Вы находитесь на странице: 1из 8

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ
В.В. Корпачев, М.И. Борщевская
Научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ
им. В.П. Комиссаренко АМН Украины

1
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ

В.В. Корпачев, М.И. Борщевская


Научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ
им. В.П. Комиссаренко АМН Украины

Тиоктовая или α-липоевая кислота (АЛК), будучи эффект АЛК отмечен при различных токсических (ал-
по своей природе естественным метаболитом, прини- когольной, экзогенной, эндогенной) и травматических
мает участие во многих физиологических процессах, полинейропатиях, а также при ряде других заболева-
связанных с обменом веществ, и является эффек- ний. В основе нейропротективного действия лежит тот
тивным средством метаболической фармакотерапии. факт, что АЛК способствует нормализации нарушенно-
Она имеет широкий спектр биологического и фарма- го обмена в нервных клетках и положительно влияет на
кологического действия. Это обусловлено ее участи- аксональный транспорт.
ем в качестве кофермента в реакциях окислительного В медицинской практике с лечебной целью исполь-
декарбоксилирования пировиноградной и кетоглута- зуется ряд препаратов АЛК, которые представлены ее
ровой кислот, протекающих в матриксе митохондрий, тремя основными солями: этилендиаминовой (препа-
что способствует ликвидации метаболического кето- раты Берлитион и Эспалипон), трометамоловой (пре-
ацидоза. Содействуя образованию коэнзима А (КоА), парат Тиоктацид) и меглюминовой (препараты Диали-
она обеспечивает перенос ацетата и жирных кислот пон и Тиогамма®) (табл. 1).
из цитозоля в матрикс митохондрий для последую-
щего окисления. Это сопровождается уменьшением Таблица 1
выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, акти- Соли α-липоевой кислоты в инъекционных препаратах
визацией метаболической функции печени и желчеот-
деления. Кроме того, АЛК ускоряет окисление жирных Название Другие
Соль
кислот, оказывая гиполипидемическое действие, об- препарата составляющие
ладает антиоксидантными свойствами (Корпачев В.В., Диалипон Меглюминовая Полиэтиленгликоль
Щербак  А., 2003). В организме человека содержание Тиогамма® Меглюминовая Полиэтиленгликоль
АЛК в норме составляет 1–50 нг/мл. Берлитион Этилендиаминовая Пропиленгликоль
С момента первого сообщения в 1955 г. о терапев- Эспалипон Этилендиаминовая Бензиловый спирт
тическом применении АЛК в Токио прошло около по- Тиоктацид Т Трометамоловая
лувека. Мировой и отечественный опыт использования
препаратов АЛК в ведущих клиниках позволил сделать В основе адекватного и рационального приме-
вывод об их высокой эффективности при ряде широ- нения препаратов АЛК лежат результаты многочис-
ко распространенных заболеваний в эндокринологии, ленных исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III,
урологии, токсикологии, сексопатологии, гастроэнте- ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY), в которых отраба-
рологии, хирургии и гепатологии. Проведенные много- тывалась доза, кратность приема и длительность кур-
численные клинические исследования доказали их са с применением препарата Тиоктацид (Asta Medica)
высокую эффективность при лечении диабетических (Ziegler D. et al., 1999). Было сделано заключение, что
поражений нервной системы – диабетической дисталь- в связи с определенной инерционностью метаболизма
ной полинейропатии, энцефалопатии, синдроме диа- АЛК для достижения клинического эффекта необхо-
бетической стопы, диабетической автономной нейро- димым является пролонгированный курс применения,
патии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также составляющий 6 недель и более. С целью достижения
эректильной дисфункции. Терапевтический успех пре- лечебной концентрации в крови научно обоснованным,
паратов АЛК при диабетических поражениях нервной адекватным и абсолютно безопасным является парен-
системы обусловлен прежде всего патогенетической теральное введение препарата в дозе 600 мг в виде
направленностью их действия и способностью актив- внутривенных капельных инфузий на протяжении пер-
но накапливаться в периферической нервной ткани. вых трех недель. На втором этапе следует проводить
Помимо метаболической нейропатии выраженный пероральный прием (внутрь) одной таблетки по 600 мг

2
утром за 30–45 минут до завтрака на протяжении 2–4 Покраснение кожи отмечалось 17 раз (около 17% всех
месяцев (Ziegler D. et al., 1995; Nicolucci A. et al., 1996). случаев) у 7 человек (46,6% наблюдаемых). При на-
Доказано, что «с фармакодинамической точки зрения значении трометамоловой соли отмечена только 21
терапевтическую дозу АЛК 600 мг следует принимать локальная побочная реакция у 8 из 15 исследуемых
за один раз, не разделяя на несколько более мелких (53,3%). Эта относительно небольшая величина в ос-
доз, принимаемых на протяжении дня» (Rosak С. et al., новном была обусловлена достоверно более низким
1996). числом болевых эпизодов (р < 0,001). Случаи покрас-
Проведенные в Германии постмаркетинговые ис- нения регистрировались 7 раз (33% всех описанных) у
следования возникновения побочных эффектов за 6 человек (40%). Все местные нежелательные побоч-
период 1992–1995 годов позволили выявить наиболее ные действия были нетяжелые. Тромбофлебитов после
часто встречаемые нежелательные реакции при назна- введения не наблюдалось.
чении препаратов АЛК. В среднем, в год курс терапии После этих исследований фармацевтическая ком-
проходили 300–430 тыс. человек. При этом выявлено пания Asta Medica, которая выпускала этилендиамино-
112 сообщений о побочных эффектах. Наиболее часто вую соль АЛК под названием Тиоктацид, несмотря на
наблюдались кожные проявления в виде аллергиче- финансовые затраты, отказалась от выпуска этой соли
ских реакций, уртикации (явлений крапивницы – прим. и начала производить трометамоловую соль АЛК под
ред.) и дерматитов. Также наблюдались общие реак- названием Тиоктацид Т.
ции в виде горячих приливов, усиления потоотделения Упомянутая фармацевтическая компания, с тех пор
и головной боли. После парентерального назначения выпускающая АЛК в виде трометамоловой соли, сооб-
зарегистрировано два случая анафилактоидных реак- щает о преимуществах новой формулы для лечения бо-
ций и одно явление, сопровождавшееся ларингоспаз- левого синдрома при диабетической полинейропатии,
мом. Наиболее часто предъявлялись жалобы со сто- а именно в виде улучшения местной переносимости (в
роны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, том числе и безболезненности введения) в сравнении
абдоминальные боли и диарея. Со стороны нервной с обычным препаратом на основе этилендиаминовой
системы отмечалось головокружение, нарушение сна, соли. Поиск более безопасной лекарственной формы,
беспокойство и возбуждение (Rathmann W. et al., 1998). вероятно, обусловлен стремлением компании миними-
Описанные явления связывали с этилендиамином, ко- зировать побочные и нежелательные эффекты и тем
торый входил в состав инъекционных форм препаратов самым расширить сферу применения препарата.
АЛК (Riethmuller-Winzen H. et al., D-20557|8500000023).
Подобного рода побочные действия лекарства, содер-
жащего этилендиамин, известны давно и неоднократ-
но описаны в литературе (Petrozzi J.W., Shore R.M., 1976;
Lam S., Chan-Yeung M., 1980). Это диктовало необходи-
мость изучения вопроса, какова частота системных и
местных осложнений, обусловленных этилендиамино-
вой солью и можно ли добиться улучшения общей и
местной переносимости препаратов АЛК с помощью
других лекарственных форм. В настоящее время эф-
фективность препарата считается доказанной, если
она подтверждена результатами исследований, прове-
денных по правилам доказательной медицины. Такое
сравнительное изучение трометамоловой и этилен-
диаминовой солей АЛК проведено в двойном слепом
плацебоконтролируемом перекрестном исследовании
(Rosak С. et al., 1994). При этом ни у одного исследу-
емого не было замечено нежелательного системного
действия. Однако анализ местных побочных реакций
показал, что инъекционная форма этилендиаминовой
соли достоверно уступала (р = 0,016) лекарственной
форме трометамоловой соли. Больные чаще жалова- Обнаруженные особенности в действии различных
лись на боль и другие расстройства чувствительности, солей АЛК побудили нас к более тщательному изуче-
а также местное раздражение при инъекции после на- нию состава лекарственных форм соответствующих
значения этилендиаминовой соли. У 14 из 15 обсле- препаратов. Учитывая, что побочные эффекты были
дуемых (93,3%) зарегистрировано в совокупности 96 обнаружены при использовании этилендиаминовой
нежелательных побочных эффектов. Среди них преоб- соли АЛК, мы начнем анализ именно с этого соедине-
ладала боль во время инфузий (56 случаев – 58,3%). ния.

3
Этилендиамин – 1,2-диаминоэтан, H2NCH2CH2NH2, лергических ринитов и ринофарингитов, приступов
бесцветная жидкость с аммиачным запахом; tКИП бронхиальной астмы (впервые выявленных), головных
116,5 °C, tПЛ 8,5 °C, плотность 0,899 г/см3 (20 °С); рас- болей, головокружения; пациенты предъявляли жало-
творим в воде, спирте, хуже – в эфире, нерастворим в бы на повышенную утомляемость, ослабление памяти
бензоле, является сильным основанием. Получают его, и внимания, тремор рук (Лазарев Н.В., 1965; Balato N.
главным образом, путем действия аммиака на дихло- et al., 1986; Sidsinitial Assessment Report for 13th SIAM,
рэтан с последующей ректификацией. Он обладает об- 2001).
щетоксическим и наркотическим действием, близким В многочисленных исследованиях на людях было
по силе к хлороформу. Предельно допустимая концен- показано, что этилендиамин сенсибилизирует кожу
трация его паров в воздухе – 0,001 мг/л. Этилендиамин (Eriksen К.Е., 1975; English J.S.C., Rycrift R.J.G., 1989;
применяется в производстве гербицидов, инсектици- Leung H.W. et al., 1997). Первое сообщение по гипер-
дов, пластмасс, резины, текстильно-вспомогательных сенсибилизации было опубликовано в 1959 г. при на-
веществ, присадок к моторным маслам, стиральных значении аминофиллина (Anderson C.W. et al., 1984).
порошков, отвердителей для эпоксидных смол, а также Сенсибилизирующие свойства этилендиамина в после-
в качестве стабилизаторов для лекарств. дующем описали и другие исследователи (Hagmar  L.
После введения этилендиамина внутривенно, et al., 1982; Lewinsohn H.C., Ott M.G., 1991; Ng T.P. et al.,
per os или внутритрахеально он быстро выводится с 1991). В течение 20 лет (1967–1987) International Con-
мочой (Pozzani U.C., Carpenter С.Р., 1954; Leung H.W. tact Dermatitis Group (ICDRG) провела исследование в
et al., 1997; SIDS Initial Assessment Report for 13th SIAM, различных странах по изучению сенсибилизирующих
2001). У старых особей животных из-за большого со- свойств препаратов, содержащих этилендиамин, ко-
держания жира объем распределения намного меньше, торые применялись местно. Среди 70 веществ этилен-
чем у молодых. При этом у старых особей его концен- диамин был номинирован как второй или пятый наи-
трация в плазме была в 2–4 раза выше. LD50 этиленди- более выраженный общий контактный аллерген. Он
амина при введении per os составляет 637–1850 мг/кг. является кожным и респираторным сенсибилизатором
Согласно принятой классификации его можно отнести у людей. Даже в разведенных растворах он вызывал
к «умеренно токсичным соединениям» (Саноцкий И.В., жжение кожи (Curtis M.W., Ward C.H., 1981; Sidsinitial
1970). При введении дозы 600 мг/кг мышам все жи- Assessment Report for 13th SIAM, 2001). В настоящее
вотные погибли на четвертый день. Указывается, что, время применение этилендиамина ограничивается при
обладая резко выраженными щелочными свойствами, использовании в фармацевтической промышленности
этилендиамин оказывает раздражающее действие на в качестве стабилизатора. В препаратах Миколог и Не-
кожу, глаза и желудочно-кишечный тракт. Он давал по- омицин (США), которые содержали этилендиамин, в
зитивный результат в тесте по сенсибилизации морских настоящее время он заменен на другое вещество (Van
свинок (Henck J.W. et al., 1980; Sidsinitial Assessment Hecke E., 1975).
Report for 13th SIAM, 2001). При повторных введениях в Имеются многочисленные сообщения о побочных
ходе хронических и субхронических исследований со- эффектах фармакологических препаратов, содержа-
единение вызывало снижение массы тела, уменьшение щих этилендиамин. В качестве примера можно назвать
потребления пищи и воды, а также нарушение анти- этилендиаминовую соль теофиллина (аминофиллина
токсической и белковосинтетической функции печени. или эуфиллина), которая может вызывать нежелатель-
Введение лабораторным крысам и кроликам в течение ные системные эффекты в виде экзантем, дерматитов,
6 мес. по 0,005 мг/кг вызывало общетоксическое, гепа- высыпаний (Petrozzi J.W., Shore R.M., 1976; Lam S.,
тотоксическое, эмбриотоксическое и общесенсибили- Chan-Yeung M., 1980; Thompson P. et al., 1984; Somo-
зирующее действие. Наблюдались изменения структу- gyi L.P. et al., 1996) и аллергических реакций (Baer R.L.
ры и массы печени, дегенеративные и регенеративные et al., 1959; Wong D. et al., 1971; Editorial, Lancet, 1984).
изменения в тубулярном эпителии почек (Yang R.S.H., Приведем цитаты из статьи, написанной академиком
Tallant M.J., 1982; Yang R.S.H. et al., 1983, 1984a, 1984b, АМН Украины Ю. Фещенко, академиком НАН Украи-
1987). При изучении генотоксичности in vitro этиленди- ны В. Смирновым и профессорами О. Викторовым и
амин давал слабоположительный результат, a in vivo – Л. Громовым. «По данным отдела фармакологического
отрицательный (Hollingsworth R.L., 1951; Slesinski R.S. надзора Государственного фармакологического цен-
et al., 1983; DePass L.R. et al., 1987). Доказано, что эти- тра МОЗ Украины в 1988–2001 гг. отмечено 29 слу-
лендиамин не обладает канцерогенными свойствами чаев побочных реакций при применении эуфиллина
при пероральном и накожном применении (DePass L.R. (26 случаев при парентеральном введении и 3 – при
et al., 1984; Hermansky S.J. et al., 1999). пероральном) у больных в возрасте от 15 до 88 лет
Описано токсическое действие этилендиамина и у (мужчин  – 13, женщин – 16)» (Фещенко Ю. и соавт.,
человека. Через 3–12 месяцев после начала работы с 2003). «Основной причиной развития этих побочных
этилендиамином у 34% работающих отмечалось раз- реакций считают токсическое действие этилендиами-
витие трудно поддающихся лечению дерматитов, ал- на – вещества, которое применяется в пролонгирован-

4
ных условиях для достижения лучшей растворимости и состав которых входит этилендиамин. Это относится
стабилизации раствора теофиллина, но, к сожалению, к препаратам АЛК. Необходимо особо подчеркнуть,
опасной для организма». Экспериментально доказано что при проведении курса лечения препаратами АЛК
нарушение антитоксической и белковосинтетической этилендиамин вводится в организм больного в значи-
функции печени, эмбриотоксическое, общесенсиби- тельно больших количествах, чем при использовании
лизирующее и общетоксическое действие (близкое по инъекционных форм эуфиллина. Расчет представлен в
силе к хлороформу) (Фещенко Ю. и соавт., 2004). таблице 2.
Академик АМН Украины Ю. Фещенко обратился с Рассмотрим другие стабилизаторы, используе-
письмом к директору Государственного фармакологи- мые при производстве препаратов АЛК. Одним из них,
ческого центра МЗ Украины академику АМН Украины как уже указывалось, является трометамол (2-амино-
А. Стефанову с письмом, где есть такие строки: «По со- 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандол). Он применяется
стоянию на 01.12.03 г. в Украине зарегистрировано 20 самостоятельно в качестве антиацидотического ле-
наименований различных лекарственных форм и 5 суб- карственного препарата для лечения заболеваний,
станций эуфиллина и аминофиллина отечественного и сопровождающихся метаболическим ацидозом, в
зарубежного производства. Вместе с тем, за последние том числе диабетического кетоацидоза, отравлений
годы в высокоразвитых и многих других странах мира салицилатами, барбитуратами, метиловым спиртом,
проведены и продолжают применяться меры к исклю- при назначении аллопуринола (профилактика ацидо-
чению из номенклатуры и ограничению применения за). Трометамол также известен под названием трис,
препаратов эуфиллина, которые содержат как стаби- трисбуфер, трометамин и др. Сведения о нем можно
лизирующий компонент этилендиамин, в связи с его найти в соответствующей литературе (Крылов Ю.Ф.,
негативным влиянием на организм человека и заменой 2000). При внутривенном введении он снижает кон-
на другие безвредные технологии. Украина решением центрацию ионов водорода и повышает щелочной ре-
научно-экспертного Совета ГФЦ МЗ Украины (протокол зерв крови, устраняя тем самым ацидемию, проникает
№ 10 от 29.11.01; № 11 от 27.11.03) приняла ряд регу- через мембраны в клетки и способствует устранению
лирующих шагов, направленных на ограничение упо- внутриклеточного ацидоза, полностью выводится поч-
требления препаратов эуфиллина, которые произво- ками в неизмененном виде и стимулирует диурез. При
дятся по устаревшим и опасным технологиям». Приве- приеме внутрь действует как солевое слабительное.
дем текст решения, о котором упоминает Ю. Фещенко: Ограничением к его применению является «умеренная
«С 29.11.2001 г. приостановить регистрацию в Украине почечная и (или) печеночная недостаточность, а также
препаратов эуфиллина (отечественного и зарубежно- дыхательная недостаточность» (Крылов Ю.Ф., 2000).
го производства), в технологии производства которых Побочными явлениями, которые наблюдаются при его
используется этилендиамин». В октябре 2002 г. было использовании, являются «дыхательная недостаточ-
подписано постановление о запрете регистрации и ность, гипотензия, диспептические расстройства, ги-
перерегистрации в Украине препаратов отечественно- погликемия» (Крылов Ю.Ф., 2000). Возможны местные
го и зарубежного производства, в технологии которых реакции – веноспазм и флебит. Указывается также о
используется этилендиамин. В настоящее время ЗАТ возможности взаимодействия трометамола с другими
«Фармацевтична фірма Дарниця» изготовила новую фармакологическими препаратами. Так, он «усилива-
лекарственную инъекционную форму эуфиллина без ет эффект наркотических аналгетиков, аминоглико-
этилендиамина, что потребовало определенных мате- зидов, макролидов (эритромицина, олеандомицина),
риальных затрат. Таким образом, фармацевтический хлорамфеникола, трициклических антидепрессантов,
рынок Украины избавляется от препаратов с нежела- ослабляет – непрямых антикоагулянтов (производных
тельными побочными эффектами. кумарина), барбитуратов, салицилатов» (Крылов Ю.Ф.,
Если описанные действия в первую очередь каса- 2000).
лись препаратов эуфиллина, то они естественно рас- Применение трометамола противопоказано бере-
пространяются и на другие лекарственные средства, в менным женщинам, больным с уремией или хрони-

Таблица 2
Содержание этилендиамина (ЭД) в инъекционных лекарственных формах эуфиллина

Содержание в одно- Содержание в суточной Содержание в курсовой Содержание в макси-


Препараты разовой дозе дозе дозе мальной курсовой дозе
Эд, мг доза Эд, мг доза Эд, мг доза Эд, мг доза
48 10 мг 48 10 мг 192 2 1344 14
Эуфилин 2,4% 10 мл (в/в)
96 20 мг 96 20 мг 960 10
Берлитион 300 ЕД (12 мл) 88 300 мг 176 600 мг 1760 10 3696 21
Эспалипон 600 (24 мл) 175 600 мг 175 600 мг 1750 10 3675 21

5
ческим респираторным ацидозом (Eriksen K.E., 1975). Следует также рассмотреть и другие вещества,
Даже после нейтрализации большие дозы агента вы- входящие в лекарственные формы препаратов АЛК
зывают у животных слабость, коллапс и кому (без кон- (табл. 1). Компания Asta Medica следующим образом
вульсий). Инъекция больших доз животным приводит к модифицировала состав препарата. Первоначально
гипогликемии, однако назначение глюкозы не предот- выпускалась этилендиаминовая соль (ЭДС) АЛК (Тиок-
вращает смерть (Grant J.A. et al., 1982). Внутривенное тацид) с 1% раствором бензилового спирта и 10% рас-
введение анестезированным собакам трис (рН 10,2) твором 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя.
0,5 ммоль/кг/мин в течение 17 мин вызывает повыше- Лекарственная форма содержала 323 мг этилендиа-
ние уровня инсулина и снижение концентрации глю- миновой соли АЛК в 10 мл (что соответствует 250 мг
козы в плазме портальной вены (Zaharko D.S., 1968). АЛК). Учитывая негативные свойства такого состава,
Отмечалось, что высокие дозы трометамина могут компания Asta Medica перешла на выпуск трометамо-
вызывать поражение печени и почек (Goldenberg V.E. ловой соли АЛК (Тиоктацид Т) с 2% раствором троме-
et al., 1968; Nahas G.G., 1968). Это вещество обладает тамола и 2% – 1,2-пропиленгликоля в качестве раство-
раздражающим действием на кожу, глаза и респира- рителя. Эта форма содержала 397 мг трометамоловой
торный тракт (Research organics, www.resorg.com). соли в 10 мл (что соответствует 250 мг АЛК) (Rosak C.
Подчеркивается, что токсикологические свойства этого et al., 1994).
вещества еще окончательно не изучены (Gosselin R.E. Как видно из приведенных данных, компания Asta
et al., 1976). При внутривенном введении LD50 для Medica в стремлении снизить количество побочных
крыс составляет 1800 мг/кг, для мышей – 1210 мг/кг эффектов препарата исключила из состава вещества,
(Peters A.C., 1982а, 1982b; www.sigmaaldrich.com). обладающие нежелательными эффектами. В первую
Как лекарственный препарат трометамол вводит- очередь был исключен бензиловый спирт. Установ-
ся внутривенно медленно капельно. При попадании лены следующие токсические эффекты этого веще-
в ткани, окружающие сосуд во время инфузии, воз- ства: дыхательная недостаточность, вазодилятация,
можно местное повреждение. Максимальная доза со- гипотензия, конвульсии и паралич (Macht D.I., 1918;
ставляет 1,5 г/кг/сутки, что во много раз превышает Gruber С.М., 1923; WHO Drug information bulletin, 1981).
то количество, которое поступает в организм при на- В организме бензиловый спирт быстро окисляется до
значении трометамоловой соли АЛК. В Тиоктациде со- бензойной кислоты, конъюгируется в печени с глице-
держится 502,28 мг трометамола. Однако неизвестно, рином и превращается в гиппуровую кислоту. Когда
способен ли он в такой дозе при длительном внутри- этот метаболический путь недостаточно развит или
венном введении оказывать фармакологический эф- нарушен, бензойная кислота накапливается в организ-
фект. ме, вызывая метаболический ацидоз (Brown W.J. et al.,
Меглюмин (N-метил-О-глюкамин) в качестве ста- 1982). Такое явление наблюдается у преждевременно
билизатора применяется во многих фармацевтиче- рожденных детей. Было зарегистрировано значитель-
ских продуктах (Novonorm, Micardis, Artirem, Fluisedal ное количество смертных случаев и серьезных метабо-
(sirop), Hexabrix, Mobis, Multihance, Pritor, Pritorplus, лических осложнений у недоношенных с низким весом
Radioselectan urinaire, Telebrix). Его также используют после применения этого вещества в бактериостатиче-
для снижения токсичности гадолиния в контрастных ских препаратах (Gershanik J.J. et al., 1981; Brown W.J.
средах (смесях – прим. ред.) для магнитного резонанса et al., 1982; Anderson C.W. et al., 1984; Menon P.A. et al.,
Дотарем и Магневист (Dotarem, Magnevist). Агент при- 1984). Поэтому фармакопея США предписывает указы-
меняется в виде антимоната меглюмина для лечения вать на этикетке таких препаратов «не употреблять у
лейшманиоза. Было продемонстрировано, что в экспе- новорожденных» (Food and Drug Administration, 1989).
рименте мыши воспринимали дозу до 1 г/кг при вну- Бензиловый спирт также вызывает реакции гиперчув-
триперитонеальном введении без побочных эффектов. ствительности. После парентерального назначения
Окончательно его канцерогенность и мутагенность не продуктов, содержащих бензиловый спирт в качестве
была подтверждена при назначении даже в летальных консерванта, наблюдались контактные дерматиты, ге-
дозах (Ashby J., 2002; Statement on flunixin, meglumine нерализованные аллергические реакции, включая тош-
and flunixin meglumine, 2005). ноту, лихорадку, усталость, макулопапулярные высы-
Имеется только одно сообщение о развитии ана- пания, ангиоэдему (Lagerholm В. et al., 1958; Grant J.A.
филактической реакции у больного с остеоидной et al., 1982; Shmunes E., 1984; Wilson J.P. et al., 1986).
остеомой после применения Дотарема и Магневиста Установлено, что при быстром внутривенном введении
при магнитно-резонансном исследовании (Egger С. LD50 у крыс составляет 300 мг/кг. Выявлено негатив-
et al., 2004). Описания других отрицательных эффек- ное влияние соединения на мембраны эритроцитов
тов меглюмина обнаружить не удалось. Таким обра- (Basse F. et al., 1991) и гепатоцитов (Gordon L.M. et al.,
зом, можно заключить, что из всех стабилизаторов, 1980). При длительном назначении крысам наблюда-
применяемых для изготовления лекарственных форм лось повышение уровня сахара натощак (Clayton G.D.,
АЛК, меглюмин является наименее токсичным. Clayton F.E., 1981–1982). Дозы бензилового спирта в

6
диапазоне 99–234 мг/кг/сут вызывали у преждевре- 21% больных, а при введении плацебо – у 24,4% (Ni-
менно рожденных гипотензию, выраженный метабо- colucci A. et al., 1996). После последующего перехода
лический ацидоз, изменение сознания, лейкопению, на прием таблетированных форм количество побочных
тромбопению, гипераммониемию и нарушение ды- эффектов возрастало до 46,1% при 44,6% в группе
хания с высоким уровнем смертности (Ellenhorn M.J. больных, получавших плацебо.
et al., 1997). Имеется сообщение, что дозы 32–105 мг/кг Полученные данные, вероятно, послужили по-
в течение 7 дней вызывали нарушение дыхания водом для исключения из лекарственной формы не
(Clayton G.D., Clayton F.E., 1993–1994). Взрослые соба­ только бензилового спирта, но и пропиленгликоля. В
ки погибали при однократном внутривенном введении­ настоящее время в ампуле 24 мл находится тромета-
0,9% бензилового спирта в дозе 830–1060 мг/кг. В пре- моловой соли 952,28 мг с содержанием трометамина
паратах АЛК содержание бензилового спирта состав- 502,27 мг. Следовательно, растворение достигается за
ляло 1% (в ампуле 24 мл), что в пересчете равняется счет избытка трометамина.
240 мг. Доказано, что при внутривенном введении бен- Пропиленгликоль добавляют в инъекционные фор-
зилового спирта в солевом растворе взрослым людям мы в качестве солюбилизатора. Согласно резолюции
доза 4,5 мг/кг является безопасной (Kimura Е.Т. et al., FDA, пропиленгликоль определен как безопасный для
1971). При массе тела 70 кг это составляет 315  мг. применения в пище, косметике и фармацевтике агент.
Когда препарат АЛК вводится в дозе 600–1200 мг, В то же время высокие дозы могут вызывать нежела-
бензиловый спирт поступает в организм в количестве тельные эффекты: тошноту, дезориентацию, конвуль-
240–480 мг, что может быть причиной нежелательных сии, спутанность речи, нарушение функции печени и
побочных эффектов, описанных выше. Кроме того, у почек. Пропиленгликоль метаболизируется в организ-
больных сахарным диабетом с нарушенной функцией ме, превращаясь в молочную кислоту. Период полу-
печени, когда процессы образования гиппуровой кис- жизни этого вещества у новорожденных составляет
лоты нарушаются, может происходить повышенное 16,9 часов, у взрослых – 5 часов. Поэтому внутривен-
накопление бензойной кислоты в организме с разви- ные инъекции мультивитаминов с пропиленгликолем
тием нежелательных побочных эффектов. Поэтому это вызывают у детей нежелательные осложнения более
вещество исключено из состава всех препаратов АЛК, часто, чем у взрослых (American Academy of Pediatrics,
кроме Эспалипона, в котором его действие сочетается 1997). По данным S. Louis и соавторов (1967), быстрая
с этилендиамином, нежелательные свойства которого инфузия ассоциировалась с угнетением дыхания,
уже описаны выше. аритмией и гипотензией. Высокие концентрации про-
В исследовании ALADIN (Ziegler D. et al., 1995) было пиленгликоля в лекарственных формах таких препа-
показано, что применение высоких доз Тиоктацида Т ратов, как фенитоин, диазепам, дигоксин и этомидат,
способно вызывать выраженные побочные эффекты: могут вызвать тромбофлебиты при внутривенном вве-
гиперсаливацию, рвоту, диарею, нарушение всасыва- дении (Mattila М.А. et al., 1979; Zacharias M. et al., 1979;
ния пищи, атаксию и судороги. При клиническом трех- Doenicke A. et al., 1990). После внутривенного введе-
недельном внутривенном введении АЛК побочные эф- ния – гиперосмолярность и лактатацидоз (Cate J.C.
фекты (головная боль, тошнота, рвота) были чаще при IV, Hedrick R., 1980; Demey H. et al., 1984; Kelner M.J.,
дозировке 1200 мг (32,6%), чем при 600 мг (19,8%) и Bailey D.N., 1985; Demey H.E. et al., 1988; Bedichek E.,
при введении плацебо (20,7%) (Demey H. et al., 1984). Kirschbaum В., 1991). Учитывая, что лактатацидоз яв-
Сделан вывод, что доза АЛК 600 мг и с точки зрения ляется нежелательным явлением при сахарном диабе-
клинической эффективности, и с учетом возможности те, особенно при назначении бигуанидов, применение
развития побочных эффектов является оптимальной. препаратов, которые вызывают повышение уровня
Следует отметить, что по результатам данного иссле- молочной кислоты, является нежелательным. Поэтому
дования сложно сказать, чем обусловлены побочные у больных, принимающих метформин, особенно с на-
эффекты – непосредственно АЛК, трометамином или рушением функции печени, при введении препаратов
пропиленгликолем. По условиям исследования препа- АЛК с пропиленгликолем могут наблюдаться явления
раты вводились в объеме 48 мл. Когда исследовалась лактатацидоза. В настоящее время пропиленгликоль
доза 1200 мг, вводили 40 мл (1000 мг) и 8 мл (200 мг) входит в состав инъекционной формы Берлитиона.
Тиоктацида Т. В то же время при изучении дозы 600 мг Кроме того, в этом препарате он сочетается с нежела-
препарат вводили в количестве 20 мл (500 мг) и 4 мл тельными эффектами этилендиамина, которые описа-
(100 мг) с добавлением 24 мл плацебо (рибофлавин в ны выше.
солевом растворе). То есть в этом случае вводилось в Согласно имеющимся данным, АЛК подвергается
два раза меньше всех веществ, которые находились в быстрой биотрансформации в организме и выведению
препарате. через почки. Период полувыведения из сыворотки со-
Исследование ALADIN III подтвердило предыдущие ставляет 10–20 мин. Поэтому этот процесс также мо-
данные: при введении Тиоктацида Т в дозе 600 мг в жет оказывать влияние на терапевтическую активность
течение 3 недель побочные эффекты наблюдались у препарата – чем дольше будет циркуляция в организ-

7
ме, тем больше препарата будет накапливаться в нерв- Тиогамма®) в качестве стабилизатора меглюмина, а в
ной ткани. Можно полагать, что лекарственные формы качестве солюбилизатора – полиэтиленгликоля обе-
АЛК, в которые добавлены солюбилизаторы – пропи- спечило, в отличие от других препаратов, оптимальный
ленгликоль (Берлитион) или полиэтиленгликоль (Диа- терапевтический эффект и снизило нежелательные
липон, Тиогамма®), будут способствовать пролонгации побочные действия. Необходимо отметить, что другие
действия, в то время как препараты без таких компо- фармацевтические компании, выпускающие этиленди-
нентов (Тиоктацид, Эспалипон) будут обладать и более аминовую соль АЛК, состав лекарственной формы не
ускоренной фармакокинетикой по сравнению с други- усовершенствовали и продолжают производить препа-
ми солями и будут быстрее выводиться из организма. рат с неизменным составом (табл. 1).
Другим солюбилизатором в препаратах АЛК явля- Учитывая, что препараты АЛК применяются при
ется полиэтиленгликоль, который в Европейской фар- лечении диабетической нейропатии, проявляющейся
мацевтической индустрии называют Макрогол. Он фор- болевым синдромом, парестезиями и неврологически-
мирует обратимые комплексы с активными субстанци- ми кожными реакциями, нецелесообразно назначать
ями, повышая их растворимость и делая возможным внутривенно вещества, которые обладают доказан-
повысить их концентрацию. Полиэтиленгликоли с ными раздражающими, аллергенными и общетокси-
молекулярной массой до 600 смешиваются с водой в ческими свойствами, и содержание которых в других
любых соотношениях. Они обладают выражено низкой фармакологических средствах является основанием
острой и хронической токсичностью, которая ниже, для снятия их с производства и запрета для регистра-
чем у глицерина. Указанные соединения не проявля- ции. Тем более, что имеются аналогичные препараты,
ют эмбритоксичности. Полиэтиленгликоли могут рас- лишенные отрицательных свойств.
сматриваться как практически нетоксичные вещества Анализ имеющихся данных о свойствах различных
(Patty’s Industrial hygiene and toxicology, 1994). Поэтому солей АЛК позволяет сделать вывод, что меглюмино-
FDA одобрила их широкое применение в различных вая и трометамоловая соли не оказывают тех побочных
сферах деятельности – в пищевых продуктах, космети- явлений, которые присущи этилендиаминовой соли.
ке и фармацевтической промышленности (Fiedler Н.Р., Необходимо отметить, что меглюмин более широко
1989; Hennings Т., 2002). Ежедневная доза потребления используется в фармацевтической промышленности
полиэтиленгликолей определена ВОЗ в 10  мг/кг мас- и не обладает нежелательными эффектами. Кроме
сы тела (World Health Organization, 1980). Некоторые того, на наш взгляд, предпочтение следует отдавать
токсические соединения (фенолы, крезол, салици- препаратам, которые содержат вещества, обеспечива-
ловая кислота, хлорид мышьяка и др.) формируют с ющие стабилизацию и пролонгацию действия, за счет
полиэтиленгликолем стабильные комплексы, что дало содержания полиэтиленгликоля. Поэтому сочетание
возможность применить его в качестве антидота для меглюмина и полиэтиленгликоля является идеальным
их удаления с кожи. Полиэтиленгликоли нашли при- составом для препаратов АЛК, которые могут успешно
менение в онкологии в качестве лечебного средства, применяться, обеспечивая максимальный лечебный
что дало основание некоторым авторам предложить эффект и не вызывая побочных реакций.
название ПЭГология (Harris J.M., 1992; Bonora  G.M.,
1998; Greenwald et al., 2000; Veronese F.M., 2001). При- Список литературы находится в редакции.
менение полиэтиленгликоля в лекарственных формах
препаратов АЛК позволило повысить ее раствори-
мость и способствовать пролонгации действия. Поэто- Печатается по материалам журнала
му использование в немногих препаратах (Диалипон, «Новые медицинские технологии»

8 Заказ 1818. Тираж 500 экз. Отпечатано на ризографе ООО «ДокторДизайн». Лицензия ЛИ № 02330/0552675.