АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ

ПРЕПАРАТЫ
Антитромботические препараты используются для профилактики и лечения
артериальных и венозных тромбозов и эмболий. Они препятствуют тромбообразованию
за счет воздействия на факторы свертывания в плазме крови (антикоагулянты),
противодействия активации и агрегации тромбоцитов (антиагреганты) или разрушения
фибрина, составляющего основу тромба (фибринолитики).

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют факторы свертывания крови. Эти

препараты вводятся парентерально; начинают действовать быстро и используются для
профилактики и раннего (острого) лечения тромбозов и эмболий. Антикоагулянты
непрямого действия противодействуют синтезу в печени факторов свертывания крови.
Их эффект появляется и исчезает достаточно медленно. Препараты этой группы
предназначены для перорального применения и им нет альтернативы, если необходимо
достаточно длительное противодействие процессам свертывания крови.
Фибринолитики вводятся парентерально, переводят содержащийся в крови неактивный
белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина.

Классификация

В клинической практике используют 4 группы лекарственных средств, влияющих на

процессы свертывания крови, агрегацию тромбоцитов или фибринолиз.

1. Антикоагулянты прямого действия: нефракционированный гепарин, препараты

низкомолекулярного гепарина (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин
натрия), фондапаринукс натрия и ингибиторы тромбина прямого действия (в Российской
Федерации не зарегистрированы).

2. Антикоагулянты непрямого действия. В зависимости от химической структуры

выделяют производные монокумарина (варфарин, аценокумарол), производные
индандиона (фениндион) и производные дикумарина (этил бискумацетат).

3. Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, производные тиенопиридина

(клопидогрел, тиклопидин), дипиридамол, блокаторы

гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

4. Фибринолитики. По механизму действия выделяют непрямой активатор плазминогена

стрептокиназу, рекомбинантный тканевой (прямой) активатор плазминогена алтеплазу и ее
производные, полученные с помощью генной инженерии (тенектеплаза), а также
рекомбинантный предшественник прямого активатора плазминогена урокиназного типа
(проурокиназа). В зависимости от избирательности в отношении фибрина фибринолитики
разделяют на не фибрин-специфичные (стрептокиназа) и относительно
фибринспецифичные препараты (алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа рекомбинантная).

1. Антикоагулянты прямого действия. Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют

ФСК в плазме крови. В настоящее время на практике используются только лекарственные
средства для парентерального введения Нефракционированный гепарин экстрагируют
из слизистой оболочки кишечника свиней. Он представляется собой смесь
сульфатированных полисахаридов (гликозамингликанов) разной молекулярной массы (от
3000 до 30000 Дальтон, в среднем около 15000 Дальтон). Около трети полисахаридов,
входящих в состав нефракционированного гепарина, могут связываться с антитромбином
III. В результате многократно увеличивается способность антитромбина III образовывать
соединение с рядом активированных ФСК (IIa, Ша, Ха, XIa и XIIa). Для инактивации ФСК
Ха достаточно связи с антитромбином III участка молекулы гепарина, содержащего
последовательность из 5 моносахаридов (пентасахарид). Для инактивации тромбина
требуется образование связи молекулы гепарина как с антитромбином III, так и с
тромбином при участии еще как минимум 13 моносахаридов. Соответственно молекулы,
содержащие менее 18 моносахаридов, не способны катализировать инактивацию
тромбина. Почти все полисахариды в составе нефракционированного гепарина содержат
как минимум 18 моносахаридов, и соотношение активности против фактора Ха к
активности против фактора Па у нефракционированного гепарина составляет 1:1.

Нефракционированный гепарин оказывает также ряд других эффектов:

• стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора;

• инактивирует фактор фон Виллебранда;

• угнетает формирование остеобластов и стимулирует остеокласты, что лежит в основе

развития остеопороза; связывается с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4, что
лежит в основе развития иммунной тромбоцитопении; стимулирует высвобождение
липопротеинлипазы и может оказывать гипотриглицеридемическое действие; может
увеличить проницаемость сосудистой стенки.

Препараты низкомолекулярного (фракционированного) гепарина получают в

результате химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного
гепарина (табл. 15.2). Их молекулярная масса колеблется от 1000 до 10000 Дальтон и
составляет в среднем 4000-6000 Дальтон. По механизму действия препараты
низкомолекулярного гепарина не отличаются от нефракционированного гепарина, но в
большей степени влияют на ФСК Ха, чем на ФСК IIa (тромбин). Кроме того, по
сравнению с нефракционированным гепарином препараты низкомолекулярного гепарина в
большей степени стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора, лучше
инактивирует фактор фон Виллебранда, меньше связываются тромбоцитами,
тромбоцитарным фактором 4 и остеобластами, меньше активируют остеокласты. Помимо
различий в способах получения, препараты низкомолекулярного гепарина заметно
различаются по составу и биологической активности. Поэтому их рассматривают как
отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства. при подкожном введении не
уступают по эффекту внутривенному введению обычного гепарина, не требуют
регулярного лабораторного контроля, намного меньше риск кровотечений.

Фондапаринукс натрия - синтетический сульфатированный пентасахарид, аналог

участка молекулы гепарина, с помощью которой он взаимодействует с антитромбином III.
В результате из каскада свертывания крови селективно удаляется ФСК Xa. Фондапаринукс
практически не взаимодействует с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4.

Таблица 15.1
Фармакологические свойства препаратов гепарина и фондапаринукса натрия

Таблица
15.2

Фармакологические свойства препаратов низкомолекулярного гепарина

* На
основании активности против ФСК Ха.

2. Антикоагулянты непрямого действия. Среди непрямых антикоагулянтов различают 2

группы: производные кумарина (варфарин, аценокумарол) и производные индандиона
(фениндион). Несомненными преимуществами обладают кумарины. Они лучше
переносятся и оказывают более стабильный антикоагулянтный эффект. Наиболее
популярным является варфарин. Обязательное назначение — больным с искусственными
механическими клапанами сердца и больным с повышенным риском тромбоэмболий или с
тромбоэмболиями в анамнезе. Кроме этого непрямые антикоагулянты применяют для
профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной
артерии. Антикоагулянты непрямого действия угнетают ферменты, преобразующие
витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда ФСК,
образующихся в печени (протромбин, VII, IX и X). В результате синтезируются частично
декарбоксилированные протеины со сниженной коагуляционной активностью.
Одновременно нарушается синтез протеинов С и S, обладающих антикоагулянтными
свойствами. Среди лекарственных средств, воздействующих на процессы свертывания
крови и доступных на практике, это пока единственные препараты для приема внутрь.
Поэтому антикоагулянты непрямого действия называют ингибиторами синтеза факторов
свертывания крови, зависимых от витамина К, а также антикоагулянтами для приема
внутрь.

Быстрота наступления эффекта зависит не только от влияния антикоагулянтов непрямого

действия, но и от времени сохранения в плазме крови образовавшихся ранее полноценных
ФСК (табл. 15.3). T1/2 ФСК VII, IX и X составляет 6-24 ч, протромбина 60-72 ч.
Антитромботический эффект препаратов этой группы связывают в первую очередь с
уменьшением содержания в крови протромбина. С учетом Ti/2 данного ФСК полный
эффект антикоагулянтов непрямого действия ожидается не ранее, чем через 4 суток от
начала подбора дозы. Ti/2 протеина С составляет около 8 ч. Поэтому выраженное
снижение его содержания в крови может возникнуть до проявления достаточного
антитромботического эффекта антикоагулянтов непрямого действия. В результате в начале
лечения у некоторых больных возможно возникновение тромботических осложнений.

3. Антиагреганты.

Ацетилсалициловая кислота селективно и необратимо ацетилирует фермент

циклооксигеназу, катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из
арахидоновой кислоты (табл. 4). В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на
изоформу циклооксигеназы ЦОГ-1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах
прекращается образование тромбоксана А2, обладающего проагрегантным и
сосудосуживающим действием, а в клетках эндотелия и слизистой оболочки желудка
уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов,
секрецию кислоты в желудке и обладающего сосудорасширяющим действием. Влияние
низких доз ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина не столь выражено и
короче из-за меньшей чувствительности к действию препарата циклооксигеназы,
содержащейся вне тромбоцитов, а также способности клеток, обладающих ядром,
синтезировать новые молекулы фермента взамен прекративших функциональную
активность. Кроме того, простациклин может образовываться с помощью изоформы
циклооксигеназы ЦОГ-2, для угнетения которой требуются более высокие дозы препарата
и более короткие интервалы между его приемами. Образование тромбоксана А2
прекращается на весь период жизни тромбоцита (7-10 суток). Поскольку ежедневно
обновляется около 10% пула тромбоцитов, через 5-6 суток после приема
ацетилсалициловой кислоты нормально функционируют примерно 50% тромбоцитов.
Обычно этого достаточно для восстановления полноценного функционирования
тромбоцитарного звена гемостаза. Экспериментальные и клинические наблюдения
свидетельствуют, что действию ацетилсалициловой кислоты на ЦОГ-1 в тромбоцитах
может быть присущ эффект насыщения, наступающий при использовании малых доз.

Производные тиенопиридина являются пролекарствами. Метаболиты, образующиеся с

участием ферментов семейства цитохрома Р450 при их прохождении через печень,
необратимо модифицируют рецепторы 2PY12 на мембране тромбоцитов. В результате
блокируется связь АДФ с его рецептором на мембране тромбоцита, что приводит к
угнетению агрегации тромбоцитов.
Дипиридамол угнетает фермент фосфодиэстеразу в тромбоцитах, что приводит к
накоплению в тромбоцитах цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Кроме
того, он способен блокировать захват аденозина эритроцитами и клетками эндотелия, а
также стимулировать синтез оксида азота и простациклина в эндотелии сосудистой
стенки.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов воздействуют на конечную стадию

агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на
поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими
адгезивными молекулами. Используют только препараты для внутривенного введения:
химерное антитело мыши и человека абциксимаб, который образует неспецифичное и
достаточно стойкое соединение с гликопротеином IIb/IIIa, а также малые молекулы
тирофибан и эптифибатид, которые селективно блокируют гликопротеином IIb/IIIa по
конкурентному механизму (табл. 15.4).

Таблица 15.3

Фармакологические свойства антиагрегантов для приема внутрь

* Для
лекарственных форм, не покрытых кишечно-растворимой оболочкой. ** При
использовании нагрузочной (ударной) дозы наступает быстрее.

Таблица 15.4

Фармакологические свойства блокаторов гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов

тромбоцитов
 *В
дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов,
адгезию моноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз
гладкомышечных клеток и др. Часть из этих эффектов выявлена только в эксперименте, их
клиническое значение неясно.

4. Фибринолитики. В настоящее время существует два поколения фибринолитиков:

фибринолитики I поколения – фибриннеспецифические (вызывающие фибринолиз и
фибриногенолиз) и фибринолитики II поколения – фибринспецифические (обладающие
высокой тропностыо к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз).

К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) –

продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназа, получаемая
из мочи.

Ко II поколению относятся тканевый активатор плазминогена ТАП (получают из культуры

клеток меланомы человека); АПСАК – ацетилированный плазминоген-стрептокиназный
активированный комплекс (1:1), представляющий собой стрептокиназу, осажденную на
человеческом плазминогене, который служит проводником к фибрину тромба;
проурокиназа (образуется в почках).

Результирующим действием препаратов I поколения являются фибринолиз и

фибриногенолиз, приводящий к повышенной кровоточивости.

Особенностью фибринолитиков II поколения является высокая

тромбофибриноспецифичность. Если все фибринолитики расположить в ряду по
убыванию тромбоспецифичности, этот ряд будет следующим:

ТАП > проурокиназа > АПСАК > стрептокиназа > урокиназа.

Фибринолитики (активаторы плазминогена) переводят содержащийся в крови неактивный

белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и
разрушение недавно образовавшегося тромба (тромболизис) [табл. 15.5]. Препараты этой
группы не предупреждают дальнейшего тромбообразования, могут способствовать
увеличению образования тромбина и усилению агрегации тромбоцитов.

Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β-

гемолитического стрептококка. Первоначально молекула стрептокиназы образует
соединение с молекулой плазминогена, которая приобретает способность активировать
другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови.
В результате в плазме крови снижаются уровни фибриногена, плазминогена, ФСК V, VIII и
возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения
препарата. Через несколько суток после однократного введения стрептокиназы в крови
могут появиться антитела, способные сохраняться много лет.

Тканевой активатор плазминогена - сериновая протеаза, идентичная человеческому

активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов. В настоящее время
используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого
активатора плазминогена (алтеплаза). Алтеплаза обладает повышенным сродством к
фибрину. На его поверхности она становится значительно более активной и избирательно
воздействует на находящий рядом

Фармакологические свойства фибринолитических препаратов

связанный с
фибрином плазминоген, превращая его в плазмин. Системное влияние этого
фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрептокиназой
алтеплаза способна разрушать фибрин с более выраженными перекрестными связями,
входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию алтеплазы препятствуют
ингибиторы активатора плазминогена. В отличие от стрептокиназы препарат не
иммуногенен.

Тенектеплаза - производное алтеплазы, созданное с помощью генной инженерии за счет

замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к
увеличению фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора
активатора плазминогена 1 типа.

Проурокиназа рекомбинантная - созданная с помощью генной инженерии

модифицированная молекула нативной проурокиназы человека. Специфически
взаимодействует со связанным с фибрином плазминогеном. В области тромба не
угнетается ингибиторами, циркулирующими в плазме крови. Под воздействием плазмина
одноцепочечная молекула проурокиназы превращается в более активную двухцепочечную
молекулу урокиназы.