Вы находитесь на странице: 1из 7

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ № 4 /2016

Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology № 4 /2016 Оригинальные статьи 91

© Коллектив авторов, 2016

Е.Н. Карева1, Л.Х. Бехбудова1, О.С. Горенкова2, Т.Е. Самойлова3

Поиск маркеров прогноза нежелательных эффектов препаратов


с антигестагенной активностью в лечении миомы матки
1
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

А"
2
ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Россия
3
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Цель исследования. Сравнительный анализ данных ключевых молекулярно-фармакологических и био-


химических параметров пациенток с выявлением потенциального маркера риска развития железис-

И
той дилатации эндометрия на фоне терапии мифепристоном, для использования его в индивидуаль-
ном подборе терапии конкретной пациентки.
Материал и методы. В обследование были включены 50 пациенток позднего репродуктивного возрас-

ЕД
та с миомой матки, соответствующей по величине от 6- до 12-недельной беременности с интерсти-
циальной и интерстициально-субсерозной локализацией миоматозных узлов. Материалом для моле-
кулярно-генетических исследований служили мононуклеарные клетки периферической крови, уровень
экспрессии генов рецепторов половых стероидов в МНФК изучали при помощи метода RT-PCR.
Результаты. Железистая дилатация эндометрия обнаружена у 11 из 50 (22%) пациенток, полу-

М
чавших лечение мифепристоном. Показано, что у пациенток с ЖДЭ экспрессия гена андрогенового
рецептора (AR) ниже в 4 раз по сравнению с аналогичным параметром у пациенток без изменений в
эндометрии.
Заключение. Сравнение уровня экспрессии гена AR и наличия ЖДЭ у пациенток на фоне терапии
КА
мифепристоном позволило выявить отрицательную корреляцию между данными параметрами. С
помощью ROC-анализа показано значение мРНК гена AR, превышение которого свидетельствует о
низкой вероятности развития мифепристон-индуцированной ЖДЭ. Выявлен потенциальный маркер
риска развития железистой дилатации эндометрия на фоне терапии мифепристоном.
И
Ключевые слова: миома матки, мифепристон, гинестрил, железистая дилатация эндометрия, изме-
нения эндометрия, ассоциированные с терапией модуляторами рецепторов прогес-
терона, селективные модуляторы рецепторов прогестерона, МНФК.
Н

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.


Для цитирования: Карева Е.Н., Бехбудова Л.Х., Горенкова О.С., Самойлова Т.Е.
Поиск маркеров прогноза нежелательных эффектов препаратов с антигестагенной
О

активностью в лечении миомы матки. Акушерство и гинекология. 2016; 4:


http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.
И

E.N. Kareva1, L.Kh. Bekhbudova1, O.S. Gorenkova2, T.E. Samoilova3

Search for prognostic markers of the undesirable effects


of mifepristone in the treatment of uterine myoma


1
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia,
Moscow 117997, Ostrovitianov str. 1, Russia
2
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Moscow 117997, Pokrovka str. 22a, Russia
О

3
N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center, Moscow 117997, Pokrovka str. 22a, Russia

Objective. To comparatively analyze the data of key molecular pharmacological and biochemical parameters in
О

patients to reveal a potential marker for the risk of endometrial glandular dilatation (EGD) during therapy with
mifepristone for its use in the individual choice of therapy for a specific female patient.
Subjects and methods. The investigation enrolled 50 late reproductive-aged patients with myoma of the uterus,
О

which corresponded to the size of that of 6-12-week pregnancy and the interstitial and interstitial-subserous sites
of myomatous nodules. Peripheral blood mononuclear cells served as a material for molecular genetic tests; the
expression of the sex steroid receptor genes in the mononuclear cell fraction was studied by RT-PCR.
Results. EGD was detected in 11 (22%) of the 50 patients treated with mifepristone. The androgen receptor
(AR) gene expression in the patients with EGD was shown to be 4 times lower than that in the patients without
endometrial changes.
Conclusion. Comparison of the expression of the AR gene and the presence of EGD in mifepristone-treated patients
could reveal a negative correlation between these indicators. ROC analysis has shown the value of mRNA of the
AR gene, the excess of which suggests that there is a low risk for mifepristone-induced EGD. A potential marker
for the risk of EGD during mifepristone therapy has been revealed.
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ № 4 /2016
92 Оригинальные статьи Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology № 4 /2016

Key words: uterine myoma, mifepristone, gynestril, endometrial glandular dilatation, progesterone receptor
modulator therapy-associated endometrial changes, selective progesterone receptor modulators,
mononuclear cell fraction.
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
For citations: Kareva E.N., Bekhbudova L.Kh., Gorenkova O.S., Samoilova T.E. Search for
prognostic markers of the undesirable effects of mifepristone in the treatment of uterine myoma.
Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (4): (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.

А"
Проблема эффективного и безопасного консерва- предсказать развитие РАЕС, для этого требуется

И
тивного лечения миомы матки остается актуальной. дальнейшее изучение персональных особенностей
Этиология миомы матки, несмотря на длитель- рецепторного профиля пациенток с миомой матки.
ную историю изучения, до сих пор остается не до Персонализированный подход в применении СМПР

ЕД
конца изученной. Однако, участие половых гор- у пациенток с миомой является резервом повыше-
монов (эстрогенов и прогестеронов) в патогенезе ния их комплаентности. Для этого, в зависимости от
заболевания уже убедительно доказано [1–3]. После наличия или отсутствия изменений эндометрия ассо-
выявления роли прогестерона в патогенезе миомы циированных с терапией модуляторами рецепторов
были предложены и в настоящее время с успехом прогестерона, необходим анализ данных ключевых

М
используются препараты с антигестагенной актив- молекулярно-фармакологических и биохимических
ностью: мифепристон, азоприснил, улипристал параметров пациенток с выявлением потенциального
[4–6]. Современные научные данные о фармакоди- маркера риска РАЕС для использования его в инди-
намических свойствах этих препаратов позволили видуальном подборе терапии конкретной пациентки.
КА
их отнести к селективным модуляторам рецепторов В качестве объекта исследования нами выбраны
прогестерона (СПРМ) [5, 6]. СМРП – это новый мононуклеарные клетки периферической крови
класс лигандов рецепторов прогестерона, который (МНФК), которые в последнее время с успехом
в зависимости от клеточного и тканевого контекста используются для мониторинга лечения гормоноза-
проявляют смешанную агонистическую или анта- висимых заболеваний репродуктивной системы жен-
И
гонистическую активность в клетках-мишенях [7]. щины [11]. МНФК экспрессируют практически все
Как и любые лекарственные препараты, селектив- рецепторы половых стероидных гормонов, что под-
ные модуляторы рецепторов прогестерона имеют тверждает эндокринный контроль иммунокомпетен-
Н

побочные эффекты. Наряду с классическими неже- тных клеток [12]. Ранее нами показано, что в МНФК
лательными явлениями – тошнота, головная боль и преобладает экспрессия следующих стероидных
др., для СПРМ характерно развитие в эндометрии рецепторов: мембранный рецептор эстрадиола (mER),
О

пациенток обратимых специфических изменений ядерный рецептор прогестерона типа А (PR-A), ядер-
его железистого, стромального и сосудистого ком- ные глюкокортикоидные (GR) и андрогеновые (AR)
понентов. Активация пролиферативных процессов рецепторы [13].
И

в эндометрии на фоне лечения СПРМ, как показал Учитывая роль половых гормонов в патогенезе
многолетний опыт применения в клинической прак- миомы матки и функциональное значение рецепторов
тике, принципиально отличается от патологической стероидов в иммунокомпетентных клетках, нами в

гиперплазии эндометрия, которая является фоно- качестве молекулярно-фармакологических кандидатов


вым состоянием канцерогенеза. Консенсус патомор- выбраны параметры стероидно–рецепторного транс-
фологов, посвященный данному вопросу, в 2006 году криптома клеток МНФ периферической крови паци-
утвердил термин– Progesterone receptor modulators енток с миомой матки до лечения мифепристоном.
О

Associated Endometrial Changes (PAEC, изменения Цель нашей работы: изучить экспрессию генов
эндометрия, ассоциированные с терапией модуля- рецепторов эстрадиола (mER), прогестерона (PR-
торами рецепторов прогестерона). Вследствие своей A), глюкокортикоидов (GR), андрогенов (AR) в
О

уникальности и класс-специфичности РАЕС авто- мононуклеарной фракции крови пациенток с мио-


ризованы в 2012 году Европейским Медицинским мой матки с изменениями эндометрия, ассоцииро-
Агентством как самостоятельный вид обратимых ванными с терапией мифепристоном и без таковых.
О

морфологических изменений эндометрия [7, 8, 9,10].


В России РАЕС называют «железистая дилатация Материал и методы исследования
эндометрия», что вполне отражает ее суть.
Проявление РАЕС не связано с эффективнос- В обследование были включены 50 пациенток
тью лечения. Так, эффективность лечения миомы в возрасте от 18 до 45 лет с миомой матки, соот-
СПРМ в среднем составляет 85–95%, тогда как ветствующей по величине от 6- до 12-недельной
частота РАЕС – от 15 до 30% [8]. Нами ранее пред- беременности с интерстициальной и интерстици-
ложен маркер прогноза эффективности применения ально-субсерозной локализацией миоматозных
мифепристона в лечении миомы матки у конкретной узлов. Критериями исключения служили: субмукоз-
пациентки (уровень мРНК ядерного глюкокортико- ное расположение миоматозного узла, миома матки
идного рецептора). Данный критерий не позволяет размером более 12 недель беременности, мено- и
О
О
О

И
О
Н
И
КА
М
ЕД
И
А"
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ № 4 /2016
94 Оригинальные статьи Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology № 4 /2016

Таблица 1. Клинико-антропометрическая характеристика пациенток в зависимости


от наличия изменений эндометрия, ассоциированных
с терапией модуляторами рецепторов прогестерона (PAEC, Mean± SE)
I II
Параметры Пациентки без железистой Пациентки с железистой р
дилатацией эндометрия дилатацией эндометрия
Количество пациенток 39 11 0,0001*

А"
Возраст пациенток 43±4,7 42±3,4 0,1
ИМТ пациенток 25±4,1 25±4,0 0,3
Экстрагенитальные заболевания 1 0 1,0

И
Примечание: для проверки однородности групп I и II использовали критерий χ (р<0,05).
2

метроррагии, вызывающие анемию (гемоглобин миоматозных узлов. С целью исключения патоло-

ЕД
<90  г/л), быстрый рост миомы (увеличение разме- гии эндометрия в ряде клинических наблюдений до
ров на 4  недели и более за 1 год), нарушение функ- лечения производили гистероскопию, лечебно-диа-
ции тазовых органов, уровень гемоглобина <90  г/л, гностическое выскабливание матки, с последующим
беременность, лактация, тяжелые экстрагениталь- гистологическим исследованием полученного мате-
ные заболевания, опухоли яичников, гиперпласти- риала. После проведенного курса лечения мифепри-

М
ческие процессы эндометрия, любые другие новооб- стоном изучали особенности восстановления менс-
разования, помимо миомы матки, длительная кор- труального цикла, его характер, оценивали общее
тикостероидная терапия, прием препаратов женских состояние, динамику клинических симптомов, раз-
половых гормонов в течение последних 30 дней, меров матки и миоматозных узлов. Мифепристон
КА
индивидуальная непереносимость препарата или пациентки принимали внутрь, начиная с 1–2-го дня
случаи тяжелой гиперчувствительности к лекарс- менструального цикла ежедневно, непрерывно в
твенным препаратам в анамнезе, надпочечниковая дозе 50 мг. Курс приема препарата 3 месяца.
недостаточность, порфирия, нарушение гемостаза (в До курса лечения мифепристоном на 19–22-й
том числе после предшествующего лечения антико- день менструального цикла у пациенток забирали
И
агулянтами), почечная или печеночная недостаточ- кровь из локтевой вены. Материалом для молеку-
ность (как острая, так и хроническая), участие в кли- лярно-генетических исследований служили моно-
ническом исследовании или прием любого иссле- нуклеарные клетки периферической крови. МНФК
Н

дуемого препарата в течение последних 30 дней, из цельной крови выделяли в градиенте плотности
любые иные заболевания или состояния, серьезные фиколла (плотность – 1,077, ПанЭко). Для полу-
отклонения лабораторных показателей от нормы, чения мРНК использовали комплекс реагентов
О

которые, по мнению врача-исследователя, могут «Рибо-преп» (ИнтерЛабСервис, Россия), для син-


искажать результаты исследования и ограничивать теза кДНК на матрице мРНК комплекс реагентов  –
участие пациентки в исследовании. «Реверта-L» (ИнтерЛабСервис, Россия).
И

Пациентки проходили обследование и терапев- Уровень экспрессии генов рецепторов эстра-


тическое лечение на базе Московского областного диола, прогестерона, андрогенов и глюкокорти-
научно-исследовательского института акушерства коидов в МНФК изучали при помощи метода

и гинекологии и Национального медико-хирурги- RT-PCR (IQ5 iCycler, Bio-Rad, США). В качес-


ческого центра имени Н.И. Пирогова. тве референсных транскриптов использовали
Все пациентки подписывали информирован- гены «домашнего хозяйства» (GAPDH). Уровень
ное согласие на участие в клинико-лабораторном мРНК выражали в условных единицах (у.е.) =
О

исследовании. Пациенток, включенных в клини- 0,5 ∆Ct. Количественный анализ экспрессии генов
ческое исследование, в зависимости от наличия или рецепторов производили по формуле 2 -∆∆Ct [14].
отсутствия изменений эндометрия, ассоциирован- Статистическую обработку осуществляли при
О

ных с терапией модуляторами рецепторов прогес- помощи программы GraphPadPrizm 5. Проверку


терона, разделили на две группы. Характеристика однородности исследуемых групп осуществляли
групп представлена в табл. 1. при помощи критерия χ 2, оценку достовернос-
О

Безопасность лечения мифепристоном оце- ти различий между исследуемыми признаками


нивали на основании регистрации нежелатель- проводили с использованием непараметрических
ных явлений путем анализа жалоб, симптомов. методов статистики с использованием U-критерия
Контролировали толщину эндометрия при помощи Манна–Уитни. При проведении корреляционного
УЗ-исследования, фиксировали степень выражен- анализа связи между параметрами внутри одной
ности его изменений. выборки использовали коэффициент ранговой
В процессе рутинного обследования, наряду с корреляции Спирмена. Разница между значени-
бимануальным исследованием, использовали уль- ями сравниваемых показателей считалась вероят-
тразвуковое сканирование (трансабдоминальное и ной при р≤0,05. ROC-кривую строили для опреде-
трансвагинальное), позволяющее оценить исходные ления чувствительности и специфичности потен-
размеры матки, величину, расположение и структуру циального маркера.
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ № 4 /2016
Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology № 4 /2016 Оригинальные статьи 95

Результаты ную связь с развитием специфических изменений в


структуре эндометрий на фоне терапии SMPR (CI 95%
В исследование вошли 50 пациенток, женщины Spearman r=-0,37 (-0,64–-0,01), р=0,04). Вычисленное
получали мифепристон (гинестрил) в дозе 50  мг/сут, пороговое значение уровня экспрессии ядерного анд-
внутрь, ежедневно, однократно, 3 месяца. Клини­ рогенового рецептора в мононуклеарах периферичес-
ческая эффективность антигормональной терапии кой крови пациенток составил 0,028 (0,5∆Ct относи-
в нашем исследовании составила 86% (43 из 50). тельно GAPDH, RP-PCR). У пациенток со значени-
Изменениями эндометрия, ассоциированные с при- ем предложенного маркера ниже порогового уровня
менением препарата, обнаружены у 11 из 50  (22%) отмечено наибольшая вероятность проявления обра-

А"
пациенток. В результате морфологического исследо- тимых специфических изменений железистого, стро-
вания биопсий эндометрия пациенток с железистой мального и сосудистого компонентов эндометрия на
дилатацией эндометрия ни одного случая атипичес- фоне терапии мифепристоном. Определение диагнос-
кой гиперплазии не было выявлено. Полученные тической ценности предложенного маркера (ROC-

И
цифры сходны с международными данными кли- анализ) позволило определить его специфичность и
нического применения мифепристона в терапии чувствительность, которые составили 50 и 90%, соот-
миомы матки [15–20]. ветственно. Площадь под ROC-кривой равна 0,74, что

ЕД
Результаты исследования экспрессии генов рецеп- свидетельствует о хорошей прогностической значи-
торов эстрадиола (mER), прогестерона (PR-A), мости предложенного маркера.
андрогенов (AR) и глюкокортикоидов (GR) в моно-
нуклеарной фракции крови пациенток с миомой Обсуждение полученных
матки с изменениями эндометрия, ассоциированны- результатов

М
ми с терапией мифепристоном и без таковых пред-
ставлены на диаграмме (рисунок). В нашем исследовании у 22% пациенток с миомой
Как видно из данных диаграммы в МНФК пациен- матки на фоне применения селективного модулято-
ток с измененным эндометрием на фоне применения ра рецепторов прогестерона – мифепристона были
КА
мифепристона выявлено снижение экспрессии генов выявлены специфические и обратимые морфологи-
ядерных рецепторов андрогенов в 3,7 раза (р=0,03) ческие изменения эндометрия, детерминированные
по сравнению с аналогичным параметром в МНФК патоморфологами как PAEC – Progesterone receptor
пациенток с неизмененным эндометрием. Уровень modulator Associated Endometrial Changes (измене-
мРНК mER, PR-A и GRв МНФК пациенток не зави- ния эндометрия, ассоциированные с модулятором
И
сел от состояния эндометрия. Следовательно, уровень рецепторов прогестерона). Полученные результаты
экспрессии AR может служить маркером прогноза соответствуют данным из многочисленных научно-
риска развития РАЕС у пациенток с миомой матки на медицинских источников литературы. РАЕС явля-
Н

фоне терапии мифепристоном. ются характерным и класс-специфическим изме-


Корреляционный анализ экспериментальных дан- нением эндометрия, развивающимся под влиянием
ных с количественной оценкой мРНК ядерных рецеп- всех известных СМРП [21]. Изменения эндометрия
О

торов андрогенов в иммунокомпетентных клетках обратимы и самостоятельно регрессируют в течение


пациенток позволил выявить, что экспрессия AR в нескольких недель после завершения курса терапии.
МНФК женщин имеет отрицательную корреляцион- Недостаточная информированность специалистов
И

о проявлениях РАЕС может привести к ошибочной


тактике ведения пациенток с миомой матки, сниже-
нию комплаентности и как следствие неэффективно-

му лечению. Необоснованные оперативные вмеша-


тельства являются дополнительным фактором риска
для репродуктивного здоровья женщины.
Проявление нежелательного явления мифепристо-
О

на зависит от определенных характеристик конкрет-


ной пациентки. В частности, нами выявлено отличие
в функциональных характеристиках клеток крови.
О

У женщин с железистой дилатацией эндометрия на


фоне применения мифепристона выявлено снижение
экспрессии генов ядерных рецепторов андрогенов в
О

иммунокомпетентных клетках. Следовательно, дан-


ный параметр можно использовать для выявления
пациенток с высоким риском развития РАЕС.
Андрогены через собственные андрогеновые рецеп-
торы (AR) в МНФК могут контролировать фун-
кцию иммунокомпетентных клеток, участвуют в
реализации их активации, хемотаксиса и секреции
провоспалительных факторов. В исследовании in
vivo показано, что блокада AR вызывает увеличение
числа про-B, пре-В и незрелых В-клеток в костном
мозге [22]. Стероиды через AR модулируют числен-
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ № 4 /2016
96 Оригинальные статьи Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology № 4 /2016

ность и состав Т-клеток [23]. Дигидротестостерон 10. Fiscella J., Bonfiglio T., Winters P., Eisinger S.H., Fiscella K. Distinguishing
уменьшает секрецию ФНО-α в ЛПС – индуциро- features of endometrial pathology after exposure to the progester-
ванных макрофагах селезенки, в то же время вызы- one receptor modulator mifepristone. Hum. Pathol. 2011; 42(7):
вая секрецию и ФНО-α, и ИЛ-6 клетками Купфера 947-53.
[24]. Тестостерон вызывает увеличение производ- 11. Патент № 2312354, Российская Федерация. Способ диагностики эст-
ства макрофагами активных форм кислорода [25]. роген- и прогестеронзависимой патологии гениталий. Гаспарян  Н.Д.,
Таким образом, мифепристон, влияя на транс- Карева  Е.Н., Горенкова О. С., Маняхина А.Е. Заявка 7 декабря 2006,
крипционную активность AR в МНФК, по-видимо- опубликовано 10 декабря 2007. [Patent number 2312354, the Russian
му, участвует в иммунном контроле пролиферации Federation. A method for diagnosing estrogen and progesterone-dependent

А"
гормон-зависимых тканей женщины. pathologies of the genitals. Gasparyan N.D., Kareva E.N., Gorenkova O.S.,
Пациентки имеют возможность прогноза появле- Manyahina A.E. Application December 7, 2006, published on 10 December
ния нежелательного явления антигормональной тера- 2007. (in Russian)]
пии. Женщины психологически не готовые мирить- 12. Klein S.L., Roberts C.W., eds. Sex hormones and immunity to infection.

И
ся с подобными проявлениями имеют возможность Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; 2010. 319p.
выбрать альтернативный способ лечения. 13. Карева Е.Н., Ганковская Л.В., Шимановский Н.Л. Половые стероиды и
иммунитет. Российский иммунологический журнал. 2012; 6(1): 3-13.

ЕД
Заключение [Kareva E.N., Gankovskaya V.L., Shimanovskiy N.L. Sex steroids and the
immune system. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2012; 6(1): 3-13.
Выявлен маркер прогноза изменений эндометрия, (in Russian)]
ассоциированных с терапией модуляторами рецеп- 14. Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative
торов прогестерона (мифепристона) у пациенток с C(T) method. Nat. Protoc. 2008; 3(6): 1101-8.

М
миомой матки (уровень мРНК ядерных рецепторов 15. Esteve J.L., Acosta R., Pérez Y., Rodriguez B., Seigler I., Sanchez C., Tomasi  G.
андрогенов в мононуклеарах крови (RT-PCR)). Mifepristone versus placebo to treat uterine myoma: a double blind,
randomized clinical trial. Int. J. Womens Health. 2013; 5: 361-9.
16. Eisinger S.H., Meldrum S., Fiscella K., le Roux H.D., Guzick D.S. Low-dose
КА
Литература/References mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet. Gynecol. 2003; 101(2):
243-50.
1. Rein M.S., Barbieri R.L., Friedman A.J. Progesterone: a critical role in the 17. Bagaria M.,  Suneja A.,  Vaid N.B.,  Guleria K.,  Mishra K. Low-dose
pathogenesis of uterine myomas. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172(1, mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double-blind
Pt  1): 14-8. placebo-controlled clinical trial. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2009;
И
2. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin. 49(1): 77-83.
Reprod. Endocrinol. 1996; 14(3): 269-82. 18. Engman M., Granberg S., Williams A.R., Meng C.X., Lalitkumar P.G., Gemzell-
3. Maruo T., Matsuo H., Samoto T., Shimomura Y., Kurachi O., Gao Z. et Danielsson K. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective
Н

al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. randomized placebo controlled trial. Hum. Reprod. 2009; 24(8): 1870-9.
Steroids. 2000; 65(10-11): 585-92. 19. Kulshrestha V., Kriplani A., Agarwal N., Sareen N., Garg P., Hari S., Thulkar  J.
О

4. Волков В.Г., Гусева Н.В., Горшкова И.А. Оптимизация консерватив- Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma.
ного лечения миомы матки антипрогестеронами и оценка влияния Indian J. Med. Res. 2013; 137(6): 1154-62.
проводимой терапии на качество жизни женщин. Вестник новых 20. Carbonell J.L.,  Acosta R.,  Pérez Y.,  Marrero A.G.,  Trellez E.,  Sánchez C.,
И

медицинских технологий. 2011; 18(1): 92-3. [Volkov V.G., Guseva N.V., Tomasi G. Safety and effectiveness of different dosage of mifepristone for the
Gorshkova  I.A. Optimization of conservative treatment of uterine fibroids treatment of uterine fibroids: a double blind randomized clinical trial. Int. J.
by antiprogesterone and evaluation of the impact of therapy on quality of Womens Health. 2013; 5: 115-24.

life of women. Vestnik novyih meditsinskih tehnologiy. 2011; 18(1): 92-3. 21. Seth S.,  Goel N.,  Singh E.,  Mathur A.S.,  Gupta G. Effect of mifepristone
(in Russian)] (25  mg) in treatment of uterine myoma in perimenopausal woman. J.
5. Wilkens J.,  Chwalisz K.,  Han C.,  Walker J.,  Cameron I.T.,  Ingamells S. et Midlife Health. 2013; 4(1): 22-6.
al. Effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on 22. Ellis T.M., Moser M.T., Le P.T., Flanigan R.C., Kwon E.D. Alterations in
uterine artery blood flow, ovarian activity, and clinical symptoms in patients peripheral B cells and B cell progenitors following androgen ablation in
О

with uterine leiomyomata scheduled for hysterectomy. J. Clin. Endocrinol. mice. Int. Immunol. 2001; 13(4): 553-8.
Metab. 2008; 93(12): 4664-71. 23. Lai K.P., Lai J.J., Chang P., Altuwaijri S., Hsu J.W., Chuang K.H. et
6. Rabe T., Ahrendt H.J., Albring C., Bitzer J., Bouchard P. Cirkel U. et al. al. Targeting thymic epithelia AR enhances T-cell reconstitution and
О

Ulipristal acetate for symptomatic uterine fibroids and myoma-related bone marrow transplant grafting efficacy. Mol. Endocrinol.2013;
hypermenorrhea joint statement by the German Society for Gynecological 27(1): 25-37.
Endocrinology and Reproductive Medicine (DGGEF) and the German 24. Schneider C.P., Schwacha M.G., Samy T.S., Bland K.I., Chaudry I.H.
О

Professional Association of Gynecologists (BVF). J. Reprod. Endokrinol. Androgen-mediated modulation of macrophage function after trauma-
2013; 10(Sonderheft 1): 82-101. hemorrhage: central role of 5-alfa-dihydrotestosterone. J. Appl. Physiol.
7. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard P., Spitz I.M. Selective progesterone 20003; 95(1): 104-12.
receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action 25. Chao T.C., Van Alten P.J., Walter R.J. Steroid sex hormones and macrophage
and clinical applications. Hum. Reprod. Update. 2005; 11(3): 293-307. function: modulation of reactive oxygen intermediates and nitrite release.
8. Ноrnе F.M., Blithe D.L. Progesterone receptor modulators and the endo- Am. J. Reprod. Immunol. 1994; 32(1): 43-52.
metrium: changes and consequences. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(6):
567-80. Поступила 22.01.2016
9. Mutter G.L., Bergeron C., Deligdisch L., Ferenczy A., Glant M., Merino M. et Принята в печать 29.01.2015
al. The spectrum of endometrial pathology induced bу progesterone receptor Received 22.01.2016
modulators. Mod. Pathol. 2008; 21(5): 591-8. Accepted 29.01.2015
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ № 4 /2016
Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology № 4 /2016 Оригинальные статьи 97

Сведения об авторах:
Карева Елена Николаевна, д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 17997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (499) 246-60-05. E-mail: elenakareva@mail.ru
Бехбудова Ламара Ханбалаловна, ассистент кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева ГБОУ ВПО РНИМУ и
м. Н.И. Пирогова Минздрава России; специалист по научно-медицинской информации ООО «Атлант Клиникал».
Адрес: 17997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (499) 246-60-05. E-mail: lamarabekh@gmail.com
Горенкова О.С., к.м.н., с.н.с., врач гинеколог-эндокринолог ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии. Адрес:
101000, Россия, Москва, ул. Покровка, д.22а. Телефон: 8 (495) 623-96-84. E-mail: olga-gore@mail.ru
Самойлова Татьяна Евгеньевна, д.м.н., профессор, профессор Национального медико-хирургический центра им. Н.И. Пирогова, кафедра женских болезней и
репродуктивного здоровья. Адрес: 105203, Россия, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70. Телефон: 8 (499) 464-04-54. E-mail: tesamoylova@mail.ru

А"
About the authors:
Elena Kareva, Doctor of Medical Science, Professor of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University.
117997, Russia, Moscow, Ostrovitianov str. 1. Tel.: +74992466005. E-mail: elenakareva@mail.ru
Lamara Bekhbudova, Assistant of Pharmacology Department of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Medical Scientific Writer, Atlant Clinical.
117997, Russia, Moscow, Ostrovitianov str. 1. Tel.: +74992466005. E-mail: Lamarabekh@gmail.com

И
Olga Gorenkova, PhD, Senior Researcher, Gynecologist-Endocrinologist, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology.
117997, Russia, Moscow, Pokrovka str. 22a. Tel.: +74992466005. E-mail : olga-gore@mail.ru
Tatiana Samoilova, Doctor of Medical Science, Professor of Women Diseases and Reproductive Health Department of N.I. Pirogov
National Medical and Surgical Center. 117997, Russia, Moscow, Pokrovka str. 22a. Tel.: +74992466005. E-mail : tesamoylova@mail.ru

ЕД
М
КА
И
Н
О
И

О
О
О