 1996.
18. Barohn R.J., Mclntire D„ Herbelin L„ Wolfe G.I., Nations S„ Bryan W.W. Reliability testing
of the quantitative myasthenia gravis score / / A n n . N.Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 841. —
P. 769-772.
19. Beekman R„ Kuks J.B., Oosterhuis H.J. MG: diagnosis and follow-up of 100 consecutive
patients // Neurol. - 1983. - Vol. 244. - N 2. - P. 112-118.
20. Buckley C„ Newsom-Davis J., Willcox N„ Vincent A. Do titin and cytokine antibodies in MG
patients predict thymoma or thymoma recurrence? / / J . Neurology. — 2001. — Vol. 57. —
N 9. - P. 1579-1582.
21. Carlson В., WallinJ.. Pirskanen R. etal. Different HLA DR-DQassosiations in subgroups of
idiopathic Myasthenia Gravis // Immunogenetics. — 1990. - Vol. 31. — P. 285-290.
22. Chen X.J., Qiao J., Xiao B.G., Lu C.Z. The significance of titin antibodies in myasthenia
gravis-correlation with thymoma and severity of myasthenia gravis / / J . Neurol. — 2004. —
Vol. 2 5 1 ( 8 ) . - P . 1006-1011.
23. Dhall G„ GinsburgH.B., Bodenstein L„ Fefferman N.R., Greco M.A., ChangM.W., Gardners.
Thymoma in children: report of two cases and review of literature / / J . Pediatr. Hematol.
Oncol. - 2004. - Vol. 26. - N 10. - P. 681-685.
24. Drachman D.B. Myasthenia gravis //Biology and Treatment. — NY., 1987. — 912 p.
25. Evoli A., Batocchi A.P., Tonali PA. Practical guide to the recognition and management of
Myasthenia gravis / / J . Drugs. - 1996. - Vol. 52. - N 5. - P. 662-670.
26. Janossy G„ Bofill M„ Tredosiewicz L. Cellular differentiation of lymphoid subpopulations
and their microinviron // The Human Thymus / Ed. H.K. Muller-Hermelink. — 1986. —
Berlin, 1986. - P. 89-127.
27. Iwasa K„ Komai K., Takamori M. Spontaneous thymoma rat as model for myasthenic weak-
ness caused by anti-ryanodine receptor antibodies // Muscle Nerve. - 1998. - Vol. 21. —
P. 1655-1660.
28. Kondo K, Monden Y. Myasthenia gravis appearing after thymectomy for thymoma // Eur.
J. Cardiothorac. Surg. - 2005. - Vol. 28. - P. 22-25.
29. Kuks J.В., Limburg P.C., Horst G., Oosterhuis H.J. Antibodies to skeletal muscle in myastre-
nia gravis. Prevalence in non-thymoma patiens / / J . Neurol. Sci. — 1993. — Vol. 120. —
P. 78-81.
30. KusnerL.L., Mygland A., Kaminski H.J. Ryanodine receptor gene expression thymomas //
Muscle Nerve. - 1998. - Vol. 21. - N 10. - P. 1299-1303.
31. Labiet S„ Kolmerer B. Titin: giant proteins in charge of muscle ultrastructure and elastici-
ty / / J . Sci. - 1995. - Vol. 270. - P. 293-296.
32. Lennon V.A., Ermilov E.G., SzurszewskiJ.H., Vernino S. Immunization with neuronal nico-
tinic acetylcholine receptor induces neurological autoimmune disease / / J . Clin. Invest. —
2003. - Vol. 111. - P. 907-913.
33. Lindstrom J., Lambert E.H. Content of acetylcholine receptor and antibodies bound to
receptor to myasthenia gravis, experimental autoimmune myasthenia gravis and Eaton-
Lambert syndrome//Neurol. (Minneap.). - 1978. - Vol. 28. - P. 130-138.
34. Lindstrom J. Nicotinic Acetylcholine receptors in Health and Disease // Molecular Neuro-
biology. - 1997. - Vol. 15. - N 2. - P. 193-222.
P. 453-477.
36. Luebke E., Freiburg A., Skeie G.O., Kolmerer В., LabeitS., AarliJ.A., Gilhus N.E. Striational
autoantibodies in miasthenia gravis patients recognize I-band titin epitopes / / J . Neuroim-
munol. - 1988. - Vol. 81. - N 1-2. - P. 98-108.
37. Marx A., Osborne M„ Tzartos S., Geuder K„ Shalke В., Nix W„ Kirchner Т., Muller-Hermel-
ink H. A striational muscle antigen and myasthenia gravis — associated thymomas share an
acetylcholine receptor epitope // Dev. Immunol. — 1992. — Vol. 2 — P. 77-83.
38. Meager A., Wadhwa M„ Dilger P., Bird C., Thorpe R„ Newsom-Davis J., Willcox N. Anti-
cytokine autoantibodies in autoimmunity: preponderance of neutralizing autoantibodies
against interferon-alpha, interferon-omega and interleukin-12 in patients with thymoma
and/or myasthenia gravis // Clin Exp Immunol. - 2003. - Vol. 132. - N 1. - P. 128-
136.
39. Mygland A., AarliJ.A., Matre R„ Gilhus N.T. Ryanodine receptor antibodies related to se-
verity of thymomas associated myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -
1994. - Vol. 57. - N 7. - P. 843-846.
40. Mygland A., Vincent A., Newsom-Davis J., Kaminski H., Zorzato F.. Agius M„ Gilhus N.E.,
AarliJ.A. Autoantibodies in Thymoma-Associated Myasthenia Gravis With Myositis or
Neuromyotonia // Arch Neurol. - 2000. - Vol. 57. - P. 527-531.
41. Muller-Hermelink H„ Marx A., Geuder K„ Kirchner T. The pathological basis of thymoma-
associated myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 681. — P. 56-65.
42. Newsom-Davis J., Willcex N.,Schluep M. et al. // Myasthenia Gravis: biology and treatmen
/ Ed.D. Drachman. - 1987. - P. 12-27.
43. Ooserhuis H.J. Myasthenia gravis. — NY., 1984.
44. Poea S.. Guyon Т., Levasseur P., Birrin-Aknin S. Expression of ciliary neurotrophic factor
receptor in myasthenia gravis / / J . Neuroimmunol. - 2001. — Vol. 120(1-2). — P. 180-
189.
45. Rena 0., Papalia E„ Maggi G„ Oliaro A., Ruffini E., Filosso P., Mancuso M„ Novero D„ Casa-
dio C. World Health Organization histologic classification: an independent prognostic fac-
tor in resected thymomas // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 50. - P. 59-66.
46. Romi F„ Gilhus N.E., VarhaugJ.E., Myking A., AarliJ.A. Disease severity and outcome in
thymoma myasthenia gravis: a long-term observation study. // Eur. J. Neurol. — 2003. —
Vol. 10(6). - P. 701-706.
47. Romi F, Skeie G.O., Gilhus N.E.Aarli J.A. Striational antibodies in myasthenia gravis:
reactivity and possible clinical significance // Arch. Neurol. — 2005. — Vol. 62(3). —
P. 442-446.
48. Romi F. Skeie G. 0., AarliJ.A., Gilhus N.E. The severity myasthenia gravis correlates with the
serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies // Arch. Neurol. — 2000. —
Vol. 57. - P. 1596-1600.
49. Roses A.D., Olanov C.W., McAdams M.W., Lane R.J.M. No direct correlation between serum
antyacetylcholine receptor antibody levels and clinical state of individual patient with my-
asthenia gravis // Neurology. - 1981. - Vol. 31. - P. 220-224.
50. Sela B.A. Titin: some aspects of the largest protein in the body // Harefuah. — 2002. -
Vol. 131. - P. 631-635.
51. Skeie G.O., Mygland A., AarliJ.A., Gilhus N.E. Titin antibodies in patients with late onset
myasthenia gravis: clinical correlations // J.Autoimmun. — 1995. — Vol. 20. — N 2. —
P. 99-104.
52. Skeie G.O.. Freiburg A., KolmererB., LabeitS., AarliJ.A., Appiah-Boadu S„ GilhusN.E. Titin
transcripts in thymomas // J. Autoimmun. — 1997. — Vol. 10. — N 6. — P. 551-557.
53. Skeie G.O., Lunde Р.К., Sejersted О.М., Mygland A., AarliJ.A., Gilhus N.E. Myasthenia gravis
sera containing antiryanodine receptor antibodies inhibit binding of 3H ryanodine to sar-
coplasmic reticulum // Muscle & Nerve. - 1998. - N 21(3). - P. 329-35.
54. Skeie G.O. Skeletal muscle titin: physiology and pathophysiology // Cell Mol. Life Sci.
2000. - 57(11). - P. 1570-1576.
55. Skeie G.O., Mygland A., Treves S„ AarliJ.A., Gilhus N.E., Zorzato F. Ryanodine receptor
antibodies in myasthenia gravis: epitope mapping and effect on calcium release in vitro //
Muscle & Nerve. - 2003. - N 27(1). - P. 81-89.
56. Smith C., Carlsson В., Hammarstrom L. et al. // Myasthenia Gravis: biology and treatment
/ Ed.D.Drachman. - NY., 1987. - P. 816-820.
57. Sund K.K., Skeie G.O., Gilhus N.E., AarliJ., VarhaugJ.E. Diagnosis of thymoma and thy-
mic atrophy in patients with myasthenia gravis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. — 1997. —
Vol. 117. - P. 4212-4214.
58. Tseng Y.L.,ChangJ.M„ Shu I.L.. Wu M.H. Myasthenia gravis developed 30 months after
resection of recurrent thymoma // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2006. — Vol. 29(2). -
P. 268-269.
59. Vernino S„ Lennon V.A. Autoantibody profiles and neurological correlations of thymo-
ma // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - N 21. - P. 7270-7275.
60. Vincent A., Beeson D„ Lang B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of
61. Voltz R., Albrich W„ Hohlfeld R„ Nagel D„ Wick M. et al. Anti-titin antibodies are not asso-
ciated with a specific thymoma histology // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2003. —
Vol. 74. - P. 282.
62. Willcox N. Myasthenia gravis // Curr. Opin. Immunol. - 1993. - Vol. 5. - P. 910-917.
63. Willcox N„ Schluep M„ Ritter M.A., Schuurman H.J., Newsom-Davis J., Christenson B. Myas-
thenic and nonmyasthenic thymoma: an expansion of a minor cortical epithelial cell sub-
ser? / / A m . J. Pathol. - 1987. - Vol. 127. - P. 447-460.
64. Zhang W„ Lie J.L., Meager A., Newsom-Davis J., Willcox N. Autoantibodies to IL-12 in my-
asthenia gravis patients with thymoma; effects on the IFN-gamma responses of healthy
CD4+ T cells / / J . Neuroimmunol - 2003. - Vol. 139. - N 1-2. - P. 102-108.
Глава 10
МИАСТЕНИЯ С П О З Д Н И М НАЧАЛОМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ Б Е З ТИМОМЫ
В настоящее время в литературе все чаще стало фигурировать определение

«миастения с поздним началом». Однако возрастные категории «позднего на-
чала» сформулированы достаточно расплывчато. Ряд авторов определяют эту
границу как старше 40 лет [17,41,46]. другие — после 50 лет [9,21], а некоторые
даже после 65 лет [15]. Согласно существующей возрастной классификации,
принятой европейскими регионами бюро ВОЗ (Киев, 1963), возраст от 60 до 74
лет признан пожилым (praesenium), от 75 до 89 лет — старческим (senectum), а
от 90 лет и старше — возрастом долгожителей. В связи с этим большинство ис-
следователей считают поздним началом заболевания миастению, развившуюся
у лиц старше 60 лет [4.13,19, 35,49].
Evoli A. et al. (2000) сообщают, что число больных с миастенией с дебютом
болезни после 60 лет составляет около 20,5% всех заболевших. По данным раз-
ных авторов, тимома у этой группы больных, страдающих генерализованной
формой миастении, встречается в 14-21,5% случаев [13, 19]. Weizer J.S. et al.
(2001), ретроспективно проанализировав с 1992 по 1999 г. больных с глазной
формой миастении с поздним началом заболевания, не выявили ни одного слу-
чая сочетания с тимомой. Таким образом, частота выявления тимом у пожи-
лых больных не отличается от группы больных с ранним началом миастении, а
морфологические особенности тимом в обеих возрастных группах одинаковы
[30]. Авторы считают, что именно эти особенности явились наиболее значимы-
ми при определении возрастных границ группы больных с поздним началом
миастении — после 60 лет, а не более ранние возрастные категории, где число
случаев сочетания миастении с тимомой более значительно.
Так же как и при других клинических формах миастении, ведущая роль в
патогенезе болезни с поздним началом принадлежит гуморальным антителам
к АХР, которые выявляются у 80% больных с миастенией [3, 7, 12, 18, 23, 24,
34, 45,48].
Вместе с тем при изучении этой формы миастении в сыворотке крови боль-
ных помимо антител к АХР были обнаружены AT к различным структурам мы-
шечной ткани [4, 5, 8, 16, 18, 20, 31, 36, 44, 46, 47]. Так же как и у больных с
миастенией, сочетающейся с тимомой, выявлялись антитела к титину, миозину,
рианодиновым рецепторам [4, 6, 8, 15, 16, 26, 27, 33, 38]. Антитела к титину
выявляются приблизительно у 30-40% больных с миастенией без тимомы, из
них 80-90% составляют больные с поздним началом заболевания [5,33,39,40,
42]. Kuks J.B. et al. (1993) в противоположность другим исследователям счита-
ют, что повышенный уровень антител к титину чаще выявляется у больных с
началом заболевания после 40 лет и с ранним началом заболевания, имеющих
длительный анамнез болезни по сравнению с больными миастенией, сочетаю-

щейся с тимомой. Во всяком случае, в настоящее время нет столь категоричных
суждений о том, что повышение антител к мышечным белкам является только
особенностью миастении, сочетающейся с тимомой [10, 27, 36].
Схожесть клинических проявлений болезни в группах миастении, сочетаю-
щейся с тимомой, и поздним началом заболевания без тимомы, а также близкие
характеристики иммунного ответа в обеих группах больных заставляют иссле-
дователей искать общие черты патогенеза этих клинических форм.
Поиск антигенных мишеней и антител к ним, уровень которых в отличие
от антител к АХР коррелировал бы со степенью выраженности двигательных
расстройств у больных с миастенией, заставил ряд исследователей вновь об-
ратиться к изучению антител к поперечнополосатым мышцам. В 1990 г. было
уточнено, что 90% так называемых стриарных антител направлены к одному
из белков миофибриллы — титину [10]. Помимо антител к титину в сыворотке
крови больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним
началом заболевания без тимомы выявляются антитела к рианодиновым ре-
цепторам саркоплазматического ретикулума [9, 27, 31, 32, 38]. Наличие экс-
трасинаптических антигенных мишеней предполагает высокую вероятность
вовлечения мышечного субстрата у больных с миастенией, особенно у больных
с поздним началом миастении без тимомы и в случаях сочетания миастении с
тимомой. Однако в большинстве проведенных ранее исследований, в которых
не было произведено деление больных на различные клинические формы, не
выявлено отчетливых клинических, электрофизиологических и морфологиче-
ских признаков поражения мышцы [2,28, 29, 50].
В связи с этим нами обследованы 100 больных генерализованной миасте-
нией в возрасте от 10 до 77 лет. Первую группу составили 40 больных с миасте-
нией, сочетающейся с тимомой. Из них 14 мужчин (35%) и 26 женщин (65%) в
возрасте от 16 до 74 (46,7+14,7) лет. У 29 больных тимома была верифициро-
вана по результатам проведенного хирургического лечения, у 11 — по данным
компьютерной и магнитно-резонансной томографии.
Вторую группу составили 40 больных с ранним началом миастении без ти-
момы. Из них 9 мужчин (22,5%) и 31 женщина (77,5%) в возрасте от 10 до
57 (34,4+12,4) лет.
Третью группу составили 20 больных с поздним началом миастении без
тимомы. Из них 8 (40%) мужчин и 12 (60%) женщин в возрасте от 60 до
77 (63,4±6,4) лет.
Тяжесть состояния больных оценивалась согласно Международной клини-
ческой классификации тяжести миастении [14]. Клиническая оценка степени
поражения мышц оценивалась по шкале [43].
Клинический анализ включал оценку частоты вовлечения экстраокулярной,
мимической, жевательной, бульбарной и дыхательной мускулатуры, мышц
шеи, проксимальных отделов рук с определением преимущественности пора-
жения дельтовидной или трехглавой мышц.
Антитела к титину определяли методом твердофазного иммуноферментно-
го анализа.
Электромиография с использованием концентрических игольчатых элек-

тродов была проведена по стандартной методике [1]. Все исследования были
произведены на фоне отмены антихолинэстеразных препаратов не менее чем
за 12 ч до начала. Электромиографические исследования проводились в дель-
товидной и трехглавой мышцах до и через 40 мин после подкожного введения
2,0 мл 0,05% раствора прозерина.
При анализе результатов исследований использовалась сравнительная
оценка изучаемых величин в процентах (нормализованная величина), которой
уделялось особое внимание в связи с необходимостью статистической обра-
ботки полученных результатов. За 100% принималась средняя величина соот-
ветствующего показателя для тех же мышц здоровых людей того же возраста.
Изучались значения средней и минимальной длительности относительно нор-
мальных значений этих параметров для каждой возрастной группы в заданных
границах отклонения +20% и степень выраженности спонтанной активности.
Оценка частоты поражения бульварной и жевательной мускулатуры, мышц
шеи и дельтовидной мышцы представлена на рис. 19.
Как видно из приведенных данных, у больных с миастенией, сочетающейся с
тимомой, и больных с поздним началом болезни без тимомы имеется клиниче-
ский паттерн, отличный от двигательных расстройств, выявляемых у больных с
ранним началом миастении. Анализ частоты встречаемости отдельных клини-
ческих симптомов болезни показал, что у больных с миастенией, сочетающейся
с тимомой, и больных с поздним началом болезни без тимомы достоверно чаще
выявляется поражение бульбарной и жевательной мускулатуры, мышц шеи и
дельтовидной мышцы.
Рис. 19. Распределение двигательных нарушений у обследованных больных: 1 — пора-

жение жевательной мускулатуры; 2 — поражение бульбарной мускулатуры; 3 — слабость
мышц шеи; 4 — слабость дельтовидной мышцы
Клиническое исследование силы в дельтовидной и трехглавой мышцах по-

казало наличие трех возможных вариантов распределения слабости: 1) сила в
дельтовидной мышце больше, чем в трехглавой; 2) сила в дельтовидной мыш-
це меньше, чем в трехглавой; 3) сила в обеих мышцах одинакова. Полученные
результаты показали, что среди обследованных больных, у которых сила в
дельтовидной мышце была больше, чем в трехглавой, больных с миастенией,
сочетающейся с тимомой, оказалось только 2 (5%), с поздним началом болезни
без тимомы — 2 (10%), тогда как больных с ранним началом — 24 (60%).
При одинаковой степени снижения силы число больных с миастенией, со-
четающейся с тимомой, составило 16 (40%), больных с поздним началом
миастении без тимомы — 6 (30%), а больных с ранним началом миастении —
12 (30%). Среди больных, у которых сила в дельтовидной мышце была мень-
ше, чем в трехглавой мышце, пациенты с миастенией, сочетающейся с тимомой,
составили 22 (55%), больные с поздним началом миастении без тимомы —
12 (60%), тогда как больные с ранним началом миастении — 4 (10%).
Таким образом, более выраженное снижение силы в дельтовидной мышце
по сравнению с трехглавой мышцей плеча — достоверный значимый критерий
для больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, либо для больных с позд-
ним началом болезни без тимомы. Слабость трехглавой мышцы плеча более
выражена у больных с ранним началом миастении.
Важно отметить то обстоятельство, что отличия в клиническом паттерне
болезни больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, с поздним началом
заболевания без тимомы и с ранним началом миастении наблюдались при
практически одинаковой тяжести проявлений болезни.
Проведенное исследование показало, что увеличение уровня антител к ти-
тину выявлялось у 14 из 20 (70%) больных с миастенией, сочетающейся с ти-
момой, и у 8 из 10 (80%) больных с поздним началом заболевания без тимомы,
тогда как у больных с ранним началом миастении только у 7 из 18 (38%).
Несмотря на то обстоятельство, что у большинства пациентов с миастени-
ей, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним началом заболевания без
тимомы уровень антител был выше 1,0, однако корреляции между тяжестью
клинических проявлений миастении и уровнем антител к титину выявлено не
было (n=20; r=0,12; р >0,05). У больных с ранним началом миастении также
не выявлено корреляции между тяжестью клинических проявлений болезни
и уровнем антител к титину, хотя наибольшие значения этого показателя на-
блюдались при более выраженных клинических симптомах заболевания (п=18;
г=0.22; р >0,05).
Результаты исследования электрофизиологических характеристик мышц
с использованием концентрических игольчатых электродов у больных миа-
стенией, сочетающейся с тимомой, с поздним началом заболевания без ти-
момы и ранним началом миастении показали, что достоверных отличий
изученных параметров ПДЕ выявлено не было. В мышцах больных миасте-
нией, сочетающейся с тимомой, и поздним началом миастении без тимомы
достоверно чаще выявлялась только спонтанная активность мышечных во-
локон (р <0,01).
Исследование изменений параметров ПДЕ и выраженности спонтанной ак-

тивности мышечных волокон на фоне коррекции нарушений нервно-мышечной
передачи введением адекватной дозы прозерина представлено в табл. 5.
Как видно из представленных данных, у больных с миастенией, сочетаю-
щейся с тимомой, и пациентов с поздним началом заболевания без тимомы по-
сле введения прозерина минимальная средняя длительность практически не
меняется, хотя достоверно уменьшается число ПДЕ со сниженной длительно-
стью и увеличивается количество ПДЕ с нормальной средней длительностью
(р <0,05), а также уменьшается выраженность спонтанной активности мышеч-
ных волокон (р <0,05). У больных с ранним началом миастении после введения
прозерина происходит более значительное изменение большинства электро-
физиологических показателей. Достоверно увеличивается средняя длитель-
ность (р <0,001) и минимальная длительность (р <0,05). Увеличивается число
потенциалов с нормальной длительностью (р <0,05) и уменьшается количество
ПДЕ со сниженной длительностью (р <0,01).
Сопоставление тяжести клинических проявлений болезни у больных миасте-
нией, сочетающейся с тимомой, с частотой выявления спонтанной активности
мышечных волокон выявило прямую корреляцию (р=0,041, t=2,12). Прямая
корреляция выявлена и при сопоставлении тяжести клинических проявлений
болезни и числа ПДЕ со сниженной длительностью (р=0,048, t=2,05).
Выявлена обратная корреляция клинических проявлений болезни и числа
ПДЕ с нормальной средней длительностью (р=0,03, t=-2,22). Сопоставление
параметров ПДЕ с тяжестью клинических проявлений болезни у больных с
ранним началом миастении не выявило подобных корреляций.
Таким образом, увеличение числа ПДЕ с нормальной длительностью и
уменьшение числа ПДЕ со сниженной длительностью во всех исследованных
группах больных с миастенией после коррекции нарушений нервно-мышечной
передачи введением адекватной дозы прозерина свидетельствует об обратимо-
сти синаптических расстройств. Однако отсутствие изменений минимальной
длительности ПДЕ у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, и позд-
ним началом миастении без тимомы может указывать на появление определен-
ной популяции двигательных единиц, характерных для первично-мышечного
процесса.
На основании полученных данных было показано, что у больных миастени-
ей, сочетающейся с тимомой и с поздним началом болезни без тимомы, по срав-
нению с больными с ранним началом миастении достоверно чаще встречается
вовлечение жевательной и дыхательной мускулатуры, мышц шеи, а также пре-
имущественное поражение дельтовидной мышцы по сравнению с трехглавой
мышцей. Аналогичные результаты приводят и другие авторы, отмечая сходство
клинических симптомов у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, и с
поздним началом заболевания без тимомы. Отличаются эти две группы только
более частым развитием дыхательных нарушений у больных с тимомой [15].
Полученные данные согласуются с результатами других исследователей,
выявивших увеличение уровня антител к титину у 40% больных с ранним нача-
лом миастении и длительным анамнезом заболевания, а также у 60% больных
Таблица 5
Средние нормализованные величины параметров ПДЕ в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой,
и больных с ранним и поздним началом миастении без тимомы до и после введения прозерина
С поздним С ранним
С тимомой С поздним С ранним
началом без началом без
С тимомой (п=40) началом без началом
Параметры ПДЕ тимомы(п=10) тимомы (п=40)
(п=40). До после введе- тимомы без тимомы
после введе- после введения
ния прозерина (п=10). До (п=40). До
ния прозерина прозерина
Средняя длительность
ПДЕ (%) (N=100%) 84,1+10,5 93,1 ± 8,8 75,2+7,8 90,2+9,7 84,6±9,8 100,4±8,0*
Минимальная дли- 58,3+10,0 60,1+19,7 52,6+7,5 61,2±10,0 59,3±9,9 73,0±12,3*
тельность ПДЕ,%
N=<80
Число ПДЕ со снижен-
ной средней длитель- 45,7±28,2 20,0+12,6* 51,2+23,4 25,0+9,3* 40,2±23,8 17,2±14,9*
ностью (%), (<20%)
Число ПДЕ с нормаль-
ной средней длитель- 51,5+26,5 77,5+10,8* 46,8+12,1 70,2±8,4* 56,0+21,7 74,5+16,5*
ностью (%), (±20%)
Число мышц с наличи-
ем спонтанной актив- 9 3* 25 12* 1 -
ности
Примечание. * Р <0,05.
с поздним началом заболевания без тимомы [9, 42]. Поскольку повышенный

уровень антител к титину выявляется у практически одинакового числа боль-
ных миастенией с тимомой и больных с поздним началом заболевания без ти-
момы, использование его в качестве маркера опухоли неправомочно. Более
того, отсутствие антител к титину у больных с тимомой без миастении застав-
ляет усомниться в роли опухоли в особенностях формирования двигательных
расстройств у изученной группы пациентов [4,5, 22].
В проведенном исследовании не удалось выявить зависимости тяжести
клинических проявлений миастении от уровня антител к титину ни в группе
больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, ни в обеих группах больных с
миастенией без тимомы. Это обстоятельство в определенной степени противо-
речит исследованиям, проведенным нами ранее [4, 6], а также литературным
данным [16, 32]. Было показано, что максимальные значения уровня антител
к титину — 4,5 УЕ — выявлялись при 4А тяжести клинических проявлений бо-
лезни у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с позд-
ним началом миастении без тимомы. Максимальные значения уровня антител
к титину в группе больных с ранним началом миастении без тимомы — при ЗБ
тяжести клинических проявлений болезни и составило 3,6 УЕ.
Somnier F.E. et al. (1999) выявили наличие миопатии у больных миастени-
ей преимущественно с поздним началом заболевания, что подтверждалось не
только результатами ЭМГ-исследования и данными морфогистохимического
изучения мышечных биоптатов, но и наличием высоких титров антител к тити-
ну [40]. Однако механизм развития миопатии до настоящего времени остается
неясным. Предположительно он связан с повреждающим действием антител
к рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума на процес-
сы освобождения кальция с нарушением электромеханического сопряжения.
Кроме того, антитела к титину приводят к формированию миопатии вслед-
ствие повреждения мест соединения А/1 дисков миофибрилл [25, 36, 37]. Воз-
можно, что титин, как внутриклеточный антиген, становится доступным для
воздействия иммунной системы после того, как под воздействием каких-либо
факторов антитела получают возможность проникать сквозь клеточные мем-
браны. [11]. У некоторых больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, вы-
являлся миозит, который не может быть объяснен наличием антител к АХР, так
как Т-клеточные лимфоцитарные скопления в биоптатах не связаны с нервно-
мышечным синапсом.
Установлены определенные различия ПДЕ при миастении, сочетающейся
с тимомой, и поздним началом болезни без тимомы по сравнению с группой
больных с ранним началом миастении. Эти различия касаются главным об-
разом наличия в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой,
и больных с поздним началом миастении без тимомы значительно большего
числа ПДЕ со сниженной длительностью, отсутствием изменений минималь-
ной длительности после коррекции синаптических расстройств введением про-
зерина и наличием спонтанной активности мышечных волокон.
Приведенные выше результаты указывают на особенности клинического
паттерна миастении, ассоциирующиеся с отсутствием изменений минимальной
длительности ПДЕ после введения прозерина и увеличением уровня антител

к титину, совокупность которых свидетельствует о наличии «миастенической
миопатии» у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с
поздним началом миастении без тимомы.
ВЫВОДЫ
• Клинический паттерн миастении с поздним началом заболевания анало-

гичен паттерну больных с миастенией, сочетающейся с тимомой,
• Общность паттерна двигательных расстройств и иммунологических ха-
рактеристик у больных с поздним началом заболевания без тимомы и
больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, не связаны с морфоло-
гическими особенностями вилочковой железы, поскольку в одной груп-
пе проявляются ее атрофией, тогда как в другой — опухолью.
• У больных с миастенией с поздним началом заболевания и больных миа-
стенией, сочетающейся с тимомой, по данным клинического, иммуноло-
гического, электрофизиологического и морфологического исследований
выявляются признаки поражения мышечного субстрата, определяемые
термином «миастеническая миопатия».
гностике нервно-мышечных заболеваний. — Таганрог, 1997. — С. 370.
3. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Гехт Б.М., Хлебникова Н.Н., Чугунова Н.А., Щербакова Н.И.
связанных с патологией нервно-мышечной передачи // Неврологический жур-
нал. - 2003. - Т. 8. - Приложение 1. - С. 19-20.
4. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касат-
ложение 1. - 2003. - С. 23-26.
5. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В.. Капитонова Ю.А., Галкина О.И., Давыдова Т.В. Антитела к
титину при миастении у лиц пожилого возраста и миастении, сочетающейся с тимо-
мой. Аллергология и иммунология. — 2004. — Т. 5. — № 1. - С. 198-200.
6. Сиднев Д.В., Санадзе А.Г., Щербакова Н.И., Давыдова Т.Е., Гильванова О.В., Галкина
О.И.. Кононенко Ю.В. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагностике
миастении, сочетающейся с тимомой // Неврологический журнал. — Т. 8. — При-
ложение 1. - 2003. - С. 21-23.
7. Сиднев Д.В.. Карганов М.Ю., Щербакова Н.И., Алгинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела
8. AarliJ., Skeie G„ Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis.
Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 841. -
P. 505-515.
9. AarliJ., Romi F„ Skeie G„ Gilhus N. Myasthenia gravis in individuals over 40 // Ann. N.Y.
Acad. Sci. - 2003. - Vol. 998. - P. 424-431.
10. AarliJ.A., Stefansson K., Marton L„ Wollmann R.L. Patient with myasthenia gravis and thy-
moma have in their sera IgG autoantibodies against titin // Clin. Exp. Immunol. — 1990. —
Vol. 82. - N 2. - P. 284-288.
11. Alarcon-Segovia D., Ruiz-Arguelles A., Llorente L. Broken dogma: penetration of autoanti-
bodies into living cells // Immunol. Today. - 1996. - Vol. 17. - P. 163-164.
12. Almon R.R., Andrew C.G., AppelS.H. Serum globulin in myasthenia gravis ingibition of bun-
garotoxin binding to acetylcholine receptors // Science. — 1974. - Vol. 186. - P. 55-57.
13. Antonini G., MorinoS., Gradnani F., Fiorelli M. Myasthenia gravis in the elderly: a hospital
based study // Acta Neurol Scand. - 1996. - Vol. 45. - N 4 - P. 260-262.
14. Barohn R.J., Mclntire D.. Herbelin L„ Wolfe G.I., Nations S„ Bryan W.W. Reliability testing
of the quantitative myasthenia gravis score // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 841. —
P. 769-772.
15. Billre-Turc F., Padovani R., PougetJ., Serratrice G„ BillreJ. Late onset myasthenia: 34 cases in
patients over 65 years of age // Rev. Neurol. - 1997. - Vol. 256. - N 2. - P. 129-134.
16. Chen X.J., Qiao J., Xiao B.G., Lu C.Z. The significance of titin antibodies in myasthenia grav-
is — correlation with thymoma and severity of myastenia gravis // J. Neurol. — 2004. —
Vol. 251(8). - P. 1006-1011.
17. Cooper G.S., Stroehla B.C. The epidemiology of autoimmune diseases // Autoimmun
Rev. - 2003. - Vol. 2. - N 3. - P. 119-125
18. Drachman D.B. Myasthenia gravis. Biology and Treatment. — NY., 1987. — 912 p.
19. EvoliA., Batocchi A.P., Minisci C., Schino C., TonaliP. Clinical characteristics and prognosis
of myasthenia gravis in older people / / J . Am. Geriatr. Soc. - 2000. - Vol. 48. — N 11. —
P. 1442-1448.
20. Janossy G„ Bofill M„ Tredosiewicz L. Cellular differentiation of lymphoid subpopulations
and their microinviron // The Human Thymus / Ed. H.K. Muller-Hermelink. — 1986. —
Berlin: Springer Verlag, 1986. - P. 89-127.
21. Kapinas K., Kimiskidis V.K., Kazis В., Tsolaki M„ Georgiadis G. Myasthenia gravis: correla-
tion age with clinical course and anti-Achr antibody levels // Int. J. Immunopathol. Phar-
macol. - 2003. - Vol. 12. - N 3. - P. 127-131.
22. KuksJ.В., Limburg P.C., Horst G„ Oosterhuis H.J. Antibodies to skeletal muscle in myastre-
nia gravis. Prevalence in non-thymoma patiens / / J . Neurol. Sci. - 1993. - Vol. 120. -
P. 78-81.
23. Lindstrom J. Antibody specificities in autoimmune myasthenia gravis // Neuromuscular
Diseases / Serratrice G., Desnuelle C. (Eds.). - NY., 1984. - P.481-495.
P. 453-477.
25. Luebke E„ Freiburg A.. Skeie G. O., Kolmerer В., Labeit S., AarliJ.A., Gilhus N.E. Striational
autoantibodies in miasthenia gravis patients recognize I-band titin epitopes / / J . Neuroim-
munol. - 1988. - Vol. 81. - N 1-2. - P. 98-108.
26. Mohan S., Barohn R.J.Jackson C.E., Krolick K.A. Evaluation of miosine-reactive antibodies
from a panel of myasthenia gravis patients // Clin. Immunol. Immunopath. — 1994. —
Vol. 70. - P. 26-273.
27. My gland A., AarliJ.A., Matre R„ Gilhus N.T. Ryanodine receptor antibodies related to se-
verity of thymomas associated myasthenia gravis / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. —
1994. - Vol. 57. - N 7. - P. 843-846.
28. Muller-Hermelink H„ Marx A., Geuder K„ Kirchner T. The pathological basis of thymoma-
associated myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 681. — P. 56-65.
29. Ooserhuis H.J. Myasthenia gravis. - NY., 1984.
30. Ouchi M„ Konnai Т., Shimizu M„ Shibuya Т., Suzuki H. Results and problems of thymec-
tomy in myasthenia gravis over 65 years old // Kyobu Geka. — 1999. — Vol. 52. — N 13. —
P. 1095-1000.
31. Romi F„ Skeie G.O., Gilhus N.E., AarliJ.A. Striational antibodies in myasthenia gravis:
reactivity and possible clinical significance // Arch Neurol. — 2005. — Vol. 62 (3). —
P. 442-446.
32. Romi F., Skeie G.O., AarliJ.A.. Gilhus N.E. The severity myasthenia gravis correlates with
the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies // Arch Neurol. —
2000. - Vol. 57. - P. 1596-1600.
33. Romi F, Skeie G.O., Aarli J.A., Gilhus N.E. Muscle autoantibodies in subgroups of myasthe-
nia gravis patients / / J . Neurol. - 2000. - Vol. 247(5). - P. 367-375.
34. Satiamurti S„ Drachman D.B., Slone F. Blocade of acetylcholine receptors: a model of my-
asthenia gravis // Science. - 1975. - Vol. 187. - P. 954-957.
35. Schon F„ Drayson M„ Thompson R.A. Myasthenia gravis and elderly people // Age Ageing.
- 1996. - Vol. 117. - N 1. - P. 56-58.
36. Skeie G.O. Skeletal muscle titin: physiology and pathophysiology // Cell Mol Life Sci. —
2000. - Vol. 57 (11). - P. 1570-1576.
37. Skeie G.O., Romi F, Aarli J., Bentsen P.T., Gilhus N.E. Pathogenesis of myositis and myas-
thenia associated with titin and ryanodine receptor antibodies // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
2003. - Vol. 998. - P. 343-350.
38. Skeie G.O., Mygland A., Treves S„ Gilhus N.E., Aarli J.. Zorzato F. Rianodine receptor an-
tibodies in myasthenia gravis: epitope mapping and effect on calcium release in vitro //
Muscle, Nerve. - 2003. - Vol. 27(1). - P. 81-89.
39. Somnier F.E., Trojaborg W. Neurophysiological evaluation in myasthenia gravis. A compre-
hensive study of a complete patient population // Electroencephalogr Clin.Neurophysiol. —
1993. - Vol. 89. - N 2. - P. 73-87.
40. Somnier F.E., Skeie G.O., AarliJ.A., Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and the oc-
currence of titin autoantibodies in patient with myasthenia gravis // Europ. J. Neurol. —
1999. - N 6. - P. 555-563.
41. Stacy S., Infante A.J., Wall K.A., Krolick K, Kraig E. Recall immune memory: a new tool for
generating late onset autoimmune myasthenia gravis // Mech. Ageing Dev., — 2003. —
Vol. 124. - N 8-9. - P. 931-940.
42. Sund K.K., Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J., VarhaugJ.E. Diagnosis of thymoma and thymic
atrophy in patients with myasthenia gravis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. — 1997. — Vol.
1 1 7 . - P . 421-4214.
43. SzoborA. Myasthenia gravis: a quantitative evaluation system. Disability status scale (DDS)
applide for myasthenia gravis // Europ. Neurol. — 1976. - Vol. 14. — P. 439-446.
44. Vieira M.L., Cailatt-Zucman S„ Gaidos P. Identification by genomic of non DR3 HLA class
11 gens associated with myasthenia gravis / / J . Neuroimmunol. — 1993. — Vol. 47. —
P. 115-122.
45. Vincent A., Newson-DavisJ. Antiacetylcholine receptor antibodies // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiat. - 1980. - Vol. 43. - P. 590-600.
47. Voltz R„ Albrich W„ Hohlfeld R., Nagel D„ Wick M. et al. Anti-titin antibodies are not as-
sociated with a specific thymoma histology / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2003.
- Vol. 74. - P. 282.
48. Warlow R.S., Garlepp M„ Teeney D. Antiacetylcholine receptor and antimuscular antibod-
ies in myasthenia gravis. Correlation with MZA, sex and Ig M // Exp. Clin. Immunogen.
- 1985. - Vol. 2. - N 3. - P. 158-161.
49. WeizerJ.S, LeeA.G., Coats D.K. Myasthenia gravis with ocular involvement in older paients
// Can .J Ophthalmol. - 2001. - Vol. 36. - N 1. - P. 26-33.
50. Willcox N. Myasthenia gravis // Curr. Opin. Immunol. - 1993. - Vol. 5. - P. 910-917.
Глава 16
СЕРОНЕГАТИВНАЯ МИАСТЕНИЯ
У 10-15% больных с клиническими проявлениями миастении отсутствуют

антитела к АХР в сыворотке крови [1,3,11,27,39,46,50, 52]. Эти формы гене-
рализованной миастении называют «серонегативными». Аутоиммунная приро-
да этих форм миастении была доказана созданием экспериментальной модели
на животных, а также эффективностью плазмафереза и иммуносупрессивной
терапии у больных людей [13, 35, 38]. Поиск иммунных маркеров серонега-
тивной (СН) миастении, которые могли бы не напрямую, как антитела к АХР
(блокируя и/или связывая его), но путем ряда опосредованных механизмов
влиять на функцию АХР, привели к обнаружению в сыворотке большинства
больных СН формой «не IgG фактора» (плазменный фактор, наиболее веро-
ятно IgM) [43,49, 51]. Предполагают, что «не IgG фактор» ингибирует ионный
канал АХР, нарушая ток ионов Na~ в канале, что способствует увеличению фос-
форилирования и приводит к десенситизации АХР [42, 43, 49, 50, 51]. Однако
«не IgG фактор» был найден в том числе у многих серопозитивных (СП) паци-
ентов, а также при демиелинизирующей полиневропатии, что указывало на его
недостаточную специфичность для СН-миастении [54].
Первые экспериментальные модели СН-миастении были созданы на мышах,
путем пассивного переноса сыворотки от больных пациентов животным [16, 38,
48, 53]. Авторы показали, что иммунизация мышей приводит к развитию у них
слабости и вызывает дефект нервно-мышечной передачи. Однако Burges J.C. et al.
(1999) обращали внимание, что в отличие от СП, фракции Ig G от СН больных не
связывалисьсмеченнымрадиоизотопомйодаа-бунгаротоксином.Мо85тап5.е1а1.
(1986) показали, что иммуноглобулины СН-больных вызывали лишь неболь-
шой дефицит количества АХР на постсинаптической мембране диафрагмы, что
само по себе не могло объяснить выраженность слабости у иммунизированных
животных. Тогда впервые возникло предположение о том, что иммуноглобулины
при СН-миастении направлены не против АХР, как при СП-миастении, а к дру-
гим антигенным детерминантам на поверхности постсинаптической мемебраны.
В то же время Drachman D.B. et al. (1987) показали, что в ряде случаев количество
АХР на постсинаптической мембране СН-больных было уменьшено значитель-
но, указывая на возможную гетерогенность механизмов патогенеза этой формы
миастении. Так, авторам удалось обнаружить, что пассивное введение иммуно-
глобулинов СН-больных мышам приводило к развитию двух типов нарушений.
В одной группе мышей наблюдалось уменьшение амплитуды токов концевой
пластинки (ТКП) и связывание с I-125-а-бунгаротоксином. В другой группе вы-
являлось увеличение чувствительности АХР к d-тубокурарину без нарушения
связывания с I-125-а-бунгаротоксином [21].
Впервые ключ к разгадке патогенеза СН-миастении нашли Blaes F. et al.

(2000), которые обнаружили, что антитела этих пациентов связываются не с
АХР, а с другим антигеном постсинаптической мембраны, экспрессируемым
мышцей, клетками ТЕ671. Было показано, что сыворотка СН-пациентов пора-
жает функцию АХР как ионного канала, при этом не уменьшая количества АХР
на постсинаптической мембране и не нарушая связывания АХР с АХ. Авторы
подтвердили результаты более ранних исследований [21, 35] о том, что введе-
ние сыворотки СН-пациентов мышам не приводит к уменьшению числа АХР на
постсинаптической мембране и связыванию с а-бунгаротоксином, но повыша-
ет чувствительность нервно-мышечной передачи к d-тубокурарину и вызывает
уменьшение амплитуды МПКП. Таким образом, было высказано предположе-
ние о том, что дефект нервно-мышечного проведения у СН-больных обусловлен
не уменьшением плотности АХР на постсинаптической мембране, а нарушени-
ем их функциональных свойств как ионных каналов [14].
Регистрация ионных токов концевой пластинки методом пэтч-кламп (patch-
clamp) показала, что сыворотка крови СН-пациентов не ингибировала функ-
цию натриевых каналов, однако быстро (менее чем через 1 мин) и значительно
(р <0,01) уменьшала токи ионов (ионную проводимость) в АХР. Причем в
большинстве случаев эффект ингибирования АХР зависел от внутриклеточно-
го кальция. Столь быстрое действие плазмы СН-пациентов аргументировало
отсутствие влияния антител при СН-миастении на число АХР и предполагало
участие механизмов десенситизации АХР и связь поражения с фосфорилирова-
нием АХР [9].
Исследования последних лет показали, что этот ранее идентифицированный
клеточный поверхностный антиген является мышечной специфической тиро-
зинкиназой — muscle-specific kinase (MuSK) - селективно экспрессируемым
рецептором скелетной мышцы [9,20,27,50]. Основные роли MuSK-рецепторов
в зрелом синапсе — фосфорилирование, группировка (образование кластеров)
АХР на постсинаптической мембране, а также агрегация белков на постсинап-
тической мембране. Свое основное значение MuSK приобретает уже в период
эмбрионального развития, непосредственно участвуя в образовании и диффе-
ренцировке синапса.
Таким образом, в настоящее время принято считать, что наиболее специфич-
ными для СН-миастении являются антитела к рецепторам мышечной специ-
фической тирозинкиназы — MuSK, белкам постсинаптической мембраны,
выполняющим роль «организаторов» функционирования целых групп («кла-
стеров») АХР. Их обнаруживают примерно у 35% СН-пациентов и никогда не
встречают при СП-миастении, а также других аутоиммунных заболеваниях [27,
48, 50]. Причем уровень этих антител коррелирует с тяжестью течения заболе-
вания и значительно уменьшается на фоне иммуносупрессивной терапии, но не
меняется после тимэктомии [10.15].
Интерес исследователей к проблемам патогенеза и клиники СН-миастении
увеличился в последнее время [27,48,50]. Это во многом обусловлено все чаще
появляющимися в литературе наблюдениями о необычности клинического
паттерна болезни, а также резистентности пациентов этой группы к традици-
онным видам патогенетического лечения миастении (антихолинэстеразные и

глюкокортикоидные препараты, тимэктомия), тяжелом, часто пожизненном
течении их заболевания. [10, 26,30,32,44].
Особенности патогенетических механизмов поражения при развитии ауто-
иммунной агрессии против MuSK-рецепторов подразумевают отличия клини-
ческого течении СН-больных по сравнению с СП, на которые указывают многие
авторы. Результаты собственного изучения клинических патофизиологических
особенностей СН-больных и сопоставление этих результатов с данными лите-
ратуры выявили следующее (табл. 6).
Таблица 6
Частота выявления больных с MuSK + миастения из общего числа больных
с серонегативной по отношению к ацетилхолиновым рецепторам формой
заболевания
MuSK+/ серонега- MuSK+ число
Авторы Страна тивная миастения больных женского
(%) пола(%)
Sanders et al. США 12/32 (38%) 100
Evoli et al. Италия 37/78 (47%) 78
McConville et al. Великобритания 27/66 (41%) 85
Yeh et al. Тайвань 1/26 (4%) 0
Zhou et al. США 10/25 (40%) 70
Stickler et al. США 20/44 (45%) 95
Lavrnic et al. Сербия 17/55 (31%) 88
Leite et al. Европа 14/44 (32%) 71
Romi et al. Норвегия 0/17 (0%) —
Lee et al. Корея 4/15 (27%) 100

Padua et al. Италия 25/52 (48%) 84
Oh et al. США 7/29 (24%) 71
Deymeer et al. Турция 32/65 (49%) 72
Niks et al. Нидерланды 35/97 (36%) 77
Wolfe et al. США 11/48 (23%) 100
Sanadze et al. Россия 13/ 37 (36%) 77
Всего 265/730(36%)
Из 231 больного с генерализованной формой миастении в возрасте от 8 до

67 лет (33,4+14,3), обследованного на предмет наличия в сыворотке крови ан-
тител к АХР, последние при значении более 0,5 нмоль/л были выявлены у 194
(84%) пациентов, составивших СП-группу. У 37 (16%) больных титр антител к
АХР был ниже минимального значения этого показателя, и эти больные вошли
в состав СН-группы.
Диагноз миастении основывался на результатах клинического, иммуноло-
гического и ЭМГ-исследований, а также данных стандартного фармакологиче-
ского теста с введением прозерина.
Концентрацию антител к АХР и MuSK определяли радиоиммунологическим

методом с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostika GMBH. Гер-
мания). Для оценки тяжести клинических проявлений миастении использова-
на международная клиническая классификация MGFA [8]. Клиническая оценка
степени поражения мышц (максимальное произвольное усилие) проводилась
по общепринятой шкале.
Состояние нервно-мышечной передачи в мышцах оценивалось по величине
амплитуды (площади) негативной фазы М-ответа в ответ на одиночный супра-
максимальный электрический стимул и декременту амплитуды (площади) пя-
того М-ответа по отношению к первому (в процентах) при стимуляции мышцы
частотой 3 имп/с.
Сопоставление основных клинических и лабораторных тестов у больных с
различными клиническими формами миастении представлено в табл. 7.
Таблица 7
Сопоставление основных клинических и лабораторных тестов у больных
с различными формами миастении
Миастения
Серонегатив- Серопозитив-
Клинические формы с наличием
ная миастения ная миастения
миастении антител к
MuSK- (п=24) AChR+ (п=65)
MuSK+ (п=13)
Жен\муж 10/3 18/6 46/19
Возраст дебюта:<35/>35 9/4 19/5 44/21
Средний возраст 39,1±15,9 34,8+14,9 39,8+18,1
MGFA II\III-V 4/9 11/13 25/40
Кризы 2 5 9
Двигательные расстройства:
бульбарные 13 18 38
экстраокулярные 7 14 52***
мимические 13 23 60
туловищные ^ *** 17 41
дыхательные 2 7 13
слабость шеи д *** 8 16
Положительная проба с 8/13* 22/24 63/65
введением прозерина
Наличие декремента при
ЭМГ-обследовании
в мышцах конечностей 7/13 16/24* 52/65***
в лицевой мускулатуре 13/13 17/24* 58/65
Примечание: п — число пациентов; * достоверные различия (р <0,05); *** высоко
достоверные различия (р <0,001).
Как видно из данных, представленных в табл. 7, больные исследуемых групп

не имели достоверно значимых статистических отличий по соотношению ко-
личества женщин к мужчинам, среднему возрасту и возрасту дебюта болезни,

тяжести клинических проявлений миастении и частоте развития кризов.
У 31% MuSK+ больных выраженность клинических проявлений болезни
была расценена как легкая (Ila, Ь). У 15% — как тяжелая, с угрозой или разви-
тием смешанного криза (IVb, V). У остальных 54% пациентов отмечалась миа-
стения средней степени тяжести (IIIb).
Исследование клинического паттерна различных форм заболевания показа-
ло, что для MuSK+ миастении было характерно преимущественное вовлечение
в процесс мимической и бульбарной мускулатуры при относительно редком
поражении экстраокулярных (54%) и туловищных (31%) мышц. Отмечалось
более частое поражение мышц шеи — 69% против 33% у больных с СН- и 25%
СП-формами миастении. При этом нарушения дыхания выявлялись во всех
группах с одинаковой частотой.
Фармакологическая проба с введением прозерина показала, что в груп-
пе MuSK+ больных применение антихолиэстеразных препаратов было менее
эффективным (61,5%), чем у больных с СП- (97,0%) и СН- (91,5%) формами
миастении. Частичная клиническая компенсация двигательных нарушений со-
провождалась выраженными проявлениями холинергической интоксикации в
виде фасцикуляций и миокимий у 67% больных. Только 4 из 13 больных дли-
тельно принимали калимин.
Нарушения нервно-мышечной передачи в мимической и туловищной муску-
латуре у больных MuSK+ также отличались от группы СП- и СН-пациентов. Так,
у 46% больных с MuSK+ миастенией нарушений нервно-мышечной передачи в
мышцах рук выявлено не было, и величина декремента не превышала значений,
выявляемых у здоровых лиц. В отличие от туловищной мускулатуры, в мимиче-
ских мышцах декремент выявлялся у всех обследованных пациентов с MuSK+
миастенией. Декремент при СП- и СН-миастении, как правило, выявлялся при-
мерно с одинаковой частотой в мимической и туловищной мускулатуре.
Сопоставление тяжести клинических проявлений больных с MuSK+ миасте-
нией по классификации MGFA с концентрацией антител к MuSK не выявило
никакой корреляции между ними.
Таким образом, главными отличиями характера нарушения нервно-мышеч-
ной передачи серонегативной и серопозитивной групп были следующие:
• отсутствие декремента М-ответа в клинически пораженных мышцах;
• негативная реакция на введение прозерина.
Проведенное исследование показало, что около 16% больных с клинически-
ми проявлениями миастении не имеют AT к АХР, т.е. являются серонегатив-
ными. Из них 36% имеют антитела к MuSK. Эта группа отличается от СП- и
СН-форм особенностями двигательных расстройств, проявляющихся преиму-
щественным поражением краниобульбарной мускулатуры и относительно ред-
ким вовлечением в патологический процесс экстраокулярных и туловищных
мышц. У MuSK+ пациентов значительно чаще отмечалась недостаточная ре-
акция на введение антихолинэстеразных препаратов. Аналогичные данные
приводят другие авторы, причем указывая на то, что клинические особенности
выявляются не у всех СН-больных, а именно у MuSK+, которые составляют
примерно 1 / 3 всех пациентов с серонегативной формой миастении [26, 27, 28],

В первом исследовании, выполненном Hoch W.J. et al. (2001), антитела к MuSK
были обнаружены у 70% больных с СН-миастенией [15]. Однако в последую-
щих исследованиях частота выявления антител к MuSK варьировала от 0 до
49%, составляя в среднем 35%. В связи с этим полученные нами данные, как
по объему материала, так и по полученным результатам, вполне сопоставимы с
данными других исследователей.
В группе MuSK+ больных авторы отмечают более значительное преоблада-
ние женщин и более ранний дебют миастении (до 35 лет) [20,30,34,37,38]. Од-
нако полученные в настоящем исследовании данные не выявляют изменения
традиционного соотношения женщин к мужчинам, которое составило 3:1 во
всех группах больных с миастенией. Не отмечено достоверных отличий во всех
группах ни по среднему возрасту пациентов, ни по возрасту дебюта болезни.
В отличие от данных, приводимых другими авторами, у нас не сложилось
представление о том, что MuSK+ группа больных с миастенией является более
тяжелой, характеризующейся более частым нарушением витальных функций и
развитием кризов [7, 26, 27, 30, 34]. Проведенный анализ собственного мате-
риала и литературных данных показал, что эта группа является разнородной с
отсутствием специфичности двигательных расстройств, определяемых как кли-
нический паттерн. Так, один из вариантов клинического паттерна проявляется
окулобульбарной симптоматикой с атрофией мимической мускулатуры и мышц
языка, верифицируемых результатами МРТ [10]. Второй — слабостью мышц
шеи и дыхательными нарушениями без вовлечения в патологический процесс
экстраокулярной мускулатуры. У 1 / 3 больных со вторым вариантом паттерна
может выявляться слабость мышц конечностей [8]. И, наконец, третий вариант
паттерна аналогичен серопозитивной миастении [30, 39].
Полученные в нашем исследовании данные показали, что одним из наиболее
значимых клинических симптомов является отсутствие поражения экстраоку-
лярной мускулатуры у больных с MuSK+ миастенией. Однако другие исследо-
ватели не акцентируют внимания на редком вовлечении глазодвигательных
мышц [9, 18, 19, 20, 21, 23, 30, 34]. Тем не менее ряд авторов описывают не-
сколько клинических случаев MuSK+ миастении у больных с чисто окулярной
формой миастении [6,13].
Феномен миопатии при СН-миастении, по данным литературы, связан с на-
личием антител к MuSK-белкам. Показано, что введение сыворотки MuSK+
больных мышам вызывает развитие миопатии в краниальных мышцах ( т .
masseter), не приводит к ее формированию в мышцах конечностей (т. gastrocne-
mius) [4]. На более частое и более выраженное поражение мимической мускула-
туры с атрофиями языка указывают целый ряд авторов [4,8, 30].
Выявленная у MuSK+ больных избирательность вовлечения в патологи-
ческий процесс то краниобульбарной мускулатуры, то мышц шеи без пораже-
ния экстраокулярных мышц и мышц конечностей, по-видимому, и определяет
разнообразие клинических проявлений болезни от легких до крайне тяжелых
форм. Аналогичные варианты клинического паттерна описывают большинство
авторов при MuSK+ миастении [9,18,19, 20,21, 30, 34,35, 37].
Позитивный тест с введением эдрофониума или неостигмина при MuSK+

миастении отмечался у 50-70%, т.е. значительно реже, чем у больных с СП- и
СН-формами заболевания [8, 14]. Значительно чаще отмечались явления хо-
линергической интоксикации в виде миокимий, фасцикуляций, желудочных
спазмов и диареи [6, 30, 31]. Длительный прием пиридостигмина бромида был
эффективен только у 30% больных с MuSK+ миастенией и был значительно
меньше, чем у больных с СП- и СН-формами заболевания [39]. В проведенном
нами исследовании эффективность прозериновой пробы и длительного приема
калимина была сопоставима с приведенными данными литературы.
Исследование нервно-мышечной передачи в мышцах конечностей показа-
ло наличие декремента амплитуды М-ответа в 57% мышц MuSK+ больных с
миастенией, тогда как при СН-форме частота выявления декремента составила
78% [8, 37]. Однако при исследовании мимических мышц декремент выявлял-
ся с равной частотой у больных со всеми изученными клиническими формами
миастении, а по мнению некоторых авторов, отличался большей величиной у
больных с MuSK+ миастенией [11,17,25,34]. Отсутствие декремента М-ответа
при ритмической стимуляции или его несоответствие степени клинического по-
ражения мышцы при серонегативной миастении отмечают и другие исследова-
тели [26,34, 36, 37]. Этот феномен авторы связывают с отсутствием изменения
плотности АХР на постсинаптической мембране [35, 36]. Более того, в биопта-
тах межреберных мышц MuSK+ больных не выявляется не только уменьшения
количества АХР, но и дефицита MuSK-рецепторов, при этом авторы наблюдают
уменьшение МПКП на 35%, а ПКП на 50% по сравнению с нормой и выявляют
декремент в лицевых мышцах до -36% [12, 31]. По данным Oh S.J. et al. (2006),
декремент выявляется практически с одинаковой частотой в мимических мыш-
цах у MuSK-пациентов (86%), как и у СП-больных (82%), тогда как у больных
с СН-миастенией — только у 55% пациентов [25].
Антитела к MuSK никогда не выявлялись при серопозитивной миастении, а
также других аутоиммунных заболеваниях [2, 10, 24, 32, 36]. Причем уровень
этих антител коррелирует с тяжестью течения MuSK+миастении и значительно
уменьшается на фоне применения иммуносупрессивной терапии, но не меня-
ется после проведения тимэктомии [3, 5]. Однако, по нашим данным, никакой
корреляции между концентрацией MuSK-антител и тяжестью клинических
проявлений миастении выявлено не было.
По данным ряда авторов, тимома никогда не обнаруживается при MuSK+ и
СН-формах миастении [9,21,30]. Причем большинство исследователей приво-
дят данные о том, что патология тимуса у MuSK+ больных выявляется редко, а
морфогистологическая картина тимуса этих пациентов не отличается от тако-
вой у здоровых людей того же возраста [18, 21, 22]. Многие авторы указывают
на отсутствие эффекта тимэктомии у MuSK+ больных [9, 18,19, 20, 21, 23, 30,
34,35].
Таким образом, несмотря на выявленные клинические особенности, абсо-
лютных дифференциально-диагностических критериев для постановки диа-
гноза MuSK+ и серонегативной миастении выявлено не было. Аналогичные
результаты клинических, фармакологических и электрофизиологических дан-
ных были выявлены у группы больных с серопозитивной миастенией, имеющих

идентичный клинический паттерн с серонегативной и MuSK+ миастенией.
Полученные данные и результаты, приведенные в литературе, показали, что
наличие или отсутствие антител к АХР или к MuSK не определяет формирова-
ние тех или иных клинических проявлений болезни. В связи с этим выявление
серонегативной и MuSK+ миастении посредством иммунологических тестов
имеет не только диагностическое значение, но и определяет целесообразность
применения того или иного метода патогенетического лечения.
ВЫВОДЫ
• Серонегативная миастения — это аутоиммунное заболевание, при кото-

ром патологический аутоиммунный процесс направлен не на уменьшение
плотности АХР, но обусловлен поражением других трансмембранных
белков постсинаптической мембраны, необходимых для нормального
функционирования ионных каналов АХР.
• Примерно у 36% больных серонегативной миастенией обнаруживают
антитела к MuSK-рецепторам постсинаптической мембраны, играющим
ведущую роль в образовании кластеров АХР на постсинаптической мем-
бране и дифференцировке постсинаптических белков.
• Механизмы влияния антител к MuSK на функциональное состояния АХР,
наиболее вероятно, связаны с поражением функции АХР как ионного ка-
нала, при этом ведущие роли отводятся процессам фосфорилирования и
десенситизации АХР.
• Электрофизиологическими особенностями этого типа нарушения нерв-
но-мышечной передачи является отсутствие или небольшой декремент
М-ответа, повторные М-ответы и негативная реакция на антихолинэсте-
разные препараты.
• Особенностью ведения серонегативных больных является их резистент-
ность к традиционной патогенетической терапии миастении: слабая/
негативная реакция на АХЭП, недостаточный эффект на глюкокортико-
идную терапию, отсутствие ответа на тимэктомию.
1. Гехт Б.М., Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Роль антител к ацетилхолиновому рецептору в
патогенезе миастении // Неврологический журнал. — № 6. — 2002.
психиатрии им. С.С. Корсакова. - Т. 102. - № ! . - 2006. - С. 51-53.
4. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Руднигенко В.А. Клинические и электро-
5. Anlar В., Vincent A. Antibodies against muscle-specific kinase in juvenile myasthenia
gravis // Neuropediatrics. - 2003. - Vol. 34. - N (2) - P. 110-111.
6. Apel E.D., Glass D.J., Moscosa L.M., Yancopoulos G.D., Sanes J.R. Rapsyn is required for
MuSK signaling and recruits synaptic components to a MuSK-containing scaffold //
Neuron. 1997. - Vol. 18 (4) - P. 62-35.
7. Bau V.. Hanisch F., Hain В., Zierz S. Ocular involvement in MuSK antibody-positive
myasthenia gravis // Klin Monatsbl Augenheilkd. - 2006. - Vol. 223. - N 1 - P. 81-83.
8. Barohn R.J., Mclntire D„ Herbelin L„ Wolfe G.I.. Nations S„ Bryan W.W. Reliability testing
of the quantitative myasthenia gravis score //Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 841. —
P. 769-772.
9. Barrett-Jolley R„ Byrne N„ Vincent A., Newsom-Davis J. Plasma from patients with serone-
gative myasthenia gravis inhibit nAChR responses in the TE671/RD cell line // Pflugers
Arch. - 1994. - Vol. 428. - N 5-6. - P. 492-498.
10. Bartoccioni F... Scuderi F„ Minicuci G.M., Marino M„ Ciarajfa F„ Evoli A. Anti-MuSK
antibodies: correlation with myasthenia gravis severity // Neurology. — 2006. - Vol. 67. —
N 3. - P. 505-507.
11. Beekman R., Kuks J.В., Oosterhuis H.J. MG: diagnosis and follow-up of 100 consecutive
patients // Neurol. - 1997. - Vol. 244. - N 2. - P. 112-118.
12. Benveniste 0., Jacobson L„ Farrugia M.E.,Clover L„ Vincent A. MuSK antibody positive
myasthenia gravis plasma modifies MURF-1 expression in C2C12 cultures and mouse
muscle in vivo / / J . Neuroimmunol. - 2005. - Vol. 170. - N 1-2. - P. 41-48.
13. Birmanns В., Brenner Т., Abramsky O. Steiner I. Seronegative myasthenia gravis: clinical
features, response to therapy and synthesis of acetylcholine receptor antibodies in vitro //
J. Neurol. Sci. - 1991. - Vol. 102. - N 2. - P. 184-189.
14. Blaes F., Beeson D„ Plested P., Lang В., Vincent A. IgG from «seronegative» myasthenia grav-
is patients binds to a muscle cell line, TE671, but not to human acetylcholine receptor //
Ann Neurol. - 2000. - Vol. 47. - N 4. - P. 504-510.
15. Boneva N.. Frenkian-Cuvelier M„ BidaultJ., Brenner Т., Berrih-Aknin S. Major pathogenic
effects of anti-MuSK antibodies in myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. 2006. —
Vol. 1 7 7 . - N 1-2. - P. 119-131.
16. Burgess R. W„ Nguyen Q. Т.,Son Y.J., LichtmanJ. W„ SanesJ.R. Alternatively spliced isoforms of
nerve — and muscle-derived agrin: their roles at the neuromuscular junction // Neuron. —
1999. - Vol. 23(1). - P. 33-44.
17. Caress J.B., Hunt C.H., Batish S.D. Anti-MuSK myasthenia gravis presenting with purely
ocular findings // Arch. Neurol. - 2005. - Vol. 62. - N 6. - P. 1002-1003.
18. Carpenter S„ Karpati G. Major general pathological reactions and their consequences on
skeletal muslce cells // Pathology of skeletal muscle. S. Carpenter and G. Karpati, editors. —
NY., - 1984. - P. 63-139.
19. Compston D.A., Vincent A., Newsom-Davis J., Batchelor J.R. Clinical, pathological, HLA
antigen and immunological evidence for disease heterogeneity in myasthenia gravis //
Brain. - 1980. - Vol. 103. - N 3. - P. 579-601.
20. DeChiara T.M., Bowen D.C., Valenzuela D.M., Simmons M.V., Poueymirou W.T., Thomas S,,
Kinetz E„ Compton D.L., Rojas E„ ParkJ.S., Smith C., DiStefano P.S., Glass D.J., Burden S.J.,
Yancopoulos G.D. The receptor tyrosine kinase MuSK is required for neuromuscular junc-
tion formation in vivo // Cell. - 1996. - Vol. 17. - 85(4). - P. 501-512.
21. Drachman D.B. Myasthenia gravis: Biology and Treatment. — NY., 1987. - 912 p.
22. EngelA.G., Tsujihata М., LindstromJ.M., Lennon V.A. The motor end-plate in myasthenia
gravis and in experimental autoimmune myasthenia gravis. A quantatative ultrastructural
study // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1976. - Vol. 274. - P. 60-79.
23. EngelA.G., BankerB.Q. Myology. - 1987. - 2200 p.
24. Evers J., Laser M„ Sun Y.A., Xie Z.P., Poo M.M. Studies of nerve-muscle interactions in
Xenopus cell culture: analysis of early synaptic currents / / J . Neurosci. — 1989. — Vol. 9. —
N 5. - P. 1523-1539.
25. EvoliA.,TonaliP.A., Padua L., Monaco M.L.,ScuderiF.,BatocchiA.P., Marino M.,BartoccioniE.
Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia
gravis // Brain. - 2003. - Vol. 126. (Pt 10). - P. 2304-2311.
26. Evoli A. Clinical aspects of neuromuscular transmission disorders // Acta Neurol Scand
Suppl. - 2006. - Vol. 183. - P. 8-11.
27. Farrugia M.E., SwinglerR.J. Myasthenia gravis / / J . R. Coll. Physicians. Edinb. — 2002. -
Vol. 32. - P. 14-18.
28. Gajdos P. Seronegative myasthenia gravis // Rev Neurol (Paris). - 2004. — Vol. 160. —
N 2. - P. 159-62.
29. Gautam M„ Noakes P.G., Moscoso L„ Rupp F„ Scheller R.H., MerlieJ.P., SanesJ.R. Defective
neuromuscular synaptogenesis in agrin-deficient mutant mice // Cell. —1996. - Vol. 85. —
N 4. - P. 525-535
30. Hatanaka Y„ Hemmi S„ Morgan M.B., Scheufele M.L., Claussen G.C., Wolfe G.I., Oh S.J.
Nonresponsiveness to anticholinesterase agents in patients with MuSK-antibody-positive
MG // Neurology. - 2005, - Vol. 65. -N 9. - P, 1508-1509.
31. Kami A. Zisman £., Katz-Levy Y„ Paas-Rozner M„ Dayan M„ Brautbar C„ Abramsky 0„
Sela M„ Mozes E. Reactivity of T cells from seronegative patients with myasthenia gravis
to T cell epitopes of the human acetylcholine receptor // Neurology. — 1997. — Vol. 48. —
N 6. - P. 1638-1642.
32. Lavrnic D., VujicA., Rakocevic-Stojanovic V., StevicZ„ Basta I., PavlovicS.. Trikic R„ Apostol-
skiS. Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis // Acta Neurol Scand. — 2005. —
Vol. 111. - N 4. - P. 247-252.
33. Lindstrom J. Acetylcholine receptor and myasthenia // Muscle & Nerve. - 2000. - N 2 3 . -
P. 453-477.
34. Loeb J., Hmadcha A., Fischbach G.D., Land S.J., Zakarian V.L. Neuregulin expression at
neuromuscular synapses is modulated by synaptic activity and neurotrophic factors //
J. Neurosci. - 2002. - Vol. 15. - N 22(6). - P. 2206-2214.
35. Mossman S„ Vincent A, Newsom-Davis J. Myasthenia gravis without acetylcholine-receptor
antibody: a distinct disease entity // Lancet. - 1986. - Vol. 18. - N 1(8473). - P. 116-
119.
36. Murai H„ Noda Т., Himeno E„ Kawano Y„ Ohyagi Y„ Shiraishi H., Motomura M., Kira J.
Infantile onset myasthenia gravis with MuSK antibodies //Neurology. — 2006. - Vol. 67. —
N l . - P . 174.
37. Nemoto Y„ Kuwabara S„ Misawa S„ Kawaguchi N„ Hattori Т., Takamori M„ Vincent A.
Patterns and severity of neuromuscular transmission failure in seronegative myasthenia
gravis / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. - N 5. - P. 714-718.
38. Newsom-Davis J., Willcox N.. Schluep M„ Harcourt G„ Vincent A., Mossman S„ Wray D„
Burges J. Immunological heterogeneity and cellular mechanisms in myasthenia gravis //
39. Newsom-Davis J. Neuromuscular junction channelopathies: a brief overview / / A c t a Neu-
rol. Belg. - 2005. - Vol. 105. — N 4. - P. 181-186.
40. Niks E.H., KuksJ.B., Roep B.O., Haasnoot G.W., Verduijn W„ Ballieux B.E., De Baets M.H.,
Vincent A., Verschuuren J.J. Strong association of MuSK antibody-positive myasthenia
gravis and HLA-DR14-DQ5 // Neurology. - 2006. - Vol. 66. - N 11. - P. 1772-1774.
41. Oh S.J., Hatanaka Y„ Hemmi S.. Young A.M., Scheufele M.L., Nations S.P.. Lu L„ Claussen
G.C., Wolfe G.I. Repetitive nerve stimulation of facial muscles in MuSK antibody-positive
myasthenia gravis // Muscle Nerve. - 2006. - Vol. 33. - N 4. - P. 500-504.
42. Padua L„ Tonali P., Aprile I., Caliandro P., Bartoccioni E., Evoli A. Seronegative myasthenia
gravis: comparison of neurophysiological picture in MuSK+ and MuSK — patients// Eur.
J. Neurol. - 2006. - Vol. 13..- N 3. - P. 273-276.
43. Plested C.P., Tang Т., Spreadbury I., Littleton E.T., Kishore U., Vincent A. AchR phosphoryla-
tion and indirect inhibition of AchR function in seronegative MG // Neurology. — 2002. —
Vol. 59(11). - P. 1682-1688.
44. Punga A.R., Flink R.. Askmark H„ Stalberg E.V. Cholinergic neuromuscular hyperactivity
in patients with myasthenia gravis seropositive for MuSK antibody // Muscle & Nerve. —
2006. - Vol. 34. -N 1. - P. 111-115.
45. Rostedt-Punga A.. Ahlqvist K„ Bartoccioni E., Scuderi F„ Marino M„ Suomalainen A.,
Kalimo H„ Stalberg E.V. Neurophysiological and mitochondrial abnormalities in MuSK
antibody seropositive myasthenia gravis compared to other immunological subtypes //
Clin Neurophysiol. - 2006. - Vol. 117. - N 7. - P. 1434-1443.
46. Sanders D.B.. El-Salem K„ Massey J.M., McConville J., Vincent A. Clinical aspects of MuSK
antibody positive seronegative MG // Neurology. - 2003. - Vol. 24. - N 12. - P. 1978-
1980.
47. Selcen D„ Fukuda Т., Shen X.M., Engel A.G. Are MuSK antibodies the primary cause of
myasthenic symptoms? // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - N 11. - P. 1945-1950.
48. Shigemoto K„ Kubo S., Maruyama N., Hato N., Yamada H.,Jie C., Kobayashi N.. Mominoki
K„ Abe Y„ Ueda N„ Matsuda S. Induction of myasthenia by immunization against muscle
specific kinase// J Clin Invest. 2006. - Vol. 116. - N 4. - P. 103 6-1024.
49. Vincent A., Li Z., Hart A., Barrett-]olley R.,Yamamoto Т., Burges J., Wray I).. Byrne N„ Mo-
lenaar P., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis. Evidence for plasma factor(s)
interfering with acetylcholine function // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1993. — Vol. 681. —
P. 529-538.
50. Vincent A., McConville J., Farrugia M.E., Bowen ]., Plested P.. Tang Т., Evoli A., Matthews I..
Sims G.. Dalton P.,Jacobson L„ Polizzi A., Blaes F., Lang В., Beeson D„ Willcox N.. Newsom-
DavisJ., Hoch W. Antibodies in myasthenia gravis and related disorders // Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 2003. - Vol. 998. - N 9. - P. 324-335.
51. Vincent A.. Rothwell P. Myasthenia gravis // Autoimmunity. — 2004. — Vol. 37. — N 4. —
P. 317-319.
52. Vincent A., Leite M.I. Neuromuscular junction autoimmune disease: muscle specific kinase
antibodies and treatments for myasthenia gravis // Curr Opin Neurol. — 2005. — Vol. 18. —
N 5 . - P . 519-525.
53. Vincent A. Immunology of disorders of neuromuscular transmission // Acta Neurol. Scand.
Suppl. - 2006. - Vol. 183. - P. 1-7.
54. Yamamoto Т., Vincent A., Ciulla T.A., Lang В., Johnston I., Newsom-Davis J. Seronegative
myasthenia gravis: a plasma factor inhibiting agonist-induced acetylcholine receptor
function copurifies with IgM // Ann Neurol. - 1991. - Vol. 30. - N 4. - P. 550-557.
Глава 17
МИАСТЕНИЯ У ДЕТЕЙ
Миастения у детей составляет от 11 до 24% всех пациентов с аутоиммунной

миастенией [27,36,37]. Девочки чаще страдают миастенией, чем мальчики. Со-
отношение в препубертатном возрасте составляет 1,3:1, а в перипубертатном —
1,8:1 соответственно [9,17]. По данным Жулева Н.М. и др. (1999), это соотно-
шение может составлять 4:1.
Ювенильная миастения — это аутоиммунное заболевание, которое ха-
рактеризуется преходящей слабостью и утомляемостью окулярных, лицевых,
бульбарных групп мышц и/или мышц конечностей [10]. К ювенильной форме
миастении относят заболевание, развивавшееся у детей в возрасте от 1 - 2 до
14 лет [14,18, 26, 35, 36]. Диагноз подтверждается клиническим, электромио-
графическим и иммунологическим исследованиями, а также положительным
эффектом на введение антихолинэстеразных препаратов.
В работах, посвященных клинике и диагностике ювенильной миастении, от-
мечается, что у 75% детей заболевание начинается в возрасте 10 лет и старше
[8, 18, 26, 29]. По данным Morita М. et al. (2001), средний возраст начала миа-
стении составляет 9 лет.
По мнению большинства авторов, первыми симптомами ювенильной миа-
стении являются птоз (одно- или двусторонний) и (или) диплопия [8, 18, 27].
Наиболее часто заболевание дебютирует со слабости проксимальных мышеч-
ных групп нижних конечностей — 45% случаев, с птоза — в 30,6%, с нарушений
речи — в 13,2% случаев [1, 27].
Большинство авторов, описывая детскую миастению, не приводят данных о
классификации этой формы заболевания [2,4,10,18,22]. binder A. et al. (1997)
выделяют генерализованную (90% случаев) и окулярную (10% случаев) формы
миастении у детей.
Среди клинических форм чаще всего отмечается генерализованная, с пора-
жением окулярной, бульбарной мускулатуры, мышц туловища и конечностей.
Дыхательные нарушения отмечаются в 42,1% случаев детской миастении с пре-
пубертатным началом [17].
По данным Morita М. et al. (2001), генерализованная форма отмечается в
78,8% случаев, окулярная — в 22,2% случаев миастении у детей. При генера-
лизованной форме в 64,2% случаев была отмечена умеренная или тяжелая
степень заболевания. В нашем исследовании у всех больных детской аутоим-
мунной миастенией была выявлена генерализованная форма заболевания.
В контрольной группе генерализованная форма была отмечена у 79% больных,
окулярная — у 21%.
На основании полученных данных было выявлено, что миастения у де-
тей отличается от миастении взрослых степенью выраженности симптомов.
У больных детской миастенией был достоверно более выраженный птоз, а

также более значительное снижение силы в мимической мускулатуре, мыш-
цах шеи, дельтовидной и трехглавой мышцах плеча, подвздошно-поясничной
мышце, мышцах кисти и стопы, и более выраженные нарушения дыхания
(р <0,01). Важным отличием от миастении взрослых является наличие в невро-
логическом статусе у детей, больных миастенией, достоверно чаще выявляемо-
го снижения мышечного тонуса (52,8%; р <0,001).
Анализ клинического паттерна больных ювенильной миастенией показал,
что частота вовлечения в патологический процесс отдельных мышечных групп
была близка к таковой при миастении взрослых. Так, нарушение функции гла-
зодвигательных мышц выявлено у 72,2% детей, дыхания — у 30,6%, слабость
мышц шеи — у 75,0%, дельтовидной мышцы — у 100,0%, подвздошно-пояс-
ничной мышцы — у 94,4%, мышц кисти — у 75,0% и мышц стопы —
у 41,7%.
Вместе с тем важно подчеркнуть, что клинические характеристики двига-
тельных расстройств у больных с ювенильной миастенией были похожи как на
группу взрослых больных с ранним началом заболевания, так и на пациентов с
поздним дебютом болезни и миастенией, сочетающейся с тимомой.
Аналогичные данные распределения двигательных нарушений у больных
детской аутоиммунной миастенией приводят и другие исследователи [1]. Жу-
лев Н.М. и др. (1999) отмечают, что глазодвигательные нарушения наблюдают-
ся в 84,8% случаев. Нарушения дыхания — в 63,2%; слабость передней группы
мышц шеи — в 90,3%; снижение силы в проксимальных отделах рук — в 93,5%;
в проксимальных отделах ног — в 83,2% случаев. Поражение дистальных отде-
лов рук было отмечено в 90,8 % случаев, дистальных отделов ног — в 40,0%.
Таким образом, существовавшее мнение о том, что клинические проявления
миастении у детей отличаются более легким течением по сравнению с взрослы-
ми пациентами, опровергнуто отечественными и зарубежными публикациями
последних лет [1, 5 , 1 7 , 2 4 , 2 7 ] .
Hayashi М. et al. (1992) выделили факторы, определяющие клинический тип
миастении и течение заболевания. На основании проведенных исследований
они пришли к выводу, что клинический тип миастении определяется наличием
или отсутствием антител к АХР в сочетании с определенными антигенами HLA.
Такие факторы, как возраст начала заболевания, определенные патологические
изменения в вилочковой железе, длительность патогенетического лечения и
изменение титров антител к АХР на фоне проводимой иммуносупрессивной
терапии, влияют на клиническое течение миастении [19]. Однако антитела к
ацетилхолиновым рецепторам при ювенильной миастении выявляются только
в 63% случаев [8, 27]. Большинство авторов указывают на отсутствие корреля-
ции между тяжестью заболевания и уровнем титров антител к ацетилхолино-
вым рецепторам [6,10,23,27, 34].
Случаи серонегативной (СН) миастении наиболее характерны для глазных
и ювенильных форм заболевания, с дебютом симптомов в препубертатный пе-
риод. Частота серонегативной миастении у детей составляет от 7 до 44% [9,12,
17, 30]. Возможно, это объясняется гормональной и иммунологической незре-
лостью в этом возрасте или различными антигенными характеристиками не-

зрелого ацетилхолинового рецептора [9, 20, 25, 27].
Как было отмечено выше, клиническая форма миастении может зависеть
от HLA ассоциации. У больных детской аутоиммунной миастенией русской на-
циональности имеется положительная ассоциация заболевания с HLA-A1, В8
и DR3. У мальчиков, которые значительно реже болеют миастенией, чем де-
вочки, частота антигенов HLA, являющихся фактором предрасположенности
к этому заболеванию, выше, чем у девочек [3]. Кроме того, было обнаружено,
что у больных детской аутоиммунной миастенией с более тяжелым течением
(с бульбарными нарушениями) частоты HLA-A1, В8, DR3 выше, чем у больных
с более легким течением (без бульбарных нарушений).
В зарубежной литературе отсутствуют указания на изучение Т- и В-систем
иммунитета при миастении у детей в зависимости от степени тяжести заболе-
вания. Не проводилось также сопоставление иммунного статуса у взрослых и
детей, больных миастенией. Однако известно, что содержание сывороточных
иммуноглобулинов меняется с возрастом ребенка. К концу первого года жизни
в крови ребенка имеется примерно 50-60% количества IgG и только 30% IgA
(средних значений у взрослых). К концу второго года жизни содержание IgM
и IgG составляет уже 80% показателей у взрослых, a IgA около 40%. Плазма-
тический уровень IgA достигнет уровня такового у взрослых примерно к 1 0 -
12 годам жизни. Концентрация IgG в крови детей достигает средних значений,
соизмеримых с уровнем их у взрослых, к 7 - 8 годам [33]. Это и определяет свое-
образие реагирования иммунной системы на антигенную стимуляцию.
Жулев Н.М. и др. (1999) у детей, больных миастенией, выявили измене-
ния в виде относительного увеличения количества Т- и В-лимфоцитов. Функ-
циональная активность Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации на ФГА
снижена. Незначительно повышено общее содержание иммуноглобулинов (Ig),
в то время как концентрация IgA снижена. Таким образом, выявлено снижение
показателей систем Т- и В-иммунитета. Отмечено перераспределение популяци-
онного состава лимфоцитов, а именно увеличение относительного содержания
Т-лимфоцитов с одновременным снижением числа О-лимфоцитов. Выявлен
дисбаланс в содержании иммуноглобулинов (снижение IgA и увеличение IgM).
У взрослых отмечалось низкое содержание Т-лимфоцитов в периферической
крови, без снижения их функциональной активности наблюдалась достаточ-
но выраженная реакция на ФГА. Содержание В-лимфоцитов было повышено
незначительно. Возможно, что различия в количественных соотношениях от-
дельных иммунологических механизмов обусловливают различия в невроло-
гическом статусе больных детской и взрослой формами миастении.
В настоящее время у детей выделяют следующие формы миастении:
1) неонатальная миастения: 2) ювенильная миастения; 3) конгенитальные
(врожденные) миастенические синдромы; 4) семейная миастения [1, 9,16,17].
Транзиторная неонатальная миастения (ТНМ) является постсинаптическим
дефектом нервно-мышечной передачи и встречается у 10-15% новорожден-
ных, рожденных от матерей, больных миастенией [11, 26]. По данным других
авторов, частота этого вида миастении составляет до 21% [15,31].
Хотя у большинства новорожденных эта форма миастении вызывается пас-

сивным транспортом антител (IgG) к АХР от матери к плоду через плаценту, их
патогенетическая роль обсуждается, так как только некоторые новорожденные
имеют симптомы миастении [15,17,21]. Патогенез у новорожденных без анти-
тел к АХР неясен. Известно, что в младенческом периоде иммунный ответ не-
зрелый по сравнению со старшими детьми и взрослыми. Этот относительный
иммунодефицит может способствовать некоторой защите от аутоиммунных
заболеваний. Нормальные движения плода и нормальное развитие концевых
пластинок у ребенка также может быть обусловлено тормозящим действием
а-фетопротеина на связывание антител к рецептору ацетилхолина с антигеном-
мишенью [5,7].
Неонатальная миастения у детей чаще возникает на вторые сутки после
рождения. Наиболее общий клинический симптом — это затруднение кормле-
ния, который встречается в 90% случаев у пациентов с ТНМ. Генерализованная
слабость и дыхательные расстройства встречаются в 60-70% случаев, слабый
тихий плач и лицевая слабость в 50-60%. Характерный признак неонатальной
миастении — отсутствие слабости в глазных мышцах. Средняя продолжитель-
ность симптомов — 2 - 3 нед. Лечение младенцев с ТНМ поддерживающее, с
применением антихолинэстеразных препаратов [15,17, 21].
Появление миастенических симптомов у ребенка не сразу, а на следующий
день может быть связано с тем, что в первый день новорожденный защищен
высокими уровнями а-фетопротеина [5,7].
Belasco С. et al. (2000) сообщили о новорожденном мальчике, рожденном
от женщины с ранее не установленной миастенией, у которого через три часа
после рождения развилась одышка и мышечная гипотония. Были исключены
внутриутробная инфекция и синдром дыхательных расстройств. На основании
проведенного обследования матери ребенку был поставлен диагноз преходя-
щей неонатальной миастении [13].
Риск развития ювенильной миастении для детей с ТНМ кажется крайне низ-
ким. Известно, что даже младенцы с тяжелыми расстройствами имеют хоро-
ший прогноз [14, 32].
ВЫВОДЫ
• Анализ литературных данных, а также результатов собственных иссле-

дований не выявил существенных отличий клинических проявлений и
характера течения миастении у детей и взрослых, так же как реакции на
введение антихолинэстеразных препаратов и выраженности нарушений
нервно-мышечной передачи.
• У детей, больных миастенией, относительно реже выявляются антитела
к АХР и, соответственно, чаще могут встречаться пациенты с серонега-
тивной формой заболевания.
• Фенотипическое сходство детской аутоиммунной миастении и некото-
рых врожденных миастенических синдромов требует дополнительных
точных критериев, позволяющих дифференцировать эти состояния, по-

скольку показания к применению различных видов патогенетической
терапии диаметрально противоположны.
1. Жулев Н.М., Лобзин B.C., Дементьева Л.Н. Миастения у детей и подростков. — СПб.:
МАПО, 1999. - 209 с.
2. Лайсек Р.П., Варги Р.Л. (Lisak R.P., Barchi R.L.) Миастения. — М.: Медицина, 1984. —
271 с.
3. Неретин В.Я., Серова Л.Д., Агафонов В.Я., Цуман В.Г., Гехт Б.М., Сидорова О.П., На-
ливкин А.Е. Антигены гистосовместимости у детей с миастенией гравис // Журнал
невропатологии и психиатрии. — 2001. — Т. 101. — Вып. 7. — С. 44-48.
4. Радоигиг Б. Некоторые диагностические и терапевтические аспекты миастении у де-
тей и подростков // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1982. — Т. 82. — Вып.
11. - С. 1648-1650.
5. Садовая Л.Н. Диагностика и лечение миастении у детей: Автореф. дис. канд. мед.
наук. - Л., 1986. - 21 с.
7. Abramsky О., Brenner J. Alpha-fetoprotein inhibits antibody binding to acetylcholine re-
ceptor. Significance for myasthenia gravis and other auntoimmune diseases // Isr. J. Med.
Sci. - 1979. - Vol. 15. - P. 933-945.
8. Afifi A.K., Bell W.E. Tests for juvenile myasthenia gravis: comparative diagnostic yield and
prediction of outcome / / J . Child. Neurol. - 1993. - Vol. 8(4). - P. 403-411.
9. Andrews P.I., MasseyJ.M., Sanders D.B. Acetylcholine receptor antibodies in juvenile myas-
thenia gravis // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 977-982.
10. Anlar B. Juvenili myasthenia: diagnosis and treatment // Paediatr Drags. — 2000. —
Vol. 2 ( 3 ) . - P . 161-169.
11. Barlow Ch. F. Neonatal Myasthenia Gravis. Marginal Comments // Am. J. Dis. Child
1981. - Vol. 135. - P. 209.
12. Beekman R„ Kuks J.B., Oosterhuis H.J. MG: diagnosis and follow-up of 100 consecutive
patients // Neurol. - 1983. - Vol. 244 (2). - P. 112-118.
13. Belasco C., Cabrillon L„ Louaib D„ Gaudelus J., Uzan M. Neonatal myasthenia gravis //
Arch. Pediatr. - 2000. - Vol. 7 (3). - P. 263-266.
14. Bundey S., Doniach D., SoothillJ.F. Immunological studies studies in patients with Juvenile
myasthenia gravis and their relatives // Clinical. Exp. Immunol. — 1972. — Vol. 11. —
P. 1972.
15. Donaldson J.O., Penn A.S.. Lisak R.P., Abromsky O. et al. Antiacetylcholine Receptor
Antibody in Neonatal Myasthenia gravis // Am. J. Dis. Child. - 1981. - Vol. 135. -
P. 222-226.
16. Engel A.G. Myasthenia gravis and myasthenic syndromes // Ann. Neurol. — 1984. —
Vol. 16. - P. 514-517.
17. Evoli A., Batocchi A.P., Bartoccioni E„ Lino M.M., Minisci C„ Tonali P. Juvenile myas-
thenia gravis with prepubertal onset // Neuromuscul Disord. — 1998. - Vol. 8 (8). -
P. 561-567.
18. Fenichel G.M. Clinical syndrome of myasthenia in infancy and childhood // Arch. Neurol. —
1978. - Vol. 35. - P. 97 - 103.
19. Hayashi M., Kida K„ Inoue H., Matsuda H. Factors influencing the clinical type and course
of myasthenia gravis // Brain. Dev. - 1992. - Vol. 14 (2). - P. 88-93.
20. Kaminsky H.J., Ruff R.L. Insights into possible skeletal muscle nicotinic acetylcholine re-
mutations, and substititutions of the AChR // Myasthenia gravis and related disorders.
Experimental and clinical aspects // Ann. NY. Acad. Sci. — 1993. — Vol. 681. — P. 435-
449.
21. Keesey J., Lindstrom J., Cokely H. Anti-acetylcholine receptor antibody in neonatal myas-
thenia gravis // N. Engl. Med. - 1977. - Vol. 296. - P. 55.
22. LinderA., Schalke В., Toyka K.V. Outcome in juvenile — myasthenia gravis: a retrospective
study with long-term follow-up of 79 patients / / J . Neurol. - 1997. - Vol. 244 (8). -
P. 515-520.
23. Lindstrom J. Antibody specificities in autoimmune myasthenia gravis. Neuromuscular Dis-
eases // Serratrice G„ Desnuelle C. (Eds.).- N.Y. - 1984. - P. 481
24. McCreery K.M., Hussein MA.. Lee A.G., Paysse E.A., Chadran R„ Coats D.K. Major review:
the clinical spectrum of pediatric myasthenia gravis: blefaroptosis, ophthalmoplegia and
strabismus. A report of 14 cases // Binocul. Vis. Strabismus Q. - 2002. — Vol. 17 (3). —
P. 181-186.
25. Mishina M„ Takai Т., Imoto K. et al. Molecular distinction between fetal and adult forms of
muscle acetylcholine receptor // Nature. - 1986. - Vol. 321. - P. 406-411.
26. Millichap J.G.. Dodge Ph.R. Diagnosis and treatment of myasthenia gravis in infancy child-
hood and adolescence. A study of 51 patients // Neurologi. — 1960. — Vol. 10 (11). —
P. 1007-1014.
27. Morita Md., Gabbai A.A., Oliveira A.S., Penn A.S. Myasthenia gravis in children: analysis of
18 patients // Arq. Neuropsiquiatr. - 2001. - Vol 59 (3-B). - P. 681-685.
28. Oda K. Differences in acetylcholine receptor — antibody interaction be-
tween extraocular and extremity muscle fibers // Myasthenia gravis and related
disorders. Experimental and clinical aspects / / A n n . NY. Acad. Sci. — 1993. — Vol. 681. —
P. 238-255.
29. Osserman K.E. Thymectomy for myasthenia gravis // Ann. Internal Med. — 1968. —
Vol. 69. - P. 388-389.
30. OwczakerE. Results of myasthenia treatment with methylprednisolone pulses. Preliminary
study / / J . Neurol. Neurochir. Pol. - 1995. - Vol. 29 (5). - P. 651-661.
31. Papazian O. Transient neonatal myasthenia gravis // J. Child. Neurol. — 1992. —
Vol. 7 ( 2 ) . - P . 135-141.
32. Pirskanen R. Genetic aspect in myasthenia gravis. A family study of 264 Finnish patients //
Acta. Neurol. Scand. - 1977. - Vol. 56. - P. 365.
33. Rosen F.S., Cooper M.D. The primary immunodeficiency // New Engl. J. Med. — 1984. —
Vol. 311(4). - P. 230-242.
34. Roses A.D., Olanov C.W., McAdams M.W. et al. No direct correlations between serum anti-
acetylcholine receptor antibody levels and clinical state of individual patients with myas-
thenia gravis // Neurology. - 1981. - Vol. 31 (2). - P. 220-224.
35. Seybold M.E., Lindstrom J.M. Myasthenia gravis in infancy // Neurology. — 1981. —
Vol. 31 (4). - P. 476-480.
36. Snead O.C.. Benton J.W., Dwyer D. et al. Juvenile myasthenia gravis // Neurology. —
1980. - Vol. 30. - P. 732-739.
37. SzoborA., MattyusA., MolnarJ. Myasthenia gravis in childhood and adolescence: report on
209 patients and review of literature // Acta. Pediatr. Hung. - 1988-1989. - Vol. 29. -
P. 299-312.
Глава 18
КРИЗЫ ПРИ МИАСТЕНИИ
В отдельные периоды течения миастении могут возникать внезапные нару-

шения витальных функций, называемые «кризами». Эти состояния, по данным
различных авторов, могут наблюдаться у 10-30% больных с миастенией [1, 5,
7,23,32]. В настоящее время разделение на миастенический и холинергический
типы криза весьма условно, поскольку чаще всего они развиваются параллельно
в виде смешанного криза. Основным клиническим проявлением криза является
изменение реакции на введение антихолинэстеразных препаратов. Смешанный
тип криза наиболее часто встречается в клинической практике. В литературе
этот тип криза называют «ломким» («brittle») вследствие противоположности
механизмов действия, лежащих в его основе. С одной стороны, больной нужда-
ется в немедленном приеме антихолинэстеразных препаратов, а с другой — он
не переносит эти препараты, и состояние его ухудшается на фоне их приема [8,
23, 32]. Тщательный анализ состояния больных в смешанном кризе показал,
что у 25% из них ранее уже были кризы. Предвестниками смешанных кризов
являются скрытые или явные признаки хронической холинергической инток-
сикации. В клиническом течении смешанных кризов можно выделить наличие
двух фаз: первая — миастеническая — проявляется усугублением бульбарных
и дыхательных нарушений, генерализацией двигательных расстройств и адек-
ватной реакцией на прием антихолинэстеразных препаратов; вторая — холи-
нергическая — характеризуется слюнотечением, подергиванием мышц, диареей
и резким снижением эффективности антихолинэстеразных препаратов, кото-
рые потенцируют клинические проявления холинергической интоксикации
[1]. Важно отметить, что интервал между фазами криза может быть очень ко-
ротким, в пределах 2 - 3 ч. Наиболее показательным клиническим симптомом
трансформации криза является изменение качества слюны, которая из вязкой
и густой становится обильной и жидкой.
Особенность распределения двигательных расстройств в период смешан-
ного криза состоит в том, что при полной функциональной несостоятельности
краниобульбарной и дыхательной мускулатуры сила мышц рук и ног может
быть снижена незначительно. Кроме того, обращает внимание неодинаковая
обратимость двигательных нарушений в различных мышечных группах на
фоне приема антихолинэстеразных препаратов. Так, введение прозерина может
существенно уменьшать двигательные нарушения туловищной локализации и
практически не влиять на состояние краниобульбарной и дыхательной муску-
латуры. Клинический опыт позволяет считать, что смешанные кризы разви-
ваются у больных с преимущественно краниобульбарной формой миастении,
у которых существенно снижен порог между лечебной и токсической дозой
антихолинэстеразных препаратов. Наиболее часто (в 80% случаев) при сме-

шанном характере криза наблюдается частичная компенсация, а в 20% случаев
отмечается неполная компенсация. Однако в различные периоды криза фар-
макологическая проба с введением прозерина может быть то позитивной, то
негативной [1].
Кризы у больных с миастенией и в настоящее время остаются мало изучен-
ными состояниями. В литературе основное внимание уделяется анализу фак-
торов, провоцирующих кризы, и методов лечения, уменьшающих вероятность
их возникновения[19,20,30,35]. Вместе с тем изучению механизмов формиро-
вания криза посвящено относительно небольшое количество работ. При том,
что до сих пор спорным остается вопрос о том, является ли криз следствием
увеличения агрессивности аутоиммунного процесса, направленного против
рецепторов ацетилхолина нервно-мышечного синапса или обусловлен измене-
нием состояния ионных каналов под действием различных факторов (чрезмер-
ное ингибирование АХЭ, воздействие фармакологически активных молекул на
проводимость ионного канала и др.).
Ряд авторов отмечают увеличение титра связывающих комплемент антител к
АХР в момент криза [2, 22]. Другие, наоборот, не выявляют корреляции между
подъемом уровня этих антител и тяжестью течения миастении [6,19, 20, 21]. В
то же время многие исследователи показали, что механизмы развития кризов
связаны с нарушением способности АХР связываться с а-бунгаротоксином, а
именно утрата основных рецепторных свойств АХР наблюдается у больных
в период кризов. Так, Pachner A.R. et al. (1989) показали, что из 7 пациен-
тов, сыворотка которых содержала антитела, блокирующие связывание АХР с
а-бунгаротоксином, все имели крайне тяжелую степень миастении и у 6 раз-
вились миастенические кризы. Антитела, блокирующие связывание с медиато-
ром или а-бунгаротоксином, никогда не обнаруживаются у больных с глазной
формой заболевания. В связи с этим авторы выдвигают предположение о том,
что наиболее агрессивные формы миастении ассоциированы с этим типом ауто-
антител [5,18, 33, 41,44, 45,50].
В настоящее время выделяют три основных механизма взаимодействия
антител с АХР, которые вызывают нарушения нервно-мышечного проведения:
1) связывание и активация комплемента на постсинаптической мембране
нервно-мышечного синапса; 2) ускорение деградации молекул АХР, перекрест-
носвязанных с аутоантителами (антигенная модуляция); 3) функциональный
блок АХР.
Нервно-мышечное соединение больных с миастенией и при эксперименталь-
ной аутоиммунной миастении (ЭАМ) содержит активные фрагменты компле-
мента — компонент С3, терминальный и литический компонент комплемента
С9, лизирующий мембрану комплекс [39]. Реакции, инициируемые расщепле-
нием С3, приводят к образованию лизирующего мембрану комплекса (ЛМК).
Последовательное присоединение к С5, С6 и С7 приводит к формированию
комплекса, имеющего временный участок связывания с мембраной и сродство
к белку С8. Присоединившийся к комплексу белок С8 встраивается в мембрану
и обусловливает конформационные изменения компонента С9, превращая его в
амфипатическую молекулу, способную проникать в липидный бислой и поли-
меризоваться с образованием JIMK. ЛМК формирует трансмембранный канал.

полностью проницаемый для электролитов и воды. За счет высокого внутрикле-
точного осмотического давления и входа ионов Na в клетку поступает вода, что
приводит к лизису. Все это нарушает геометрию синаптической щели, уменьшая
глубину постсинаптических складок. Существует ряд доказательств, что актива-
ция комплемента может быть первопричиной дефицита АХР и дефекта нервно-
мышечного проведения: 1) дефицит белков комплемента на постсинаптической
мембране предотвращает развитие ЭАМ у грызунов |24|; 2) введение антител,
блокирующих С6 компонент комплемента (анти-Сб), или ингибирование ком-
племента растворимым рецептором 1 комплемента — CR1 [36] защищает гры-
зунов от развития ЭАМ; 3) мыши с редуцированной функцией комплемента
вследствие генетического дефицита его компонентов резистентны к развитию
ЭАМ [4]; 4) мыши с дефицитом IL-12, который стимулирует дифференцировку
Th0 в Th1, ответственных за образование антител, фиксирующих комплемент в
нервно-мышечном синапсе, обнаруживают антитела с недостаточной фиксацией
комплемента [22]. Развитие ЭАМ без участия комплемента вызывает лишь не-
значительную слабость, что подтверждает то, что при сохранном синтезе АХР
отсутствие активации комплемента не может вызвать существенный дефект
нервно-мышечного проведения [5]. Клетки защищаются от активации системы
аутокомплемента своими собственными поверхностными регуляторами компле-
мента. К ним относят ускоряющий разрушение фактор (decay-accelerating factor
— DAF или CD55), мембранный кофакторный протеин (membrane cofactor pro-
tein МСР или CD46) и мембранный ингибитор реактивности лизиса (membrane
inhibitor of reactive lysis — MIRL или CD59) [26,27,28]. Дефицит DAF регулятора,
приводит к развитию более тяжелых форм экспериментальной миастении и даже
смерти подопытных животных [21].
Антигенные модуляции определяются способностью антител перекрестно
связывать 2 антигенные молекулы, что является пусковым механизмом для
ускорения эндоцитоза и деградации перекрестносвязанных молекул АХР. IgG
больных с миастенией вызывают антигенные модуляции in vivo and in vitro [7].
Если ускорение деградации не компенсируется увеличением синтеза АХР, это
приводит к уменьшению доступных для медиатора молекул АХР и развитию
миастенических симптомов. Тем не менее не все антитела AT к АХР вызывают
антигенные модуляции [9].
Функциональный блок АХР возникает при прямом блокировании антите-
лами «мест связывания» с медиатором. Это относительно редкий патогенети-
ческий механизм миастении, который, тем не менее, имеет важное клиническое
значение, поскольку наличие антител, блокирующих «места связывания», вы-
зывает остро развивающуюся тяжелую слабость у больных и животных с ЭАМ
без признаков воспаления или некроза нервно-мышечного соединения [16].
Большинство больных с миастенией имеют низкий уровень антител, блоки-
рующих АХР в «местах связывания». Так, по данным Whiting P.J. et al. (1983),
концентрация этих «анти-а-бунгаротоксин-связующих» антител варьировала
у разных больных, составляя от 0 до 33% от содержания всех антител к АХР
сыворотки крови пациентов. Тем не менее эти AT даже в низких концентрациях
могут вызывать острые миастенические кризы [5, 50].
Противоречивость данных о том, какие именно антитела и при каком типе

взаимодействия с рецептором являются причиной возникновения кризов, по-
служили предпосылкой поиска других механизмов формирования острых со-
стояний у больных с миастенией.
Одним из таких механизмов является десенситизация ионного канала ре-
цептора, которая может развиваться и при отсутствии антител к АХР, например
при так называемых серонегативных формах миастении.
По данным Barrett-Jolley R. et al. (1994), плазма СН-пациентов наруша-
ет функцию АХР как ионного канала, при этом не уменьшая количества АХР
на постсинаптической мембране и не нарушая связывание АХР с медиатором.
Регистрируя ионные токи методом patch-clamp, авторы показали, что плазма
СН-пациентов не ингибировала функцию потенциалзависимых натриевых ка-
налов, однако быстро (менее чем за 1 мин) и значительно (р <0,01) уменьшала
ионную проводимость АХР. Быстрый эффект действия плазмы СН-пациентов
был связан не с уменьшением числа функционирующих АХР, а с «остро раз-
вивающимся» нарушением их функции. Это предполагало участие механизмов
десенситизации АХР, а зависимость эффекта ингибирования от присутствия
кальция указывала на связь поражения с фосфорилированием АХР [3].
Плазма СН-больных содержит фактор, наиболее вероятно, антитела класса
IgM, который нарушает функцию АХР в пробах in vitro, но мишени этих анти-
тел еще неясны [48]. Предполагают, что обнаруживаемый у большинства СН-
больных «не IgG фактор» (предположительно IgM) ингибирует ионный канал
АХР, уменьшает время открытия АХР, нарушая ток ионов натрия в канале, что
способствует увеличению фосфорилирования и приводит к десенситизации
АХР [34, 37, 46, 47, 48]. При этом ингибирующий эффект его на АХР коррели-
ровал с эффектом десенситизации, вызываемой 100 микромолями никотина,
что обнаруживалось на НМС больных с миастенией, а также воспроизводилось
при экспрессии АХР в «не мышечной» клеточной линии (НЕК). По мнению
авторов, эти данные позволяют предполагать, что сывороточный фактор СН-
больных может напрямую связываться с аллостерическими местами, увеличи-
вая или уменьшая десенситизацию АХР.
СН-формы являются клинически и иммунологически гетерогенными. На-
ряду с плазменным «не IgG фактором», в различных пропорциях эти больные
имеют антитела к MuSK. Эти антитела направлены против экстрацеллюлярного
домена MuSK-рецептора постсинаптической мембраны и ингибируют индуци-
руемую агрином кластеризацию АХР в мышечных волокнах [15,17,42]. Часто-
та обнаружения антител к MuSK у больных СН-миастенией варьирует от 40 до
70% [12, 13, 14, 40]. Однако точные механизмы действия антител к MuSK на
АХР еще не установлены. Один из возможных механизмов связан с увеличени-
ем десенситизации АХР, в результате повышенного фосфорированйя рецептора
[3,11, 47]. Обращает внимание то обстоятельство, что пациенты с антителами
к MuSK не обнаруживают уменьшение количества АХР на постсинаптической
мембране [43], возможно, потому, что анти-MuSK-AT являются главным об-
разом IgG4, которые не фиксируют комплемент [25]. Многие исследователи
приводят данные, что анти-МиБК-антитела не вызывают существенного умень-
шения числа АХР, не находя депозитов комплемента и морфологических по-

вреждений нервно-мышечного соединения [43]. Так, по данным Vincent A., Leite
M.I. (2005), биопсия межреберных мышц и мышц конечностей СН-пациентов
демонстрирует отсутствие уменьшения числа АХР на постсинаптической мем-
бране [49].
При этом многие авторы указывают на неблагоприятный прогноз течения
заболевания, с частыми обострениями, требующими госпитализаций, прове-
дения интенсивной помощи, высокой частотой миастенических кризов у СН
больных, имеющих антитела к MuSK, — антител, не обладающих способностью
фиксировать комплемент на постсинаптической мембране [10, 29, 31, 40]. По
тяжести течения и частоте возникновения кризов больные с СН-формой миа-
стении значительно превосходят как группу больных с миастенией, сочетаю-
щейся с тимомой, так и не тимэктомированных СП-больных с миастенией без
тимомы [38].
Это положение противоречит тому, что экзацербации миастении связаны с
образованием антител, фиксирующих комплемент, вызывающих лизис постси-
наптической мембраны с уменьшением числа функционирующих рецепторов.
В настоящее время имеется больше предпосылок полагать, что ведущее место в
механизмах развития кризов при миастении принадлежит аутоантителам, по-
ражающим функции ионных каналов АХР [5,16, 41, 50].
Таким образом, изучение изменения свойств ионных каналов АХР под дей-
ствием аутоантител и лекарственных препаратов имеет важное клиническое
значение при миастении, поскольку опосредованная различными механизмами
десенситизация АХР может приводить к развитию примерно у 30% пациентов
неотложных состояний — кризов, смертность от дыхательных нарушений в пе-
риод которых составляет 40-60% случаев [1, 8, 23, 30,32,35].
ВЫВОД
• Криз — это внезапно развившееся критическое состояние у больных с

миастенией, которое свидетельствует не только о количественном, но и
о качественном изменении характера процесса. Патогенез криза связан
не только, а вероятно, даже не столько с уменьшением плотности холи-
норецепторов постсинаптической мембраны из-за их разрушения свя-
зывающими аутоантителами, но и с появлением блокирующих антител,
приводящих к изменению функционального состояния оставшихся ре-
цепторов и ионных каналов.
1. Гехт Б.М., Санадзе А.Т., Сиднее Д.В. Диагностика и лечение миастении (информаци-
онное письмо МЗ РФ). - М„ 2003. - 26 с.
2. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. — М., 2002. — 64 с.
3. Barrett-Jolley R., Byrne N„ Vincent A., Newsom-Davis J. Plasma from patients with serone-
gative myasthenia gravis inhibit nAChR responses in the TE671/RD cell line // Pflugers
Arch. - 1994. - Vol. 428. - N 5-6. - P. 492-498.
4. Christadoss P. C5 gene influences the development of murine myasthenia gravis.// J. Im-
munol. - 1988. - Vol. 140 (8). - P. 2589-2592.
5. Conti-Fine B.M.. Milani M„ Kaminski H.J. Myasthenia gravis: past, present and future//
Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116 (11). - P. 2843-2854.
6. Curtubay I.G., Morales G., Arechaga 0.. Gallego J. Development of myasthenia gravis after
interferon alpha therapy // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. — 1999. — Vol. 39 (2). —
P. 75-78.
7. Drachman D.B. Myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. - 1978. - Vol. 298. - P. 136-
142.
8. Drachman D.B. Myasthenia gravis. Biology and Treatment. — NY., 1987. — 912 p.
9. EngelA.G., Fumagalli G. Mechanism of acetylcholine receptor loss from the neuromuscular
junction // Ciba Found. SymP. - 1982. - Vol. 90. - P. 197-224.
10. Evoli A., TonaliP.A.. Padua L„ Monaco M.L., ScuderiF., Batocchi A.P., Marino M., Bartoccioni
E. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia
gravis // Brain. - 2003. - Vol. 126. - Pt 10. - P. 2304-2311.
11. Farrugia M.E., SwinglerR.J. Myasthenia gravis / / J . R. Coll. Physicians. Edinb — 2002. —
Vol. 32. - P. 14-18.
12. Farrugia M.E. A limited epidemiological study of seropositive myasthenia gravis in
Tayside // Scott. Med. J. - 2002. - Vol. 47. - N 6. - P. 132-135.
13. Farrugia M.E., Kennett R.P. Turns amplitude analysis of the orbicularis oculi and oris mus-
cles // Clin. Neurophysiol. - 2005. - Vol. 116. - N 11. - P. 2550-2559.
14. Farrugia M.E., Kennett R.P., Newsom-Davis J., Hilton-Jones D„ Vincent A. Single-fiber
electromyography in limb and facial muscles in muscle-specific kinase antibody and ace-
tylcholine receptor antibody myasthenia gravis // Muscle & Nerve. — 2006. — Vol. 33. -
N 4. - P. 568-570.
15. Farrugia M.E.. Bonifati D.M., Clover L„ Cossins J., Beeson D., Vincent A. Effect of sera from
AChR-antibody negative myasthenia gravis patients on AChR and MuSK in cell cultures.//
J. Neuroimmunol. - 2007. - Vol. 185 (1-2). - P. 136 144.
16. Gomez C.M., Richman D.P. Anti-acetylcholine receptor antibodies direct against the alpha-
bungarotoxin binding site induce a unique from experimental myasthenia // Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. - 1983. - Vol. 80(13) - P. 4089-4093.
17. J ha S„ Xu K„ Maruta Т., Oshima M„ Moseir D.R., Atassi M.Z., Hoch W. Myasthenia gravis:
Induced in mice by immunization with the recombinant extracellular domain of rat muscle-
specific kinase (MuSK) / / J . Neuroimmunol. - 2006. - Vol. 175 (1-2). - P. 107-117.
18. Нага H„ Hayashi K„ Ohta K„ Iton N.. Nishitani H„ Ohta M. Detection and characterization
of blocking type anti-acetylcholine receptor antibodies in sera from patients with myasthe-
nia gravis //Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39 (10). - P. 2053-2077.
19. Inoue M„ Kimura K„ Hasegawa K„ Fujiwara K„ Nakagawa K.. Yasumitsu T. Steroid therapy
without primary dose escalation for postthymectomy crisis in 2 tymomatous myasthenia
gravis patients / / J a P . J. Thorac. Cardiovasc.Surg. - 2002 - Vol. 50 (4). - P. 165-167.
20. IshizekiJ., Nishikava K„ Kunimoto F., Goto F. Postoperative myasthenic crisis successfully
treated with immunoadsorption therapy / / J . Anesth. — 2005. — Vol. 19(4). — P. 320-
322.
21. Kaminski H.J., KusnerL.L., Richmonds C., MedofM.E., Lin F. Deficiency of decay accelerat-
ing factor and CD59 leads to crisis in experimental myasthenia // ExP. Neurol. — 2006. —
Vol. 202 (2). - P. 287-293.
22. Karachunski P.I., Ostlie N.S., Monfardini C„ Conti-Fine B.M. Absence of IFN-gamma or
IL-12 has different effects on experimental myasthenia gravis in C57BL/6 mice // J.
Immunol. - 2000. - Vol. 164. - N 10. - P. 5236-5244.
23. Lacomis D, Myasthenic crisis // Neurochrist. Care. - 2005. - Vol. 3 (3). - P. 189-194.
24. Lennon V.A. The immunopathology of myasthenia gravis // Hum. Pathol. — 1978. - Vol.
9(3). - P. 541-555.
25. McConville J., Farrugia M.E., Beeson £>., Kishore U., Metcalfe R„ Newsom-Davis J., Vincent A.
Detection and characterization of MuSK antibodies in seronegative myasthenia gravis //
Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 55. - N 4. - P. 580-584.
26. McNearney Т., Ballard L„ Seya Т., Atkinson J.P. Membrane cofactor protein of complement
is present of human fibroblast epithelial and endothelial cells / / J . Clin. Invest. — 1989. —
Vol. 84(2). - P. 538-545.
27. Medof M.E., Walter E.I„ Rutgers J.L., Knowles D.M., Nussenzweig V. Identification of the
complement decay-accelerating factor (DAF) on epithelium and glandular cell and body
fluids / / J . ExP. Med. - 1987. - 165 (3). - P. 848-864.
28. Men S„ Waldmann H., Lachmann P. J. Distribution of protein (CD59), a complement
membrane attack inhibitor in normal human tissues // Lab. Invest. - 1991. — 65. —
P. 532-537.
29. MittagT., Massa T„ KornfeldP., PapatestasA,, Bender A., Genkins G. Multiple forms of anti-ace-
tylcholine receptor antibody in myasthenia gravis //Muscle, Nerve. —1981. - Vol. 4(1). —
P. 16-25.
30. MurthyJ.M., MeenaA.K., Chowdary G. V., NaryananJ. T. Myasthenic crisis: clinical feathures,
complications and mortality // Neurol. India. - 2005 - Vol. 53(1). - P. 37-40.
31. Newsom-Davis J. Neuromuscular junction channelopathies: a brief overview // Acta Neu-
rol. Belg. - 2005. - Vol. 105. - N 4. - P. 181-186.
32. Oosterhuis H.J. G.H. Diagnosis and differential diagnosis of MG // Semin. Neurol. - 1 9 9 0 . -
Vol. 114(1). - P. 62-69.
33. Pachner A.R. Anti-acetylcholine receptor antibodies block bungarotoxin binding to native
human acetylcholine receptor on the surface of TE671 cells // Neurology. - 1989. -
Vol. 39 (8). - P. 1057-1061.
34. Padua L„ Tonali P., Aprile I., Caliandro P., Bartoccioni E„ Evoli A. Seronegative myasthenia
gravis: comparison of neurophysiological picture in MuSK+ and MuSK - patients// Eur
J Neurol. - 2006. - Vol. 13. - N 3. - P. 27.
35. Panda S„ Goval V., Behari M„ Singh S„ Srivastava T. Myasthenic crisis: retrospective
study // Neurol. India 2004 - Vol. 52(4). - P. 453-456.
36. Piddlesden S.J., Jiang S.. Levin J.L., Vincent A., Morgan B.P. Soluble complement receptor 1
(sCRl) protects against experimental autoimmune myasthenia gravis / / J . Neuroimmu-
nol. - 1996. - Vol. 71(1-2). - P. 173-177.
37. Plested C.P., Tang Т., Spreadbury I., Littleton E.T., Kishore U„ Vincent A. AchR phosphoryla-
tion and indirect inhibition of AchR function in seronegative MG // Neurology. — 2002. —
Vol. 59 (11). - P. 1682-1688.
38. Romi F„ Gilhus N.E., AarliJ.A. Myasthenia gravis: disease severity and prognosis // Acta
Neurol. Scand. - 2006. - Vol. 183. - P. 24-25.
39. Sahashi K„ Engel A., Lambert E., Howard F.H. Ultrastructural localization of the termi-
nal and lytic ninth complement component (C9) at the motor end-plate in myasthenia
gravis / / J . Neurupathol. ExP. Neurol. - 1980. - Vol. 39 (2). - P. 160-172.
40. Sanders D.B., El-Salem K„ Massey J.M., McConville J.. Vincent A. Clinical aspects of MuSK
antibody positive seronegative MG // Neurology. - 2003. - Vol. 24. - N 12. - P. 1978-
1980.
41. Schonbeck S„ Chrestel S„ Hohlfeld R. Myasthenia gravis: prototype of the antireceptor au-
toimmune diseases.// Int. Rev. Neurobiol. - 1990. - Vol. 32. - P. 175-200.
42. Shigemoto K„ Kubo S„ Maruyama N„ Hato N„ Yamada H.,Jie C„ Kobayashi N.. Mominoki
K„ Abe Y„ Ueda N.. Matsuda S. Induction of myasthenia by immunization against muscle
specific kinase / / J . Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. — N 4. — P. 1016-1024.
43. Shiraishi Н., Motomura М., Yoshimura Т., Fukudome Т., Fukuda Т., Nakao Y.,
Tsujihata М„ Vincent A., Eguchi К. Acetylcholine receptors loss and postsynaptic damage
in MuSK antibody-positive myasthenia gravis // Ann. Neurol. — 2005. — Vol. 57. —
N 2. - P. 289-293.
44. Vernet-der-Garabedian В., Morel E., Bach J.F. Heterogeneity of antibodies blocking the
binding of bungarotoxin to the acetylcholine receptor in myasthenia // C. R. Acad. Sci.
III. - 1984. - Vol. 298 (16). - P. 449-456.
45. Vernet-der-Garabedian В., Morel E., Bach J.F. Heterogeneity of antibodies direct against
alpha-bungarotoxin site on human acetylcholine receptor and severity of myasthenia gra
vis / / J . Neuroimmunol. 1986. - Vol. 12 (1). - P. 6-74.
46. Vincent A., Li Z„.Hart A., Barrett-Jalley R.,Yamamoto Т., Burges J., Wray D., Byrne N., Mo-
lenaarP., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis. Evidence for plasma factor(s)
interfering with acetylcholine function // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1993. — Vol. 681. —
P. 529-538.
47. Vincent A., McConville J., Farrugia M.E., Bowen J., Plested P., Tang Т., Evoli A., Matthews I.,
Sims G„ Dalton P.,Jacobson L„ Polizzi A., Blaes F„ Lang В., Beeson D„ Willcox N„ Newsom-
DavisJ., Hoch W. Antibodies in myasthenia gravis and related disorders // Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 2003. - Vol. 998. - N 9 . - P. 324-335.
48. Vincent A., Rothwell P. Myasthenia gravis //Autoimmunity. — 2004. — Vol. 37. - N 4 . -
P. 317-319.
49. Vincent A., Leite M.I. Neuromuscular junction autoimmune disease: muscle specific kinase
antibodies and treatments for myasthenia gravis // Curr. Opin. Neurol. — 2005. — Vol. 18. —
N 5. - P. 519-525.
50. Whiting P.J., Vincent A., Newsom-Davis J. Acetylcholine receptor antibody characteristics in
myasthenia gravis. Fractionation of alpha-bungarotoxin binding site antibodies and their
relationship to IgG sub class // J. Neuroimmunol. — 1983 — Vol. 5 (1). — P. 1-9.
ЧАСТЬ 4
МИАСТЕНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Глава 19
МИАСТЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ИНОГДА

СОЧЕТАЮЩИЙСЯ С БРОНХОГЕННОЙ КАРЦИНОМОЙ
(СИНДРОМ Л А М Б Е Р Т А - И Т О Н А )
Детальное клиническое и электрофизиологическое исследование миастени-

ческого синдрома, иногда сочетающегося с мелкоклеточной карциномой лег-
кого, было проведено полвека назад Lambert Е. и Eaton L. (1956), в связи с чем
он и получил название «миастенический синдром Ламберта-Итона» (МСЛИ).
Полученные ими результаты базировались на изучении 6 больных, 5 из кото-
рых были мужчины: у 2 пациентов была выявлена мелкоклеточная карцинома,
у 1 — ретикулосаркома легких; один больной имел мозжечковую атаксию без
признаков карциноматозного поражения. У всех больных были выявлены сла-
бость и утомляемость мышц, электрофизиологические черты и реакция на вве-
дение антихолинэстеразных препаратов, отличные от миастении [23]. В связи
с этим определение данного синдрома как миастенического, по мнению ряда
авторов, является ошибочным [33].
Соотношение мужчин и женщин, по данным большинства исследователей,
составляет 1,5:1 [3, 8, 38, 41]. Возраст больных МСЛИ колеблется в широком
диапазоне. Так, среди наблюдавшихся нами больных самой молодой была па-
циентка, первые признаки заболевания у которой возникли в 14-летнем воз-
расте, а самой пожилой — больная, заболевшая в возрасте 80 лет [3,4].
По данным различных авторов, частота выявления рака у больных с МСЛИ
колеблется от 52 до 75%, причем в возрасте старше 40 лет у 70% мужчин и 25%
женщин [38, 41, 47].
В результате длительного (более 25 лет) наблюдения за 60 больными с
МСЛИ нами было показано, что у 45% пациентов выявлены признаки онко-
логического процесса, из них у 58% мужчин и у 15% женщин. А в группе боль-
ных старше 40 лет эти соотношения составили 75 и 22% соответственно [3].
Из наблюдавшихся нами больных с МСЛИ мелкоклеточная карцинома была
выявлена у 23 (85%) пациентов; у двух — плоскоклеточный рак бронха; у одной
Глава 19. Миастенический синдром... (синдром Ламберта—Итона) 147
больной — опухоль молочной железы и еще в одном случае — опухоль желуд-

ка [8]. По данным литературы, мелкоклеточная карцинома выявляется в 90%
случаев, хотя имеются случаи сочетания с другими типами опухолей легкого, с
опухолью почек, острым лейкозом, ретикулосаркомой и даже одно наблюдение
касается сочетания МСЛИ со злокачественной тимомой [29,38,41,47].
Время от появления первых клинических признаков МСЛИ до обнаружения
опухоли составляет 3 года [24,41, 47].
По нашим данным, этот период составляет в среднем 11 мес с колебаниями
от 1 мес до 1,5 года в случаях сочетания с мелкоклеточной карциномой легкого
и от 3 до 5 лет для больных с атипичными опухолями [3,4].
Важно подчеркнуть то обстоятельство, что клинические проявления миа-
стенического синдрома и электрофизиологические характеристики нарушений
нервно-мышечной передачи у больных МСЛИ с наличием и отсутствием брон-
хогенной карциномы не отличаются. По мнению большинства исследователей,
не отличаются они и по особенностям иммунного ответа, в частности титру
антител к потенциалзависимым кальциевым каналам — ПКК [12,20,25,27, 28,
30, 32, 36, 48, 50]. В проведенных нами ранее исследованиях тоже не было вы-
явлено существенных отличий в этих группах больных МСЛИ [7, 8].
В соответствии с современными представлениями, МСЛИ как с наличи-
ем, так и с отсутствием бронхогенной карциномы, является аутоиммунным
заболеванием, патогенез которого связан с наличием аутоантител к потен-
циалзависимым кальциевым каналам (ПКК) пресинаптической мембраны
нервно-мышечного соединения [20, 26, 28, 30, 32, 43, 45, 48].
Экспериментальное изучение морфофункциональной организации мембра-
ны терминали аксона позволило выделить четыре типа потенциалзависимых
кальциевых каналов (P/Q, N, L и Т), которые отличаются между собой по ско-
рости открытия и способности различных ядов блокировать эти каналы [14.
15]. В сыворотке крови примерно 90% больных МСЛИ выявляются антитела
к потенциалзависимым кальциевым каналам типа P / Q [7, 8,12, 27, 28, 30, 32].
Однако ряд исследователей обнаруживали и антитела к N и L типу каналов [10,
17,20.37].
У больных с МСЛИ как с признаками паранеопластического процесса, так и
без него, помимо специфических аутоантител, выявляются и антитела, направ-
ленные как против различных антигенных мишеней нервно-мышечного соеди-
нения [16,19,26,31, 35,44,45,48], так и других, например слизистой оболочки
желудка, ткани щитовидной железы, клеткам Пуркинье и другим нейрональным
структурам [16, 38, 41, 43]. На высокую вероятность поражения центральных
структур у больных с МСЛИ указывают данные о сочетании миастеническо-
го синдрома как с наличием, так и с отсутствием бронхогенной карциномы с
мозжечковой дегенерацией [13,18, 42]. Мы также наблюдали больную, основ-
ными клиническими проявлениями у которой была мозжечковая атаксия, со-
провождающаяся угнетением сухожильных рефлексов. Никаких клинических
признаков в виде слабости, утомляемости, нарушений вегетативной регуляции
выявлено не было. Однако при электромиографическом исследовании обнару-
жены типичные для МСЛИ нарушения нервно-мышечной передачи (снижение
амплитуды М-ответа, наличие декремента при низкочастотной и инкремента
148 Часть 4. Миастенические синдромы
при высокочастотной стимуляции мышцы). Прием гуанидина в дозе 30 мг на

1 кг массы тела вызвал нормализацию параметров М-ответа, привел к умень-
шению декремента при стимуляции частотой 3 имп/с и исчезновению инкре-
мента при стимуляции частотой 50 имп/с. Улучшение электрофизиологических
показателей состояния нервно-мышечной передачи на фоне приема гуанидина
сопровождалось появлением сухожильных рефлексов, однако сколько-нибудь
значительного изменения выраженности атактических расстройств отмечено
не было. Диагноз мозжечковой дегенерации был подтвержден данными КТ го-
ловного мозга, выявившими признаки атрофии мозжечка с наличием мелких
кист в верхней его части [5].
Большинство исследователей не выявляют у больных с МСЛИ типичных
для миастении аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам [9,10, 26, 30].
Вместе с тем в литературе описывается группа больных, имеющих комбина-
цию миастении и МСЛИ — overlap myasthenic syndrome, у которых в различные
периоды течения болезни могут преобладать клинические признаки либо миа-
стении, либо МСЛИ и, соответственно, могут выявляться антитела и к АХР, и
к ПКК [39, 40].
Несомненными признаками, подтверждающими наличие миастении, явля-
лись следующие: поражение экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, по-
ложительная реакция на введение антихолинэстеразных препаратов, типичные
электромиографические признаки нарушения нервно-мышечной передачи и
позитивный тест на антитела к АХР. В дальнейшем, независимо от проводи-
мой терапии, в клинической картине происходит трансформация двигатель-
ных расстройств — они появляются в мышцах тазового пояса и ног, возникают
угнетение сухожильных рефлексов, парестезии, уменьшается эффективность
антихолинэстеразных препаратов и появляется хорошая реакция на введе-
ние гуанидина и препаратов кальция. Параллельно уменьшается амплитуда
М-ответа, появляется инкремент при высокочастотной стимуляции мышцы,
антитела к ПКК и другие признаки, характерные для МСЛИ. Мы наблюдали
7 больных, у которых в различные фазы течения болезни доминировали черты
миастении или МСЛИ [6]. Следует отметить, что у всех этих больных, в отличие
от данных, приводимых в литературе, не было выявлено типичных признаков
поражения экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, полной обратимости
двигательных расстройств после введения антихолинэстеразных препаратов.
У всех этих пациентов выявлялась слабость проксимальных отделов ног, в мень-
шей степени рук, а в нескольких случаях отмечалось снижение сухожильных
рефлексов. Однако даже при одинаковом паттерне двигательных нарушений
в различные периоды течения заболевания выявлялись электрофизиологиче-
ские феномены, характерные то для миастении, то для МСЛИ [6].
Типичным симптомом МСЛИ является слабость и утомляемость прокси-
мальных отделов ног и тазового пояса, приводящая к изменению походки —
«утиная». Слабость проксимальных отделов рук выражена в значительно мень-
шей степени. Глазодвигательные нарушения выявляются очень редко и выра-
женность их, как правило, минимальная. Также редко встречаются нарушения
глотания и речи. Из наблюдавшихся нами больных только у одной пациентки
имели место дыхательные нарушения [4]. К числу характерных проявлений
МСЛИ относятся нарушения функции автономной нервной системы с нару-

шениями саливации и потоотделения, вплоть до развития «сухого синдрома»,
ортостатическая гипотензия, парестезии, наблюдаемые примерно у 65% боль-
ных, импотенция [1,3,4,24,38,41]. У всех больных сухожильные рефлексы от-
сутствовали или были значительно угнетены. Своеобразие МСЛИ заключается
в несоответствии жалоб больных на слабость и отсутствия реального снижения
мышечной силы в тестируемых мышцах. Это обстоятельство связано с особен-
ностями нарушения нервно-мышечной передачи, что проявляется увеличением
мышечной силы в процессе физической нагрузки и изменением рефлекторной
возбудимости пораженных мышечных групп [3,4]. В связи с этим клинический
паттерн МСЛИ и миастении существенно отличается (рис. 20).
Как видно из приведенных данных, имеется достаточно признаков, позво-
ляющих провести дифференциацию миастении и МСЛИ.
Наиболее типичными клиническими проявлениями миастении являются
нарушения функции экстраокулярной (75%) и бульбарной (54%) мускулату-
ры, а также слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей (60%).
Характерными симптомами МСЛИ являлись слабость мышц туловища и прок-
симальных отделов ног, угнетение сухожильных рефлексов и выраженность
Рис. 20. Клинические паттерны миастении (А) и миастенического синдрома Ламберта-

Итона (Б). По оси абсцисс: клинические признаки: 1 — глазодвигательные, 2 — буль-
барные, 3 — дыхательные расстройства, 4 — слабость мышц туловища и конечностей,
5 — атрофии, 6 — угнетение сухожильных рефлексов, 7 — вегетативно-трофические на-
рушения. По оси ординат: частота выявления симптома в процентах
вегетативно-трофических расстройств (сухость слизистых, парестезии, импо-

тенция и др.), выявляемые у 90% обследованных пациентов [1,3, 22, 49].
Важно отметить то обстоятельство, что клинические проявления болезни у
больных с наличием и отсутствием бронхогенной карциномы не отличались.
Столь выраженные отличия клинических проявлений МСЛИ и миастении
подтверждаются и фармакологическими тестами. У 90% больных МСЛИ эф-
фект от применения антихолинэстеразных препаратов в лучшем случае сомни-
телен [3,4,6]. Использование препаратов, облегчающих процесс освобождения
медиатора из терминали аксона, таких как гуанидин, 3-4-диаминопиридины,
4-аминопиридины, нейромидин (ипидакрин), а также внутривенное введение
кальция оказывает существенно больший эффект, чем прием антихолинэсте-
разных препаратов [3,4, 24,38,41].
Электромиографическое исследование состояния нервно-мышечной
передачи методом непрямой супрамаксимальной стимуляции мышцы является
одним из важнейших критериев диагностики и дифференциальной диагностики
МСЛИ, и, наряду с анализом неврологического статуса и иммунологических по-
казателей, широко используется в клинической практике [2, 3, 4,8,23, 34,46].
Исследование различных по полу и возрасту, наличию или отсутствию брон-
хогенной карциномы групп больных МСЛИ показало, что основными характери-
стиками блока нервно-мышечной передачи являются: низкая амплитуда М-ответа
(негативная фаза менее 5,0 мВ); увеличение — инкремент амплитуды последую-
щих М-ответов в серии при высокочастотной стимуляции (20-50 имп/с) более
200%; инкремент амплитуды М-ответа в ответ на второй из пары стимулов с меж-
импульсным интервалом (МИ) от 50 до 20 мс; значительная — более 200% — вели-
чина посттетанического облегчения [2,3,8,24,40] (рис. 21 а, Ь).
Вместе с тем собственный опыт, а также данные, полученные другими иссле-
дователями, позволяют говорить о более широкой вариабельности клиничес-
ких, иммунологических и электромиографических характеристик, отражаю-
щих состояние нервно-мышечной передачи в мышцах больных МСЛИ [4,8].
Сопоставление параметров М-ответа на одиночный супрамаксимальный
стимул и серии стимулов различной частоты в период проведения функцио-
нальных проб в мышцах больных МСЛИ и миастенией представлены в табл. 8.
Таблица 8
Сравнительные данные электрофизиологических показателей,
отражающих состояние нервно-мышечной передачи в мышцах больных
синдромом Ламберта-Итона и миастенией
Синдром
Миастения
Параметры Ламберта-Итона
(n=42) (М+5)
(п=38) (М±6)
Амплитуда М-ответа на одиночный стимул (мв) 3,54±2,07 ** 9,78±1,82
Площадь М-ответа (мвмс) 13,95±9,76 ** 35,08±6,93
Длительность М-ответа (мс) 6,14±1,30 ** 5,45±0,95
Декремент амплитуды М-ответа при стимуля- -36,13±14,41 ** -20,95±15,97
ции частотой 3 имп/с (%)
Синдром
Миастения
Параметры Ламберта-Итона
(n=42) (M±S)
(п=38) (М±5)
Декремент площади М-ответа при стимуляции -28,83±17,98 ** -16,76+10,62
частотой 3 имп/с (%)
Инкремент амплитуды М-ответа при стимуля- +254,41±235,73 ** -33,73±32,05
Инкремент площади М-ответа при стимуля- +131,55±126,15** -32,42±14,80
Изменение амплитуды М-ответа при стимуля- +0,40±14,28 -1,76±8,90
ции парными стимулами с МИ 25 мс (%)
Изменение площади М-ответа при стимуля- -3,34±9,56 * -7,41±4,96
ции парными стимулами с МИ 25 мс (%)
Изменение амплитуды М-ответа в период +251,41±255,91 ** +5,41±7,80
ПТО (%)
Изменение площади М-ответа в период ПТО (%) +190,23±180,72 ** +8,92±8,60
Примечание, п — количество исследованных пациентов; Р — достоверность различий,
* р <0,05; ** р <0,01.
Электромиографические показатели, отражающие состояние нервно-

мышечной передачи в мышцах больных МСЛИ и пациентов с миастенией, до-
стоверно отличаются.
Однако при индивидуальных колебаниях амплитуды от 0,5 до 7,8 мВ в 24,5%
обследованных мышц амплитуда негативной фазы М-ответа была больше
5,0 мВ. Вариативность показателя площади составляла от 2.0 до 43,5 мвмс, од-
нако в 25,5% площадь негативной фазы М-ответа была в пределах нормальных
величин (более 20,0 мвмс). Длительность негативной фазы М-ответа варьиро-
вала от 3,0 до 10,5 мс, причем увеличение длительности более 7,0 мс выявлено в
32,3% мышц. Величина инкремента амплитуды 200-го М-ответа по отношению
к первому колебалась от 117 до 2200%. Вместе с тем в 26,3% мышц его величи-
на была меньше 200%.
Инкремент амплитуды в период ПТО варьировал от 127 до 2250%, однако в
31,0% мышц был меньше 200%. Обращает на себя внимание то обстоятельство,
что прирост амплитуды на второй из пары стимулов с МИ 25 мс отмечен толь-
ко в 50% исследованных мышц, тогда как в 50% других выявляется его умень-
шение. Этот феномен отчетливо прослеживается и в серии из 200 стимулов с
МИ 25 мс (рис. 21). Как видно из данных, приведенных на рис. 21а, амплитуда
каждого последующего М-ответа увеличивается, тогда как на рис. 21b амплиту-
да М-ответа сначала уменьшается и только потом увеличивается. Полученные
данные показали, что в 25-50% случаев параметры М-ответов и их динамика
в период проведения функциональных проб отличаются от классических, при-
чем наиболее значимым различием является показатель прироста амплитуды
М-ответа на второй из пары стимулов с МИ 25 мс.
в
Рис. 21. Варианты изменений параметров М-ответа в процессе высокочастотной сти-
муляции (40 имп/с) в мышцах больных миастеническим синдромом Ламберта-Итона,
сочетающимся с бронхогенной карциномой легкого. А — с наличием исходного инкре-
мента, В — с наличием исходного декремента амплитуды и площади М-ответа в процессе
ритмической стимуляции
Анализ этого феномена позволил выявить две группы мышц: с наличием и

отсутствием прироста амплитуды М-ответа на второй из пары стимулов с МИ
25 мс. Однако сопоставление характеристик, отражающих состояние нервно-
мышечной передачи в мышцах больных МСЛИ с наличием и отсутствием при-
роста амплитуды М-ответа не выявило отличий между ними по всем изученным
показателям.
Проведенное сопоставление отношений параметров каждого последующего
М-ответа к первому в серии при низкочастотной стимуляции 3 имп/с в мыш-
цах больных МСЛИ показало равномерное уменьшение амплитуды М-ответа
на второй, третий и четвертый стимулы по отношению к первому и только на
пятый стимул уменьшение амплитуды М-ответа было менее значительным.
Полученные данные показали, что в мышцах больных МСЛИ выявлялась
иная, чем у больных с миастенией, последовательность изменений параметров
М-ответов в серии при низкочастотной стимуляции мышцы. Весьма вероятно,
что отличия в характере изменений амплитуды М-ответа в серии обусловле-
ны нарушением механизмов мобилизации ацетилхолина в терминали аксона у

больных с МСЛИ [8,11].
Нарушения функции вегетативной регуляции у больных МСЛИ подтверж-
дается результатами исследования вызванного кожного симпатического
потенциала (ВКСП). При изучении ВКСП его отсутствие выявлено у 5 из
15 обследованных больных, причем у 4 из них была мелкоклеточная карцино-
ма легкого. Практически у всех больных обнаружено увеличение латентного
периода и уменьшение амплитуды ВКСП. Введение препаратов, облегчающих
процесс освобождения ацетилхолина (гуанидин, нейромидин), приводило к
появлению ВКСП в случаях его отсутствия, увеличению амплитуды и уменьше-
нию латентного времени, при значительном исходном изменении этих пока-
зателей, что указывало на синаптическую природу вегетативных расстройств,
наблюдаемых у больных МСЛИ [1].
Исследование скорости проведения возбуждения по моторным и сенсор-
ным волокнам периферических нервов у больных с МСЛИ не выявило суще-
ственных отклонений от нормальных величин этих показателей. Вместе с тем
у ряда больных отмечалось увеличение латентного времени, свидетельствую-
щее о замедлении проведения возбуждения в самых дистальных терминальных
ветвлениях нервов. Однако при проведении функциональных проб в виде те-
танизации или максимального произвольного усилия увеличение амплитуды
М-ответа сопровождалось нормализацией латентного времени, что позволило
сделать вывод о том, что это увеличение было связано с нарушением нервно-
мышечной передачи [2, 3].
Изучение потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и спонтанной актив-
ности мышечных волокон в мышцах больных с МСЛИ выявляет значительное
снижение их длительности, не зависящее от степени клинического поражения
мышцы. Большинство авторов наряду с уменьшением длительности указывают
и на уменьшение амплитуды ПДЕ [34, 46, 47]. В проведенных нами исследова-
ниях получены аналогичные электрофизиологические характеристики, одна-
ко в достаточно большой группе мышц могут выявляться ПДЕ уменьшенной
длительности, но увеличенной амплитуды. Спонтанная активность мышечных
волокон в мышцах больных МСЛИ выявляется крайне редко и представлена в
основном единичными потенциалами фибрилляций [2,3].
Исследование джиттер-феномена в мышцах больных с МСЛИ выявляет
его выраженное увеличение с наличием большого процента блокированных
пар потенциалов мышечных волокон. В отличие от миастении при МСЛИ от-
мечается уменьшение джиттера и блокинга после максимального произвольно-
го усилия или высокочастотной стимуляции [2,3,40,47].
Результаты исследования концентрации антител к потенциалзависи-
мым кальциевым каналам (ПКК) типа P / Q в сыворотке крови больных с
МСЛИ представлены на рис. 22.
Как следует из приведенных данных, у 14 из 16 (88%) больных с МСЛИ
отмечалось повышение концентрации антител с разбросом величин от 22 до
354 пмоль/л. У двух больных с МСЛИ и всех обследованных больных с миасте-
нией антитела к ПКК не выявлялись.
Рис. 22. Титр антител к потенциалзависимым кальциевым каналам типа P/Q.
В четырех из пяти исследований больных, у которых МСЛИ сочетался с

бронхогенной карциномой, уровень антител к ПКК достигал максимальных
значений от 149 до 354 пмоль/л и только у одного больного с опухолевым по-
ражением желудка был близок к минимальной величине — 27 пмоль/л.
У одного из наших пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
отмечено снижение концентрации антител к ПКК с 347 до 132 пмоль/л, при-
чем снижение уровня антител сопровождалось клиническим улучшением в
виде уменьшения слабости мышц тазового пояса, исчезновения вегетативно-
трофических расстройств и появления сухожильных рефлексов. Эти данные
сочетались с увеличением амплитуды М-ответа и уменьшением величины ин-
кремента при непрямой высокочастотной стимуляции т. abductor digiti minimi.
У 12 больных с МСЛИ с отсутствием бронхогенной карциномы легкого
концентрация антител к ПКК варьировала от 22 до 99 пмоль/л.
Не было выявлено корреляции между уровнем антител к ПКК и полом, воз-
растом больных, длительностью и тяжестью клинических проявлений заболе-
вания (р >0,05).
Сопоставление концентрации антител к ПКК и электрофизиологических
характеристик, отражающих состояние нервно-мышечной передачи, показало
наличие обратной корреляции с амплитудой М-ответа и прямой — с величиной
инкремента М-ответа в период тетанической серии и ПТО.
У 88% обследованных нами пациентов с МСЛИ выявлялись антитела к ПКК
типа P/Q, Предполагаем, что у двух «серонегативных» пациентов с МСЛИ,
включенных в настоящее исследование, высока вероятность наличия антител
к другому типу ПКК. У одного из этих больных, имеющего все клинические и
электрофизиологические признаки, характерные для МСЛИ, повторные серии
исследований антител к ПКК типа Р/Q дали негативный результат.
Отсутствие антител к ПКК у больных с миастенией (как с наличием, так и
с отсутствием тимомы) свидетельствует о различных механизмах, лежащих в
основе аутоиммунной миастении и МСЛИ [7].
Значимость выявления признаков паранеопластического процесса у боль-

ных с МСЛИ трудно переоценить, поскольку ранняя диагностика карциномы
легкого способствует своевременному назначению адекватного лечения. Боль-
шинство исследователей не выявили достоверных клинических и иммуноло-
гических критериев, позволяющих дифференцировать пациентов с МСЛИ с
наличием и отсутствием бронхогенной карциномы [20, 26,28,30, 32,37,43,45,
48]. Это в равной степени относилось и к группе больных МСЛИ, обследован-
ных нами [7,8].
Результаты исследования концентрации антител к ацетилхолиновому
рецептору в сыворотке крови больных с МСЛИ показали, что только у 3 из 16
(19%) больных отмечено увеличение уровня антител от 0,88 до 3,03 нмоль/л.
У 13 других больных с МСЛИ уровень был в пределах нормальных значений,
или антитела не выявлялись. Из трех больных с повышенным уровнем антител
к АХР только у одного были выявлены признаки паранеопластического про-
цесса, тогда как у 3 других больных с карциномой легкого антитела не обнару-
живались.
У16 больных с МСЛИ уровень антител к титину колебался от 0,26 до 0,90
(0,63+0,22) УЕ. Ни в одном случае повышения уровня антител к титину более
1,0 УЕ выявлено не было.
Совокупность электрофизиологических и иммунологических исследований
свидетельствует о нарушении механизмов секреции медиатора при относитель-
ной сохранности рецепторного аппарата нервно-мышечного соединения. Про-
веденное у 5 больных с МСЛИ в ходе диагностических биопсий ультраструктур-
ное исследование выявило многообразие изменений в нервно-мышечных си-
напсах и мышечных волокнах [3]. Изменения синапсов можно было разделить
на три группы: с нормальной структурой, с изменениями, характерными для дан-
ного миастенического синдрома и с признаками деструктивно-регенеративного
процесса. Специфичность изменений, характерных для МСЛИ, обнаружена,
как в пре-, так и постсинаптических структурах (рис. 23) 1 .
Двигательная концевая пластинка (ДКП) небольшая и включает 1 - 2 синап-
тических контакта (терминаль аксона с прилежащей постсинаптической обла-
стью). В терминалях выявляется большое количество синаптических везикул.
Иногда их так много, что они занимают весь свободный объем терминали. Кро-
ме типичных синаптических везикул, на фоне электронно-плотной, зернистой
аксоплазмы определяются комплексные и большие гранулярные везикулы, а
также в небольшом количестве нейрофиламенты. Митохондрии обычно груп-
пируются в центре. Количество их, форма, размеры и плотность варьируют
от терминали к терминали как в различных синапсах, так и в пределах одной
ДКП. Пресинаптическая мембрана извилистая, неравномерно окрашена, что
создает впечатление прерывности. В постсинаптической области имеет место
гипертрофия синаптических складок. Число и глубина их существенно увели-
чены. Многократные ветвления и анастомозы образуют густую сеть. На вер-
шинах складок постоянно выявляются электронно-плотные участки, которые
1
Ультраструктурное описание нервно-мышечных синапсов и иллюстрацию любезно предоставила
с.н.с. лаборатории патоморфологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН Бабакова Л.Л.
Рис. 23. Нервно-мышечный синапс при миастеническом синдроме Ламберта-Итона
представляют собой холинорецептивные зоны. Синаптическая щель, а также

заполняющее ее основное вещество имеют нормальную структуру.
Нервно-мышечные синапсы с деструктивно-регенеративными изменения-
ми включают три и более синаптических контакта, находящихся в различных
стадиях изменений — от локального просветления аксоплазмы терминалей до
фрагментации и полного исчезновения последних. При этом деструктивный
процесс, как правило, не распространяется на постсинаптическую область.
В таких синапсах отмечается неравномерное изменение ширины щели и складок,
а также конденсация заполняющего их вещества в виде электронно-плотных
глыбок. После гибели терминалей аксонов синаптические складки продолжают
сохранять свою специфическую организацию, и по их присутствию определяет-
ся область бывшего синаптического контакта, в непосредственной близости от
которой можно обнаружить растущие аксоны, а в ряде случаев и формирование
новых нервно-мышечных контактов. Изменения в мышечных волокнах про-
являются в виде истончения миофибрилл и расширения промежутков между
ними, миграции ядер, дезорганизации Z-линий, а также образовании трубча-
тых структур.
Таким образом, проведенное исследование выявило специфическую орга-
низацию синаптических структур, которая выражается в накоплении синапти-
ческих везикул в терминалях аксонов и образовании избыточной складчатости
постсинаптической мембраны.
Известно, что накопление синаптических везикул в терминалях аксонов вы-
является при нарушениях выделения медиатора, например при действии боль-
ших доз столбнячного и ботулинического токсинов, избытке ионов магния в
эксперименте. Увеличение складчатости постсинаптической мембраны являет-
ся характерной чертой нервно-мышечных синапсов при МСЛИ, подтвержден-
ное морфометрическими исследованиями, возможно, является компенсаторной
реакцией на дефицит освобождающегося медиатора [21].
1. Бжилянский М.А., Санадзе А.Г. Состояние нервно-мышечной передачи и вызванно-
го кожного симпатического потенциала у больных с миастеническим синдромом
Ламберта-Итона с наличием и отсутствием бронхогенной карциномы // Журн. не-
вропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова — 1990. — Т. 90. — N 9. — С. 21-25,
4. Санадзе А.Г., Самойлов М.И., Гехт Б.М. Миастенические синдромы, связанные с на-
рушением секреции медиатора // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсако-
ва. - 1985. - Т. 85. - № 11. - С. 74-78.
5. Санадзе А.Г., Бабакова Л.Л., Гехт Б.М. Атрофия мозжечка и миастенический синдром
Ламберта-Итона // Клин. мед. - 1988. -№ 9. - С. 118-121.
6. Санадзе А.Г. Перемежающийся миастенический синдром: комбинация миастении и
миастенического синдрома Ламберта-Итона // Журн. невропатол. и психиатр, им.
С.С. Корсакова - 1991. - Т. 91. - № 9. - С. 93-97.
7. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Карганов М.Ю. Антитела к потенциалзависимым кальцие-
вым каналам и ацетилхолиновым рецепторам у больных с миастеническим синдромом
Ламберта-Итона // Журн. Нейроиммунология. — 2006 . — Т. 4. — № 1-2. -
С. 40-43.
8. Санадзе А.Г, Сиднее Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И. Миастенический синдром
Ламберта-Итона // Журн. неврология и психиатр, им. С.С. Корсакова. — 2006. —
№ 3. - С. 10-14.
миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Журн. неврология и
психиатр, им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 2. - С. 10-14.
10. Abicht A., Lochmuller Н. What's in the serum of seronegative MG and LEMS?: MuSK
et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - P. 1672-1673.
11. Baslo M.B., DeymeerF., Serdaroglu P., Patjnan Y„ Ozdemir C„ Cuttini T. Decrement pattern
in Lambert-Eaton myasthenic syndrome is different from myasthenia gravis // Neuromus-
cul. Disorders. - 2006. - Vol. 16(7). - P. 454-458.
12. BlackJ.L., Griesmann G.E., Erickson]., Kryzer T.J., Lamke G.T., Lennon V.A. Lambert-Eaton
myasthenic syndrome: antigenicity of recombinant human P/Q-type calcium channel {al-
pha}! subunit putative ion pore region (domain IV, S5-S6) // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
1998. - Vol. 841. - P. 691-695.
13. Clouston P. D„ Saper C.B., Arbizu T. et al. Cerebellar degeneration, cancer, and the Lam-
bert-Eaton myasthenic syndrome // Neurology. — 1992. — Vol. 42. - P. 1944-1950.
14. Davila H.M. Molecular and Functional Diversity of Voltage-Gated Calcium Channels //
15. De Waard M„ Gurnett C.A., Campbell K.P. Structural and functional diversity of voltage-
activated calcium currents / / I o n Channels. — 1996. — Vol. 4. — P. 41-83.
16. Dropcho E.J., Stanton C„ Oh S.J. Neuronal antinuclear antibodies in a patient with Lam-
bert-Eaton myasthenic syndrome and small cell lung carcinoma // Neurology. — 1989. —
Vol. 39. - P. 249-251.
17. El Far 0., Marqueze В., Leveque C. etal. Antigens associated with N — and L-type calcium
channels in Lambert-Eaton myasthenic syndrome // J. Neurochem. — 1995. — Vol. 64. —
P. 1696-1702.
18. Goldstein J.M., Waxman S.G., Vollmer T.L., Lang В., Johnston I., Newsom-Davis J. Sub-
acute cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome associated with
antibodies to voltage-gated calcium channels: differential effect of immunosuppressive

therapy on central and peripheral defects // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1994. —
Vol. 57. - P. 1138-1139.
19. Hajela R.K., Atchison W.D. The proteins synaptotagmin and syntaxin are not general tar-
gets of Lambert-Eaton myasthenic syndrome autoantibody / / J . Neurochem. — 1995. —
Vol. 64. - 1245-1251. .
20. lwasa K„ Takamori M., Komai K„ Mori Y. Recombinant calcium channel is recognized by
Lambert-Eaton myasthenic syndrome antibodies // Neurology. — 2000. — Vol. 54. —
P. 757.
21. Kelly R. В., Miljanich G., PfefferS. Presynaptic mechanisms of neuromuscular transmission //
Myasthenia gravis / Albuquerque A.X., Eldefraw A.T. (Eds.). — Land., N.Y., 1983. —
P. 43-104.
22. Khurana R.K., Koski C.L., Mayer R.F. Autonomic dysfunction in Lambert-Eaton myasthenic
syndrome / / J . Neurol. Sci. - 1988. - Vol. 85. - P. 77-86.
23. Lambert E.H., Eaton L.M., Rooke E.D. Defect of neuromuscular conduction associated with
malignant neoplasms / / A m . J. Physiol. - 1956. - Vol. 187. - P. 612.
24. Lambert E.H., Rooke E.D., Eaton L.M., Hodgson G. Myasthenic syndrome occasionally as-
sociated with bronchial neoplasm: neurophysiological studies // Myasthena gravis. —
Springfield, 1961. - P. 362-410.
25. Lang В., Vincent A., Murray N.M., Newsom-Davis J. Lambert-Eaton myasthenic syndrome:
immunoglobulin G inhibition of calcium flux in tumor cells correlates with disease seve-
rity // Ann. Neurol. - 1989. - Vol. 25. - P. 265-271.
26. Lang В., Newsom-Davis J., Prior C., Wray D. Antibody specificities in Lambert-Eaton myas-
thenic syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 681. - P. 382-393.
27. Lang В., Waterman S., Pinto A.Jones D„ Moss F„ Boot J., Brust P., Williams M„ Stauderman
K., Harpold M., Motomura M., Moll J.W., Vincent A., Newsom-Davis J. The role of autoan-
tibodies in Lambert-Eaton myasthenic syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. —
Vol. 841. - P. 598-605.
28. Lang В., Pinto A., Giovannini F., Newsom-Davis J., Vincent A. Pathogenic autoantibodies in
the Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 998. -
P. 187-195.
29. Lauritzen M.. Smith Т., Fischer-Hansen В., Sparup J., Olesen J. Eaton-Lambert syndrome
and malignant thymoma. Neurology. — 1980. — Vol. 30. — P. 63-68.
30. Lennon V.A., Kryzer T.J., Griesmann G.E., O'Suilleabhain P. F... Windebank A.J., Woppmann
A., Miljanich G.P., Lambert E.H. Calcium-channel antibodies in the Lambert-Eaton syn-
drome and other paraneoplastic syndromes // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. —
P. 1467-1474.
31. Leveque C„ Hoshino Т., David P. etal. The synaptic vesicle protein synaptotagmin associates
with calcium channels and is a putative Lambert-Eaton myasthenic syndrome antigen //
Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 3625-3629.
32. LeysK., Lang В., Vincent A., Newsom-Davis J. Calcium channel autoantibodies in Lambert-
Eaton myasthenic syndrome. — Lancet. — 1989. — Vol. 2. — P. 1107.
33. Lisak R.P., Barchi R. L. Myasthenia Gravis. W.B. — Philadelphia, London, Toronto, Mexico
City, Sydney, Tokyo, 1982.
34. Maddison P., Newsom-Davis J., Mills K.R. Distribution of electrophysiological abnormality
in Lambert-Eaton myasthenic syndrome / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1998. —
Vol. 65. - P. 213-217.
35. Martin-Moutot N„ El Far O., Leveque C. et al. Synaptotagmin: a Lambert-Eaton myasthenic
syndrome antigen that associates with presynaptic calcium channels / / J . Physiol. —1993. —
Vol. 87. - P. 37-41.
36. Motomura М., Johnston I., Lang В., Vincent A., Newsom-Davis J. An. improved diagnostic
assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. —
1995. - Vol. 58. - P. 85-87.
37. Motomura M„ Lang В., Johnston I., Palace J., Vincent A.. Newsom-Davis J. Incidence of se-
rum anti-P/Q-type and anti-N-type calcium channel autoantibodies in the Lambert-Eaton
myasthenic syndrome / / J . Neurol. Sci. - 1997. - Vol. 147. - P. 35-42.
38. Newsom-Davis J. Lambert-Eaton myasthenic syndrome // Springer semin. Immunopathol.
- 1985. - P. 129-140.
39. Oh S.J., Dwyer D.S., Bradley RJ. Overlap myasthenic syndrome: combined myasthenia
gravis and Eaton-Lambert syndrome // Neurology. — 1987. — Vol. 37. — P. 1411-1414.
40. Oh S.J., Sher E. MG and LEMS overlap syndrome: case report with electrophysiologi-
cal and immunological evidence // Clin. Neurophysiol. — 2005. — Vol. 116. — N 5. —
P. 1167-1171.
41. O'NeillJ., Murray N., Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review
of 50 cases // Brain. - 1988. - Vol. 111. - P. 577-596.
42. Satoyoshi E„ Kowa H., Fukunaga N. Subacute cerebellar degeneration and Eaton-Lambert
syndrome with bronchogenic carcinoma: a case report // Neurology. — 1973. — Vol. 23. —
P. 764-768.
43. SherE., Codignola A., Passafaro M„ Tarroni P., Magnelli Vol., Carbone E„ Clementi F. Nico-
tinic receptors and calcium channels in small cell lung carcinoma: functional role, modula-
tion, and autoimmunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 841. - P. 606-624.
44. SudhofT.C., RizoJ. Synaptotagmins: C2-domain proteins that regulate membrane traffic //
Neuron. - 1996. - Vol. 17. - P. 379-88.
45. Takamori M„ Takahashi M„ Yasukawa Y. et al. Antibodies to recombinant synaptotagmin
and calcium channel subtypes in Lambert-Eaton myasthenic syndrome / / J . Neurol. Sci. —
1995. - Vol. 133. - P. 95-101.
46. Tim R.W., Sanders D.B. Repetitive nerve stimulation studies in the Lambert-Eaton myas-
thenic syndrome. // Muscle & Nerve. - 1994. - Vol. 17. - P. 995-1001.
47. Tim R.W., MasseyJ.M., Sanders D.B. Lambert-Eaton syndrome (LEMS): Clinical and elec-
trodiagnostic features and response to therapy in 59 patients // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
1998. - Vol. 841. - P. 823-826.
48. Vincent A. Immunology of disorders of neuromuscular transmission // Acta Neurol. Scand.
Suppl. - 2006. - Vol. 183. - P. 1-7.
49. Waterman S.A., Lang В., Newsom-Davis J. Effect of Lambert-Eaton myasthenic syndrome
antibodies on autonomic neurons in the mouse //Ann. Neurol. — 1997. — Vol. 42. —
P. 147-156.
50. Willcox N„ Demaine A.G., Newsom-Davis J. et al. Increased frequency of IgG heavy chain
marker Glm(2) and of HLA-B8 in Lambert-Eaton myasthenic syndrome with and without
associated lung carcinoma // Hum. Immunol. — 1985. — Vol. 14. — P. 29-36.
Глава 20
КОНГЕНИТАЛЬНЫЕ МИАСТЕНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Конгенитальные миастенические синдромы (KMC) — это группа наслед-

ственных нервно-мышечных заболеваний, обусловленных мутацией генов, от-
ветственных за образование и функциональное состояние ацетилхолиновых
рецепторов, ионных каналов и энзимов, обеспечивающих надежность проведе-
ния возбуждения с нерва на мышцу [13].
Из 276 пациентов с KMC, наблюдаемых в Mayo Clinic в интервале 1988-
2007 гг., пресинаптический дефект был выявлен у 20 больных, синаптический —
у 37, постсинаптический — у 219 [8].
КЛАССИФИКАЦИЯ KMC
Пресинаптические дефекты (7%):

• Миастенический синдром с дефицитом холинацетилтрансферазы.
• Миастенический синдром с уменьшением синаптических везикул и кван-
тового освобождения медиатора.
• Lambert-Eaton-подобный синдром.
Неидентифицированные дефекты
Синаптические дефекты (13%):
• Миастенический синдром с дефицитом ацетилхолинэстеразы.
Постсинаптические дефекты (80%):
• Первично кинетическая патология с или без дефицита рецепторов АХ:
- синдром медленного канала;
- синдром быстрого канала.
• Первичный дефицит рецепторов АХ с небольшим кинетическим дефек-
том:
- миастенический синдром с дефицитом рапсина;
- Dok 7-миастения;
- миастенический синдром, связанный с патологией Na-каналов;
- миастенический синдром с дефицитом плектина.
Генетический анализ субъединиц ацетилхолинового рецептора (AChR) у па-
циентов с KMC позволил открыть многочисленные мутации, ассоциируемые с
данными заболеваниями. Большинство KMC являются постсинаптическими, и
в основе их молекулярно-генетического дефекта лежат мутации генов различ-
ных субъединиц ацетилхолиновых рецепторов (а, b, d, е). В одних случаях это
проявляется кинетическими аномалиями самих рецепторов, приводящими к
нарушению их взаимодействия с медиатором, в других — обусловлены преиму-
щественным дефицитом АХР, связанным с их гибелью [10,14,16,19, 23].
Определение первичной последовательности и мутационный анализ колла-

геновой цепочки субъединицы человеческой ацетилхолинэстеразы концевой
пластинки выявили молекулярные основы синдрома дефицита ацетилхолинэс-
теразы. Кроме того, электрофизиологическое исследование с использованием
микроэлектродной техники (patch clamping) концевой пластинки человеческих
мышц позволяет определять отдельные канальные токи, проходящие сквозь
нормальные или мутированные каналы AChR [13,15].
Точная диагностика различных типов KMC очень важна для проведения ра-
циональной терапии.
Большинство больных с KMC остаются не верифицированными или им
ставится неправильный диагноз [8]. Как правило, диагноз KMC базируется
на клинических данных истории развития утомляемой слабости в окулярных,
бульбарных и туловищных мышцах, проявившихся с младенчества или ранне-
го детства, семейного анамнеза (схоже пораженные родственники), декремента
параметров М-ответа при ЭМГ-обследовании и негативного теста на антитела
к ацетилхолиновым рецепторам [2,8,15]. Однако при некоторых формах KMC,
тем не менее, отмечается более позднее начало заболевания. Slow-channel син-
дром — начало в любом возрасте [10,16], семейная конечностно-поясная Dok
7-миастения — типичное начало в 5 лет, возможно начало от 13 до 19 лет [25,
33]. При детской миастении, связанной с дефицитом холинацетилтрансферазы,
все симптомы могут быть эпизодическими с тяжелыми дыхательными кризами
на фоне лихорадки, волнения или без видимых причин и полным отсутствием
симптоматики в межприступный период [21]. Отсутствие семейного анамнеза
не исключает аутосомно-рецессивный тип наследования, дефектность перина-
тального аутосомно-доминантного гена у одного из родителей или новую мута-
цию. Нарушения нервно-мышечной передачи встречаются не во всех мышцах и
не постоянно, и распределение мышечной слабости ограниченно [8].
Существуют определенные клинические признаки, позволяющие диффе-
ренцировать различные синдромы. Так, у пациентов с выраженным вовлече-
нием туловищных мышц (truncal) или осевых, как при дефиците АХЭ, быстро
развиваются дизрафические черты с формированием постурального сколиоза и
изменением одной стопы относительно другой в вертикальном положении [20].
Избирательная слабость мышц шеи, предплечья и разгибателей пальцев типич-
на для Slow-channel синдрома и у пожилых пациентов с дефицитом холинэсте-
разы [15,20,24]. Снижение реакции зрачков на свет наблюдается при дефиците
холинэстеразы. Вовлечение окулярной мускулатуры может отсутствовать или
быть выраженным незначительно при дефиците холинэстеразы, Slow-channel
синдроме, Dok 7-семейной конечностно-поясной миастении [12,15, 25]. Сухо-
жильные рефлексы, как правило, вызываются, но бывают снижены примерно у
одного из пяти пациентов с дефицитом холинэстеразы и при тяжелой слабости
у пациентов с мутацией, поражающей е-субъединицу AChR [10,29].
Существенную помощь в диагностике KMC оказывает и проведение фарма-
кологического теста с введением антихолинэстеразных препаратов. Например,
пациенты с дефицитом фермента АХЭ и Slow-channel синдромом не реагируют
на ингибиторы АХЭ, и введение препаратов вызывает ухудшение состояния
больных [8,15].
Диагноз KMC, как правило, подтверждается наличием декремента при

низкочастотной непрямой стимуляции мышцы ( 2 - 3 Гц) в одной из наиболее
пораженных мышц или увеличением джиттера и блокинга при исследовании
потенциалов отдельных мышечных волокон (single-fiber). Декремент может
отсутствовать при миастеническом синдроме с дефицитом холинацетилтранс-
феразы и между атаками при миастеническом синдроме с уменьшением синап-
тических везикул и квантового освобождения медиатора. При этом синдроме
декремент можно вызвать путем длительной ритмической стимуляции часто-
той 10 Гц или физическим упражнением в течение нескольких минут перед те-
стирующей серией — стимуляцией частотой 2 Гц [18].
У пациентов с дефицитом АХЭ и при Slow-channel синдроме одиночный
супрамаксимальный стимул вызывает повторный М-ответ (СМАР). Интервал
между первым и последующим потенциалами — 5 - 1 0 мс. Декремент при сти-
муляции частотой 2 - 3 Гц сопровождается уменьшением второго компонента
более быстро, чем основного. Тест должен проводиться у пациентов, не по-
лучающих ингибиторов АХЭ, после периода покоя (отдыха) и при одиночной
стимуляции нерва [2,18].
Амплитуда первого компонента М-ответа обычно нормальной величины,
но низкоамплитудный второй компонент увеличивается на фоне физического
напряжения или после инъекции антихолинэстеразных препаратов.
Положительный тест на антитела к ацетилхолиновому рецептору и к мы-
шечной специфической тирозинкиназе (MuSK) исключает конгенитальный
миастенический синдром. При этом отрицательный тест не может однозначно
подтверждать KMC, учитывая наличие серонегативных форм миастении [3].
Однако серьезным доказательством отсутствия серонегативной миастении яв-
ляется отсутствие иммунных депозитов (IgG и комплемента) на концевой пла-
стинке.
Морфогистохимическое изучение биоптатов мышц с KMC не выявляет па-
тологии, позволяющей дифференцировать эти состояния от результатов ис-
следования больных с аутоиммунной миастенией. Как правило, выявляются
атрофии мышечных волокон 2-го типа. В ряде случаев преобладание числа
мышечных 1-го типа. Эти находки, однако, неспецифичны, но могут каким-то
образом отвечать на вопрос о наличии KMC [13,15].
В ряде случаев возможно с достаточной долей вероятности предположить
наличие определенной клинической формы KMC, однако предположение мо-
жет быть и ошибочным. Так, повторный М-ответ на одиночный супрамакси-
мальный стимул наблюдается только при двух KMC — врожденный дефицит
холинэстеразы и Slow-channel синдром. Вместе с тем аналогичные изменения
параметров М-ответа наблюдались и у больных с аутоиммунной миастенией с
развитием или угрозой развития смешанного криза [3].
Рефрактерность к приему антихолинэстеразных препаратов и замедленная
реакция зрачков на свет говорят о врожденном дефиците холинэстеразы конце-
вой пластинки, однако аналогичные симптомы наблюдаются у больных с ауто-
иммунной миастенией в период развития криза [3].
Избирательная слабость мышц шеи, запястья и мышц, разгибающих паль-
цы, наблюдается при Slow-channel синдроме и у старших пациентов с дефи-
цитом холинэстеразы концевой пластинки. Аналогичный тип распределения

двигательных расстройств отмечается у больных с поздним началом миастении
и миастенией, сочетающейся с тимомой, имеющих несомненную аутоиммун-
ную патологию [3].
При KMC, напоминающем синдром Ламберта-Итона, первый вызванный
М-ответ имеет низкую амплитуду, но отмечается фасилитация более 100% на
высокие частоты стимуляции, что не позволяет отличить его от аутоиммунного
синдрома, связанного с наличием аутоантител к потенциалзависимым кальцие-
вым каналам типа P/Q. [1].
KMC, сопровождающийся эпизодами апноэ, с повторными эпизодами апноэ в
анамнезе, возникающими как спонтанно, так и на фоне лихорадки, рвоты, вол-
нения или возбуждения. При этом между приступами апноэ пациенты могут
быть или полностью здоровы или иметь средней выраженности миастениче-
ские проявления. Птоз век может быть или не быть, при этом, как правило,
отмечаются ограничения подвижности глазных яблок. Декремент амплитуды
М-ответа можно не выявить в отдохнувшей мышце, но он появляется через не-
сколько минут стимуляции частотой 10 имп/с. Эти проявления характерны для
миастенического синдрома с уменьшением синаптических везикул и квантово-
го освобождения медиатора [21].
KMC, связанный с дефицитом плектина и наблюдаемый у пациентов с
наследственно приобретенным буллезным дерматитом и форме мышегной
дистрофии. Дефицит плектина (иммунореактивность) — нормального компо-
нента, который присутствует в гемидермосомах кожи, в сарколемме, в постси-
наптической мембране и ядерной мембране мышц — снижает вирулентность
микроорганизмов кожи (истончает или смягчает) и плектин отсутствует в
мышце [21, 22].
При этих и других KMC фенотип неинформативен и для определения уров-
ня страдания (пре- или постсинаптической природы) необходимо специализи-
рованное электрофизиологическое и молекулярно-генетическое исследование,
позволяющее определить этиологию и/или мутацию, лежащую в основе забо-
левания [8].
ПРЕСИНАПТИЧЕСКИЕ KMC
Миастенический синдром с дефицитом холинацетилтрансферазы

Первоначально миастенический синдром описан как детская семейная миа-
стения [14], а в дальнейшем как KMC с эпизодами апноэ [21]. Данный KMC
связан с мутацией гена CHAT, кодирующего холинацетилтрансферазу (ChAT) —
энзим, ресинтезирующий ацетилхолин из ацетилкоэнзима А и холина в терми-
нали аксона. Молекулярный дефект локализован в энергетически зависимых
холиновых каналах нервной терминали и в системе транспорта АХ в везикулы
[23, 36]. Мутации гена снижают экспрессию или каталитическую активность
ChAT и уменьшают освобождение ацетилхолина. Электрофизиологически
KMC проявляется нормальной амплитудой МПКП в период отдыха и уменьше-
нием амплитуды МПКП после стимуляции с частотой 10 имп/с в течение 5 мин.

У больных выявляется нормальное количество ацетилхолиновых рецепторов
на концевой пластинке [13].
Миастенический синдром с уменьшением синаптических везикул и квантового

освобождения медиатора
Изучение концевой пластинки не выявляет дефицита ацетилхолиновых ре-
цепторов на постсинаптической мембране. Молекулярно-генетическая основа
данного KMC не установлена. Пресинаптический дефект проявляется суще-
ственным уменьшением числа освобождающихся на нервный импульс кван-
тов мадиатора ( т ) (около 20% нормы). Уменьшение т происходит вследствие
количественного уменьшения фракции готовой к немедленному выделению
(п), что, в свою очередь, связано с уменьшением численной плотности синап-
тических везикул (около 20% нормы). Предположительно дефект связан с на-
рушением синтеза или аксонального транспорта везикул-предшественников из
клеток передних рогов по нервной терминали или, что менее вероятно, с на-
рушением рециклизации синаптических везикул. Точный диагноз ставится на
основании электронно-микроскопического изучения концевой пластинки, из-
мерением числа рецепторов концевой пластинки и электрофизиологическим
изучением параметров квантового освобождения [12, 22].
Ламберт-Итон-подобный синдром
Электромиографические проявления, как правило, схожи с таковыми при
аутоиммунном варианте синдрома. Изучение двух пациентов в Mayo Clinic по-
казало, что квантовое освобождение в ответ на нервный импульс было снижено
вследствие уменьшения вероятности освобождения медиатора. Пре- и постси-
наптические структуры были интактны и плотность синаптических везикул
была нормальной. Дефект может быть связан с мутацией гена, определяющего
функциональное состояние а-субъединицы пресинаптических потенциалзави-
симых (voltage gated) P/Q-типов кальциевых каналов [4, 22].
СИНАПТИЧЕСКИЕ KMC
Миастенический синдром с дефицитом ацетилхолинэстеразы

Этот KMC связан с мутациями в COLQ, ответственного за синтез ColQ, —
коллагенового «хвоста» гетерометрической молекулы фермента ацетилхолинэ-
стеразы, приводящими к развитию синдрома дефицита одноименого фермента
у человека [8,30]. Нервно-мышечная передача нарушается за счет уменьшения
нервных терминалей и их «упаковки» шванновскими клетками, что вызывает
уменьшение числа освобождающихся квантов медиатора, миопатию концевой
пластинки вследствие холинергической сверхактивности, и развития десенси-
тизационного или деполяризационного блока ацетилхолиновых рецепторов
даже при физиологических частотах стимуляции [13, 18, 20]. Дефицит АХЭ
пролонгирует длительность потенциала концевой пластинки, что приводит к

появлению повторного М-ответа на одиночный стимул [8, 18]. Цитохимиче-
ское и иммуноцитохимическое исследование демонстрирует отсутствие АХЭ-
экспрессии на концевой пластинке, плюс позитивная идентификация концевой
пластинки со связывающим а-бунгаротоксином [30].
ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЕ KMC
Все постсинаптические KMC делятся на две основные группы, связанные с

первично кинетической патологией с или без дефицита рецепторов АХ и с пер-
вичным дефицитом рецепторов АХ с небольшим кинетическим дефектом.
За исключением KMC, вызванного дефицитом плектина, все идентифици-
рованные постсинаптические синдромы являются следствием мутаций субъе-
диниц ацетилхолинового рецептора.
Slow-channel синдром (синдром медленного канала)

Клинический фенотип синдрома медленного канала различен. Некото-
рые вариации синдрома начинаются в раннем возрасте и вызывают тяжелую
инвалидность уже к концу первого десятилетия жизни. Другие начинаются
позже, прогрессируют медленно и приводят к небольшим расстройствам. По-
лиморфизм клинических проявлений синдрома медленного канала связан с
различными мутациями, которые были обнаружены в различных функцио-
нальных доменах различных субъединиц ацетилхолинового рецептора. Опи-
саны более 20 мутаций а-, b-, е-субъединиц рецептора [15]. В большинстве
случаев мутации локализованы в сегменте М2, расположенном внутри ионного
канала каждой субъединицы [23]. Также отмечаются мутации в сегменте M1
а- и b-субъединиц и экстрацеллюлярном домене а-субъединицы. Описаны две
аутосомно-рецессивные мутации е-субъединицы (eP245L eL78P). Мутации в
трансмембранных сегментах приводят к более тяжелым клиническим прояв-
лениям, нежели в экстрацеллюлярном домене [10,14,16]. В основе нарушений
нервно-мышечной передачи лежат продленные по времени эпизоды открытия
каналов рецепторов в присутствии АХ. Кроме того, холин, присутствующий
в сыворотке, также открывает каналы и переводит их в состояние покоя. Эти
факторы вызывают ионную перегрузку постсинаптической мембраны и миопа-
тию концевых пластинок. Продленные эпизоды активности каналов вызывают
более продолжительный потенциал концевой пластинки, что приводит к появ-
лению повторного М-ответа на одиночный стимул. Во время физиологической
активности продленный потенциал концевой пластинки подвергается лестнич-
ной суммации, продуцирующей деполяризационный блок [12,15,18].
Fast-channel синдром (синдром быстрого канала)

Является зеркальным отражением синдрома медленного канала. При этом
синдроме каналы открываются патологически коротко (быстро). В основе
этого лежат 3 типа дефекта: 1) уменьшение аффинности рецепторов для АХ;
2) уменьшение по времени скорости открытия каналов плюс увеличение скоро-

сти их закрытия; 3) флюктуирующий способ переключения кинетических свойств
канала между нормой и патологией [29, 38]. У каждого пораженного пациента,
имеющего быстроканальную мутацию в одном аллеле, обнаруживается мутация
и низкоэкспрессионная мутация во втором аллеле. Исследование концевой пла-
стинки выявляет нормальное или уменьшенное количество ацетилхолиновых
рецепторов. Постановка диагноза базируется на patch-clamp методике [15,38].
KMC, СВЯЗАННЫЕ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ

АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ С ИЛИ БЕЗ НЕБОЛЬШОЙ
КИНЕТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ
Этот тип KMC связан главным образом с дефицитом ацетилхолиновых

рецепторов, возникающим в результате различных типов гомозиготных или,
что более часто, гетерозиготных рецессивных мутаций в генах субъединиц
рецепторов [15]. Были идентифицированы следующие типы мутаций: 1) пре-
ждевременное окончание трансляционной цепи вследствие нарушения рамки
считывания структурной перестройки, splice-site мутация (нарушение последо-
вательностей нуклеотидов, кодирующих аминокислоты в ДНК) или nonsense
мутаций; 2) мутации в промоторе или в сигнальном пептидном регионе; 3) mis-
sense мутации в химических группах, существенных для связывания субъеди-
ниц, т.е. глюкозиляционных мест, цистеиновых петель и других химических
групп, необходимых для связей; 4) несколько ошибочных мутаций, поражаю-
щих как экспрессию, так и кинетику ацетилхолиновых рецепторов, но кинети-
ческий дефект выражен незначительно [5,11].
Мутации, вызывающие дефицит ацетилхолиновых рецепторов, концен-
трируются в основном в е-субъединице рецептора. Вероятно, экспрессия фе-
тального (внутриутробного или эмбрионального) типа у-субъединицы, хотя и
на низком уровне, может компенсировать отсутствие е-субъединицы. В то же
время никакая другая мутация в субъединицах, кроме е-, не может быть более
незаменимой. Ген, кодирующий е-субъединицы, и особенно exons coding для
длинной цитоплазматической петли, имеет высокое содержание гуанина и ци-
тозина, что, вероятно, и предрасполагает ДНК к реорганизации [8,11, 29].
Нет отчетливых клинических признаков, способствующих постановке диа-
гноза. Примером этому является следующее клиническое наблюдение.
Больная Г., 41 года, обратилась с жалобами на опущение век, затруднения при
глотании твердой пищи, слабость и утомляемость мышц шеи, а также мышц
рук и ног (преимущественно в проксимальных отделах).
Сгитает себя больной с раннего детства — всегда была вялым ребенком (пло-
хо ходила, быстро уставала). В возрасте 11 лет появилось опущение век, некото-
рое затруднение при глотании и жевании твердой пищи, увеличилась слабость в
проксимальных отделах рук и ног. Тегение заболевания стационарное. Беремен-
ность, menstr, стрессы, лихорадки — не влияли на клиническую картину болезни.
Первоначалъно прозериновая проба была положительная, со временем на введе-
ние прозерина стала отмечаться избирательная реакция в отдельных мышечных

группах.
Из семейного анамнеза известно, что родители состоят между собой в кров-
ном родстве (троюродные брат и сестра). Больная от 4-й беременности. Ребенок
от первой беременности (девочка) умер в возрасте 1,5 мес от интеркуррентной
инфекции. Ребенок от второй беременности — сестра (в настоящее время ей 47
лет) с детства имеет аналогичное заболевание более тяжелой формы с выражен-
ным бульбарным синдромом (поперхивания, гнусавость) и слабостью туловищных
мышц, существенно ограничивающим ее двигательные возможности, принимает
по 8-9 таблеток калимина в сутки. Девочка от третьей беременности умерла в
возрасте 2 лет от иеркуррентной инфекции (отмечались кожные аллергические
реакции); 4-я беременность — настоящая; 5-я беременность (мальчик), в настоя-
щее время 39 лет, здоров. Больная имеет дочь 12 лет, клинически здоровую.
Объективно в неврологическом статусе на фоне отмены калимина в течение
6 г: зрачки симметричны Д=Б, фотореакция на свет сохранена. Двусторонний
симметричный птоз до верхнего края зрачка, не нарастающий при фиксации взо-
ра, слабость конвергенции, офтальмопарез с симметричным ограничением дви-
жений обоих глазных яблок кнаружи и вверх на 2 мм вез диплопии. Снижение силы
в мимической мускулатуре — 2 балла. Голос глухой, тихий, вез признаков утомле-
ния реги при разговоре. Мягкое небо подвижно. Умеренная слабость жевательных
мышц. Сила передней группы мышц шеи снижена — 3 валла, в т. deltoideus —
1 балл, в т.т triceps и biceps brachii — 2 балла, в мышцах кистей — 3 балла, в т.
iliopsoas — 2 валла. Сила остальных мышечных групп — 5 баллов. Слабости ды-
хательных мышц нет. Синдрома патологической мышечной утомляемости нет
(после 10 приседаний объективного снижения мышечной силы не отмечается).
Прозериновая проба — положительная, с частичной компенсацией отдельных
мышц (в т. deltoideus сила с 1 валла увеличивается до 4 , а в т. triceps — с 2 до
3 баллов).
При исследовании состояния нервно-мышечной передачи во всех обследован-
ных мышцах регистрировалась правильная двухфазная форма М-ответа, до-
полнительных повторных ответов не выявлялось. Отмечались нормальные
знагения амплитуды негативной фазы М-ответа в ответ на одиногный супра-
максимальный стимул, которые составили 1,5мВ в т. orbicularis oculi, 4,9 мВ в т.
deltoideus, 12,5 мВ в т. triceps brachii и 15,8 мВ в т. abd. dig. minimi. Во всех иссле-
дованных мышцах выявлялись примерно равные значения декремента амплитуды
М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с: в т. orbicularis oculi — 22%, в т.
deltoideus — 25%, т. triceps brachii и т. abd. dig. minimi до 20%. При проведении
тетанигеской стимуляции (200 импульсов частотой 40 имп/с) в дистальной
мышце руки (т. abd. dig. minimi) отмечалось прогрессирующее снижение величины
амплитуды и площади М-ответа примерно на 70% от исходной величины. Вели-
чина постактивационного облегчения (ПАО) в разных мышцах колебалась от 103
до 115%. В период ПАО декремент амплитуды М-ответа отсутствовал. При
стимуляции в период постактивационного истощения (ПАИ) увеличения степе-
ни нарушений нервно-мышечной передачи по сравнению с исследованием до на-
грузки не отмечалось. Введение прозерина в разной степени изменяло мышечную
силу в исследуемых мышцах; так, в 2 из 4 мышц (т. orbicularis oculi и т. deltoideus)
сила увеличиласъ на 1 балл, тогда как в т. triceps brachii и т. abd. dig. minimi при-
рост силы составил 2 балла. Амплитуда М-ответа увеличиласъ главным образом
в мышце, имеющей исходно более низкое знагение этого показателя по сравнению
с другими мышцами, — в tn. deltoideus — 124%, в остальных мышцах величина ам-
плитуды либо не менялась (т. triceps brachii, т. orbicularis oculi), либо увеличиласъ
незначительно (т. abd. dig. minimi — 102%). Выявленное неравномерное измене-
ние силы на фоне введения прозерина отчетливо коррелировало с динамикой де-
кремента при разных частотах стимуляции.
При исследовании параметров потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) от-
мечалось неравномерное снижение средней длительности ПДЕ. В клинически по-
раженных т. deltoideus и т. tibialis anterior длительность снижена на 40 и на 25%
соответственно, тогда как в интактной т. vastus lateralis средняя длительность
ПДЕ находилась в пределах нормы. При этом величины средней амплитуды ПДЕ
были повышены во всех мышцах, но более выражено в т. vastus lateralis. Единигная
спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций (ПФЦ) выявлялась
только в мышцах ног (до 8 ПФЦ). Выраженная полифазия (до 45%) отмегаласъ
во всех обследованных мышцах.
Иммунологический тест на наличие антител к ацетилхолиновым рецепто-
рам был негативным.
Больной было проведено генетическое исследование в генетическом центре
Института Биохимии Университета Людвига Максимилиана в Мюнхене (Гер-
мания). С помощью методов полимеразной цепной реакции, рестрикционного
анализа и прямого секвенировния был секвенирован полный кодирующий участок
и промоторный регион рецептора ацетилхолина гена е-субъединицы (12 экзонов)
рецептора ацетилхолина, в результате чего удалось идентифицировать гомози-
готную точковую мутацию в промоторном регионе гена е-субъединицы рецепто-
ра АХ. В связи с тем обстоятельством, что эта мутация поражает наиболее
важный регуляторный элемент промотора, известный своей значимостью для
специфической синаптической экспрессии генов, наиболее вероятно, что эта му-
тация и лежит в основе генетического дефекта, ответственного за развитие
KMC у исследуемой больной.
Описанный случай показывает, насколько точной клинической феноко-
пией аутоиммунной миастении может быть врожденный нервно-мышечный
дефект. Возникает вопрос, возможно ли было бы только на основании клини-
ческой картины заболевания и рутинного электромиографического обследова-
ния выявить особенности, позволяющие отличить данный случай от одного из
вариантов аутоиммунной миастении? По целому ряду клинических и электро-
миографических проявлений больная ничем не отличалась от больных ауто-
иммунной миастенией: характер распределения двигательных расстройств с
вовлечением экстраокулярной, мимической, бульбарной и туловищной муску-
латуры; отсутствие повторного М-ответа на одиночный супрамаксимальный
стимул, декремент на низкую и высокие частоты стимуляции, положительная
реакция на введение антихолинэстеразных препаратов. Вместе с тем обращал
внимание ряд особенностей: семейный анамнез, раннее начало заболевания,
отсутствие ремиссий в анамнезе, симметричный птоз и равномерное ограниче-
ние объема движений глазных яблок во все стороны, отсутствие диплопии. При
этом характер глазодвигательного синдрома практически не менялся в течение

всей жизни больной. Кроме того, обращало на себя внимание отсутствие ди-
намичности птоза и отсутствие синдрома патологической утомляемости. При
электромиографическом исследовании выявлялся равномерный декремент во
всех мышцах, отсутствие выраженных феноменов ПАО и ПАИ, существенное
снижение средней длительности ПДЕ и наличие полифазных потенциалов. Об-
ращало на себя внимание также несоответствие степени снижения мышечной
силы и выраженности нарушений нервно-мышечной передачи — сила снижена
значительно больше, чем величина декремента. В свою очередь, величина сни-
жения средней длительности ПДЕ была гораздо более выражена, чем декремент
при ритмической стимуляции, и соответствовала клинической силе мышцы.
Обращала внимание и избирательная реакция на введение прозерина в отдель-
ных мышцах. Выделенные клинические и электромиографические особенности,
отсутствие антител к АХР и выявленная мутация промоторного региона гена
е-субъединиц АХР подтвердили врожденный характер поражения [2].
Следует подчеркнуть уникальность случая, которая связана с поражением
промоторного региона е-субъединицы. Аналогичная мутация была описана
еще дважды [27, 28]. Вместе с тем мутации других регионов е-субъединиц АХР
достаточно распространены и выявляются как минимум при трех известных
KMC: синдром с первичным дефицитом АХР, синдром быстрого канала с низ-
ким электрическим потенциалом, а также синдром медленного канала [10, 11,
16, 23, 29]. Мутации промоторного участка генов субъединиц АХР встречают-
ся крайне редко в силу высокой сохранности этого региона, и обнаруживаются
только в гене е-субъединицы [5,13, 28]. Предполагается, что частота выявляе-
мости мутаций е-субъединицы обусловлена тем обстоятельством, что ген, ко-
дирующий е-субъединицу, и главным образом экзоны, кодирующие длинную
цитоплазматическую цепь, имеют высокое содержание гуанина и цитозина,
что, вероятно, и предрасполагает к структурной перестройке ДНК именно это-
го гена [12]. С другой стороны, было показано, что в отличие от мутаций а - ,
(3-, 5-субъединиц АХР, только мутация гена е-субъединицы приводит к необра-
тимой гибели всего холинорецептора, а не вызывает изменение его отдельных
кинетических свойств [11, 23].
Таким образом, на основании данных клинического и электромиографиче-
ского обследований можно было заподозрить, что у данной больной имеется
врожденный миастенический синдром, однако только иммунологическое и ге-
нетическое исследования подтвердили высказанное предположение.
Миастенический синдром с дефицитом рапсина

Рапсин — рецепторассоциированный синаптический протеин массой
43 kDa, синтезируемый мышцей при участии агрина и мышечной специфиче-
ской тирозинкиназы (MuSK), составляющий основу складок постсинаптиче-
ской мембраны [34].
Мутации рапсина ассоциированы с KMC N88K в домене TPR3, это симпто-
матическая гомозиготная мутация [26, 35]. Генотипический анализ выявил
локализацию гена рапсина в 11-й хромосоме [7, 15]. Исследование мышей с
нокаут-геном выявило уменьшение числа ацетилхолиновых рецепторов. Го-

мозиготные рецессивные мутации в промоторном регионе E-box RAPSN
вызывают уникальный KMC, названный средневосточным еврейским близ-
кородственным синдромом, проявляющийся с рождения различной степенью
выраженности птоза, дизартрии и нарушений жевания, деформацией лица с
выступающей нижней челюстью и относительно сохранной силой в мышцах
конечностей [32].
Dok 7-миастения
Dok 7-мышечный цитоплазматический протеин, который активируется MuSK
и способствует агрегации ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической
мембране [25]. Мутации Dok 7-го гена снижают фосфорилирование и образо-
вание кластеров рецепторов в митубулярной культуре ткани иннервируемых
мышечных волокон, показывая уменьшение концевой пластинки при сохран-
ной плотности рецепторов [31, 38]. Выявляется уменьшение квантового осво-
бождения медиатора, снижение МПКП и ПКП. Первоначально клинический
фенотип данного KMC, проявляющегося изолированным вовлечением прокси-
мальных мышечных групп (limb-girdle myasthenia), был выявлен у пациентов с
дефицитом ацетилхолиновых рецепторов [25, 37].
Лечение конгенитальных миастенических синдромов

Практически является симптоматическим и основано на назначении ан-
тихолинэстеразных препаратов (пиридостигмина бромид) и препаратов,
облегчающих процесс освобождения ацетилхолина из терминали аксона —
3,4-диаминопиридинов (нейромидин, пимадин и др.), в ряде случаев отмеча-
ется эффект от приема эфедрина [9]. Исключение составляют больные с де-
фицитом ацетилхолинэстеразы и синдромом медленного канала, у которых
введение этих препаратов приводит к ухудшению состояния ввиду развития де-
поляризационного блока. В ряде случаев в лечении этих пациентов могут быть
использованы средства, блокирующие нервно-мышечную передачу [6], а также
препараты, уменьшающие длительность открытия ионных каналов (гуанидин
и флюоксетин) [17,18].
ВЫВОДЫ
• Конгенитальные миастенические синдромы являются отдельными но-

зологическими формами, патогенез которых связан с генетическими
мутациями, приводящими к нарушениям функционального состояния
различных структур нервно-мышечного синапса.
• Диагноз конгенитального миастенического синдрома может быть уста-
новлен только на основании генетического исследования и/или специ-
ального электрофизиологического исследования нервно-мышечного
препарата in vitro с использованием микроэлектродной техники (patch
clamping).
1. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Карганов М.Ю.. Щербакова Н.И. Миастенический синдром
Ламберта-Итона // Журн. неврология и психиатр, им. С. С. Корсакова 2006. —
№ 3 - С . 10-14.
2. Щербакова Н.И., Сидорова О.П., Мененкова Е.Ю., Галимова Г.М., Кононенко Ю.В., Са-
надзе А.Г., Неретин В.Я. Врожденный миастенический синдром, связанный с гомо-
зиготной точковой мутацией в промоторном регионе гена е-субъединицы рецептора
ацетилхолина // Журнал неврологии и психиатрии имени СС Корсакова — 2004. —
Т. 104. - № 4. - С. 55-57.
3. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г, Сиднее Д.В., Руднигенко В.А. Клинические и электро-
психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 102. - № 1. - С. 51-53.
4. Bady В., Chauplannaz G„ Garrier Н. Congenital Lambert-Eaton myasthenic syndrome //
J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 1987. - Vol. 50 (4). - P. 476-478.
5. Brengman J. M. Ohno K„ Alnar В., Engel A.G. A mutation in the promoter region acetyl-
choline receptor e subunit gene causes congenital myasthenic syndrome // Am. J. Hum.
Gen. - 1998. - Vol. 63. - P. A353 (abstract).
6. Breningstall G.N., Kurachek S.C., Fugate J.H., EngelA.G. Treatment of congenital endplate
acetylcholinesterase deficiency by neuromuscular blockade / / J . Child. Nturol. — 1996. —
Vol. 11 ( 4 ) . - P . 3 4 5 - 3 4 6 .
7. Burke G„ Cossins J., Maxwell S. et al Rapsyn mutations in hereditary myasthenia: distinct
early - and late-onset phenotypes // Neurology. - 2003. - Vol. 61 (6). - P. 826-828.
8. Engel A.G, Shen X-M., Selcen D„ Sine S.M. Further observation in congenital myasthenic
syndromes // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1132. - P. 104-113.
9. Engel A.G. The therapy of congenital myasthenic syndromes // Neurotherapeutics. —
2007. - Vol. 4 (2). - P. 252-257.
10. EngelA.G., Ohno K„ Milone M. et al. New mutation in acetylcholine receptor subunit genes
reveal heterogeneity in the slow-channel congenital myasthenic syndrome // Hum. Mol
Genet. - 1996. - Vol. 5 (9). - P. 1217-1227.
11. Engel A.G., Ohno K„ Bouzat C. et.al. End-plate acetylcholine receptor deficiency due to
nonsence mutation in the e subunit // Ann. Neurol. — 1996. - Vol. 40. — P. 810-817.
12. Engel A.G., Ohno K„ Sine S.M. Congenital myasthenic syndromes: progress over the past
decade // Muscle Nerve. - 2003. - Vol. 27(1). - P. 4-25.
13. Engel A.G., Ohno K„ Sine S.M. Congenital myasthenic syndromes // Myasthenia gravis
and myasthenic disorders. Ed. Engel A.G. — NY.: Oxford University Press, — 1999. —
P. 251-297.
14. Engel A.G., Lambert E.H., Mulder D.M. et al. A newly recognized congenital myasthenic
syndrome attributed to a prolonged open time of the acetylcholine-induced ion channel //
Ann. Neurol. - 1982. - Vol. 11. - P. 553-569.
15. EngelA.G., Sine S.M. Current understanding of congenital myasthenic syndromes // Curr.
Opin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 5 (3). - P. 308-321.
16. Gomez C.M., Maselli R., Gammack J. et al. A beta — subunit mutation in the acetylcholine
receptor gate causes severe slow-channel syndrome / / A n n . Neurol. — 1996. — Vol. 39. —
P. 712-723.
17. Harper C.M., EngelA.G. Quinidine sulfate therapy for the slow-channel congenital myas-
thenic syndrome//Ann. Neurol. - 1998. - Vol. 43 (4). - P. 480-484.
18. Harper C.M., Fukudome Т., Engel A.G. Treatment of the slow-channel congenital myas-
thenic syndrome with fluoxetin // Neurology. - 2003. - Vol. 60 (10). - P. 1710-1713.
19. Kaminski H.J., RuffR.L. Insights into possible skeletal muscle nicotinic acetylcholine re-
mutations, and subunit substitutions of the AChR // Ann.N.Y. Acad. Sci. — 1993. —
Vol. 681. - P. 435-450.
20. Kohara N.. Lin T.S., Fukudome T. etal. Pathophysiology of weakness in a patients with con-
genital endplate acetylcholinesterase deficiency // Muscle Nerve. — 2002. — Vol. 25 (4). —
P. 585-592.
21. Kraner S„ Laufenberg I., Strassburg H.M. et al. Congenital myasthenic syndrome with epi-
sodic apnea in patients homozygous for CHAT missense mutation // Arch. Neurol. —
2003. - Vol. 60 (5). - P. 761-763.
22. MaselliR.A., KongD.Z., Bowe C.M. etal. Presynaptic congenital myasthenic syndrome due
to quantal release deficiency // Neurology. - 2001. - Vol. 57 (2). - P . 279-289.
23. Milone M„ WangH-L, Ohno K. etal. Slow-channel syndrome caused by enhanced activa-
tion, desensitization, and agonist binding affinity due to mutation in the M2 domain of the
acetylcholine receptor alpha subunit / / J . Neurosci. — 1997. — Vol. 17. - P. 5651-5665.
24. Muller J.S., Baumeister S.K., Schara U. et al. CHRND mutation causes a congenital myas-
thenic syndrome by impairing co-clustering of the acetylcholine receptor with rapsyn //
Brain 2006. - Vol. 129. - Pt. 10. - P. 2784-2793.
25. Muller J.S.. Herczegfalvi A.. Vilchez J J. et al. Phenotypical spectrum of DOK7 mutation in
congenital myasthenic syndrome // Brain. - 2007. - Vol. 130. - Pt. 6. - P. 1497-1506.
26. Muller J.S., Mildner G., Muller-Felber W. et al. Rapsyn N88K is a frequent cause of congeni-
tal myasthenic syndrome in European patients // Neurology. — 2003. — Vol. 60 (11). —
P. 1805-1810.
27. Nichols P.. Croxen R.,Vincent A., Newsom-Davis J., Beeson D. Congenital myasthenia as-
sociated with muscle AChR subunit gene promoter mutation // J. Nuerol. — 1998. —
P. 245-381 (abstract).
28. Ohno K.,Alnar В., Engel A.G. Congenital myasthenic syndrome caused by a mutation in
the Ets-binding site of the promoter region of the acetylcholine receptor e subunit gene //
Neuromuscular Disorders. - 1999. - Vol. 9. - P . 131-135.
29. Ohno K„ Wang H-L, Milone M. et.al. Congenital myasthenic syndrome caused by decreased
agonist binding affinity duetoamutationin the acetylcholine receptoresubunit//Neuron.—
1996. - Vol. 17. - P. 157-170.
30. Ohno K„ Engel A.G., Brengman J. M. et al. The spectrum of mutation causing endplate ace-
tylcholinesterase deficiency / / A n n . Neurol. - 2000 - Vol. 47 (2). - P. 162-170.
31. Ohno K„ Engel A.G., Shen X.M. et.al. Rapsyn mutations in humans cause endplate acetyl-
choline-receptor deficiency and myasthenic syndrome // Am. J. Hum Genet. — 2002. —
Vol. 70 ( 4 ) . - P . 875-885.
32. Ohno K„ Sadeh M„ Blatt I. et.al. E-box mutation in the RAPSN promoter region in eight
cases with congenital myasthenic syndrome // Hum. Mol. Genet. - 2003. — Vol. 12 (7). —
P. 739-748.
33. Palace J., Lashley D„ Newsom-Davis J. et al. Clinical features of the DOK7 neuromuscular
junction synaptopathy // Brain. - 2007. - Vol. 130. - P t . 6. - P. 1507-1515.
34. Ramarao M.K., Bianchetta M.J., Lanken J., Cohen J.B. Role of rapsyn tetratricopeptide re-
peat and coiled-coil domains in self-association and nicotinic acetylcholine receptor clus-
tering / / J . Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276 (10). - P. 7475-7483.
35. Richard P.. Gaudon K„ Andreux F. et al. Possible founder effect of rapsyn N88K mutation
and identification of novel rapsyn mutation in congenital myasthenic syndrome / / J . Med.
Genet. - 2003. - Vol. 40 (6). - P. 81.
36. Schmidt С., AbichtA., Krampfl К. et al. Congenital myasthenic syndrome due to a novel mis-
sense mutation in the gene encoding choline acetyltransferase // Neuromuscul. Disord. —
2003. - Vol. 13 (3). - P. 245-251.
37. Seicen D., Milone M., Shen X.M. etal. G.P. 10.02 DOK7 myasthenia: clinical spectrum, end-
plate electrophysiology and morphology, 12 novel DNA rearrangements, and genotype-
phenotype relations in a Mayo cohort of 13 patients // Neuromuscul. Disord. — 2007. —
Vol. 17 (9). - P. 818.
38. Shen X.M., Ohno K„ Fukudome T. et al. Congenital myasthenic syndrome caused by low-ex-
pression fast-channel AChR delta subunit mutation //Neurology. — 2002. — Vol. 59 (12). —
P. 1881-1888.
Глава 174
РЕДКИЕ СЛУЧАИ СОЧЕТАНИЯ МИАСТЕНИИ

С ДРУГИМИ Н Е Р В Н О - М Ы Ш Е Ч Н Ы М И
ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Иногда миастения может сочетаться с другими нервно-мышечными забо-

леваниями как аутоиммунной, так и нейродегенеративной природы. Во всех
случаях это сочетание касается классической аутоиммунной миастении, с на-
личием типичных клинических, электрофизиологических и иммунологических
критериев. Сочетание миастении с другими болезнями не позволяет трактовать
этот микст как миастенический синдром. Наиболее часто миастения сочетает-
ся с различными вариантами патологии щитовидной железы, среди которых
аутоиммунный тиреоидит встречается в 19% случаев. Сочетание миастении с
тиреотоксикозом отмечено до 10%, тогда как гипотиреоз встречается только в
1% случаев. Ревматоидный артрит выявляется у 4% больных. Другие сочетания
миастении, например с системной красной волчанкой, тромбоцитопенической
пурпурой, гемолитической анемией, витилиго, рассеянным склерозом и други-
ми встречаются с частотой менее 1%. Примеры редких сочетаний миастении с
другими болезнями представлены ниже.
МИАСТЕНИЯ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ И БАС
Успехи фундаментальных наук расширяют представление о патогенезе бо-

лезней, увеличивая количество специфических маркеров и феноменов, кото-
рые используются в клинической практике в качестве критериев диагностики
той или иной формы патологии. Чем шире представления о патофизиологи-
ческих механизмах болезни, тем больше критериев фигурирует в постановке
диагноза. Опыт доказательной медицины показывает, что только выявление
всех критериев делает диагноз несомненным. Однако и этот постулат не явля-
ется незыблемым, поскольку описываются клинические формы болезней, при
которых не выявляется типичных электрофизиологических феноменов, специ-
фических антител и других проявлений, составляющих критерии диагностики
данной нозологической формы. Примером таких исследований являются муль-
тифокальная моторная невропатия без блоков проведения [4,11] и без аутоан-
тител к ганглиозидам класса GM1 [10], серонегативная миастения без антител
к ацетилхолиновым рецепторам и мышечной специфической тирозинкиназе
(MuSK) [5,7,16].
Глава 21. Редкие случаи сочетания миастении.. 175
Однако возникают ситуации, при которых даже выявление всех современ-

ных критериев диагностики не приводит к постановке верного диагноза, при-
мером этому может служить следующее клиническое наблюдение.
Больная С., 72 года. Обратилась в нашу клинику в ноябре 2008 г. с жалобами
на опущение век, двоение, утомляемость при жевании, затруднения глотания и
речи, слабость в руках, в меньшей степени в ногах. Первые симптомы болезни
появились в 2003 г., когда впервые возник эпизод глазодвигательных расстройств
в виде двоения и опущения век. Отмечался положительный эффект от введения
прозерина и приема калимина. Слета 2006 г. прекратила прием антихолинэсте-
разных препаратов, с этого времени отмечает возникновение еще трех эпизодов
диплопии и птоза с последующими самопроизвольными ремиссиями. Ремитти-
рующее течение экстраокулярных расстройств и положительный эффект введе-
ния антихолинэстеразных препаратов позволили поставить диагноз миастении
глазной формы. Ухудшение состояния отметила с сентября 2008 г., когда наряду
с глазодвигательными симптомами появились нарушения глотания, речи и же-
вания, слабость мышц шеи, рук и ног. Однако от приема калимина больная воз-
держалась.
В неврологическом статусе: асимметричный птоз, больше выраженный слева,
офтальмопарез и диплопия. Затруднения глотания и речи по типу дизартрии.
Отмечает утомляемость и слабость при жевании. Мягкое небо подвижно. Го-
лос с носовым оттенком. Снижена сила в мимической мускулатуре - 3 балла и
в туловищной, преимущественно в проксимальных отделах рук (дельтовидная
мышца) — 3 балла. Сила мышц шеи — 4 балла. Кашлевой толчок и экскурсия груд-
ной клетки достаточные. Сухожильные рефлексы живые равномерные. Атрофий
нет. Синдром патологической мышечной утомляемости после физической на-
грузки в виде увеличения птоза и слабости в руках.
Через 40 мин после введения 1,5 мл 0,05% раствора прозерина отмечается
исчезновение птоза и уменьшение диплопии, затруднений глотания и речи, уве-
личение силы мышц шеи и проксимальных отделов рук. Проба расценена как по-
ложительная.
При исследовании нервно-мышечной передачи в дельтовидной мышце выявлен де-
кремент амплитуды М-ответа при непрямой стимуляции частотой 3 имп/с - 26%.
Совокупность клинических данных, результатов фармакологического теста
и ЭМГ-исследования нервно-мышечной передачи позволила поставить диагноз
«миастения, поздняя тяжелая генерализованная форма» (ЗВ).
Назначено лечение глюкокортикоидными препаратами (метипред), 48 мг
через день, однократный утренний прием. Калимин 60 по 1 таблетке 3-4 раза
в день и препараты калия (калий-нормин) по 1 капсуле 3 раза в день во время
приема пищи.
В феврале 2009 г. больная осмотрена повторно на фоне рекомендованно-
го ранее лечения. Отмечается регресс глазодвигательных и жевательных рас-
стройств. Уменьшение нарушений глотания и речи.
В неврологическом статусе: птоза и офтальмопареза нет. Редкие эпизоды ди-
плопии и затруднений глотания и речи. Голос с элементами дизартрии. Сила в
мимической мускулатуре нормальная. Однако слабость проксимальных отделов
рук сохраняется — 3 балла. Сила мышц шеи — 4 балла. Синдром патологической

мышечной утомляемости после физической нагрузки не выявляется.
Иммунологическое исследование сыворотки крови больной показало суще-
ственное увеличение концентрации аутоантител к ацетилхолиновому рецепто-
ру — 6,1 нмоль/л (при норме менее 0,5) и антител к титин-протеину — 1,25 УЕ
оптической плотности (при норме менее 1,0).
Таким образом, правомерность диагноза подтверждалась иммунологическими
исследованиями, а также эффективностью проводимой патогенетической те-
рапии.
Рекомендовано постепенное уменьшение дозы метипреда до 40. а затем и до
32 мг через день, а дозы калимина до 30 мг — 3 раза в день.
В декабре 2009 г. на фоне лечения вновь появляются умеренные глазодвига-
тельные нарушения, сохраняются бульбарные расстройства и слабость прокси-
мальных отделов рук.
В неврологическом статусе: легкий птоз правого века, минимальный офталь-
мопарез без диплопии. Затруднения глотания и речи. Гиперсаливация. Атрофия
языка. Снижение глоточного рефлекса. Оживление мандибулярного рефлекса.
Рефлексы орального автоматизма. Дизартрия. Сила в мимической мускулатуре
нормальная. Сила в проксимальных отделах рук и шее — 3 и 4 балла соответ-
ственно. Оживление сухожильных рефлексов с расширением рефлексогенных зон
и появлением патологических кистевых и стопных знаков. Особенностью случая
является отсутствие регресса бульварных нарушений и слабости проксимальных
отделов конечностей. Это обстоятельство явилось поводом для проведения до-
полнительного обследования.
При исследовании дельтовидной мышцы игольчатыми электродами выявлено
незначительное увеличение средней длительности (12,9 мс) потенциалов двига-
тельных единиц (ПДЕ) и некоторое повышение их средней амплитуды (897мкВ).
Налигие спонтанной активности ДЕ в виде бурных потенциалов фасцикулляций
(ПФц). Признаков денервации мышечных волокон выявлено не было.
При повторном исследовании этой же мышцы в декабре выявлено увеличение
средней длительности ПДЕ — 13,8мс и средней амплитуды — 1167мкВ. Появление
признаков денервации в виде 5 потенциалов фибрилляций (ПФ) при бурных ПФц.
В общем разгибателе пальцев кисти выявлено более значительное увеличе-
ние средней длительности ПДЕ на 31% и менее выраженное увелигение средней
и максимальной амплитуды ПДЕ - 1300 при норме до 700 и 2694 при норме до
1500 мкВ соответственно. Спонтанная активность в виде 3 ПФ и бурные ПФц.
Полугенные данные свидетельствуют о генерализованном поражении мото-
нейронов типа бокового амиотрофического склероза (БАС). Особенностью слугая
являются слабо выраженные явления денервации и реиннервации на фоне бурных
фасцикуляций, отражающих степень поражения мотонейронов спинного мозга.
Рекомендовано постепенное снижение дозы метипреда и калимина. К лечению
добавлено внутривенное капельное введение церебролизина и препаратов альфа-
липоевой кислоты (тиоктацид, тиогамма).
В марте 2010 г. отмечается ухудшение состояния с нарастанием выражен-
ности нарушений глотания и речи. Усугубляется выраженность атрофии языка
и появляются атрофии проксимальных отделов рук. Существенное повышение

сухожильных рефлексов. Кистевые и стопные патологические знаки. Фасцикуля-
ции в мимигеской мускулатуре, мышцах туловища, конегностей и в языке. Сохра-
няется умеренный птоз и офтальмопарез без диплопии.
В апреле 2010 г. состояние ухудшается за счет прогрессирования бульварных
расстройств (афония, дисфагия), гиперсаливация, выраженные атрофии языка.
Язык в полости рта практически неподвижен. Усугубляются атрофии мышц ту-
ловища и конечностей. Значительная потеря веса. Генерализованные фасцикуля-
ции. Умеренные затруднения дыхания. Проводимое лечение неэффективно.
Миастения и БАС — нервно-мышечные болезни, характеризующиеся схо-
жестью отдельных клинических симптомов, но имеющие различные патофи-
зиологические механизмы, эффективность лечения и исход. БАС — фатальное
нейродегенеративное заболевание, обусловленное гибелью мотонейронов
спинного мозга, проявляющееся слабостью мышц, включая бульбарную, ды-
хательную и мимическую мускулатуру с вовлечением мышц туловища и ко-
нечностей. Миастения является аутоиммунным заболеванием с поражением
нервно-мышечного синапса, имеющим аналогичный тип двигательных нару-
шений с дополнительным вовлечением экстраокулярной мускулатуры. Для ми-
астении характерной является мышечная утомляемость, которая также может
выявляться и у больных БАС на ранних стадиях болезни [1,14,17] (табл. 9).
Таблица 9
Клинические признаки отличия миастении и БАС
Клинические симптомы Миастения БАС
Слабость +++ +++
Утомляемость +++ +
Атрофии - +++
Фасцикуляции — +++
Оживление или отсутствие рефлексов — +++
Птоз +++ —
Офтальмопарез и диплопия +++ —
Дизартрия ++ ++
Дисфагия ++ ++
Нарушения дыхания ++ ++
Слабость мышц шеи ++ +++

Слабость дистальных мышц рук и ног + +++
Примечание. +++ максимальная; ++ средняя; + минимальная выраженность симптома;

— отсутствие симптома.
Как следует из представленных данных, несмотря на схожесть отдельных

клинических симптомов болезней, существуют и вполне достоверные отличия .
Они касаются в первую очередь вовлечения в патологический процесс экстра-
окулярной мускулатуры, которая выявляется у 85% больных с миастенией и не
характерна для БАС [2, 6]. Однако имеется описание 2 больных БАС с быстро
прогрессирующим птозом и диплопией, не имеющих реакции на прием антихо-
линэстеразных и глюкокортикоидных препаратов. Больные не имели антител
к ацетилхолиновому рецептору, тимомы, однако электрофизиологическое ис-
следование выявило нарушение нервно-мышечной передачи в круговой мышце
глаза. Это обстоятельство заставило авторов предположить возможность соче-
тания БАС с окулярной формой миастении [12]. Утомляемость — симптом, ти-
пичный для миастении, однако на ранних стадиях болезни может выявляться
и у пациентов с БАС [1,2,6,17]. Атрофии мышц — классический симптом БАС,
вместе с тем примерно у 5% больных с миастенией также могут выявляться
атрофии мышц различной локализации [1,13,15]. Так, атрофии мышц лица и
языка могут наблюдаться у больных с MuSK-позитивной и серонегативной по
отношению к ацетилхолиновому рецептору формах миастении [7, 16]. Фасци-
куляции, так же как и мышечные атрофии, являются характерным симптомом
БАС, у больных с миастенией фасцикуляции могут наблюдаться только на фоне
передозировки антихолинэстеразных препаратов [2, 6]. У некоторого числа
больных миастенией отмечено оживление сухожильных рефлексов, однако оно
не столь значительно и не сопровождается расширением рефлексогенных зон
и появлением патологических кистевых и стопных знаков, как у пациентов с
БАС [3]. Относительно бульбарных расстройств следует отметить, что наруше-
ния речи у больных с миастенией чаще проявляются носовым оттенком голоса
(«гнусавость»), тогда как у больных БАС — дизартрией с наличием спастиче-
ского компонента речи [8]. По клиническому паттерну распределения двига-
тельных расстройств миастения и БАС очень похожи, однако отчетливая связь
с отдыхом и утомлением, типичная для миастении, позволяет дифференциро-
вать эти состояния [1, 3,13,14]. Важным фактором, усложняющим дифферен-
циацию миастении и БАС, является то обстоятельство, что на ранних стадиях
БАС может отмечаться положительная реакция на введение антихолинэсте-
разных препаратов и выявляться декремент амплитуды М-ответа при непрямой
ритмической стимуляции мышцы сериями низкой частоты [1,14]. Имеется даже
описание случая БАС без клинических признаков миастении с незначительным
повышением уровня антител к ацетилхолиновому рецептору [9].
Клинический анализ приведенного случая БАС у больной с поздним нача-
лом миастении позволяет поставить ряд вопросов:
1) Это сочетание двух болезней?
2) Трансформация миастении в БАС?
3) Изначально неверная трактовка диагноза миастении?
Совокупность данных анамнеза показывает, что болезнь дебютировала
типичным для миастении поражением экстраокулярной мускулатуры. Ремит-
тирующее течение чисто глазных проявлений заболевания с периодами са-
мопроизвольных ремиссий и экзацербаций, а также положительный эффект
антихолинэстеразных препаратов являются характерными признаками миа-
стении. Генерализация процесса с появлением наряду с глазодвигательны-
ми нарушениями и птозом расстройств жевания, глотания и речи, слабости
мышц шеи, туловища и конечностей сопровождалась появлением декремента
М-ответа при низкочастотной стимуляции. В этот же период времени отмеча-

ется положительная прозериновая проба и эффект от последующей терапии ка-
лимином. Улучшение состояния с регрессом глазодвигательных расстройств на
фоне приема глюкокортикоидных препаратов. И, наконец, диагноз миастении
с поздним началом болезни подтверждался повышением концентрации аутоан-
тител к ацетилхолиновым рецепторам и уровня антител к титин-протеину.
Основным посылом для проведения дополнительного обследования в виде
ЭМГ с использованием концентрических игольчатых электродов явилась со-
храняющаяся на фоне приема глюкокортикоидных и антихолинэстеразных
препаратов дизартрия и слабость в дельтовидных мышцах. Выявленные при
обследовании данные свидетельствовали о генерализованном поражении мо-
тонейронов. Дальнейшее течение заболевания с неуклонным прогрессировани-
ем бульбарных и двигательных расстройств, с появлением мышечных атрофий
и фасцикуляций подтверждало диагноз БАС.
Таким образом, имелись все четыре критерия для подтверждения диагно-
за «миастения» клинический, фармакологический, электрофизиологический и
иммунологический. В связи с этим хотелось бы исключить вариант ошибочной
диагностики миастении. Однако обсуждаемые литературные данные свиде-
тельствуют о том, что вероятность ошибки очень велика, поскольку постановка
диагноза базируется на отдельных критериях диагностики. У одних пациентов
выявляется повышение уровня антител к рецептору ацетилхолина или увели-
чение джиттер-феномена, у других наличие экстраокулярных расстройств или
позитивная проба с введением антихолинэстеразных препаратов [14]. Отно-
сительно сочетания или трансформации миастении в БАС высказаться одно-
значно сложно, хотя создается впечатление о последней. Опыт нашей клиники
показывает, что за многолетний период наблюдения были выявлены только
9 пациентов, у которых клинические проявления болезни манифестировали
как миастения, а затем трансформировались в генерализованное нейрональное
заболевание. Однако только в представленном наблюдении имелась возмож-
ность оценить все критерии диагностики, включая исследование антител к аце-
тилхолиновым рецепторам.
Описанный случай является уникальным хотя бы в силу тех соображений,
что отнюдь не всегда выявление всех диагностических критериев способствует
верной постановке диагноза. Сочетания или трансформация болезней, в отли-
чие от ошибок, явления редкие, и только детальный клинический анализ и обос-
нованное назначение адекватных методов исследования будут способствовать
правильной диагностике, а в ряде случаев и эффективному лечению.
Литература
1. Гехт Б.М. Синдромы патологической мышечной утомляемости. — М.: Медицина,
1974. - 174 с.
3. Brooks B.R., Miller R.G., Swash М„ Munsat T.L. World Federation of Neurology Research
Group on Motor Neuron Disease. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of
amyotrophic lateral sclerosis // Amyotrophic Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord.
- 2000. - Vol. 1 (5). - P. 293-299.
4. Delmont Е„ Azulay J.P., Giorgi R. et al, Mulifocal motor neuropathy and without conduc-
tion block: a single entity // Neurology. - 2006. - Vol. 22. - N 67(4). - P. 592-596.
5. Deymeer F„ Gungor-Tuncer O., Yilmaz V. et al. Clinical comparison of anti-MuSK and
anti-AChR-positive and seronegative myasthenia gravis // Neurology. — 2007. —
Vol. 68. - P. 609-611.
6. Grob D„ Brunner N.. Namba Т., Pagula M. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle
Nerve. - 2008. - Vol. 37 (2). - P. 141-149.
7. Kuwabara S., Nemoto Y„ Misawa S. et al. Anti-MuSK positive myasthenia gravis: neuro-
muscular transmission failure in facial and limb muscles // Acta Neurol. Scand. — 2007. —
Vol. 115. - P. 126-128.
8. Liabres M„ Molina-Martiex FJ„ Miralles F. Dysphagia as the sole manifestation of myasthe-
nia gravis / / J . Neurol Neuuosurg Psychiatry. - 2005. - Vol. 76 (9). - P. 1297-1300.
9. Okuyama Y., Mizuno Т., Inoue H., Kimoto K. Amyotrophic lateral sclerosis with anti-acetyl-
choline receptor antibody // Intern Med. - 1997. - 36 (4) - P. 312-315.
10. Parry G.J. Antiganglioside antibodies do not necessarily play a role in mulifocal motor
neuropathy // Muscle Nerve. - 1994. - Vol. 17 (1) - P. 97-99.
11. Pestronk A. Mulifocal motor neuropathy diagnosis and treatment // Neurology. — 1998. —
Vol. 51. - N 6, Suppl 5. - P. 22-24.
12. Pinto S„ de Carvalho M. Amyotrophic lateral sclerosis and ocular ptosis // Clin. Neurol.
Neuuosurg. - 2008. - Vol. 110 (2). - P. 168-170.
13. Restivo D., Bianconi C., Ravenni R., Grandis D. ALS and myasthenia: An unusual association
in a patient treated with riluzole // Muscle Nerve. - 2000. - Vol. 23 (2) - P. 294-295.
14. Rowin J. Approach to the patient with suspected myasthenia gravis or ALS: a clinician's
guide // Continuum Lifelong Learning in Neurol. — 2009. — Vol. 15 (1). — P. 13-34.
15. Traynor B.J., Codd M.B.. Corr B. et al. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis
according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria // Arch. Neurol. — 2000. —
Vol. 5 7 . - P . 1171-1176.
16. Vincent A.. McConville J., Farrugia M.E., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gra-
vis // Semin. Neurol. - 2004. - Vol. 24. - P. 125-133.
17. Vucic S„ Krishnan A.V., Kiernan M.C. Fatigue and activity dependent changes in axonal
excitability in amyotrophic lateral sclerosis // J. Neurol Neuuosurg Psychiatry. — 2007. —
Vol. 78 (11). - P. 1202-1208.
МИАСТЕНИЯ И НЕЙРОМИОТОНИЯ У БОЛЬНЫХ С ТИОМОЙ
Нейромиотония — синдром постоянной активности двигательных единиц

и мышечных волокон, клинически проявляется периодическими болезненны-
ми судорогами (крампи), ощущениями постоянного напряжения в различных
группах мышц, фасцикуляциями и миокимиями [8]. В настоящее время извест-
но, что нейромиотония относится к группе болезней, связанных с патологией
ионных каналов, а именно с выявлением антител к потенциалзависимым ка-
лиевым каналам периферического аксона [10,12]. На иммунный генез заболе-
вания указывает его сочетание с другими аутоиммунными болезнями, такими
как миастения, хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия,
воспалительные миопатии (полимиозиты), тиреотоксикоз, зоб Хасимото и др.
[4, 5, 7, 9]. Свидетельством паранеопластического компонента синдрома явля-
ется выявление у больных с нейромиотонией опухолей различного генеза и ло-
кализации, среди которых наиболее часто встречаются тимомы, бронхогенные

и мелкоклеточные карциномы легких [2, 3, 8,12].
Тимомы выявляются у больных с миастенией и нейромиотонией примерно с
одинаковой частотой (около 20%), однако весь предшествующий многолетний
опыт наблюдения за большим количеством больных с миастенией не выявлял
случаев сочетания этих болезней. Это обстоятельство вызывало определенное
недоумение в связи с тем, что в литературе имелись отдельные публикации о
сочетании нейромиотонии и миастении как у больных с наличием, так и с от-
сутствием тимомы [1, 2, 3, 7,11]. В связи с этим мы считаем необходимым по-
делиться собственным клиническим наблюдением.
Больной М„ 50лет, впервые обратился в декабре 2007 г. с жалобами на повы-
шенную утомляемость и слабость, чувство скованности и напряжения в мышцах
лица, туловища и конечностей, потерю веса. В июне-июле 2007 г. отметил бы-
струю потерю веса — 15-20 кг за 2 мес при нормальном аппетите. С этого же
времени отмечает выраженную общую слабость, утомляемость и субфебрильную
температуру. Эти жалобы явились причиной детального обследования больного,
выявившего при КТ грудной клетки объемное образование средостения. В октябре
2007 г. в МОНИКИ методом стернотомии была произведена операция — тимом-
тимэктомия. Удалена инкапсулированная опухоль, гистологически определяемая
как кортикально-клеточная тимома типа В. Однако после операции состояние
больного не изменилось.
Объективно при осмотре в декабре 2007 г. пациент эмоционально лабилен,
вегетативен, астенизирован, постоянно пытается лечь. Пониженного питания.
«Страдальческое» выражение лица. В неврологическом статусе глазодвигатель-
ных и бульварных нарушений нет. Сила в мимической и в туловищной мускулатуре
нормальная. Синдром патологической мышечной утомляемости после физиче-
ской нагрузки отсутствует. Сухожильные рефлексы на руках и ногах несколько
снижены, симметричны. Патологических знаков, нарушений чувствительности
нет. Имеется тремор в руках и ногах, усиливающийся при напряжении. Клиниче-
ски видимых фасцикуляций и миокимий не наблюдается.
При исследовании нервно-мышечной передачи методом непрямой ритмиче-
ской стимуляции декремента амплитуды М-ответа при стимуляции частотой
3 имп/с выявлено не было.
Исследование скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным
аксонам периферических нервов выявило признаки пронаторного (п. medianus) и
фибулярного (п. peroneus) тоннельных синдромов, а также снижение амплитуды
М-ответа на п. peroneus и минимальное снижение СРВ на п. tibialis.
Анализ параметров потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и спонтанной
активности мышечных волокон с помощью концентрических игольчатых элек-
тродов выявил налигие постоянной активности двигательных единиц, дуплетов
и триплетов (рис. 24). Полного расслабления мышцы добиться не удавалось. При
этом средняя длительность ПДЕ находилась в пределах нормальных величин, а
средняя и максимальная величины амплитуды ПДЕ были увеличены. Потенциалов
фибрилляций (ПФ) и положительных острых волн (ПОВ) выявлено не было. Вы-
являлись выраженные потенциалы фасцикуляций (ПФЦ).
Рис. 24. Постоянная активность двигательных единиц в передней большеберцовой

мышце у больного М., регистрируемая с помощью концентрического игольчатого элек-
трода при стандартном ЭМГ-обследовании больного (электромиограф Кипойнт фирмы
«Медтроник», Дания). Изолиния не просматривается, полного расслабления мышцы
добиться не удается. На 5-й линии зарегистрирован потенциал фасцикуляции (высокий
потенциал слева). Разрешение: 50 мкВ и 640 мс на деление
Таким образом, данные клинического и результаты электрофизиологическо-

го исследования не выявляли признаков миастении, а указывали на наличие син-
дрома гиперактивности двигательных единиц скелетных мышц, которые были
расценены как нейромиотония. В связи с этим больному было начато лечение
карбамазепином (финлепсином) в дозе 200 мг 2 раза в день. Учитывая паранео-
пластический характер синдрома, к лечению добавлен метипред в дозе 40 мг через
день. Взят анализ крови на антитела к ацетилхолиновым рецепторам, потенци-
алзависимым кальциевым каналам и титин-белку.
На фоне проводимой терапии отмечена отчетливая положительная динамика
в виде уменьшения скованности, тремора и общей слабости. Прибавил в весе 5 кг.
Вместе с тем стал отмечать повышенную потливость, сердцебиение, повышение
артериального давления (АД) и ощущение жжения в стопах, особенно в день прие-
ма глюкокортикоидных препаратов. В неврологическом статусе никаких призна-
ков слабости и патологической мышечной утомляемости не отметалось.
При исследовании СРВ сохраняется снижение амплитуды М-ответа и СРВ
на п. peroneus и п. suralis.
При исследовании ПДЕ и спонтанной активности отметено некоторое укруп-
нение параметров ПДЕ, значительное снижение выраженности потенциалов
фасцикуляций. Однако сохраняется постоянная активность двигательных единиц

и отдельные вспышки активности в виде дуплетов и триплетов, но уже удается
добиться полного расслабления мышцы, которое продолжается не более 2 с.
Антитела к ацетилхолиновым рецепторам не выявляются.
Концентрация антител к потенциалзависимым кальциевым каналам —
12,7 пмоль/л (норма до 20,0).
Уровень антител к титин-белку — 0,3 УЕ (норма до 1,0).
С учетом данных клинического осмотра, динамического электромиографиче-
ского исследования и отсутствия аутоантител было рекомендовано уменьшение
дозы метипреда до 16 мг через день и увеличение дозы финлепсина до 200 мг 3 раза
в день.
К июню 2008 г. прибавил в весе 10 кг. В неврологическом статусе выявляет-
ся лишь снижение коленных и практическое отсутствие ахилловых рефлексов, а
также минимальный тремор пальцев рук.
При ЭМГ-исследовании отмечается нормализация параметров ПДЕ, сохраня-
ется постоянная активность двигательных единиц, но продолжительность пол-
ного расслабления мышцы увеличиласъ до 4 с. Регистрируются лишь единичные
потенциалы фасцикуляций, сохраняются дуплеты, но их частота значителъно
снизилась.
Исследование СРВ выявляет ее снижение по п. suralis.
Непрямая ритмическая стимуляция дельтовидной мышцы не выявляет при-
знаков нарушения нервно-мышечной передачи.
Рекомендовано уменьшение дозы финлепсина до 200 мг 2 раза в день и мети-
преда до 8 мг через день.
В декабре 2008 г. неврологический статус без динамики. Результаты элек-
тромиографического исследования существенно не отличаются от данных июня
2008 г. КТ средостения - данных за рецидив тимомы нет. Рекомендовано умень-
шение дозы финлепсина до 300 мг в сутки, а метипреда — до 4 мг герез день.
Весной 2009 г. пациент самостоятельно прекратил прием глюкокортикоид-
ных препаратов, после чего отметил ухудшение состояния в виде появления сла-
бости и утомляемости, затруднений глотания пищи. В связи с этим вновь начат
прием метипреда в дозе 16 мг через день. На фоне лечения отмечает улучшение со-
стояния в день приема метипреда, тогда как в другой день сохраняется слабость
и умеренно выраженные бульбарные расстройства. Доза финлепсина — 100 мг
2 раза в день.
В июне 2009 г. на фоне продолжающегося лечения в неврологическом статусе:
снижение силы в мимической мускулатуре — 3 балла. Затруднения при жевании.
Появление гнусавости голоса при длительном разговоре. Эпизоды нарушений гло-
тания. В туловищной мускулатуре отмечается снижение силы: шея — 4 балла,
дельтовидная — 3 балла, трехглавая — 4 балла, пояснично-подвздошная — 4 бал-
ла. Синдром патологической мышечной утомляемости после физической нагрузки
с увеличением слабости на 1 балл.
Через 40 мин после введения 1,5 мл 0,05% раствора прозерина отмечается
уменьшение выраженности бульбарного синдрома и увеличение силы мышц на
1 балл. Прова расценена как положительная.
При исследовании нервно-мышечной передачи в дельтовидной мышце выявлен

декремент амплитуды М-ответа — 16% с его усугублением в период постакти-
вационной депрессии — 38%.
Повторный анализ сыворотки крови на антитела к ацетилхолиновому рецеп-
тору выявил его увеличение - 13,7 нмоль/л (норма до 0,4).
Таким образом, полуторагодичное наблюдение за больным с удаленной тимо-
мой типа В выявило наличие синдрома постоянной активности двигательных
единиц, расцененное как нейромиотония с последующей трансформацией в миа-
стению клинических, электрофизиологических и иммунологических проявлений
болезни.
Антитела к потенциалзависимым калиевым каналам выявляются примерно
у 40% больных с нейромиотонией [11]. Эти же антитела могут быть обнару-
жены и при других клинических формах синдромов гиперактивности двига-
тельных единиц и мышечных волокон, таких как cramp-fasciculation, rippling
muscle syndrome и facial myokymia [6, 9]. У 20% больных нейромиотония соче-
тается с тимомой, а у 70% — с миастенией и с повышением уровня аутоантител
к ацетилхолиновым рецепторам. У 20% больных нейромиотонией увеличение
концентрации антител к ацетилхолиновым рецепторам выявляется даже при
отсутствии миастении [5, 8, 11]. Вместе с тем, несмотря на частое сочетание
нейромиотонии с тимомой, увеличения уровня антител к поперечнополосатым
мышцам отмечено не было [7,11].
Особенностью представленного наблюдения является трансформация ней-
ромиотонии в миастению с регрессом клинических проявлений синдрома ги-
перактивности и появлением мышечной слабости и патологической мышечной
утомляемости. Важным обстоятельством является и то, что в период манифе-
стации нейромиотонии у больного не выявлялось никаких клинических, элек-
трофизиологических и иммунологических признаков миастении. Несмотря
на то что исследование антител к потенциалзависимым калиевым каналам не
проводилось, никаких других антител, включая аутоантитела к ацетилхоли-
новым рецепторам, потенциалзависимым кальциевым каналам, ганглиозидам
класса GM1, мышечной специфической тирозинкиназе (MuSK) и титин-белку,
выявлено не было. И только в период появления клинических и электрофи-
зиологических проявлений миастении отмечено увеличение уровня антител к
ацетилхолиновому рецептору.
1. Antelli A., Spendos К., Zambelis Т., Pandis D., Tsivgoulis G„ Zis V. Neuromyotonia and myas-
thenia gravis in the absence thymoma // Eur. J. Neurol. — 2006. — Vol. 13 (7). — P. 5.
2. Evoli A., Minicuci GM., Vitaliani R., Battaglia A., Delia Marca G„ Lauriola L., Fattorossi A.
Paraneoplastic diseases associated with thymoma / / J . Neurol. — 2007. — Vol. 254 (6) —
P. 756-762.
3. Fukushima K., Sato Т., Mitsuhashi S„ Kaneko K„ Yazaki M.. Matsuda M., Hashimoto Т.,
Hamanaka K„ Yoshida K„ Ikeda S. Isaacs' syndrome associated with myasthenia gravis,
showing remission after cytoreductive surgery of pleural recurrence of thymoma // Neu-
romuscul. Disord. - 2006. - Vol. 16 (11). - P. 763-765.
4. lguchi М„ Morimatsu A., Kondo Т., Shirata А., Yamane К. Case of Isaacs' syndrome associated
with Hashimoto disease. Rinsho Shinkeigaku. - 2007. - Vol. 47 (10). - P. 662-664.
5. Illes Z., Vincent A.. Kovacs G.G., Merkli H., Tordai A., Komoly S., Nady F. Acquired neuro-
myotonia precipitated by thyroid surgery and associated with antiacetylcholine receptor
antibodies // Eur. Neurol. - 2006. - Vol. 55 (4). - P. 222-224.
6. Lagueny A. Cramp-fasiculatoin syndrome // Rev Neurol (Paris). — 2005. — Vol. 161. —
N. 12, Pt. 1. - P. 1260-1266.
7. Mygland A., Vincent A., Newsom-Davis J., Kaminski H., Zorzato F„ Agius M., Gilhus N.E.,
AarliJ.A. Autoantibodies in thymoma — associated myasthenia gravis with myositis or
neuromyotonia // Arch. Neurol. - 2000. - Vol. 57 (4). - P. 527-531.
8. Newsom-Davis J. Neuromyotonia Rev Neurol (Paris). — 2004. — Vol. 160. — N 5, Pt. 2. —
P. 85-89.
9. Oh S.J., AlapatiA., Claussen G.C., Vtrnino S. Myokymia, neuromyotonia, dermatomyositis
and voltage-gated K+ chanel antibodies // Muscle & Nerve. — 2003. — Vol. 27 (6). —
P. 757-760.
10. Tomimitsu H., Arimura K„ Nagado Т., Watanabe 0., Otsuka R„ Kurono A., Sanoda Y„ Osame
M„ Kameyamf M. Mechanism of action of voltage-gated K+ chanel antibodies in acquired
neuromyotonia // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 53 (3). - P. 440-444.
11. Van Parijs V., Van den Bergh PY„ Vincent A. Neuromyotonia and myasthenia gravis with-
out thymoma / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol. 73 (3). - P. 344-345.
12. Vem'woS.Autoimmuneandparaneoplasticchannelopathies.Neurotherapeutics. — 2007. —
Vol. 4 ( 2 ) . - P . 305-314.
МИАСТЕНИЯ И ПОСТПОЛИОМИЕЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Постполиомиелитический синдром (ППС) — заболевание, проявляющее-

ся усугублением мышечной слабости и гипотрофий, возникающих через 2 0 -
40 лет после перенесенного полиомиелита. Патофизиологической предпосыл-
кой ППС является образование после полиомиелита гигантских двигательных
единиц, включающих в себя число мышечных волокон, в 30-40 раз превы-
шающее первоначальное их количество, что позволяет в определенной степени
компенсировать потерю мотонейронов спинного мозга. Основной причиной
начала ППС является преобладание процессов денервации мышечных волокон
над компенсаторными возможностями мотонейронов к реиннервации.
ППС — состояние, характеризующееся вновь нарастающей слабостью и
амиотрофиями у больных с перенесенным полиомиелитом. В 85% случаев син-
дром дебютирует через 40 лет после перенесенного ранее полиомиелита, чаще
всего слабость проявляется в пораженных ранее мышцах. Однако ППС может
наблюдаться и у больных с непаралитическими формами полиомиелита, при
которых вовлекаются в процесс группы мышц с субклиническими изменения-
ми [3]. В настоящий момент считается, что ППС не связан с персистенцией ви-
руса полиомиелита, что подтверждается отсутствием повышения титра антител
к вирусу [1]. Однако существуют единичные работы, в которых авторы допу-
скают возможность хронического течения полиомиелита [2].
В зарубежной литературе обсуждается вопрос о возможности нарушения
нервно-мышечной передачи у больных с ППС [4,7,8,101. Клиническим прояв-
лением такого нарушения является синдром патологической мышечной утом-

ляемости, характерной и для миастении и миастенических синдромов [4]. При
этом введение антихолинэстеразных препаратов несколько уменьшает, но не
устраняет мышечную слабость у больных с поражением мотонейронов спин-
ного мозга [8, 10], тогда как при миастении введение антихолинэстеразных
препаратов значительно увеличивает силу мышц, отдельные группы которых
могут восстановить ее до нормы. Электрофизиологическим подтверждением
нарушения нервно-мышечной передачи является увеличение джиттера и по-
явление декремента амплитуды каждого последующего М-ответа в серии при
ритмической электрической стимуляции нерва частотой 3 импульса в секунду.
Величины джиттера и декремента значительно уменьшаются после введения
антихолинэстеразных препаратов, улучшающих нервно-мышечную передачу
[4,7,9].
Интересными являются два представленных ниже случая сочетания ППС и
миастении.
Больной Г., 1947 г. р., перенес полиомиелит с тетрапарезом в возрасте 1,5
года в период эпидемии. В последующем оставалась плегия в мышцах левой ноги,
парез правой ноги и правой руки. Через 42 года (в 1991 г.) отметил значитель-
ное ухудшение состояния, нарастающее похудание мышц кистей. Еще через 6,5
года (в 1997 г.) появилась слабость проксимальных мышц рук, мимической му-
скулатуры, птоз, диплопия, затруднение жевания и речи. На основании клиники
в нашем центре был поставлен диагноз «миастения, генерализованная форма»,
гто было подтверждено результатами положительной прозериновой пробы и
ЭМГ -обследованием (декремент-тестом). При осмотре в 1997 г. (больному ис-
полнилось 50 лет) была отмечена слабость мимической мускулатуры (3 балла),
левосторонний птоз до середины зрачка, нарастающий при фиксации взора. Буль-
барных нарушений отмечено не было. Амиотрофия и плегия дистальных мышц
ног, больше слева, гипотрофии и слабость — 1 балл в дистальных мышцах рук,
больше справа (как следствие перенесенного полиомиелита). Сила в дельтовид-
ных мышцах -1-2 балла. Сухожильные рефлексы с рук оживлены, с ног — от-
сутствовали. После введения 2,0 мл прозерина птоз значительно уменьшился,
сила в проксимальных мышцах увеличилась на 2 балла, тогда как в дистальных не
изменилась. Прозериновая проба была оценена как положительная. Общий ана-
лиз крови, моги и биохимический анализ крови были в норме. При компьютерной
томографии переднего средостения выявлена тимома. Не оперирован.
ЭМГ-исследование состояния нервно-мышечной передачи при ритмической
стимуляции нерва с частотой 3 имп/с (декремент-тест) выявило выраженную
асимметрию амплитуды М-ответов с резким ее снижением справа (там, где
клинически отмечена мышечная гипотрофия). Симметричный декремент в обе-
их дельтовидных мышцах, составляющий -80%. В период постактивационного
облегчения (ПАО) отмечался феномен инкремента (300%) симметрично с двух
сторон. В краниальных мышцах (круговая мышца глаза и двубрюшная мышца)
амплитуда М-ответов находились в границах нормальных отклонений, при этом
выраженность декремента также составляла -80% и тоже была симметрич-
ной. Реакция на введение прозерина положительная, одинаковая с двух сторон.
Но степень уменьшения декремента в краниальных мышцах была существенно

больше, гем в мышцах рук. Выявляемые особенности нервно-мышечной передачи
до введения прозерина (низкая амплитуда на стороне пареза, феномен инкремен-
та с двух сторон) после введения прозерина не изменились.
ЭМГ с использованием концентрических игольчатых электродов (стандарт-
ная ЭМГ) выявила увеличение параметров потенциалов двигательных единиц
(ПДЕ) разной степени выраженности во всех исследованных мышцах, отра-
жающее объем реиннервации в мышце, и единичные потенциалы фасцикуляций.
В большеберцовой мышце, наиболее пострадавшей вследствие перенесенного по-
лиомиелита, выявлена спонтанная активность мышечных волокон в виде потен-
циалов фибрилляций (ПФ), гто является ЭМГ-признаком денервации мышегных
волокон, и положительных острых волн (ПОВ) — признака их гибели. Исследо-
вание скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам
методом стимуляционной ЭМГ выявило снижение амплитуды М-ответов при
нормальных значениях СРВ во всех обследованных нервах (два на руке и два на
ноге).
Вольному была назначена глюкокортикоидная терапия (преднизолон в дозе
1 мг на 1 кг массы тела по схеме герез день). Через месяц после нагала терапии
все симптомы регрессировали. При этом прием антихолинэстеразных и глюко-
кортикоидных препаратов повлиял на состояние нервно-мышечной передачи,
нарушаемой при миастении, и не влиял на слабость в гипотрофичных мышцах
и выраженность амиотрофий, являющихся результатом перенесенного полио-
миелита. На повторное обследование, назначенное через 3 мес, больной не явился.
Летальный исход в 2002 г. по неустановленной причине.
Больная С., 52 года. Перенесла полиомиелит паралитической формы в возрас-
те 10 мес во время эпидемии с последующим хорошим восстановлением (могла
кататься на лыжах, занималась спортивным плаванием). В 19-20 лет появи-
лись слабость в руках и ногах, похудение мышц правой руки, двоение, мимическая
слабость, нарушение речи и глотания. При обследовании в нашем Центре в 1964 г.
диагностирована миастения: имелись нарушения нервно-мышечной передачи (де-
кремент — 45%, ПАО - 55%) с хорошей обратимостью после введения прозерина
(уменьшение декремента до -13%). Больной был назначен оксазил с положитель-
ным эффектом.
В последующем течение ремиттирующее: обострения через 2 года (в 1966 г.),
затем через 11 лет (в 1977 г.) и через 16 лет (в 1993 г.). За время длительного
наблюдения за больной положительный эффект курса лечения миастении наблю-
дался трижды: в начале лечения антихолинестеразными препаратами в 1964 г.,
после тимэктомии в 1967 г. (гистологическое исследование удаленной вилочковой
железы выявило гиперплазию тимуса) и при назначении глюкокортикоидной те-
рапии в 1981 г. Положительный эффект проявлялся в виде регресса бульбарных и
глазодвигательных нарушений, нарастания мышечной силы в проксимальных от-
делах конечностей. При этом сохранялись мышечные гипотрофии в правых руке
и ноге, мышечная слабость в них соответствовала степени гипотрофии. Амио-
трофии в правой руке и правой ноге нарастали вплоть до 1977 г., затем прогрес-
сирование процесса остановилось. Постепенно появилась умеренная гипотрофия
в левой дельтовидной мышце. Последние 5-10 лет больная находится в состоя-

нии неполной ремиссии, периодически принимает калимин.
При последнем неврологическом осмотре в 2002 г. не было выявлено глазо-
двигательных, бульбарных нарушений и мимической слабости. Отмечены выра-
женные атрофии мышц правой руки со снижением силы мышцы до 0-1 балла,
гипотрофии передней группы мышц бедра справа (сила — 3 балла), легкая гипо-
трофия дельтовидной мышцы слева (сила — 4 балла). Сухожильные рефлексы
справа отсутствовали, слева — вызывались. Сила мышц левых конечностей до-
статочная, синдрома патологической мышечной утомляемости нет.
Результаты обследований, проведенных в 2002 г.: титр антител к ацетил-
холиновому рецептору повышен (6,15 нмолъ/л при норме до 0,5 нмоль/л). Общий
и биохимический анализы крови, моги — без отклонений. ЭМГ-исследование со-
стояния нервно-мышечной передачи приритмической стимуляции нерва с часто-
той 3 имп/с выявило нормальную амплитуду М-ответа в дельтовидной мышце
слева — 5мВ, при силе мышцы 5 баллов, тогда как справа она была резко снижена
(0,9 мВ) при силе мышцы 0 баллов и выраженной атрофии. Декремент ампли-
туды М-ответа слева составил 22% с увеличением блока в период постактива-
ционного истощения (ПАИ) до 44%, феномен ПАО проявлялся в нивелировании
блока и увеличении амплитуды М-ответа на 20%. На стороне пареза (справа)
признаки нарушения нервно-мышечной передачи отсутствовали. Введение про-
зерина не повлияло на выявленные изменения на стороне пареза, но существенно
уменьшило блок (до 0%) с противоположной стороны (слева).
Интересным явилось изменение ПДЕ при игольчатом ЭМГ-обследовании (кон-
центрические игольчатые электроды) в процессе наблюдения за больной. При
первичном обследовании отмечено значителъное укрупнение параметров ПДЕ в
пораженных мышцах с единичными потенциалами фасцикуляций, но без прояв-
лений остальной спонтанной активности мышечных волокон. В дальнейшем, с
1977 по 2002 г., было обследовано 12 мышц (дистальные и проксимальные мышцы
верхних и нижних конечностей справа и слева). Во всех мышцах (за исключением
описанного ниже эпизода в дельтовидной мышце) отмечалось постепенное уве-
личение параметров ПДЕ различной степени выраженности, наиболее крупные
ПДЕ отмечались в наиболее гипотрофичных мышцах. В мышцах конегностей
справа величины максимальной амплитуды ПДЕ в 10-12 раз превышали верх-
нюю границу нормы, тогда как в менее пораженных мышцах конечностей слева
величины максимальной амплитуды превышали норму в 2-5раз. В левой дельто-
видной мышце до нарастания гипотрофии величины максимальной амплитуды
составляли 3000-4000 мкВ при возрастной норме до 1200 мкВ, в 2002 г. были
зарегистрированы ПДЕ с амплитудой до 7000 мкВ. Средние значения амплитуды
и длительности ПДЕ коррелировали с выраженностью амиотрофий. В 1981 г. на
фоне обострения миастении в левой дельтовидной мышце было отмечено сни-
жение средней длительности ПДЕ (на 23% по отношению к норме), но величины
амплитуды ПДЕ оставались резко повышенными. Через 30 мин после введения
прозерина, улучшающего нервно-мышечную передачу, средняя длительность ПДЕ
нормализовалась. Это свидетельствует о «разблокированности» мышечных во-
локон двигательных единиц мышцы, увеличившей длительность ПДЕ. При по-
следующих исследованиях в 1981, 1987 и 1993 гг. средняя длительность ПДЕ в

дельтовидной мышце продолжала постепенно увеличиваться, и к 2002 г. она на
46% превышала нормальные значения (что коррелировало с уменьшением клини-
ческих и других ЭМГ-проявлений миастении). Подобные, но менее выраженные
изменения отмечались и в дистальных мышцах рук. Денервационная спонтанная
активность (ПФ и ПОВ) и потенциалы фасцикуляций в разные периоды времени
выявлялись в различных мышцах, что совпадало с увеличением слабости в этих
мышцах и прогрессированием гипотрофий. Обращало на себя внимание исчезнове-
ние спонтанной активности в отдельных мышцах.
При исследовании СРВ в 1981 и в 2002 гг. (правый и левый локтевые, пра-
вый малоберцовый нервы) в 1981 г. отмечалось стойкое снижение амплитуды
М-ответа по правому локтевому нерву (сила мышцы — 2 балла), составившее
2,3 мВ (при норме более 6 мВ) и сохранившееся без изменения в 2002 г. По ле-
вому локтевому нерву (сила мышцы — 5 баллов) амплитуда М-ответа была и
оставалась в 2002 г. в пределах нормы. По правому малоберцовому нерву в 1981 г.
амплитуда М-ответа была в норме (6,0 мВ при норме более 3,0 мВ, сила мышцы —
5 баллов), при повторном исследовании в 2002 г. она втрое уменьшилась (2,0 мВ,
сила мышцы — 4 балла). Величины СРВ были в пределах нормы, отмечалось повы-
шение резидуальных латентностей в локтевом и малоберцовом нервах справа.
Диагноз ППС у обоих больных был поставлен на основании данных анамне-
за — наличия последствий перенесенного полиомиелита, усугубления мышеч-
ной слабости и гипотрофий после длительного периода стабильности процесса
(через 43 и 18 лет соответственно). ЭМГ-подтверждением ППС являлась вы-
раженная денервационная спонтанная активность (ПФ и ПОВ) и потенциалы
фасцикуляций в более пораженных мышцах на фоне наличия гигантских ПДЕ,
снижения амплитуды М-ответов, повышения резидуальной латентности при
сохранных скоростях проведения по нервам.
Наличие сопутствующей аутоиммунной миастении в обоих случаях под-
тверждалось характером распределения двигательных расстройств с вовлече-
нием в патологический процесс экстраокулярной, мимической и бульбарной
мускулатуры, динамичной слабостью мышц туловища и конечностей, нали-
чием синдрома патологической мышечной утомляемости; обратимостью дви-
гательных нарушений после введения адекватной дозы антихолинэстеразных
препаратов; нарушением нервно-мышечной передачи, выявляемым методом
декремент-теста и обратимым после введения прозерина, ремиттирующим те-
чением заболевания, наличием тимомы у больного Г. и гиперплазии тимуса у
больной С., положительным эффектом тимэктомии у больной С. и глюкокор-
тикоидной терапии — у обоих больных, повышением титра антител к холино-
рецепторам у больной С. (больному Г. анализ не проводился).
Причина появления ППС до сих пор окончательно не установлена. Описа-
ны два механизма его возникновения: «центральный» и «периферический» [7].
Патофизиологическими предпосылками к развитию ППС является наличие
гигантских двигательных единиц, образовавшихся в результате интенсивных
процессов реиннервации в период восстановления после полиомиелита. Не-
смотря на кажущуюся клинически достаточную компенсацию двигательных
нарушений, полного восстановления функциональных возможностей двига-

тельных единиц не происходит, имеются умеренные нарушения проведения
нервного импульса в терминалях аксонов и синапсах. После периода восстанов-
ления наступает длительный период стабильности, при котором, тем не менее,
имеет место денервация единичных мышечных волокон из-за несостоятель-
ности терминалей аксонов периферических нервов. Однако денервированные
мышечные волокна подвергаются повторной реиннервации другими аксонами.
В результате этого процесса происходит медленное перераспределение мышеч-
ных волокон в двигательных единицах без нарастания мышечной слабости и
снижения амплитуды М-ответа. При этом спонтанная активность мышечных
волокон (ПФ и ПОВ) при ЭМГ-обследовании может не наблюдаться либо вы-
ражена минимально. Увеличение мышечной слабости происходит только тогда,
когда процесс денервации начинает преобладать над процессом реиннервации.
Это сопровождается гибелью большого числа мышечных волокон, нарастани-
ем мышечных гипотрофий, снижением амплитуды М-ответа и увеличением
выраженности спонтанной активности, характерных для ППС.
Причиной «центрального» механизма считается естественное возрастное
обеднение спинного мозга мотонейронами (апоптоз), что у здоровых людей
приводит к частичной денервации с последующей быстрой реиннервацией [7],
в то время как у больных, перенесших полиомиелит, возможности реиннерва-
ции к этому времени уже полностью исчерпаны. Одной из причин «перифе-
рического» механизма развития ППС считают возрастное снижение гормона
роста и инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, стимули-
рует процессы реиннервации, однако отсутствие эффекта от лечения инсулино-
подобным фактором роста позволяет в этом усомниться [6].
Мы полагаем, что в приведенных уникальных случаях сочетания ППС с миа-
стенией имеет место «периферический» генез срыва компенсаторных механиз-
мов. По-видимому, в обоих описанных случаях нарушение нервно-мышечной
передачи, связанное с дебютом миастении, явилось причиной развития денер-
вации мышечных волокон.
Особого рассмотрения заслуживает прекращение денервации в мыш-
цах, в которых ранее отмечались все признаки текущего денервационно-
реиннервационного процесса. Так, у больной С. в 1977 г. продолжалось
похудение мышц правой руки и началось похудение левой дельтовидной мыш-
цы. При этом в этих мышцах были выявлены ЭМГ-признаки денервации (ПФ
и ПОВ). Постепенно денервация прекратилась (катамнез показывает, что по-
следующие 20 лет не отмечалось дальнейшего падения амплитуды М-ответа в
мышце, отводящей пятый палец правой кисти, она сохранялась постоянной,
равной 2,3 мВ). На этом основании можно сделать вывод, что ППС, в отличие
от других заболеваний мотонейронов спинного мозга, не является неуклонно
прогрессирующим заболеванием и может иметь периоды длительной стабили-
зации.
На данный момент не существует какого-то эффективного лечения ППС [1].
Проводились безуспешные попытки лечения калимином, глюкокортикоидны-
ми препаратами, инсулиноподобным фактором роста [6], внутривенным введе-
нием человеческого иммуноглобулина. На основании описанных нами случаев

нельзя утверждать, что существует возможность предотвратить начало ППС,
однако, по-видимому, одним из важных моментов терапии подобных больных
является исключение факторов риска и лечение сопутствующих заболеваний
периферического нейромоторного аппарата, что может привести к временной
стабилизации процесса.
1. Dalakas М„ Bartfeld Н., KurlandL. The postpolio syndrome: advances in the pathogenesis
and treatment // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 753. - P. 1-411.
2. Julien J. Postpolio syndrome: poliovirus persistence is involved in the pathogenesis // J.
Neurol. - 1999. - Vol. 246 (6). - P. 472-476.
3. Halstead L. Nonparalytic polio and postpolio syndrome // Am. J. Phys. Med. Rehabil. —
2000. - Vol. 79 (1). - P. 13-18.
4. Hodes R. Electromyographic study of defects of neuromuscular transmission in human po-
liomyelitis // Arch. Neurol. Psychiatry. - 1948. - Vol. 60. - P. 457-473.
5. Killian J., Wilfong A., Burnett L„ Appel S., Boland D. Decremental motor responses to re-
petitive nerve stimulation in ALS // Muscle & Nerve. - 1994. - Vol. 17. - P. 747-754.
6. Miller R.. Gelinas D., Kent-Braun J., Dobbins Т., Dao H„ Dalakas M. The effect of recom-
binant insulin-like growth factor 1 (rhIGF-I) on exercise-induced fatigue and recovery in
patients with post-polio syndrome // Neurol. — 1997. — Vol. 48. — P. 217.
7. Stalberg E., Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year
follow-up: study of patients with a history of polio // Muscle & Nerve. — 1995. —
Vol. 18. - P. 699-707.
8. Trojan D., Gendron D„ Cashman N. Anticholinesterase-responsive neuromuscular junction
transmission defects in post-poliomyelitis fatigue / / J . Neurol. Sci. — 1993. — Vol. 114. —
P. 170-177.
9. Trojan D.A. Predictive factors for post-poliomyelitis syndrome // Arch. Phys. Med. Reha-
bil. - 1994. - Vol. 75 (7). - P. 770-777.
10. Wang F. С., V. De Pasqua. Phys P., Phys G. Prognostic value of decremental responses to
repetitive nerve stimulation in ALS patients // Neurol. — 2001. — Vol. 57 (5). — P. 1291-
1296.
ЧАСТЬ 5
ЛЕЧЕНИЕ
Глава 22
СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА
ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ
История терапии миастении насчитывает около 80 лет, с того времени,

когда в 1934 г. Мери Уолкер предложила использование физостигмина в лече-
нии больных с миастенией [20]. Следующим этапом в 40-50-х годах XX века
явилось хирургическое удаление вилочковой железы (тимэктомия) [3, 7, 13].
В 1950-1960-х годах начали использовать ИВЛ, эдрофониум и пиридостигмина
бромид [18, 21]. С 1960-1970-х годов применяются глюкокортикоидные пре-
параты и плазмаферез [1,2,4,9,11, 15]. С 1970-х - азатиоприн [15]; с 1980-х —
циклоспорин А [19]; с 1990 г. — человеческий иммуноглобулин для внутривен-
ного введения [8, 23]; с 2000 г. — микофенолат мофетил [14, 17], такролимус
[16] и ритуксимаб [10]. По мере совершенствования методов лечения миасте-
нии неуклонно увеличивалась и их стоимость, достигая 98 000-320 000 $ при
лечении человеческим иммуноглобулином и ритуксимабом.
В основу стратегии лечения миастении положены следующие принципы.
1. Этапность лечебных мероприятий.
2. Сочетание компенсирующей, патогенетической и неспецифической терапии.
3. Лечение хронической и острой (кризы) фаз течения заболевания.
Схему поэтапного патогенетического лечения миастении в нашей стране
впервые предложил Б.М. Гехт [4].
Первый этап (компенсирующая терапия)
Предполагает назначение следующих препаратов: 1) антихолинэстеразных
препаратов калимин (местинон) 60: применяют перорально в максимальной су-
точной дозе 240-360 мг, а однократно — от 30 до 120 мг.
Хлорид калия обычно назначается в порошке по 1,0 г 3 раза в сутки. По-
рошок растворяют в стакане воды или сока и принимают во время еды. Калий-
нормин, калипоз, калинор, оротат калия принимают перорально в суммарной
дозе 3 г в сутки. Продукты, богатые калием, — творог, печеная картошка, изюм,
курага, бананы.
Глава 22. Стратегия и тактика лечения миастении 193
Необходимо помнить, что противопоказанием для использования больших

доз препаратов калия является полная поперечная блокада проводящей систе-
мы сердца, нарушение выделительной функции почек,
Верошпирон (альдактон, спиронолактон) является антагонистом мине-
ралкортикоидного гормона альдостерона, необходимого для регуляции обме-
на электролитов в организме. Способность верошпирона задерживать калий в
клетках служит основанием для широкого его применения при лечении миасте-
нии. Препарат принимают внутрь в дозе 0,025-0,05 г 3 - 4 раза в день. Побогные
явления: в отдельных случаях тошнота, головокружение, сонливость, кожные
сыпи, обратимая форма гинекомастии. Верошпирон относительно противопо-
казан в первые 3 мес беременности.
Второй этап (тимэктомия и лечение глюкокортикоидными препаратами)
При хорошей эффективности препаратов, используемых на первом этапе,
но сохраняющихся легких бульбарных нарушениях на фоне суточной отмены
антихолинэстеразных препаратов показано проведение тимэктомии.
Возможные механизмы благоприятного влияния тимэктомии на тече-
ние миастении связаны с 1) удалением источника антигенов по отношению к
ацетилхолиновым рецепторам, обнаруженных в миоидных клетках тимуса,
которые способны провоцировать выработку иммунных тел; 2) удалением
источника антител к ацетилхолиновым рецепторам; 3) удалением источника
ненормальных лимфоцитов. Эффективность тимэктомии в настоящее время
составляет 50-80%. Результатом операции может являться клинически полное
выздоровление (эффект А), стойкая ремиссия при значительном уменьшении
дозы антихолинэстеразных препаратов (эффект В), незначительное улучшение
состояния на фоне прежнего количества антихолинэстеразных препаратов (эф-
фект С), отсутствие улучшения состояния (эффект D). Показаниями к тимэк-
томии являются наличие опухоли вилочковой железы (тимома), вовлечение
в процесс краниобульбарной мускулатуры, а также прогрессирующее течение
миастении [12, 22]. У детей тимэктомия показана при генерализованной фор-
ме миастении, плохой компенсации нарушенных функций в результате меди-
каментозного лечения и при прогрессировании болезни. Тимэктомия должна
проводиться в отделениях грудной хирургии.
Противопоказаниями к тимэктомии являются тяжелые соматические за-
болевания пациентов, а также острая фаза миастении (выраженные, не ком-
пенсированные бульбарные нарушения, а также нахождение больного в кризе).
Тимэктомия нецелесообразна у больных, длительно страдающих миастенией
при стабильном ее течении, а также при локальной глазной форме миастении.
Важно отметить то обстоятельство, что 90% больных с миастенией в плане
подготовки к тимэктомии получали глюкокортикоидные препараты. В связи с
этим вычленить эффект хирургического удаления вилочковой железы на фоне
лечения глюкокортикоидными препаратами достаточно трудно.
Гамма-терапия области тимуса применяется у тех пациентов, которым
в силу определенных обстоятельств невозможно провести хирургическое лече-
ние, а также как метод комплексной терапии после удалении тимомы (особенно
в случаях инфильтрации опухоли в расположенные рядом органы). Суммарная
доза курса гамма-терапии выбирается индивидуально в каждом конкретном
194 Часть 5. Лечение
случае, составляя в среднем 4 0 - 4 5 Грей. Лучевая терапия у ряда больных может

осложняться развитием лучевого дерматита, пневмонита, развитием фиброз-
ных изменений клетчатки переднего средостения, что требует прекращения
процедур.
Как уже было сказано выше, при недостаточной эффективности пре-
паратов, используемых на первом этапе, а также для создания свое-
образного запаса прочности в компенсации миастенических расстройств с тем,
чтобы возможное ухудшение состояния после операции не привело к наруше-
нию витальных функций и развитию криза, большинству больных еще до опе-
рации назначается лечение глюкокортикоидными препаратами.
Эффективность глюкокортикоидных препаратов при лечении миастении
достигает по отдельным данным 80% случаев. Из-за относительно быстро на-
ступающего терапевтического эффекта они используются как первоочередное
средство в лечении больных с витальными нарушениями, являются препара-
тами выбора при дебюте заболевания с бульбарных нарушений, а также при
глазной форме миастении.
В настоящее время наиболее оптимальной терапией является прием глю-
кокортикоидных препаратов по схеме герез день, однократно с утра, запивая
молоком или киселем. Подбор адекватной дозы преднизолона (метипреда,
медрола) у пациентов с миастенией основывается на индивидуальной оценке
тяжести состояния больного. В среднем дозировка определяется из расчета 1 мг
на 1 кг массы тела, однако не должна быть менее 50 мг. Учитывая действие глю-
кокортикоидных препаратов на вегетативную нервную систему (сердцебиение,
тахикардия, потливость), первый прием препарата составляет половинную
дозу. Затем, в случае хорошей переносимости, переходят на терапевтическую
дозу. Эффект преднизолона оценивают через 6 - 8 приемов. Однако первые не-
сколько дней некоторые пациенты могут отмечать эпизоды ухудшения состо-
яния в виде нарастания мышечной слабости и утомляемости. Возможно, что
эти эпизоды не случайны, а связаны с прямым действием глюкокортикоидных
препаратов на процессы освобождения синаптического передатчика и способ-
ствуют десенситизации рецепторов, вызывая тем самым ухудшение состояния
больных. Это обстоятельство диктует необходимость во

Язык

Sanadze

Загружено:

Сведения о документе

Описание:

Авторское право

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Описание:

Авторское право:

Sanadze

Загружено:

Описание:

Авторское право:

Р У К О В О Д С Т В О Д Л Я В Р А Ч Е Й

Глава 24. Эффективность и целесообразность применения человеческого

АТАХР — антитела к ацетилхолиновым рецепторам

Миастения — классическое аутоиммунное заболевание, клинические

схожесть клинических проявлений болезни и иммунного ответа у больных ми-

миастении и миастенических синдромов, верификация этих болезней и назна-

Профессор А.Г. Санадзе

В основе классических представлений о механизмах освобождения медиато-

средней вероятности освобождения каждого кванта из запаса, готового к не-

Показано, что при низкочастотной стимуляции ( 1 - 5 имп/с) количество АХ,

содержания ПКП. В нормальном пресинаптическом нервном окончании два

тов медиатора, освобождающихся из терминали аксона в ответ на нервный

1. BoydJ.A., Martin A.R. The end-plate potential in mammalian muscles / / J . Physiol. —

При миастении антитела (AT) и аутореактивные Т-клетки поражают антиген-

Рис. 2. Антигенные мишени при миастении

СИНАПТИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ

АХР - основная поражаемая мишень при миастении. Его лигандом является

ВНЕСИНАПТИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ

Мышечный белок титин — гигантский белок с молекулярной массой

плазматическим участком мышечного АХР [25, 26]. Очень высокий уровень AT

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ) и его продукты занимают

в зависимости от гаплотипа. За исключением локусов DRA и DPA1, гены, коди-

лы HLA класса I. Этот феномен назван ГКГ-ограничителем антигенспецифи-

Т-хелперов, естественных киллеров и Т-киллеров. Нарушения в области HLA

Этот полиморфизм наиболее выражен в структуре желобка, присоединяюще-

может соединяться со многими молекулами HLA класса II (обычно DR) и с

развитие болезни, подобной анкилозирующему спондилиту, коррелирует с

Страна HLA, ассоциированные с миастенией

Chan S. et al. (1993) сообщили об ассоциации HLA-B46 со всеми формами

гии тимуса, но с наличием антител к титину была повышена частота HLA-DR7

При анализе частоты гаплотипов HLA по двум локусам и показателя не-

При использовании молекулярно-биологического метода исследования

о наличии положительных и отрицательных ассоциативных связей заболева-

DR5, DQ3. У больных гаплотипы и показатели неравновесного сцепления HLA-

Вероятно, ассоциативная связь HLA с заболеваниями определяется не толь-

1. Ишмухамедова А.Т., Хиднятова И.М., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Полимор-

36. Suzuki S„ Kuwana М„ Yasnoka Н. et al. Heterogeneous immunogenetic backround in Japa-

При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов мышц боль-

Рис. 3. Ультраструктура нервно

Несмотря на многообразие описанных в литературе изменений, сложилось

глазной форме болезни в межреберных мышцах выявлено уменьшение числа

более медленно, чем в начальной фазе. Это обстоятельство обусловлено, по-

1. Бабакова JI.JI., Строков И.А. Электронно-микроскопическое исследование нервно-

Тимус (вилочковая железа) — первичный орган для развития и дифферен-

Рис. 4 а. Гиперплазия тимуса и тельца Гассаля (4x20)

Патологические изменения в вилочковой железе у больных с миастенией

Т-лимфоцитов и тимических В-клеток, которые столь же активно продуцируют

Рис. 4 Ь, Лимфоэпителиальная тимома (3x100)

ным белкам, показанная в исследованиях последних лет, более достоверна, чем

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ МИАСТЕНИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ

В основе клинической картины миастении лежат различной степени выражен-

5 баллов — сила мышцы соответствует возрастной и конституциональной

После обследования в крайнюю по горизонтали ячейку вносится количе-

ренное вовлегение в процесс бульварной и дыхательной мускулатуры и слабость

Фармакологические тесты, используемые в диагностике миастении, можно

Генерализованная проба с введением кураре для больных с миастенией,

первых позволила использовать их в диагностических и терапевтических це-

Одним из основных критериев диагностики миастении является нарушение

Рис. 5. Схема расположения

При исследовании диафрагмы активный электрод помещается на реберный

Рис. 6. Схема расположения электродов при исследовании диафрагмы: R — место распо-

Заземляющий электрод накладывают на нижнюю треть плеча — при иссле-