Nuevos Horizontes en La Terapia Antimicótica

3/11/2019 Nuevos horizontes en la terapia antimicótica
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J Fungi (Basilea) . 2016 dic; 2 (4): 26. PMCID: PMC5715934

Publicado en línea el 2 de octubre de 2016 doi: 10.3390 / jof2040026 PMID: 29376943
Nuevos horizontes en la terapia antimicótica

Kaila M. Pianalto 1 y J. Andrew Alspaugh 1, 2, *
Maurizio Del Poeta, Academic Editor

1
Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA; kaila.pianalto@duke.edu
2
Department of Medicine/Infectious Diseases, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA
*
Correspondence: andrew.alspaugh@duke.edu; Tel.: +1-919-684-0045
Received 2016 Jul 18; Accepted 2016 Sep 20.
Copyright © 2016 by the authors.
Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC-
BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Resumen
Investigaciones recientes han arrojado profundos conocimientos sobre los mecanismos requeridos por los hongos patógenos para la virulencia dentro
del huésped humano, así como objetivos potenciales novedosos para la terapéutica antimicótica. Algunos de estos estudios han dado como resultado
la identificación de nuevos compuestos que actúan contra estas vías y también demuestran una potente actividad antifúngica. Sin embargo, se requiere
un esfuerzo considerable para pasar de las pruebas de compuestos preclínicos a los ensayos clínicos verdaderos, un paso necesario para finalmente
lanzar nuevos medicamentos al mercado. La creciente incidencia de infecciones fúngicas invasivas exige esfuerzos continuos para identificar nuevas
estrategias para la terapia antimicótica. Además, estas infecciones potencialmente mortales a menudo ocurren en nuestras poblaciones de pacientes
más vulnerables. Además de encontrar compuestos antifúngicos completamente nuevos, También hay un esfuerzo renovado para redirigir los
medicamentos existentes para su uso como agentes antifúngicos. Varios exámenes recientes han identificado una potente actividad antifúngica en
compuestos previamente indicados para otros usos en humanos. Juntos, los esfuerzos combinados de los investigadores académicos y la industria
farmacéutica están dando como resultado nuevas y emocionantes posibilidades para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.
Palabras clave: anfotericina, polieno, azol, equinocandina, flucitosina, aspergilosis, candidiasis, criptococosis, infección micótica, micosis.
1. Introducción
Las infecciones por hongos son un problema de salud mundial en todo el mundo, que afectan a millones de pacientes por año [ 1 ]. De estos,
aproximadamente 1,5 millones son infecciones fúngicas diseminadas o invasivas (IFI), que requieren tratamiento avanzado y hospitalización [ 1 ].
Desafortunadamente, este alto número de infecciones está asociado con altas tasas de mortalidad, y algunas infecciones por hongos tienen tasas de
mortalidad cercanas al 90% -95% [ 2 , 3 ]. En la tabla 1 se puede ver un resumen de algunas de las enfermedades fúngicas más comunes junto con sus
tasas de incidencia y mortalidad . En todo el mundo, la mayoría de las IFI son causadas por Candida , Cryptococcus , Aspergillus y
Pneumocystis.especies, aunque las enfermedades causadas por hongos más raros se están volviendo más comunes. Además, los hongos térmicamente
dimórficos o endémicos, que tienden a ser más prevalentes en zonas geográficas específicas, tienen altas tasas de infección no reportada debido a la
frecuencia de infección subclínica [ 4 , 5 ].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5715934/ 1/19
tabla 1
Incidencias anuales estimadas de infecciones fúngicas invasivas.
1
Enfermedad fúngica Casos estimados por año Tasas de mortalidad estimadas (% de infectados)
Criptococosis > 1,000,000 [ 6 ] 20%–70% [6]
Candidiasis > 400,000 [ 7 ] 10%–75% [8]
Aspergilosis > 200,000 [ 9 , 10 ] 30%–95% [1,10,11,12]
Neumonía por Pneumocystis > 400,000 [ 1 , 13 ] 20%–80% [13,14,15]
Mucormicosis (cigomicosis) > 11,000 [ 16 ] 30%–90% [16,17]

2
Hongos endémicos / dimórficos
Blastomicosis ~3000 [4] <2% -68% [ 1 , 18 , 19 ]

Coccidioidomicosis ~20,000 [20] <1% -70% [ 21 ]
Histoplasmosis ~25,000 [22] 28%–50% [5]
Paracoccidioidomicosis ~4000 [23] 5%–27% [23]
Penicilliosis > 8000 [ 1 ] 2%–75% [24,25]
1
Las tasas de mortalidad estimadas variarán ampliamente dependiendo de la competencia inmune del huésped y la región geográfica (adaptado de [ 1 ], con citas
adicionales enumeradas en la tabla); 2 casos estimados en regiones endémicas. La blastomicosis y la histoplasmosis son endémicas en el medio oeste de los EE. UU. Y
los valles de los ríos Mississippi y Ohio, coccidioidomicosis en el suroeste de los EE. UU., Paracoccidioidomicosis en Brasil y peniciliosis en el sudeste asiático.
En general, las IFI son infecciones de huéspedes inmunocomprometidos. La definición estándar del huésped inmunocomprometido se está ampliando
del conjunto tradicional de pacientes con SIDA, pacientes con cáncer que se someten a quimioterapia inmunosupresora o pacientes de trasplante
cuyos sistemas inmunes se suprimen para prevenir el rechazo de órganos [ 26 ]. Los IFI también se pueden ver durante el tratamiento con nuevos
agentes biológicamente activos, como los inhibidores de TNF-α, utilizados para tratar enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Estos inhibidores
amortiguan la inflamación y ayudan a tratar los síntomas de la enfermedad, pero también pueden provocar infecciones oportunistas [ 27] Además,
también se observan IFI en pacientes sanos y aparentemente inmunocompetentes, pero que tienen afecciones asintomáticas subyacentes que pueden
alterar la función inmune y predisponer a la infección, como la presencia de autoanticuerpos contra las citocinas, como GM-CSF [ 28 ].
Debido a la alta carga de salud global asociada con la enfermedad fúngica, el tratamiento de estas infecciones debe ser potente y efectivo. De hecho,
muchas de las clases actualmente disponibles de medicamentos antimicóticos son altamente efectivas en los contextos apropiados. Sin embargo, estos
medicamentos, como con cualquier terapia, tienen limitaciones y advertencias. Por ejemplo, las toxicidades asociadas con el uso de algunos agentes
antifúngicos pueden ser prohibitivas para el uso o deben aceptarse para tratar al paciente de manera efectiva. Además, hay pocos agentes antifúngicos
aprobados en solo cuatro clases de medicamentos para el tratamiento de las IFI. Una limitación adicional es el pequeño número de objetivos sobre los
que actúan estos medicamentos, debido a los altos niveles de similitud entre los patógenos fúngicos eucariotas y los huéspedes humanos. Por
ejemplo,29 , 30 ]. Este pequeño número de objetivos celulares aumenta las oportunidades para que los hongos desarrollen resistencia a uno o más de
los antifúngicos disponibles. Además, pocos de los medicamentos disponibles actualmente son realmente fungicidas. Finalmente, varios de estos
medicamentos tienen limitaciones en la disponibilidad geográfica, particularmente en áreas con altas tasas de infecciones fúngicas [ 31 ]. Esto
conduce a tasas de mortalidad más altas para las IFI debido al tratamiento con medicamentos antimicóticos menos efectivos.
Además, el problema de la resistencia a los antimicóticos está en aumento: tanto lo que ha evolucionado en especies anteriormente sensibles como la
prevalencia de especies de hongos intrínsecamente resistentes. Hasta la fecha, existe resistencia a todas las clases disponibles actualmente de agente
antifúngico [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 ]. Las especies de Candida tienen una alta prevalencia de resistencia al azol, atribuida en gran medida a la
naturaleza citostática de estos fármacos [ 37 , 38 ]. Del mismo modo, las cepas de Aspergillus y Cryptococcus también han demostrado recientemente
resistencia a los azoles [ 35 , 39 ,40 , 41 ]. Hace solo unos años, las equinocandinas se consideraban una terapia eficaz para la mayoría de los aislados
de Candida clínicamente relevantes . Sin embargo, con un mayor uso de estos agentes antifúngicos, la resistencia a la equinocandina en las especies
de Candida también se ha vuelto más prevalente [ 36 ]. Además, los hongos intrínsecamente resistentes a los medicamentos, como las especies de
Scedosporium , continúan causando un fondo de infecciones en pacientes altamente inmunosuprimidos, especialmente aquellos que reciben un
tratamiento intensivo con antifúngicos. Estas infecciones a menudo se asocian con malos resultados para el paciente [ 42 , 43 ]. Debido a estas
limitaciones, existe una necesidad urgente de nuevos agentes antifúngicos.
Los objetivos de investigación para nuevos agentes antifúngicos han enfatizado algunos puntos importantes. Primero, la potencia es una característica
clave de un medicamento nuevo. Los nuevos medicamentos deben poder controlar eficazmente el crecimiento de hongos en el contexto del paciente,
a niveles compuestos que se puedan lograr fácilmente en los sitios de infección. Además, los agentes antifúngicos novedosos ideales deben poseer
poca o ninguna toxicidad para el huésped. La selectividad también es crucial, ya que las diferencias entre el patógeno fúngico y el huésped humano
son evolutivamente mucho más pequeñas que las que existen entre los patógenos bacterianos y los humanos. Idealmente, los nuevos agentes serían de
amplio espectro y capaces de tratar múltiples especies de hongos. Sin embargo, muchos compuestos antifúngicos que están en desarrollo tienen una
actividad potente, pero muy especializada.
2. Agentes antifúngicos aprobados para uso clínico
Actualmente, hay cuatro clases principales de medicamentos antimicóticos que están indicados para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.
Cuando se usan como se indica, estos medicamentos pueden ser altamente efectivos en el tratamiento de las IFI, con efectos beneficiosos
significativos sobre la mortalidad del paciente. Un breve resumen de estos medicamentos y sus principales indicaciones y usos se puede encontrar en
la Tabla 2 .
Tabla 2
Medicamentos antimicóticos aprobados para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.
Fármaco Indicación
Polienos
Anfotericina B Infecciones micóticas potencialmente mortales, que incluyen meningitis criptocócica, aspergilosis, blastomicosis y mucormicosis
Azoles
Fluconazol Infecciones invasivas debido a especies susceptibles de Candida ; criptococosis

Itraconazol Blastomicosis, histoplasmosis, aspergilosis en pacientes refractarios a anfotericina B
Voriconazol Aspergilosis invasiva; candidiasis no neutropénica; infecciones graves por Scedosporium o Fusarium refractarias a otros agentes
de 1
Posaconazol Prevención de infecciones fúngicas invasivas en receptores neutropénicos o trasplante HSC
Es un saucerazole Infecciones invasivas por hongos y levaduras, incluyendo aspergilosis y mucormicosis
Equinocandinas
Caspofungina Candidemia; aspergilosis refractaria
Micafungina Candidiasis
Anidulafungina Candidiasis (terapia complementaria con voriconazol para la aspergilosis)
Antimetabolitos
Flucitosina Terapia adyuvante en meningitis por Cryptococcus neoformans y septicemia y endocarditis por Candida (en combinación con anfotericina B)
1
HSC = célula madre hematopoyética.
2.1. Polienos: anfotericina B y sus derivados

La anfotericina B y sus nuevas formulaciones lipídicas son antifúngicos de polieno que se dirigen a la membrana plasmática fúngica. Los modelos
recientes postulan que estos medicamentos actúan como "esponjas" que se unen y eliminan el ergosterol de la membrana plasmática, reduciendo la
integridad de la membrana [ 30 , 44 ]. Debido a su mecanismo de acción, la anfotericina B es de amplio espectro e indicada para el tratamiento de
infecciones graves causadas por especies de Candida , especies de Cryptococcus , Zygomycetes y como una terapia alternativa para la aspergilosis [
45 ]. La anfotericina B también se usa para tratar muchas IFI potencialmente mortales debido a otros mohos filamentosos, así como a hongos
térmicamente dimórficos, como Histoplasma , Coccidioides.y Blastomyces . La anfotericina B es citocida para la mayoría de los hongos. Como la
anfotericina B no está altamente biodisponible cuando se administra por vía oral, solo se usan clínicamente formulaciones intravenosas (IV). Sin
embargo, la anfotericina B puede tener efectos secundarios graves, como la nefrotoxicidad debido a la unión fuera del objetivo de las membranas del
huésped, lo que limita su uso a pacientes con infecciones potencialmente mortales [ 46 ]. Las formulaciones más nuevas de este fármaco, como las
formulaciones asociadas a lípidos y liposomales, demuestran una selección más selectiva de hongos y menos toxicidad para el huésped [ 46 ].
2.2. Azoles y Triazoles

Los agentes antifúngicos en la clase de azol se dirigen a la membrana plasmática fúngica a través de la inhibición de la biosíntesis de ergosterol, un
componente fúngico de la membrana plasmática que es similar al colesterol que se encuentra en las membranas celulares de los mamíferos. Esto
ocurre a través de la inhibición de la esterol 14α-desmetilasa (citocromo P450 51 o CYP51), que cataliza el paso final en la biosíntesis de ergosterol [
29 ]. La inhibición de esta enzima conduce a defectos en la integridad de la membrana plasmática fúngica y la integridad celular. Los azoles más
comúnmente utilizados para tratar las IFI se pueden dividir funcionalmente entre agentes con actividad primaria contra hongos similares a levaduras
(azoles activos de levadura) y aquellos con actividad expandida contra hongos que a menudo crecen como mohos (azoles activos de moho).
El fluconazol es el azol activo de levadura más utilizado, y a menudo es muy efectivo para tratar infecciones causadas por especies de Cryptococcus y
Candida . Es importante destacar que la resistencia al fluconazol puede presentar un problema clínico significativo en la candidiasis sistémica:
algunas especies de Candida , como C. krusei , son intrínsecamente resistentes a este medicamento, y otros aislados de Candida a menudo son
susceptibles a este medicamento en altas concentraciones. Por lo tanto, la identificación precisa de especies y las pruebas de susceptibilidad
antifúngica dirigidas para aislamientos clínicamente relevantes son componentes muy importantes de la atención de pacientes con IFI de Candida .
Los azoles activos para el moho incluyen itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol. Además de retener la actividad contra las levaduras
Candida y Cryptococcus , estos agentes también inhiben muchos hongos filamentosos. El itraconazol fue el primer azol disponible con actividad
significativa contra los mohos, como Aspergillus fumigatus . Sin embargo, los problemas de biodisponibilidad y toxicidad limitan su uso actual para
las IFI. Dos agentes más nuevos, voriconazol y posaconazol, se usan más ampliamente para estas infecciones, especialmente en pacientes altamente
inmunocomprometidos. El voriconazol se ha convertido en el fármaco antimicótico de primera línea para el tratamiento de la aspergilosis invasiva
debido a Aspergillus fumigatus. Los ensayos comparativos indican que voriconazol es superior a muchos otros agentes antifúngicos para esta
infección [ 47 ]. Posaconazol está indicado para la prevención de IFI, especialmente en el contexto de neutropenia prolongada después de altas dosis
de quimioterapia contra el cáncer. El uso de estos medicamentos probablemente ha mejorado mucho los resultados en pacientes con infecciones
invasivas por moho. Sin embargo, ambos fármacos tienen el potencial de interactuar con otros medicamentos debido a su inhibición del metabolismo
hepático dependiente del citocromo P-450. Además, muchos azoles pueden provocar cambios en la conducción cardíaca, y el intervalo QT debe
controlarse durante la terapia [ 48 ].
Isavuconazol (Cresemba ® , Astellas Pharmaceuticals, Tokio, Japón) es el fármaco antifúngico de triazol más recientemente aprobado. Se diferencia
de otros azoles aprobados en varias formas clínicamente relevantes. Primero, ha expandido la actividad in vitro que incluye los mohos Mucorales
(Zygomycetes), como las especies Rhizopus , Mucor y Cunninghamella , y puede, por lo tanto, ser un componente efectivo del complejo tratamiento
médico-quirúrgico de la mucormicosis [ 49] Además, la formulación intravenosa (IV) de isavuconazol carece de ciclodextrina, un agente
solubilizante utilizado con otros triazoles que está asociado con la nefrotoxicidad en pacientes con insuficiencia renal. Además, a diferencia de otros
fármacos azólicos, el isavuconazol no parece exacerbar la prolongación del intervalo QT, y en realidad puede acortar el intervalo QT en algunos
pacientes [ 50 ].
2.3. Equinocandinas
Las equinocandinas representan la clase más nueva de antifúngicos. Actualmente, tres medicamentos de esta clase están aprobados para uso clínico:
caspofungina, micafungina y anidulafungina. Las equinocandinas afectan la biosíntesis de la pared celular a través de la inhibición no competitiva de
la β-1,3-glucano sintasa [ 51 , 52 ]. Esta enzima participa en la biosíntesis de uno de los componentes de la pared celular fúngica más abundantes. Por
lo tanto, el tratamiento con equinocandinas conduce a defectos en la integridad de las células fúngicas. Estos medicamentos se usan principalmente
para el tratamiento de la candidiasis invasiva y como una terapia alternativa para el tratamiento de la aspergilosis [ 53 ]. Las equinocandinas tienen
baja toxicidad en el huésped y pocas interacciones farmacológicas. Sin embargo, no tienen actividad contra Cryptococcusespecies, y son agentes
decididamente pobres para el tratamiento de las micosis endémicas. Además, no están biodisponibles por vía oral, probablemente debido a su gran
tamaño molecular, por lo que solo están disponibles en formulaciones IV.
2.4. 5-fluorocitosina
La 5-fluorocitosina (flucitosina) es un análogo de pirimidina fluorada, que inhibe la síntesis de ADN y ARN al incorporarse a la cadena de ácido
nucleico en crecimiento, evitando una mayor extensión. Este daño de ácido nucleico eventualmente conduce a defectos celulares en la biosíntesis de
proteínas y la división celular. Este agente antifúngico ha sido atribuido con efectos citostáticos y altas tasas de resistencia en desarrollo durante la
monoterapia. Por lo tanto, la flucitosina rara vez se usa como agente único para el tratamiento de infecciones fúngicas. Sin embargo, se ha
demostrado en múltiples ensayos clínicos que es altamente eficaz en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptocócica
[ 54 , 55 ]. De hecho, la anfotericina B más flucitosina es el tratamiento de primera línea para Cryptococcusinfecciones del sistema nervioso central
(SNC) [ 56 ]. La flucitosina también se puede usar en combinación con otros antifúngicos para tratar las infecciones por Candida , aunque esta es una
práctica menos común. Los efectos adversos de la flucitosina incluyen la toxicidad de la médula ósea, especialmente en presencia de insuficiencia
renal. Sin embargo, uno de los factores verdaderamente limitantes de este medicamento es su disponibilidad limitada en los países con mayor
incidencia de criptococosis [ 31 ]. Esto, desafortunadamente, limita la efectividad de la terapia de meningitis criptocócica en aquellas regiones del
mundo en las que es más frecuente, probablemente aumentando las tasas de mortalidad en esta enfermedad.
3. Agentes antifúngicos en desarrollo con nuevos modos de acción

Además de los medicamentos antimicóticos aprobados actualmente, los nuevos compuestos se encuentran en diversas etapas de desarrollo clínico
para el tratamiento de las IFI. Estos nuevos agentes se han identificado en pantallas no sesgadas a gran escala para la actividad antifúngica, así como
en investigaciones específicas basadas en estudios detallados de procesos celulares específicos de hongos. En esta revisión, discutimos nuevos
compuestos antimicóticos seleccionados que han comenzado a evaluarse en ensayos clínicos o que representan nuevos objetivos biológicos dentro de
los hongos. Estos nuevos compuestos se analizan en función de su objetivo molecular conocido o previsto, ilustrado en la Figura 1. Aunque muchos
investigadores también están estudiando cómo aprovechar mejor la respuesta inmune del huésped para un tratamiento efectivo de las IFI, nos
centraremos en la terapéutica dirigida contra el patógeno fúngico. En la Tabla 3 se puede encontrar un breve resumen de los agentes antimicóticos que
se analizarán en esta revisión, junto con sus actividades basadas en la concentración inhibitoria mínima (MIC) y las indicaciones primarias .
Figura 1
Este diagrama de una célula fúngica indica los sitios de acción para los medicamentos antimicóticos actualmente aprobados (verde), así como otros agentes en
diversas etapas de desarrollo (azul).
Tabla 3
Nuevos agentes antifúngicos en desarrollo.
1
Compuesto antifúngico Indicación (es) Actividad (MIC) Referencias
Cryptococcus neoformans 4 µg / ml
AR-12 [57]
Candida albicans 4 µg / ml
Cryptococcus neoformans 0.25–8 µg / mL
Cryptococcus gattii 0.5–2 µg / mL
Candida glabrata 0,125–> 32 µg / ml
BHBM [58]
Blastomyces dermatitidis 0.5–1 µg / mL
Histoplasma capsulatum 0,125–1 µg / ml
2
Pneumocystis jirovecii 0.072–0.912 µg / mL
3, 4
Candidemia * ≤0.008–2 µg / mL
CD101 5 4 [59,60,61]
Aspergillus especies ≤0.008–0.03 µg / mL
5
Aspergillus especies ≤0.008–0.25 µg / mL
6
Candida especies ≤0.002–0.25 µg / mL
E1210 / 1211 [62,63,64,65]
Especies de Scedosporium 0.03–0.25 µg / mL
Especies de Fusarium 0.015–0.25 µg / mL

5
F901318 Aspergillus especies <0.03 µg / mL [66]
7
Candida especies 0.01–5 µg / mL
Ilicicolin H Aspergillus fumigatus 0,08 µg / ml [67]
Cryptococcus neoformans 0.2–1.56 µg / mL
Nikkomycin Z Coccidioidomicosis * 0,125 µg / ml [68]
Cryptococcus neoformans <0.05 µg / mL
Candida albicans 3,1 µg / ml
Sampangine Candida glabrata 3,1 µg / ml [69]
Candida krusei 6.2 µg / mL
Aspergillus fumigatus 6.2 µg / mL
8
Candidiasis invasiva * 0,03–2 µg / ml
SCY-078 5 4 [70,71,72,73]
Aspergillus especies 0.03–0.25 µg / mL
4
Sertralina Especies de Cryptococcus * 2–6 µg / ml [74]
9
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1
Indicación para agentes en ensayos clínicos, denotada por *. Para los agentes preclínicos, se enumeran los organismos para los cuales existe una actividad antifúngica
significativa. 2 IC 50 = 50% de inhibición. MIC no determinado debido a condiciones de cultivo. 3 Incluye Candida albicans , C. glabrata , C. tropicalis , C. krusei , C.
parapsilosis , C. dubliniensis y aislamientos de C. orthopsilosis . 4 Representa MIC 90 , o MIC para ≥90% de los aislamientos analizados, observándose ocasionalmente
aislamientos resistentes. 5 IncluyeAspergillus fumigatus , A. terreus , A. flavus y A. niger aislamientos. 6 Incluye Candida albicans , C. glabrata , C. tropicalis , C.
parapsilosis y C. dubliniensis aislados. 7 Incluye Candida albicans , C. glabrata , C. guillermondii , C. krusei , C. lusitaniae y C. parapsilosis aislamientos. 8 Incluye
Candida albicans , C. glabrata ,C. tropicalis , C. parapsilosis y C. krusei aislamientos. 9 Incluye Candida albicans , C. dubliniensis , C. glabrata , C. guillermondii , C.
krusei , C. parapsilosis y aislamientos de C. tropicalis . 10 Incluye Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus y A. nidulans aislamientos. 11 Incluye Candida albicans ,
C. glabrata y C. krusei aislamientos.12 NA: la información MIC no está disponible públicamente.
3.1. Membrana celular como diana antifúngica

3.1.1. VT-1129, VT-1598 y VT-1161 (Viamet Pharmaceuticals) VT-1129, VT-1598 y VT-1161 son compuestos de una nueva clase de inhibidores de
metaloenzimas que, como los azoles y triazoles, inhiben la enzima responsable del paso final de la biosíntesis de ergosterol: el esterol fúngico 14α-
desmetilasa (CYP51). Estos compuestos se identificaron como parte de un esfuerzo por disminuir la unión fuera del objetivo de las enzimas CYP
humanas, incluido el CYP51 humano. Esto se ha logrado mediante la identificación de moléculas, como los compuestos de Viamet, que son más
específicas para el sitio activo de la enzima fúngica. Además, a diferencia de los azoles de la generación anterior, cuya alta afinidad por los grupos
hemo condujo a una inhibición fuera del objetivo de las enzimas CYP humanas, los compuestos de Viamet tienen menor afinidad por el hemo [ 83]
Estas características permiten que VT-1129 y VT-1161 inhiban selectivamente el CYP51 fúngico sobre el CYP51 humano. VT-1129 es
aproximadamente 3000 veces más selectivo para las isoformas de Cryptococcus de CYP51 sobre CYP51 humano in vitro, mientras que VT-1161 es
más de 1000 veces más selectivo para la enzima Candida . Teóricamente, este aumento de la selectividad fúngica puede disminuir el riesgo de
toxicidad a dosis más altas de fármaco [ 81 , 84 ].
Estos compuestos, como muchos de los azoles, están disponibles en forma oral e intravenosa. VT-1129 inhibe el crecimiento de muchos aislados de
Cryptococcus incluidos C neoformans y C gattii [ 80 81 85 ] Además en un modelo de ratón de meningitis criptocócica el tratamiento con VT
Cryptococcus, incluidos C. neoformans y C. gattii [ 80 , 81 , 85 ]. Además, en un modelo de ratón de meningitis criptocócica, el tratamiento con VT-
1129 condujo a un aclaramiento dependiente de la dosis de Cryptococcus del cerebro, obteniendo mejores resultados que el fluconazol a
concentraciones de fármaco similares [ 86 ]. Por lo tanto, VT-1129 ha recibido la designación de Producto calificado de enfermedades infecciosas
(QIDP), lo que permite una revisión expedita para su aprobación. VT-1129 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 1 para el tratamiento
de la meningitis criptocócica.
VT-1598 está en desarrollo preclínico para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Además, como parte de la plataforma extendida de Viamet, VT-
1161, que ha demostrado ser eficaz contra los aislados de Candida resistentes a fluconazol , se encuentra en ensayos clínicos de fase 2b para el
tratamiento de onicomicosis y candidiasis vulvovaginal recurrente [ 87 ].
3.1.2. Inhibición de lípidos asociados a la membrana N '- (3-bromo-4-hidroxibenciliden) -2-metilbenzohidrazida (BHBM) y 3-bromo- N ' - (3-bromo-
4-hidroxibencilideno) benzohidrazida (D0) representan una nueva clase de compuestos antifúngicos, denominados " hidrazycinas ". Estos agentes se
identificaron en una pantalla de compuestos sintéticos que inhiben la biosíntesis de esfingolípidos en C. neoformans , un proceso que se demostró que
era necesario para el crecimiento de hongos in vivo [ 58 ]. Estos compuestos inhiben el tráfico de vesículas de lípidos precursores, como las
ceramidas, hacia la superficie celular, inhibiendo así la biosíntesis de glucosilceramida y la división celular. Además, estos compuestos inhiben
específicamente la síntesis de glucosilceramida fúngica, pero no humana, lo que sugiere una inhibición celular específica de hongos para esta nueva
clase de compuestos.
BHBM y D0 se identificaron en una pantalla de actividad antifúngica contra C. neoformans a pH alcalino, pero no ácido [ 88 ]. BHBM mostró una
actividad inhibitoria in vitro prometedora contra múltiples aislados de dos especies de Cryptococcus ( C. neoformans y C. gattii ), así como
Histoplasma capsulatum , Blastomyces dermatitidis , Pneumocystis murinum y Pneumocystis jirovecii. En particular, las cepas analizadas incluyeron
cepas de Cryptococcus resistentes a fluconazol . La actividad in vivo para BHBM y D0 se evaluó en modelos murinos de infección debido a
Cryptococcus neoformans ,Candida albicans y Pneumocystis murinum , lo que resulta en aumentos significativos en los tiempos de supervivencia en
comparación con los controles. Además, estos fármacos mostraron sinergia tanto con fluconazol como con anfotericina B, lo que sugiere un potencial
para la terapia combinatoria. Estas hidrazycinas fueron bien toleradas en modelos animales de infección fúngica invasiva, aunque se observó cierta
interacción con el corticoesteroide inmunosupresor dexametasona, lo que resultó en una disminución de la vida media del compuesto in vivo [ 58 ].
3.2. Inhibidores de síntesis de la pared celular

3.2.1. CD101 (Biafungina) (Cidara Therapeutics) CD101, o biafungina, es una nueva equinocandina formulada tanto para uso intravenoso como
tópico. Es igualmente efectivo en comparación con anidulafungina y caspofungina contra especies de Aspergillus y Candida in vitro [ 59 , 60 , 61 ].
Sin embargo, la ventaja de CD101 sobre los medicamentos existentes con equinocandina reside en su farmacocinética. La vida media de este fármaco
es de 81 h in vivo. En contraste, la vida media de la anidulafungina, la equinocandina de acción más prolongada hasta la fecha, es de
aproximadamente 24 h [ 89 , 90] Esto permite que la biafungina se administre potencialmente con dosis intravenosas una vez a la semana, en lugar de
las dosis diarias, lo que facilita la atención y el cumplimiento del paciente al tiempo que disminuye los costos de administración de medicamentos. La
biafungina, como otras equinocandinas, muestra pocas interacciones farmacológicas y un excelente perfil de seguridad. Este medicamento se
encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la candidemia.
3.2.2. SCY-078 (Scynexis) SCY-078 es un nuevo inhibidor de la β-1,3-glucano sintasa que es estructuralmente distinto de los inhibidores de la
glucano sintasa de equinocandina disponibles actualmente. Se deriva de enfumafungina, un nuevo producto natural. De este modo, SCY-078 es el
primer inhibidor de la β-1,3-glucano sintasa disponible por vía oral que ha recibido la designación QIDP. Una formulación intravenosa también está
en desarrollo. SCY-078 muestra actividad in vitro contra aislados de especies de Candida y Aspergillus a niveles de MIC o MEC (concentración
efectiva mínima) por debajo de 0.5 µg / mL, incluidas varias cepas resistentes a fluconazol [ 70 , 72 ]. Además, SCY-078 permanece activo contra
ciertas cepas de Candida resistentes a la equinocandina yAspergillus [ 71 , 73 ]. Cuando SCY-078 se probó in vitro contra mohos que no son de
Aspergillus , SCY-078 fue el único inhibidor de la β-1,3-glucano sintasa con actividad contra el moho notoriamente resistente al pan Scedosporium
prolificans [ 91 ]. En un modelo murino de candidiasis invasiva, el tratamiento con SCY-078 condujo a una disminución dependiente de la dosis en la
carga fúngica en los riñones en las especies de Candida [ 72 ]. Este medicamento se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 en su
formulación oral para el tratamiento de la candidiasis invasiva, mientras que la formulación IV está en fase 1 de desarrollo clínico.
3.2.3. Nikkomycin Z (Universidad de Arizona) Nikkomycin Z es un medicamento más antiguo que ha reaparecido recientemente debido a un mayor
interés en los medicamentos antimicóticos contra la pared celular. Nikkomycin Z es un inhibidor competitivo de las quitina sintasas, que actúa para
disminuir la estabilidad de la pared celular. Recientemente, recibió el estatus de medicamento huérfano por su desarrollo como tratamiento para la
coccidioidomicosis. En el pasado, este fármaco se mostró prometedor contra los hongos térmicamente dimórficos, incluidos Coccidioides immitis ,
Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis [ 68].] Sin embargo, el desarrollo clínico de este medicamento se terminó debido a dificultades
en la producción. El medicamento fue re-licenciado a la Universidad de Arizona, lo que permitió la reinstitución del desarrollo clínico. Nikkomycin Z
se está probando actualmente en ensayos clínicos de fase 1/2 para el tratamiento de la coccidioidomicosis.
El renovado interés en Nikkomycin Z refleja el impulso de explorar la pared celular fúngica como un objetivo antifúngico en general. Esta
característica celular específica de hongos lo convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de fármacos antimicóticos menos tóxicos.
3.3. Las mitocondrias como un objetivo antifúngico

3.3.1 T-2307 (Toyama Chemicals, Tokio, Japón) T-2307 es un nuevo compuesto de arilamida que inhibe el crecimiento de hongos al interferir con el
metabolismo de los hongos. Este compuesto colapsa específicamente el potencial de la membrana mitocondrial fúngica, lo que impide que los hongos
realicen la respiración celular, lo que compromete la producción de energía para los procesos celulares esenciales [ 92 ]. Además, esta actividad
antimitocondrial es específica de los hongos, y este fármaco no colapsa el potencial de membrana mitocondrial de los mamíferos a concentraciones
muy altas. Se ha postulado que el mecanismo de esta selectividad se debe a la captación selectiva de este fármaco por el transportador de espermina /
espermidina Agp2 específica para hongos de alta afinidad [ 93]] T-2307, como muchos medicamentos antimicóticos disponibles, tiene un mecanismo
de acción fungistático. Sin embargo, tiene una potente actividad in vitro contra especies de Candida , Cryptococcus neoformans , especies de
Aspergillus y Fusarium solani , incluidos los aislados de Candida resistentes a equinocandina [ 75 , 76 , 77 ]. La actividad in vitro de T-2307 es
comparable a la actividad de voriconazol y micafungina para las especies de Aspergillus y más efectiva a concentraciones más bajas de fármaco que
fluconazol, voriconazol y micafungina contra Candida , Cryptococcus y Fusarium.[ 75 ] Además, en un modelo murino de candidiasis sistémica, T-
2307 se desempeñó tan bien como micafungina o anfotericina B, pero a concentraciones más bajas de compuesto [ 75 ].
3 3 2 Ilicicolin H
3.3.2. Ilicicolin H
Ilicicolin H actúa sobre las mitocondrias al inhibir específicamente la actividad del complejo citocromo bc1. Esta inhibición de la actividad
enzimática disminuye la respiración mitocondrial fúngica, evitando la biosíntesis de ATP. Según los datos in vitro, el citocromo bc1 fúngico es 50
veces más sensible a la inhibición de la ilicicolina H que la enzima bovina y 1000 veces más sensible que el citocromo bc1 de rata [ 94 , 95 ].
Desafortunadamente, en algunos casos, se produce resistencia a este medicamento [ 67 ]. Sin embargo, esta molécula es un punto de partida
prometedor para futuros análogos estructurales con el potencial de una mayor especificidad y potencia contra los procesos mitocondriales.
3.4. Otros mecanismos / mecanismos desconocidos

3.4.1. VL-2397 (Vical, San Diego, CA, USA) VL-2397 representa una nueva clase de compuesto antifúngico que ha recibido la designación QIDP para
el desarrollo del tratamiento de la aspergilosis. Aunque el mecanismo de inhibición de células fúngicas aún no se ha determinado, este compuesto
exhibe una actividad in vitro significativa contra especies de Aspergillus , Cryptococcus neoformans , Candida glabrata , Candida kefyr y
Trichosporon asahii , así como una modesta actividad contra Fusarium solani [ 79 ]. Además, VL-2397 muestra actividad fungicida contra especies
de Aspergillus . Sin embargo, este compuesto no tiene actividad contra otras especies de Candida , incluyendoC. albicans , o cualquiera de los hongos
Mucorales [ 79 ]. Curiosamente, la importación de la droga en células fúngicas requiere el transportador de sideróforos Sit1. Como las células de
mamíferos carecen de este transportador, este mecanismo de entrada podría dar lugar a la especificidad de este fármaco hacia los hongos patógenos.
VL-2397 tiene potentes efectos in vivo contra Aspergillus fumigatus refractario a azol en un modelo murino de aspergilosis invasiva [ 96 ]. El
tratamiento con este medicamento resultó en una mejora significativa en la supervivencia en ratones infectados en comparación con los
medicamentos antimicóticos aprobados, como la anfotericina B, posaconazol y caspofungina sola. Además, es eficaz en combinación con
posaconazol in vivo, y el posaconazol no antagoniza la actividad de VL-2397 [ 96 ]. VL-2397 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 1
para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Aunque demuestra una actividad de espectro bastante estrecho, VL-2397 es prometedor como un
agente novedoso para la terapia combinatoria, especialmente contra las especies de Aspergillus .
3.4.2. AR-12 (Arno Therapeutics, Flemington, NJ, EE. UU.) AR-12 se desarrolló inicialmente como un agente anticancerígeno en 2006. Este
medicamento es un potente inhibidor de la quinasa dependiente de fosfoinositida PDK1 en humanos e induce el estrés del retículo endoplásmico que
promueve la muerte celular, inhibiendo el crecimiento celular proliferativo [ 97 ]. Sin embargo, AR-12 (OSU-03012) se identificó a través de una
pantalla de reutilización de inhibidores de la proteína quinasa en busca de agentes que indujeran la lisis celular fúngica. De este modo, se demostró
que este fármaco tiene una potente actividad antifúngica [ 57 ]. Desde entonces se le ha otorgado la designación europea de medicamentos huérfanos
para el tratamiento de la criptococosis. Aunque es un potente inhibidor de PDK1 en humanos, este fármaco no inhibe el PDK1 de C. neoformans [ 98
]. Sin embargo, basado en perfiles de haploinsuficiencia enS. cerevisiae y C. albicans (una técnica genética microbiana utilizada para evaluar posibles
mecanismos de acción antifúngica), se sugiere que AR-12 inhibe el metabolismo fúngico del carbono, específicamente la acetil-CoA sintetasa
(ACS2) [ 98 ]. La inhibición de ACS2 conduce a defectos en varios procesos celulares, incluida la acetilación de histonas, el ensamblaje de ribosomas
y la regulación de la autofagia, además de sus funciones en el metabolismo del carbono [ 98 ]. AR-12 muestra actividad contra las biopelículas de C.
albicans , estructuras importantes en las infecciones asociadas a la mucosa y al catéter. Está en desarrollo preclínico como antifúngico disponible por
vía oral para el tratamiento de la criptococosis.
3.4.3. F901318 (F2G Ltd., Manchester, Reino Unido) F901318 es un miembro de la nueva clase de medicamentos antimicóticos orotomida que está
formulado tanto para administración intravenosa como oral. Inhibe la biosíntesis de pirimidina al bloquear la actividad de la dihidroorotato
deshidrogenasa, previniendo la biosíntesis de nucleótidos. F901318 inhibe el crecimiento de especies de Aspergillus in vitro, con niveles de MEC por
debajo de 0.5 µg / mL [ 66 ]. Incluso es eficaz contra cepas de Aspergillus resistentes a azoles y anfotericina B [ 66 ]. En un modelo murino de
aspergilosis invasiva, el tratamiento con F901318 redujo los niveles de galactomanano en ratones, lo que se ha demostrado que se asocia con mejores
resultados clínicos en pacientes [ 99 , 100] F901318 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 1 que evalúan la seguridad de la
formulación IV. Hasta ahora, ha demostrado un excelente perfil de seguridad y fue bien tolerado a dosis terapéuticamente relevantes [ 101 ].
3.4.4 E1210 / 1211 E1210 y E1211, que representan el compuesto activo y su profármaco, respectivamente, son inhibidores de la biosíntesis de
anclaje de glucófosfatidilinositol (GPI) fúngico, pero no humano. Este proceso celular es necesario para el anclaje de proteínas tanto a la pared celular
de los hongos como a la membrana celular [ 64 ]. La actividad anti-GPI de E1210 se logra mediante la inhibición de la proteína fúngica Gwt1, que
cataliza un primer paso en la creación del ancla GPI, mientras que la enzima humana no se ve afectada [ 64 ]. En C. albicans , el tratamiento con
E1210 inhibe la formación de tubos germinales, así como la formación de biopelículas y la adherencia a los plásticos [ 64 ]. E1210 tiene actividad
contra Candida , Aspergillus ,Fusarium e incluso especies de Scedosporium in vitro, en el rango de ng / ml para todas las cepas analizadas [ 62 , 65 ].
E1210 también muestra actividad contra cepas de Candida resistentes a azol y equinocandina [ 102 ]. A 1–2 µg / ml, la actividad parece ser fungicida
[ 63 ].
En un modelo murino de candidiasis diseminada, el E1210 administrado por vía oral tuvo un efecto de supervivencia significativo y beneficioso en
animales infectados con una cepa de C. albicans resistente a los azoles . También aumentó la supervivencia en modelos de ratón de candidiasis
diseminada y aspergilosis pulmonar, aunque este efecto se observó a concentraciones más altas que las requeridas para caspofungina, anfotericina B
liposomal o fluconazol / voriconazol. E1210 también ayudó a la eliminación frente a un control no tratado en un modelo murino de fusariosis
diseminada [ 103 ].
3.4.5. Sampangine Sampangine es un producto natural alcaloide de copyrine que inhibe la biosíntesis de hemo in vivo [ 69 , 104 , 105 ]. Debido a
esta actividad, el tratamiento con este compuesto conduce a defectos en todas las vías que requieren hemo, incluida la respiración celular y la
biosíntesis de ergosterol [ 69 ]. Este producto natural tiene valores MIC muy bajos para Cryptococcus neoformans (0.05 µg / mL), y demuestra
actividad inhibitoria a concentraciones de 3-6 µg / mL para especies de Candida y Aspergillus [ 69] La síntesis de este y otros alcaloides se ha
desarrollado en la búsqueda de nuevos antifúngicos y antimicrobianos, ya que la inhibición específica de la biosíntesis de hemo podría ser un objetivo
potente para el desarrollo de antimicóticos [ 106 ]. De hecho, algunos análogos que se han creado tienen una potente actividad in vitro contra C.
neoformans y A. fumigatus [ 107 ].
3.5. Viejas drogas, nuevos trucos

Como se demostró anteriormente, varias vías de investigación han identificado nuevos compuestos o clases de compuestos que tienen efectos
antifúngicos significativos, con el potencial de desarrollarse hacia nuevas terapias para ser aplicadas en un entorno clínico. Sin embargo, dados los
considerables recursos necesarios para desarrollar fármacos antimicrobianos completamente nuevos, muchos investigadores han seguido una
estrategia paralela para identificar medicamentos existentes que tienen actividad antifúngica no reconocida. Este proceso de "redirigir" los
medicamentos aprobados por la FDA para nuevas indicaciones antimicrobianas promete reforzar más rápidamente nuestras actuales y limitadas
terapias para las IFI.
3.5.1. Tamoxifeno El tamoxifeno, un agonista del receptor de estrógeno, se ha utilizado durante décadas en el tratamiento del cáncer de seno con
receptor de estrógeno positivo. Sin embargo, a principios de la década de 1990, se descubrió que el tamoxifeno tiene actividad antifúngica contra S.
cerevisiae y C. albicans [ 108 , 109 ]. Más recientemente, en una pantalla de medicamentos aprobados por la FDA, se identificó que el tamoxifeno y
su clomifeno análogo son fungilíticos hacia C. neoformans [ 78 ]. Además, se encontró que los análogos estructurales de estos fármacos de
trifeniletileno también tienen una potente actividad contra varias especies de Candida y Cryptococcus [ 78 , 110 ,111 ] Utilizando un sistema genético
de levadura para identificar el mecanismo subyacente detrás de la actividad antifúngica de estos medicamentos, se determinó que el objetivo era la
calmodulina de la proteína de señalización sensible al calcio. De hecho, una inhibición de la calmodulina fúngica más potente se correlacionó con una
inhibición más efectiva del crecimiento de C. neoformans [ 78 , 110 ]. Mirando hacia el futuro, la modificación y la optimización de los
medicamentos de trifeniletileno pueden ser una vía prometedora para la terapia antimicótica.
3.5.2. Sertralina La sertralina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina aprobado por la FDA. La actividad antimicrobiana de la
sertralina se sugirió cuando el uso de este medicamento antidepresivo se asoció con una menor incidencia de candidiasis vulvovaginal [ 112 ].
Pruebas adicionales contra especies de Candida revelaron actividad fungicida in vitro, con concentraciones fungicidas mínimas de menos de 29 µg /
mL [ 112 ]. Las concentraciones fungicidas mínimas (MFC 90 ) para las especies de Aspergillus fueron mucho más altas (más de 100 µg / ml) [ 113 ].
En 2011, la sertralina se identificó nuevamente en una pantalla para detectar moléculas que potencian la actividad de fluconazol contra una variedad
de levaduras [ 114 ].
Se realizaron estudios adicionales de la actividad antifúngica de la sertralina en aislamientos de Cryptococcus , en los cuales la MIC 90 fue de 6 µg /
ml o menos, con una concentración fungicida mínima de menos o igual a 10 µg / ml. En estos estudios, la sertralina mostró aditividad dependiente de
la tensión o sinergia con fluconazol [ 74 ]. Se encontró que la sertralina disminuye la carga criptocócica en el cerebro y el riñón en comparación con
los ratones no tratados o tratados con fluconazol [ 74 ]. De acuerdo con estudios previos, se encontró que la sertralina es menos potente cuando se
trata la especie Candida que la especie Cryptococcus , y tenía interacciones farmacológicas antagónicas con fluconazol in vitro [ 74] El cribado
genético mecanístico identificó el tráfico de membranas y la traducción de proteínas como objetivos potenciales de la actividad antifúngica de
sertralina [ 74 , 114 , 115 ]. Un estudio clínico realizado en 2014 reveló una eliminación más rápida de la carga fúngica en el líquido cefalorraquídeo
de pacientes con meningitis criptocócica asociada al VIH que fueron tratados con sertralina además de la terapia antimicótica estándar [ 116 ]. La
sertralina se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 3 como agente complementario para el tratamiento de la meningitis criptocócica
asociada al VIH.
3.5.3. Anfotericina B: nuevos compuestos y formulaciones La anfotericina B es un compuesto fungicida altamente efectivo. Sin embargo, ha tenido
antecedentes de toxicidad significativa en pacientes. Como se mencionó anteriormente, las formulaciones liposomales de anfotericina B han
disminuido la toxicidad asociada con el tratamiento, pero el potencial de efectos secundarios permanece incluso con estas nuevas formulaciones. Sin
embargo, las nuevas iniciativas se han centrado en mejorar la seguridad de este importante antifúngico de amplio espectro, manteniendo la eficacia.
Por ejemplo, REVOLUTION Medicines (Redwood City, CA, EE. UU.) Ha desarrollado una plataforma, REVBLOCKS, mediante la cual puede
modificar y optimizar rápidamente productos naturales, como la anfotericina B, para producir nuevos compuestos sintéticos [ 117 , 118] Mediante el
análisis del grupo funcional, el grupo de Burke (REVOLUCIÓN) trabajó para comprender los mecanismos por los cuales la anfotericina B mata las
células de levadura, así como las células humanas. Identificaron grupos funcionales que se unían específicamente al ergosterol fúngico, los que unían
el colesterol humano y los necesarios para la formación de poros de la membrana. De esta manera, se descubrió que la unión del ergosterol, pero no la
formación de poros, es la característica fungicida clave de la anfotericina B [ 30 , 119 , 120 ]. Este conocimiento y su plataforma experimental única
permitieron el diseño y la síntesis de nuevos análogos de anfotericina B que se unen específicamente al ergosterol fúngico, pero carecen de la
capacidad de formación de poros del compuesto de partida [ 30 , 120] Ciertos análogos funcionalizados con urea de la anfotericina B mostraron ser
prometedores en un modelo de candidemia en ratones, reduciendo la carga fúngica y la mortalidad [ 118 ]. Se están realizando estudios preclínicos
para identificar análogos candidatos prometedores de anfotericina B para avanzar hacia un mayor desarrollo de fármacos antimicóticos.
Además de estas modificaciones estructurales, los investigadores también han estado trabajando en formas alternativas de suministro de anfotericina
B para ayudar a dirigir el medicamento a los patógenos fúngicos y no a los humanos, así como facilitar la administración de este medicamento. Por
ejemplo, METAmphizon (nanomerics) es una formulación de nanopartículas de anfotericina B que se encuentra actualmente en desarrollo. Esta
formulación de medicamentos utiliza la tecnología de sobre molecular de nanoméricos para encerrar la carga, como un medicamento, en un polímero
anfifílico de autoensamblaje. En el caso de METAmphizon, la nanopartícula permite una mejor orientación de órganos que la anfotericina B a sitios
como el pulmón, el hígado y el bazo donde podrían residir las infecciones por hongos [ 121] Además, METAmphizon está disponible por vía oral, a
diferencia de las formulaciones tradicionales de anfotericina B, y la administración oral es similarmente efectiva tanto a la anfotericina B liposómica
IV como a la METAmphizon IV en modelos murinos de aspergilosis y candidiasis [ 121 ].
Otra investigación ha estado analizando los conjugados de anfotericina B que aprovechan la actividad de la "esponja de esteroles" de la anfotericina
B, mientras minimizan la toxicidad del huésped de esta molécula [ 30 , 44 , 122 ]. Al conjugar la anfotericina B con un "paraguas molecular". Era
posible evitar que la anfotericina B formara agregados no específicos que alteran la membrana a concentraciones activas mientras se mantenía la
capacidad de este fármaco para unirse al ergosterol [ 122 ]. El conjugado molecular-paraguas-anfotericina B mostró actividad antifúngica cercana a la
del compuesto nativo. Es importante destacar que la capacidad del conjugado para lisar los glóbulos rojos y las líneas celulares de riñón in vitro fue
casi abolida, resultados que parecen prometedores para experimentos in vivo [122].
3.5.4. Polimixina B La polimixina B es un antibiótico oligopéptido lipídico catiónico que se identificó en una pantalla de fármacos aprobados para la
actividad contra Aspergillus nidulans [ 123 ]. Sin embargo, tras una investigación adicional, se descubrió que tenía un efecto relativamente pequeño
sobre los hongos patógenos probados, excepto Cryptococcus neoformans , sobre el cual tenía un potente efecto fungicida y mostraba actividad
sinérgica con fluconazol. Un estudio adicional mostró un mecanismo potencial para la especificidad de esta especie, lo que sugiere que la cápsula de
polisacárido de Cryptococcus característica , un importante factor de virulencia, es el objetivo de la actividad de la polimixina B [ 124] En un modelo
de ratón de criptococosis pulmonar, la polimixina B reduce la carga fúngica pulmonar sola, y más aún en combinación con fluconazol [ 124 ].
También se ha investigado la actividad de otros antibióticos péptidos catiónicos contra otras especies de hongos [ 125 , 126 , 127 , 128 ].
4 F t bj ti d l fú i
4. Fomentar objetivos del campo fúngico
A medida que aumenta nuestra comprensión de la patogénesis fúngica, la importancia de ciertos factores de virulencia se hace más evidente. El
aumento del conocimiento sobre la virulencia fúngica ha llevado a una mayor investigación sobre cómo estos factores o procesos de virulencia
podrían aprovecharse como objetivos para el diseño de medicamentos antimicóticos. En este caso, las claves para el diseño de fármacos antimicóticos
son identificar procesos específicos para el patógeno fúngico y que no existen en el huésped humano o identificar procesos que pueden conservarse,
pero que tienen características específicas de hongos que pueden manipularse. para terapia Aunque se han identificado muchos posibles objetivos
fúngicos "farmacológicos", describiremos solo unos pocos en este artículo.
La idea de objetivos específicos de hongos ha sido muy atractiva, debido al bajo potencial de efectos fuera del objetivo en el huésped humano. Tal ha
sido el caso con las equinocandinas inhibidoras de la pared celular. Investigaciones recientes han explorado la vía de biosíntesis de trehalosa como un
proceso específico de hongos requerido para la virulencia. Estudios anteriores han demostrado que la producción de trehalosa es necesaria para la
virulencia de varias especies de hongos. Por ejemplo, la interrupción de Candida albicans TPS1 y TPS2 , los genes que codifican trehalosa-6-fosfato
sintasa y trehalosa-6-fosfato fosfatasa, respectivamente, conduce a una disminución del crecimiento a altas temperaturas, así como a un defecto en la
formación de hifas [ 129 , 130 ] En Aspergillus fumigatus, el homólogo de TPS2 , el segundo gen en la vía biosintética de trehalosa, es necesario para
la virulencia, pero no tiene impacto en la biosíntesis de trehalosa [ 131 ]. Otros investigadores determinaron que los genes biosintéticos de trehalosa
son necesarios para el crecimiento a altas temperaturas y la protección contra el estrés tanto en Cryptococcus neoformans como en C. gattii [ 132 ,
133 ]. Además, la eliminación del segundo gen involucrado en la biosíntesis de trehalosa, TPS2 , condujo a la acumulación de trehalosa-6-fosfato y la
muerte celular, lo que sugiere que el bloqueo de la biosíntesis en este punto podría proporcionar un efecto potente para el tratamiento debido a la
toxicidad del metabolito intermedio para el patógeno [ 133] La reciente determinación de una estructura cristalina para C. albicans Tps2 permite una
comprensión más profunda y el modelado de las interacciones compuesto-enzima, lo que permite la identificación de inhibidores potenciales que se
unen específicamente a este objetivo único para el desarrollo de fármacos antimicóticos [ 134 ].
Además, ha habido mucho interés en aprovechar moléculas de señalización importantes y conservadas para el desarrollo de fármacos antimicóticos
mediante la explotación de aspectos específicos de hongos de los componentes de estas vías. Como ejemplo, la investigación sobre Ras GTPasas,
aunque altamente conservada entre eucariotas, ha demostrado ser una vía prometedora para el desarrollo de fármacos antimicóticos. En hongos, las
Ras GTPasas juegan un papel importante en la virulencia. Por ejemplo, en C. neoformans , las proteínas Ras son necesarias para el crecimiento a altas
temperaturas, una característica necesaria para la proliferación en el huésped humano [ 135] Además, en humanos, las mutaciones en las proteínas
Ras están asociadas con muchos tumores malignos. Por lo tanto, varios inhibidores de la función Ras se están explorando activamente como
tratamientos para varios tipos de cáncer. Estos agentes podrían servir como puntos de partida para identificar potentes agentes antifúngicos. Por
ejemplo, la predilación es una modificación postraduccional que se requiere para la correcta localización y función de la proteína Ras en mamíferos y
hongos. Se requiere farnesilación para la unión de la proteína RAS a las membranas celulares y la localización celular adecuada [ 136 , 137 , 138 ].
Los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) han surgido recientemente como una clase prometedora de medicamentos contra el cáncer que
inhibirían la actividad de Ras debido a la mala localización de proteínas [ 139]] Se ha propuesto que algunas de estas FTI que tienen actividad contra
las líneas celulares de cáncer también podrían tener actividad antifúngica [ 140 ]. Como las estructuras cristalinas están ahora disponibles tanto para
las farnesiltransferasas fúngicas como para las fúngicas, es posible aplicar este conocimiento sobre estas proteínas para desarrollar terapias con
especificidad para la enzima humana o fúngica [ 140 , 141 , 142 ]. Estos estudios han arrojado luz sobre las diferencias estructurales y mecánicas en
el funcionamiento de las farnesiltransferasas de hongos y mamíferos, específicamente durante la unión del sustrato, que pueden aprovecharse para el
diseño específico de agentes antifúngicos.
Se están buscando otras vías y proteínas eucariotas conservadas como posibles objetivos de fármacos antimicóticos. La señalización de calcio /
calmodulina se ha mostrado prometedora como objetivo para la terapia antimicótica. En los hongos, la señalización de calcio / calmodulina es un
regulador importante de las respuestas al estrés, como la respuesta a la temperatura alta, así como, en algunos casos, la resistencia al tratamiento
antimicótico [ 143 , 144 , 145 , 146 , 147 ]. Además, los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus (Prograf / FK506), ya se usan como
inmunosupresores y tienen una potente actividad antifúngica [ 148 , 149 , 150] Sin embargo, la inmunosupresión en el contexto de la infección por
hongos es menos que ideal. El desarrollo de inhibidores de la calcineurina no inmunosupresores es una vía emocionante para los agentes antifúngicos.
Además, otra proteína conservada que se está explorando como un objetivo antimicótico es la proteína de choque térmico Hsp90. Esta chaperona
molecular Hsp90 está involucrada en el plegamiento de proteínas en respuesta a muchas tensiones celulares. El hongo Hsp90 participa notablemente
en la resistencia a los antifúngicos, incluidos los azoles y las equinocandinas, en Candida albicans , C. glabrata y Aspergillus fumigatus [ 151 ]. Los
inhibidores de Hsp90 ejercen una potente actividad en combinación con otros antifúngicos. Por ejemplo, el gel inhibidor de Hsp90 geldanamicina
tiene un potente efecto fungicida contra A. fumigatus resistente a azol cuando se usa en combinación con caspofungina o el inhibidor de calcineurina
FK506 [ 152] Los inhibidores de Hsp90 también potencian la actividad de la equinocandina micafungina, y son fungicidas en combinación con
fluconazol contra C. albicans in vitro y en un modelo de candidiasis invertebrado [ 153 , 154 ].
5. Enfoques moleculares prometedores para el descubrimiento de fármacos antimicóticos: ir más allá de la detección de
productos naturales
En los últimos años, como se vio anteriormente, ha habido un impulso hacia la reutilización de medicamentos no patentados o aprobados por la FDA
como agentes antifúngicos. Los investigadores también han estado trabajando para identificar compuestos que potencien los agentes antifúngicos
actualmente aprobados. Además, el concepto de aplicar la genómica química y el cribado grande y de alto rendimiento hacia el objetivo del
descubrimiento de fármacos antimicóticos ha abierto caminos prometedores de estudio.
Varios grupos han estado utilizando bibliotecas de moléculas pequeñas para detectar la actividad antifúngica de una manera de alto rendimiento. El
grupo Krysan ha desarrollado un ensayo in vitro para evaluar rápidamente la pérdida de integridad celular, que mide la actividad extracelular de la
enzima citoplasmática, adenilato quinasa, como un marcador simple de lisis celular y destrucción de células fúngicas [ 155 ]. Este ensayo se ha
utilizado en múltiples contextos para identificar nuevos agentes que alteran la integridad celular en C. neoformans , algunos de los cuales se han
discutido anteriormente [ 78 , 156 , 157 ]. Otros grupos han utilizado el ensayo alamarBlue ® de manera similar para identificar medicamentos que
son fungicidas contra C. neoformans[ 158 ] o para buscar compuestos que afecten la viabilidad de las biopelículas de Candida [ 159 ].
A través de un enfoque diferente, el laboratorio de Wright realizó un examen para potenciar la actividad de fluconazol contra C. neoformans , C.
gattii , C. albicans y S. cerevisiae [ 114 ], identificando varios compuestos aprobados por la FDA que tienen sinergia con fluconazol y potentes.
actividad contra los hongos probados. Más recientemente, este grupo ha desarrollado una Matriz de combinación antifúngica, que surgió de una
pantalla de 3600 moléculas pequeñas probadas en combinación con seis compuestos antifúngicos aprobados contra cuatro especies de hongos: un
conjunto de datos que consta de casi 230,000 puntos de datos y alrededor de 86,000 interacciones químicas [ 160] Este conjunto de datos masivo se
puede aprovechar para identificar nuevos agentes que pueden aumentar la potencia de los agentes antifúngicos existentes.
El grupo Madhani adoptó un enfoque de genómica química para un problema similar, utilizando una gran biblioteca de eliminación de genes en C.
neoformans para identificar las interacciones gen-fármaco que podrían aprovecharse para la terapia antimicótica [ 161 ]. Identificaron las
interacciones gen-fármaco para más del 80% de las casi 1500 cepas de deleción de genes analizadas. También definieron el algoritmo O2M, un
proceso que guía las decisiones para analizar estos datos de interacción gen-fármaco, con el fin de identificar fármacos que podrían actuar
sinérgicamente contra C. neoformans . Utilizaron esta técnica de perfil "quimiogenómica" en comparación con los conjuntos de datos de S. cerevisiae
para identificar respuestas fúngicas conservadas. Curiosamente, encontraron una conservación mínima entre los C. neoformansy conjuntos de datos
de S. cerevisiae .
Estos estudios traen un punto importante a la luz: parece haber una superposición limitada entre especies de potenciadores de fluconazol u otros
antifúngicos, ni se encontró una cantidad significativa de superposición entre los datos de genómica química de S. cerevisiae y C. neoformans . Estos
datos sugieren que enfocarse en el desarrollo de antimicóticos orientado a patógenos particulares, en lugar de enfocarse solo en la actividad de amplio
espectro, puede conducir a terapias más potentes y efectivas para las IFI.
6. Conclusiones
Las infecciones fúngicas invasivas representan un problema de salud global urgente. Aunque existen terapias efectivas para el tratamiento de estas
enfermedades, la resistencia es común y las tasas de mortalidad por IFI aún son inaceptablemente altas. Sin embargo, se están realizando avances
prometedores en el desarrollo de fármacos antimicóticos, tanto a través del desarrollo de nuevos compuestos con potente actividad antifúngica como a
través de la reutilización de compuestos previamente descritos para nuevos usos como agentes antifúngicos. Además, nuestra visión expansiva de los
procesos celulares necesarios para la supervivencia de los hongos ahora se está traduciendo en la identificación específica de nuevos objetivos
terapéuticos. Juntos, estos esfuerzos ampliarán en gran medida el número limitado actualmente de medicamentos que tenemos para tratar a pacientes
con infecciones fúngicas potencialmente mortales.
Expresiones de gratitud
Kaila M. Pianalto fue apoyada por el Departamento de Defensa (DoD) a través del Programa de Subvención de Ciencia e Ingeniería de Defensa
Nacional (NDSEG). J. Andrew Alspaugh es apoyado por NIH Grants R01 AI074677 y P01AI104533. Los autores desean agradecer a Kasey Wrenn
por el diseño de la figura y a John Perfect por las extensas discusiones sobre nuevos agentes antifúngicos.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se utilizan en este manuscrito:
IFI Infección micótica invasiva

IV Intravenoso
CYP Citocromo P450
CNS Sistema nervioso central
MIC Concentración inhibitoria mínima
QIDP Producto calificado para enfermedades infecciosas
BHBM N '- (3-bromo-4-hidroxibenciliden) -2-metilbenzohidrazida
D0 3-bromo- N '- (3-bromo-4-hidroxibenciliden) benzohidrazida
GPI Glicofosfatidilinositol
MEC Concentración efectiva mínima
MFC Concentración fungicida mínima
FTI Inhibidor de la farnesiltransferasa
Contribuciones de autor
Kaila M. Pianalto y J. Andrew Alspaugh escribieron este artículo.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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3/11/2019 Nuevos horizontes en la terapia antimicótica

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J Fungi (Basilea) . 2016 dic; 2 (4): 26. PMCID: PMC5715934

Nuevos horizontes en la terapia antimicótica

Maurizio Del Poeta, Academic Editor

Received 2016 Jul 18; Accepted 2016 Sep 20.

Copyright © 2016 by the authors.

Criptococosis > 1,000,000 [ 6 ] 20%–70% [6]

Candidiasis > 400,000 [ 7 ] 10%–75% [8]

Aspergilosis > 200,000 [ 9 , 10 ] 30%–95% [1,10,11,12]

Neumonía por Pneumocystis > 400,000 [ 1 , 13 ] 20%–80% [13,14,15]

Mucormicosis (cigomicosis) > 11,000 [ 16 ] 30%–90% [16,17]

Blastomicosis ~3000 [4] <2% -68% [ 1 , 18 , 19 ]

2. Agentes antifúngicos aprobados para uso clínico

Fluconazol Infecciones invasivas debido a especies susceptibles de Candida ; criptococosis

2.1. Polienos: anfotericina B y sus derivados

2.2. Azoles y Triazoles

3. Agentes antifúngicos en desarrollo con nuevos modos de acción

Especies de Fusarium 0.015–0.25 µg / mL

3.1. Membrana celular como diana antifúngica

3.2. Inhibidores de síntesis de la pared celular

3.3. Las mitocondrias como un objetivo antifúngico

3.4. Otros mecanismos / mecanismos desconocidos

3.5. Viejas drogas, nuevos trucos

IFI Infección micótica invasiva

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