Работа митохондрий и рак

Douglas C. Wallace
Помимо компартментализации метаболических путей и физиологических состояний клетки,
митохондрии ответственны за производство большей части энергии, регулируют окисли-
тельно-восстановительное состояние клетки, являются основным источником активных
форм кислорода (АФК), осуществляют буферизацию клеточных ионов кальция и могут ини-
циировать апоптоз. Рассматривать митохондрии как структуры, релевантные для опухолево-
го процесса, впервые предложил Отто Варбург, который обнаружил такое явление в опухо-
левых клетках, как аэробный гликолиз. И хотя первоначально данная особенность была рас-
ценена как признак дефекта работы митохондрий, теперь же известно, что метаболизм кле-
Supplement to Nature Publishing Group
ток опухоли отличен от физиологического и характеризуется преобладанием гликолитического ти-
па обмена веществ и непрерывным расходом кислорода. Мутации, затрагивающие митохондри-
альные белки, кодируемые ядерной ДНК, и белки, кодируемые митохондриальной ДНК (мтДНК),
могут перестраивать клеточный метаболизм, усиливая гликолиз, глутаминолиз, синтез макромоле-
+
кул и восстановление NADP до NADPH. Как соматические, так и зародышевые мутации мтДНК ас-
социированы со множеством типов опухолей, а последние данные указывают на то, что опухоле-
вые клетки, вероятно, допускают мутации мтДНК по двум причинам: для изменения метаболизма
клеток опухоли и/или их пролиферации, а также с целью адаптации к меняющемуся окружению.

HIF1α
Фумарат
HIF1β PHD
Проследим за потоком веществ
Изменения в энергетике Сукцинат Редокс-регуляция џ Аэробный гликолиз в опухолевых клетках сопряжён
Активация пути PI3K–AKT ведёт к увеличению поглощения глюкозы и ускорению метаболизма. AKT фосфорилирует и Pi Никотинамид-нуклеотидная трансгидрогеназа (NNT) со сменой изоформы пируваткиназы М1 (PKM1) на
инактивирует FOXO, подавляя активность PGC1α и снижая синтетическую активность в митохондриях. Активация MYC использует энергию мембранного потенциала митохондрий М2 (PKM2), что подчиняется регуляции со стороны
индуцирует глутаминолиз, в ходе которого глутамин превращается в α-кетоглутарат (αКГ). Восстановительное АДФ АТФ для транспорта восстановительных эквивалентов от NADP+ факторов роста, а также зависит от фосфорилирова-
АФК
Cu–ZnSOD O 2· –
карбоксилирование αКГ до изоцитрата, которое упрощается при наличии изоцитратдегидрогеназы 2 (IDH2), H +
до NADPH. Увеличение восстановительного потенциала ния тирозина. При низком уровне окислительного
H + CHCHD4 VDAC NADPH снижает количество окисленного глутатиона, стресса активна PKM2 и метаболизм глюкозы прохо-
связанной с NADPH, приводит к повышенному синтезу цитрата. Синтезированный в митохондриях цитрат H +
H2O 2
может быть транспортирован в цитозоль, где IDH1, связанная с NADP+, может опосредовать превращение II Cyt c образующегося при восстановлении H2O2 до H2O, дит по пути, в ходе которого образуются фосфоенол-
IV
+
изоцитрата в αКГ. Мутантная IDH1 или IDH2 окисляет NADPH обратно до NADP и восстанавливает αКГ CoQ F0 ANT изменяет тиол-дисульфидный баланс аминокислот в пируват и пируват, последний из которых восстанав-
I III белках, что необходимо для регуляции факторов ливается в конечном счёте до лактата, а также обра-
до R(–)-2-гидроксиглутарата ((R)-2HG) — онкометаболита, нарушающего метилирование ДНК и V АДФ
гистонов, а также оказывающего влияние на активность HIF1. Мутации сукцинатдегидрогеназы e– ½O2 H2O транскрипции, ферментов и синтеза зуются молекулы АТФ. Когда же уровень окислитель-
(SDH) ведут к разрыву ЦТК, что становится причиной накопления сукцината и, возможно, O 2·
– макромолекул. Цитозольный NADPH может ного стресса возрастает, активность PKM2, напротив,
NADH NAD + АТФ
повышает образование АФК. Следствием мутации FH является накопление как сукцината, так MnSOD образовываться в реакциях снижена, в результате чего в пентозофосфатный путь
O2 BCL-2 пентозофосфатного шунта путём привносится глюкозо-6-фосфат (Г6Ф) с целью обра-
и фумарата, причем каждый из этих анионов карбоновых кислот способен ингибировать
пролилгидроксилазы (PHD) и стабилизировать HIF1. Кроме того, фумарат способен превращения малата в пируват и под зования NADPH и усиления антиоксидантной защиты.
NADP + (GSH) 2 H2O 2 Митохондрия
сукцинилировать и инактивировать KEAP1, вследствие чего происходит активация NRF2. + мтДНК имеет крайне влиянием IDH1. Повреждение данных
NNT H Cyt c путей чревато увеличением уровня АФК, џ Так как опухолевая клетка должна располагать доста-
Данные события опосредуют экспрессию генов стрессорного ответа, в том числе важное значение для
HMOX1, продукт которого катаболизирует гем до билирубина. NADPH GSSG H2O опухолевых клеток, и а также изменением клеточного точным количеством углеродных остовов для синтеза
Синтез NAD + SMAC метаболизма и роста. макромолекул, ей необходимо перенаправить поток
Устранение избытка сукцинил-КоА происходит в ходе его изменение числа копий,
конденсации с глицином, продуктом чего является δ-амино- жирных кислот а также наследуемые и BAX углерода от митохондрий, где происходит конечное
левулиновая кислота (δALA). Это непременный этап в Ацетил-КоА соматические мутации Клеточная окисление. Ацетил-КоА, необходимый для синтеза
биосинтезе гема. Мутантные ферменты отмечены могут влиять на работу BAX смерть липидов, модуляции эпигенома и путей сигнальной
оранжевым цветом. Цитрат Цитрат Оксалоацетат митохондрий передачи, образуется при переносе цитрата из мито-
хондрий. В цитозоле цитрат расщепляется с помощью
Изоцитрат АТФ-зависимой цитратлиазы до оксалоацетата (OA) и
АТФ-цитрат ацетил-КоА. Ацетил-КоА впоследствии может быть
Изоцитрат Изоцитрат лиаза
Ацетил-КоА Биогенез использован для синтеза жирных кислот и липидов.
FOS–JUN (SH)2 APEOx TRX1 (SH)2 NADP + NADP + Цитрат
IDH2 Малат Однако такой экспорт цитрата истощает количество
IDH1 IDH3 Оксалоацетат OA в самих митохондриях. В клетках множества опу-
NADPH
FOS–JUN (SO)2 APERed TRX1 (SS) NADPH холей данный дефицит компенсируется за счёт акти-
FH Ацетил-КоА вации MYC и последующей индукцией глутаминоли-
α-кетоглутарат α-кетоглутарат α-кетоглутарат
Ядро за.
Глутамат NADPH Малат
NADPH IDH2 Фумарат V џ Регуляция образования ацетил-КоА из продуктов гли-
Сукицнил-КоА NADP + ПДГ F0 колитического обмена также находится под влияни-
IDH1
• Усиленный гликолиз ем митохондриального сигнального комплекса, вклю-
NADP + (R)-2HG NADP +
• Повышенная васкуляризация Глицин СДГ чающего в себя протеинкиназу Cδ, p66SHC, цитохром
MXI1 • Активация митофагии С и ретинол. Данный комплекс чувствителен к коле-
HIF1α HIF1β HIF1α HIF1β (R)-2HG IV NADPH
• Индукция COX4-2
• Ингибирование COX4-1 δALA Сукцинат баниям окислительно-восстановительного потенциа-
• Ингибирование PDH
Оказывает влияние на
III Cyt c PKCδ Ретинол Синтез белка ла ЦПЭ, и в конечном счёте модулирует активность
αКГ-зависимые ферменты, I CoQ II p66SHC пируватдегидрогеназы, вследствие чего берётся под
метилирование ДНК и контроль входящий поток ацетила-КоА и восстанови-
АФК Пируват
гистонов, а также на HIF1α АФК Лактат тельных эквивалентов в митохондрии.
mTORC1
LDHA
FOXO3A Гем џ Белок промиелоцитарного лейкоза (PML) взаимоде-
Глутаминолиз, синтез NRF2 KEAP1 йствует с мембранами ЭПС, связанными с митохон-
АТФ АМФ
нуклеотидов, экспрессия RHEB дриями, и может препятствовать высвобождению
MYC LDHA и активация путей HMOX1 PKM2 PKM2 PKM2 ионов кальция, благодаря чему снижается поглоще-
энергетического обмена PKM2 PKM2 PKM2 ние Ca2+ митохондриями, стабилизируется проницае-
TSC2 мость пор наружной мембраны митохондрий, всле-
Биливердин Индукция пути ответа AKT P P AMPK
TSC1 дствие этого создаются условия, ингибирующие апоп-
AKT на стрессорные P тоз и характеризующиеся повышением цитозольного
воздействия NRF2
Фосфоенолпируват уровня Ca2+.
Биогенез митохондрий и
CREB FOXO3A PGC1α антиоксидантная защита LKB1 џ Уменьшение числа копий мтДНК и другие типы мито-
хондриального стресса могут активировать митохон-
Билирубин Синтез 3-фосфоглицерат PI3K
дриальные ретроградные сигнальные пути путём сни-
макромолекул жения мембранного потенциала митохондрий. Это
Гликолиз приводит к повышению концентрации Ca2+ в цитозо-
ле, активации кальцинейрина и NF-κB, а также к акти-
NADPH Пентозофосфатный PTEN вации ядерных энхансеосом, которые стимулируют
путь и синтез Глюкозо-6-фосфат TIGAR белки, вовлечённые в регуляцию ионов кальция, кан-
нуклеотидов церогенез и инвазивный рост опухоли (не показаны).
NADP +

Глутаминовый транспортер, Транспортер глюкозы,

например, SLC1A5 например GLUT1
Рецептор
Глутамин Глюкоза фактора роста

Allow your metabolism research to go further.
Unique to Abcam, the MitoSciences range has over
200 products in the areas of mitochondria,
metabolism and apoptosis, offering a portfolio of
tools in this highly evolving field of research.
These include:
• Highly validated monoclonalantibodies with
diverse species cross-reactivity
• Dipstick assays, which employ lateral-flow
technology
• Enzyme activity assays
• In-cell ELISA kits
• Western blotting antibody cocktails
• Cell fractionation kits
• Cellular assay kits, such as ROS detection, ATP
measurement and cell viability assays
• Mitochondrial lysates from a range of tissues
• Active proteins to the Pyruvate dehygrogenase
kinases
These also encompass a comprehensive range of
tools to analyse the Pyruvate Dehydrogenase and
Oxidative Phosphorylation pathway.
Why don’t you pair up these research tools with Abcam also offers a growing range of non-antibody products such as Author address Сокращения
antibodies to study cancer metabolism? proteins, peptide, lysates, immunoassays, immunohistochemistry kits, Douglas C. Wallace, Michael and Charles Barnett Endowed ANT - переносчик адениновых нуклеотидов; CHCHD4 - фактор эритроидного происхождения 2; ПДГ - пируватдегидро-
We have over 25,000 antibodies in our cancer western blotting kits and kits for chromatin research. In total, our Chair in Pediatric Mitochondrial Medicine and Metabolic биспиральный-спираль-биспиральный-спираль домен- геназа; PGC1α - 1α коактиватор γ-рецептора, активирующего про-
содержащий белок 4; CoQ - коэнзим Q; Cu–ZnSOD - лиферацию пероксисом; АФК - активные формы кислорода;
range: extensive catalog contains over 86, 000 quality products, each Disease and Director of the Center for Mitochondrial and
Epigenomic Medicine (CMEM), Children's Hospital of медь/цинк-зависимая супероксиддисмутаза; Cyt с - ци- SCL1A5 - семейство растворимых белков-переносчиков (транс-
• Hypoxia accompanied by a comprehensive and up-to-date datasheet that тохром С; ЦПЭ - цепь переноса электронов; Г6Ф - глюко- портер нейтральных аминокислот) номер 5; СДГ - сукцинатде-
Philadelphia. Professor, Department of Pathology and
• Apoptosis includes customer reviews, frequently asked questions and scientific зо-6-фосфат; GLUT1 - переносчик глюкозы тип 1; GSH - гидрогеназа; TIGAR - TP53-индуцируемый регулятор гликолиза и
Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, восстановленный глутатион; HIF1α - гипоксия- апоптоза; TRX - тиоредоксин; TSC1 - гамартин; TSC2 - туберин;
• Autophagy paper citations. Our range is constantly expanding so visit our Colket Translational Research Building, Room 6060, индуцируемый фактор 1α; HMOX1 - гемоксигеназа 1; VDAC - потенциал-зависимый анионный канал.
• Cell cycle website today and find out how our products could help advance 3501 Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA 19104 IDH - изоцитратдегидрогеназа; KEAP1 - чашеобразный
• Cancer stem cells your research. E-mail: wallaced1@email.chop.edu ECH-ассоциированный белок 1; LDHA - лактатдегидроге- Edited by Nicola McCarthy; copyedited by Darren Burgess;
• Signal transduction DCW and the Children's Hospital of Philadelphia are not наза А; LKB1 - печеночная киназа В1; NNT - никотина- designed by Lara Crow. 2012 Nature Publishing Group.
Discover more at www.abcam.com/mitochondriacancerposter http://www.nature.com/reviews/poster/mitochondria
and many more. affiliated with Abcam. мид-нуклеотидная трансгидрогеназа; NRF2 - ядерный
MEDACH.PRO
© 2012 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved