Вы находитесь на странице: 1из 5

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Тетрагидрофолат: роль
в прегравидарной
подготовке и ведении
беременности
Карева Е.Н., ФГБОУ ВО «Московский государственный университет
Зорина Л.А., им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Судницына М.В.

Фолиевая кислота не синтезируется в организме человека. Как следствие, ее дефицит связан с целым
рядом патологических состояний. При этом наиболее уязвимой группой являются беременные женщины
и их новорожденные дети. В статье перечислены основные причины дефицита фолатов и патологии бере-

иа
менных и новорожденных, ассоциированные с ним. В заключении указано, что монопрепараты фолатов
проигрывают комбинациям витаминов и минералов.

Ключевые слова:
ед
фолаты, фолиевая кислота, беременные, новорожденные, патологии развития, патологии бере-
менных
М
Для цитирования: Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В. Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ве-
дении беременности // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 59–63. doi: 10.24411/2303-
9698-2019-12007.
Статья поступила в редакцию 01.04.2019. Принята в печать 30.04.2019.
р-

Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care


та

Kareva E.N., Zorina L.A., Lomonosov Moscow State University, Moscow


Moscow, Russia
Sudnitsyna M.V.
о

The human body cannot synthesize folic acid. As a result, its deficiency is associated with a number of patho-
Ге

logical conditions. At the same time, the most vulnerable groups are pregnant women and their newborns. In the
article key reasons of folates deficiency and associated pathology of pregnant women and newborns are listed. In
conclusion it is indicated that folates as the mono-preparations lose to vitamin-mineral combinations.

Keywords:
folates, folic acid, pregnant women, newborns, developmental pathology, pathology of pregnant
women
For citation: Kareva E.N., Zorina L.A., Sudnitsyna M.V. Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care.
Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 59–63.
doi: 10.24411/2303-9698-2019-12007. (in Russian)
Received 01.04.2019. Accepted 30.04.2019.

Ф
олиевая кислота, или витамин В9, присутствует Недостаточная активность ТГФ-зависимых фер-
в составе синтетических поливитаминных комплексов. ментов может приводить к накоплению таких промежу-
Биологически активной формой фолиевой кислоты точных метаболитов, как гомоцистеин [1], формиминоглу-
(коферментом) является ее дважды восстановленная форма – тамат [2], а также к снижению концентрации в клетке таких
тетрагидрофолат (ТГФ). Взаимопревращения различных форм жизненно важных метаболитов, как нуклеотиды. N5,N10-
тетрагидрофолата, а также их образование и распад представ- метилентетрагидрофолат и N10-формилтетрагидрофолат не-
лены на рисунке. посредственно участвуют в реакциях синтеза нуклеотидов

АК УШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019 59


АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Фолиевая кислота
Дигидрофолат-
редуктаза
Серин, 5,6,7,8-тетрагидрофолат
глицин Гистидин

Дигидрофолат-
редуктаза
dUMP
dTMP
7,8-дигидрофолат N5-формимино-
Тими- тетрагидрофолат
дилат-
синтаза N5,N10-метилен- Циклодезаминаза
тетрагидрофолат NH3
дегидрогеназа N5,N10-метенил-
N5,N10-метилен-
тетрагидрофолат тетрагидрофолат

N5,N10-метилен-
NADPH
H2 O
тетрагидрофолат- NADP+ NADPH Циклогидролаза
редуктаза +
NADP
5
N -метил- N10-формил-
тетрагидрофолат тетрагидрофолат
Метионинсинтаза

иа
Метионин Пурины
Гомоцистеин

Образование, распад и взаимопревращения различных биологически активных форм тетрагидрофолата


ед
de novo, необходимых для синтеза молекул дезоксирибо- Этот полиморфизм 677 CC→T очень распространен. До 44%
нуклеиновой кислоты (ДНК). При недостаточной концен- представителей белой и азиатской расы являются носите-
М
трации нуклеотидов в клетке этот процесс нарушается. На- лями как минимум одной копии этого мутировавшего гена.
пример, при недостатке тимина в ДНК начинает встраиваться Однако в нашей стране скрининг генетической мутации –
урацил, в норме в молекулах ДНК не присутствующий. Это полиморфизма 677 C→T на уровне стандартов не проводят.
р-

активирует системы репарации и приводит к разрывам в мо- Таким образом, невозможно определить активность MTHFR
лекуле ДНК [3, 4]. Очевидно, что при этом прежде всего стра- и решить, как корригировать процесс метилирования у па-
та

дают развивающиеся организмы (эмбрион), а у взрослых – циента: приемом только фолиевой кислоты или фолиевой
те ткани, в которых происходит активное деление клеток, кислоты + метилтетрагидрофолата.
такие как костный мозг (анемия). Основные причины дефицита фолатов:
На рисунке показано, что непротеиногенная амино- 1) недостаточное потребление продуктов с высоким со-
о

кислота гомоцистеин способна превращаться в метионин держанием фолатов;


под действием фермента метионинсинтазы (метилтетра- 2) увеличение потребности в фолатах (беременность,
Ге

гидрофолат-гомоцистеин-трансметилазы), которому для особенно многоплодная, лактация);


активности необходимы такие кофакторы, как кобаламин 3) нарушение фармакокинетики/метаболизма фолатов:
(витамин В12). При недостатке витамина В12 активность ме- полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла, алкого-
тионинсинтазы снижается и большая часть метаболически лизм, ожирение, заболевания желудочно-кишечного тракта
активного фолата улавливается в форме метилтетрагидро- со снижением всасывания фолатов, ятрогенные причины:
фолата, который не участвует ни в одной реакции, кроме прием противоэпилептических или нестероидных противо-
синтеза метионина [5]. В результате этого уменьшается ко- воспалительных препаратов в высоких дозах (ацетилсали-
личество других биологически активных форм фолата в ор- циловая кислота, ибупрофен и ацетаминофен) и др.
ганизме и, как следствие, проявляются симптомы недостатка Фолиевая кислота не синтезируется в организме чело-
витамина В9. Описанная ситуация приводит к развитию века, не удивительно, что целый ряд патологических состо-
редкого заболевания – пернициозной (мегалобластной) яний связан с дефицитом этого витамина. Наиболее уязвимы
анемии, когда в результате недостатка витамина В12 наблю- к дефициту фолатов беременные женщины (повышен риск
дается нарушение кроветворения [5, 6]. развития предэклампсии и анемии) и их новорожденные
Фермент MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) дети с высоким риском выявления дефектов развития
помогает превратить гомоцистеин в метионин. Один из наи- (сердце, нервная трубка и др.).
более распространенных полиморфизмов (генетических ва- Патологии беременных, ассоциированные с дефи-
риаций) у людей – генетическая мутация этого фермента, так цитом фолатов: невынашивание, преждевременные роды,
называемый полиморфизм MTHFR 677 C→T. [Это значит, что преэклампсия, анемия.
нуклеотид цитозин (C) в позиции 677-го гена, ответствен- Невынашивание беременности, отслойка плаценты, по-
ного за метаболизм гомоцистеина, заменяется тимидином.] вышение риска развития преэклампсии, преждевременных

60 Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей


Ге
о та
р-
М
ед
иа
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

родов и рождения детей с экстремально низкой массой дации, направленные на добавление в рацион беременных
тела (<1500 г) имеют тесную связь с повышенным уровнем фолиевой кислоты и широкое индивидуальное применение
в крови пациенток гомоцистеина (>9 мкмоль/л), который, как фолатов.
было сказано выше, появляется при дефиците фолатов. Го- Учитывая особенности фармакокинетики витамина В9, оп-
моцистеин в свою очередь участвует в нарушении микроцир- тимальными сроками начала подготовки к будущей беремен-
куляции, микротромбообразовании, развитии эндотелиоза, ности являются 8–12 нед до зачатия. Всемирная организация
нарушении пролиферации ворсин хориона и формирования здравоохранения для беременных женщин рекомендует
плаценты, гестоза, фетоплацентарной недостаточности – прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты на протяжении всей бе-
как результат, повышается риск невынашивания беремен- ременности и до 3 мес после родов. Служба общественного
ности, задержки роста плода, преэклампсии и отслойки здравоохранения США и Центр по контролю и профилактике
плаценты [7]. заболеваний (CDC) рекомендуют то же для всех женщин де-
Патологии новорожденных, ассоциированные с де- тородного возраста (15–45 лет) для профилактики ДНТ [14].
фицитом фолатов: задержка внутриутробного развития, Вышеприведенные данные свидетельствуют о необхо-
малый вес при рождении, пороки развития. димости достаточного поступления в организм фолиевой
Дефицит фолатов крайне опасен для тканей развива- кислоты с пищей, а также о необходимости неограниченного
ющегося эмбриона, поскольку безошибочная репликация взаимного перехода между различными формами тетра-
молекул ДНК необходима для полноценного внутриутроб- гидрофолата, продиктованного нуждами клетки и обеспе-
ного развития плода и профилактики пороков развития. чиваемого соответствующими ферментами. В связи с этим
Существуют данные, свидетельствующие о корреляции назначение врачами только N5-метилтетрагидрофолата как
между генетическим полиморфизмом ферментов, вовле- основного и единственного источника фолиевой кислоты

иа
ченных в метаболические превращения между различными вызывает сомнения. Проблема состоит в том, что в отличие от
формами ТГФ, и возникновением врожденных дефектов многочисленных производных этого соединения N5-метил-
развития. Например, замена одной аминокислоты аргинин тетрагидрофолат является единственным интермедиатом,
ед
653 на глутамин в трифункциональном ферменте, совме- не способным включаться ни в какие иные реакции, кроме
щающем N10-формил-ТГФ-синтетазную, N5,N10-метилен-ТГФ- синтеза метионина. Введение N5-метилтетрагидрофолата
дегидрогеназную и циклогидролазную активность, приво- в состав поливитаминов или иных витаминных комплексов,
дящая к дестабилизации фермента, коррелирует с развитием безусловно, может решить проблему недостаточной актив-
М
врожденных дефектов нервной трубки плода (ДНТ) [8] ности N5,N10-метилентетрагидрофолатредуктазы с учетом ге-
и врожденных пороков сердца [9]. Мутация в гене, коди- нетических аберраций, однако остальным многочисленным
рующем N5,N10-метилентетрагидрофолатредуктазу (замена и чрезвычайно важным реакциям (синтез пуринов и дезок-
р-

аланина 222 на валин), также приводит к увеличению риска ситимидилата, превращения серина, глицина, гистидина)
развития врожденных ДНТ плода [10]. необходимы другие производные этого кофермента, до-
та

Достаточная концентрация фолатов у женщин для ступность которых будет зависеть от скорости синтеза ме-
рождения здорового ребенка в популяции встречается тионина. В этой связи N5-метилтетрагидрофолат не может
всего у 13% людей [11], поэтому беременным женщинам рассматриваться как единственный источник фолиевой кис-
необходима дотация фолатов. Назначение фолиевой кис- лоты. Поэтому при отсутствии генетического скрининга ак-
о

лоты является стандартным компонентом антенатальной тивности MTHFR необходимо включать в рацион беременных
помощи в Соединенных Штатах Америки (США) и Канаде. саму фолиевую кислоту в количестве не менее 50% суточной
Ге

К примеру, национальные инициативы в области обще- дозы фолатов (200 мкг) и N5-метилтетрагидрофолата в ука-
ственного здравоохранения, обеспечившие обогащение занной в утвержденных клинических рекомендациях дозе.
муки фолиевой кислотой в этих странах, оказались эф- Следует учитывать, что монопрепараты фолатов проигры-
фективными для статистически значимого снижения рас- вают комбинациям витаминов и минералов. В частности, соот-
пространенности патологий внутриутробного развития ношение доз принимаемых фолата и витамина В12 имеет прин-
плода [12]. К сожалению, в 19 странах Европы, как пока- ципиальное значение для функционирования обоих [15].
зано в обсервационном исследовании [13], не выявлено
снижения распространенности ДНТ в период между 1991 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии
и 2011 г., несмотря на имеющиеся клинические рекомен- конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Карева Елена Николаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии ФГАОУ ВО «Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
E-mail: elenakareva@mail.ru
Зорина Лариса Анатольевна – кандидат медицинских наук, клинический фармаколог, ведущий эксперт-преподаватель
ООО ФЦ «Фармзнание», Москва, Россия
Судницына Мария Викторовна – кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии биологического факультета
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

62 Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей


Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В.
ТЕТРАГИДРОФОЛАТ: РОЛЬ В ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКЕ И ВЕДЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

ЛИТЕРАТУРА
1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabo- cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk
lism. With special references to cardiovascular disease and neural tube factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group //
defects // J. Inherit. Metab. Dis. 2011. Vol. 34, N 1. P. 75–81. Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71, N 5. P. 1207–1215.
2. Rosenauerová-Ostrá A., Hilgertová J., Sonka J. Urinary formiminoglu- 9. Christensen K.E. et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters
tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie enzyme function and increases risk for congenital heart defects // Hum.
intake and alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. 1976. Vol. 73, N 1. Mutat. 2009. Vol. 30, N 2. P. 212–220.
P. 39–43. 10. Shields D.C. et al. The «thermolabile» variant of methylenetetrahydro-
3. Blount B.C. et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation folate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and
into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother //
neuronal damage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94, N 7. P. 3290– Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 64, N 4. P. 1045–1055.
3295. 11. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health
4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth
the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity // Mutat. weight, placental weight and length of gestation // Nutr. J. 2012. Vol. 11.
Res. (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012. P. 75–86.
Vol. 733, N 1–2. P. 21–33. 12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I. et al. Reduction in neural-tube
5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis defect defects after folic acid fortification in Canada // N. Engl. J. Med. 2007.
in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour of the Vol. 357, N 2. P. 135–142.
methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia in 13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H. et al. Long term trends in
vitamin B12 deficiency // Br. J. Haematol. 1993. Vol. 83, N 4. P. 643–647. prevalence of neural tube defects in Europe: population based study //
6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vi- BMJ. 2015. Vol. 351. Article ID h5949.
tamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis 14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention
and genome instability // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, N 20. of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommenda-
P. E4095–E4102. tion statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150, N 9. P. 626–631.

иа
7. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во 15. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and preg-
время беременности // Мед. совет, 2015. № 9. С. 92–99. nancy, current concepts: it is required folic acid supplementation? //
8. Brody L.C. et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional en- Rev. Chil. Pediatr. 2017. Vol. 88, N 2. P. 199–206. doi: 10.4067/S0370-
zyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate 41062017000200001.
ед
REFERENCES
М
1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabo- cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk
lism. With special references to cardiovascular disease and neural tube factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group.
defects. J Inherit Metab Dis. 2011; 34 (1): 75–81. Am J Hum Genet. 2002; 71 (5):1207–15.
2. Rosenauerová-Ostrá A., Hilgertová J., Sonka J. Urinary formiminoglu- 9. Christensen K.E., et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters en-
р-

tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie zyme function and increases risk for congenital heart defects. Hum Mutat.
intake and alcohol consumption. Clin Chim Acta. 1976; 73 (1): 39–43. 2009; 30 (2): 212–20.
3. Blount B.C., et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation 10. Shields D.C., et al. The «thermolabile» variant of methylenetetrahy-
та

into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and drofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk
neuronal damage. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94 (7): 3290–5. and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother.
4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function Am J Hum Genet. 1999; 64 (4): 1045–55.
in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity. Mutat 11. Fekete K., Berti C., Trovato M., et al. Effect of folate intake on health
Res (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012; outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth
о

733 (1–2): 21–33. weight, placental weight and length of gestation. Nutr J. 2012; 11: 75–86.
5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis de- 12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I., et al. Reduction in neural-tube
Ге

fect in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med. 2007; 357 (2):
of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia 135–42.
in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol. 1993; 83 (4): 643–7. 13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H., et al. Long term trends
6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vi- in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study.
tamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis BMJ. 2015; 351: h5949.
and genome instability. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114 (20): E4095–102. 14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention
7. Pustotina O.A. Achievements and risks of folate use outside and of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommenda-
during pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (9): 92–9. tion statement. Ann Intern Med. 2009; 150 (9): 626–31.
(in Russian) 15. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and pregnancy,
8. Brody L.C., et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional en- current concepts: it is required folic acid supplementation? Rev Chil Pe-
zyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate diatr. 2017; 88 (2): 199–206. doi: 10.4067/S0370-41062017000200001.

АК УШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019 63

Оценить