Вы находитесь на странице: 1из 40

МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова

Особенности применения цитофлавина


в современной клинической практике

Санкт-Петербург
2010
ББК *** Содержание
УДК ***
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Афанасьев В. В., Лукьянова И.  Ю. Особенности применения ци‑
тофлавина в современной клинической практике. — СПб., 2010. — 80 с. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

ISBN 978-5-91644-025-6 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС


в механизме действия цитофлавина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях


и состояниях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Рецензенты: 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина
С. А. Румянцева, профессор кафедры неврологии ФУВ РГМУ; с другими средствами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Т. Н. Саватеева, профессор, зав. отделом фармакологии Института токсиколо‑
гии ФМБА. 4. Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

5. Список основной литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Издательство «Тактик‑Студио». © Коллектив авторов, 2010


Подписано в печать 01.04.2010. © «Тактик‑Студио» —
Формат 60×881/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. дизайн, оформление
Гарнитура Minion. Усл. печ. л. 5.
Тираж 10000 экз.
Список сокращений Введение
ААС — алкогольный абстинентный синдром С тех пор как вышла наша первая монография о цитофлавине, про‑
АД — артериальное давление шло почти пять лет. За  эти годы препарат стал широко известен как
ГТФ — гуанозинтрифосфат в нашей стране, так и за рубежом и занял прочное место в практике
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота интенсивной терапии и в других областях клинической медицины сре‑
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ди фармакологических веществ, оказывающих противогипоксическое,
мембранопротекторное и энергизующее действие.
ИВЛ — искусственная вентиляция легких
Клиническая привлекательность цитофлавина заключается в том,
ИТФ — инозинтрифосфат
что перечисленные виды действия проявляются достаточно быстро,
КОС — кислотно-основное состояние иногда в первые сутки после назначения препарата, причем у больных
КТ — компьютерная томография самого разного профиля. Это обстоятельство сделало препарат широко
МК — молочная кислота востребованным как среди врачей, занимающихся ургентной медици‑
ОПС — общее периферическое сопротивление (сосудов) ной, так и у специалистов, занимающихся лечением хронических за‑
ПВК — пировиноградная кислота болеваний, таких как рассеянный склероз, сердечная недостаточность
ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии или хроническая алкогольная интоксикация.
ЦНС — центральная нервная система В чем заключается такая поливалентность действия цитофлавина?
ЦТК — цикл трикарбоновых кислот Почему самые разнообразные по своему патогенезу заболевания «под‑
ЧМТ — черепно-мозговая травма даются» лечению, если в состав медикаментозной терапии входит ци‑
ЩУК — щавелевоуксусная кислота тофлавин? Какое действие оказывает цитофлавин на организм больно‑
ХСН — хроническая сердечная недостаточность го человека?
ЯК — янтарная кислота Мы далеки от мысли о том, что цитофлавин — это «золотая пуля»
Эрлиха, однако наш собственный опыт и опыт наших коллег, позво‑
ляет заключить, что этот отечественный препарат (что немаловажно!)
обладает некой универсальностью, поэтому имеет так много адептов
и прочную репутацию надежно работающего средства. Однако очень
важно понимать механизм действия цитофлавина, для того чтобы не
демаскировать его собственные ненужные эффекты (которые, к слову,
могут оказаться весьма полезными для лечения некоторых категорий
больных) и эффекты препаратов, применяемых совместно с цитофла‑
вином. С  этой целью и написана эта брошюра. В  ней мы продолжим
рассуждения, начатые в первой монографии, и представим более под‑
робно свой взгляд на фармакогенез цитофлавина при многокомпонент‑
ной фармакотерапии различных заболеваний.
Авторы
1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

1. Еще раз о роли аденозинергических и медиаторные. Мы подчеркнем эту особенность фармакологического


систем и  нарушений КОС в механизме действия препарата  — однонаправленный разносистемный коэргизм,
так как достичь потенцирования главного действия при назначении
действия цитофлавина веществ с различными механизмами действия ex tempere, т. е. при на‑
значении больному, обычно не удается без побочных эффектов.
Напомним, что цитофлавин является комбинированным препара‑ Вместе с тем компоненты цитофлавина представляют собой само‑
том, в состав которого входят: стоятельные лекарственные средства, которые давно известны и широ‑
— инозин (200  мг)  — ускоряет скорость анаэробного гликолиза и ко используются в медицинской практике.
одновременно служит миметиком рецепторов пуринергических Например, широко применяемая в США комбинация под названием
систем. При увеличении ЕД50 (средней терапевтической дозы) «banana bag» — из‑за желтого цвета ее раствора — включает глюкозу,
втрое оказывает центральное депримирующее действие (Дунаев рибофлавин, никотинамид и тиамин и применяется для детоксикации
В. В., 1989); практически во всех отделениях неотложной медицины госпиталей
— янтарная кислота (1000  мг)  — важнейший субстрат цикла США.
Кребса. Способна окисляться несколькими путями (оксидазным Рибофлавин и никотинамид входят в состав табельных антиги‑
и дегидрогеназным), при которых образуется энергия АТФ. Через поксантов и представлены в учебниках фармакологии и токсико‑
янтарный полуальдегид трансформируется в ГАМК; логии (Виноградов  В.  М. с соавт; 1976; Маркова И. В. с соавт., 1988;
— рибофлавин (20  мг)  — обеспечивает протекание реакций, регу‑ Афанасьев В. В., 2009).
лируемых флавиновыми коферментами (такими как глютатион‑ Применение ингредиентов цитофлавина в одной ампуле можно срав‑
редуктаза, глютарил-КоА‑дегидрогеназа, саркозиндегидрогеназа, нить с приготовлением борща: отдельно «так себе», а вместе вкусно!
НАДН‑дегидрогеназа, монооксигеназы, сукцинатдегидрогеназа и Краткая характеристика этих ингредиентов (подробное их описа‑
другие), которые участвуют в окислительно-восстановительных ние было представлено ранее) позволяет заключить, что по механизму
процессах (Gilman, 1995); действия цитофлавин является агонистом пуринергических систем с
— никотинамид (100  мг)  — прекурсор коферментов дегидрогеназ метаболотропным компонентом действия, ориентированным на про‑
(НАД+ и НАДФ+) (Gilman et al., 1985). Соотношение НАДН/ межуточный обмен веществ.
НАД+ является главным регуляторным механизмом ЦТК и, от‑ Этот механизм и обусловливает противогипоксическое (и другие
части, окислительного фосфорилирования (Gilman, 1995); виды) действие цитофлавина при самых различных клинических си‑
— N-метилглюкамин (1650 мг) — трансмембранный переносчик ян‑ туациях. Наличие у препарата центральной активности еще больше
тарной кислоты (Коваленко А. Л., 2004). расширяет ареал его использования в клинической практике.
Пять ингредиентов и их дозы подобраны таким образом, чтобы ис‑ Цитофлавин является антиоксидантом. Каламбур о том, что «не
ключить взаимодействие веществ в водном растворе, с одной стороны, всякий антиоксидант оказывает противогипоксическое действие, но
и обеспечить их фармакологическое действие, с другой. всякий антигипоксант обязан проявлять антиоксидантные свойства»,
Компоненты цитофлавина коэргичны, они оказывают однонаправ‑ в полной мере относится к его механизму действия. Антиоксидантное
ленное действие через различные рецепторные системы, ферментные действие цитофлавина проявляется не только в уменьшении продукции

6 7
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

свободных радикалов, но и в восстановлении активности ферментов


антиоксидантной защиты, этим достоинством обладают далеко не все 2
антиоксиданты. 2 2
1 3 1
Благодаря работам В. М. Виноградова (1970–1983) принято считать, 1
что гипоксия, прежде всего, является следствием дефицита образова‑ 3
3
ния энергии, а анаэробный гликолиз служит экстренным механизмом
клеточной адаптации к гипоксии. Цитофлавин относится к классу про‑
Цитофлавин Глиатилин Цитиколин
тивогипоксических средств за счет того, что он увеличивает образова‑
ние энергии в клетках (Саватеева Т. Н. с соавт., 2008). Рис. 1. Фармакологические «портреты» цитофлавина, глиатилина
Важно подчеркнуть, что и противогипоксическое и антиоксидантное и цитиколина по действию на гипоксические дисбалансы
действия проявляются в условиях ишемии: цитофлавин улучшает окис‑ 1 — метаболический дисбаланс; 2 — оксидативный дисбаланс;
лительный метаболизм и препятствует резкому снижению уровня АТФ 3 — медиаторный дисбаланс.
(Саватеева  Т.  Н. с соавт., 2008). Однако это только один (хотя и важ‑ Клинические проявления лечебного действия цитофлавина сопрово‑
ный) механизм ограничения активности эрготропных нейротрансмит‑ ждаются ограничением зоны ишемии при инсульте, что доказано ней‑
теров. Другой (слабо выраженный, но очень значимый для комбинаций ровизуализацией (Румянцева С. А. с соавт., 2001–2009; Климанцев С. А.
цитофлавина с иными препаратами) — разносистемный антагонизм по с соавт., 2009), сокращением сроков пребывания больных в ОРИТ (при
отношению к НМДА-рецепторам, обеспечиваемый пуринергическими острых отравлениях, хирургической патологии, в том числе при забо‑
свойствами препарата. леваниях сердца [Батоциренов Б. В., 2002; Багненко С. Ф. с соавт., 2006;
Ранее нами была высказана рабочая гипотеза о минимально до‑ Надирадзе З. З. с соавт., 2006, и др.]), восстановлением сознания у па‑
статочном действии эффективного цитопротектора (Афанасьев  В.  В., циентов с угнетением сознания, сокращением времени постнаркозного
2007), суть которой заключалась в том, что эффективный цитопротек‑ периода и, при увеличении дозы (или при определенных ситуациях)
тор должен ограничивать как минимум три системных дисбаланса, вы‑ стимуляцией ЦНС вплоть до инсомнии и даже эпизодов возбуждения,
званных патохимическими реакциями ишемического каскада: причину которых также необходимо понимать. Цитофлавин увеличи‑
— метаболический дисбаланс; вает активность и даже физическую силу у больных с длительнотеку‑
— оксидативный дисбаланс; щими хроническими заболеваниями (например, при хронической сер‑
— медиаторный дисбаланс. дечной недостаточности [Лукьянова И. Ю., 2007]).
Это означает, что такой препарат должен быть комбинированной Если пользоваться классификацией гипоксий при экстремальных
лекарственной формой или представлять собой комбинацию веществ, состояниях, давно предложенной академиком Н.  Н.  Сиротининым
ингредиенты которой следует вводить больному в определенной после‑ (1973), то цитофлавин можно отнести к средствам, которые следует
довательности. использовать для лечения гипоксидозов, т.  е.  гипоксических состоя‑
Фармакологический «портрет» цитофлавина вполне удовлетворяет ний, обусловленных невозможностью окисления субстратов. Это очень
этим условиям (рис.  1), последовательность сопутствующей терапии большой ареал применения, например, при заболеваниях, сопровожда‑
мы представим ниже (см. п. 1.3). ющихся неадекватной доставкой кислорода тканям, или при нарушении

8 9
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

ферментативных процессов, при отсутствии энергоемких субстратов и  т.  д.) преимущественно обусловлена влиянием его ингредиентов на
и т.  д.  Но  это не единственный ареал применения цитофлавина: он с рецепторы аденозинергических систем (А-1; А-2А; А-2В; А-3, функцию
успехом используется при гипоксидозах, т.  е.  состояниях, связанных которых мы кратко рассмотрим в начале повествования, см. п. 1.1), хотя
со снижением потребности в кислороде (например, при гипотиреозе, при этом нельзя исключить собственное действие янтарной кислоты,
гипотермии, гибернации, гипокинезии). рецепторная (сигнальная) функция которой установлена в отношении
Свойства ингредиентов цитофлавина объясняют его применение не G-белков, регулирующих активность нуклеотидных рецепторов клеток
только в неотложной медицине (рис. 2), а также в, казалось бы, далеких (Weihai et al., 2004).
от его прямых показаний областях, например в качестве иммунотропного
препарата (Коконова Д. Н. с соавт., 2006), или средства для комбиниро‑ 1.1. Аденозинергические системы и их роль
ванной терапии психических расстройств (Иванова С. А. с соавт., 2006).
в механизме действия цитофлавина
Неврология
Плотность аденозинергических систем в ЦНС достаточно велика
(рис.  3). Они обеспечивают нейроцитопротекцию, антиконвульсант‑
Токсикология Наркология
ное действие, регулируют сон, возбуждение, тревожность, локомоцию,
память, иммунологический статус головного мозга и апоптоз в нем
(Ribeiro et al., 2002; Hasko et al., 2005). При возбуждении постсинап‑
тических пуринергических рецепторов возникает гиперполяризация
мембран клеток (преимущественно за счет выхода ионов калия из них),
Анестезиология Цитофлавин Офтальмология при возбуждении пресинаптических рецепторов снижается активность
кальциевых каналов и экзоцитоз в пресинаптических мембранах, вклю‑
чая мембраны глютаматергических нейронов, что является противове‑
сом эксайтотоксическому действию глютамата.
При травме, инсульте, остром воспалении, сепсисе концентрация
Психиатрия Гематология аденозина в нейронах может возрастать от 30 до 100 раз, по сравнению
с его нормальным содержанием (Rudolphi et al., 1997), причем как на‑
Онкология копление, так и разрушение аденозина аденозинкиназой происходят
очень быстро, в течение 15 мин (Hagberg, 1987). Это означает, что аде‑
Рис. 2. Фармакологическое меню цитофлавина
нозин обладает высокой биологической активностью. В последние годы
уделяют большое внимание поиску селективных аденозиномиметиков
Цитофлавин также активизирует внутриклеточный синтез белка и и блокаторов аденозинкиназы в качестве препаратов с противовоспа‑
нуклеиновых кислот, сохраняя аппарат рибосом. «Глубинная» метабо‑ лительными, противоэпилептическими, противоболевыми свойства‑
лотропная и синаптотропная активность цитофлавина (т.  е.  его дей‑ ми. Это является актуальной задачей фармакологии (Минакина  Л.  Н.
ствие на адгезивно-воспалительные реакции, апоптоз, иммунопоэз, с соавт., 2007).

10 11
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Аденозинергические системы оказывают ко-трансмиттерное дей‑


ствие на холин-, дофамин- и адренергические системы ЦНС, а также
осуществляют регуляцию адезивно-воспалительных реакций в терми‑
нальном отделе сосудистого русла.
Инозин является тотальным миметиком аденозиновых рецепторов,
однако его эффекты, в том числе по действию на цитокинергические
системы, выражены умеренно из‑за крайне низкой аффинности к ре‑
цепторам. Вместе с тем на фоне действия других препаратов они могут
усиливаться в дозозависимой последовательности. Аффинность ино‑
зина к рецепторам можно увеличить двумя путями: увеличением дозы
препарата и/или повышением концентрации раствора глюкозы, с ко‑
торым он вводится. Именно это обстоятельство определило необходи‑
мость добавления инозина к раствору цитофлавина при формировании
его комбинаций с другими препаратами.
Практический интерес представляют как вазо- и коронародилятиру‑
ющее, хроноинотропное действия цитофлавина, так и его центральное
противовоспалительное и нейропротективное действие, обусловлен‑
ное, главным образом, присутствием инозина (Hasko, 2004). Тесная вза‑
имосвязь между пуринергическими и цитокинергическими системами
организма (рис. 4) дает основание применять цитофлавин, казалось бы,
на первый взгляд в необычных для него областях. Ниже мы приводим
некоторые сведения, позволяющие убедиться в этом.
Установлено, что агонисты А1 рецепторов ограничивают эксайто‑
токсическое действие в ЦНС, угнетают адгезивно-воспалительные ре‑
акции и пролиферативные процессы, снижают интенсивность апоптоза
(Liu et al., 2010) за счет высвобождения фактора роста нервных клеток
(NGF), обеспечивающего выживание нейронов в условиях гипоксии
Рис. 3. Плотность аденозинергических систем в различных отделах (Hаsko et al., 2005). На  системном уровне эти препараты улучшают
головного мозга (обозначены желтым тоном) (цит. по: Kandell, 2000) память, оказывают эффект при миастенических кризах и при болевом
синдроме (Ribeiro et al., 2002).
Усиление активности А-2А рецепторов сопровождается антивос‑
палительной активностью (Gilroy, 2004) и развитием противоболевого
действия (Loram et al., 2009).

12 13
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

ГИПОКСИЯ НОРМОКСИЯ
А1 апоптоза, боли, активности D4, седации
Нуклеокиназы АМФ S-аденозилгомоцистеин (Hasko, 2005; D’Almonte, 2007)
АДФ, мембран гидролаза
лизосом, CXCR4, ФНО-ά
митохондрий
А2B (Rogachev, 2006; Yang, 2008)
гомоцистеин
АТФ
АДЕНОЗИН
Разрушение АДЕНОЗИНКИНАЗАМИ до
АМФ
CXCR4, воспаления, ЦОГ (PgE2 и PgD2),
Связывание
с белками
А2A ХРС, D2
А-1 (Ribeiro, 2002; Gilog, 2007; Yang, 2008)
аденозин Na
5 1
6
А3 CCR2, воспаления, АцХR, D2R
(Rogachev, 2006; Saho, 2007; Yang, 2008)
А-1 А-2А А-2В А-3

K 1 2 3 4
Рис. 5. Влияние возбуждения пуринергических систем
Пролиферация
микроглии.
Пролиферация
микроглии,
Стимуляция
астроглиоза,
Стимуляция на цитокиновый ответ
фосфорили-
Блокада Увеличение: транскрипции рования D2 и D4 — дофаминовые рецепторы второго и четвертого подтипов;
продукции концентрации нуклеосомных химокинов и CXCR4 — цитокиновый рецептор четвертого подтипа; ЦОГ — циклооксигеназа;
воспалительных ЦОГ-2 (усиление факторов роста IL-6. их рецепторов
цитокинов синтеза Защита от (класса ССL2 PgE, PgD — простогландины; ХРС — холинореактивные системы;
(интерлейкина IL- провоспали- воспаления и, и CCR2); CCR2 — хемокиновый рецептор второго подтипа
1β) и металло- тельных и анти- возможно, от регуляция
протеиназ. воспалительных гипоксии. апоптоза Стимуляция А-2В рецепторов также препятствует развитию воспа‑
Увеличение простогландинов) Увеличение астроцитов
активности Стимуляция транскрипции лительной реакции, преимущественно в сосудах легких и других ор‑
фактора роста фактора роста нуклеарного
нервных клеток нервных клеток фактора IL-6 (NF-
ганов (Yang et al., 2006). Этот рецептор подавляет активацию хемоки‑
(NGF) Снижение IL6) и синтеза новых рецепторов класса CXCR4, снижает концентрацию адгезивных
активности iNOS и
концентрации NO молекул (ICAM-1) и снижает активность рецепторов ФНО-α, вероятно,
неконкурентным путем. В  результате предупреждается повреждение
Рис 4. Строение аденозинергической системы и основные точки эндотелия сосудов, в клинических исследованиях А-2В пуриномимети‑
приложения действия лекарств в нем ки снижают процент рестенозов при ангиопластике (Sako et al., 2007).
(цит. по И. В. Марковой, 1998, с добавлениями авторов) К тому же А-2В рецептор участвует в транскрипции NF-IL6 (нуклеар‑
А-1, А-2А, А-2В, А-3 — подтипы аденозиновых рецепторов. ного фактора этого интерлейкина), т.  е.  белка, повышающего выжи‑
МЕСТО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: ваемость нейронов при гипоксии и эксайтотоксичности (Maeda et al.,
1, 2, 3, 4 — аденозиномиметического и аденозинблокирующего действия;
5 — вмешивающиеся в процесс выхода аденозина в синаптическую щель; 1994). Инозин стимулирует А-2В рецептор, и это объясняет необходи‑
6 — вмешивающиеся в процесс обратного захвата аденозина пресинаптической мость применения инозина и цитофлавина при ишемическом инсульте,
мембраной; ЧМТ и других заболеваниях.
— превращение в; — ферменты, участвующие в реакции
А3 рецепторы усиливают апоптоз в глиальных клетках и «отсека‑
ют» нежизнеспособные нейроны, сохраняя энергию для переживания

14 15
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

живых нейронов зоны пенумбра (Lubitz, 1999). Вместе с тем возбуж‑ ↑IL-6 ↑ NGF
дение А-3 рецепторов может способствовать образованию цитокинов
хемокинового класса (CCL2), фосфорилирование рецепторов которых
они вызывают (Boer, 2002) (см. рис.  3). Заметим, что рецептор CCR2 А-2В (+) А-1 (+)
является лигандом не только для хемокинов своей группы (ССL2), но Аденозино-
и единственным рецептором для воспалительного лиганда МСР-1 (мо‑ рецепторы
ноцитарного хемоаттрактантного белка-1), который вырабатывается в
эпителии и эндотелии различных тканей, особенно легких. Считают,
А-2А (+) А-3 (+)
что при накоплении МСР-1 существенно повышается процент ослож‑
нений после ангиопластики (Sako et al., 2007) или операций на легких, а
снижение его концентрации сопровождается меньшим числом ослож‑
↑iNOS → NO ↑ CCR2
нений (Yang et al., 2008).
Рис. 7. Некоторые эффекты аденозиновых рецепторов, возникающие
при их возбуждении (цит. по: Fuxe, 2007)
Апоптоз Пролиферация IL-6 — интерлейкин-6; NGF — фактор роста нервных клеток;
CCR2 — хемокиновый рецептор второго типа; iNOS — NO-синтетаза

Аденозино- Действие аденозиновых рецепторов связано с G-белками. В послед‑


А-3 (+) рецепторы А-1 (-) ние годы установлено, что аденозиновые рецепторы способны регу‑
лировать опухолевый рост. В  механизме такого действия участвуют
А-2А (+) G-белки, через которые проходят сигналы с аденозиновых рецепто‑
А-2В (+) ров. Так, А-1 рецепторы способны угнетать рост глиобластом. На мем‑
Астроциты
бранах опухолевых клеток многократно увеличивается концентрация
А-3 рецепторов, и их агонисты способны оказывать антибластомное
Рис. 6. Проапоптозное и антиапоптозное действие аденозиновых
действие. А-2 аденозинорецепторы участвуют в экспрессии факторов
рецепторов (цит. по: Fuxe, 2007)
А-1, А-2А, А2В и А3 — подтипы аденозиновых рецепторов
ангиогенеза опухолей и таким образом влияют на онкогенез (Fishman
et al., 2009). С  другой стороны, есть сведения о том, что цитофлавин
В целом принято считать, что рецепторы аденозинергических систем блокирует рецепторы FAS лигандов и таким образом препятствует раз‑
снижают клеточный воспалительный ответ лейкоцитов и глиальных витию апоптоза (Бохан  Н.  А. с соавт., 2007). Возможно, что в этом
клеток, ограничивая активность воспалительных цитокинов (интер‑ направлении следует исcледовать обнаруженную взаимосвязь меж‑
лейкинов, ФНО-α). Плотность этих рецепторов снижается при болез‑ ду пуринергическими системами и апоптозом (Long et al., 2003) (рис.
ни Альцгеймера, рассеянном склерозе, инсульте и других заболеваниях 6).  По  нашим наблюдениям, длительное внутривенное введение ино‑
(Stone et al., 2009). зина и цитофлавина в составе умеренной гемодилюции (5 % растворы

16 17
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Резюме
глюкозы 200  мл) в комбинации с препаратами, улучшающими легоч‑
ный дренаж, способствует улучшению показателей функции внешнего Краткое описание функциональной активности и подтипов рецепторов
дыхания при ХОБЛ, что также связывают с блокадой воспаления и (А-1, А-2А, А-2В и А-3) аденозинергических систем и их взаимосвязей с
апоптоза в легких (Novitskiy et al., 2008). цитокинергическими системами подчеркивает значимость инозина в со‑
Из рис. 5–7 следует, что цитокинергические реакции, возникаю‑ ставе цитофлавина и обосновывает необходимость введения дополнитель‑
щие в ответ на стимуляцию пуринергических систем, являются раз‑ ных его количеств при лечении цитофлавином некоторых заболеваний.
нонаправленными, и это свойство можно использовать в лечении
различных заболеваний. Так, стимуляция А3 рецептора вызывает ак‑ 1.2. Метаболотропное действие цитофлавина
тивацию хемокинового рецептора ССR2, который служит рецептором
для взаимодействия с его единственным лигандом  — моноцитарным
и базовая схема его назначения больным
хемоаттрактантным белком-1 (Зайчик А. Ш. с соавт., 2003). В  резуль‑ Согласно законам формальной логики стимуляция анаэробного гли‑
тате взаимодействия развиваются мощные адгезивные и пролифера‑ колиза инозином и ускорение кругооборота цикла Кребса сукцинатом
тивные реакции. Эндогенным блокатором представленного взаимодей‑ воздействуют на всю цепочку парциальных реакций промежуточного
ствия может служить Y-интерферон или стимуляторы его образования. обмена и обеспечивают образование энергии. Два предшественника де‑
Отсюда следует обоснованная комбинация цитофлавина и циклофе‑ гидрогеназ служат необходимым дополнением в осуществлении реак‑
рона при инсульте или гепатите С, с целью частичной блокады пред‑ ций промежуточного обмена веществ. Точки приложения цитофлавина
ставленного взаимодействия (ССL2 + МСA-1). И наоборот, назначение представлены на рис. 8.
цитофлавина в изолированном виде при детоксикации в условиях про‑ Такое действие было задумано при планировании и разработке ци‑
ведения химиотерапии (см. ниже). тофлавина. Оно подтверждено многочисленными предклиническими
В настоящее время в клинической практике селективные аденози‑ исследованиями, проведенными по анализу его механизмов действия
нотропные средства отсутствуют. Они проходят клинические испы‑ (Бульон  В.  В. с соавт., 2000; Цивинский  А.  Д. с соавт., 2002; Лычаков
тания в качестве длительно действующих анальгетиков (Loram, 2009). А. В., 2002) и впоследствии доказано клиническими наблюдениями
Некоторые препараты представлены в табл. 1. (Клочева Е. Г. с соавт., 2002; Батоциренов Б. В. с соавт., 2002; Скоромец А. А.
Та бл и ц а 1 с соавт., 2003; Румянцева С. А. с соавт., 2003; Надирадзе З. З. с соавт., 2006;
Классификация аденозинергических веществ Лукьянова И. Ю., 2007; Климанцев С. А. с соавт., 2009).
Аденозинопозитивные средства Аденозинонегативные средства Рассмотрим метаболическое действие цитофлавина.
Блокаторы обратного захвата аденозина: А-1 аденозиноблокаторы: теофиллин, Действительно, промежуточный обмен веществ является главной
пропентофиллин, дипиридамол, бензо‑ теобромин, кофеин, карбамазепин (боль‑ «структурообразующей» компонентой в образовании энергии. Все дру‑
диазепины, папаверин, флюмазенил, кар‑ шие дозы), LY249002.
гие типы обмена веществ так или иначе на него «замыкаются» (рис. 9).
бамазепин (малые дозы). А-2В аденозиноблокаторы: CVT-6883
Прямые аденозиномиметики: аденозин, Здесь уместно заметить, что первые отечественные антигипоксанты
инозин, хлорциклопентиладенозин (N-6), (гутимин, амтизол, изотиобарбамин) оказывали действие на опреде‑
метилАДФ (2MeSADP). ленные («ключевые») реакции промежуточного обмена и таким обра‑
Ингибиторы аденозинкиназы: А-286501
зом оказывали лечебное действие (Афанасьев В. В., 1981).

18 19
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

ГЛЮКОЗА
субстраты
глюкоза
Ц. ВАРБУРГА

1 ПВК
гликолиз Ц. КОРИ

ЖИРЫ АМИНО-
Ацетил-КоА
АЦИЛ- КИСЛО-
ПВК МК
Цитоплазмтическаямембрана

Ц. КЕННЕДИ КАРНИ- ТЫ
2 Мембрана митохондрий
ТИН
Цикл Кребса
малат
Цикл
фумарат Кребса β-ОКИСЛЕНИЕ ЭНЕРГИЯ

3
сукцинат
Ц. РОБЕРТСА
4
Рис. 9. Взаимосвязь жирового и белкового обменов с промежуточным
Окислительное фосфорилирование обменом веществ
ПВК — пировиноградная кислота
Рис. 8. «Точки» приложения действия цитофлавина в промежуточном значение, в том числе в обеспечении эффективности фармакотерапии.
обмене веществ
При назначении цитофлавина, особенно тяжелым больным, целе‑
При любой форме гипоксии (нарушении внешнего дыхания, изме‑ сообразно выполнить ряд подготовительных мероприятий (в виде на‑
нении тканевого дыхания, окклюзии сосуда, гемолизе, отравлениях и значения сопутствующих цитофлавину средств). Их  целесообразно
т. д.) реакции промежуточного обмена резко замедляются. При ишемии проводить с целью усиления действия препарата. Мы обоснуем их не‑
ГМ они просто прекращаются. обходимость и представим ниже в виде схемы назначения цитофлави‑
Образуется зона некробиоза, окруженная «полуживыми» тканями на с сопутствующими средствами (рис. 11).
(зона пенумбры), в которой едва «теплится» гликолиз: реакции цикла А.  Ускорение реакций гликолиза требует субстратов и условий, не‑
Кребса заблокированы или трансформированы в другие шунты, и уж обходимых для их потребления, иначе у больного разовьется гипогли‑
совсем не происходит окислительного фосфорилирования. Падает поля‑ кемия. О возможности такого осложнения всегда нужно помнить при
ризация мембран, нарушается работа рецепторов. В клетках развивается назначении больших доз не только цитофлавина, но также реамберина,
ацидоз, отек, накопление кислых продуктов обмена и соединений со сво‑ актовегина, мексидола и ряда других средств, особенно при комбини‑
бодными валентностями. В  таких условиях многие препараты, хорошо рованной терапии больных. Поэтому идеальным растворителем для
продемонстрировавшие свой эффект в предклинических исследованиях, цитофлавина являются растворы глюкозы, пусть даже с минимальным
не оказывают заметного клинического действия. Поэтому мероприятия, ее содержанием в растворе (если возникают сомнения в целесообраз‑
направленные на стабилизацию состояния больного, имеют большое ности ее введения больному).

20 21
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Поступление глюкозы в клетки осуществляется в том числе «ворот‑


ным» натриевым механизмом, добавление к раствору глюкозы неболь‑
шого количества ионов натрия (в сумме 100 мл 0,9 % р-ра) обеспечит
внутриклеточное поступление глюкозы без изменения осмолярности
плазмы крови. Чем  больше концентрация глюкозы, тем выше аффин‑
ность инозина к рецепторам пуринергических систем (Афанасьев В. В.,
1994), что может быть использовано в антидотной терапии при от‑
равлении галоперидолом (Афанасьев  В.  В., 1996), оксидом углерода
(Зобнин Ю. В., 2008) и рядом других ядов.
Если существуют противопоказания к назначению глюкозы, конеч‑
но, не будет драматичным назначать цитофлавин в 0,9 % растворе NaCl.
Но  надо помнить, что изотонические растворы глюкозы в количестве
100–250 мл не оказывают гипергликемического действия и вместе с тем
обеспечивают оптимальные условия для действия препарата.
Б. «Растормаживание» гликолиза — первый этап в обеспечении про‑
тивогипоксического действия (Виноградов В. М., 1979). Однако в усло‑
виях пневмонии или, еще хуже, ишемического инсульта «растормажи‑
вание» может приводить к накоплению лактата и усугублять ацидоз.
На  увеличение концентрации лактатата в клетках миокарда при на‑
значении больших доз инозина указывал в своих работах В. Н. Дунаев
(1989). В клинических условиях, когда имеет место ишемия (кардиохи‑
рургические операции с применением искусственного кровообраще‑
ния), применение цитофлавина в ЕД50 (10 мл раствора) не сопрово‑
ждается лактацидемией, наоборот, вызывает отчетливое ее снижение
(Надирадзе  З.  З. с соавт., 2006). Прежде считалось, что образование
лактата является «тупиком» углеводного обмена веществ. Сегодня уста‑
новлены пути элиминации лактата, минуя пируватный шунт, т.  е.  без
предварительной конверсии в ПВК, при помощи транспортных меха‑
низмов, обеспечиваемых белками-переносчиками, обозначаемыми как
МСТ-1 и МСТ-4 (Dubouchand et al., 2000).
Парциальные реакции гликолиза (рис. 10) протекают в определен‑
ном временном интервале, их скорость контролируется кофермента‑
ми. Так, 3‑я реакция (фосфофруктокиназная) обеспечивается ионами Рис. 10. Реакции анаэробного гликолиза (цит. по Ленинджеру, 1970)

22 23
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Mg2+; 4‑я реакция — температурозависимая; 6‑я — НАД+-зависимая и


т. д. Особенно важно, что 8, 9, 10‑я реакции гликолиза являются К+-и Теплый (подогретый) раствор глюкозы 5% — 250 мл
Mg2+-зависимыми (рис. 10).
Что дают такие рассуждения практическому врачу? Инозин (200–600 мг на 70 кг м. т.)
Очень многое, во всяком случае, возможность целенаправленно уси‑
лить парциальные реакции гликолиза, на которые действуют компо‑ Панангин (10–20 мл на 70 кг м. т.)
ненты цитофлавина. В большинстве случаев так и поступают, добавляя
во флакон, содержащий цитофлавин, препараты калия и магния и на‑ Цитофлавин (10–20 мл)
значая в вену витамины.
Мы привели рис. 10 в качестве еще одного подтверждения справед‑
Тиамин (100 мг); пиридоксин (100 мг);
ливости доктрины Мелвина и Морелли (2000) об «основном и сопут‑ липоевая кислота (болюс)
ствующих препаратах», в данном случае тех, которые усиливают глико‑
литический распад глюкозы и повышают силу действия цитофлавина.
Тиамин, пиридоксин и липоевая кислота входят в состав пируват­
декарбоксилазного комплекса, который вызывает декарбоксилирова‑ 10 10 Время, мин
ние ПВК (пировиноградной кислоты) и обеспечивает ее биотрансфор‑
мацию в ацетил-КоА (а не в лактат). Рис. 11. Некоторые условия, обеспечивающие силу действия
Панангин также обеспечивает анаэробный процесс (Зильбер А. П., цитофлавина
1976). При таком сочетании препаратов дозу инозина можно увеличить
(на наш взгляд, содержание инозина в цитофлавине является недоста‑ Подчеркнем, что проведение частичной гемодилюции целесообраз‑
точным, однако, по сведениям, полученным от специалистов фарма‑ но выполнять перед назначением цитофлавина.
цевтической компании «Полисан», увеличение содержания инозина со‑ На догоспитальном этапе такой метод введения препарата был из‑
провождается седиментацией раствора цитофлавина). учен при лечении ишемического инсульта (Климанцев  С.  А. с соавт.,
На рис. 11 представлена базовая схема применения цитофлавина 2008, 2009), при лечении ХСН и облитерирующих заболеваний сосудов
с последовательным назначением сопутствующих препаратов, иными нижних конечностей (Лукьянова И. Ю., 2008), см. ниже.
словами, — назначение цитофлавина на «подготовленную почву».
Такой способ введения препарата позволяет получить полный его эф‑ Резюме
фект и избежать полипрагмазии, так как при этом сопутствующие сред‑ Ускорение парциальных реакций анаэробного гликолиза как спосо‑
ства назначаются поочередно и, соответственно своей кинетике, утили‑ ба повышения устойчивости организма к экстремальным воздействиям
зируются в определенной последовательности (см. рис. 11). Мы широко возможно, если обеспечена элиминация лактата. Для  этого необходи‑
используем эту схему, считая ее ингредиенты обязательными «атрибу‑ мы: кислородный режим, субстраты гликолиза, обеспечение их реак‑
тами» действия цитофлавина (то, что в фармакологии называют пермес‑ ций коферментами. Это оптимальные условия для действия цитофла‑
сивным действием), а затем выполняем остальную фармакотерапию. вина, которые целесообразно соблюдать.

24 25
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Глюкоза
1.3. Режимы назначения цитофлавина H+
Цитихолин
при нарушениях кислотно-основного состояния К+

(общие положения). Значение пировиноградной 1


Тиамин
кислоты Аланин Пиридоксин
К+ Серин
МК Панангин
Треонин
ПВК Липоевая
Цитофлавин оказывает действие на ферментные системы промежу‑ Na+ кислота
точного обмена веществ, активность которых зависит от многих факто‑ Цитофлавин
оксолоацетат
-С02
ров, в том числе от сдвигов КОС. Поэтому при ацидозах или алкалозах К+ малат

режимы назначения цитофлавина должны изменяться для того, чтобы


H+ Ацетил-КоА + холин = АцХ
создавались оптимальные условия для его лечебного действия. 2
Ключевым моментом при нарушениях КОС (применительно к дей‑
ствию цитофлавина и его комбинаций с другими средствами) является Глиатилин
пируватный шунт, обеспечивающий связь гликолиза и цикла Кребса
(рис. 12). На важность декарбоксилирования ПВК у тяжелых больных Рис. 12. Пируватный шунт. Место цитофлавина и коэргично
впервые обратил внимание Г. Я. Базаревич с соавт. (1981) при изучении действующих препаратов
холинотропных средств в регуляции внешнего дыхания у больных с ПВК — пировиноградная кислота; МК — молочная кислота; АцХ — ацетилхолин;
перитонитом, панкреатитом и кровопотерей. 1 — участок поврежденной мембраны с нарушением массопереноса;
Декарбоксилирование ПВК приводит к образованию ацетил-КоА, 2 — участок работающей мембраны с восстановленным массопереносом
важнейшего интермедиата промежуточного обмена, через который
происходит окисление жирных кислот и других веществ. К  тому  же
реакция образования ацетилхолина-медиатора, также зависит от кон‑
центрации ацетил-КоА (и холина) в клетках. От способа биотрансфор‑ Таким образом, восстановительное карбоксилирование ПВК (+СO2)
мации пирувата зависит образование молочной кислоты (лактата) и или ее декарбоксилирование (–СO2) существенным образом будет вли‑
степень ацидоза (рис. 10), следовательно, внутриклеточный и интер‑ ять на клиническую эффективность цитофлавина при нарушениях
стициальный отек мозга. КОС, в том числе на эффективность комбинаций цитофлавина с дру‑
При чем здесь цитофлавин? А вот при чем: если лечебное действие гими средствами, например с глиатилином, актовегином, мексидолом
препарата связано с восстановлением реакций между гликолизом и и т. д.
циклом Кребса, следовательно, контроль реакций, протекающих через Нарушения КОС изменяют биотрансформацию ПВК и могут при‑
пируват, является важной составляющей в его действии. От  того, в водить к образованию как минимум четырех (а то и более) субстратов:
какую сторону трансформируется ПВК, будет зависить сила действия ацетил-КоА, малоновой кислоты (малата), оксолоацетата (щавелевоук‑
цитофлавина. сусной кислоты) и молочной кислоты (рис. 12).

26 27
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Справедливости ради, заметим, что скорость и направление био‑ А Б


трансформации ПВК зависят не только от рСО2арт и рО2арт, но и от малат
наличия субстратов, концентрации НАД+ и коферментов, обеспечи‑
малат ФАДН2
вающих биотрансформацию пирувата. фумарат
Подчеркнем, что превращение ПВК в ацетил-КоА протекает через
фумарат АТФ
ряд каскадных реакций, каждую из которых контролирует своя груп‑ сукцинат
па коферментов (в последовательности: тиамин-пирофосфат, липоевая ФАД
сукцинат
кислота, НАД+, ФАД, ионы магния), образующих пируватдегидрогеназ‑
ный ферментный комплекс. НАДН
ФАДН2
Цитофлавин при респираторном ацидозе НАД+
Окисление
субстрата
При высоком содержании рСО2арт образование малата будет преиму‑ ФАД АТФ
щественным, а переход в ацетил-КоА сниженным. Превращение пирувата
в малат — энергетически выгодная реакция, особенно в условиях острой Система
гипоксии (Кондрашова М. Н., 1971), сопутствующей экстремальным па‑ цитохромов

тологическим состояниям, таким как ишемический инсульт, ТЭЛА и др.


Очень важно понимать, что превращения МК — ПВК — ацетил-КоА мо‑ Рис. 13. Регенерация АТФ при прямом (А) и обратном (Б) течении
гут быть направлены в сторону образования малата. Иными словами, в реакций в дикарбоновой части цикла Кребса под действием
условиях респираторного ацидоза лактат может давать восстановитель‑ сукцинатов
ные эквиваленты для малат-аспартатного и глицерил-аспартатного шун‑ Потребление сукцината может направлять ход реакций от малоната к фумаровой кис‑
лоте и наоборот. При этом возникают энергетические условия для восстановительного
тов, особенно в нервной ткани (Sahlin et al., 2002). карбоксилирования пирувата с превращением его в малат, так как реакции этой части
При переходе ПВК в малат в клетках создается его запас субстрата цикла Кребса могут протекать в обоих направлениях с выходом энергии в виде АТФ
(это особенность малата), который по мере необходимости превраща‑
ется в фумарат и далее в сукцинат (рис. 13). При этом экономится НАД+.
Дефицит НАД+ блокирует гликолиз и окислительное декарбоксилиро‑
вание пирувата, «сбрасывая» его в лактат. Чтобы эти «экономические» за 10–15 мин до снятия зажима с аорты концентрация лактата снижает‑
рассуждения стали более понятными, заметим, что НАД+ это не просто ся более чем вдвое (Надирадзе З. З. с соавт., 2006).
«филькина грамота», а показатель остроты ишемии, согласно значению Еще в работе Cascarano (1970) было показано, что в условиях полно‑
коэффициента НАД+/НАДН. Так вот, полное восстановление НАД+ в го анаэробиоза (на изолированном сердце крысы) можно поддерживать
НАДН останавливает энергетический обмен через 12 секунд  — а это сократительные свойства миокарда путем целенаправленного подбора
резервы мозга, когда прекращается генерация всех биопотенциалов! «добавок» (например, фумарат + малат + глутамат) к раствору глюкозы,
В условиях искусственного кровообращения у кардиохирургических тем самым увеличивая продукцию сукцината в 2,5 раза по сравнению с
больных установлено, что при инфузионном назначении цитофлавина изолированными растворами глюкозы.

28 29
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

При компенсированном респираторном ацидозе цитофлавин впол‑ как инозинтрифосфат, полученный из инозина, может служить источ‑
не способен оказывать действие в изолированном виде, без добавления ником кофермента этой реакции.
растворов калия (или с добавлением под контролем измерения калия Обратить внимание:
плазмы крови). При декомпенсированном ацидозе добавлять панангин При респираторном ацидозе любая комбинация цитофлавина с пре‑
в состав растворов с цитофлавином нужно обязательно, т. к. при деком‑ паратами, действующими через G-белки, также будет коэргичной дей‑
пенсированной гиперкапнии (рСО2 больше нормы; ВЕ равно норме; рН ствию цитофлавина (например, цитофлавин + лазартан), т. к. для обра‑
меньше нормы) может возникать клеточная гипокалиемия (вследствие зования ЩУК коферментом может служить ГТФ вместо ИТФ.
замещения внутриклеточного калия на водород). Это наиболее веро‑
ятная причина снижения сократительной способности миокарда и АД Цитофлавин при респираторном алкалозе
при ацидозе. Лицам с алкогольной патологией помимо панангина сле‑ При низком содержании рСО2арт (гипокапния менее 35  мм рт.
дует добавлять магния сульфат. ст.; рН более 7,45) затруднено декарбоксилирование ПВК, соответ‑
В качестве растворителя для цитофлавина следует использовать изо‑ ственно снижается образование ацетил-КоА, малата и оксолоацетата.
тонические растворы глюкозы (или ацесоль), т. к. ацидоз чаще всего со‑ При низком содержании бикарбонатов замедляется скорость третьей
провождается гипернатриемией. (необратимой) реакции гликолиза — фосфофруктокиназной, для ко‑
Таким образом, одним из вероятных механизмов действия цитофла‑ торой ион НСО3– и ионы магния служат коферментами. Нарушение
вина при респираторном ацидозе является поддержание окислительно‑ декарбоксилирования ПВК создает условия для образования лакта‑
го фосфорилирования путем обращения реакции дикарбоновой части та и развития внутриклеточного ацидоза. Сочетание респираторного
цикла Кребса (рис. 12) не через ацетил-КоА, а через «малатный челнок» алкалоза и метаболического ацидоза приводит к снижению концен‑
(рис. 13). траций вне- и внутриклеточного калия и увеличению концентрации
Отметим, что при респираторном ацидозе комбинации цитофлави‑ натрия в клетках. В этих условиях цитофлавин будет поставлять до‑
на с блокаторами β-окисления жирных кислот (триметазидином, мил‑ полнительные количества пирувата, что может усугублять ситуацию.
дронатом и т.  д.) будут нецелесообразными. Эти препараты так или В первую очередь необходимо восстановить рСО2арт. У больных, на‑
иначе «работают» через ацетил-КоА, который в данной ситуации не ходящихся на ИВЛ, это сделать легче. Пациентам, находящимся на
задействован. Аналогичные аргументы можно привести против комби‑ самостоятельном дыхании, перед введением цитофлавина следует
нации цитофлавина и актовегина при респираторном ацидозе, так как назначить ингибиторы карбангидразы, повышающие уровень рСО2
аминокислотный обмен веществ также «замыкается» на ацетил-КоА. (диакарб по 250 мг три раза в день), к раствору цитофлавина добавить
Обычно при респираторном ацидозе наблюдаются гипернатриемия, дополнительные количества инозина и затем последовательно ввести
гипохлоремия и транзиторная гиперкалиемия, сменяющаяся гипока‑ тиамин и липоевую кислоту.
лиемией по мере декомпенсации ацидоза (напомним, что снижение рН Долнительное введение инозина целесообразно для увеличения ко‑
на 0,1 увеличивает калий плазмы от 0,4 до 1,2 мэкв/л). По мере деком‑ личества АМФ, который, в свою очередь стимулирует фосфофруктоки‑
пенсации ацидоза дополнительные количества инозина, добавленные назную реакцию и тем самым ускоряет гликолиз. Источник НАД+, со‑
во флакон с раствором цитофлавина, будут способствовать декарбок‑ держащийся в цитофлавине, будет «работать» против ацидоза (лактат +
силированию и фосфорилированию ПВК с переходом ее в ЩУК, так НАД+ → пируват + НАДН).

30 31
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

Снижение рСО2арт сопровождается гипокалиемией, гипонатриеми‑ угнетения синтеза ацетилхолина (см. рис. 12). В таких условиях перед
ей и гипокальциемией и экстрасистолией. Это может вызывать сниже‑ введением цитофлавина (или параллельно его введению) следует про‑
ние сердечного выброса, редукцию мозгового и коронарного кровотока водить оксигенотерапию увлажненной воздушно-кислородной смесью
и быть причиной гиповолемии. что может сопровождаться ангинозны‑ до нормализации рО2арт.
ми болями, гипотензией, появлением неврологической симптоматики
и т. д. Цитофлавин при снижении рО2арт и респираторном алкалозе
При респираторном алкалозе скорость введения цитофлавина Эта ситуация наиболее драматична, так как в результате снижения
должна быть минимальной, не более 30 капель/мин. В состав раствора образования ацетил-КоА и малата возникает потеря возможности об‑
(помимо панангина или калия хлорида) целесообразно ввести магния разования энергии и дефицит холинергической реакции (рис. 12).
сульфат (25 %  — 10 мл), обеспечивающий необратимую фосфофрук‑ В этих условиях теряется сила действия препаратов, назначаемых в
токиназную реакцию (рис. 10). После восстановления КОС и рО2арт комбинации с цитофлавином (глиатилина, актовегина, милдроната):
скорость инфузии цитофлавина можно увеличивать. В  качестве рас‑ — во время назначения цитофлавина, особенно тяжелым больным,
творителей использовать растворы 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хло‑ важно проводить оксигенотерапию, бронхиальный дренаж, кон‑
рида, смешанные пополам. Носителем для цитофлавина также может троль уровня глюкозы крови, показателей КОС и мероприятия
служить раствор реамберина, в состав которого вводят цитофлавин и по устранению респираторного ацидоза;
кальция глюконат (или кальция хлорид). — препараты, действие которых затрагивает реакции, связанные с
Обратить внимание: биотрансформацией ацетил-КоА, целесообразно назначать после
— при быстром устранении гипервентиляции с нормализацией зна‑ введения цитофлавина, через 20–30 мин (т. е. через интервал Т0,5
чений рСО2 респираторный алкалоз может переходить в мета‑ сукцинатов) или позднее.
болический ацидоз за счет снижения стандартного бикарбоната. Приведенные рассуждения подтверждаются многочисленными дан‑
При коррекции необходим контроль этого показателя! Нельзя ными, посвященными клинической оценке лечебного действия цитоф‑
допускать его снижение ниже 10–15 мэкв/л; лавина, некоторые из которых мы представим ниже.
— респираторный алкалоз увеличивает сродство гемоглобина к кис‑
лороду. Цитофлавин, гипогликемия и гипергликемия
Эти наиболее частый дискуссионный вопрос, который возникает
Цитофлавин при снижении рО2арт при использовании цитофлавина.
В аннотации к цитофлавину сказано, что больным, находящимся Оптимальным растворителем для цитофлавина является глюко‑
на ИВЛ, не рекомендуется его введение при снижении рО2арт менее за, т.  е.  тот «хворост в печке», который «поджигает дрова». Вместе с
60  мм рт. ст., без уточнения последовательности проведения ИВЛ и тем опасность назначения растворов глюкозы больным, находящимся
назначения цитофлавина. Действительно, при снижении рО2арт. ПВК в ОРИТ, известна: помимо того, что при критических состояниях у
трансформируется в лактат, при этом замедляется скорость других больных снижена толерантность к ней, повышена активность контрин‑
парциальных реакций и формируется внутриклеточный ацидоз и отек сулярных гормонов,  — при окислении глюкозы образуется свободная
клеток. К тому же возникает дефицит холинергической реакции за счет вода, снижается концентрация электролитов крови: натрия (риск раз‑

32 33
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 1. Еще раз о роли аденозинергических систем и нарушений КОС в механизме действия цитофлавина

вития гипоосмолярности плазмы крови и интерстиция), калия (риск При гипогликемиях необходимо ввести в/в медленно 50 мл 40 % р-ра
развития нарушений ритма, алкалоза и т. д.) и других. глюкозы; при отсутствии эффекта введение повторить, назначить под‑
Вместе с тем, ускоряя реакции гликолиза, цитофлавин снижает уро‑ держивающие дозы 5 % раствора глюкозы 400 мл со скоростью 3–5 мг/
вень глюкозы в крови у 82,4 % больных (с инсультом на фоне диабета). кг/мин (в том числе во время транспортировки больного в стационар).
Однократное назначение препарата в ЕД50 сопровождалось снижением При подозрении на алкогольную гипогликемию совместно с глюкозой
концентрации глюкозы с 0,5 до 1,1 ммоль/л (Юденкова  О.  А. с соавт., назначить болюсом 100  мг тиамина. При восстановлении сознания у
2006,  — очень важные сведения, полученные на догоспитальном эта‑ больного дать выпить концентрированный раствор глюкозы. При ги‑
пе). погликемии, вызванной отравлением препаратами сульфомочевины, в
Напомним, что в составе 5 %  — 200 мл раствора глюкозы ее со‑ состав терапии включить антидоты (октреотид, диазоксид).
держание составляет 10 г.  При разведении глюкозы 0,9 % раствором Обратить внимание:
NaCl (пополам) содержание глюкозы будет составлять 5 г, т.  е. такое — назначение глюкозы является способом фармакологической диа‑
количество, которое не требует дополнительного введения инсулина. гностики гипогликемии с ОНМК и судорогами при эпилепсии;
Причем в 200 мл подобного раствора можно назначать 2 и даже 3 ЕД50 — гликоген печени не восстанавливается при в/в введении глюкозы,
цитофлавина (т. е. 30 мл препарата, при условии «терапевтического» поэтому назначение ее внутрь нужно расценивать как элемент
введения, т.  е.  не более 30 капель/мин, или введения через инфузо‑ патогенетической терапии.
мат). При гипергликемии провести регидратацию 0,45 % (0,9 %) р-ром NaCl
Таким образом, при назначении цитофлавина более актуальной ста‑ из расчета 1–2 л за 1–2 ч, назначить калия хлорид 10–20 мэкв/ч (10 % — 10
новится возможность развития гипогликемических состояний, особен‑ мл). Инсулин вводить после регидратации из расчета 0,1–0,15 ЕД/кг в/в.
но у больных с алкогольной патологией, при отравлениях препаратами, Приводим схему назначения инсулина при развитии постопераци‑
снижающими уровень глюкозы в крови (бета-блокаторами, глибури‑ онной гипергликемии (Гельфанд Б. Р., 2006):
дом, сульфамидами и т.  д., см. табл. 2). Таких состояний очень много. • Ввести 50 ЕД инсулина в 500 мл физиологического раствора (1
Они могут возникать при голодовых гипогликемиях (например, при ЕД/ч = 10 мл/ч).
хронической печеночной недостаточности, гепатитах и т. д.), при реак‑ • Первоначальная скорость введения составляет от 0,5 до 1 ЕД/ч.
тивных гипогликемических состояниях (например, при сахарном диа‑ • Регистрация концентрации глюкозы в крови при необходимости
бете, при состояниях после хирургических вмешательств на желудке, в (обычно ежечасно) и выбор скорости введения инсулина соглас‑
постоперационном периоде у больных, находящихся на парентераль‑ но полученным результатам уровня глюкозы:
ном питании), при гипогликемиях экзогенной природы (например, по‑ менее 3,7 ммоль/л  — инфузию прекращают на 30 мин.
сле введения инсулина, приема сульфамидов, этанола), а также при В/в вводят 25 мл 50 % раствора глюкозы. Концентрацию
болезни Альцгеймера. глюкозы в крови измеряют повторно через 30 мин;
Вероятно, будет справедливо заключить, что при гипогликемичес‑ от 3,7 до 5,5 ммоль/л — снижают скорость введения инсулина
ких состояниях действие цитофлавина может усугублять гипоглике‑ на 0,3 ЕД/ч;
мию, а при гипергликемических состояниях быть недостаточным для от 5,5 до 8,3 ммоль/л — скорость введения инсулина не изме‑
их купирования, требующим дополнительного назначения инсулина. няют;

34 35
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике

от 8,3 до 10 ммоль/л — скорость введения инсулина увеличи‑ 2. Применение цитофлавина


вают на 0,3 ЕД/ч;
более 10 ммоль/л  — инфузию инсулина увеличивают на 0,5
при  различных заболеваниях
ЕД/ч. и  состояниях
Необходимо обеспечить достаточный уровень глюкозы (5–10 г/ч) и
натрия (2–4 мэкв/ч). Исследований, посвященных лечебному действию цитофлавина при
В целом при гипергликемии (например, послеоперационной) во вре‑ различной патологии, очень много, и в начале монографии мы объяс‑
мя подбора скорости введения инсулина уровень глюкозы крови ре‑ нили, почему это происходит. Здесь мы кратко представим несколько
комендуют определять каждые 1–2 часа. После стабилизации уровня клинических направлений, при которых действие цитофлавина изуче‑
глюкозы и подбора постоянной поддерживающей дозы концентрацию но не только в пилотных работах, но и при многоцентровых, рандо‑
глюкозы обычно контролируют каждые 2–4 часа (Marino, 1998). мизированных исследованиях, параллельно проходивших в различных
Обратить внимание: центрах. Мы представили самые разные области клинической медици‑
— при высоком темпе регидратации может развиваться отек голов‑ ны, с тем чтобы еще раз подчеркнуть значение гипоксии и оксидативно‑
ного мозга; го стресса в качестве базисных патологических процессов. Все работы
— после назначения больным инсулина их следует наблюдать в те‑ опубликованы в медицинских журналах, и мы даем ссылки на авторов,
чение нескольких часов после устранения гипергликемии (при если у читателя возникнет интерес изучить подробности приведенно‑
«передаче» больного информировать врача отделения экстрен‑ го исследования. Также есть несколько очень важных, на наш взгляд,
ной помощи о времени и дозе введенного инсулина). наблюдений, представленных практическими врачами по собственной
В любом случае при назначении цитофлавина необходимо проводить инициативе, которые мы также рассмотрим в этом разделе.
тщательный контроль уровня глюкозы в плазме крови больного.

Резюме
2.1. Цитофлавин при хирургических операциях
Изменение газового состава крови влияет на силу действия цитоф‑
и в постоперационном периоде
лавина. При этом одни биохимические реакции могут усиливаться, дру‑
гие замедляться. Наиболее неблагоприятной трансформацией следует А) Интраоперационная защита при кардиохирургических
считать переход ПВК в лактат, что может происходить при респира‑ операциях на работающем сердце (Оболенский С. В. с соавт.,
торном алкалозе, в условиях которого режим назначения цитофлавина 2003)
должен быть самым медленным. Механизм действия: антигипоксическое и кардиопротективное дей‑
ствие при проведении операций аортокоронарного шунтирования без
искусственного кровообращения. Фармакологическое протезирование
субстратами и ферментами промежуточного обмена веществ (сукци‑
натдегидрогеназы, цитохромоксидазы), антиаритмическое действие за
счет блокады продуктов оксидативного стресса.

37
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

Клинические проявления на фоне терапии: стабилизация гемодина‑ и анальгезия (изофлюран, фентанил), лидокаин. Длительность анесте‑
мического профиля у больных с назначением цитофлавина, достовер‑ зиологического обеспечения 4,5 ч.
ное снижение неблагоприятных изменений гемодинамики, снижение
числа осложнений (острой недостаточности левого желудочка, интрао‑ Б) Интраоперационная (фармакологическая) защита
перационной острой ишемии миокарда, необходимости в инотропной при кардиохирургических операциях в условиях
поддержке и подключении аппарата искусственного кровообращения, искусственного кровобращения (Надирадзе З. З. с соавт., 2006)
временной электрокардиостимуляции) (см. рис. 14). Механизм действия: противогипоксическое и антиоксидантное дей‑
Методика назначения: назначение цитофлавина (20 мл в 400 мл рас‑ ствие цитофлавина, сочетанное с антиоксидантами других фармаколо‑
твора Рингера-Локка) выполняли после вводной анестезии со скоростью гических групп (токоферола ацетатом и даларгином)
1,5 мкг/кг/мин в течение 1 часа и далее со скоростью 1 мкг/кг/мин. Клинические проявления на фоне терапии: комбинированное дей‑
ствие цитофлавина, токоферола и даларгина и цитофлавина повышало
Количество пациентов
9 производительность сердечно‑сосудистой системы, давая возможость
8 снизить скорости инфузии инотропных препаратов в 1,5–2 раза, со‑
7
6 кратить время применения кардиотоников в 1,3 раза, уменьшить время
5 активизации в 1,4 раза у пациентов после коронарного шунтирования
4
3 с искусственным кровообращением. Комбинация препаратов увеличи‑
2
вала показатели кислородного транспорта, снижала уровень лактата
1
0 после искусственного кровообращения в 1,8 раза, в конце операции —
ОЛСН ВЭКС допмин/адреналин апп. И К И ООИ М
в 2,2 раза, и концентрацию маркеров оксидативного стресса.
Клиническая эффективность 4 изученных методов защиты миокар‑
гр.сравн (без янтарной к-ты) гр.сравн (без антигипоксантов) да, согласно CONSORT, выражается в снижении количества случаев
острой сердечной недостаточности при сочетании фармакохолодовой
Рис. 14. Частота возникновения осложнений в группах сравнения остановки сердца и кардиоплегии на основе аутокрови с 38 до 17 %, при
(цит. по С. В. Оболенскому с соавт., 2003) использовании комплекса антиоксидантов и антигипоксантов  — с 29
ОЛСН — острая левожелудочковая сердечная недостаточность;
до 15 %, при временной фармакологической денервация миокарда — с
ВЭКС — временная электрокардиостимуляция;
допмин/адреналин — инотропная поддержка допмином или адреналином; 27 до 4 %, при превентивной внутриаортальной баллонной контрпуль‑
апп. ИК — экстренное подключение аппарата искусственного кровообращения; сации — с 38 до 8 %.
ИООИМ — интраоперационный острый инфаркт миокарда Методика назначения: цитофлавин вводили в кардиотомный резер‑
вуар АИКа в дозе 10,0 мл на 200,0 мл 5 % раствора глюкозы за 10–15 мин
до снятия зажима с аорты параллельно с тепловой нормотермической
Сопутствующая терапия: премедикация (фенобарбитал, сиба‑ реперфузией миокарда.
зон, наркотические анальгетики), индукция (мидазолам, фентанил), Сопутствующая терапия: базовая терапия ИБС (бета-блокаторы,
миоплегия (ардуан), ИВЛ воздушно-кислородной смесью 1:1, наркоз нитраты). За  семь дней до операции назначали α‑токоферола ацетат.

38 39
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

На  ночь перед операцией  — сибазон в дозе 10  мг, парентерально. мулы крови, сокращение сроков ИВЛ, активизация больных, а также
В  утреннюю премедикацию дополнительно включали даларгин в дозе пробуждающий эффект после наркоза.
0,02–0,04 мг/кг (2–3  мг). Утром в день операции, за 2 часа до транс‑ Методика назначения: тяжелым больным (например, при разлитом
портировки в операционную, пациенты получали β-блокаторы в по‑ перитоните) препарат назначают 2–4 раза/сутки на 400 мл 5 (10 %) рас‑
ловинной дозе от разовой на прием. За 30 минут до транспортировки в твора глюкозы в течение первых 5 (и более) суток пребывания больных
операционную в мышцу вводили фентанил, сибазон, димедрол. После в ОРИТ. Инфузионная программа, терапия ДВС‑синдрома, антибакте‑
вводного наркоза и интубации трахеи  — ИВЛ (полузакрытый контур риальная терапия, инотропная поддержка и т. д. проводятся в обычном
воздушно-кислородной смесью с FiO2 0,4, в режиме нормокапнии). режиме. На наш взгляд, цитофлавин целесообразно назначать в насы‑
Для  поддержания анестезии использовали комбинацию постоянной щающих и поддерживающих дозах. Такой режим введения препарата
инфузии фентанила и тиопентала. Миоплегию поддерживали введе‑ в наибольшей степени соответствует сущности его метаболотропного
нием ардуана, каждые 40–60 минут. Перед канюляцией магистральных действия как при назначении ЕД50, так и при введении в дозах, ее пре‑
сосудов внутривенно вводили гепарин (цит. по: Надирадзе З. З., 2006). вышающих (20–30 мл и более, до 60 мл на 400 мл раствора глюкозы 1–2
раза в сутки). Дн = 10' — 90–100 капель/мин; Дп = 20–30 капель/мин.
В) Разлитой перитонит в после операционном периоде Сопутствующая терапия: оксигенотерапия, парентеральное пита‑
(Багненко С. Ф. с соавт., 2006) ние больных.
Механизм действия: направление катаболических реакций в «сто‑
рону» промежуточного обмена веществ. «Растормаживание» гликолиза
«на выходе» при увеличении нагрузки экзогенно вводимой глюкозой, Г) Послеоперационная реабилитация у онкологических
без увеличения концентрации МК в клетках. Как только растормажи‑ больных (Фатуллаева К. Ф., 2009)
вается гликолиз, сразу  же увеличивается концентрация АТФ (по дан‑ Механизм действия: усиление образования энергии, биотрансфор‑
ным Clark [1994], на 5 %). Цитофлавин усиливает скорость анаэробного мация токсических метаболитов.
гликолиза за счет действия инозина, входящего в его состав, при этом Клинические проявления на фоне терапии: исчезновение послеопера‑
обеспечивается поставка готового НАД+, за счет второго компонента ционной сонливости, восстановление ориентации, гемодинамическая
цитофлавина  — никотинамида. Для  того чтобы полноценно зарабо‑ стабильность, восстановление сознания (у 87,5 % больных), дыхания
тал флавиновый фермент (рибофлавин), эволюционно расположенный (у 80,3 % больных), тонуса мышц (у 55,3 % больных), ранняя экстубация
«ниже этажом», крайне важно активировать процесс карбоксилиро‑ трахеи, снижение озноба и мышечной дрожи.
вания ПВК, иными словами, «раскрыть» гликолиз «на выходе». Это Методика назначения: на последнем этапе оперативного вмешатель‑
означает, что в составе терапии больным следует назначать тиамин и ства цитофлавин вводят в дозе 10 мл в смеси 5 % раствора глюкозы и
липоевую кислоту, входящие в состав пируватдекарбоксилазы. Иными 0,9 % раствора NaCl (с целью не допустить усиления послеоперацион‑
словами, оба перечисленных препарата способны усиливать действие ной гипергликемии, вызванной введением глюкозы, т.  к.  стрессорная
цитофлавина. гипергликемия не корригируется цитофлавином).
Клинические проявления на фоне терапии: снижение эндогенной ин‑ Сопутствующая терапия: нестероидные противовоспалительные
токсикации, нарушений метаболизма, нормализация показателей фор‑ средства в послеоперационном периоде.

40 41
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

2.2. Профилактика реперфузионных аритмий Методика назначения: 20 мл цитофлавина в разведении 400 мл 0,9 %


раствора NaCl (или 5 % глюкозы), два раза в сутки на протяжении 10
Механизм действия: блокада образования активных форм кислоро‑ дней.
да и усиление собственной антиоксидантной защиты. Сопутствующая терапия: комплексная антибактериальная, анти‑
Клинические проявления на фоне терапии: при эффективном тром‑ септическая терапия, заместительная иммунотерапия, на фоне респи‑
болизисе (снижение сегмента ST). Значимое уменьшение реперфузион‑ раторной, гемодинамической и нутритивной поддержки.
ных аритмий (более 50 %).
Методика назначения: цитофлавин в дозе 10 мл в 200 мл 0,9 % рас‑
твора NaCl параллельно с проведением тромболитической терапии. 2.4. Инсульт (острый период, ранний
Сопутствующая терапия: дезагреганты, антикоагулянты, тромбо‑
литики. По показаниям нитраты, бета-адреноблокаторы.
восстановительный период)
Механизм действия: оказывает действие на 4 типа дисбалансов,
2.3. Синдром полиорганной недостаточности возникающих при ишемическом каскаде: метаболический дисбаланс
(стимуляция, растормаживание гликолиза на «выходе», создание фон‑
(цит. по: Пирадов М. А. с соавт., 2006; да малата, активация реакций цикла Кребса), оксидативный (тормозит
Румянцева С. А. с соавт., 2007) образование реактивных метаболитов), нейромедиаторный (неконку‑
рентный антагонист НМДА рецепторов) и цитокинергический (увели‑
Механизм действия: противогипоксическое, антиоксидантное, про‑ чивает пул антивоспалительных цитокинов).
тивовоспалительное действие цитофлавина при комбинированной те‑ Клинические проявления на фоне терапии: на догоспитальном этапе
рапии. (1–12 ч) — регресс симптомов при ТИА, снижение трехдневной леталь‑
Клинические проявления на фоне терапии: стабилизация жизненно ности на 13,5 % (Юденкова О. А. с соавт., 2006; Климанцев С. А. с соавт.,
важных функций (в легких: улучшение газообменных функций, ком‑ 2009); в нейробите — положительная динамика очаговой симптомати‑
пенсации негазообменных функций легких, снижение легочного шун‑ ки, начиная с 3 недель лечения, подтвержденная нейровизуализацией,
та, шифт лактат легких в сторону цикла Кори; в печени: снижение ги‑ сокращение сроков пребывания в ОРИТ, снижение общей летальности
перферментемии, билирубина; в почках: снижение азотемии, уровня в 1,9 раза (срок наблюдения до 120 суток). При назначении препарата в
креатинина, улучшение глюмерулярной фильтрации). Положительная ранние сроки (до 12 часов) летальность снижалась в 2,4 раза.
динамика состояния больных, оцениваемая по шкалам SOFA and Снижение числа пациентов с афазией, дизартрией, гемигипестезией,
APACHE-2, снижение лактат-ацидоза, снижение гипергликемии, ста‑ сокращение сроков пребывания в стационаре в целом (Румянцева С. А.,
билизация индекса лактат/пируват, лактат/глюкоза, больший эффект 2001, 2006); положительная динамика неврологического статуса
от проводимого парентерального питания. Редукция показателей ок‑ хотя бы по одному симптому у 94 % больных, увеличение двигательной
сидативного стресса и токсификации плазмы крови. Снижение чис‑ активности, лучшее восстановление речи, когнитивно-мнестическое
ла гнойно‑септических осложнений, снижение сроков пребывания в улучшение, восстановление концентрации, внимания, скорости сен‑
ОРИТ, снижение летальности. сомоторных реакций, улучшение социальной адаптации и качества

42 43
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

жизни больных по данным рандомизированных исследований) 2.6. Черепно-мозговая травма


(Cкоромец А. А. с соавт., 2003; Усенко В. Л. с соавт., 2005; Федин А. И. с
соавт., 2005; Румянцева С. А., 2006; Агафьина А. с соавт., 2006). Механизм действия: в  зоне травматической пенубры развивают‑
Методика назначения: 10 (20) мл на 5 % — 400 мл раствора глюкозы ся ишемические каскады, аналогичные тем, которые имеют место при
дважды в сутки, в течение 10 суток. Оптимальный результат достигает‑ ишемическом инсульте, причем патохимические особенности раз‑
ся при назначении в насыщающих и поддерживающих дозах. вития обоих процессов крайне незначительны (Kendel et al., 2004).
Сопутствующая терапия: субстратная питающая перфузия, окси‑ Цитофлавин используется в качестве неконкурентного антагониста
генация, нормализация водных секторов, мембранопротекция, нейро‑ НМДА рецепторов, воздействует на гипердинамический тип кровоо‑
медиаторная (холинергическая) поддержка, реопротекторная терапия, бращения при ЧМТ.
антигипертензивная терапия (острый период); реопротективная и ин‑ Клинические проявления на фоне терапии: при ЧМТ легкой и сред‑
дивидуально подобранная антигипертензивная терапия (восстанови‑ ней степени, снижалось время пребывания больных в ОРИТ (в 1,8
тельный период). раза). Препарат увеличивал потребление кислорода тканями (на 45 %),
Примечание: еще раз подчеркнем, что у больных с сочетанием ин‑ оказывал положительное действие на показатели гемодинамики, функ‑
сульт + сахарный диабет назначение цитофлавина снижает уровень ции легких и когнитивные функции головного мозга.
глюкозы крови у 82,4 % больных с 0,5 до 1,1 ммоль/л (Юденкова О. А. с Методика назначения: цитофлавин вводят в составе интенсивной
соавт., 2006). терапии после стабилизации состояния больного, данных КТ. ЕД50 со‑
ставляет 0,15 мл/кг два раза в сутки; растворителем являются неболь‑
шие объемы 0,9 % NaCl (при назначении 0,45 % NaCl и раствора Рингер-
2.5. Деменции лактата отек мозга более вероятен, чем при введении изотонических
растворов [5 % глюкозы или 0,9 % раствора NaCl]). При параметрах
Механизм действия: обеспечение энергетических потребностей вентиляции (РаСО между 25 и 30 мм рт. ст.) и оксигенации (РаО2 > 60 мм
2
ЦНС, разносистемный антагонизм с НМДА системами. Деменция яв‑ рт. ст.) скорость введения цитофлавина должна быть минимальной
ляется истощающим заболеванием. Цитофлавин устраняет нарушения (подбор параметров вентиляции легких должен осуществляться таким
углеводного обмена, за счет чего обеспечивает условия для действия образом, чтобы уровень ETCO2 находился в диапазоне 30–35 мм рт. ст.
холинергических средств (глиатилина) и пептидергических веществ. [Белкин А. А. с соавт., 2009]). Курс лечения составляет 7–10 дней.
Клинические проявления на фоне терапии: улучшение когнитивных Сопутствующая терапия: корригирующие растворы, удержание
функций больных по сравнению с назначением средств для лечения гематокрита между 30 и 33 % (так как при этом транспорт кислорода
деменции в изолированном виде максимален), цитиколин.
Методика назначения: 10 мл цитофлавина в составе 5 % раствора Доминирует мнение, что растворы глюкозы могут усугубить ише‑
глюкозы + 10 мл панангина, после чего вводится 1 г глиатилина (тиа‑ мическое поражение тканей головного мозга и усилить выраженность
мин 100 мг вводят отдельно). неврологической симптоматики в период выздоровления.
Сопутствующая терапия: холинотропные средства, витаминотера‑ Примечание: «идеального» раствора, который можно было  бы ре‑
пия. комендовать к применению в случаях, когда черепно-мозговая травма

44 45
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

Та бл и ц а 2
сочетается с другими множественными травматическими повреждени‑
ями, нет. Гипоосмолярные растворы противопоказаны. Проводя инфу‑ Вещества, при отравлении которыми изменяется содержание
зионную терапию корригирующими растворами, прежде всего следует глюкозы крови (Афанасьев В. В., 2009)
опасаться отека мозга, в развитии которого главным фактором являет‑ Состояние Препараты
β-Адреномиметики, амитриптилин, аскорбиновая кислота,
ся осмолярность вводимых растворов.
ацетазоламид, базиликсимаб, верапамил, глюкагон, глюкоза,
глюкокортикоиды, диазоксид, дифенин, индометацин, инда‑
2.7. Острые отравления Гипергликемия памид, интерлейкин-6, интерфероны, кетамин, кофеин, ла‑
мивудин, налидиксиновая кислота, нифедипин, октреотид,
рифампин, соматропин, тиазидные диуретики, трехвалент‑
А) Отравления нейротропными средствами ный мышьяк металлический, эуфиллин
Аскарбоза, пропранолол (и др. тотальные β-адреноблокторы),
Механизм действия: противогипоксическое, антиоксидантное дей‑ ацетаминофен, амитриптилин, глибенкламид, гвиквидон,
ствие. Гипогликемия
диабетон (гликлазид), каптоприл, карведилол, хлорпромазин,
Методика назначения: по 10–30 мл в/в капельно, в 5 % (10 %) раство‑ котримазол, дизопирамид, этанол, флювоксамин, ганцикло‑
вир, гуанфацин, галоперидол, ибупрофен, литий, метформин,
рах глюкозы дважды в сутки, в среднем в течение 5–10 дней. омепразол, селегилин, сульфопрепараты, триметоприм
Клинические проявления на фоне терапии: сокращение длительности
комы, частоты развития отека головного мозга, снижение осложнений
со стороны респираторной системы, сокращение сроков пребывания в 55 %) с позиционной компрессией тканей и миоренальным синдромом
ОРИТ, снижение летальности (Батоциренов Б. В., 2002). Добавим к это‑ происходило ускоренное восстановление сознания, с минимальными
му, что действие цитофлавина проявляется при длительном времени проявлениями ретроградной амнезии. У больных в коматозном состоя‑
экспозиции яда. нии при раннем начале терапии отмечено более быстрое пробуждение,
Сопутствующая терапия: детоксикационная,, патогенетическая и купирование маниакальноподобных состояний, спутанности сознания,
синдромальная. агрессивности (Зобнин Ю. В. с соавт., 2008).
Примечание: отравления некоторыми ядами сопровождаются сни‑ Методика назначения: 10 мл цитофлавина на 200 мл 0,9 % раствора
жением (или увеличением) концентрации глюкозы крови (табл. 2). Это NaCl или 5 % раствора глюкозы.
следует учитывать при выборе растворителя для цитофлавина. Сопутствующая терапия: детоксикационная, патогенетическая и
синдромальная.
Б) Отравления угарным газом
Механизм действия: противогипоксическое, антиоксидантное дей‑ 2.8. Хроническая сердечная недостаточность
ствие, снижение активности НМДА-ергических систем.
Клинические проявления на фоне терапии: у больных со средней сте‑
(тяжелые функциональные классы)
пенью тяжести (карбоксигемоглобин до 45 %) наблюдали снижение вре‑ Механизм действия: повышение активности трофотропных систем,
мени оглушенности и сонливости (т. е. признаков гипоксической энце‑ антигипоксическое, антиоксидантное, противовоспалительное, мета‑
фалопатии). При отравлении тяжелой степени (карбоксигемоглобин до болотропное действие.

46 47
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

Клинические проявления на фоне терапии: увеличение толерантно‑ трия тиосульфат, лазикс, 3 % р-р натрия гидрокарбоната, из расчета
сти к физической нагрузке (по шестиминутному тесту ходьбы), сниже‑ 0,5–1,0 мэкв/кг массы тела. Объем инфузии и ее длительность зависят
ние воспаления (по уровню С-реактивного белка), достоверная редук‑ от степени тяжести интоксикации. При 2‑й и 3‑й степенях тяжести ин‑
ция симптомов тревоги и депрессии, активизация больных, улучшение фузионную терапию проводят дважды в сутки из расчета 30–40 мл/кг
качества жизни больных. Уменьшение функционального класса сердеч‑ массы тела, минимальный объем инфузии проводили при легкой степе‑
ной недостаточности. ни. Тиамин (по 50–100 мг болюсом), пиридоксин (по 100 мг), липоевую
Методика назначения: в дополнение к базовой терапии больных кислоту (600 мг) вводить при каждом назначении растворов глюкозы и
ХСН, особенно в период применения внутривенных мочегонных цитофлавина.
средств, применяют цитофлавин по 10 (20) мл в 5 % — 200 мл растворе Примечание: цитофлавин усиливает действие комбинации налоксон
глюкозы, ежедневно, в течение 10 дней. + глюкоза + тиамин у больных с тяжелой степенью интоксикации эта‑
Сопутствующая терапия: ингибиторы АПФ, мочегонные средства, нолом.
сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы, ингибиторы альдостеро‑
на. По показаниям антикоагулянтная терапия (Лукьянова И. Ю., 2007). Б) Алкогольный абстинентный синдром (ААС)
Механизм действия: снижение избытка возбуждающей нейро‑
2.9. Острая алкогольная патология трансмиссии в ЦНС и поддержание тормозных эквивалентов (за счет
аденозинергического действия), возникающих при синдроме отмены.
Растормаживание гликолиза, устранение кетоацидоза, противовоспа‑
А) Острая интоксикация этанолом
лительное действие.
Механизм действия: стимуляция гликолиза, биотрансформация аце‑ Клинические проявления на фоне терапии: клиническая симптоматика
тоальдегида, устранение уксусно-кислого ацидоза, лактат-ацидоза, кетоа‑ больных с ААС была ранжирована с помощью 2 взаимодополняющих
цидоза. Проведение гемодилюции (способствует детоксикации, регидра‑ шкал (CIWA-A и ШАС), что позволило в математическом исчислении,
тации, устраняет реологические нарушения и ацидоз; изоволемическая выраженном в условных единицах, провести оценку психовегетативных
гемодилюция снижает выраженность эндогенной интоксикации, норма‑ симптомов шкалы CIWA-A при ААС и сравнить различные способы ле‑
лизует гемодинамику, увеличивает количество активно действующих ка‑ чения в единых условиях клинического эксперимента (рис. 15). Действие
пилляров, тем самым способствует тканевой детоксикации). цитофлавина в составе комбинированной терапии ААС сопровождалось
Клинические проявления на фоне терапии: детоксикация, восстанов‑ отчетливой редукцией большинства показателей шкалы CIWA-A, особен‑
ление сознания, отсутствие этанола в биосредах. но гипергидроза, цефальгии, тошноты (рвоты), тремора и «внутренней»
Методика назначения: цитофлавин вводят совместно с проведени‑ дрожи, инсомнии. Степень астении (по шкале ШАС) и состояние вну‑
ем гемодилюции и форсированного диуреза, из расчета 10 мл на 70 кг треннего напряжения купируются с меньшим эффектом (рис. 15). В иссле‑
м. т. Средняя скорость инфузии соответствует 20–30 мл/мин. У  тяже‑ довании Д. Н. Коконовой с соавт., (2006) получены сведения об иммуно‑
лых больных средний объем инфузии не должен превышать 6 л/сутки. тропном действии цитофлавина при лечении больных с ААС: достоверное
Сопутствующая терапия: реполяризующая смесь, без инсулина в по­вышение количества лимфоцитов CD3+-феноти­па и СВ8+-лимфоцитов,
первые сутки. Тяжелым больным назначают реамберин, ремаксол, на‑ снижение уровня кортизола по сравнению с группой, получавшей тра‑

48 49
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

тремор тремор
возбуждение
100
80
тошнота возбуждение
100
тошнота
Сопутствующая терапия: растворы глюкозы, электролитов, реам‑
80

анорексия
60
гипергидроз анорексия
60
гипергидроз
берин, ремаксол, панангин, бензодиазепины до появления седации, га‑
40
лоперидол до купирования ажитации. Тиамин (по 50–100 мг болюсом),
40
20 20

пиридоксин (по 100 мг), липоевую кислоту (600 мг) вводить при каж‑


инсомния 0 тревожность инсомния 0 тревожность

нарушение мышления озноб нарушение мышления озноб дом назначении растворов глюкозы. Объем инфузии должен превы‑
одышка гипертензия одышка гипертензия шать суточную потребность в жидкости.
контроль
тахикардия
пикамилон цитофлавин контроль пикамилон
тахикардия
цитофлавин цитофлавин+глиатилин Эффективные комбинации с другими средствами: с глиатилином,
метадоксилом.
А Б
Примечание: энтеральное питание на фоне терапии цитофлави‑
Рис. 15. Сравнение лечебного действия цитофлавина, пикамилона ном должно рассматриваться в качестве элемента патогенетической
и комбинации цитофлавина с глиатилином терапии. Это способствует снижению частоты развития пневмонии.
ААС, средняя степень тяжести, площадь под кривой показателей шкалы CIWA-A Целесообразно назначать питательные смеси, содержащие большие ко‑
составила 37 056 (у. е.), исходные показатели гемодинамики составили ЧСС = личества холина.
100 –120 уд/мин; АДдиаст = 100–110 мм рт. ст.

диционную терапию, и тенденции к повышению хелперов/индукторов


(CD4+) и натуральных киллеров (CD16+). В работе Н. А. Бохана выявлено В) Увеличение интервалов времени между запоями
снижение уровня апоптозных лимфоцитов и нейтрофилов, экспрессия Механизм действия: снижение «поискового» поведения за счет пури‑
рецептора CD95 на мембранах лимфоцитов. С  одной стороны, назначе‑ нергической и метаболотропной активности цитофлавина. Необходимо
ние цитофлавина снижало экспрессию FAS-рецептора, с другой — были высокое качество контакта между пациентом и врачом (лечение прово‑
зарегистрированы лимфоциты с фрагментированными ядрами. Вместе с дится по просьбе больного, на основании «качества контакта»).
тем апоптоз нейтрофилов при инкубации в среде с цитофлавином in vitro Клинические проявления на фоне терапии: снижение «поискового»
снижен, равно как и концентрация кортизола сыворотки крови больных поведения больных (craving), купирование состояния внутреннего на‑
(Бохан Н. А. с соавт., 2007). Эти очень важные данные позволяют форми‑ пряжения.
ровать новые, необычные на первый взгляд комбинации цитофлавина Методика назначения: цитофлавин назначают в составе 5 %  —
с препаратами других групп, например с блокаторами FASR, каковыми 400 мл раствора глюкозы. Болюсом вводят тиамин (100 мг), пиридоксин
могут служить пептидергические средства. (200 мг), липоевую кислоту (600 мг) с последующим переводом больно‑
Методика назначения: цитофлавин назначают в ранней фазе ААС, го на пероральный прием комбинации цитофлавина (800 мг/сутки),
на всем протяжении лечения (5–7 дней). ЕД50 цитофлавина при ААС глиатилина (800 мг/сутки) в течение 5–7 дней с постепенной редукцией
средней степени тяжести (рис. 15) составляет 0,6 мл/кг м.  т.  при дву‑ дозы препаратов. Назначают налтрексон по 50 мг/сутки.
кратном режиме введения (20 мл утром и 20 мл во второй половине Сопутствующая терапия: антидепрессанты с минимально выра‑
дня). При развитии возбуждения применяют бензодиазепины и натрия женным антихолинергическим действием (тразодон), нейротропные
оксибутират (ЕД50 = 100 мг/кг м. т.), фармакологическое действие кото‑ стимуляторы репаративных процессов (инозин), блокаторы опиатных
рых коэргично инозину. рецепторов (налтрексон).

50 51
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

2.10. Инфекции Сопутствующая терапия: антибактериальная, инфузионная, деги‑


дратирующая терапия, глюкокортикоидные гормоны.
А) Лечение вирусных гепатитов Примечание: цитофлавин может быть рекомендован как в остром
периоде, так и в стадии реконвалесценции после перенесенных сероз‑
Механизм действия: противогипоксическое, антиоксидантное, про‑ ных, гнойных менингитов, клещевых энцефалитов и других нейроин‑
тивовоспалительное. фекций (Исаков В. А. с соавт., 2003).
Клинические проявления на фоне терапии: положительная динамика
клинической симптоматики и лабораторных тестов (активности АЛТ, 2.11. Острая инфекционная деструкция легких
HCV RNA, тиол-дисульфидного соотношения и других показателей).
Методика назначения: цитофлавин от 10 до 30 мл дважды в сутки на Механизм действия: снижение эндотоксикоза, уровня эндотоксе‑
5 % растворе глюкозы в насыщающих и поддерживающих дозах. мии, системной воспалительной реакции, улучшение состояния кисло‑
Сопутствующая этапная терапия: 1-й этап  — детоксикация гепа‑ родного гомеостаза, редукция свободнорадикального окисления
стерилом, аминостерилом и препаратами янтарной кислоты (реамберин, Клинические проявления на фоне терапии: положительная клиниче‑
ремаксол, цитофлавин, мексидол), экстракорпоральная гемокоррекция. ская динамика, улучшение показателей системной воспалительной ре‑
2-й этап — специфическая противовирусная терапия (интрон, ронколей‑ акции, токсемии и показателей кислородного гомеостаза, сокращение
кин, циклоферон, пегасис, пегинтрон, ламивудин, циклоферон). сроков и улучшение качества лечения больных (Бельских А. Н. с соавт.,
Примечание: за 4 ч до назначения цитофлавина больным рекоменду‑ 2007).
ют ввести (в/в, в/м) циклоферон в дозе 4 мл (Сологуб Т. В., 2008, личное Методика назначения: цитофлавин был использован в составе
сообщение). инфузионно-трансфузионной терапии в предперфузионной подготов‑
ке за 30–40 мин перед началом инфузии кристаллоидных растворов и
Б) лечение нейроинфекций в составе интенсивного лечения постперфузионного периода, в объеме
Механизм действия: компенсация тканевой гипоксии, дезинтокси‑ 10 мл на 400 мл 5 % раствора глюкозы.
кация, редукция ПОЛ. Сопутствующая терапия: детоксикационная, в том числе экстра‑
Клинические проявления на фоне терапии: снижение продолжитель‑ корпоральная, антибактериальная, симптоматическая терапия.
ности основных клинических проявлений нейроинфекций (лихорадки,
интоксикации, головной боли, тошноты, менингеальных симптомов), 2.12. Интенсивная терапия недоношенных
санация спинномозговой жидкости по показателям белка и цитоза.
Улучшение перечисленных показателей и нормализация параметров
новорожденных с церебральной ишемией 2‑й
ЭЭГ у больных, пролеченных цитофлавином возникает на пятый день и 3‑й степени (цит. по Антонову А. Г. с соавт., 2009)
от начала лечения, в два раза быстрее, по сравнению с больными кон‑
трольной группы (Исаков В. А., 2003; Бузунова С. А. с соавт., 2007). Механизм действия: нейроцитопротекторный эффект, антиапоп‑
Методика назначения: 10 (20) мл цитофлавина на 5 % — 400 мл рас‑ тозное действие, фармакологическое протезирование субстратов
твора глюкозы, два раза/сутки на протяжении 10 суток. окисления, предотвращение ишемических структурных очагов ЦНС,

52 53
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 2. Применение цитофлавина при различных заболеваниях и состояниях

улучшение неврологических исходов к 1–3-му месяцу у недоношенных Клинические проявления на фоне терапии: улучшение показателей
новорожденных с респираторным дистресс‑синдромом (или врожден‑ дистантной визометрии, периметрии на проекционном регистраци‑
ной пневмонией) и церебральной ишемией 2–3-й степени. онном периметре и центральной статической периметрии с помощью
Клинические проявления на фоне терапии: снижение потребности в сетки Амслера, прямой офтальмоскопии, биомикроскопии глазного
высоких концентрациях кислорода через 2–3 ч от начала инфузии ци‑ яблока, в том числе сетчатки на щелевой лампе, офтальмотонометрии.
тофлавина, снижение потребности в инотропной поддержке, сокраще‑ Повышение эффективности комплексного лечения сосудистых заболе‑
ние сроков ИВЛ, снижение лабораторных показателей (гиперкалиемии, ваний сетчатки и зрительного нерва, особенно при свежем тромбозе в
уровней мочевины и креатинина), сокращение сроков пребывания в бассейне центральной вены сетчатки и передней ишемической нейро‑
ОРИТ (19,9 суток — группа контроля; 17,3 суток — группа цитофлави‑ оптикопатии.
на), улучшение неврологического статуса по данным нейросонографии, Методика назначения: 10 мл в 200 мл 5 % раствора глюкозы, на кур‑
более быстрая нормализация показателей статомоторного развития по совом лечении (10 инъекций) проявляется приростом остроты и полей
психометрическим шкалам. зрения, улучшением состояния сетчатки и зрительного нерва (рис. 16).
Методика назначения: в/в введение цитофлавина в возрасте 2–12 ч, Сопутствующая терапия: фибринолитики (ретробульбарно), со‑
из расчета 2 мл/кг/сутки, в составе 5 % (10) раствора глюкозы в соотно‑ судорасширяющие (никотиновая кислота, трентал), антикоагулянты
шении 1:5, продолжительностью 5 суток. (гепарин), глюкокортикоиды (дексазон), антиоксиданты (эмоксипин)
Сопутствующая терапия: ИВЛ, парентеральное питание, волюмэ‑ (больным с посттромботической ретинопатией).
спандеры, препараты крови, растворы электролитов, антибактериаль‑
ная терапия, эубиотики, седативные препараты, кардиотоники, анти‑ 70
конвульсанты. 60

50

40
2.13. Сосудистые заболевания сетчатки 30
и зрительного нерва (цит. по Голубеву С. А. с соавт., 20

2003) 10

0
Механизм действия: Клеточные слои сетчатки содержат более Ц К Ц К
130  млн рецепторов, расположенных в ее мембранных слоях и в ак‑ прирост полей зрения % улучшения состояния сетчатки
сонах ее нейронов (для сравнения в головном мозге не многим более свежий тромбоз посттравматическая ретинопатия острая непроходимость А.С.
200 млн рецепторов). Это означает, что при различных заболеваниях,
структуры сетчатки могут генерировать метаболический, оксидатив‑ Рис. 16. Эффективность цитофлавина при сосудистых поражениях
ный и лиганд-рецепторный аутокоидозы. Цитофлавин, устраняя мета‑ органа зрения, при свежем тромбозе, посттравматической
болический и оксидативный аутокоидоз, может способствовать массо‑ ретинопатии и острой непроходимости в бассейне артерий сетчатки
переносу в структурах сетчатки. (цит. по С. Голубеву, 2003)

54 55
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике

Резюме 3. Рациональные и нерациональные


Представленные примеры далеко не полностью отражают все воз‑
можности клинического применения цитофлавина, они только иллю‑
комбинации цитофлавина с другими
стрируют, насколько востребован этот препарат в настоящее время. средствами
Сегодня цитофлавин применяют не только в стационарах, но также в
поликлинической практике отделений дневного стационара и на дого‑
спитальном этапе оказания медицинской помощи. 3.1. Общие положения
В чем же заключается его клиническая привлекательность? КО-ЭРГИЗМ: АНТАГОНИЗМ:
Во-первых, в безопасности применения — у всех ингредиентов ци‑ 1) с препаратами, усиливающими скорость 1) с блокаторами окислительного фос‑
тофлавина большая широта терапевтического действия, а во‑вторых, гликолиза и цикла Кребса иными путями: форилирования:
актовегин, хлорамфемикол;
в том, что фармакологический эффект цитофлавина и его клиническое мексидол, 2) с блокаторами пуринергических си‑
действие развивается довольно быстро и является достаточно надеж‑ глюкоза, стем:
мафусол; эуфиллин
ным, иными словами, с ним приятно работать, т.  к.  результаты этой 2) с веществами, усиливающими гиперпо‑
работы очевидны. Такие средства всегда оценивались практическими ляризацию клеточных мембран (т. е. теми, Совместим с растворами:
врачами положительно. которые действуют через Gi белки): глюкозы,
глиатилин, NaCl,
Цитофлавин, как правило, не применяется в качестве монотерапии, баклофен, дексаметазона,
поэтому представляет интерес рассмотреть некоторые его комбинации аминостигмин, лазикса,
ноотропы, мексидола,
с препаратами других фармакологических групп. инозин, цитиколина;
дипиридамол,
магния сульфат, Несовместим с растворами:
сартаны; щелочей,
3) с веществами, повышающими содержа‑ блеомицина.,
ние калия в клетках: цефалоридина,
панангин; актиномицина,
4) с веществами, повышающими уровень стрептомицина,
интерферона, и блокаторами активности эритромицина,
фосфолипаз: линкомицина;
циклоферон,
цитиколин; Снижает клиренс:
5) с коферментами дегидрогеназ: карбамазепина
тиамин,
пиридоксин,
липоевая кислота,
мильгамма;
6) с антигипоксантами других фармаколо‑
гических групп:
цитохром С,
неотон

57
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина с другими средствами

3.2. Взаимодействие с некоторыми препаратами ного механизма, контроль которого осуществляется ионами натрия.
Это означает, что в состав растворителя при назначении цитофлавина
При фармакодинамических взаимодействиях цитофлавина с други‑ помимо глюкозы целесообразно включать некоторое количество этих
ми средствами возникают эффекты, обусловленные аддитивным или ионов. Последнее особенно важно при назначении гипертонических
антагонистическим действием применяемых лекарств. Большинство из (10 %) растворов, в условиях, когда активный транспорт глюкозы гексо‑
них  — прогнозируемые, поэтому их можно предупреждать. Они мо‑ киназной системой неосуществим и ее движение в клетки осуществля‑
гут быть нежелательными и благоприятными для больного. Мы со‑ ется по градиенту концентраций (например, при острой интоксикации
средоточим внимание читателя преимущественно на прогнозируемых этанолом и другими алкоголями, ААС и т. д.).
ожидаемых аддитивных эффектах. При их появлении важно понять, за
счет чего произошло изменение состояния больного: из‑за имеющего‑ 3.2.2. Комбинации с панангином
ся у него заболевания или из‑за взаимодействия лекарств, т. к. в ряде Ионы калия участвуют в гликолизе непосредственно, стимулируя
случаев возникающее побочное действие лекарств может иметь прояв‑ активность его ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и других),
ления, сходные с клинической картиной, обусловленной заболеванием что сопровождается интенсификацией гликолиза. Таким образом, со‑
(Афанасьев В. В. с соавт., 2004). четание панангина, глюкозы и цитофлавина является коэргичной ком‑
бинацией.

3.2.1. Комбинации с растворами глюкозы 3.2.3. Комбинации с β -адреноблокаторами


Глюкоза служит материальным субстратом, обеспечивающим опти‑ Бета-адреноблокаторы вызывают отрицательный хроноинотропный,
мальные условия для фармакологического действия цитофлавина. При гипогликемический и антигипертензивный эффект за счет снижения
отсутствии экзогенно вводимой глюкозы возникает вероятность раз‑ сердечного выброса (ОПС β-адреноблокаторы повышают). Коэргизм
вития гипогликемии. Глюкоза также повышает аффинность инозина может развиваться по всем трем видам действий. При сочетании необ‑
к его рецепторам и увеличивает силу его фармакологической актив‑ ходимо контролировать уровень глюкозы крови и параметры гемоди‑
ности. Чем выше концентрация растворов глюкозы, тем выше аффин‑ намики, при необходимости снижать дозы β-адреноблокаторов.
ность инозина.
При сочетании цитофлавина и глюкозы важно контролировать уро‑ 3.2.4. Комбинации с альфа-адреноблокаторами
вень глюкозы, особенно у больных диабетом, пациентов, находящихся Альфа-адреноблокаторы, наоборот, способствуют повышению
на диете, лиц, принимающих гипогликемизирующие средства (в том уровня глюкозы в крови, при этом они также снижают АД в основ‑
числе β-адреноблокаторы, глибурид, каптоприл, карведиол и др.), а ном за счет снижения ОПС. При действии селективных препаратов
также у токсикологических больных с отравлениями гипогликемизи‑ (индорамин) сердечный выброс может увеличиваться. Таким образом,
рующими средствами (алкоголь, парацетамол, хлопротиксен и др.), см. возникает возможность суммирования эффектов с цитофлавином по
выше. этому вектору. При комбинированном применении следует снижать
Для планирования инфузионной программы отметим один суще‑ дозы альфа-адреноблокаторов, тем самым не выходить за пределы их
ственный клинический момент: глюкоза входит в клетки путем ворот‑ селективности (по ЧСС, например).

58 59
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина с другими средствами

3.2.5. Комбинации с глиатилином
гическими). Подтипы рецепторов обеих систем оказывают метаболо‑
Глиатилин служит предшественником синтеза ацетилхолина. Однако тропное действие через G-белки, следовательно, «глубинные» реакции
синтез ацетилхолина тесно связан с гликолизом и декарбоксилирова‑ препаратов также протекают «в одном ключе».
нием ПВК, с одной стороны, а с другой — с холином, образующимся в Представленные уровни взаимодействия могут быть использованы
ходе биотрансформации глицерофосфолипидов, в частности фосфоти‑ для ограничения эксайтотоксичности неконкурентным путем. Иными
дилхолина. словами, цитофлавин и глиатилин служат разносистемными антаго‑
В действии цитофлавина пируватный шунт также является опреде‑ нистами глютаматных рецепторов, причем глиатилин вносит в комби‑
ляющим силу его действия субстратом: при декарбоксилировании ПВК нацию мощную холинергическую активность, которой нет у цитофла‑
гликолиз «растормаживается» и обеспечивает образование активиро‑ вина.
ванного ацетата, необходимого для синтеза ацетилхолина. Таким образом, в отношении эксайтотоксичности препараты потен‑
Таким образом, цитофлавин обеспечивает биохимические усло‑ цируют действие друг друга.
вия для действия глиатилина. Это первая «точка» их взаимодействия Если цитофлавин оказывает гипогликемизирующее действие, то
(рис. 17). глиатилин его лишен. В этом смысле комбинация безопасна.
Широта терапевтического действия обоих веществ достаточно ве‑
лика, что позволяет манипулировать их дозами при комбинированном
Гликолиз Цикл назначении.
Кеннеди Необходимым условием для действия обоих препаратов является
рО2арт и рСО2арт. На догоспитальном этапе при остром ишемическом
полушарном инсульте С.  А.  Климанцевым, с соавт. (2009) было уста‑
ПВК Фосфохолин
новлено, что:
— применение цитофлавина и глиатилина оказывает положитель‑
ное действие на степень восстановления сознания, неврологиче‑
Ацетил-КоА Холин
ского дефицита и социальной адаптации больных;
— не установлено влияния комбинации препаратов на параметры
гемодинамики при применении цитофлавина и глиатилина у
АЦЕТИЛХОЛИН больных с ИИ на ДГЭ;
— выявлено улучшение показателей кислородного обмена на 20 %
с 30-й мин от начала проведения цитопротективной терапии на
Рис. 17. Обоснование сочетанного применения цитофлавина
ДГЭ;
и глиатилина
— отмечена стабилизация вегетативного баланса за счет увеличе‑
Второй «точкой» является медиаторное взаимодействие препаратов. ния холинергического звена при последовательном применении
Оба они стимулируют трофотропные системы (цитофлавин взаимо‑ цитофлавина и глиатилина за счет снижения спектра очень низ‑
действует с аденозинергическими системами, а глиатилин — с холинер‑ ких частот в 1,8 раза;

60 61
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина с другими средствами

— включение в терапию ИИ глиатилина и цитофлавина позволяет


уменьшить выраженность оксидативного дисбаланса в 1,2 раза и А)
расширить границы «терапевтического окна» и дает возможность 16

ее применения на ДГЭ.
15
Аддитивное действие подтверждено клинически по шкалам Глазго,
NIH и Бартеля (рис. 18). Комбинация глиатилина и цитофлавина также 14
может быть использована при лечении деменций.
13

3.2.6. Комбинации с аденозинотропными препаратами


12
Эффекты аденозиномиметиков суммируются. Аденозиноблокаторы
снижают силу действия цитофлавина (см. табл. 2). 11

3.2.7. Комбинации с дофаминомиметиками 10
ДГЭ 1 5 11 21

Рецепторы пуринергических и дофаминергических систем взаимо‑   ЦИТОФЛАВИН + ГЛИАТИЛИН ЦИТОФЛАВИН контроль

действуют по принципу ко-трансмиссии (например, А-2В/D4), поэтому


следует ожидать, что действие цитофлавина и некоторых дофаминоми‑ Б) 18

метиков, примененных в терапевтических дозах, будет суммировано. 16

Увеличение дозы инозина до 10 мг/кг сопровождается устранением бло‑ 14

кады дофаминовых рецепторов, настолько выраженной, что этим свой‑ 12

ством можно пользоваться для лечения экстрапирамидных наруше‑ 10

ний, возникающих при передозировке нейролептиков (Афанасьев В. В., 8

1994). 6

4
3.2.8. Комбинации с актовегином 2

Особый интерес представляют комбинации цитофлавина с цитопро‑ 0


ДГЭ 1 5 11 21
текторами других фармакологических групп. Они часто применяются
в неврологии, кардиологии и других дисциплинах. Цитопротекторы  —   ЦИТОФЛАВИН + ГЛИАТИЛИН ЦИТОФ ЛАВИН контроль

название целой группы разнородных по своему действию препаратов, Рис. 18. Сочетанное действие цитофлавина и глиатилина при
способных поддерживать жизнедеятельность в ишемизированной ткани полушарном ишемическом инсульте. Догоспитальный этап
различными путями. Общим свойством цитопротекторов, независимо (цит. по Климанцеву С. А. с соавт., 2009)
от того, в каком клеточном кластере они работают, является способ‑ А — показатели шкалы Глазго; Б — показатели шкалы NIH
ность ослаблять некоторые патохимические реакции, вызванные гипок‑
сическим каскадом. По нашему мнению, идеального цитопротектора нет,

62 63
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина с другими средствами

т. к. слишком разнородными, с одной стороны, и взаимосвязанными, с образом можно пролонгировать действие цитофлавина. Это можно сде‑
другой, являются патохимические реакции гипоксических дисбалансов. лать двумя путями: увеличить дозу и обеспечить оптимальные условия
Одна группа препаратов оказывает преимущественное действие на окси‑ для реализации действия препарата и/или комбинировать препарат с
дативный стресс, другая на медиаторные сдвиги. Цитофлавин вызывает веществами, в составе которых имеются его прекурсоры либо коэрги‑
перестройку энергетического обмена веществ (см. рис. 1). В  этом его сты действия. Эффекты цитофлавина усиливают многие вещества: анти‑
«сильная сторона» действия. Однако ингредиенты, входящие в состав оксиданты других групп, такие как токоферол, аскорбиновая кислота,
цитофлавина, являются естественными для организма человека субстра‑ мексидол и особенно цитиколин (комбинация изучается в настоящее
тами, поэтому периоды их полувыведения такие короткие. Т0,5 сукцина‑ время), субстраты промежуточного обмена веществ, такие как мафусол,
та, наиболее длительного удерживающегося субстрата, составляет около коэргисты действия, такие как глиатилин. Среди препаратов, в составе
20 мин, после чего его концентрация в плазме крови резко снижается которых есть прекурсоры и коэргисты действия одновременно, отметим
(Марцевич С. Ю. с соавт., 2004). При назначении цитофлавина больным актовегин. Оба препарата увеличивают потребление глюкозы клетками,
многие врачи подметили важную клиническую закономерность — взаи‑ оба способны вызывать гипогликемию. Оба активируют реакции гли‑
мосвязь между длительностью инфузии препарата и силой и скоростью колиза и одновременно снижают уровень лактата. В  составе актовеги‑
развития его действия: чем медленнее вводят цитофлавин, тем более вы‑ на имеются предшественники синтезов пурина и пиримидина, а также
раженным является клинический эффект, т.  е. цитофлавин, вероятно, субстраты энергетического и пластического обмена веществ. Наконец,
обладает особой кинетикой фармакологического действия. Такую зако‑ актовегин содержит нейромедиаторы трофотропных систем и их пред‑
номерность в действии препаратов и токсических веществ подметил ака‑ шественники синтеза (аденозин, таурин, холин), которые способны уси‑
демик С. Н. Голиков (1986). Он выделил три варианта кинетики эффекта: ливать действие цитофлавина. В работах С. А. Румянцевой с соавт. (2009),
— эффект нарастает и убывает пропорционально концентрации ве‑ И. Ю. Лукьяновой (2007) эта комбинация была представлена для лечения
щества; ишемического инсульта и ХСН.
— эффект снижается, несмотря на наличие концентрации вещества Таким образом, у цитофлавина и актовегина имеется симметрия фар‑
в плазме крови больного; макологического профиля (рис. 19). «Субстратная питающая перфузия»,
— развитие эффекта отстает от концентрации и проявляется после которая возникает при назначении актовегина (Румянцева С. А., 2004),
определенного периода. пролонгирует действие цитофлавина при ишемическом инсульте.
Вероятно, кинетика фармакологического действия цитофлавина раз‑ При назначении такой комбинации возникает необходимость в до‑
вивается по двум последним направлениям, по крайней мере, это под‑ полнительном назначении глюкозы, а также натрийсодержащих рас‑
тверждает клиническая симптоматика больных, его получающих. Здесь творов, обеспечивающих ее вход путем вторично-активного транспор‑
еще многое неясно. Например, при длительном и прерывистом назна‑ та (Самойлов В. О., 1986).
чении цитофлавина, особенно тяжелым больным (например, больным
с ХСН тяжелых степеней по NYHA), действие препарата, особенно по‑ 3.2.9. Комбинации с циклофероном
сле перерыва в лечении, снижается или развивается более медленно. Это интересная комбинация. Ее применяли эмпирически при ле‑
Требуется большее число инфузий для достижения эффекта. Характерно чении ишемического инсульта (Румянцева  С.  А., 2007), хронических
то, что эффект достигается. Таким образом, возникает вопрос, каким вирусных гепатитов (Сологуб Т. В., 2004), ААС (Афанасьев В. В., 2002).

64 65
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина с другими средствами

рецептора, кооперативно связанного с хемокиновым рецептором под‑


ЦИТОФЛАВИН АКТОВЕГИН типа ССR2, приводит к его активации. Естественным лигандом рецеп‑
тора ССR2 является моноцитарный хемоаттрактант MCA-1, белок, сти‑
Пуринергическая Прекурсоры мулирующий развитие адгезивных реакций (Yang, 2008). Блокатором
активность пуринергических систем
лиганд-рецепторного взаимодействия служит интерферон, эндогенный
Усиление гликолиза синтез которого стимулирует циклоферон. Таким образом, введение
Усиление гликолиза
циклоферона «отсекает» активность ненужного в представленных кли‑
нических ситуациях рецептора А3, тем самым проявляет собственное
Активация
глютатиона Активация противовоспалительное действие и усиливает эффект цитофлавина.
супероксиддисмутазы Известно, что пик концентрации эндогенного γ-интерферона, нарас‑
Блокада FASR тающей под действием γ-циклоферона, формируется через 4 часа после
Блокада каспазы-3
введения 4 мл препарата и через 8 ч после назначения 2 мл (рис.  20).
Активация цикла
Кребса и Активация
Цитофлавин Цитофлавин
окислительного окислительного
фосфорилирования фосфорилирования Спл

КОЭРГИЗМ Сmax Сmax1


АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО
И АНТИОКСИДАНТНОГО
ДЕЙСТВИЯ

Рис. 19. Коэргичное действие цитофлавина и актовегина


Время
при инсульте (цит. по Румянцевой С. А. с соавт., 2009)
FASR — рецепторы участвующие в апоптозе
1 2 3 4 5 6 7 8 час
При назначении циклоферона за 4 ч до введения цитофлавина, в дозе 4
Циклоферон Циклоферон
мл (2 ампулы циклоферона), комбинация оказывает клинически выра‑ 4 мл 2 мл
женное коэргичное действие, превышающее действие каждого из пре‑
паратов. Объяснение эффекта нуждается в документированном под‑ Рис. 20. Комбинация цитофлавина и циклоферона.
тверждении. На сегодня коэргичный эффект комбинации был рассчитан Последовательность введения препаратов
нами только по фармакогенезу (Афанасьев В. В., 2004). Суть дела заклю‑ Спл — концентрация циклоферона в плазме крови,
чается в следующем: инозин, входящий в состав цитофлавина, взаимо‑ Сmax — максимальная концентрация циклоферона при введении 4 мл препарата,
Сmax1 — максимальная концентрация циклоферона при введении 2 мл препарата
действует со всеми четырьмя подтипами рецепторов. Стимуляция А3

66 67
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 3. Рациональные и нерациональные комбинации цитофлавина с другими средствами

Следовательно, для усиления противовоспалительного действия ци‑ (дифференциальный диагноз с анафилаксией). В то же время больные с
тофлавина, циклоферон необходимо назначать по 4 мл за 4 ч до введе‑ выраженными ишемическими заболеваниями сердца и головного моз‑
ния цитофлавина, или по 2 мл за 8 ч до назначения цитофлавина. га (гипоксия) на такой же скорости инфузии никогда таких реакций не
дают.
3.2.10. Комбинации с гипогликемизирующими средствами Возникло предположение о связи этих реакций с ЦТК. У кого он за‑
Цитофлавин усиливает гипогликемическое действие бета- торможен в силу гипоксии и окклюзии магистралей — активируется
блокаторов, манинила, глибурида, сульфамидов и др. (см. табл. 2). плавно, постепенно, аккуратно. Когда же с окислительным фосфорили‑
рованием все в порядке — резкое усиление гликолиза, а "дров для пла‑
Резюме мени сгорания", глюкозы, не хватает — возможно, просто "гипует".
При планировании комбинаций с цитофлавином необходимо учи‑ Вдохновленный Вашим одобрением моих рассуждений по по‑
тывать «медиаторный профиль» сопутствующей терапии. В зависимо‑ воду синкоп, на очередном таком эпизоде ввел струйно 8 г   глюко‑
сти от преобладания аддитивного или антагонистического действия по зы (20,0 — 40%). Буквально на игле больной порозовел, подсох пот,
векторам гемодинамики, противовоспалительного действия, показате‑ моментально выровнялась гемодинамика. Других лечебных меро‑
лям КОС, следует изменять скорость инфузии цитофлавина. В первом приятий не потребовалось. Более того, мы продолжили инфузию
случае (аддитивное действие) скорость инфузии следует снижать, во цитофлавина, чего никогда после этих эпизодов не делали, и успеш‑
втором — увеличивать (Афанасьев В. В. с соавт., 2003, 2004). но ее завершили. В последующем этот алгоритм неотложной по‑
Растворы глюкозы могут устранять некоторые нежелательные яв‑ мощи применяем постоянно — срабатывает с неизменным успехом.
ления, (гипергидроз, снижение давления, синкопальные явления) воз‑ Пробовали определять уровень гликемии — он нормальный. Возможно,
никающие при назначении цитофлавина в составе 0,9 % растворе NaCl та гипогликемия, которая при передозировке инсулина, являясь экзо‑
больным, в относительно удовлетворительном состоянии, т.  е.  тех, у генной по отношению к клетке (в первую очередь головного мозга),
которых подразумевается компенсированный промежуточный обмен. принципиально отличается от снижения запасов внутриклеточной
Такие явление мы наблюдали у пациентов с ушибом мозга легкой степе‑ глюкозы на фоне резкого усиления гликолиза на цитофлавине».
ни (Петрова Н. В., личное сообщение). Этим важным и очень интересным наблюдением мы завершим наше
Есть интересное наблюдение д-ра А. В. Болозовича (2009 — личное повествование.
сообщение):
«При назначении цитофлавина больным с функциональными (дис‑
регуляторными) нарушениями сердечно-сосудистой и/или нервной
системы быстрая инфузия препарата, разведенного на 0,9 % растворе
NaCl, может сопровождаться пре- и синкопальными явлениями: го‑
ловокружение, тошнота, потемнение перед глазами, холодный пот,
снижение АД до критических цифр, нарушение сознания. Кроме вос‑
полнения объема плазмоэкпандерами (ГЭК 6%), не работают ни оксиге‑
нотерапия, ни подъем нижних конечностей, ни глюкокортикостероиды

68
4. Заключение

4. Заключение нисты и антагонисты аденозинергических систем, таково поступатель‑


ное движение фармакологической науки тогда эффекты цитофлавина
По сравнению с «монстрами фармакотерапии» — атропином, аспи‑ обретут большую направленность и его можно будет использовать с
рином, морфином и другими давно используемыми средствами — ци‑ еще большими клиническими показаниями. Это покажет время. На се‑
тофлавин — «молодой» препарат, его история насчитывает чуть более годня можно заключить, что цитофлавин является новым отечествен‑
10 лет, однако за эти годы ареал его клинического применения расши‑ ным средством с противогипоксическим и антиоксидантным эффекта‑
рялся в геометрической прогрессии. ми, другие виды действия которого открываются в комбинированной
Логика фармакологических исследований в изыскании и изучении фармакотерапии.
новых лекарственных средств антигипоксического действия так или
иначе привела бы к появлению подобного средства. О необходимости
использования резервов гликолиза, ускорения реакций цикла Кребса,
применения фосфорилированных углеводов и донаторов макроэр‑
гов говорил еще основоположник фармакологии антигипоксантов
В. М. Виноградов.
Компоненты цитофлавина в целом удовлетворяют основным требо‑
ваниям, предъявляемым к антигипоксантам, однако даже в идеальном
препарате невозможно предусмотреть все особенности патохимиче‑
ских реакций и клинических проявлений гипоксии (известные нам се‑
годня), ограничение которых обеспечивало бы полную фармакологиче‑
скую защиту организма от действия гипоксии и, тем более, ишемии.
Поэтому мы рассмотрели некоторые особенности сопутствующей
назначению цитофлавина терапии, с тем чтобы механизм его действия
по возможности был бы реализован полностью.
Прогресс современной фармакологии и накопление знаний о взаи‑
модействии веществ с биосистемами позволяют по‑новому оценивать
механизмы действия многих лекарственных препаратов, в том числе и
инозина.
Конечно, вряд  ли препарат из группы тотальных низкоаффинных
аденозиномиметиков (а других сегодня нет) может оказывать выра‑
женное самостоятельное действие. Однако сродство к рецепторам ве‑
личина непостоянная и ее можно изменить, увеличивая силу действия
не только инозина, но и цитофлавина, в состав которого инозин входит.
В ближайшее время в клинической практике появятся селективные аго‑

70
5. Список основной литературы

5. Список основной литературы ных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде.


Вестник интенс. терап., 2006; 3: 29–32.
10. Батоциренов  Б.  В., Ливанов  Г.  А., Глушков С.  И.  Возможности
1. Агафьина А. А., Коваленко А. Л., Румянцева С. А. Эффективность использования метаболического антигипоксанта цитофла‑
нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, пе‑ вин в коррекции эндотоксикоза у больных с острыми тяжелы‑
ренесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном ми отравлениями нейротропными ядами. Вестн. СПбГМА им.
периоде. Многоцентровое рандомизированное исследование. И. Мечникова, 2002; 4: 115–119.
Врач, 2006; 1: 62–68. 11. Белкин А. А., Кондратьев А. Н., Царенко С. В., Радушкевич В. Л.,
2. Антонов  А.  Г., Буркова  А.  С., Им  В.  Л., Рогаткин С.  О. Петриков C.  С., Шаталов В.  И., Щеголев А.  В., Силонов А.  В.,
Эффективность применения цитофлавина в интенсивной те‑ Ткаченко Н. В. Медицинская помощь при тяжелой ЧМТ на до‑
рапии недоношенных новорожденных с церебральной ишеми‑ госпитальном этапе. Скорая мед. помощь, 2009; 3.
ей Российский вестник перинатологии и педиатрии. Т. 55, № 1. 12. Бельских А. Н., Фуфаев Е. Е. Применение антиоксиданта цитоф‑
2010. С. 27–34. лавина в сочетании с экстракорпоральной гемокоррекцией у
3. Афанасьев В. В. Неотложная токсикология. М., «Геотар-медиа», больных с острыми легочными нагноениями. Вестник инт. тер.,
2009, 432 с. 2007; 2: 79–81.
4. Афанасьев В.  В.  Острые отравления лекарственными средства‑ 13. Бохан  Н.  Н., Иванова С. А., Теровский  С.  С. и др. Цитофлавин
ми. Патогенез, клиника, диагностика с позиций медиаторного в терапии алкогольного абстинентного синдрома. Практика,
действия ядов. Дисс. докт. СПб., СПбВМедА, 1994, 349 с. 2007.
5. Афанасьев В. В. Ранняя профилактика и лечение травматическо‑ 14. Бузунова  С.  А., Архипов  Г.  С., Исаков В.  А.  Цитофлавин в ком‑
го шока антихолинергическими и антигипоксическими сред‑ плексной терапии серозных и гнойных менингитов. Метод.
ствами. Автореф. дисс. канд. СПб., СПбЛМИ, 1981, 18 с. посбие для врачей. 2007. Новгородский гос. университет им.
6. Афанасьев В.  В.  Российский международный конгресс Ярослава Мудрого, 15 с.
«Цереброваскулярная патология и инсульт». Материалы. Журн. 15. Бульон В. В., Хныченко Л. Д., Сопронов Н. С. Коррекция послед‑
неврол и психиат. Приложение (спецвыпуск). 2007; 132–135. ствий постишемического реперфузионного повреждения голов‑
7. Афанасьев  В.  В., Крензелок Э., Лукьянова И.  Ю.  Побочные эф‑ ного мозга цитофлавином. Бюлл. экспер. биол и мед., 2000; 129
фекты лекарственных веществ, возникающие при их взаимо‑ (2): 149–151.
действии. Скорая мед. помощь, 2003; 4 (1):17–25. 16. Виноградов В.  М. и др. Общие принципы фармакологической
8. Афанасьев В. В., Лукьянова И. Ю., Крензелок Э. Побочные эффек‑ оптимизации работоспособности в обычных и сложных усло‑
ты лекарственных веществ, возникающие при их взаимодей‑ виях  // Фармакологическая регуляция физической и психиче‑
ствии. Ч. 2.  Правила фармакодинамики. Скорая мед. помощь, ской работоспособности. М., 1980. С. 3.
2003; 5 (1):13–28. 17. Виноградов  В.  М., Гембицкий  Е.  В., Мухин Е.  А.  Фармакология
9. Багненко  С.  Ф., Батоциренов  Б.  В., Горбачев Н.  Б.  Применение средств с преимущественным действием на обмен веществ и про‑
цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у боль‑ тивомикробных препаратов. Ленинград, ЦКФ ВМФ, 1986, 403 с.

72 73
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 5. Список основной литературы

18. Голиков  С.  Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л.  А.  Общие механизмы СПб., СПбПМА. 26 с.
токсического действия. АМН СССР, Л., «Мед», 1986, с. 46–48. 30. Лукьянова И.  Ю.  Оптимизация, лечение и профилактика про‑
19. Голубев С. А., Коваленко А. Л. Эффективность цитофлавина при грессирования хронической сердечной недостаточности на
сосудистых заболеваниях сетчатки. Врач, 2003;5: 40–42. основе применения препаратов с антиоксидантным и анк‑
20. Дунаев  В.  В., Тишкин  В.  С., Евдокимов Е.  И.  К  механизму дей‑ сиолитическим действием. Психофармакол. и биол. наркол,
ствия инозина. Фарм и токс., 1989, 52; 56–58. 2007;7. Спец. выпуск, ч. 1. С. 1–1775.
21. Зайчик  А.  Ш., Чурилов Л.  П.  Основы патохимии. М., «Элби», 31. Лычаков  А.  В., Шевчук  М.  К., Саватеева Т.  Н.  Эффективность
2007, с. 58–93. цитофлавина при лечении экспериментальной алкогольной кар‑
22. Зильбер А.  П.  Клиническая физиология для анестезиолога. М., диомиопатии. Токсикол. вестник, 2002; 2: 21–23.
«Мед», 1976, 438 с. 32. Маркова  И.  В., Афанасьев  В.  В., Цыбулькин Э.  К.  Клиническая
23. Зобнин Ю.  В., Петрова  А.  Г., Любимов  Б.  М.  Опыт применения токсикология детей и подростков. СПб. «Интермедика», т.  1,
цитофлавина в лечении острых отравлений окисью углерода. 329 с.
Проблемы стандартизации и внедрения совр. диагн. и лечебных 33. Марцевич  С.  Ю., Белолипецкая  В.  Г. Изучение фармакокинети‑
технологий в практич. токсикол. помощи. Тезисы Росс. научн. ки цитофлавина у здоровых добровольцев при внутривенном
конф., Екатеринбург, 2008, с. 137–139. введении (постклиническое исследование). М., 2004, Институт
24. Исаков В. А., Архипов Г. С., Аспель Ю. В. Новый нейроцитопро‑ профилактической медицины, 63 с.
тектор цитофлавин в терапии нейроинфекций. Вестн. СПбГМА 34. Мелвин Морелли. Клиническая фармакология (Melmon and
им. И. Мечникова, 2003; 1–2: 105–109. Morrelli’s Clinical Pharmacology. Copyright® 2000, The MacGraw
25. Климанцев С. А., Афанасьев В. В., Лукьянова И. Ю. Догоспитальная Hill Comp., NY, 2000, G.  Guantt, chapter 29: «Clinical Action»,
нейроцитопротекция. М-лы V Всеросс. конф врачей скорой мед. p. 1459–1469).
помощи. (Симпозиум по глиатилину.) СПб., 2009. 35. Минакина  Л.  Н., Кулинский В.  И.  Значение селективных
26. Клочева  Е.  Г., Александров  М.  В., Фомина Е. В. Применение ци‑ A1‑агонистов для защиты мозга и сердца от повреждающих фак‑
тофлавина у больных с гипоксическим состоянием головного торов. Экспер. и клин. фармакол., 2007.
мозга ишемического генеза. Вестн. СПбГМА им. И. Мечникова, 36. Надирадзе З. З., Бахарева Ю. А., Каретников И. А. Цитофлавин
2002; 1–2: 128–133. как дополнительный метод защиты миокарда при операциях
27. Коваленко А.  Л.  Фармакологическая активность оригиналь­ных с искусственным кровообращением. Общая реаниматология,
лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1 (N-метил­ 2006; 2 (3): 28–32.
амино)-Д-глюцитола. Автореф. дисс. докт. СПб., 2005, 48 с. 37. Оболенский  С.  В., Николаев  А.  А., Аббясов  И.  Г., Сливин О.  А.
28. Коконова Д.  Н., Ляшенко А.  А. Иммунотропный эффект ци‑ Интраоперационная защита миокарда в коронарной хирургии
тофлавина у больных алкоголизмом. Вестник СПбГМА им. на работающем сердце. Вестн. СПбГМА им. И. Мечникова, 2003;
И. И. Мечникова. 2006. № 1. С. 156–160. 4 (4): 1114–117.
29. Красносельский К.  Ю.  Мониторинг и управление термопродук‑ 38. Пирадов М. А., Гулевская Т. С., Гнедовская Е. В. и соавт. Синдром
цией в периоперационном периоде. Автореф. дисс. канд. 2009, полиорганной недостаточности при тяжелых формах инсульта:

74 75
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 5. Список основной литературы

клинико-морфологическое исследование. Неврологический 49. Федин А. И., Румянцева С. А., Пирадов М. А., Скоромец А. А. и др.


журнал. 2006. Т. 11, № 5. С. 9–13. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлави‑
39. Румянцева  С.  А., Болевич  С.  Б., Силина  Е.  В., Федин А.  И. на при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное
Антиоксидантная терапия геморрагического инсульта. М.: исследование). Вестник СПбГМА им. Мечникова, 2005; 1: 13–20.
Медицинская книга. 2007. 69 с. 50. Футуллаева  К.  Ф. Влияние цитофлавина на показатели ранней
40. Румянцева С.  А.  Нейропротективная терапия ишемии мозга. послеоперационной реабилитации онкологических больных.
М-лы научн.-практ. конф. «Лечение ишемии мозга». М., 2001, Автореф. дисс. канд., 2009, Москва, ГУ НИИ оОбщей реанима‑
с. 32–36. тологии РАН, 26 с.
41. Румянцева С. А., Афанасьев В. В., Силина Е. В. Патофизиология 51. Цивинский А.  Д.  Влияние препаратов антиоксидантного типа
комплексной цитопротекции при ишемии мозга. Невропатол. и действия на течение ЧМТ, полученной на фоне интоксикации
психиатр., 2009; 109 (3): 64–68. этанолом. Дисс. канд. мед. наук, СПб, 2004, с. 22–26.
42. Румянцева  С.  А., Кузнецов  О.  Р., Евсеев В.  Н. Энцефало­гра­фи­ 52. Цивинский А. Д., Саватеева Т. Н., Коласов С. Е. Эффективность
чес­кий мониторинг при терапии инсульта. Вестн. СПбГМА цитофлавина и мексидола в условиях экспериментальной ЧМТ
им. И. Мечникова, 2003; 3: 129–132. на фоне интоксикации этанолом. Вестн. акад. им. Мечникова,
43. Румянцева С. А., Романцов М. Г. Эффективность цитофлавина в 2004;1: 120–122.
терапии острого нарушения мозгового кровообращения. Вестн. 53. Юденкова О. А., Жуков В. А. Применение цитофлавина в первые
СПбГМА им И. Мечникова, 2004; 5 (3): 129–132. часы развития острой цереброваскулярной ишемии. Врач, 2006;
44. Саватеева-Любимова Т. Н., Лесиовская Е. Е., Сивак К. В. Гемато-, 5: 67–70.
нефро- и гепатопротективные эффекты цитофлавина и на‑ 54. Afanаseiv V., Afonin N., Lukin V. (platform) Non-competative an‑
стойки семян лимонника при интоксикации аминобензолом. tagonism of Riboxin in Galoperidol toxicity. European Congress of
Медицина экстремальных ситуаций, 2008; 3 (25):68–75. PCC and Clinical Toicologists. Zurich, 1996, p 65–66.
45. Самойлов В.  О.  Медицинская биофизика. Учебник. Л., «Воен­ 55. Biebuyk J.  F.  Anesthesia and hepatic metabolism. Anesthesiology,
издат», 1986, 478 с. 1973; 39: 188–198.
46. Сиротинин  Н.  Н. Патогенное действие атмосферы. В  кн.: 56. Boer W. Cytokines and therapy in COPD. A promising combination?
Патологическая физиология экстремальных состояний (ред. Chest 2002; 121 (5 Supple): 2095–2185.
Горизонтова П. Д., Сиротинина Н. Н.). М., «Мед», 1973, с. 36–70. 57. Clarck D., Sokoloff L. Curculation of energy metabolism in brain. In
47. Скоромец  А.  А., Никитина  А.  А., Голиков В. В. Эффективность Basic Neurochemistry (molecular, cellular an medical aspects), 5th ed,
цитофлавина в постинсультном периоде ишемического нару‑ Copyright 1994, Raven Press, NY, р.645–681.
шения мозгового кровообращения. Медицинский акад. журн., 58. Dubouchand H., Butterfield G., Wolfel E. Endurance training expres‑
2003; 3: 90–97. sion, and physiology of LHD, MCT-1, and MCT-4 in human skeletal
48. Усенко В. Л., Мальцева Л. А., Царев А. В. Ишемический инсульт muscle. Am. J. Physiol., 2000: 278; 571–579.
с позиций реаниматолога: современные подходы в интенсивной 59. Fishman P., Bar-Yehuda S., Synowitz M., Powell  J.  D., Klotz  K.  N.,
терапии. Общая реаниматол., 2005; 1: 60–70. Gessi S., Borea P.  A.  Adenosine receptors and cancer. Handb. Exp.

76 77
Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике 5. Список основной литературы

Pharmacol. 2009;(193): 399–441. 70. Ribeiro J. A. Adenisisne receptors in the nervious system: pathophysi‑
60. Gilroy D. Inflammatory resolution: a view opportunity for drug dis‑ ological implications. Prog. Neurobiol. 2002; 68: 377–392.
covery. Nat. Rev. Drug. Discov. 2004; 3: 401–416. 71. Rudolphi K., Schbert P. Modulation of neuronal and glial cell function
61. Hagberg H. Extracellular adenosine, inosine, hypoxantine and xan‑ by adenosine and neuroprotection in vascular dementia. Behavior
tine in relation to tissue nucleotides and purines in rat striatum dur‑ Brain Res., 1997; 83: 123–128.
ing transient ischemia. J. Neurochemist., 1987; 49: 227–231. 72. Sahlin K., Femstrom M., Svensson M. No evidence of an intracellular
62. Hasko G., Pacher P., Sylvester E.  Adenosine receptor signalling in lactate shuttle in rat skeletal muscle. J. Physiol.; 2002; 541: 569–574.
the brain immune system. Trend in Pharmacol. Sci, 2005; 26 (10): 73. Sahuquillo J., Poca M. A., Amoros S. Current aspects of pathophуsiology
511–516. and cell dysfunction after severe injury. Curr. Pharm. des. 2001; 7
63. Kalkan S., Aygoren O., Akgun A. Do adenosine receptors play a role in (15): 1475–1503.
amithriptyline-induced CV toxicity in rats? J. Toxicol. Clin. Toxcol., 74. Siegel G., Agranoff B., Albers R.  Basic Neurochemistry (molecular,
2004; 42 (7): 945–954. cellular an medical aspects), 5th ed, Copyright 1994, Raven Press, NY,
64. Kendell E., Swartz J., Jessel T. (ed) Principles of Neural Sciences. 1080 p.
Appleton and Lange, 2000; 1134 p. 75. Stone T. W., Ceruti S., Abbracchio M. P. Adenosine receptors and neu‑
65. Liu Y. P., Yang C. S., Chen M. C., Sun S. H., Tzeng S. F. Ca (2+)-depen‑ rological disease: neuroprotection and neurodegeneration. Handb.
dent reduction of glutamate aspartate transporter GLAST expression Exp. Pharmacol. 2009; (193): 535–587.
in astrocytes by P2X receptor-mediated phosphoinositide 3‑kinase 76. Weihai F., Frederick J.-P., Miro S.  Citric acid cycle intermediates as
signaling. J. Neurochem. 2010. Jan. 13. [Epub ahead of print] ligand for orphan G protein coupled receptors. Nature, 2004; 429:
66. Long T. Wen and Aileen F Knowles. Extracellular ATP and adenos‑ 188–193.
ine induce cell apoptosis of human hepatoma Li-7A cells via the A3
adenosine receptor. Br. J. Pharmacol. 2003. November; 140 (6): 1009–
1018.
67. Loram L. C., Harrison J. A., Sloane E. M., Hutchinson M. R., Sholar
P., Taylor F. R., Berkelhammer D., Coats B. D., Poole S., Milligan E. D.,
Maier S. F., Rieger J., Watkins L. R. Enduring reversal of neuropathic
pain by a single intrathecal injection of adenosine 2A receptor ago‑
nists: a novel therapy for naturopathic pain. J. Neurosci. 2009, Nov. 4;
29 (44): 14015–25.
68. Marino P.  The ICU Book. Copyright, William and Wilkins, 1998,
p. 46–193.
69. Novitskiy S., Ryzhov S., Zaynagetdinov R. Treating lung inflammation
with agonists of the adenosine A2A receptor: promises, problems and
potential solutions. Blood. 2008. September 1; 112 (5): 1822–1831.

78