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1. SINTOMATOLOGIA
Distúrbios de Pensamento
- delírios (freqüentemente de natureza persecutória)
- alucinações (em sua maioria auditivas; alucinações visuais são menos freqüentes e
raras na ausência de fenômenos auditivos; podem ocorrer, também em menor
freqüência, alucinações táteis, olfatórias e gustativas)
- incoerência no discurso
- mudanças de assuntos de forma brusca e sem motivo aparente
- perda da intencionalidade das idéias
- discurso acelerado, em voz alta e repleto de redundâncias (pressão ideomotora)
- neologismos (palavras criadas pelo indivíduo, de significado particular e único para ele)
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- uso idiossincrático das palavras (palavras gramaticalmente corretas utilizadas com
sentido errôneo e bizarro)
Distúrbios Afetivos
- isolamento social
- introversão
- indiferença emocional (embotamento afetivo)
- preferência por ocupações solitárias
- passividade
- incongruência afetiva (demonstrar uma emoção contrária ao que normalmente se
esperaria em determinada situação)
- descuido com cuidados pessoais (aparência e higiene)
- ansiedade
- comportamento violento
- negativismo passivo (ausência de resposta a solicitações do entrevistador) ou ativo (o
indivíduo faz o contrário do que lhe é pedido)
- obediência automática (o indivíduo faz rápida e automaticamente aquilo que lhe é
solicitado)
- ambitendência (oscilação entre fazer ou não o que lhe é pedido)
Distúrbios da Motricidade
- estupor
- rigidez
- acinesia (ausência de movimentação espontânea)
- posturas físicas bizarras
- flexibilidade cérea (o sujeito permanece na posição em que for colocado por longos
períodos de tempo)
- estereotipias (repetições regulares e uniformes de movimentos simples ou complexos,
sem sentido aparente)
- maneirismos (posturas e movimentos bizarros, muitas vezes desconfortáveis, com
sentido ou objetivo especial para o indivíduo)
- ecolalia (repetição de palavras do entrevistador)
- ecopraxia (repetição de gestos do entrevistador)
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Tais sintomas podem, ainda, ser agrupados como sintomas POSITIVOS ou
sintomas NEGATIVOS:
Sintomas Positivos: delírios, alucinações, distúrbios do pensamento, comportamentos
anormais, condutas estereotipadas, comportamento violento.
Sintomas Negativos: isolamento social, embotamento afetivo, déficits da função cognitiva
(tais como atenção e memória), ansiedade e depressão (os quais levam ao suicídio em
10% dos casos diagnosticados), defeito na “atenção seletiva”, introversão, negativismo.
Os sintomas mencionados acima não apresentam-se concomitantemente, nem
em um mesmo indivíduo. Eles prevalecem em determinados períodos da doença e de
acordo com o perfil esquizofrênico prevalente no paciente. Com relação ao período da
doença em que ocorrem, podem estar mais ou menos presentes na fase aguda e na fase
crônica:
Fase aguda: acinesia, flexibilidade cérea, estereotipia, maneirismos, ecolalia, ecopraxia,
alucinações, distúrbios do pensamento.
Fase crônica: embotamento afetivo, pobreza qualitativa e quantitativa do discurso,
empobrecimento conativo (perda dos impulsos para ação e inatividade), distractibilidade,
isolamento social, déficits cognitivos.
De acordo com os sintomas prevalentes, a esquizofrenia pode ser manifestada –
e classificada, de forma geral – em cinco tipos:
TIPO CATATÔNICO: prevalência de estupor, rigidez, excitação, negativismo, posturas
bizarras, estereotipias, mutismo e flexibilidade cérea.
TIPO DESORGANIZADO: prevalência de incoerência, desagregação do pensamento e da
conduta, incongruência e embotamento afetivo.
TIPO PARANÓIDE: prevalência de delírios, alucinações, ansiedade, comportamento
violento, alterações das interações pessoais.
TIPO RESIDUAL: embora o indivíduo tenha apresentado um episódio de esquizofrenia, os
sintomas não apareçam com freqüência ou chegam mesmo a não se manifestar mais. É
um quadro caracterizado pelos sinais negativos da doença.
TIPO INDIFERENCIADO: quando os sintomas não podem ser classificados nas categorias
anteriores ou quando preenchem simultaneamente os critérios para mais de um tipo
É importante ressaltar, ainda, que a sintomatologia é bastante variável e se altera
de acordo com o curso da doença e com o tratamento medicamentoso.
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2. EPIDEMIOLOGIA
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ambiental – nesse caso, de ordem financeira – e estariam mais propensos a manifestarem
os sintomas da doença.
Um dado adicional, que comprova a importância do desenvolvimento de
melhores programas de tratamento que atinjam indivíduos acometidos pela esquizofrenia,
diz respeito às freqüentes e recorrentes tentativas de suicídios por parte desses pacientes.
Estima-se que entre 25 e 50% dos pacientes esquizofrênicos tentem o suicídio pelo menos
uma vez em toda a vida. Desses, cerca de 10% realmente se suicidam.
3. ETIOLOGIA DA DOENÇA
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momento, os estudos de ligação gênica têm demonstrado apenas outras regiões
cromossômicas sugestivas (por exemplo, nos cromossomos 6, 13 e 22), ou seja, ainda não
foi possível identificar os genes responsáveis pela doença. Alguns autores têm proposto,
adicionalmente, a existência de marcadores biológicos para a esquizofrenia. Dessa forma,
alguns distúrbios de movimentos oculares (tal como o nistagmo: oscilações repetidas e
involuntárias rítmicas de um ou ambos os olhos), os quais estão presentes em 70% dos
pacientes esquizofrênicos e em apenas 8% da população normal, poderia ser considerado
um marcador biológico para a doença, reforçado pelo fato do distúrbio também se
manifestar em 45% dos parentes não esquizofrênicos de primeiro grau. A constatação de
que alguns pacientes esquizofrênicos sem a manifestação desses distúrbios possuem pais
que os apresentam levou à formulação de um modelo chamado de traço latente. Esse
modelo propõe que a transmissão genética deste traço pode produzir a esquizofrenia, os
distúrbios oculares ou ambos. Acredita-se, adicionalmente, que esse traço latente possa
representar um processo patológico que acomete determinados sítios cerebrais.
Entretanto, em virtude das muitas imprecisões dessa hipótese, a busca por informações
genéticas mais incisivas continua sendo um dos principais focos na pesquisa sobre a
esquizofrenia, principalmente na era das investigações genômicas.
Já a hipótese ambiental da causa da esquizofrenia afirma que influências
externas ao organismo podem potencializar uma tendência genética ao aparecimento da
doença. Particularmente importantes parecem ser fatores ocorridos durante a vida intra-
uterina, tais como infecções virais, desnutrição acentuada nas primeiras semanas de
gravidez, efeitos de drogas utilizadas pela mãe, pressão sangüínea elevada da gestante,
entre outras hipóteses. Além das intercorrências na fase intra-uterina, as complicações de
gestação e de parto também têm sido associadas à esquizofrenia, tais como baixo peso ao
nascer, prematuridade, trabalho de parto prolongado, má apresentação do feto, pré-
eclâmpsia, ruptura prematura de membranas e complicações pelo cordão umbilical. Parece
ser o denominador comum desses fatos a hipóxia à qual o feto é submetido, embora nem
todos os estudos realizados encontrem associações positivas entre as complicações de
gravidez e parto e a esquizofrenia. Ainda assim, postula-se que tais fatores possam
propiciar um desenvolvimento defeituoso do sistema nervoso central em fase precoce, o
qual poderia atuar como determinante do aparecimento ulterior da esquizofrenia.
Ainda com relação a fatores ambientais, em 1985 um grupo de pesquisadores
demonstrou que, em pacientes afetados pela esquizofrenia, havia uma tendência 7 a 15%
maior dos nascimentos ocorrerem no final do inverno ou no início da primavera. Esse fato
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determinou que a gripe epidêmica, que ocorre tipicamente no período de inverno, se
tornasse alvo da maioria das pesquisas epidemiológicas que tentaram associar a
exposição a esse vírus no pré-natal à esquizofrenia, embora a existência de relatos
negativos impeçam uma conclusão definitiva.
Fatores sócio-econômicos também parecem influenciar as manifestações da
doença, embora não constituam agentes causais propriamente ditos. Uma das evidências
dessa hipótese é o fato de que, em nações industrializadas, existe um número
desproporcional de pacientes esquizofrênicos em classes sócio-econômicas mais baixas.
Isso é explicado, por alguns pesquisadores, como sendo uma “mobilização-descendente”:
os indivíduos afetados seriam deslocados para classes sócio-econômicas mais baixas ou
deixariam de ascender a classes mais elevadas em função da doença. Além disso, o
estresse experimento por membros de classes sócio-econômicas inferiores pode contribuir
para o desenvolvimento da esquizofrenia. Esse fato parece ser evidenciado pela
constatação clínica de que situações de estresse freqüentemente precedem um surto,
assim como agravam o quadro sintomático.
A partir da metade da década de 70, a utilização da técnica de Tomografia
Computadorizada (TC) do crânio passou a contribuir para a investigação de possíveis
alterações estruturais no cérebro. A partir daí, a esquizofrenia passou a ser associada a
um distúrbio no desenvolvimento neural, o qual afetaria principalmente o córtex cerebral
e de ocorrência nos primeiros meses do desenvolvimento pré-natal. Os estudos com
imageamento cerebral surgidos passaram a detectar sinais consistentes de atrofia
cerebral, incluindo o alargamento dos ventrículos cerebrais e aumento dos sulcos
corticais numa proporção considerável. Essas mudanças estruturais estão presentes em
pacientes esquizofrênicos apresentados pela primeira vez e provavelmente não são
progressivas, sugerindo que elas representam uma aberração precoce irreversível no
desenvolvimento cerebral, e não uma degeneração neural gradual. Estudos de cérebros
de esquizofrênicos post mortem mostram evidências de neurônios corticais fora de
posição, com morfologia anormal, além de sugerirem que os cérebros de alguns
pacientes esquizofrênicos sejam mais leves em comparação aos de indivíduos normais.
As áreas mais consistentemente implicadas na hipótese de uma má formação
cerebral têm sido as porções mediais dos lobos temporais, principalmente o hipocampo
e o giro para-hipocampal. Além disso, diminuições de volume em áreas frontais, tálamo,
gânglios da base e corpo caloso também têm sido sugeridas.
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Com o desenvolvimento relativamente mais recente de outras técnicas de
imageamento in vivo, tais como a Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) ou a
Tomografia por Emissão de Fóton Único (SPET ou SPECT), foi possível um mapeamento
topográfico do fluxo sang6uíneo cerebral através da utilização de xenônio133, o qual tem
permitido a obtenção de informações a respeito dos aspectos fisiológicos da esquizofrenia,
tais como padrões de consumo de glicose e fluxo sangüíneo. Outro achado freqüentemente
observado é o hipofuncionamento de porções anteriores dos lobos frontais (córtex pré-
frontal), associado ou não à hiperatividade de regiões posteriores (parietais e occipitais). A
despeito da existência de grande número de evidências implicando alterações estruturais
na gênese da esquizofrenia, em conjunto ainda não representam conclusões consistentes
e definitivas, apenas sugerem possíveis caminhos para investigações presentes e futuras.
4. ASPECTOS NEUROBIOLÓGICOS
Em contraste com outros distúrbios que acometem o sistema nervoso central, tal
como a doença de Alzheimer ou outras patologias neurológicas, nas quais se visualizam
lesões localizadas ou alterações histológicas marcantes, a esquizofrenia não se caracteriza
por alterações típicas definidas e, sim, por complexas alterações neurofuncionais. Portanto,
mais do que identificar lesões ou alterações específicas, procura-se identificar
anormalidades funcionais em determinadas vias neurais, enfatizando neurotransmissões
específicas ou disfunções nas múltiplas interações cerebrais existentes. As teorias atuais
sobre a neurobiologia da esquizofrenia advêm da análise dos efeitos das substâncias
antipsicóticas e pró-psicóticas. É, portanto, uma área de investigação proveniente da
Farmacologia e não da Neuroquímica ou da Fisiologia.
Existem evidências que implicam uma disfunção no sistema límbico anterior,
principalmente no hemisfério esquerdo do cérebro. Desta forma, o paciente esquizofrênico
sofreria de uma disfunção no hemisfério esquerdo, bem como de um déficit de
comunicação entre os dois hemisférios. Conseqüentemente, o hemisfério esquerdo
passaria a ser excessivamente utilizado, ainda que de forma deficitária, o que acarretaria
uma interpretação errônea das mensagens provenientes do hemisfério direito. Isso
explicaria as freqüentes alucinações auditivas e as idéias delirantes, uma vez que a
atividade verbal do hemisfério direito seria interpretada como originária de fora e não da
própria mente. Outras estruturas límbicas parecem também estar diretamente envolvidas
na gênese da esquizofrenia, tal como o córtex pré-frontal. No subcórtex, estariam também
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envolvidos o núcleo accumbens, a área tegmentar ventral do mesencéfalo, a amígdala, o
hipocampo e o tálamo. Aliás, as alterações de percepção poderiam estar relacionadas com
um funcionamento anormal de vias neurais deste último. O funcionamento deficitário das
vias neurais das demais estruturas poderia explicar as disfunções afetivas e motivacionais.
Com relação às vias de neurotransmissão envolvidas, até o momento as principais
hipóteses centralizam-se na dopamina (DA) e no glutamato, embora outros mediadores
também recebam atenção, como é o caso da serotonina (5-HT). A hipótese dopaminérgica
tem sido, sem dúvida, a melhor fundamentada até os dias atuais e se relaciona com os
medicamentos antipsicóticos regularmente utilizados no tratamento.
Teoria Dopaminérgica
A teoria dopaminérgica da esquizofrenia foi proposta por Carlsson, ganhador
do Prêmio Nobel do ano de 2000, com base em evidências farmacológicas indiretas em
seres humanos e em animais de experimentação. Foi definitivamente estabelecida com
base no mecanismo de ação dos principais antipsicóticos utilizados na psiquiatria, os
quais atuam diminuindo a neurotransmissão dopaminérgica no sistema nervoso central.
Algumas evidências indicam que tais fármacos atuam por meio de duas principais vias
dopaminérgicas: o sistema mesotelencefálico e o sistema diencefálico, sendo que
essas vias se subdividem em vias menores, cada uma responsável por um tipo de
sintoma e, conseqüentemente, de ação do medicamento. O esquema seguinte
representa, sinteticamente, as vias de neurotransmissão dopaminérgicas sobre as quais
atuam os principais antipsicóticos.
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Neurolépticos mais
freqüentemente
utilizados
VIAS
DOPAMINÉRGICAS
PRINCIPAIS
SISTEMA SISTEMA
MESOTELENCEFÁLICO DIENCEFÁLICO
3 vias
Principalmente
Mesolímbica
(tegmento ventral do
mesencéfalo a núcleos
subcorticais do telencéfalo
límbico – accumbens, septo
lateral, amígdala e tubérculo
olfatório)
Associadas aos
efeitos
antipsicóticos
Mesocortical
(originada no mesmo grupo
celular da via mesolímbica,
projetando-se em áreas
corticais relacionadas a
estruturas límbicas)
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Como pode ser observado pelo esquema, o sistema mesotelencefálico se
divide em três vias menores: a via nigroestriatal, a via mesolímbica e a via mesocortical.
Já o sistema diencefálico se divide em vias curtas, dentre as quais se destaca, pelas
ações dos antipsicóticos, a via túbero-infundibular. Acredita-se que esta última seja a
mais importante do ponto de vista do mecanismo de ação dos antipsicóticos.
O principal mecanismo responsável pela ação antipsicótica dos fármacos
utilizados é o bloqueio de receptores dopaminérgicos, o que sugere que a esquizofrenia
seja caracterizada, principalmente, pelo hiperfuncionamento da transmissão
dopaminérgica no sistema nervoso central.
Comprovando esta hipótese, existem inúmeros estudos utilizando a
anfetamina como agente indutor da hiperativação de vias dopaminérgicas. A anfetamina
(tal como a cocaína) libera DA no cérebro e pode produzir, em seres humanos, uma
síndrome comportamental indistinguível de um episódio esquizofrênico agudo. Já em
animais de experimentação, a liberação de DA causa um padrão específico de
comportamento estereotipado (conhecido como climbing behavior), que lembra os
comportamentos repetitivos algumas vezes vistos em pacientes esquizofrênicos. Além
disso, agonistas potententes do receptor D2 (um subtipo de receptor de neurônios
dopaminérgicos), tais como a apomorfina ou a bromocriptina, produzem efeitos
semelhantes em animais, e estes fármacos, da mesma forma que a anfetamina,
exacerbam os sintomas dos pacientes esquizofrênicos. Juntamente com esses dados
há, para reforçar a hipótese dopaminérgica, uma forte correlação entre a potência
clínica antipsicótica e a atividade em bloquear os receptores D2 e estudos de imagem de
receptor mostraram que a eficácia clínica das substâncias antipsicóticas é
consistentemente alcançada quando a ocupação do receptor D2 alcança
aproximadamente 80%. Um outro fator que reforça a hipótese dopaminérgica é o fato de
que o bloqueio dos mecanismos de armazenamento da DA (com a utilização de
reserpina, por exemplo), também inibe as manifestações da esquizofrenia. No entanto,
a despeito dessas evidências, acredita-se que outros sistemas de neurotransmissão
também estejam envolvidos na gênese da esquizofrenia.
Teoria Glutamatérgica
Algumas evidências indicam que vias glutamatérgicas também participem da
gênese da esquizofrenia; no entanto, de uma forma inversa à atuação da DA: inibindo
manifestações de caráter psicótico, como visto na esquizofrenia. Isso pode ser
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evidenciado pela ação dos antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), um
subtipo de receptor glutamatérgico, os quais produzem sintomas psicóticos em seres
humanos (como pode ser observado quando da utilização de fenciclidina, quetamina e
dizocilpina). Além disso, concentrações reduzidas de glutamato e de densidades do
receptor de glutamato foram relatadas em cérebros de pacientes esquizofrênicos em
estudos post mortem – um dos poucos achados razoavelmente consistentes a respeito
do envolvimento do glutamato na gênese da esquizofrenia. Evidências experimentais
auxiliam a reforçar esta hipótese. Camundongos transgênicos nos quais a expressão do
receptor NMDA está reduzida (não abolida, pois isto seria fatal) mostram
comportamentos estereotipados e interação social reduzida, que são sugestivos de
esquizofrenia, e respondem às substâncias antipsicóticas.
Teoria serotonérgica
A hipótese do envolvimento da neurotransmissão serotonérgica na gênese da
esquizofrenia advém, principalmente, dos sintomas produzidos pela utilização do LSD
(dietilamida do ácido lisérgico), o qual é um agonista de auto-receptores serotonérgicos,
ou seja, diminui a freqüência de disparo de neurônios serotonérgicos, diminuindo a
liberação de 5-HT nos terminais nervosos. O uso de LSD por seres humanos induz um
estado muito semelhante aos surtos psicóticos observados em pacientes
esquizofrênicos, o que levou à formulação do possível envolvimento da 5-HT no
desenvolvimento da patologia. Além disso, observou-se que indivíduos com baixos
níveis liquóricos do ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), o principal metabólito da
serotonina, apresentam sinais de impulsividade e são propensos a cometer atos
violentos contra si próprios ou contra terceiros. Embora existam outras evidências
implicando a neurotransmissão serotonérgica em quadros de esquizofrenia, esta
hipótese ainda encontra-se menos estabelecida que a hipótese dopaminérgica.
Outras teorias, envolvendo outras substâncias centrais, têm sido
desenvolvidas na tentativa de se compreender a gênese da esquizofrenia. Entre elas
estão as hipóteses de modulação peptídica e de modulação opióide, as quais, em
função de nossos objetivos, não serão aqui detalhadas.
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de grande simplificação e se refira somente aos sintomas positivos da doença, fornece
o melhor embasamento para a compreensão da ação das substâncias antipsicóticas.
5. FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
Antipsicóticos Antipsicóticos
clássicos ou típicos atípicos
Clorpromazina Clozapina
Haloperidol Risperidona
Flufenazina
Tioridazina
Flupentixol
Clopentixol
Trifluorperazina
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Tais efeitos pode, de forma geral, ser classificados como efeitos motores ou efeitos
endócrinos. Os efeitos motores, por sua vez, podem ser representados pelos chamados
distúrbios extrapiramidais e pela discinesia tardia, e representam o principal problema
do tratamento com antipsicóticos. Os principais distúrbios extrapiramidais causados
pelos antipsicóticos são: distonias agudas; movimentos involuntários tais como
espasmos musculares, língua protusa, torcicolo, etc; síndrome parkinsoniana. Esses
sintomas aparecem nas primeiras semanas do tratamento, tendem a declinar com o
passar do tempo e são reversíveis com a interrupção do tratamento. Devem-se ao
bloqueio de receptores dopaminérgicos principalmente na via nigro-estriatal. Já a
discinesia tardia é uma gama de efeitos a qual se desenvolve após considerável tempo
de tratamento (meses ou anos) em cerca de 20 a 40% dos pacientes tratados com
antipsicóticos típicos e representa o principal problema da terapia antipsicótica. É uma
condição incapacitante, irreversível, que freqüentemente piora quando da interrupção do
tratamento. É caracterizada por movimentos involuntários freqüentes da face, da língua,
do tronco e dos membros, os quais podem compromete seriamente a saúde do
indivíduo.
Já com relação aos efeitos colaterais de ordem endócrina, os mais
freqüentemente observados são: turgescência, dor e lactação das mamas (causada por
aumento da concentração plasmática de prolactina, em função do bloqueio da
neurotransmissão dopaminérgica), a qual pode ocorrer em homens e mulheres;
diminuição do hormônio do crescimento; influência sobre os hormônios sexuais,
diminuindo ou comprometendo a libido do indivíduo.
Portanto, como pôde ser observado, os medicamentos antipsicóticos
atualmente disponíveis oferecem, infelizmente, uma grande variedade de efeitos
colaterais ao indivíduo portador da esquizofrenia. É um panorama triste uma vez que, a
despeito de controlar os sintomas muitas vezes incapacitantes da doença, acaba por
produzir outros que podem impedir, da mesma forma, a reintegração do paciente à
sociedade. Portanto, no campo da investigação da esquizofrenia, muitos esforços
devem ser realizados no sentido de se buscar substâncias eficazes contra o distúrbio e
que sejam o mais seletivas possíveis, a fim de minimizar os efeitos adversos produzidos
pelos antipsicóticos em uso. E, mais importante, deve-se sempre ter em mente a
questão ética por trás da questão farmacológica: a busca por substâncias
neurobiologicamente ativas que favoreçam a reintegração dos indivíduos à comunidade,
de forma que os portadores de esquizofrenia possam desenvolver suas potencialidades
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individuais, a despeito de todo o estigma que vem marcando a patologia ao longo dos
séculos.
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dopaminérgico haloperidol. O haloperidol é um derivado butirofenônico com
propriedades antipsicóticas e utilizado atualmente para o tratamento, além da
esquizofrenia, de quadros de mania, hiperatividade e agitação.
Os procedimentos metodológicos estão descritos, de forma geral, a seguir.
Importante ressaltar que tais modelos encontram-se aqui descritos apenas de forma
ilustrativa, sendo imprescindível o treinamento em metodologia de trabalho em
neurofarmacologia e psicofarmacologia para a realização de bons protocolos
experimentais.
No modelo do comportamento estereotipado, os animais são tratados por via
intraperitoneal. com 10 mg/kg de cloridrato de apomorfina, 1 hora após o pré-tratamento
com a droga em estudo. São imediatamente colocados em gaiolas de arame para
observação. O comportamento é avaliado de cinco em cinco minutos durante um tempo
total de 20 minutos e seguindo uma escala que vai de 0 a 3 (0= 4 patas no piso da
gaiola; 1= 2 patas no piso da gaiola; 2= 4 patas nas grades [intermitente]; 3= 4 patas
nas grades [constantemente]). No modelo da catalepsia/catatonia, os animais são
tratados i.p. com 1 mg/kg de haloperidol e colocados numa barra vertical a 5 cm da
mesa, em intervalos de 10 minutos, para verificar se ocorre permanência involuntária do
animal em uma posição não habitual.
APÊNDICE
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7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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São Paulo, 3ª edição, 1996.
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VILLARES, C.C.; SARTORIUS, N. Challenging the stigma of schizophrenia. Rev. Bras.
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