АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Тетрагидрофолат: роль
в прегравидарной
подготовке и ведении
беременности
Карева Е.Н., ФГБОУ ВО «Московский государственный университет
Зорина Л.А., им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Судницына М.В.

Фолиевая кислота не синтезируется в организме человека. Как следствие, ее дефицит связан с целым
рядом патологических состояний. При этом наиболее уязвимой группой являются беременные женщины
и их новорожденные дети. В статье перечислены основные причины дефицита фолатов и патологии бере-

иа
менных и новорожденных, ассоциированные с ним. В заключении указано, что монопрепараты фолатов
проигрывают комбинациям витаминов и минералов.

Ключевые слова:
ед
фолаты, фолиевая кислота, беременные, новорожденные, патологии развития, патологии бере-
менных
М
Для цитирования: Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В. Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ве-
дении беременности // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 59–63. doi: 10.24411/2303-
9698-2019-12007.
Статья поступила в редакцию 01.04.2019. Принята в печать 30.04.2019.
р-

Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care

та

Kareva E.N., Zorina L.A., Lomonosov Moscow State University, Moscow

Moscow, Russia
Sudnitsyna M.V.
о

The human body cannot synthesize folic acid. As a result, its deficiency is associated with a number of patho-
Ге

logical conditions. At the same time, the most vulnerable groups are pregnant women and their newborns. In the
article key reasons of folates deficiency and associated pathology of pregnant women and newborns are listed. In
conclusion it is indicated that folates as the mono-preparations lose to vitamin-mineral combinations.

Keywords:
folates, folic acid, pregnant women, newborns, developmental pathology, pathology of pregnant
women
For citation: Kareva E.N., Zorina L.A., Sudnitsyna M.V. Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care.
Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 59–63.
doi: 10.24411/2303-9698-2019-12007. (in Russian)
Received 01.04.2019. Accepted 30.04.2019.

Ф
олиевая кислота, или витамин В9, присутствует
в составе синтетических поливитаминных комплексов.
Биологически активной формой фолиевой кислоты
(коферментом) является ее дважды восстановленная форма –
тетрагидрофолат (ТГФ). Взаимопревращения различных форм
тетрагидрофолата, а также их образование и распад представ-
лены на рисунке.
Недостаточная активность ТГФ-зависимых фер-
ментов может приводить к накоплению таких промежу-
точных метаболитов, как гомоцистеин [1], формиминоглу-
тамат [2], а также к снижению концентрации в клетке таких
жизненно важных метаболитов, как нуклеотиды. N5,N10-
метилентетрагидрофолат и N10-формилтетрагидрофолат не-
посредственно участвуют в реакциях синтеза нуклеотидов

АК УШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019 59

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Фолиевая кислота
Серин, 5,6,7,8-тетрагидрофолат
глицин
dUMP
dTMP
7,8-дигидрофолат
Тими-
дилат-
синтаза
тетрагидрофолат
N5,N10-метилен-
тетрагидрофолат
N5,N10-метилен-
NADPH
тетрагидрофолат- NADP+
редуктаза +
NADP
5
N -метил-
тетрагидрофолат
Метионинсинтаза
Метионин
Гомоцистеин
Образование, распад и взаимопревращения различных биологически активных форм тетрагидрофолата
de novo, необходимых для синтеза молекул дезоксирибо-
нуклеиновой кислоты (ДНК). При недостаточной концен-
М
трации нуклеотидов в клетке этот процесс нарушается. На-
пример, при недостатке тимина в ДНК начинает встраиваться
урацил, в норме в молекулах ДНК не присутствующий. Это
р-
активирует системы репарации и приводит к разрывам в мо-
лекуле ДНК [3, 4]. Очевидно, что при этом прежде всего стра-
та
дают развивающиеся организмы (эмбрион), а у взрослых –
те ткани, в которых происходит активное деление клеток,
такие как костный мозг (анемия).
На рисунке показано, что непротеиногенная амино-
о
кислота гомоцистеин способна превращаться в метионин
под действием фермента метионинсинтазы (метилтетра-
Ге
гидрофолат-гомоцистеин-трансметилазы), которому для
активности необходимы такие кофакторы, как кобаламин
(витамин В12). При недостатке витамина В12 активность ме-
тионинсинтазы снижается и большая часть метаболически
активного фолата улавливается в форме метилтетрагидро-
фолата, который не участвует ни в одной реакции, кроме
синтеза метионина [5]. В результате этого уменьшается ко-
личество других биологически активных форм фолата в ор-
ганизме и, как следствие, проявляются симптомы недостатка
витамина В9. Описанная ситуация приводит к развитию
редкого заболевания – пернициозной (мегалобластной)
анемии, когда в результате недостатка витамина В12 наблю-
дается нарушение кроветворения [5, 6].
Фермент MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза)
помогает превратить гомоцистеин в метионин. Один из наи-
более распространенных полиморфизмов (генетических ва-
риаций) у людей – генетическая мутация этого фермента, так
называемый полиморфизм MTHFR 677 C→T. [Это значит, что
нуклеотид цитозин (C) в позиции 677-го гена, ответствен-
ного за метаболизм гомоцистеина, заменяется тимидином.]
60
Дигидрофолат-
редуктаза
Гистидин
Дигидрофолат-
редуктаза
N5-формимино-
тетрагидрофолат
N5,N10-метилен- Циклодезаминаза
NH3
дегидрогеназа N5,N10-метенил-
тетрагидрофолат
H2 O
NADPH Циклогидролаза
N10-формил-
тетрагидрофолат
иа
Пурины
ед
Этот полиморфизм 677 CC→T очень распространен. До 44%
представителей белой и азиатской расы являются носите-
лями как минимум одной копии этого мутировавшего гена.
Однако в нашей стране скрининг генетической мутации –
полиморфизма 677 C→T на уровне стандартов не проводят.
Таким образом, невозможно определить активность MTHFR
и решить, как корригировать процесс метилирования у па-
циента: приемом только фолиевой кислоты или фолиевой
кислоты + метилтетрагидрофолата.
Основные причины дефицита фолатов:
1) недостаточное потребление продуктов с высоким со-
держанием фолатов;
2) увеличение потребности в фолатах (беременность,
особенно многоплодная, лактация);
3) нарушение фармакокинетики/метаболизма фолатов:
полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла, алкого-
лизм, ожирение, заболевания желудочно-кишечного тракта
со снижением всасывания фолатов, ятрогенные причины:
прием противоэпилептических или нестероидных противо-
воспалительных препаратов в высоких дозах (ацетилсали-
циловая кислота, ибупрофен и ацетаминофен) и др.
Фолиевая кислота не синтезируется в организме чело-
века, не удивительно, что целый ряд патологических состо-
яний связан с дефицитом этого витамина. Наиболее уязвимы
к дефициту фолатов беременные женщины (повышен риск
развития предэклампсии и анемии) и их новорожденные
дети с высоким риском выявления дефектов развития
(сердце, нервная трубка и др.).
Патологии беременных, ассоциированные с дефи-
цитом фолатов: невынашивание, преждевременные роды,
преэклампсия, анемия.
Невынашивание беременности, отслойка плаценты, по-
вышение риска развития преэклампсии, преждевременных
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
Ге
о та
р-
М
ед
иа
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
родов и рождения детей с экстремально низкой массой
тела (<1500 г) имеют тесную связь с повышенным уровнем
в крови пациенток гомоцистеина (>9 мкмоль/л), который, как
было сказано выше, появляется при дефиците фолатов. Го-
моцистеин в свою очередь участвует в нарушении микроцир-
куляции, микротромбообразовании, развитии эндотелиоза,
нарушении пролиферации ворсин хориона и формирования
плаценты, гестоза, фетоплацентарной недостаточности –
как результат, повышается риск невынашивания беремен-
ности, задержки роста плода, преэклампсии и отслойки
плаценты [7].
Патологии новорожденных, ассоциированные с де-
фицитом фолатов: задержка внутриутробного развития,
малый вес при рождении, пороки развития.
Дефицит фолатов крайне опасен для тканей развива-
ющегося эмбриона, поскольку безошибочная репликация
молекул ДНК необходима для полноценного внутриутроб-
ного развития плода и профилактики пороков развития.
Существуют данные, свидетельствующие о корреляции
между генетическим полиморфизмом ферментов, вовле-
ченных в метаболические превращения между различными
формами ТГФ, и возникновением врожденных дефектов
развития. Например, замена одной аминокислоты аргинин
653 на глутамин в трифункциональном ферменте, совме-
щающем N10-формил-ТГФ-синтетазную, N5,N10-метилен-ТГФ-
дегидрогеназную и циклогидролазную активность, приво-
дящая к дестабилизации фермента, коррелирует с развитием
М
врожденных дефектов нервной трубки плода (ДНТ) [8]
и врожденных пороков сердца [9]. Мутация в гене, коди-
рующем N5,N10-метилентетрагидрофолатредуктазу (замена
р-
аланина 222 на валин), также приводит к увеличению риска
развития врожденных ДНТ плода [10].
та
Достаточная концентрация фолатов у женщин для
рождения здорового ребенка в популяции встречается
всего у 13% людей [11], поэтому беременным женщинам
необходима дотация фолатов. Назначение фолиевой кис-
о
лоты является стандартным компонентом антенатальной
помощи в Соединенных Штатах Америки (США) и Канаде.
Ге
К примеру, национальные инициативы в области обще-
ственного здравоохранения, обеспечившие обогащение
муки фолиевой кислотой в этих странах, оказались эф-
фективными для статистически значимого снижения рас-
пространенности патологий внутриутробного развития
плода [12]. К сожалению, в 19 странах Европы, как пока-
зано в обсервационном исследовании [13], не выявлено
снижения распространенности ДНТ в период между 1991
и 2011 г., несмотря на имеющиеся клинические рекомен-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Карева Елена Николаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии ФГАОУ ВО «Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
E-mail: elenakareva@mail.ru
Зорина Лариса Анатольевна – кандидат медицинских наук, клинический фармаколог, ведущий эксперт-преподаватель
ООО ФЦ «Фармзнание», Москва, Россия
Судницына Мария Викторовна – кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии биологического факультета
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
62 Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
дации, направленные на добавление в рацион беременных
фолиевой кислоты и широкое индивидуальное применение
фолатов.
Учитывая особенности фармакокинетики витамина В9, оп-
тимальными сроками начала подготовки к будущей беремен-
ности являются 8–12 нед до зачатия. Всемирная организация
здравоохранения для беременных женщин рекомендует
прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты на протяжении всей бе-
ременности и до 3 мес после родов. Служба общественного
здравоохранения США и Центр по контролю и профилактике
заболеваний (CDC) рекомендуют то же для всех женщин де-
тородного возраста (15–45 лет) для профилактики ДНТ [14].
Вышеприведенные данные свидетельствуют о необхо-
димости достаточного поступления в организм фолиевой
кислоты с пищей, а также о необходимости неограниченного
взаимного перехода между различными формами тетра-
гидрофолата, продиктованного нуждами клетки и обеспе-
чиваемого соответствующими ферментами. В связи с этим
назначение врачами только N5-метилтетрагидрофолата как
основного и единственного источника фолиевой кислоты
иа
вызывает сомнения. Проблема состоит в том, что в отличие от
многочисленных производных этого соединения N5-метил-
тетрагидрофолат является единственным интермедиатом,
ед
не способным включаться ни в какие иные реакции, кроме
синтеза метионина. Введение N5-метилтетрагидрофолата
в состав поливитаминов или иных витаминных комплексов,
безусловно, может решить проблему недостаточной актив-
ности N5,N10-метилентетрагидрофолатредуктазы с учетом ге-
нетических аберраций, однако остальным многочисленным
и чрезвычайно важным реакциям (синтез пуринов и дезок-
ситимидилата, превращения серина, глицина, гистидина)
необходимы другие производные этого кофермента, до-
ступность которых будет зависеть от скорости синтеза ме-
тионина. В этой связи N5-метилтетрагидрофолат не может
рассматриваться как единственный источник фолиевой кис-
лоты. Поэтому при отсутствии генетического скрининга ак-
тивности MTHFR необходимо включать в рацион беременных
саму фолиевую кислоту в количестве не менее 50% суточной
дозы фолатов (200 мкг) и N5-метилтетрагидрофолата в ука-
занной в утвержденных клинических рекомендациях дозе.
Следует учитывать, что монопрепараты фолатов проигры-
вают комбинациям витаминов и минералов. В частности, соот-
ношение доз принимаемых фолата и витамина В12 имеет прин-
ципиальное значение для функционирования обоих [15].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии
конфликта интересов.

ТЕТРАГИДРОФОЛАТ: РОЛЬ В ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКЕ И ВЕДЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ
ЛИТЕРАТУРА
1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabo-
lism. With special references to cardiovascular disease and neural tube
defects // J. Inherit. Metab. Dis. 2011. Vol. 34, N 1. P. 75–81.
2. Rosenauerová-Ostrá A., Hilgertová J., Sonka J. Urinary formiminoglu-
tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie
intake and alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. 1976. Vol. 73, N 1.
P. 39–43.
3. Blount B.C. et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation
into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and
neuronal damage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94, N 7. P. 3290–
3295.
4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in
the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity // Mutat.
Res. (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012.
Vol. 733, N 1–2. P. 21–33.
5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis defect
in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour of the
methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia in
vitamin B12 deficiency // Br. J. Haematol. 1993. Vol. 83, N 4. P. 643–647.
6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vi-
tamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis
and genome instability // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, N 20.
P. E4095–E4102.
7. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во
время беременности // Мед. совет, 2015. № 9. С. 92–99.
8. Brody L.C. et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional en-
zyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate
ед
REFERENCES
М
1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabo-
lism. With special references to cardiovascular disease and neural tube
defects. J Inherit Metab Dis. 2011; 34 (1): 75–81.
2. Rosenauerová-Ostrá A., Hilgertová J., Sonka J. Urinary formiminoglu-
р-
tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie
intake and alcohol consumption. Clin Chim Acta. 1976; 73 (1): 39–43.
3. Blount B.C., et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation
та
into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and
neuronal damage. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94 (7): 3290–5.
4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function
in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity. Mutat
Res (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012;
о
733 (1–2): 21–33.
5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis de-
Ге
fect in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour
of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia
in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol. 1993; 83 (4): 643–7.
6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vi-
tamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis
and genome instability. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114 (20): E4095–102.
7. Pustotina O.A. Achievements and risks of folate use outside and
during pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (9): 92–9.
(in Russian)
8. Brody L.C., et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional en-
zyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate
АК УШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019
Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В.
cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk
factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group //
Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71, N 5. P. 1207–1215.
9. Christensen K.E. et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters
enzyme function and increases risk for congenital heart defects // Hum.
Mutat. 2009. Vol. 30, N 2. P. 212–220.
10. Shields D.C. et al. The «thermolabile» variant of methylenetetrahydro-
folate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and
the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother //
Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 64, N 4. P. 1045–1055.
11. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health
outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth
weight, placental weight and length of gestation // Nutr. J. 2012. Vol. 11.
P. 75–86.
12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I. et al. Reduction in neural-tube
defects after folic acid fortification in Canada // N. Engl. J. Med. 2007.
Vol. 357, N 2. P. 135–142.
13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H. et al. Long term trends in
prevalence of neural tube defects in Europe: population based study //
BMJ. 2015. Vol. 351. Article ID h5949.
14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention
of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommenda-
tion statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150, N 9. P. 626–631.
иа
15. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and preg-
nancy, current concepts: it is required folic acid supplementation? //
Rev. Chil. Pediatr. 2017. Vol. 88, N 2. P. 199–206. doi: 10.4067/S0370-
41062017000200001.
cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk
factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group.
Am J Hum Genet. 2002; 71 (5):1207–15.
9. Christensen K.E., et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters en-
zyme function and increases risk for congenital heart defects. Hum Mutat.
2009; 30 (2): 212–20.
10. Shields D.C., et al. The «thermolabile» variant of methylenetetrahy-
drofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk
and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother.
Am J Hum Genet. 1999; 64 (4): 1045–55.
11. Fekete K., Berti C., Trovato M., et al. Effect of folate intake on health
outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth
weight, placental weight and length of gestation. Nutr J. 2012; 11: 75–86.
12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I., et al. Reduction in neural-tube
defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med. 2007; 357 (2):
135–42.
13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H., et al. Long term trends
in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study.
BMJ. 2015; 351: h5949.
14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention
of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommenda-
tion statement. Ann Intern Med. 2009; 150 (9): 626–31.
15. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and pregnancy,
current concepts: it is required folic acid supplementation? Rev Chil Pe-
diatr. 2017; 88 (2): 199–206. doi: 10.4067/S0370-41062017000200001.
63