Сопротивление Crisis Антибиотик

Часть 1: Причины и угрозы

С. Ли Вентола, МС
стафилококками.4,5 Это было очень трудно, чтобы вызвать
Это первое из двух статей о антибактериальном-стоянии резистентность к ванкомицину, что считалось маловероятным в
Сопротивления кризиса. Часть 2 обсудят стратегии для клинических условиях.4 Тем не менее, были зарегистрированы
управления кризисом и новых агентов для лечения случаи резистентности к ванкомицину
бактериальных инфекций.
Автор является консультантом медицинской писатель, живущий в Нью-
Джерси.
ВСТУПЛЕНИЕ
Быстрое появление резистентных бактерий
происходит-кольцо во всем мире, ставя под угрозу
эффективность антибиотиков, которые превратили
медицину и спасены миллионы жизней.1-6 Много
десятилетий после того, как первые пациенты
лечились антибиотиками, бактериальные инфекции
снова стать угрозой.7 Антибиотик кризис
сопротивления был связан с чрезмерным и
злоупотреблением этих препаратов, а также отсутствия
новых лекарственных препаратов в фармацевтической
промышленности в связи с сокращением
экономических стимулов и нормативными
требованиями чала-lenging.2-5,8-15 Центры по контролю
и профилактике заболеваний (CDC) классифицирует
ряд бактерий, представляя насущная, серьезная, и в
отношении угроз, многие из которых уже отвечает за
размещение существенного клинического и
финансового бремени на систему здравоохранения
США, пациентов, и их семьи.1,5,11,16 Согласованные
усилия по реализации новой политики, возобновить
научно-исследовательские работы, и преследующие
мер по управлению кризисом очень нужны.2,7
ИСТОРИЯ И ПРЕИМУЩЕСТВА
АНТИБИОТИКАМИ
История Антибиотики
Управление микробных инфекций в Древнем
Египте, Греции и Китае хорошо документировано. 4
Современная эра антибиотиков началась с открытия
пенициллина сэр Александр Флеминг в 1928 году. 4,13
С тех пор антибиотики превратили современную
медицину и спасти миллионы жизней.2,5 Антибиотики
были первым предписаны для лечения серьезных
инфекций в 1940-х годах.5 Пенициллин был SUC-
плодотворным в борьбе с бактериальными инфекциями
среди солдат Второй мировой войны.4 Однако, вскоре
после этого, устойчивость к пенициллину стала
существенной клинической проблемой, так что, в 1950-
е годы, многие из достижений предшествующего
десятилетия оказались под угрозой.7 В ответ, были
обнаружены новые бета-лактамные антибиотики,
разработаны и развернуты, восстановление CON-
доверительный.4,7 Тем не менее, был выявлен первый
случай метициллин-устойчивый золотистый
стафилококк (MRSA) в течение этого же десятилетия, в
Соединенном Королевстве в 1962 году и в Соединенных
Штатах в 1968 году.4,5
К сожалению, сопротивление в конце концов, было
видно почти все антибиотики, которые были
разработаны (рис 1).5 Ванкомицин был введен в
клиническую практику в 1972 году для лечения
резистентности к метициллину в обоих золотистого
стафилококка и коагулазонегативными
Рисунок 1 Развитие резистентности к 1985 имипенем и
антибиотикам: цефтазиди
Цефтазидим-R энтеробактерий 1987 м
Хронология основных событий5
Ванкомицин-R Enterococcus 1988
УСТОЙЧИВОСТЬ К
АНТИБИОТИКАМ АНТИБИОТИК Левофлокс
ОПРЕДЕЛИТЬ ВНЕСЕН Левофлоксацин-R пневмококк 1996 1996 ацин
Пенициллин-R стафилококк 1940 Имипенем-R энтеробактерий 1998
Пеницилл XDR туберкулез 2000 2000 Линезолид
1943 ин Линезолид-R стафилококк 2001
Ванкомицин-R стафилококк 2002
2003 Daptomycin
НДР-Acinetobacter и Pseudomonas 2004/5
тетрацикли
1950 н
эритромици Цефтриаксон-R гонококки 2009
PDR-Enterobacteriaceae
2010 Ceftaroline
1953 н
Цефтаролины-R стафилококк 2011

Тетрациклин-R, шигеллы 1959 метициллиНДР = пан-устойчивых к лекарственным средствам; R = упорный; ШЛ =

Метициллин-R 1960 н широкий лекарственная устойчивость
стафилококк 1962
Сроки основаны на ранних докладах сопротивления в
Пенициллин-R
литературе. В случае пан-устойчивого к лекарственным
пневмококка 1965
средствам Acinetobacter и Pseudomonas, дата основана на
Гентамици
1967 н передаче сообщений о медико-санитарной помощи или
Эритромицин-R стрептококк 1968 вспышках. Примечание: пенициллин в ограниченном
использовании до широкого использования населения в 1943
1972 ванкомицингоду.

Гентамицин-R Enterococcus 1979

Том 40 № 4 • апрель 2015 •Р &Т ®

277
 Сопротивление Crisis Антибиотик, Часть 1: Причины и угрозы
в коагулазонегативные стафилококков в 1979
году и
1983.4 С конца 1960-х до начала 1980-х, Рисунок 2 Антибиотик Рецепты на 1000 человек
фармацевтическая промышленность Из всех возрастов Согласно
представила много новых государству, 20105
антибиотики, чтобы решить эту проблему
сопротивления, но
после того, что трубопровод антибиотик начал
иссякать 529-656 689-774 780-836
и были введены меньше новые препараты. 7 Как
результат,
в 2015 году, многие десятилетия после первых
пациентов были 843-896 899-972 996-1,237
лечение антибиотиками, бактериальные
инфекции у
снова стать угрозой.7
Преимущества Антибиотики
Антибиотики не только спасти жизни
пациентов,
они играют ключевую роль в достижении
основных
достижения в области медицины и хирургии. 2
Они имеют успеш-
пешно предотвратить или лечить инфекции,
которые могут
встречаются у пациентов, получающих
химиотерапию
лечение; которые имеют хронические
заболевания, такие как
диабет, терминальной стадии почечной
болезни, или ревматоидный
артрит; или у которых были сложные операции,
такие
в трансплантации органов, замене суставов или
сердца
хирургия.2,3,5,16
Антибиотики также помогли ожидать
простираются
продолжительность жизни, изменяя исход
бактериального
инфекции.13,16 В 1920 году люди в США были
Ожидается, что жить будет только 56,4 лет;
Частота, с которой врачи назначают антибиотики в значительной степени
сейчас, зависит от состояния
Однако, средняя продолжительность жизни
в состоянии. Причины такого изменения изучаются и могут предложить
в США составляет почти области
80 лет.6 Антибиотики были подобны полезным где улучшение при назначении антибиотика (меньше ненужные рецепты)
эффекты во всем мире. В развивающихся
странах, где будет наиболее полезным.
санитарии остается низким, антибиотики
уменьшить
заболеваемость и смертность от пищевых и
Великие озера вплоть до побережья Мексиканского
другие инфекции, связанные с нищетой.16 залива, в то время как на западном побережье
имеет самое низкое использование (рисунок 2). 5,12 В
ПРИЧИНЫ КРИЗИСА устойчивости к некоторых штатах, число
антибиотику предписанных курсов лечения антибиотиками в год
злоупотреблять превышает население, на сумму более одного лечения
Уже в 1945 году сэр Александр Флеминг поднял
тревогу на человека в год.12
относительно чрезмерного антибиотик, когда он Во многих других странах, антибиотики
предупредил, что «общественность нерегулируемыми и
потребует [препарата и] ... тогда начнется эра ... из можно купить в аптеке без рецепта.10,15 Этот недостаток
злоупотребления «. 7,14 Чрезмерное использование результаты регулирования в антибиотиках, которые
антибиотиков явно гонит эвоа
Тион сопротивления.5,9 Эпидемиологические исследования
показали,
прямая связь между потреблением антибиотиков и
Возникновение и распространение штаммов резистентных
бактерий.10
У бактерий гены могут быть унаследованы от
родственников или могут быть
приобретенные у неродственников на мобильных
генетических элементах, таких
как плазмиды.9 Этот горизонтальный перенос генов
(HGT) может позволить
устойчивость к антибиотикам, которые будут переданы
среди различных видов
бактерий.9 Сопротивление может также происходить
спонтанно через
мутации.9 Антибиотики удалить конкурентов
лекарственно чувствительными,
оставляя позади резистентных бактерий к
размножению в результате
естественного отбора.9 Несмотря на предупреждения о
злоупотребляйте,
антибиотики overprescribed во всем мире.10
В США огромное количество антибиотиков предписаны
показываемое
няет, что много работы должно быть сделано, чтобы
уменьшить использование этих
лекарства.12 Анализ базы данных IMS Health Midas,
который оценивает потребление антибиотика на основе
объема
антибиотиков, продаваемых в розничной торговле и
больничных аптеках, указанных
что в 2010 году 22,0 усл.ед. (блок сравнявшись одну дозу, т.е.
одна таблетка, капсула или ампулу) антибиотиков были
назначены
на человека в США17 Количество назначений антибиотиков
варьируется в зависимости от состояния, причем наиболее
написано в государствах, работающих от
278 Р & Т ® • Апрель 2015 • Vol. 40 № 4
легко доступны,
много, и дешево, что способствует злоупотребляйте.15
Способность к
приобрести такие товары в Интернете также сделали их
доступными
в странах, где антибиотики регулируются.15
Неуместный прописывания
Неправильно предписанные антибиотики также
способствуют про-
Движение устойчивых бактерий. 5 Исследования показали, что
лечение
индикация, выбор агента, или продолжительность терапии
антибиотиками
неправильным в 30% до 50% случаев. 5,18 В одном из
исследований США сообщили
что возбудитель был определен только 7,6% от 17,435
пациентов
госпитализированный с внебольничной пневмонией
(CAP).14
Для сравнения, исследователи из Каролинского
института в
Швеция смогла определить вероятный возбудитель в 89%
пациентов с САР через использование молекулярной
диагностики тех-
niques (полимеразная цепная реакция [ПЦР] и
полуколичественный
ПЦР).14 Кроме того, от 30% до 60% антибиотиков назначают
в
интенсивной терапии (ОИТ) были признаны ненужными,
неуместные или неоптимальный.18
Некорректно назначают антибиотики имеют
сомнительную thera-
peutic выгоды и подвергать пациентов с потенциальными
осложнениями
антибактериальной терапии.11 Субингибирующий и
субтерапевтический анти-
 Сопротивление Crisis Антибиотик, Часть 1: Причины и угрозы
биотические концентрации могут способствовать развитию
анти-биотических сопротивления путем поддержки
генетических изменений, таких как изменения в экспрессии
генов, HGT и мутагенеза.8 Изменения в экспрессии
антибиотика индуцированных генов могут увеличить
вирулентность, в то время как повышенная мутагенеза и
ХаГаТ способствуют устойчивости к антибиотикам и
распространение.8 Низкие уровни антибиотиков были
показаны, что способствует диверсификации штамма в
организмах, такие как синегнойная палочка.8
Субингибирующие концентрации пиперациллина и / или
тазобактама, также было показано, чтобы вызвать широкие
протеомические изменения в Bacteroides ломкая. 8
нарушена, возможно увеличение заболеваемости и смертности
из-за инфекций, которые обычно не быть вирулентными. 15
Наличие нескольких новых антибиотиков
Разработка новых антибиотиков в Фармацевтич кале
промышленности, стратегия, которая была эффективной в
борьбе с резистентными бактериями в прошлом, по
существу, в тупик из-за экономические и регулятивные
препятствия (рис 3).14 Из 18 крупнейших
фармацевтических компаний, 15 отказались от анти-
биотического поля.14 Слияния между фармацевтическими
компаниями также значительно сократить количество и
разнообразие

Обширное сельскохозяйственное
использование
В развитых и развивающихся странах, антибиотики
широко используются в качестве добавок роста в
животноводстве.5,10,14 Esti-спаренных 80%
антибиотиков, продаваемых в США используются в
животных, прежде всего, для стимулирования роста и,
чтобы предотвратить инфекцию.7,12,14 Лечение скота с
антимикробным называются улучшить общее состояние
здоровья животных, производя большие урожаи и более
высокого качество продукт.15
Антибиотики, используемые в животноводстве
поглощается людьми, когда они потребляют пищу.1
Передача устойчивых бактерий для человека с помощью
сельскохозяйственных животных впервые было отмечено
более 35 лет назад, когда высокий уровень устойчивости к
антибиотикам, были найдены в кишечной флоры обеих
сельскохозяйственных животных и фермеров.14 Совсем
недавно, методы молекулярных обнаружений показали, что
устойчивые бактерии в сельскохозяйственных животных
достигают потребитель через мясные продукты. 14Это
происходит по следующей последовательности событий: 1)
использование антибиотиков в сельскохозяйственных
животных убивает или SUP-прижимает восприимчивые
бактерий, позволяя устойчивые к антибиотикам бактерий,
чтобы процветать; 2) устойчивые бактерии передаются
человеку через продукты питание; 3) эти бактерии могут
вызывать инфекции у людей, которые могут привести к
неблагоприятным последствиям для здоровья. 5
Сельскохозяйственное использование антибиотиков
также влияет на окруж-психического микробиом.5,14 До 90%
антибиотиков, данных скота из организма в моче и кале,
затем широко рассредоточены через удобрения, грунтовых
вод и поверхностного стока.5,14 В Адди Тион, тетрациклинов
и стрептомицин распыляют на фруктовые деревья, чтобы
действовать в качестве пестицидов в западной и южной
части США1 Хотя это приложение составляет гораздо
меньшую долю от общего применения антибиотиков, в
результате географическое распространение может быть
значительным.1 Эта практика также способствует
воздействию микроорганизмов в окружающей среде, к
ингибирующих рост агентов, изменение экологии
окружающей среды за счет увеличения доли устойчивых по
сравнению с чувствительными микроорганизмами.1
Антибактериальные продукты, продаваемые для
гигиенических или очищающих целей могут также внести свой
вклад в эту проблему, так как они могут ограничить развитие
иммунитетов экологических антигенов у детей и взрослых. 1,15
Следовательно, иммунная система Versatil-ность может быть
 исследовательские группы.13 Антибиотик
исследование, проведенное в академии было
сокращено в результате финансирования
Рисунок 3 Количество антибактериальных
сокращений из-за экономический кризис.13
Новые Drug Application Одобрена Versus Антибиотик развитие больше не считается экономически
Интервалы года разумные инвестиции для фармацевтической
промышленности.14 Поскольку антибиотики используются в
20 19 течение относительно короткие периодов времени и часто
являются лечебными, антибиотики не столь выгодно в качестве
18 лекарственных средств, которые лечат хронические
заболевания, такие как диабет, психические расстройства,
16 астмы, или гастроэзофагеальный рефлюкс.1-3,13,14 Анализ
затрат Управлением экономики здравоохранения в Лондоне
14
подсчитали, что чистая приведенная стоимость (NPV) нового
антибиотика составляет всего около $ 50 млн, по сравнению с
12 11 11 11
примерно $ 1 млрд для лекарственного средства, используемого
10 для лечения нервно-мышечных заболеваний.14 Поскольку
лекарства для хронических заболеваний являются более
8 выгодными, Phar-maceutical компании предпочитают
6 инвестировать в них.2
6 Еще одним фактором, который вызывает развитие
4
антибиотика, отсутствие экономической привлекательности
4 3
является относительно низкой стоимостью антибиотиков.
Новые антибиотики, как правило, по цене не более $ 1000
2
до $ 3000 за курс по сравнению с химиотерапией рака,
0 которая стоит десятки тысяч долларов.2,3,13,14 Доступность,
1980- 1985- 1990- 1995- 2000- 2005- 2010- простота в использовании, и в целом низкая стоимость
1984 1989 1994 1999 2004 2009 2014 антибиотиков привели также к восприятию низкой
Количество новых антибиотиков, разработанных и стоимости среди плательщиков и общественности.13
утвержденных устойчиво в течение последних трех Кроме того, микробиологи и специалисты инфекционно-
десятилетий уменьшились (хотя четыре новых болезни посоветовали осмотрительность в отношении
препараты были утверждены в 2014 году), в использования антибиотиков.13 Поэтому, как только новый
результате чего меньше вариантов для лечения антибиотик на рынке, врачи-а не предварительно
резистентных бактерий. скрайбирований сразу-часто держите этот новый агент в резерве
только для наихудших случаев из-за страх продвижения сопро-
* Лекарственные средства ограничены системные агенты.
наркотиков
Данные предоставлены в CDC5 и FDA центр по борьбе с

наркотиками по оценке и исследованиям.

Том 40 № 4 • апрель 2015 •Р &Т®

279
 Сопротивление Crisis Антибиотик, Часть 1: Причины и угрозы
Изменения в стандартах в дизайн клинического
исследования, сделанный продукты и лекарствами США (FDA)
стояние, и они продолжают выписывать старые агенты, в течение последних двух десятилетий сделали антибиотик
которые показали сравнимую эффективность.1,2 Таким
клинических испытаний особенно сложными.3Исследования,
образом, новые антибиотики часто рассматриваются как
сравнивающие антибиотики с плацебо считается неэтичным;
«последняя линия» препараты для борьбы с серьезными
Таким образом, испытания призваны продемонстрировать не
заболеваниями.1,2 Такая практика приводит к сокращению
меньшую эффективность новых препаратов по сравнению с
использования новых антибиотиков и уменьшенному
существующими препаратами, в той или иной статистической
возврату инвестиций.13
Когда новые агенты, в конечном счете используется, разницы.3 Это требует большой выборки населения и,
появление устойчивости почти неизбежно.2
Однако, так как следовательно, высокие затраты, делая
бактериальный evolu-ция является неопределенной, график
развития резистентности непредсказуемый.2 Поэтому
производитель, который вкладывает большие суммы денег в
развитие антибиотика может обнаружить, что прибыль
преждевременно свернута при развитии резистентности к
новым антибиотикам.2 Экономическая неопределенность,
связанная с Великой Рецессии также оказывает сдерживающее
влияние на конечных пользователей антибиотиков.2 Развитые
страны с хорошо финансируемых систем здравоохранения
применили меры жесткой экономии, в то время как
развивающиеся страны, такие как Китай и Индия все еще
имеют большой когорты населения, которые не могут позволить
себе дорогие новые лекарства.2 В качестве дополнительного
усложнения, большинство антибиотиков в настоящее время вне
патента и поставляются производителями генерических
препаратов.3Результат был доступ к дешевым и в целом
эффективных препаратов, что хорошо для общественности;
Однако недостатком является то, что многие плательщики
ожидаем, что все антибиотики, которые будут оценены
аналогичным даже новые агенты, которые мишень с
множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) патогены.3
Из-за этих факторов, многие крупные фармацевтические
ком-кающая боятся потенциального недостатка прибыли на
миллионы долларов США, которые потребуются для разработки
нового антибиотика.1,2,13 Инфекционные болезни общества
Америки (IDSA) сообщил, что в 2013, несколько
антибактериальных соединений находились в фазе 2 или 3
развития.11,14 В частности, IDSA отметил, что недопустимо
несколько агентов с активностью против Экстрен-ков,
устойчивых к широко грамотрицательных бактерий, таких как
Enterobacteriaceae, синегнойной палочки, и Acinetobacter
baumannii, были разработаны.11 Фармацевтические компании
также приняли более активный интерес к разработке
антибиотиков для метициллин-устойчивый золотистый
стафилококк (MRSA), а не грамотрицательных патогенных
микроорганизмов.2 Наиболее вероятное объяснение этого
дисбаланса является то, что MRSA является серьезной
проблемой во всем мире, в то время как рынок для лечения
грамотрицательных микроорганизмов меньше, и несколько
более непредсказуемый, учитывая, что-Сопротивление
дальнодействие быстро усваивается.2

регуляторные барьеры
Даже для тех компаний, которые оптимистично о
проведении открытия новых антибиотиков, получение
разрешения регулирующих органов часто является
препятствие.2,13 В период с 1983 по 2007 год, значительное
сокращение произошло в ряде новых антибиотических
утверждений.2 Трудности в проведении нормативного
утверждения, которые были отмечены включают:
бюрократию, отсутствие ясности, различие в требованиях
клинических исследований среди стран, изменения в
нормативных и лицензионных правилах и неэффективные
каналы связи.13
 получать очень узкое указание сосредоточено только на
пациентах высокого риска, для которых преимущества
разработка антибиотиков нерентабельных и
были показаны перевешивают риски.14 Такие
непривлекательными.3,13 В то время как небольшие
ограниченные допуски уже существуют в других ситуациях,
компании вмешалось, чтобы заполнить пробел в анти- такие как бесхозные препараты для лечения редких
биотических открытие и развитие ранее занимаемого
крупными фармацевтическими компаниями, сложность и заболеваний.2,13
высокая стоимость 3-й фазы клинических испытаний может Антибиотико-резистентные Бактериальные
превышать финансовые средства этих компаний.13 Тем не инфекции
менее, в декабре 2014 года, Merck приобрела небольшой Устойчивые к антибиотикам инфекция уже распространена в
антибиотик исследовательской компании Cubist США и по всему миру.1 2011 национальный опрос специалистов
Pharmaceuticals, которая, как ожидается, ускорить инфекционно-заболевания, проведенный IDSA Emerging
исследования и нормативного утверждения новых инфекций сеть, показал, что более 60% участник видел пан-
антибиотиков в будущем.19 резистентного, неизлечимую бактериальную инфекцию в
Shlaes и Moellering обсудили, как изменения требований течение предыдущего года.7 Многие организации
к опытным образцам могут оказать существенное влияние общественного здравоохранения описали быстрое появление
на размере, и, следовательно, стоимость, проведение резистентных бактерий как «кризис» или «сценарий ночной
клинических испытаний.2 Хотя больше работы в этой кобылы», который может иметь «катастрофические
области должна быть сделана, FDA издало руководство в последствия».8 CDC объявил в 2013 году о том, что человеческая
2013 году, которые изменили необходимое клиническое раса в настоящее время в «пост-антибиотиком эпохи», а в 2014
исследование для острых бактериальной кожи и кожи году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)
структуры инфекций.20 Эти изменения включали в себя предупреждает, что антибиотик кризис сопротивления
новое болезненном состоянии и конечные точки становится тяжелым.15 MDR бактерия была объявлена
определения, график для оценки конечных точек, существенной угрозой для здоровья населения США и
руководство по включению пациента и исключению, а национальной безопасности со стороны IDSA и Институтом
также благоприятных доказательства и статистического медицины, а также федеральной целевой группой
обоснование предлагаемой меньшей эффективности Межведомственного по устойчивости к противомикробным
полей.20 Хотя по-прежнему в форме проекта, обновленные препаратам.1
рекомендации были приняты в некоторых клинических Среди грамположительных патогенных
испытаниях и служить в качестве основы для обсуждения, микроорганизмов, глобальная пандемия-Tant
касающиеся дальнейшего улучшения учебно-протокола.20 Сопротивление золотистого стафилококка и Enterococcus
Дополнительные новые регуляторные подходы видов в настоящее время представляет наибольшую
необходимы для обеспечения дальнейшего развития и угрозу.5,16 MRSA убивает больше американцев каждый год,
наличия антибиотиков Medi-катионов.2 IDSA предложил чем ВИЧ / СПИД, болезнь Паркинсона, эмфизема, и
новый антибиотик ограниченного населения (LPAD) убийства вместе взятые.1,12 Ванкомицин-устойчивые
нормативное утверждение пути, который привлек энтерококки (VRE) и все большее число дополнительных
положительные комментарии общественности от патогенных микроорганизмов развиваются Сопротивление-
должностных лиц FDA.14 Эта модель позволит существенно стоянии ко многим обычным антибиотикам.1 Глобальное
меньшие, менее дорогие, и быстрее, клинические распространение лекарственной устойчивости среди
испытания.14 Взамен нормативного утверждения на основе обычных респираторных патогенов, в том числе
небольших клинических испытаний, антибиотик будет

280 Р & Т ® • Апрель 2015 • Vol. 40 № 4

 Сопротивление Crisis Антибиотик, Часть 1: Причины и угрозы
• Лекарственная устойчивость пневмококк
• Лекарственно-устойчивый туберкулез
Пневмококк и микобактерии туберкулеза, является
эпидемия.16 Что касается угроз
Грамотрицательные патогенные Особую тревогу • Ванкомицин-устойчивый золотистый стафилококк
вызывает, потому что они становятся устойчивыми к почти (VRSA)
всех анти биотических вариантов лекарственных средств, • Эритромицин устойчивость стрептококк группы А
доступных, создавая ситуации, напоминающие о • Клиндамицин-устойчивые Streptococcus группы В
доантибиотическую эпохи.1,5,16 Появление MDR (и более
пан-резистентный) грамотрицательные бацилл имеет
пораженную практику во всех областях медицины. 1
Наиболее серьезные грамотрицательные инфекции
происходят в медицинских учреждениях и чаще всего
вызваны Enterobacteriaceae (в основном клебсиеллы
пневмонии), синегнойная палочкой и Acinetobacter. 5,16
MDR грамотрицательные патогены также становятся
increas-ingly распространены в обществе.16 Они включают в
себя расширенный спектр беты-лактамаз-продуцирующий
кишечную палочку и гонококки.16
CDC оценивали устойчивых к антибиотикам бактериальных
инфекций, в соответствии с семью факторами: клиническое
воздействие, экономическое воздействие, заболеваемость, 10-
летний проекционных падения, заразности, наличие
эффективных антибиотиков, а также барьеры на пути
профилактики.5 Уровень угрозы каждой бактерии затем
классифицируются как «срочно», «серьезный» или
«относительно» (Таблица 1).16 В целом, угрозы, которые
являются срочными или серьезно требуют более мониторинга и
профилактических мероприятий, в то время как те, которые
считаются относительно требуют меньше.5Резюме информации
о резистентных бактерий упоминалось выше следующим
образом. Информацию о других штаммах резистентных
бактерий, которые были определены как угрозы со стороны CDC
можно найти на http://www.cdc.gov/drugresistance/ угрозы-
отчете-2013 / PDF / ар-угроз-2013-508.pdf.5

Метициллин-резистентный золотистый
стафилококк
MRSA был впервые идентифицирован пяти лет назад.7 С
тех пор, MRSA-инфекций распространилась по всему миру,
появляясь на высокой заболеваемости в ряде стран Европы,
Северной и Южной Америке, и

Таблица 1 CDC Оценка угроз

Антибактериальная
сопротивления 5
Актуальные угрозы
• Clostridium несговорчивый
• Карбапенема устойчивость энтеробактерий (КРР)
• Лекарственной устойчивостью Neisseria гонореи
Серьезные угрозы
• Полирезистентный Acinetobacter
• Лекарственной устойчивостью Campylobacter
• Флуконазол устойчивость Кандид (грибок)
• Расширенный спектр бета-лактамазы
по производству Enterobacteriaceae
(ESBLs)
• Устойчивый к ванкомицину энтерококки (VRE)
• С множественной лекарственной устойчивостью
синегнойной
• Лекарственная устойчивость nontyphoidal Salmonella
• Лекарственная устойчивость Salmonella Typhimurium
• Лекарственной устойчивостью шигеллы
• Метициллин-устойчивый золотистый стафилококк
(MRSA)
 нисходящих тенденций, которые наблюдались для
внутрибольничных инфекций, вызванных MRSA.5
Азиатско-Тихоокеанский регион.16 MRSA инфекции
могут быть очень серьезными и являются одними из Ванкомицину энтерококки
наиболее часто встречающихся всех устойчивых к VRE представляет собой серьезную терапевтическую
антибиотикам угроз.5 В США, 11,285 смертей в год, проблему.4 Энтерококки вызывают широкий спектр
были отнесены к MRSA в одиночку.12 заболеваний, в основном среди пациентов в больницах и
MRSA устойчив к пенициллину, как бета-лактамных других медицинских учреждения, в том числе крови,
антибиотиков.4 Тем не менее, ряд препаратов, по-прежнему хирургический-сайта, а также инфекций мочевых путей.4,5
сохраняет активность в отношении MRSA, включая VRE инфекции, часто вызванные Enterococcus faecium,
гликопептиды (например, ванкомицин и теикопланин), реже Enterococcus фекальный, имеют более низкую
линезолид, тигециклин, даптомицин, и даже некоторые новые распространенность и epide-miological воздействие, чем
бета-лактамы, такие как цефтаролин и Ceftobiprole.16 Тем не MRSA делает во всем мире, за исключением США и
менее, MRSA показал выдающуюся гибкость в новых и некоторых европейских странах, за исключением.16 По
распространение в различных эпидемиологических условиях с оценкам, 66000 HAI энтерококки инфекции происходит в
течением времени (в больницах, сообщества, и, совсем недавно, США каждый год.5 Доля инфекций, устойчивых к
у животных).16 Это соединения эпидемиологии инфекций, ванкомицину, зависит от вида.5 В целом, 20 000 (30%) из
вызванных MRSA и создает проблему для систем внутрибольничных инфекций энтерококков в год
инфекционного контроля, которые сосредоточены только на ванкомицин-резистентный, что приводит к 1300
здоровье связанных инфекций Аккуратно (HAIS).16 Кроме того, смертельных случаев.5
несмотря на устойчивость к анти-MRSA агентам обычно Немногие противомикробные варианты доступны для
происходит через бактериальные мутации, были сообщениями о
лечения VRE.16 Антибиотики, используемые против
передаче устойчивости к линезолиду и гликопептиды
антибиотиков, что является причиной серьезной
VRE включают линезолид и quinupris-TiN /
дальфопристин, а роль даптомицина и Tigecycline
озабоченности.16
К счастью, частота HAI MRSA инфекций, как
потребности быть дополнительно определены.16VRE
представляется, снижается, так как агрессивные меры остается серьезной угрозой; следовательно, существует
профилактической гигиены в больницах, в некоторых огромный интерес к разработке новых лекарств, которые
районах (например, Нидерланды и Соединенное могут иметь бактерицидную активность против VRE,
Королевство) имела положительный эффект. 16В период с таких как Oritavancin.16
2005 по 2011 год, общий уровень инвазивной MRSA Drug-Resistant пневмококк
снизился на 31%; Наибольшее снижение (около 54%) S. Пневмококк может привести к серьезным и иногда
наблюдалось в HAIs.5 Этот результат свидетельствует о том, угрожающей жизни инфекций.5 Это является основной
что борьба с инфекцией может быть весьма эффективной
причиной бактериального PNEU-Моня и менингита, а
при ограничении распространения MRSA.16 Тем не менее, в
также кровь, уха и носовых пазух.5,12 Устойчив С.
течение последнего десятилетия, темпы внебольничных
пневмонии инфекция усложняет
MRSA-инфекций резко возросли среди населения в целом. 5
Хотя есть некоторые доказательства того, что эти
увеличения замедляются, они не следуют тем же
Том 40 № 4 • апрель 2015 •Р &Т ®

281
 Сопротивление Crisis Антибиотик, Часть 1: Причины и угрозы
Карбапенемовая устойчивость энтеробактерий (CRE)
представляют собой группа бактерий, которые стали
медикаментозное лечение, в результате чего почти 1200000
устойчивыми к «все или почти всем» доступным
болезней и 7000 смертей в год. 5 Большинство из этих
антибиотикам, включая карбапенемы, которые, как
случаев и смертей происходит среди взрослых в возрасте 50
правило, зарезервированы в качестве «лечения последней
лет и старше, с самыми высокими показателями среди лиц
инстанции» против лекарственно-устойчивых
в возрасте 65 лет и старше.5 S.pneumoniae, имеет развитую
устойчивость к лекарственным средствам в классе возбудителей.4,5,12 Фермент под названием Нью-Дели
пенициллина и эритромицинах, такие как амоксициллин и металло-бета-лактамазы (РПС-1) присутствует в некоторых
азитромицин, соответствен-тивно.5 Он также разработал грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae (в
сопротивление менее часто используемых препаратов.5 В частности, кишечной палочки и K. пневмонии), что делает
30% тяжелых случаях S. пневмонии, бактерии полностью их устойчивыми к практически во всех бета-лактамов, в том
резистентны к одному или более клинический значимым числе карбапенемов.4
антибиотикам.5
К счастью, новая версия пневмококковой
конъюгированной вакцины (PCV13), введенный в 2010 году,
защищает от инфекций, вызванных большинством штаммов
резистентных пневмококков, поэтому показатели
резистентных инфекций S. пневмонии снижается.5 С 2000
по 2009 году, более ранний пневмококковая
конъюгированная вакцина, PCV7, при условии защиты от
семи штаммов пневмококка, но PCV13 расширил эту
защиту до 13 штаммов.5 Использование этой вакцины не
только предотвратить пневмококковых заболеваний, он
также снижает устойчивость к антибиотикам, блокируя
передачу штаммов, устойчивых к S.pneumoniae,.5

Лекарственной устойчивостью микобактерий

туберкулеза
инфекции туберкулеза M. лекарственно-устойчивый
являются серьезной угрозой в США, и еще более
актуальными во всем мире угрозы. 4,12 ВОЗ сообщила, что в
2012 году 170000 человек умерло от туберкулеза (ТБ)
инфекции с лекарственной устойчивостью.4,12 М.
туберкулез чаще всего передается через воздух.5 Инфекции,
вызванные этой бактерии могут возникать в любой части
тела, но чаще всего появляются в легких. 5 Из общего
количества 10528 случаев ТБ в США в 2011 году,
устойчивость к антибиотикам была определена в 1,042, или
9,9%.5 Основными факторами лекарственной устойчивости
туберкулеза являются неполными, неправильно, или
недоступны лечения и отсутствие новых препаратов.5
В большинстве случаев, инфекции ТБ поддаются
лечению и излечимы с доступными препаратами первого
ряда, такие как изониазид, рифампицин или; однако, в
некоторых случаях, туберкулез M. может быть устойчивы к
одному или нескольким из этих препаратов первого ряда. 5
Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза может быть
сложным, требующим более длительного лечения и более
дорогие лекарства, которые часто имеют больше побочных
эффектов.5С широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-
ТБ) устойчив к большинству противотуберкулезных
препаратов, включая изониазид и рифампицин, любые
fluoroquino-циклоны, и любой из инъекционных препаратов
на три второй линии (то есть, амикацин, канамицин, и
капреомицином); Таким образом, меньше вариантов
лечения доступны для пациентов с ШЛУ-ТБ, а также
препараты, которые доступны гораздо менее эффективны.5
Хотя лекарственная устойчивость ТБ и ШЛ-ТБ инфекция
возрастает угрозу во всем мире, эти инфекции являются
редкостью в США из-за реализации прочной
инфекционного Превена-ции и управление программой.5

Карбапенема устойчивость энтеробактерий

(КРР)

Неизлечимыми или трудных для лечения инфекций,
вызванных CRE BAC-Teria находятся на подъеме среди
пациентов в медицинских учреждениях.5По оценкам, по
уходу за ассоциированных инфекций Enterobacteriaceae
140000 здоровья происходят в каждый год в США; 9300
из них вызваны CRE.5 Каждый год около 600 смертей в
результате инфекций, вызванных двух наиболее
распространенных типов CRE, карбапенемов
устойчивых видов Klebsiella и карбапенемов
устойчивостью кишечной палочки.5
МЛУ синегнойной
синегнойная палочка является частой причиной HAIs, в том
числе и пневмо-НРА и кровь, мочевыводящих путей и
инфекций хирургического сайта.5 Более 6000 (13%) из ухода
ассоциированных синегнойной инфекции 51000 здоровья,
которые происходят в США каждый год MDR.16 Примерно 400
смертей в год приписываются к этим инфекциям.5 Некоторые
штаммы MDR P.aeruginosa, было установлено, что устойчивы
почти ко всем антибиотикам, включая aminoglyco-сайды,
цефалоспорины, фторхинолоны и карбапенемы.5
MDR Acinetobacter
Acinetobacterявляется грамотрицательная бактерия,
которая вызывает пневмонию или инфекции кровотока,
особенно у тяжелобольных пациентов на ИВЛ. 5 Некоторые
виды Acinetobacter стали устойчивыми ко всем или почти ко
всем антибиотикам, включая карбапенемы, которые часто
рассматриваются как препарат последней инстанции. 5 О
12,000 здоровья по уходу за приобретенное Acinetobacter
инфекция происходит в США каждый год, и 7300 (63%) из
них MDR (устойчив, по крайней мере три различных
классов антибиотиков), в результате чего 500 смертей в
год.5
БЛРС-продуцирующих энтеробактерий
282 Р & Т • Апрель 2015 • Vol. 40 № 4
®
Расширенного спектра бета-лактамазы (БЛРС) -
продуцирующих Enterobacteriaceae нести широкого спектра
бета-лактамазы фермента, который позволяет им стать
устойчивыми к широкому разнообразию пенициллина и
цефалоспориновых антибиотиков.5,12 БЛРС-продуцирующих
энтеробактерий причиной 26000 HAIs и 1700 смертей в год. 5
Некоторые БЛРС-продуцирующих энтеробактерий устойчивы к
почти все антибиотики в пенициллина и цефалоспоринов
классов.5 В таких случаях, оставшийся вариант лечения
является антибиотиком из семейства карбапенемов.5 Тем не
менее, эти препараты следует применять с осторожностью, так
как применение способствует сопротивлению.5
Лекарственной устойчивостью Neisseria
гонореи
В последние годы, лекарственно-устойчивые формы гонореи,
возбудитель для передающихся половым путем гонорея
заболевания, начали появляться в США1 Гонорея
характеризуется разрядом и воспаление мочеиспускательного
канала, шейки матки, глотки или прямой кишки. 5 Хотя обычно
не фатальна, гонорея спреды легко и может вызвать серьезные
осложнения в репродуктивной функции.12 По оценкам CDC, что
более чем 800000 случаев гонореи происходят ежегодно, что
делает его вторым наиболее часто сообщалось Infec-гами
заболевания в США5 Должен ли лекарственной устойчивостью
N. гонореи становится все более широкое распространение,
было подсчитано, что это вызвало бы 75000 дополнительных
случаев воспалительных заболеваний органов таза, 15000
случаев эпидидимита и 222 дополнительных вируса
человеческого имму-nodeficiency инфекции более
прогнозируемый период 10 лет.5
Цефалоспорины устойчивости Н. гонорея часто устойчива к
другим видам антибиотиков, таким как фторхинолоны, tetracy-
Клайнс и пенициллины.5,16 Инфекции, вызванные этими
бактериями,
 Сопротивление Crisis Антибиотик, Часть 1: Причины и угрозы
нужны.2,7 Прогресс в этих областях, а также новые
препараты для лечения бактериальных инфекций, будет
Таким образом, скорее всего, не в состоянии эмпирических
обсуждаться в части 2 настоящей статьи.
схем лечения.5 В ответ на этот вызов CDC обновил его
лечение GUIDE-линию рекомендовать цефтриаксон, плюс ССЫЛКИ
либо азитромицин или доксициклин, в качестве терапии 1. Голкар Z, Bagazra О, Пейс DG. Бактериофаг терапия:
первой линии для гонореи.12 потенциальное решение для антибактериального
кризиса сопротивления. J Infect Дев Ctries 2014; 13; 8
Клинико-экономическое бремя (2): 129-136.
устойчивости к антибиотику 2. Гулд И.М., Bal AM. Новые антибиотики в трубопроводе,
Устойчивые к антибиотикам инфекции являются и как они могут преодолеть сопротивление. Микробное
Вирулентность 2013; 4 (2): 185-191.
существенным здоровьем и экономическим бременем для
системы здравоохранения США, а также для пациентов и
их семей.1 Они часто встречаются в больницах, из-за
кластеризации наиболее уязвимых пациентов, широкого
применения инвазивных процедур, а также высоких
показателей использования антибиотиков в этой
обстановке.1 Почти два миллиона американцев в год
разработка HAIS, что приводит к гибели 99,000,
большинство из-за антибактериальные-устойчивые
возбудитель.1 В 2006 году были найдены две общие HAIs
(сепсис и пневмония), чтобы нести ответственность за
гибель почти 50 тысяч американцев и стоимость системы
здравоохранения США более чем на $ 8 млрд долларов. 1
Устойчивые к антибиотикам инфекции добавить
значительные затраты уже перегружено системе
здравоохранения страны. При первой линии, а затем второй
линии антибиотика варианты лечения ограничены или
недоступны, специалисты в области здравоохранения могут
быть вынуждены использовать антибиотики, которые
являются более токсичными для пациента и часто более
дорогим.5,11 Даже тогда, когда существует эффективные
методы лечения, данные показывают, что в большинстве
случаев у пациентов с резистентными инфекциями требуют
значительно дольше госпитализации, больше врачей
посещений, и продолжительного recuperations и опыта
a Более высокая частота длительной
нетрудоспособности.5 Было установлено, что
продолжительность пребывания в стационаре для
больных с устойчивыми к антибиотикам инфекциями
продленным на 6,4 до 12,7 дней, в совокупности,
добавив дополнительные восемь миллионов больничных
дней.1
Оценки в отношении медицинских расходов на одного
пациента с устойчивыми к антибиотикам штаммов диапазон
инфекции от $ 18588 до $ 29069.1,14 Общая экономическая
нагрузка ложится на экономику США от устойчивых к
антибиотикам инфекций, по оценкам, может достигать 20
миллиардов $ затрат на здравоохранение и 35 миллиардов $ в
год в потерянной производительности.1 Антибиотик-
резистентные инфекции также бремя семьи и общины в связи с
потерей заработной платы и расходов на здравоохранение.1,15

ВЫВОД
Быстро развивающиеся резистентные бактерии угрожают
extraordi-ни капли пользы для здоровья, которые были
достигнуты с помощью антибиотиков.14 Этот кризис носит
глобальный характер, что отражает всемирный перерасход
этих препаратов и отсутствие разработки новых
антибиотиков фармацевтических компаниями для решения
этой проблемы.14 Антибиотик-резистентные инфекции
место существенное здоровье и экономическое бремя на
систему здравоохранения США и населе-ния.1
Согласованные усилия по реализации новой политики,
возобновить научно-исследовательские работы, и
преследующие мер по управлению кризисом очень
 фармацевтических продаж. Ланцет Infect Dis 2014; 14 (8): 742-
750.
3. Райт GD. Что-то новое: пересматривают натуральные продукты 18. Luyt CE, Brechot N, Trouillet JL, Chastre Дж Антибиотик
в борьбе открытия биотических наркотиков. Может J Microbiol управление в отделении интенсивной терапии. Crit Care 2014;
2014; 60 (3): 147-154. 18 (5): 480.
4. Сенгупта S, Chattopadhyay MK, Grossart HP. 19. Геллс D. Merck в $ 8400000000 сделки для кубистов, большой
Многогранная роль антибиотиков и устойчивости к производитель анти-биотиков. Нью-Йорк Таймс. 8 декабря 2014
антибиотикам в природе. Фронт Micro-Biol 2013; 4: 47. г. Доступно по адресу: // dealbook.nytimes.com/2014/12/08/merck-
5. Центры по контролю и профилактике заболеваний, Управление agrees-to-acquire-drug-maker-cubist-for-9-5-billion. Достигано 5
инфекционных заболеваний. Антибиотик угроза сопротивления января 2015.
в Соединенных Штатах, 2013. апреля 2013 г. Доступно по 20. Итани KM, Шорра AF. FDA руководство для ABSSSI
адресу: http://www.cdc.gov/drugresistance/ угрозы-отчет 2013 испытаний: implica-ций для проведения и
года. Accessed 28 января 2015 года. интерпретации клинических испытаний. Clin Infect Dis
6. Исследовательская служба Конгресса отчет. Средняя 2014; 58 Suppl 1: S4-S9.N
продолжительность жизни в Соединенных Штатах. Март
2005 г. Доступно по адресу: http://www.cnie.org/ NLE /
crsreports / 05mar / RL32792.pdf. Достигано 5 января 2015.
7. Spellberg В, Гилберт Ду. Будущее антибиотиков и
сопротивления: дань карьеры руководства Джона
Бартлетта. Clin Infect Dis 2014; 59 Suppl 2: S71-S75.
8. Висванатан ВК. злоупотребление Off-ярлык
антибиотиков бактерий. Gut Микробы 2014; 5 (1): 3-4.
9. Read AF, Woods RJ. Антибиотик управления
резистентностью. Evol Med Public Health 2014; 2014 (1):
147.
10. Сигнал антибиотика. Природа 2013; 495 (7440): 141.
11. Lushniak BD. Устойчивость к антибиотикам: кризис
общественного здравоохранения. Общественный Rep
здоровья 2014; 129 (4): 314-316.
12. Гросс М. Антибиотики в условиях кризиса. Curr Biol 2013; 23
(24): R1063-R1065.
13. Пиддок LJ. Кризис никаких новых антибиотиков-то, что
путь вперед? Ланцет Infect Dis 2012; 12 (3): 249-253.
14. Bartlett JG, Гильберт Д., Spellberg Б. Семь способов сохранить
чудо антибиотиков. Clin Infect Dis 2013; 56 (10): 1445-1450.
15. Майкл CA, Домини-Хоуз D, Labbate М. Антибиотик-
стоянии Сопротивление кризис: причины, последствия
и управления. Front Public Health 2014; 2: 145.
16. Rossolini GM, Арена F, Pecile P, Pollini S. Обновление от
антибактериального кризиса сопротивления. Clin ОПИН
Pharmacol 2014; 18: 56-60.
17. Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A. Глобальное потребление
антибиотиком 2000 до 2010: анализ данных национальных

Том 40 № 4 • апрель 2015 •Р &Т ®

283