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NATURALEZA DE LAS ANOMALÍAS GENÉTICAS QUE CONTRIBUYEN A

LA ENFERMEDAD EN EL SER HUMANO
Existen diversos tipos de anomalías genéticas que afectan a la estructura y a la función de las
proteínas, que alteran la homeostasis celular y contribuyen a la enfermedad.
Mutaciones de genes codificadores de proteínas
El término mutación se refiere a cambios permanentes en el ADN. Los que afectan a las células
germinales. A continuación, citaremos algunos ejemplos de las mutaciones génicas más
frecuentes y sus efectos:
 Mutaciones Puntuales. -son el resultado de la sustitución de una única base nucleótido
por otra diferente, lo que da lugar a la sustitución de un aminoácido por otro en la
proteína producida. La mutación de la cadena de b-globina de la hemoglobina que
provoca drepanocitosis.
 Mutaciones del marco de lectura. -se producen cuando la inserción o deleción de uno
de esos pares de bases altera el marco de lectura de la cadena de ADN.
 Mutaciones con repeticiones de trinucleótidos. -pertenecen a una categoría especial, ya
que se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. Aunque la
secuencia concreta de nucleótidos que es objeto de la amplificación varía en cada
trastorno, todas las secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina (G) y citosina
(C). Por ejemplo, en el síndrome del cromosoma X frágil.
Alteraciones de los genes codificadores de proteínas que no son mutaciones
Los genes codificadores sufren algunas variaciones estructurales, como en el número de copias,
o translocaciones, que dan lugar a la ganancia o pérdida aberrante de una función proteica. Igual
que sucede con las mutaciones, las variaciones estructurales pueden afectar a la línea germinal o
pueden ser adquiridas en los tejidos somáticos.
 Secuencias y variaciones en el número de copias
Las dos formas más frecuentes de variaciones de ADN (polimorfismos) en el genoma humano
son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y las variaciones del número de copias
(CNV).
 Los SNP representan la variación de las posiciones de un solo nucleótido aislado y
son casi siempre bialélicos. Los SNP pueden producirse en cualquier lugar del
genoma (dentro de los exones o los intrones, o en regiones intergénicas) Las
variaciones de la secuencia de codificación son importantes, ya que podrían alterar el
producto génico y predisponer a la aparición de diferencias fenotípicas o de una
enfermedad. Existe un desequilibrio de ligamiento entre el SNP y el factor genético
causante.
 Las CNV son una forma de variación genética. Aproximadamente el 50% de las CNV
afectan a secuencias codificadoras de genes, por lo que pueden explicar gran parte de
la diversidad fenotípica humana.
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 Cambios epigénicos
Son los que implican la modulación de la expresión de un gen o una proteína en ausencia de
alteraciones de la secuencia de ADN o una estructura del gen codificador. Tiene una importancia
fundamental durante el desarrollo y en la homeostasis de los tejidos completamente
desarrollados. Un mecanismo central que se utiliza para la regulación epigénica es la metilación
de residuos de citosina en los promotores génicos que presentan una metilación muy intensa.
Otro importante participante de la regulación epigénica de la transcripción afecta a la familia de
proteínas histonas, que son componentes de unas estructuras llamadas nucleosomas alrededor de
las cuales se enrolla el ADN. Como era de esperar, las anomalías de la modificación de histonas
se observan en muchas enfermedades adquiridas, como el cáncer, y provocan alteraciones en la
regulación de la transcripción.
 Alteraciones de los ARN no codificadores
Desempeñan algunas funciones reguladoras
importantes. A continuación, expondremos dos
ejemplos: las moléculas pequeñas de ARN, llamadas
micro- ARN (mi-ARN), y los ARN largos no
codificadores (ARNlnc) A diferencia de los ARN
mensajeros (ARNm), los mi-ARN no codifican
proteínas, sino que inhiben la traducción de los
ARNm objetivo a sus proteínas correspondientes. El
silenciamiento postranscripcional de la expresión
génica mediante los mi-ARN queda conservado en
todas las formas vivas, desde las plantas hasta el ser
humano, y, por tanto, es un mecanismo fundamental
de la regulación génica.

ENFERMEDADES MENDELIANAS
Las mutaciones que implican un único gen siguen uno de tres patrones de herencia: autosómico
dominante, autosómico recesivo y ligado al cromosoma X.