UNIVERSIDADE DO PORTO

FACULDADE DE CIÊNCIAS
DEPARTAMENTO DE MATEMÁTICA

Modelos Biomatemático

Interactions Between the Immune System and Cancer: A Brief Review of Non-spatial
Mathematical Models

Teodoro Brás

Janeiro / 2020
Conteúdo
1 Introdução 3

2 Modelos de uma equação: Crescimento de tumor 4

3 Modelos de duas equações: interações entre células com tumor e células

efetoras genéricas 5

4 Modelo de trê equações: interações entre células cancerosas e dois outros

componentes do tumor micro-ambiente 7
4.1 Tumor de crescimento modulado por duas células efetoras . . . . . . . . . 7
4.2 Crescimento de tumores modulado por células efetoras e células normais
através da competição por recursos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

5 Modelo de quatro equações: interações entre células cancerosas e três

outros componentes do microambiente com tumo 9
5.1 Dois tipos de células e dois tipos de citocinas . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

6 Conclusão 11

A Anexo 12

Referências 14
1 Introdução
Nos últimos anos, surgiram evidências indicando que o sistema imunológico pode reconhe-
cer e eliminar tumores malignos (Paris [19]; Smyth et al. [23]). Muita pesquisa centrou-se
em como melhorar a atividade anti-tumores, estimulando o sistema imunológico com vaci-
nas ou por injeção direta de células T ou citocinas (Rosenberg [20]; Rosenberg et al. [21]).
Naturalmente, o desenvolvimento de terapias imunológicas poderosas do cancro exige pri-
meiramente uma compreensão dos mecanismos que governam a dinâmica do crescimento
do tumor. Nos últimos 20 anos, tornou-se evidente que o conceito simplificado de um único
tipo de célula normal é inadequado; interações entre múltiplas células e produtos quı́micos
desempenham papéis fundamentais na iniciação e progressão de tumores (Kammerto et
al. [13]; Mueller e Fusenig [17]).O microambiente de tumor inclui células imunológicas ,
fibroblastos e outras células do tecido conjuntivo, células endotélias, isto é, que revestem as
paredes interiores dos vasos sanguı́neos. As interações entre as células com tumor e outros
componentes do microambiente de tumores são complexas e em constante mudança (por
exemplo, porque os pontos fortes de interação são dependentes da densidade ou depen-
dentes da concentração). Consequentemente, a compreensão dessas interações o suficiente
para derivar imunoterapias contra o câncer (por exemplo, vacinas), provou ser uma tarefa
muito desafiadora (Gajewski [9]; Rosenberg et al. [21]).
Como uma ferramenta para dar sentido às interações entre os vários componentes do micro-
ambiente de tumor, os pesquisadores têm usado modelos matemáticos (ver, por exemplo,
de Boer et al. [5]; de Pillis et al.[6]; Goldstein et al. [10]; Kronik et al. [14]). Os modelos
podem investigar interações em diferentes escalas biológicas (por exemplo, escalas mole-
culares, celulares e de tecidos), e também podem investigar as propriedades emergentes do
sistema, mesmo quando as propriedades dos componentes individuais não são totalmente
conhecidas. Esses modelos matemáticos são usados para destilar os componentes essenci-
ais das interações, identificando assim os mecanismos mais plausı́veis que podem levar aos
resultados observados.
A maioria das investigações se concentra em modelos espaciais, que são descritos por
equações diferenciais com derivadas parciais (PDEs) (por exemplo, Araujo e McElwain
[2]), e poucos que se baseam em modelos não espaciais, que são decrito por equações di-
ferenciais ordinárias (ODEs) (por exemplo, Adam e Bellomo[1])
O artigo em estudo baseasou-se em modelos de ODE, do mais simples ao mais complexo.

3
2 Modelos de uma equação: Crescimento de tumor
O primeiro passo na compreensão do crescimento do tumor é simplesmente para descre-
ver os padrões de crescimento. Gompertz [11] explicou pela primeira vez este tipo de
crescimento, modelando matematicamente a replicação celular e a morte. Seu modelo
simples produz uma curva de crescimento populacional (Fig. 1(b)), que mostra o cres-
cimento acelerado para pequenas populações e desacelerando o crescimento para grandes
populações.Para o caso de uma população com células de tumor, a dinâmica de desace-
leração exibida pela curva pode ser explicada pelo nı́vel de nutriente finita disponı́vel para
as essas células.

Figura 1: Dinámica de células de canccer e curva de crescimento

A partir desse modelo, muitos outros modelos matemáticos foram derivados para se
enquadrar e explicar dados do crescimento de tumor, de modo exstir a sobrevivência do
paciente. Ainda sim, alguns modelos assumem que os tumores crescem exponencialmente.
A equação mais geral que descreve a dinâmica do crescimento de tumor pode ser escrita
por:

x0 = xf (x) (1)

onde x é o tamanho da população celular no momento t, x(0) > 0, e o fator f (x) especi-
fica a dependência de densidade na proliferação e morte de células tumorais. O fator de
dependência da densidade pode ser escrito de forma mais explı́cita

f (x) = p(x) − d(x) (2)

onde p(x) descre ploriferação da célula e d(x) descreve a morte celular.Os exemplos mais
simples podem expressos como lei de potência,

p(x) = axα ; (3)

d(x) = bxβ ; (4)

−1
onde α = 0 e β = 1 para modelos logı́sticos (Hart et al. [12]), e α = e β = 0 (Von
3

4
Bertalanffy [24]). Se px = a e d(x) = blnx, então (1) reduz para o modelo de Gompertz
(Laird 1964 [16]). Tais modelos foram revisados a partir da perspectiva de descrição do
crescimento (Bajzer et al. [3]) e de uma perspectiva clı́nica, ou seja, capacidade de prever
recaı́da ou resposta à quimioterapia (Panetta [18]) (Anexo A, figura 5). A equação (1)
aprsenta o o modelo de crescimento do tumor, para (p(x) > d(x) o tumor cresce (Anexo
A, figura 5(a)), decrescimento ou a morte do tumor (p(x) < d(x), (Anexo A, figura 5(b)),
para (Anexo A, figura 5(c)) o tumor cresce e decresce, ou seja (p(x) = d(x)). No entanto,
o comportamento descrito na figura 5(c) do anexo A, pode ser obtido com um modelo de
uma equação que incorpore um termo tratamento que depende tempo (Sachs et al. [22]),

x0 = x[p(x) − d(x)] − aφ(t), (5)

onde a > 0 representa a força do agente quimioterapêutico e φ(t) representa a concentração

de um agente durante o programa de tratamento.

3 Modelos de duas equações: interações entre células

com tumor e células efetoras genéricas
A hipótese de vigilância imunológica formulada na década de 1950 sugeriu que o sistema
imunológico é capaz de inibir o crescimento de tumores muito pequenos e eliminá-los an-
tes que eles se tornem evidentes (Burnet 1957, 1967). Isso motiva a derivação de modelos
matemáticos de interações entre células com tumor e células imunológicas (ver Fig. 2).
A maneira mais simples de fazer isso é adicionando uma equação à famı́lia de modelos
descritos por (1).

Figura 2: Interação entre dois modelos de equações

As células imunológica desempenham o papel do predador, enquanto as células com

tumor são a presa. Por (d’Onofrio [8]), todos esses modelos podem ser expressos como:

x0 = xf (x) − dx (x, y) (6)

5
 y 0 = py (x, y) − dy (x, y) − ay (y) + φ(t) (7)

; onde x representa o tamanho ou densidade da população de células de tumor e y re-

presenta o tamanho ou densidade da população de células efectoras. Os modelos que são
expressos por (6) e (7) pode ser ajustado à maioria das dinâmicas observadas no sistema
imunológico de tumor. Eles são, portanto, muitos úteis para elucidar mecanismos básicos
(genéricos) que podem induzir comportamentos observados, como regressão e dormência
de tumor. Os modelos de duas equações são genéricos, não são adequados para desenvol-
ver terapias baseadas em componentes especı́ficos do sistema imunológico que podem ser
possı́veis atingir por meio de experiêncas.
Para as funções especı́ficas de f (x), dx (x, y), py (x, y), dy (x, y), ay (y), e φ(t), o modelo genérico
(6) e (7), reduz-se a modelos obtido por ajuste

f (x) = a(1 − βx) (8)

dx (x, y) = nxy (9)

ρxy
py (x, y) = (10)
g+x
dy (x, y) = mxy (11)

ay (y) = dy (12)

φ(t) = s (13)

Na figura 6, do Anexo A, os painéis (a) e (b) mostram diminuição exponencial e aumento do

tamanho do tumor, respectivamente, enquanto que os painéis (c) e (d) mostram decaimento
oscilatório e crescimento de tumores oscilatório. Painéis (e) e (f) mostram dois tipos de
comportamento oscilatório persistente: (e) a coexistência de células cancerosas e células do
sistema imune; (f) eliminação periódica do tumor. As condições iniciais para a simulações
foram x(0) = 50, y(0) = 5. Usando a notação de Kuznetsov et al. (1994), Os valores

6
dos parâmetros foram: (a) s = 0.318, d = 0.1908, b = 2.10−3 ; (b) s = 0.318, d = 2, 0,
b = 4.10−3 ; (c) s = 0.1181, d = 0.3743 , b = 2.10−3 . Para todos os três painéis, os restantes
parâmetros foram: ρ = 1.131, g = 20.19, m = 0.00311, a = 1.636, n = 1. Os painéis (d) -
(f) foram obtidos utilizando o modelo de Sotolongo-Costa et al. (2003) Com as condições
iniciais x(0) = 2.1, y(0) = 2.7 para o painel (d), e x(0) = 5.3, y(0) = 6.7 para panile
(e) e (f). Usando a notação em Sotolongo-Costa et al. (2003), Os valores dos parâmetros
foram os seguintes: (d) V = 0 , β = 0.34; (e) V = 0.25, β = 0.34; (f) V = 0.25, β = 0.32;
restantes parâmetros: α = 2.0, k = 0.2, σ = 0.05.

4 Modelo de trê equações: interações entre células

cancerosas e dois outros componentes do tumor
micro-ambiente
Os modelos de três equações levou a percepções biológicas substanciais. Interações entre
células com cancer, células efectoras e citocinas (especialmente IL-2) podem explicar a
recaı́da do tumor a longo prazo. Exemplos dos possı́veis comportamentos é mostrado pela
figura 5 (Anexo A), (b), (d) e (f). A análise dos modelos indicam que, para grandes
doses de IL-2, o tratamento da citocina por si só não pode eliminar um tumor sem causar
problemas imunológicos (ou seja, uma resposta imunológica sem limites). Uma melhor
opção de tratamento é usar a transferência adotiva de células imunológicas (isoladamente
ou em combinação com IL-2). Esquema do modelo de três equações:

Figura 3: Modelos de três componentes de interacções do sistema imunológico com o

cancro. (a) Modelo que envolve três tipos de células; (b) Modelo que envolve dois tipos
de células e uma molécula de sinalização

4.1 Tumor de crescimento modulado por duas células efetoras

As equações gerais que descrevem as interacções entre as células cancerosas e as duas
populaes de culas diferentes (Figura 3(a), Anexo A) são:

x0 = xf (x) − dx (x, y, z) (14)

y 0 = φy (t) + py (x, y, z) − ay (y) − dy (x, y) (15)

z 0 = φz (t) + pz (x, y, z) − az (z) − dz (x, z) (16)

7
Em (14), f (x) descreve a modulação do crescimento de células de cancro por meio de
auto-regulação, enquanto dx (x, y, z)z é a taxa a que as células cancerosas são mortas em
interacções com os outros dois tipos de células, y e z. O termo py (x, y, z) e pz (x, y, z) (em
(15) e (16)) dão as taxas que os tipos y e z de células crescem na presença de células
cancerosas. Os termos de ay (y) az (z) descrevem a apoptose (morte celular), enquanto que
os termos de dy (x, y) e dy (x, y) descrevem a inactivação de células imunitárias por células
cancerosas. Na figura 7 no anexo A, para as condições iniciais e os parâmetros usados e as
notações (Moore e Li 2004), são: (a) rc = 0.23, e a condição inicial x(0) = 104 , y(0) = 50,
z(0) = 2500; (c) rc = 0.23 e a condição inicial x(0) = 104 , y(0) = 30, z(0) = 2500;
(e) rc = 0.43, e a condição inicial x(0) = 104 , y(0) = 50, z(0) = 2500. Os valores dos
parâmetros restantes foram: sn = 0.071, dn = 0.05, de = 0.12, dc = 0.68, kn = 0.063,
η = 43, αn = 0.56, αe = 0.93, cmax = 19.104 , γe = 1.9x10−3 , γc = 0, 048. Painéis (b),
(d), e (f) foram feitas utilizando o modelo de Kirschner e Panetta (1998) Com condições
iniciais y(0) = 10, x(0) = 105 , Z(0) = 0. Os valores dos parâmetros (usando a notação em
Kirschner e Panetta 1998) São: (b) c = 0, 002, (d) c = 0.05, (f) c = 0.02; e os restantes
parâmetros p1 = 0.1245, g1 = 2.107 , µ2 = 0.03, r2 = 0.18, b = 10−9 , a = 1, g2 = 105 ,
µ3 = 10, p2 = 5, g3 = 103 .
No seu modelo, os auotores consideram o crescimento do tumor logı́stica (f (x) = r(1−bx)),
morte linear de células imunes (ay (y) = i1 y, az (z) = i2 z) e termos de inativação bilinea-
res (dy (x, y) = pxy, dz (x, z) = qxz). As células CD8+ T e as células NK podem eliminar
as células com cáncer por si própras (e não há efeito articular); portanto, o termo de
eliminação pode ser escrita dx (x, y, z) = dyx (x, y) + dzx (x, z).Aqui dyx (x, y) descreve a eli-
minação de células cancerosas pelas células NK, enquanto dzx (x, z) pelas células CD8+ T.Em
particular, a lise das células tumorais por células NK pode ser explicado pela interacção
da forma dyx (x, y) = cxy 1.44 ,enquanto que a lise induzida por células CD8+ T é melhor
descrita por um termo racional que depende das proporções de células CD8+ T por células
d0 (z/x)λ
tumorais (z/x) : dzx (x, z) = 1+(z/x) λ . As células pelo sistema imunitário é melhor descrita

pela dinâmica de Michaelis-Menten:

g0 x2 y
py (x, y, z) = (17)
dzx (x, z) + x2

j0 [dzx (x, z)]2 z

pz (x, y, z) = (18)
k + [dzx (x, z)]2

4.2 Crescimento de tumores modulado por células efetoras e

células normais através da competição por recursos
Alguns modelos de três equações descrevem uma única população de células imunitárias
em conjunto com células de tecido normais e a sua competição com as células cancero-
sas.Tais modelos são usados para investigar possı́veis mecanismos envolvidos na a redução
do tamanho do tumor, sem a perca de muitas células normais.
As interacções entre os três tipos de células são geralmente descritos por dois termos de

8
competição diferentes:
A competição por recursos entre as células normais e células cancerosas.

1. A competição por recursos entre as células normais e células cancerosas;

2. competição predador-presa entre as células cancerosas e células imunes.

No modelo especı́fico considerado por de Pillis e Radunskaya, de Pillis e Radunskaya (2001,

2003a), Os termos descrevendo as interacções entre as células de tipos diferentes são

f (x) = r1 (1 − b1 x) (19)

dx (x, y, z) = c2 xy + c3 xz (20)
ρxy
py (x, y, z) = (21)
α+x
pz (x, y, z) = r2 z (1 − b2 z) (22)

ay (y) = d1 y (23)

az (z) = 0 (24)

dz (z) = c1 xz (25)

dz (x, z) = c4 xz (26)

dz (x, z) = s (27)

φz (t) = s (28)

φz (t) = 0 (29)

5 Modelo de quatro equações: interações entre células

cancerosas e três outros componentes do microam-
biente com tumo
Os modelos apresentados enesta secção indicam que incluir os efeitos de um componente
adicional do microambiente do tumor não conduz a nenhum comportamento novo (tal
como a regressão completa do tumor). Os padrões são semelhantes são obtidos com mode-
los de três equações: crescimento exponencial de células tumorais, crescimento oscilatório
ou decadência oscilatória. Isso sugere que os mecanismos mais essenciais já foram captu-
rados com três equações. Esquema de do modelo de quatro esquações:

9
Figura 4: Modelos de quatro componentes de interacções do sistema imunológico com
o cancro. (a) os modelos que envolvem dois tipos de célula e dois tipos de moléculas
de sinalização. (b) os modelos envolvem três tipos de células e um tipo de molécula de
sinalização

5.1 Dois tipos de células e dois tipos de citocinas

As equações gerais que descrevem as interacções mostrados na Fig. 4(a), isto é, interacções
entre as células de cancro, células do sistema imunológico, e dois tipos de citocinas, são:

x0 = xf (x) − dx (x, y) + px (x, w) (30)

y 0 = φy (t) + py (x, y, z, w) − dy (x, y, z, w) − ay (y) (31)

z 0 = φz (t) + pz (x, y, w) − az (z) (32)

w0 = φw (t) + pw (x, w) − aw (w) (33)

Aqui, x refere-se a população de células de cancro, y para a população de células imu-

nitárias, z para a concentração das citocinas anti-tumorais, e w para a concentração de
citocinas pró-tumorais. A maioria dos termos em [(30)-(33)] São os mesmos apresentados
no contexto dos modelos de três equações, (resumidos na Tabela 1). Os novos termos
são: px (x, w), o qual modela o efeito positivo da citocina w no crescimento do tumor;
dy (x, y, z, w), o qual modela o efeito negativo de que as citoquinas pró-tumorais e as
células tumorais têm sobre a proliferação de células do sistema imune; pw (x, w) e aw (w),
que respectivamente modelam a produção por células e decrescimento natural de tumor
citocina pró-tumoral w.

10
6 Conclusão
Os modelos matemáticos fornecem um quadro teórico valioso através do qual os meca-
nismos imunoonlógicos podem ser descobertos ou esclarecidos. No entanto, ao nosso co-
nhecimento, a maioria dos mecanismos discutidos artigo em estudo, nunca foram testa-
dos experimentalmente. Apenas alguns dos modelos matemáticos aqui mencionados (por
exemplo, de Boer et al. [5]; Cappuccio et al. [4]) receberam atenção dos imunologistas.
Na maioria desses casos, os artigos imunológicos apenas reconhecem os resultados obtidos
com modelos matemáticos (por exemplo, di Carlo et al.[7]). Há muito poucos exemplos de
resultados experimentais ou clı́nicos sendo comparados com as previsões de modelos ma-
temáticos. Acreditamos que interações mais estreitas entre imunologistas e matemáticos
do câncer beneficiariam o campo.

11
A Anexo

Figura 5: Exemplos de possı́veis dinâmica de células malignas. (a) O crescimento do tumor. (b) eliminação do tumor.
(c) O crescimento do tumor seguido de eliminação. Gráfico (a) e (c) são baseadas em dados experimentais e são redesenhados
de Hamilton e Bretscher (2008). O gráfico (b) mostra decadência exponencial, que pode ocorrer em modelos matemáticos
descritos por (1)

Figura 6: A dinâmica do sistema imunológico de tumor, mostrado pelos modelos de duas equação descrita no secção.3.
A curva contı́nua mostra o tempo de evolução da população da células do cancro, enquanto a curva tracejada mostra a
evolução temporal da população de células imunológica. Em painéis (a) - (d), não há nenhum tratamento (ϕ(t) = 0). (a)
O tamanho do tumor diminui exponencialmente depois de interacções com as células do sistema imunológico; (b) Numa
primeira fase, o tamanho do tumor diminui através das interacções com as células imunológicas. Quando a população de
células imunológica desce abaixo de um certo nı́vel, o tumor cresce novamente. (c) o tamanho do tumor desce de um modo
oscilatório. (d) O tamanho do tumor cresce de uma maneira oscilatória. Isto também leva a um crescimento na população
de células imunológicas. A adição do tratamento periódico (ϕ(t) = 0 ou tempo de atraso pode levar a oscilações persistentes:
(e) oscilações com a coexistência de oscilações (f) com a eliminação temporária das células com tumores e células do sistema
imunológica, e. Painéis (a) - (c), foram obtidos com o modelo de Kuznetsov et al. (1994).

12
Figura 7: A curva contı́nua mostra a evolução no tempo da população de células de cancro. As outras duas (tracejadas
e pontilhadas) curvas mostram a evolução temporal de células imunológicas ou citocinas. Estes modelos de três equações
podem exibir a decadência exponencial (casos (a) - (b)) ou do crescimento de células tumorais (casos (c), (e)), deterioração
oscilatório (caso (d)), ou oscilações persistentes ( caso (f)). Para criar foram utilizados os modelos introduzidos em Kirschner
e Panetta (1998) e Moore e Li (2004)

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