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El texto fue elaborado teniendo en cuenta los intereses de las diferentes especia-
lidades de las ciencias médicas. De igual modo, éste puedeser de utilidad a estu-
diantes de cualquier otra carrera biológica. En el Tomo IV se tratan, además,
algunos aspectos especializados de la bioquímica de interés clínico actual, lo que
permite a estudiantes de años superiores y graduadosde las diferentes ramas de las
ciencias médicas complementar y aplicar conocimientosadquiridos al cursar las
ciencias básicas.
LoB autores
CONTENIDO
XM
Regulación 655 Algunas característicasdel centro activo 691
Regulación de la ácido pirúvico deshidrogenasa 655 Mecanismo íntimo de la catálisis del complejo V 691
Regulación de la cítrico sintasa 656 Interacciones de las subunidades durante el me-
Regulación de la isocítrico deshidrogenasa 656 canismo de síntesis del ATP 692
Regulación de la alfa-ceto-glutárico deshidroge- Control de la respiración celular 692
nasa 656 Regulación de la ATPsintasa 693
Funciones del ciclo de Krehs 656 Aspectos generales de la regulación de la respira-
Anaplerosis 657 ción celular 693
Comprobación isotópica del flujo de carbono en el ci- Desacopladores e inhibidores de la fosforilación 694
clo 658 Desacopladores 694
Asimetría del funcionamiento de las enzimas 659 Inhibidores 695
Resumen 695
Resumen 660
Ejercicios 696
Ejercicios 661
C~pfirno39. Cadena transportadora de electrones 663 CAP~TULO 41. Introducción al metabolismo inter-
mediario 697
Reacciones de oxidación y reducción 663
Funciones del metabolismo intermediario 697
Relación del potencial estándar con la energía li-
Características del metabolismo intermediario 698
bre 666
Pool metabólico 699
Destino de los cofactores reducidos, producidos en el
Incorporación de sustancias al metabolismo interme-
catabolismo 666
diario 700
Componentesde la cadena transportadorade eleetmnes 667
Fuentes endógenas 700
Flavoproteínas 667
Fuentes exógenas 700
Citocromos 668
Salida de sustancias del metabolkmo intermediario 701
Ferro-sulfo-proteínas669
Unidad funcional del metabolismo intermediario 702
Cuproproteínas 669
Resumen 702
Ubiquinona 669
Ejercicios 703
Complejos de la cadena respiratoria 670
Complejo 1 671
Complejo 11 672
Complejo 111 673
Complejo lV 674
Secuencia del transporte electrónicoa lo largo de los com-
plejos 675
Bombeo de protones acoplado al transporte de electro-
nes 679
Aspectos generales de la regulación de la velocidad del
transporte de electrones 680 CApfiUL0 42. Digestión y absorción de los gi6cidos 709
Resumen 681 Principales glúcidos de la dieta humana 709
Ejercicios 682 Digestión de los glúcidos de la dieta 710
Absorción intestinal de los monosacáridos 713
Fosforilación inicial de los monosacáridos 715
Destinos metabólicos de la glucosa 6 fosfato 717
CApfiuu, 40. Fosforilaeión oxidativa 683 Resumen 718
Teoría quimioosmótica 683 Ejercicios 718
Complejo V ó ATPsintasa 684
Funciones de la ATPsintasa 684
Estructura del complejo V: la ATPsintasa 684 CA~firn043. Metaboüsmn del glucógeno 721
Cociente PüO 685 Importancia biológica del almacenamiento en forma
Localización de los sitios fosforilantes 687 de glucógeno 721
Economía y eficiencia 688 Eficiencia del almacenamiento energético en forma
Teoría que explica la fosforilación oxidativa 688 de glucógeno 722
Evidencias que apoyan la teoría quimioosmótica 689 Glucogenogénesis 722
Asimetría de la membrana interna mitocondrial 689 Formación del precursor activo uridín difosfato
Mecanismo de la fosforilación oxidativa 690 glucosa: etapa de preiniciación 723
Relación entre lafuena protón motriz y lasíntesis reversi- Inicio de la síntesis: etapa de iniciación 724
ble de ATP 691 Alargamiento de la cadena de glucógeno 725
Terminación 726 Síntesis de lactosa 791
Glncogenólisis 726 Biosíntesis de glicoconjugados y glicoproteínas 792
Diferencias metabólicas entre el glucógeno hepático y Biosíntesis de glicoconjugados 792
el muscular 728 Biosíntesis de glicoproteínas 792
Regulación del metabolismo del glucógeno 729 Biosíntesis de oligosacáridos con enlace
Regulación de la glucógeno fosforilasa 729 O-glicosídico 793
Regulación de la glucógeno sintasa 735 Biosíntesis de oligosacáridos con enlace N-
Regulación hormonal 738 glicosídicos 793
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno 739 Síntesis de proteoglicanos 796
Resumen 741 Resumen 798
Ejercicios 741 Ejercicios 798
C~~firno
60.Acción hormonal 1037
Concepto de hormona 1037
Clasificaciónde las hormonas 1037
Ciclo hormonal 1041
Especificidadhormonal 1043
Sistema neuroendocrino 1043
Introducción a la sección
En esa misma sección se mencionaron las funciones principales, relacionadas con cada
unode los organelos tratados, y en general se observó cómo estas funcionesdependían
de su estructura. Se excluyó de esa sección el estudio detallado de la mitocondria, la
cual, por su iinportancia en relación con la respiración celiilar, será abordada aquí.
Metaboüsmo
La vida es el recanibio continuo de materia con el medio exterior y cesa ciiando
termina este recanibio. El inetabolisino es este coiitinno intercambio de materia con el
medio, y coniprende las reacciones que transforman las sustancias provenientes del
entorno en otros compuestos y energía, que son ntilizables por la célula. al mis1110
tiempo qne se realiza la eliminación al medio de sustniicias no aprovecliables y energía
en foriiia de calor. Estas reacciones ciiziniaticas que intervienen en el iiictaholisriio se
encuentran altaniente reguladas y organizadas, y presentan ciertas regiilaridades. por
lo que mOre la base de ellas podemos establecer los principios y las leyes que lo rigen.
Si tomamos como ejeiiiplo un;i bacteria, la E.sclierichia col;. vemos que este
orpiiisiiio puede vivir con un medio iiiíninio dc iiutrientcs -solucih acuosa que
contiene sólo glucosa y sales iniiierales. Cada uiia de estas cblolas proiariotas posee
las distintas variedades de ácidos iiiiclcicos existentes, numerosos <jeiiiplares de cada
niia de las diferentes proteínas, y iniíltiples copias de todas las otras I>ioiiioli.culasallí
presentes. Coiitaiido coii esta I > a xmaterial, y las funciones y propieclades asociacles
a estas estructuras !cmi la relación entre ellas, la E. col; toma del medio
coii cada ~ u i de
Catabolismo
1. Casi sienipre ocurren como secuencias de reacciones que se suceden unas a otras,
desde uuas pocas hasta decenas. y las transformaciones que en ellas ocurren se '"p. Kclaciotiri niish"li*iiio ?
cl cat;ibulisnio.
llevan a cabo de fornia gradnal. Comemando con uua sustancia inicial. 6sta se va
transformando paso a paso, y gradiialinente fornia el producto final.
2. De este modo nos encontramos con, al menos, un snstrato inicial y un producto
tinal. Entre ambos encontrarenios una serie de compnestos interniedios: los
metaholitos interinediarios. El sustrato inicial o precnrsor, en la priniera riacción se
transforma en producto, pero a su vezéste ser6 el sustratode la segunda reacción,el
cual devendrá producto, y asísucesivamente.
3. Cada víacumple con determinadas funcioncs; la obtención de energía qníniicao la
reposición de determinada molécula.
4. Las sucesivas reacciones están catalizadas por enzimas.
5. Laviaseencuentra regulada, y esta regulación recae casi siempre en las reacciones
iniciales de la vía.
6. Generalmente, al menos una de las reacciones que la forman es irreversible.
7. Las vías tienen una deternliiidda localización celular.
8. Además del compuesto inicial y final, en ella participm otra serie de compuestos,
los cofactores.
9. Por sus caracteristicas, la vía puede ser anal~ólicao catabólica.
En la figura 36.4 se encuentra representada una vía metabólica. Eii ella podemos
distinguir el sustrato inicial (A) y el producto final ( G ) .Las sustancias R,C,D, y F son
metaholitos intermediarios. A se Iia transformado en G paso a paso, gradualmente, al
irse operando las diversas reacciones de esta via,catalizadas por las e n h n a s E,,Ei,E,,
E, y E,. El cambio quese opera sobre cada sustrato para transformarlo eii producto es
pequeño, pero si comparamos el sustrato inicial con el producto final de La vía veremos
que el cambio operado es de niayor envergadura. Estas pequeña? transformaciones son
tan comunes, que uno de los principios de la bioquiniica es el principio delos cambios
graduales.
ATP ADP H H
\ /*
\ G
-
1
A
E,
B C D
Y
E;
u
%
-
E,
F A
7
E<
Rg. 36.1. Rqiresentrtriúii de una vía iiietaliiilira. Intervieiien 5 enziinas ( E , . Ii., E,, Ii, y l . La
rcnrcibii irrriersihle cs la catalirada por In I:.. En I;i re.aerión 1 intewiciie iin rofactor
reprcseiitado por H que Iranspwta al Sriipi, quiiiiico wpre~enf.i<lopor el di-ciilo.
Ciclo metabóiico
Un ciclo nietahúlico es un caso cspecial de vía inetabólicn, constituye una
determinadasecuenciacerratla de reacciones, en la que al menos uno de los productos
de cada reaccióii es sienipre el siistrato de la reacción siguiente. Por supuesto que
cumple coi1 las niisinas características de la via nietal~úlica(Fig. 36.5).
Regulación de una vía metabóiica
1)ijinios antes que en tina ruta rnetaldica, por lo menos uiia de las reacciones se
eiiciieiitr;i catalizada por una enzima reguladora, lo cual cs el Factor fundamental que
deterniina la velocidad de la ría, según se encuentre actii,ada o iiiliil>idala enzima. \ I
este tipo de eiiziiiias tamhién se le Iia denominado eiiziiiias marcapaso. Como cada una
de las enziiiias de la vía, con eucepcibn de In primera, depende del producto de la
anterior, es por ello qiie si sólo existe uiia enzima rcgulaclora al principio de una vía,
ésta seencuentra regulada. La reaccibn catalizada por ellas, es por lo general, irrever-
sible, y un meca~iisiiiomuy común de reguliicibii es la inliil)ición por proclucto final, o
inhibición fiidb;rch. en la que el producto final de la vía -en este ejemplo el conipnesto
G-, y en dependencia de su conceiitraci611,produciría tina mayor o menor inliibición
de esta enzinia niarcapaso. A coiiceiitracioiies ínfimas de G, la enzima se desiiiliil)e, la
vid se acelera y se fornia G. El producto G será consiiiiiido en dependencia de las
iiecesid;ides celulares. Cuando las conce~itraci«iiesde G aiinieriteii, éste actuara como
inhihidor de la E,, y la vía se inhibirá porque a lasenzimas subsiguientes (E,,E,y E,)
le taltan los niet~holitosiriteriiiediarios que derivan del producto cle la E?.
En las vías metal>ólicastambién dehenios reconocer las reacciones en las qiie se
fornia 0 se consume hTP; en este caso es la propia reacción 2 la que está acoplada a la
Iiidrólisisdel A'I'P. Por ende, esta vía,cn la que secoiisunie glol)aliiienteAI'I', es tina ría
auahólica. Ha! vías en las que se consume A'I'Pen determinadas reacciones, pero en
otras se sintetiza. Para decidir si se trata de una vía catal~blicao anahólicn, debemos
analizar sus características y si son niás los z\TP que se consumen que los que se
pnducen o viceversa. Taml~iéiidebemos reconocer las reacciona en las que intervienen
cofactores.
En la figura 36.4 viinos que en la reacción 4 un deterii~iiiatl«grupo qiiíiiiico se
transfiere del compuesto D al cofactorH y se forma el producto 1;.
Resumen
Ejercicios
l. Haga una tabla en la que se coinpareo las característicasdel anaholismo con las del
catabolismo.
2. Confeccione una tabla en la que se compare una vid con un ciclo metabblico.
3. Explique a qui. se le llama eiiziiiia marcapaso.
4. Iiscriha un e,jeniplo de cada uno de los tipos de regulacióii siguientes, iitilizando,
como en el texto, letras del altabeto que representen diferentes sustratos v produc-
tos:
a) RegiilaciNn sobre la cantidad de una enziina.
h) RegulaciNn sohre Ia actividad de una enzima.
c) Regulacibn a travtsde una nienihrana.
En los procesos catabólicos, las biomoléculas se oxidan a CO, y H,O, y parte de la
energía que se libera queda retenida en formade energía química en las moléculas de
,4TP. En estas transformaciones, los cofactores de oxidación-reducción tienen una
función importante por cuanto los equivalentes de reducción que ellos transportan son
fundamentales para la conservación de esa energía química. En la degradación de
proteínas, glúcidos y lípidos también rigen los principios de la máxima eficiencia y
economía, y podemos ver que. aunque las etapas iniciales de la degradación de cada
uno deestos compuestos se llevan a cabo por rutas metahólicasdistintas, en las etapas
ulteriores se forman metal~olitoscomunes que confluyen en una ruta única. De esta
forma. las mismas enzimas son las que continúan con la degradación y oxidación de
todos ellos (Fig. 37.1 1.
Proteínas Glúcidos
\
Triacilgliceroles
I
Primera
etapa
-----
s .\,
Fig. 37.4. ilcdición del cociente respiratorio c n un respirbmetro. El aire espirado pura a t r a ~ é de
donde es capturado el COZ,iiiieiitras que rn el tambor rotatorio C se está instrihiendo. coi1
I;i pliimill~D. el o~íxenocensiiinido. Este último se eiicueiitra en la canipaiia B. De la dieta
del hombre depende el cociente respiratorio, que se calcula sustituyendo en la fóriiiulii
luego de medir estos voiúnienes de gases.
!
I ,
Reacciones de bid16lisiF
Tsbla37.1. Enerxía libre obtenida por ILIhidr(i1i.si.sd e los enlaces ricos en ener-
gía ((Gen kcalnwl-'1
Compuesto Energía
+ ADP
Ácido P~eiiolpinjvic~? A Ácido pinívico + ATP
Adenosina -0- 4- O-
Precipitado
Sobrenadante
(núcleos y Ir-apnientos
Resuspeiisi~iiiy cciitrit'ugacióii
en gradiente de dciisidad Fip. 37.6. Csqiirma de nislaniicnto <Ir iiiia
fracción rica cn niitoconrlriar. Se
rorihiiia la reiitrifugaci6ii difereii-
c i d ruii la rrnti.ifiip8iiUn e n
gradiciitci de dcnsidarl.
l externas
Proteína
Lípidm
Oh-m
Adenüatoquinasa,
nucl&id<i difosfataca
Transporte de hidrógeno
CH,OH
1
H-C-OH
1
-.. +H - 7 - O H Fiz. 37.9. L a n ~ a d c r ade hidrógenos del
glicerol-forfatii. L a glicen>l-fosfate
CH20P CH,OP d~shidrogenasaritoplasrnitirn tic-
ne contu cofacto'r al NhU*,niien-
Glicerol- @ Glicerol - @ tras que el de la niitocondria utili-
ra FAD. 1.8 entrada de hidrúgcnos
sc favorece al aumentar la relación
Lado citoplasmático Lado mitocondrial [VAI>H/NAI>*en el citoplastria.
2. Lanzadera del ácido máiico-aspártico. Otro transportador de Iiidrbgenos, en mami-
feros, es el sistema de la lanzadera de los ácidos málico-aspirtico, que corista de 2
transportadores de membrana y 4 enzinias (Fig. 37.10). Este sisteiiia, a diferencia
del anterior, es bidireccional. A mayor concentración de cofactores reducidos en el
citosol, se desplazan al interior de la mitocondria más Iiidrbgenos, por intermedio
de los compuestos que intervienen en esta lanzadera de hidrógenos, y viceversasi
la concentración de cofactores reducidos es mayor dentro de la nútocondria. Como
se observa en la figura, en el lado citoplasmático de la membrana, los Iiidrbgenos
pasan del NADH al ácido oxalacético, formándose el ácido málico. Este es trans-
portado a través de la membrana; una vez dentro de la mitocondria sucede lo
contrario, y los hidrógenos quedan de nuevo en el NADII. El ácido oxalacético no
puede atravesar la membrana, ya que no existe transportador para este compuesto,
sin eml~argo,el ácido aspártico sí lo tiene, por lo que el ácido oxalacético se
transforma en ácido aspártico, y vicecersa si es necesario, por niedio de una
timwninasa.
v-
L
glutárico aspái~ico -as@]-tico elutárico
Ácido glutámico
Ácido oxala~t3ico
S- Ácido glutámico
Ácido oxalacético
Tkmporie de ADP-ATP
638 Médica
R~crq~itrnica
Membrana
externa
Mernhrana
externa
Fig. 37.11. Sistmias de transporte mitorondrial. a) El iiitcrcaiiiliio i\TP-r\Dl'. b l III transporte del
6rirlo pirúviw. cl El transporte de Pi.
1
1 Entrada de caz'
1
1
Ilg. 37.12. Grifica del pasa dc Cd' por sus
1 4 2 transportadores mitucondi-iales.
1 1 La acti\idad del transportatkir de
1 salida es iiiilepriidieiite de las ron-
!A
1
1
I
1
+1 1
Salida de caz+
reiitrarieiies de C.'' ritoplasniá-
tiras. Sr indica, en las iirdcnatliis,
la actiddad de este traiispertadw.
1
El de entrada s i depende iIc las
1
1 ronccntrxiunc) eitoplasoiiiticac de
1 este ion. Si se r e t a la actividad de
1 aiiil>os transportadores para tina
1
1 [CiPld, determinada re puede oh-
1 tener la salida neta para crte ion
ldrlta I I o su entratla (delta ,l neta.
1.10 [ ~ a ? ]( M
~ )~ ~
Biogénesis de la mitocondria
La mitocondria se forma con el aporte de 2 sistenias de información que son: el
genoma mitocondrial, que sólo aporta la información de un reducido número de pro-
teínas, y el del núcleo celular, que contiene a1 resto. Existen complejos enzimáticos
mitocondriales en los que algunas de sus subunidades provienen de proteínas sinteti-
zadas en el citoplasma, y otras son de origen mitocondrial.
El ADN mitocondrial es de doble banda y circular. Existeun solotipo de ADN por
especie, pero pueden haber varias copias de él en una mitocondria, dispersas por la
matriz y asociadas con la membrana interna. El ADN mitocondrial no está asociado
con historias. En los mamíferos, su peso uiolecular esde aproximadamente 11 000 000
de dalton.
La secuencia del genoma mitocondrial del ser huniano seconoce en su totalidad;
posee 16 569 pares de hases, y se ha estudiado la información contenida en él: 2 genes
aportan la información para 2 tipos de ARN ribosomales, 22 genes codifican los 22
ARN, mitocondriales y 13 genes codifican proteínas. A diferencia del genoma
mitocondrial de levadura, el del ser humano no posee secciones no codificantes. En el
ser huniano, la niayoría de los segmentos codificantes de proteínasse localizan en una
de las bandas del ADN: los genes para los ARNt,en amhas bandas por igual. Las 2
bandas se transcriben completas a partir de promotores únicos en cada hebra, y se
forma un ARN único de cada hebra,luego 3 enzimas los procesan. En la figura 37.13
pueden verse cuáles son los genes que codifican rara proteínas.
CoQ reducissa .>h. 11. >h. ii sh. u sh. u 3 sb. u 6 sb. u 2 7b.F 1
...... . . . . . . sb. ii 8 '.
'
..............
'. ~it&oino oxidasü
Ci~»cronii>
oxidasü
. .
ARN ~ T asa
P
Fiz. 27.13. Gene5 de las proicíiiar rodilícadus por cl gcnoma niitucondrinl huniano. lnlcrraladns
cnlre las srruencias que coditirnn para las proteínas y para los RNA+ se eniiicntran las
srriienrias que codifican les RNA,. l a d o s los genes, menos una subunidad de la CoQ
reilurlmi 1 X K M , ,ar transcribrn a favor dr las nianecillas del reloj.
Cuadro 37.2. Coniparacióri del significado de triplefes del código genético univer~al
y niitocondria
UGA linal hi
AUA ile met de iniciación
AGA y AGG orC final
- .. .
.,. *
La mayor parte de los Iípidos son importados. Se sintetizan en el retículo
endoplásmicode la célula, y las proteínas de transferencia de fosfolípidoslos transpor- 1 .
tan a la membrana externa mitocondrial. Las proteínas de transferencia de los
fosfolípidosson hidrosolubles. Cada proteína reconoce sólo un tipo de fosfolípido. Se
.. . ..
cree que de allíse transfieran a la membrana interna por los puntos de adhesión exis-
tentes entre las 2 membranas. Estas adherencias entre la memhrana extenia y la interna
!
',, .
:
. . .
son visihles al microscopio electrónico, y se cree que en estos sitios se lleva a cabo el
transporte tanto de proteínas, como de Iípidos con destino a la membrana interna y a la
\
< ,. ,
1 L.. ,
,-
. '
Los nutrientes pueden tener un origen exógenoo endógeno. Los primeros ingresan al
organismo con la dieta, son hidroliaados en el tubo digestivopor las enzimas y dan como
productarsw monómeros constituyentes.Éstos se absorben por la mucaia intestina1,son
transportados por lasangre y asíllegan a las diferentes células del organismo. Los segun-
dos, son eudógenos, resultan hidrolii~dospor las enzima lirosumales y los otros sistemas
hidrolíticos celulares y siis precursores; se prnducen intracelularmente.
642 I\iq«fwk~iMMWR
-aminoácidos, monosacáridos y ácidos grasos, fundanientalmente- que irán transfor-
mándose cada vez más en compuestos comunes: el acetil-COAy ciertos intermedia-
rios del ciclo de los ácidos tricarboxfiicos o ciclo de Krebs. Estos procesos ocurren,
fundainentalmente, en el citosol y, en parte, en la mitocondria. Los glúcidos y los
triacilgliceroles se transforman en acetil-COA,y también algunos de los aminoácidos
de las proteínas; los otros aminoácidos se convierten en ácido pirúvico o intermedia-
rios del ciclode Krebs (Fig. 37.16).
Para establecer una distinción entre el proceso desintesis de los ATP, formados en
reacciones acopladas a la cadena respiratoria, que requiere O, como aceptor final de
este proceso y que se denomina fosforilaciónoxidativa, se conoce como fosforilación
a nivel de sustratos a los ATPque se forman sin la intervención de la cadena respirato-
ria. Las fosforilaciones a nivel de sustratos ocurren en reacciones catabólicasdel pro-
ceso degradativo de proteínas, glúcidos o lipidos. El CI'P mencionado con10 producto
del ciclo de Krebs se forma por una fosforilacióna nivelde sustrato.
Resumen
Múltiples procesos que ocurren en los organismos vivos requieren un aporte
energético: la contracción muscular, el transporte de sustancias a través de las
membranas, la trasmisión del impulso nervioso y los procesos de biosíntesk. Las
necesidades energéticas vm'an de un individuo a otro, en dependencia de factores
como la edad, el sexo y el ejercicio ñsico.
Como donantes de energía en estas pmcesos endergónicos está el ATP, cuya
energía de hidrólisis puede llegar a 12 kcal.mo1-l in vivo. Esta molécula, a su vez,
se forma a parür de la energía que se libera en la oxidación de Upidos, glúcidos y
proteínas. La máxima cantidad de energía se obtiene cuando estos compuestos se
degradan totalmente a CO, y H,O. El acoplamientoentre reacciones exergbnicas y
endergónicas es posible debido a la existencia de enzimas que reconocen y W o r -
man, en su centm activo, los componentes involucrados en ambos procesos. Al
comienzo de su degradación, las m t a son ~ espeeíñcas para cada compuesto; cada
vez más aquéllas contluyen y, ñnalmente, se conforma una mta única, común para
los catabolitasñnaies de los 3tipos de compuestos. En esta tercera porción de la vía
es donde se conserva la mayor parte de la energía; esto ocurre en la mitocondria,
en el proceso de la respiración celular, y comprende el ciclo de los ácidos
tricarbodieos y la cadena respiratoria, formada esta Última por la cadena trans-
portadora de electrones y la fosforilación oxidativa.
La mitocondria es un organelo vesicular formado por una doble membrana,
en la que se encuentran proteínas de superficie e integrales. Esta estmctura está
mpartimentada deforma que en cada una delas membranas y espacios podemos
loeaüzar enzimas propias de diferentes procesos. En la matriz, que es el espacio
interior, se localiza el ciclo de Krebs, y en la membrana interna, la cadena respira-
toria La membrana interna es impermeable a iones y a essi todos los compuestos
sin carga, pero existen sistemas transportadores que obvian esta situación.
La mitocondrh se forma, fundamentalmente, con la información genética nu-
clear, pues el genoma del organelo aporta la información de muy pocas proteínas
y ácidos nucleicos. Las proteínas que se forman en el citoplasma celular se incorpo-
ran a las diversas localizaciones mitocondriaies por medio de transportadores de
proteínas.
En la matriz mitocondrial ocurre la última etapa de la oxidación de los
nutricutes, aquélia común a giúeidos, üpidos y proteínas. En el ciclo de Krebs
coníluyen los metabolitos comunes y es donde, a parür de ellos, se forman los CO,
y los cofadores reducidos. Éstos, a su vez, son los sustratos de la cadena respirato-
ria, sistema energético acoplado, formado por la cadena transportadora de elec-
trones -componente exergónico- y la fosforilación oxidativa -componente
endergónico. E1 0, es el aceptor ñnal de electrones de la cadena respiratoria. Al
paso de los electmnes por sus complejos parte de la energía se conserva en molécu-
las de ATP.
Ejercicios
1. Represente la estructura de la sacarosa y la del ácido graso formado por 12 carbo-
nos. :Cuál de los 2 tiene un grado de oxidación mayor? Halle el cociente respirato-
rio que se obtendría si a un animal se le alimentara solamente con sacarosa o con
dicho ácido graso.
2. Diga si es posible y explique:
a) ¿Puedeser utilizada la energía de hidrólisis de la glucosa-ó-fosfatoen la síntesis
de ATP?
b) puede utilizarse la energía de Iiidrólisis del ATP en la síntesis del glice-
rol-3-fosfato?
c) :Y la energía de la creatina-fosfato puede utilizarse en la síntesis del ATP?
d) ;Puede usarse la energía del pirofosfato (Pi-Pi)en la síntesis de la gluco-
sa-6-fosfato?
3. Con los datos de la tabla 37.1 represente un acoplamiento eiiergttico y describa
cómo intervienen cada uno de sus componentes.
4. Se observa a continuación la reacción de un acoplamiento redox. Basándonos en
los conocimientos adquiridos, ¿cuál es la función de cada componente?
Historia
El descubridor del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Hans Krelx, se graduó de
medicina en el año 1925. Más tarde continuó sus estudios bajo la tutoría de Ofto
Warbiirg y Ottokle.verlioff, y fueron sus condiscípulos Oclioa. H N y WtzLipniann
(capítulo 1).En el año 1932 da a conocer, junto con Kurt Henselait, su primer gran
desciil>riniientobioquímico, el carácter cíclico del proceso de biosíntesis de la urea.
En 1933se ve precisado a exiliarse en Inglaterra. donde realiza actividades como
profesor e investigador, primero de la Universidad de Cambridge y luego de la de
Sheffield. En este pcríodo es cuando plantea sn segnndo gran descubrimiento: el
carácter cíclico de la última etapa de las oxidaciones de los glúcidos, pero además dio
a conocer el papel que desenipeña el ácido cítrico en este proceso. En honor a su
descubridor, el ciclo lleva su nombre.
Se necesitaron 5 años de investigaciones, además de los hallazgos de otros cientí-
ficos conteniporáneos, para llegar al descubrimiento conipleto del ciclo de los ácidos
tricarhoxíiicos. Primero Krebs halló que los ácidos cítrico, succíuico, fumárico y acé-
tico eran rápidamente oxidados por algunos tejidos. Luego, Albert Szent-Gyoryides-
cubrió que los anteriores ácidos dicarboxílicos aumentaban la utilización del oxigeno
en forma catalítica, es decir el te,jido consumía mucho más oxígeno que el
este<luiométricamentenecesario para oxidarlos. Diversos investigadores descubrieron
la secuencia desde el ácido cítrico Iiasta el ácido alfa-cetoglutárico; ya se conocían las
transformaciones de este último en succínico.
Importante fue el descubrimiento de que el ácido malónico inhibía la enzima
succínico deshidrogcnasa. Al usarse este inhibidor se acumulaba el sustrato de esta
enzima, el ácido succínico.
Ácido succínico + Ácido fiim2rico
Enzima: succínico deshidrogenasa
Inhihidor: ácido iiialónico
l ~
~
+
\
\
--A
a ceto-
glutirico
~-~~ ~ ~ ~ Succínicc
deshidr»genasa /
1
1
H- - S OOH
H ~ - C O O H
;OOH COOH H-+OOH
-0H
(b) H
1 (c)
H1
OOH
(1)
H- - OOH
H-C-COOH
(c)
HO-4-COOH
(g) (" COOH H
(11) n
O C=<>
?->-COA H-+-H
H-y -H
H- -H
FA D H I -H
OOH
NADH
6 + H' +AD-
1
OOH NADH
+
CO,
+ H'
CO. HS-COA
a: aceiil-COA: h: dcido oxsliicético; c : icido cítrico: d: dciilo cis-itconiiico: c: ácido isocítrico:
T: &do s cctu-gliit2rico: 0: siiccinil-CoA: 11: k i d o \riccinicu; i: &ido Soniárico: j: áci<l» iiid-
lici~.Dcl h ) al j) son los iiieiahulitos iiiter!iicdianos del ciclo. I.ah criiiiiia.; del ciclo w n : 1: ci- Fig. 38.2. Las reaecioiics del ci-
elo dr los icidus tri-
trico \iiil;isa; 2: acoiiitüsa: 3: isixiti-ico deihidropcnasa: 4: a-ceto-gliitil-ico dcshidrogen:isa:
carboxiliius.
5: succinil lioquiiiisa; 6:succínico dcshidi-ogeiiasn; 7: luiiiai-esa; 8: in;ilic«-de~Iiidi-i~~cr~i~si~.
Glucosa Ácidos
Accrb. ,
grasos
~~~- - ~
Aminoácidos
+- Ácido oxalacético Acido cítrico
-
\ Ácido axeto
Ácido succínico
glutánco
K
1Succiiiil - COA
/ ' \
\
Glúcidos
Aminoácidos Ácidos grasos
/ 1 \
Krehs
i
CO' + H,O
O
4
H1
H 2 0 + CH,-C -S-COA HS-COA M-y-COOH
FH
C= o
\ / ,HO-7-COOH
I H-C-COOH
CH, Citrato sintasa I
i - H
COOH
Oxalacéiico - Oxalacético
Ácido oxalacético Ácido cítrico f-
La ácido cítrico sintasa está conipiiesta por 2 siibunidades idénticas,y entre ambas
forman los 2 centros activos que la enzima posee (Fig. 38.5). Ésta manifiesta cambios
de conformación ligados a su niecaiiisnio de reacción -relación estrnctura-función.
La unión del ácido oxalacético al centro activo hace que aumente la afinidad
entre la enzima y la acetil-COA-disminuye la Km para estesustrato-; la unión del ácido
oxalacético a la enzima provoca un cambio de conformación relacionado con la con-
densación de ambos sustratos en el compuesto intermedio, el citril CoA,su formación
provoca el segundo cambio dc conformación, lo cual favorece la Iiidrólisis del citril
COA.Este canibio determina la tercera conforniación,la de la liberación de los prodnc-
Ácido cítrico Ácido cítrico
tos (Fig. 38.4). C 9
Ésta es una de las reacciones más importantes en la regulación de esta vía. La
regulación de esa enzima aún no está bien aclarada, aiinque mencionaremos algunos
de los aspectos conocidos al tratar acerca de la regulación del ciclo de Krebs.
Coendina A Coiiirima A
H H20 H H?O H
M--+-COOH , ii-e-COOH , tl--t-COOH
HO-C-COOH
I Aconitasa
C-COOH
11
'Acmitasa H-C-COOH
I
H-C-C001-I C-COOH HO-C-COOH
1 I 1
H H H
H-E-H I
1
H-C-H
1
H-C-H
I COOH
COOH a -ceto-gliitárico-
dc\hidn>gzna\d
Ácido u-ceto-
glutarico
En la reacción intervienen 3 enzimas y 5 cofactores, 3 de ellos unidos como
gmpos prosttticos. Primero se produce la descarhoxilacióndel ácido alfa-ceto-glutárico,
catalirada por la enaima deshidrogenasa unida al pirofosfato de tiamina (PPT).Luego
la enaima transnccinilasa, unida al ácido lipoico oxidado, cataliza la oxidación y
transferencia del resto snccinilo a la COA,y se formael succinil-COA.La tercera enzi-
ma, una tlavoproteina, reoxida al lipoico y reduce al NAD' (Fig. 38.5). Este complejo
multienziniático, a diferencia del de la pirúvico deshidrogenasa, no tiene regulación
cavalente. La regulación de la actividad de este complejo desempeña un papel se-
cundario en la regulación del ciclo de Krehs.
NAD'
NADH
4 + H+
E,:a-celo-glutiirico ilcscai-hoxilasn; El: iraiissucciiiilas;i lipoicii: E,: diliidi-oli-
poico dcsIiidrogen.?sa: PTT: pii-c~fosfato<letiaiiiiiia; lip-(S)l: ricido lipoico
oxidado: lip-(SH)?:úciclo lipicii 1-cdiicido.
Esta reacción es tobiinente reveisihle y transfiere la energía del eniace tiokter del
su&-CoAal enlam wlúdiido-fmfatodel<Xl?El tnrerf~sfato puedesertransferidoal iWP
por iinani~cleínidodif*ifo~~i~ina\a,delespacioiiitenne~iil~~-~ui~~,~~i~eiiitenaiiil~iaunfosfato
entre el GTPy el ADP. K\asa la úniw m c u í ~ del n ciclo donde x coiwrva energía al llevarrea
cahounaf<nti)rilacibna~iivcldesusli-ato. I<I t~tn)pirxloclo de la iucciónsael ácidosureínico.
ikbcinos d a t a w r la diferencia entre el dsalino de la eiier& del enlace iico en energía del
acetil-Coi\ con el del succinil-COA.l a priineirrw utilimen lacondeniaiión del aretilocon el
ácido oxaiacttico,y se fonna el ácido cítrico y el re%t~> de la cnc& lil>req u e c pierde conio
calor. En la segunda micción, la energía del enlace iico cn k t a no se pierde, pues queda
conservadaen el úItimoenlacr~wliíd~dotinfi,ii«~del <;TE',? pii-ellola m~cciónsareve~ihle.
Ver la energía asociada con a t a m i ó n en la tahla
O
t +
4 GDP GTP
C -COA COO1-I
1
H-6-14 H-q-H
H-C-H
1
Succiiiil-COA sinkiha H-61 - H
COOH COOH
COOH COOH
H-C-H
l
FAD FADH,
1
C-H
11
H-C-H H-C
1 1
COOH Ácido succínico COOH
deshidrogenasa
COOH COOH
H-C
FH Fumarasa H-4-OH
H-C-H
1
C -COOH COOH
Tabla. Energía libre asociada con las reacciones del ciclo de Kreb.5
Si realizamos el balance global de todas las reacciones del ciclo del ácido cítrico,
se ve que en la oxidación de una molécula de acetil-COA se utilizan 2 moléculas de
agua,3 NADAy un FAD,un GDPmás iin fosfato inorgánico, y se producen 2 moléculas
de CO,,4cofactores reducidos, una CoASH, 2 protones y un GTP.
GDP + Pi GTP
~NAD' 3NADH + ZH*
+ FAD + FADH,
Acetil-COA+ 2H,O
Regulación
Varios tipos de mecanismos regulatorios intervienen eii el control de la velocidad
del ciclo de los ácidos tricarl>oxfiicos.Estos son disponibilidad de sustrato, inliibiciúii
por producto e inhibición feedback por intermediarios del propio ciclo. 'ljnibién está
presente la regulación por efectores alostéricos, e intervienen en la regulaciún las
relaciones NADWNAD', AI'PIADP, acetil-CoAICoA,succinil-CoNCoA. Aun cuando
todas las reacciones poseen alguna regulación, las que fuiidamentalniente determinan
la velocidad del ciclo de Krehs son las reaccioues catalizadas por las enzimas isocitrico
desliidrogenasa, cítrico sintasa y alfa-ceto-glutárico desliidrogenasa. Estas 3 reaccio-
nes funcionan lejos del equilibrio y tienen AG negativos.
La actividad de la pirúvico desliidrogeiiasa, discutida antcs, desenipeña también
un papel importaiitísimo en la regulación del ciclo, por cuanto esta enzima es la que
aporta el alimentador, la acetil-COA.
Ácido Ácido
plalacético
\
Fig. 38.7. Esquema de la regulación del ri-
i clo de Krcbs. La aetivacióu fun-
Ácido isocítrico damental de la enzima eílrieo
sintasa se debe a los aportes de áei-
da oralacftieo y del aeetii-COA a
partir de la pirúvieo deshidro-
genasa. La isocitrico deshidroge-
nasa es activada alostGrienmenfe
por el ADP c inhihidii por el ATP.
ATP ADP + Pi
coz+ ADP+Pi
Ácido puúvico + CO, /f Ácido oxalacético
*?M
Eiizinla-B -C,
A'
(-)
o carboxila y se transforinaen ácido oxdacético;
En es- reacción, el ácido p i ~ v i c se
el ATPaporfa la energía necesaria para que ocurra la reacción.
La piruvico carboxilasa es una enzima con 4 subunidades idénticas, cada una de
ellas posee un centro activo, al cual se encuentra unido una molécula de biotiiia. El
k
d'
\u enlace entre el cofactor y la enzima se establece por el carboxilo de la biotina con el
épsilon amino de una lisina. Ver la estructura y otras particularidades de este grupo
prostético en el capítulo 19.
Ácido oxalacético Acido pirúvico La reacción ocurre en 2 etapas. En la primera etapa,la biotina se carboxila con el
aporte energético del ATP, y se forma la carboxil-biotinil-enzima. En la segunda, el
B: biotina grupo earboxilo, así activado, es transferido al ácido pirúvico y se forma el ácido
oxaloacético (Fig. 38.8).
Fig. 38.8. Etapas de In r~ilrcii,iidr la pii-cívico
Esta reacción depende del acetil-COA,el cual es un activador alostérico indispen-
rarhoxilasa. sable para que ella pueda llevarse a cabo.
658 Mdic.íi
Riiqciími~~w
Pi
-$E:-COOH *:-OH -i..-o
.- + :-c + : - C del acetilo
Fig. 38.9. Marcaje de los carbonos de la acctil-COA como alimentador del ciclo de Krebs. En la
primera vuelta no se elimina ninguno de los carbonos como CO,.
,.
, i . t. ~~,.~'(.!\
1
jt-<
H-C'COOH'
I
i !O-C-COOH
1
H
Resumen
La mayor parte de las enzimas del cielo del ácido cítrico están localizadas en
la matriz mitoeondriai. En este proceso se lleva a cabo la última parte de la oxida-
ción de los glúeidos, Iípidos y aminoácidos. Es un proceso cíclico e irreversible, que
mediante sus 8 reacciones va transformando, gradualmente, sus metabolitns inter-
mediarios,de manera que por cada aceíii-COAse forman 2 CO,, 4 cofactores redu-
cidos y un GTP. El destino de estos cofactores es la cadena respiratoria, con la que
se relacionan íntimamente, tanto desde el punto de vista funcional como en cuanto
a su localizacíón mitocondriai. Entre estos 2 procesos se transforman, aproxima-
damente, las dos terceras partes de la energía contenida en los alimentos, en los
enlaces ricos en energía del ATP.
De las 8 reacciones del ciclo, 4 son de oxidación-reducción, y en otra de ellas se
produce direftamente un GTP -equivalente a un ATP- por fosforilación a nivel de
sush9to.
Los principios de la máxima economía y eficiencia se manifiestan en este pro-
ceso mediante los mecanismos reguiatorios. Ya sea por mecanismo de disponibili-
dad de sustratos o por aioesterismo; si el nivel energético celular se encuentra
elevado -aumentosdel ATP, NADH y aceiü-COA-,el pmceso del Cico se inhibe. Las
enz¡mas@adoras más importantes son la pinívico deshidrogenasa-que no perte-
nece al propio ciclo-, la cítrico sintasa, la isocitrico deshidrogenasa y la
alfa-ceto-glutáricodesbidrogenasa: la primera, por ser su producto el alimentador
del ciclo; la segunda, por ser la que regula la reacción de condeusación; y la tercera
y la cuarta, reguladas ambas por control alostérico.
Además del papel del cicio de Krebs en los procesos energéticos, tambihn lo
tiene, indirectamente, en procesos anabóücos del hígado, pues provee de precurso-
res a la síntesis de la glucosa, a la de ácidos p o s y colesterol, a la de las bases
nitrogenadas de los nucieótidos, a la del grupo bemo y de los aminoiícídos. Esto
ocasiona el consumo de metabolitos intermediarios, pero existen mcaones que
los reponen -las reacciones de anaplerosis-; la de mayor importancia es la reacción
catalizada por la pinívico carboxüasa.
Ejercicios
1. Localice en un esquema de la iiiitoroiidria los procesos qiic eii ella se inciieiitrdii.
2. En un esquema, señale cnáles son los proresos 1111~daii origen a 121 acetil-COA.
3. ¿Cuál es la importancia de la eiiziiiia pirú\ i r i ~dis1iidiogrii;is;i cii relación ron el
ciclo de Krcbs y cómo séregiila esta eiiziiii;~:'
4. Cite el nombre d e la enzima o las ciiziiiias dcl ciclo de 111siridos tricarl>oxilicos
que se relaciona con las pn~posicioiiessipiieiitcs:
a) enzimas que llevan a cal>«rc;icciones de dcsliidro~eii~icií~n.
b) enzimas que llevan a cabo reacciones de desca~-l~(~\ilacii)~~.
c) enzimas marcapaso.
d) enzimas que se sitúan en la matriz.
e) enzimas que sesitúan en la iiieinhi-aiia interna.
f~enzimas que intervienen eii una fosforilaiióii a nivel de siisti11111.
5. Cite las enzimas que son reversil>les.J las que no lo son.
6. LE^ qué reacciones i~~tervieiicii las flavopn~tcíiias!eii ciiiles el NAU'?
7. ¿Cómo se regula el ciclo de Krebs?
8. Explique el significado d r anaplerosis cii relación con el ciclo de Krebs.
La cadena respiratoria constituyela última etapa de la oxidación de los principa-
les nutrientes. Es la etapa en la que se conserva, en forma de ATP, la mayor parte de la
energíacontenida en aquéllos y donde el oxígeno -actuandocomo aceptor final de los
electronesaportados por los sustratos de la cadena respiratoria- se transforma en agua.
Para comprender mejor este proceso podemos separarlo en 2: el proceso exergónico
del transporte electrónicodesde los sustratos hasta el oxígeno, y el proceso endergónico
de síntesis del ATPacoplado a este transporte. Dicho acoplaniiento energético ocurre,
como ya conocemos, en la membrana interna de la mitocondria. En este capítulo
vamos a estudiar el primer proceso.
La cadena transportadora de electrones está formada por determinados compo-
nentes que intervienen en una serie de reaccionesde oxidación-reducción, y se produ-
ce deformasecuencial. Los electrones aportados por los sustratos de este proceso van
pasando de transportador en transportador hasta llegar al oxígeno, mediante un proce-
so paulatino con liberación de energía,lo que posibilita la conservación de una parte
importante de ésta, la cual es utilizada en el proceso que se verá posteriormente,
denominado fosforilación oxidativa.
En la gran mayoría de los casos, el sustrato de este proceso es el cofactor reducido
NADH, formado en el ciclo de Krehs, el que va a ser oxidado en esta cadena de
transporte electrónico. Una vez oxidado, el NAD* podrá seguir participando en el ciclo
del ácido cítrico y en otros procesos.
Algunos de los componentes de la cadena del transporte electrónico aceptan y
transfieren hidrógenos, otros, sólo electrones. En algunas de estas reacciones se libera
gran cantidad de energía,en otras muy poca. La cantidad de energía quese libera en
una reacción redox puedecalcularse. El orden en el que se transportan los electrones
por los componentes de la cadena siempre es el mismo y depende de las características
de cada uno de ellos. Esto será tratado en el presente capítulo.
664 Rr<cqtrimicriWditv~
atm
lsbla 39.1. Potenciales de reducción estandar de algunos pares redox con importancia biológica
Nota: Los subíndices 1.11. 111 en las proteínas Fc-S indican el romplqjo respiratorio al cual pertcneeen
En los organismos vivos, y en determinadas condiciones experimentales, la tem-
peratura es diferente de 25 "C, y las concentraciones de los componentes del sistema
redox tampoco se encuentran a uno molal. E1 cambio de estos parámetros hace que el
potencial de reducción sea diferente al hallado en las condiciones estándar, pero puede
calcularse mediante la fórmula sixuiente:
Flavoproteínas
Son 2: la NADH deshidrogenasa y la succínico deshidrogenasa. La primera tiene
como gmpo prostético al FMN y la segunda, al FAD. Ambasflavina~se unen a laennma
de forma covalente. La segunda enzima no es otra que la enzima que cataliza la sexta
reacción del ciclo de Krebs. Por medio de ella se ha visto la integración biológica que
existe entre estos 2 procesos -el ciclo de los ácido tricarboxilicos por un lado, y la cadena
transportadora de electrones, por otro. En la figura 39.2 se observa la forma oxidada y
reducida del gmpofnncional de los cofactores deflavina y,además,las del NAD. Comose
ve en la figura,las flavinas transportan 2 hidrógenos,y loscofactoresde nicotinamida, un
hidruro -un hidrógenomás un electrón. Lasflavinas puedenceder,enun primer paso, un
hidrógeno, formándose un compuestointermedio en forma de radical.
Para mayores detalles de las estructuras completas del FAD y del NAD', el lector
debe remitirse al capítulo 19. La reacción de ladeshidrogenación del ácido succínico
aparece en el capítulo anterior.
R .- 2' -
R
Oxidado Reducido
H: z
CH, CH
Fig. 39.3. Grupo prastética de los citocromos. a) Estructura del hemo que forma parte de los
citocromos b y e. b) Hemo A, forma parte de los ritoeranios a y a,.
Todos tienen en común la forma en que transportan los electrones. El hierro centraldel
anillo hemo de los citocromos transporta un solo elechh, pasando de su f m a h i e m @ I J
-
(fénicaoF~)-ox¡dada-asufonnahieno(II) -ef ( a) -
-
1.1:NADH CoQ rednctasa.
-
2.11: Succínico CoQ reductasa.
-
3. iik CoQH, citocromoc reduciasa.
4. N: Citocromo c oxidasa.
-_i--:lj--li_--
y m representan los lados de la
membrana interna de la mitocan-
dria, que miran al citosol a hacia
la mati-i~,respeetivamente.El paso
dc los electrones a través de los
transportadores, desde los Cofre-
ducidos hasta la oxidación del oxi-
Cof Hz Cof + 112 0, H,O ADP ATP
peno y la formación de agua, ge-
nera un gradiente de protones. Éste +
produce una fuerza protón motriz
que se emplea en la fnrmaeiún del
ATP, con la consiguiente disipa-
ción del gradiente. CofH2: cofactores reducidos; Cof: cofactores oxidados
a Características estructuralesy funcionales de los complejos respiratorios
n b ~ 393.
Complejos respiratorios
II m
Númerode
pmteú>as 25
Cobre
Fonnagrddiente
de protones Sí
2-tenoil- Antimici-
hiflomacetato naAy BAL
Complejo 1
22~exr:.
FMNH, y aquélla oxidada. Los electrones pasan de este compuesto a las
ferro~nlfo~roteínas. y de éstas a la CoQ.
2 H'
N F M W
Flavoprojeína Fe-S
Fig. 39.8. Esqiirliiii <li. 1;t funrien del coni-
~ ~ centros Fc-S Fe
plqii, 1. l ' o < l i los
NADH f 2Fez+ reprcwiii.iti ~ ~ ~ itino. i i o EI NADH
se oiid;i. 1;) ( iiO se reduce y Iiay
H+ 2 H+
una trasliic;iiiúii de protones aio-
El transporte de electrones a lo largo de los componentes de este complejo va
acompañado de la traslocación de 4 protones a través de la membrana interna, formán-
dose un gradiente electroquímico. Se ha demostrado expenmenialmente que en este
paso de los protones se requiere la oxidación de los centros Fe-S y la reducción de la
CoQ. Por ello es que al inhibirse el paso de electrones hacia esta última, con sustancia5
tales como la rotenona o los barbitúricos -que impiden la rednccih de la CoQ por este
complejo-, también se deja de formar el gradiente electroquímico. La estructura de
estos inhibidores puede ser observada en la figura 39.9.
Complejo II
2 ~*e'-, CoQH,
A pesar de ser la actividad de este complejo semejante a la del complejo 1, no
trasloca protones y, por lo tanto, no contribnye a formar el gradiente electroquímico
(Fig. 39.10).
Complejo ill
El electrón de la primera n'a es el que llega a reducir al citocromo c. Esta vía tiene
inhibidores específicos como son el mixotiazol y el BAL (British AntiLewkite), diferen-
tes a los inhibidores de la otra vía -por ejemplo, la antimicina A. La CoQH, aporta un
electrón a la primera n a -la que t e d n a en la reducción del citocromoc-; los protones se
eliminan hacia el ladocitosólico de lamembrana y ellaquedaen su fonnadesemiquhona;
el segundo electrón pasa a las citocromos h. La CoQ asíolUdada es de nuevo reducida por
el electrón que pasó por los citocromos b, y por otro proveniente de Ilisflavoprotenias,y
capta los protones del ladode lamatriz (Fig. 39.12).
QH,
t- /2, Flavoproteínas oxidadas
Fe '+
Q'-
Citosol
Fig. 39.12. Esqiicma del transporte electrónico en el ciclo Q, eonipleja 111. Ei coniplejo I ó el 11 le
ceden uii elertr6ri a la coeníima Q en fornia de mdieal, y eoii 2 protones dc la matriz ella se
reduce. La CuQ H, libre en la membrana puede pasar al lado citosúliro de la niernhranii. 1.a
CoQH, le cede un electrón a la proteína Fe-S, libera 2 protones, y queda de nuevo romo
radical. El cltrtrón pasa de la proteina Fe-S al citoeromo c,, y de éste al citocromo c. La
coenzima Q radical cede su electrón al citacromo b,,, ) ella se oxida, y traspasa la membrana
hacia el lado dc la matriz. El citoeromo b,,, le pasa el electrón al b,,,. Este últiiiio citocromo
semirredtiec 8 la CoQ. que queda de nucro coino radical lista para reeonienzar el ciclo.
Complejo N
Fig. 39.13. Disposieiún espacial dc los camponentcs. a) Del dímero. Ii) De uno de los monómeros que
se ve por el frente y por el dorso. Las proteinas V. VI y VI1 son las únicas que no atraviesan
la membrana.
La función de este complejo es la de oxidar al citocromo c y reducir al oxígeno. Un
esquema de su función global se puede ver en la figura 39.14.
2 ~2 Fc'+x
cit a-Cu
;krFx
cit a,-Cu
02 O*
El hemo quese encuentra del lado de la matriz es el que reduce al oxígeno. Para
reducir una molécula de O, se requieren 4e- que provienen, consecutivamente, de 4
citocromos c reducidos. Al O, no pueden afiadírseles los electrones de uno en uno,
pues produciría un radical termodinámicamente desfavorable (O;). Lo que ocurre es
que el O, se une al mismo tiempo al cobre, (Cu,,) y al citocromo a,, formándose un
compuesto binucleado, y de esta forma se le pueden transferir al oxígeno 2 electrones
a la vez. Los 2 electrones provienen de los centros Cu, y citocromo a, que se encuen-
tran del lado citosólico de la membrana interna y que los adquirieron de reacciones
sucesivas con el citocromo c (Fig. 39.15).
Acoplado al transporte electrónico, este complejo también transloca 4 protones a
través de la membrana, pero su mecanismo molecnlar no se conoce. Más adelante se
propone una hipótesis que lo explica.
676 RNq~dmiccrMHia
Ácido succinico
I
I
NADH + 1 -4CoQ + 111 -* cit c -+ IV +11201
f
Fig. 39.16. Esquema <Id orden dc los com-
plcjos en cl tratispoi.tc de electro-
acil CoA nes. 1.a CoQ iiropia los clcrti.oiirs
glicerol-P de difereiitcs h ~ n t e s .
Muchos trabajas Iian aportado datos en cuanto al orden del transporte deelectrones.
como son el estudio de los potenciales de reducción biológicos de los diferentes pares
redox que intervienen, los experimentos de reconstitución,el uso de inhibidores y otros.
En general, se ha visto que el transporte de electrones se efectúa desde los pares
redox con potenciales de reducción más negativos hasta los pares más positivos. Este
es el fundamento termodinámico del ordenaniiento de los componentes de la cadena
transportadora de electrones. Así, el par NAD+íNADHque tiene el potencial de reduc-
ción más negativo (-0,32 V) es el donador de electrones a la cadena. El primer trans-
portador que los recibe es la flavoproteína NADH deshidrogenasa, cuyo grupo
prostético es el FMN. Este cofactor tiene el potencial de reducción más negativo de
todos los transportadores de electrones de la cadena; y uno de los últimos elementos
qiie los recibe es el grupo Iienio del citocromo a,, cuyo potencial es el más positivo
(0,29 V). Finalmente, pasan al oxígeno, cuyo potencial de reducción es más positivo
(0,812 V) que el del citocronio a, (tahla39.1).
Se encuentra todavía en disctisión el orden que ocupan algunos de los centros
Fe-S. Es bueno recordar que estos coniponentes del transportc electrónico, están
inniersos en los componentes lipídicos de la inemhrana, y que al tratar de aislarlos se
aprecia un cambio en su potencial de reducción. A veces, los potenciales de reducciún
que se observan en las tablas se han obtenido sobre la base del gnipo prostético,
aislado de la proteína. Tanto el entorno de la memhrana,como su unión con la proteí-
na,cambian el potencial de los grupos prostéticos. Otro factor que altera el potencial es
la relación existente entre la concentración del coniponente reducido y la del oxidado.
J,os potenciales de la tabla son los estándares tomados con concentraciones uno niolal
de ambos componentes -oxidado y reducido- del par. Cuando amhos elenientos del par
no están a estas concentraciones, el potencial de reducción cambia conio ya vimos.
Otra evidencia que Iia apoyado el ordenamiento propuesto de los traiisportado-
res, es la reconstitución de la cadena de transportadores a partir de los coniplejos
aislados. Se conoce qiie la reunión del complejo 1 con el 111 es factible y qne los
electrones pasan del primero al segundo, sobre todo cuando al sistema artificial for-
mado por ellos 2 se le añade CoQ.
De la inisnia manera puede reconstituirseel transporte de electrones entre el altu-
plejo 11y el 111. Al reunirse los complejo I l l y IV aislados, el 111 le cede electrones al IV
en presencia del citocronio c. Se 1x1visto que otras secuencias del transporte no ocurren
de forma tan activa conio la expiiesta.
El mismo orden se obtiene si se usan inhibidores de los diferentes componentes
con el fin de tener datos de su ordenaniiento. Se puede saher si los traiisportadores se
encuentran oxidados o reducidos por los cambios de ahsorcWn de luz que presentan.
Casi todos ellos tienen diferente absorbancia a una determinada longitud de onda íhi
cuando están reducidos 11oxidados (Fig. 39.17).
Fig. 39.17. Cambios de absorbancia de al-
aunos transportadores de la cade-
na respiratoria. Se observa cómo
cambian su absorbanciit con les -- cit c reducido
cambios de oxidación y rcducei6n. -- cit c oxidado
ocurre quelos transportadores quese encuentran antes del punto de la inhibición, -el
a, el h y el c- quedarán en su estado reducido al no poder ceder los electrones a los
transportadores a los que normalmente se los entregan. Con esto se demuestra también
que los electrones no pueden ser cedidos a cualquier transportador, por ejemplo del c
directamente al e. Los transportadores que se encuentran en puntos posteriores a la
inhibición, -el d y el e- quedarán en sus estados oxidados, ya que no recibieron nuevos
electrones luego de ceder los suyos a los componentes siguientes. Conocemos que el
complejo 1puede ser inhibido por la rotenona: el 11,por la 2- thenoiltrifiuoroacetona;
el 111, por la antimicina A; y el IV, por el cianuro o el monóxidode carbono (Fig. 39.9).
La utilización de estos inhibidores, uno a nno, con la determinación del a t a d o de
oxidación o reducción de los componentes de los complejos anteriores y posteriores
al punto de inhibición, ha brindado resultados que apoyan el ordenamiento ya señala-
do. Por ejemplo, si comprobamos el estado redox de los transportadores luego de la
inhihicióncon cianuro,se observa que todoslos transportadores quedan reducidos. En
resumen, todas las evidencias aportadas por los 3 tipos de experimentos anteriores
apoyan el ordenamiento que se señaló antes.
,, a -, a
., a a
---- a, . a,
Fig. 39.18. Representación de la hipótesis m 7 c
a,
- a,
del transporte de pratones par el
compleja IV. En negro se re-
H'
d) e) f)
=, :o2
presenta un grupo que cambia su
pK a' sufrir
dueción.
c: lado citosol de la membrana; m: lado de la matriz; a y a,:citocromos a y a,;
cit c: citocromo c.
El gradiente protónico entre ambos lados de la membrana interna -con tina mayor
concentración de ellos del lado del citosol- tiene un límite; mientras este gradientese
esté disipando, el transporte de electronespuede efectuarse,pero si el gradiente no se
disipa, se inhibe el transporte de electrones. En la figura 39.12 se observa cómo un
gradiente elevadode protones podríaimpedir la liberación de protones por la CoQ,lo
que repercutiría también sobre el traspaso de electronesal citocromob. Supongamos el
caso contrario. Existen drogas que impiden que sefonne el gradiente; tal es el caso del
24-dinitrofenolque permeabilim lamembranaa los protones. Al noencontrargradiente
alguno, el transporte electrónico se acelera. De lo anterior podemos inferir que, des-
contando las drogas foráneas, el propio gradiente,las concentracionesde los cofactores
y el oxígeno pueden regular el proceso del transporte electrónico.
Resumen
La cadena respiratoria está formada por 2 procesos: el transporte de el--
nes, que se Lleva a cabo en la cadena transportadora de electrones -proceso exergónico
que genera un gradiente de protones-, y el mecanismo de la fosforiiaaón oxidativa
-proceso endergónico acoplado al anterior.
Enlaeadena~oradeeleetrmies,éstos~detransportadorentrans-
portador, en reacciones de oxidación-reduccióna las d e s se asocia una determina-
da cantidad de energía. Ésta puede caleularse si se conocen los potenciales de reduc-
ción de los eomponentes que transportan los electrones. En una reacción de
oxidación-reducción,el componente cuyo potencial de reducción sea menor le cederá
sus elecímnes al otro; y la cantidad de energía asociada a esa reacción será mayor
mientras mayor sea la diferencia entre los potenciales de reducción de ambos La
energía puede liberarse como calor, pera parte de ella se conserva al formarse un
gradiente de pmtones que es utilizado en la fosforüación oxidativa
Entre los componentes de la cadena transportadora de electrones encontra-
mos flavopmteínas, proteínas Fe-S, hemopmteínas Oos citmomos) y la c&a
Q. Estos componentes se encuentran en la membrana interna de la mitoeondria
muy asociados a los fosfoiípidos de la membrana, y forman 4 complejos mayores
que se asocian frecuentemente entre sí.
Emste una secuencia en el transporte de los electrones por estos complejos y a
través de los propios componentes de cada uno de ellos. Los complejos 1y II -que son
los que contienen las fiavopmteúias- le ceden sus electrones a la ubiquinona, que no
forma parte de ninguno de los complejos. Esta Última recibe electrones también de
otrasíiavopmteínasque pertenecen a pmcem de oxidación de diferentes catabolitm,
y le entrega los electronesal complejo JiL Éste, a su vez, reduce al citocromo e, que al
igual que la ubiquinona no está asociado a los complejos, y por último, pasan los
electrones por el complejo N. Es función de éste formar agua al reducir al oxígeno.
Además del transporte de electrones,los complejos i, DIy N formanun gradiente
de pmtones a h v é s de la membrana inierna No se conoce el mecanismo de forma-
ción del gradientede pmtones. Algunas hipótesisplantean que la función de los trans-
portadores es veetorial, es decir, que los propios transportadoresque portan pmtones
a d e h de electrones, seríanlos que formarían el gradienteal tomar pmtoues del lado
interno de lamembrana d e lamatriz- cuando ellos se reducen, y los eliminaríanhacia
el espacio intermembranoso al oxidarse. Otras hipótesis pianiean que el gradienie lo
forman protehas especiales que c a m b ' i d e conformación en dependencia del esíado
de oxidación de los cofaetom asociados a ellas, puesto que varía el pK de ciertos
grupos ácidos De este modo, y al igual que en la hipótesis anterior, los protones se
asociarían a estos grupos de un lado de la membrana y se díswanan ,. del otro lado.
La regulación del transporte de electrones depende de varios factores: del
aporte de electrones, de la presencia de oxígeno, que es el aceptar íinal, y de la
propia intensidad del gradiente de protones que así impediría o favorecería su
propia formación.
Ejercicios
1. ¿Puede el par redox formado por ácido oxalacéticolácidomálico reducir al que está
constituidopor ácido acético/acetaldehido si se forman las semipilas correspon-
dientes con ellos. Explique.
2. ;Puede el citocromo c oxidado, oxidar a la CoQ reducida? ¿.Se necesitarían condi-
ciones especiales? Explique.
3. ¿Podría el ácido málico reducir directanienteal citocromo c?
4. ¿Qub energíase asocia a la reacción entre los pares redox de la pregunta l?
5. ¿Quéenergíase libera ose requiereen la reacción de reducción del citocromoc por
el citocromo c,:'
6. Expliqnela relaciún que usted cree que exista entre la estructura de la coenzima Q
y su función?
7. Se afectaría la funciGn del transporte electrónico si éste se desarrollara en un siste-
ma de enzimas solubles en un niedio acuoso? Explique.
8. Si empleáramos la antimicina A, en un experimento en el que tuviérauiosfuncio-
nando la cadena transportadora de electrones, qué pudiéramos decir acerca del
orden de sus trausportadores. Explique.
Y. ;Pueden los estados de isqueinia de un tejido afectar IU cadena transportadora de
electrones? Explique.
La fosforilación oxidativa es la síntesis de ATP acoplada al transporte de electro-
nes.. v" se lleva a cabo en la membrana interna de la mitocondria. El transuorte de
electrones por los complejos de la cadena respiratoria culmina: con la producción de
agua, con la formación de un gradiente de protones a través de la membrana interna de
la mitocondria y con la síntesis de ATP. Éste se forma a partir del ADP y fosfato
inorgánico (Pi), al utilizarse la energía contenida en ese gradiente de protones.
En el transporte electrónico intervienen los 4 complejos que sedescribieron en el
capítulo anterior; el quinto complejo, también presente en la membrana interna de la
mitocondria, el de la ATPsintasa, es el responsable de la fosforilación oxidativa.
En este capítulo se describirá la estructura y función de la ATP sintasa, y su
mecanismo de acción. También se tratará de la producción de ATPque se obtiene de la
oxidación completa de la glucosa, y por último de la regulación de la respiración
celular.
Teoría quimioosmótica
9 nm
4
inm
6 iim
I
La F, contiene5 clases de proteínas: dfa, beta,gamma, delta y épsilon. La relación
mediante la quese unen es de alfa,heta,gamma,delta,épsilon,.Las 3 subunidades alfa
se relacionan estrechamente entre si; también tienen una relación estrecha con las beta
y se alternan. Las garnma están en contacto tanto con las alfa como con las beta, pues
su segmento C terminal seinsinúa en el canal central qnedejan lasalfa y la? beta, y por
el lado contrario se une al cuello. La OSCP (del cuello), ver en el próximo epígrafe, se
relaciona tanto con las partículas aifa, como con las heta. Otros detalles de estas protei-
nas pueden verse en la tabla.
SubunidadF, o base
Cociente Pi/O
La reacción de formación de ATPes la siguiente:
También se utilizaron inhibidores para localizar los sitiosfosforilantes. Utilizan-
do al NADH como donador de electrones, si se inhibe la citocromo oxidasa con C N y
se aporta suficiente citncromo c oxidado, se ohtiene un Pi/O = 2. En este caso se ha
impedido, con el inhibidor, que se puedan transportar electrones por el complejo IV.
Asise compmhú quese formaba un A'I'Pmenos, y se crryódemostrar qiie en el comple-
jo IV ocurre un acoplaniiento entre el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.
Utilizando otros inhibidores se corroboró el acoplamiento de la fosforilación con el
transporte electrónico en los otros comple,jos ya mencionados.
Con experimentos y datos senie.jantes se localizó el segundo sitio entre la CoQ y
elcitocromo c, y el prinlero entre el NADH y la CoQ. Estos resultados mostraron que
los sitios íUsforilantes sc correspondían con los complejos 1,111p lV.
Algunos investigadores dudaron en cuanto a si se forniaba Al'Pdirectaiiiente en
cada uno de estos complejos, o si se iitilizaba la energía del gradiente total, formado
por los 3 coniple,jos,en la forinación de los 3 ATP. Segun datos obtenidos más recien-
temente, la fosforilaciún oxidutiva no está localizada ensitios específicos en cadauno
de los complejos mencionados, sino que entre los 3 complejos se genera la fuerza
protún motriz que hace posible la síntesis de ATP.
Economía y eficiencia
EIIel capítulo 38del ciclo de Krebs Iiabíaiiios visto que eii él se formaliaii 3 NADII.
un FADH, y uii GTP. Como por cada NADH oxidado en la cadena reqiir~toriasefonnan
2 3 A T P la~fosforilaciún
~ oxidativa, y porcada FADH, se forman 15, el total de ATP
f0rniados apartirde ladegradación de un m d de acetil-~oAesde 10 molde ATP. Pero
en la formación de &tos nose consume toda la energía qiie está contenida en un mol de
acetil-COA.Una parte de esa energía se pierde como calor.
Se ha calculado experimentalmente que la energía que se libera por niol de ATP
Iiidrolizado es de 7 3 kcal, y la misma cuantía se eniplearía en su formación, pero como
en la niitocondria la relación [ATP]I[ADPI[Pil es alta, es posible que se rrquieran haita
12 kcal.mol- en su síntesis. La oxidacióii de un NADH en la cadena transportadora de
elechonesnos brinda -52,6 k d n ~ o lConio
. por cada NADH sefoniian 2 3 ATP,se conxr-
varían 18,75 kcal.inol. La eficiencia en la conservaeiún dela energía será del 35,6 %.
Se han usado varios tipos de marcadores, entre ellos encontramos a los antieuerpos
a proteínas específicas. Una condición que deben cumplir los reactivos marcadores
empleados es queno pueden atravesar la membrana, y asísólo pueden iraccionar con
la cara cxterna; estacondición lacumplen los anticuerpos.Si ésta queda niarcada con
los anticuerpos específicos que fueron utilizados, por uno de sus lados solamente,
querrá decir quees una proteína que está expuesta a esa superficie y queseencuentra
en la cara de la membrana en la cual se adicionó el anticuerpo.
De tale. investigaciones se ha demostrado que todos los complejos en los que se
conserva la energía,atraviesan hmembrana, presentando una porción de ellos a am-
hos lados de esta última.
H'
H* H+
.
P'
-,
,...,,
.i;~ ~ ~ ~
v
'
+ + + + +Pi
;4-.
+ + + H+
~ ~~~ ~ ~
H+
H+ H'
ATP
Sostrato~
oxidahle~
1
Acetil - COA
transporte
Fosforilación
oxidativa
Procesos
i celulaes
que consumen
ATP
Fig. 40.8. Heplaeibn de la rcspiraciiin re-
lular. Factores que activan los procesos Factoi-es que inl~ihenlos procesos
Desacopladores
Resumen
La fosforilaaón oxidativa e~la sintesis del ATF'amplada al transporte de el-
nes, y se Ueva a cabo en la membrana interna de la miiomndria En el transporte de
el&nes parücipan 4 cnmplejm, pero sólo 3d e d o s , el 1,el III y el N, intervienen en
la fosforilación oxidativa Al ser transprtadm lm electrones a lo largo de estos mm-
plejm, y por un meranismo aún no bien aclarado, se produce un bombeo de prntones
de la matriz a través de la membrana interna, haaa el espacio intermembranow. Esto
produce un gradiente eleetroquúnim entre ambos lados de la membrana interna que
cuaudo alcama una hiena prnión motriz de O p V, y por memismos todavía poco
conoc¡dos, vuelven a fiuirlos pmtones a través del complejo V 6 ATPsintasa, lo que la
ene- y se s i n t e h ATP.
La ATF'sintasa se subdivide para su estudio en 3 partes: cabeza o partícula F,,
que se proyecta hacia la matriz mitocondrial, el tallo o porción intermedia o cue-
Llo, que une a la F, a la base o partícula F, Ésta se sitúa en la membrana interna y
es transmembranal.
La cabeza contiene S proteínas diferentes y se subdivide, a su vez, en 3
subunidades.En cada una de estas subunidadesse s i o t e h ATF'defomm alternada
v consecutiva. al i r cambiando la conformación de ellas. Este oroceso de
fosforilación oxidativa depende del paso de los pmtones a través de la ATF'sintasa,
lo que disipa el gradiente; también depende de la unión de las moléculas de ADP y
Pi a los centros activos. El paso de los protones ocurre a lo largo del canal que
recorre tallo, cuello y cabeza y, como yn se mencionó, cuando el gradiente
electmqumiico llega a un cierto nivel.
La energía que estaba contenida en los cofactoresreducidos es muy bien apro-
vechada en la súitesis de ATF'. La regulación de la síntesis del ATF'está muy relacio-
nnda con la regulación del transporte electrónico y con el ciclo de Krebs. El ATF', al
unirse a una pmteina inhibidora asociada al complejo V, lo inhibe, pero tamhién se
debe recordar que el ATF' a su vez inhibía el cielo de Krebs, lo que pmvoca menor
producción de cofactores reducidos. Esia falta de s u s t r a h enlentece la cadena
transportadora y disminuye la f o m a ó n del gradiente protónico.
La desinhibiaón de todo el sistema se logra con la presencia de mayores ron-
centraciones de ADP y Pi, al ser el ATF' consumido por el organismo. La presencia
de ADP activa enzimas del ciclo de Krebs siempre que exista el alimentador corres-
pondiente (el acetü-COA)y suñcienies meiabolitos intermediarios -sobre todo 4ci-
do oxalacético. Esta activación del cielo aumenta la producción de cofactores re-
ducidos, lo que activa el transporte de electronesy aumenta el gradiente protónico
que, a su vez, se está disipando a través del canal de la ATPsintetasa, ya que éste se
encuentra abierto debido a que los centros activos se hallan ocupados por ADP y Pi,
lo que ha provocado el desplazamiento de la proteína del centro activo.
Ejercicios
1. Haga un esquema que justifique la síntesis total de ATPque se obtendría de la
oxidación de un m01 de acetil-COA.
2. Relacione todas las proteínas que iiitervendriaiien la producción del prinier mol de
ATPdel prol>leo~a anterior.
3. Si incorporáramos a un liposoma el coiiiple,jo 111y el V, ¿,qué otros factorcs se
tendrían que adicionar para quese llevara a cabo la síntesis de ATP?
4. ¿Cómo podría demostrarse, tcbricainente, con el uso de ioliibidoresquc el comple-
jo 1 es un sitio en el cual se libera suficiente energía para que se produzca la
fosforilaciónoxidativa? Mencione los iiihibidores que se emplearían.
5. :,Podría ocurrir la síntesis de ATPcn ausencia de la E,? Explique su mpuesta.
6. Haga un csqucina que relacione el ciclo de Krclx con el transporte de electrones y
la fosforilación oxidativa. Basándose en este esquciiia, explique la regulación de la
respiración celular:
a) Ciiando la relación cofactorcs reducidoslcofactoresoxidados es alta.
b) Cuando la relación ADPl ATPes alta.
c) Cuando disminuye el PO, debido a una isqiiemia.
El término inetabolisnio se origina del griego metiibolt!, que significa cambio. Fue
utilizado por primera vezen el tratado acerca de la teoria celular de TbeodurScu~ann
en 1839,pero su uso no se generalizó hasta ser retomado por AlicliaelFo.ster,en 1x78,
en su texto de fisiología, y unos años después por Ru«ell H. Cliittenden, en sus
publicaciones científicas.
Hoy, niuchos autores definen el metabolismo conio el conjunto de todas las reac-
ciones enzimáticas del organisnio, si bien algunos consideran que deben incluirse en
el concepto ciertas transforniaciones de naturaleza fisicoquíniica,tales coino los meca-
nismos de transporte de snstancjas.
Para consultar otros aspectos relacionados con el término metal~olismoy sus ver-
tientes anabolismo y catabolismo el lector debe acudir al capítulo 21.
Por su parte, el concepto metabolismo intermediario se encuentra todavía en evo-
lución. Algunos autores aún lo utilizan como sinóninio de nietabolismo, pero la
mayoría suele asociarlo con el de metabolismo energético, sobre todo con aquellos
procesos relacionados con la producción de energia inetabólicaniente útil.
En este texto entenderemos como nietabolisnio intern~ediarioaquellos procesos
metabólicos vinculadoscon la incorporación, intercoiiversión,degradación y excreción
desustancias biológicas de ba,jo peso niolecular. Se refiem fundamentalmente al metabo-
lismo de los inonosacáridos, aminoácidos,ácidos grasos y compuestos relacionados.
Se excluyen de la concepción de nietabolismo intermediariolosprocesos relacionados
con lasíntesisdemacromoléculas -con la excepción del glucógeno. Hoy casinadie considera
los procesos de la genétia molecular como parte integrantedel nietau~¡~nio intermedio.
Nótese que con esta definición los procesos de la respiración celular (sección VII)
deben ser considerados como integrantes del metabolisn~ointermediario, si bien su
interés particular justifica su estudio por separado.
I'ig. 11.2. Todas las nioléri~lasde una siistanria que se localizan dentro de las células pertenecen al
pool iiitracelular de dicha sustancia, aenqiic los rompartimicntos intracelulares se Iiallen
separados en las células iiidi~idualcspor sus carrcspondicntcs nienibranas plimnátiras.
La ventaja inetodológica del término radica en que todas las moléculas pertene-
cientes a un mismopoolpneden participar en los mismos procesos nietahólicos y estar
sometidas a los mismos mecanisnios de regulación.
El concepto pool no es sólo una cómoda abstracción, sino que tiene una base
objetiva debido a la estrecha coordinación existente en el funcionamiento de todas las
células del órgano u organisnio. El hioquímico puede estudiar el estado y com-
portamiento del poolde un compuesto determinado en los hepatocitos de un fragmen-
Fig. 41.3. El I>anoraima iiietahólico estudia-
to de hígado, por ejemplo, y de niodo general puede extrapolar sus conclusiones a do en un grupo de células de un
todos los hepatocitos del hígado, pnes lo coniún es que, en un momento metabólico 6rgmo refleja, dc modo general,
dado, todas e s t a células presenten un panorama metabólico común (Fig. 41.3). cl estado iiietahólico de todas las
El lector perfilaráesta concepción en la medidaen que profundiceen sus estudios célitlas del inisnio tipo que forman
parte de dielio Úi-gmo. Esto per-
sobre el metabolismo.
mite deducir su estado funcional a
De cuanto queda dichu debe entenderse que un pool metahólico no será nunca partir del estudio de un fragmento
estático, sino que se caracterizará por un equilihrio dinámico, expresión del principio o grupo dc céliilss.
Entrada - metab61ico- 'dida
del recambio continuo, de niodo que existirán procesos que aportarán moléculas al
P o l y procesos que las sustraerán de éste (Fig. 41.4).
Las sustancias que participan en el metabolismo intermediario pueden ser coiisi-
deradas como pertenecientes a un poolcomún.
Kg. dl.4El pool nietñbtilico cunstituyc iin A continuación se consideran los procesos quc aportan sustancias hacia el meta-
concepto dinániico. E1 coinjunto de
moléculas que l'orman parte de un bolismo intermediario y las sustraen desde él.
pool drterininsilo sc renueva con-
tiiiiianiente nicdinnte loa procesos
~ U aportan
C y wstraeii siisiiniias
de dirlio pool.
Incorporación de sustancias al metabolismo intermediario
La incorporación de sustancias al metabolismo intermediario se realiza a partir de
fuentes endógenas y exógenas (Fig. 41.5).
Circulación general
Resto del
organismo
Hígado
Sistema linfático
Resumen
El metabolismo intermediario es el coqjunto de procesos metabólicos relacio-
nados con la transformación de sustancias de bajo peso molenilar, principalmente
los precursores de macmmoléculas. Sus funciones son la obtención de energ'a
metabólica, el suministrode precursores parala síntes'i de diferentes biomolénilas,
la interconversión de estos precursores y la eliminación de sustancias de desecho.
Una regularidad notable del metabolismo intermediario es el cumplimiento de
los principios de la bioquímica.
Al pool del metabolismo intermediario ingresan sustancias provenientes de
fuentes endógenas producto de la degradación de componentes propios del orga-
nismo y de la síntesis de ellos, y también mediante los alimentos que representan la
fuente exógena. La digestión de estas sustancias es un requisito necesario para que
se produzca la incorporación a parür de esta fuente. Esta digestión es fundamental-
mente un proceso hidm1ítico de carácter enzimático que tiene lugar en el tubo
digestivo. Los productos de la digestión son absorbidos en el intestino delgado,
desde donde alcanzan al resto del organismo.
La salida de sustancias del pool del metabolismo intermediario se produce
bien por su uolizaaón con h e s plásticos o energéticos, o bien por su excreción.
En condiciones normaies existe un equüibrio entre los ingresos y egresos de
sustancias del metabolismo intermediario, por lo cual sus concentracionesse man-
tienen dentro de ciertos h i t e s .
Los diferentes procesos del metabolismo intermediario están estrechamente
vincuiados, lo que les confiere unidad funcional.
Ejercicios
1. ¿Qué se entiende por metabolismo intermediario y cuáles son sus funciones?
2. ;Cuáles principios de la bioquímica se verifican en los procesos del metabolismo
intermediano?
3. iCuál es el significado de los términos siguientes:
a) Pool de amoníaco del organismo.
b) Pool intracelular de colesterol.
c) Pwlintramitocondrialdeacetil-COA?
4. ¿Cómo se produce la incorporación de sustancias al pool del metabolismo
intermediario a partir de fuentes exógenas?
5. :,Por qué las macromoléculaspueden ser consideradascomo fuentes de sustancias
para el metabolismo intermediario?
6. ¿Cuáles son los principales productos finales del metabolismo intermediario y por
qué vías son eliminados del organismo?
7. Teniendo en cuenta los procesos que aportan compuestos al nietabolismo inter-
mediario y los sustraen de él ¿,cómopodría explicarseque una persona:
a) Aumente de pesocorporal.
b) Adelgace.
Resumen de la sección
1
I'ig. 42.1. 1,oc;iliirarióii <Ir lar ciiiiiiia< di-
,\
gesti!as que degrad;iii ;i los
glúciilos. IGi la figiira se piiedc
«liserrar la loritliznci6ii y el 4ti0
! de acción dc ambas aniila$ns ! dc
1 1;sdisar;ii.id;isas, La accWii d e la
atiiilasa d i \ i i l sobre rl aliiiidóii cc
Transportador serosal
Lumen ?
~ a +
'
<
Iig. 42.4. Representación esquemática del
transportador de glucosa. En el
esquema puede apreciarse la exis-
Sitio de Células
tencia de un sitio de unión para la Difusión
glucosa (o galaclosa) y 2 para los epiteliales
ion= de Na' en la proteína trans-
portadora. El transporte activo de
este ion arrastra también al
mannsaeárido hacia el interior de
las células epiteliales del intestino:
ello es posible par la participación
de la bomha ATPasa depcndienie
Sitio del
N
'r 'i
j del intestino
de Ns' y K+.
&
acciónfarmacológica cardiotónica. Estecompuestoes un podeminhibidor de la ATPasa
dependiente deNa+-K+y provoca un incremento en la concentración intracelular de Na'.
En estas condiciones, el gradiente de iones Na' se disipa y, por tanto, el transporte del
monosacárido se detiene.
1
OHCHZ
OH
Ouabaína
coo-
Yig. 42.5. Esquema de los transportadores dc glucosa en miirniferas; estos transportadores paseen
12 segmentos transmembranales en a hélice.
ATP ADP I
Hexoquinasas O*
OH
Glucosa
Resumen
Los glúcidos son los nutrientes m& abundantes de la mayoría de las dietas
humanas y pueden ser oligo o polisacáridos. Entre los primeros se incluyen la
sacarosa y la lactosa, y entre los Últimos el almidón, el glucógeno y la celulosa.
La digestión del almidón y del gluc6geno se lleva a cabo en la boca y en el
intestino con la intervención de la amilasa saliva1 y, principalmente, de la
pancreática; la degradación de los productos formados por la acción amü&ica
maltosa, maltotnosa y dextrinas Iúnites-, así como de la ladosa y la sacarosa, se
efectúa por la acción de las disacaridasas intestinales -maltasa, lactasa y el comple-
jo sacarasa-isomaltasa-; como productos ñnales de la acción conjunta de todas
ellas se obtiene: glucosa, gaiactosa y fmctosa. La falta de alguna de estas enzimas
puede ocasionar la intolerancia a algún tipo de glúcido.
La celulosa, polisacárido constituyente de la fibra vegetal, no puede ser degra-
dada por el ser humano, por lo que no es utilizada como nntriente; sin embargo,
posee algunas acciones digestivas importantes.
La glucosa es el producto principal de la degradación de los glúcidos de la
dieta. Este monosacáridose absorbe por un mecanismo de transporte activo secun-
dario asociado con el cotransporte de sodio. La entrada de @osa al músculo y
adipoeito requiere de insulina; sin embargo, N el cerebro ni el hepatocito tienen
este requerimiento.
Las fosfotransferasas son las enzimas que fosforilan a los monosacáridos. La
bexoquinasa cataliza la fosforüación de la glucosa y otras hexosas, y existe en 4
formas isoenzimhticas diferentes, las cuales presentan afinidad y especüicidad dis-
tintas ante la glucosa.
Los derivados fosforilados son más activos metabóiicamente y constituyen
mejores sustratos de las enzimas de las diversas rutas en las que ellos participan. El
gmpo fosfato se tran&ere desde una molécula de ATP. Los derivados fosforilados
de los monosacáridos quedan atrapados intracelularmente.
La glucosa-6-(l>)es un compuesto central en el metaboüsmo de los glúcidos.
Dicha molécula constituye el precursor del glucógeno y otms poiisacáridos, así
como de diversos oligosacáridos; la glucosa-6-(l>)puede seguir otros desünos, tales
l
como su oxidación en la vía glucoiítica o el ciclo de las pentosas, entre otras alter-
nativas metabólicas.
l
Ejercicios
1.Haga una lista delos glúcidos niás abundantes de la dieta humana. Especifique en
cada caso si es oligosacárido o polisacárido, y señale los monosacáridos constitu-
yentes.
2. Haga una lista de las distintas enzimas digestivas de los glúcidos, y especifique
localización p tipo de enlace que hidrolizan.
3. ¿Qué enzinias participan en la digestión de la lactosa? ;Cuáles son sus productos
finales?
4. Represente esquemáticamente la degradación del almidón hasta sus productos
finales. Indique en cada paso la enzima iiivolucrada.
5. Explique la absorción de la glucosa desde la luz intestinal hacia la sangre.
6.iCuál es la acción de las fosfotransferasas? Diga su importancia metabólica.
7. Mencione los distintos tipos isoenzimáticosde la Iiexoquinasa. Indique las formas
predominantes en el cerebro, músculo esquelético y tejido hepático.
8. Establezca una comparación entre la Iiexoquinasa tipo 1y la tipo N (glucoquinasa)
en cuanto a especificidad de sustrato, valor de Km para la glucosa, inhibición por
producto final y dependencia de la insulina.
9. ¿Qué reacción cataliza la glucosa-6-fosfata~a?¿,Quéimportancia tiene su presencia
en el hígado?
10. Realice un esquema donde se evidencie el papel central de la glucosa-6-(P)en el
metabolismo de los glúcidos. Señale en cada caso el nombre del proceso o de la
enzima relacionados con cada destino.
Los aniiiialcs se aliiiieiitaii de foriiia cliscoiitinua y disponen de la energía que
requieren a partir de aquélla que conservan alinaceiiada en foriiia de sustancias dc
reserva.
ti11 Iioinlirc normal, de 70 kg de peso, tiene una reserva energética de iiiás de
135 000 kcal en foriiia de inoléculas diversas. Las nioléculas que fiiiigeii coiiio
aliiiaceiiadoras de energía cii el ser Iiuinaiio son de naturalcm química variada: lípklos
(triacilglicerolcs)y polisaciiriclos; las proteínas, especialiiientelas proteínas muscularcs,
aunque no tienen fuiicióii específica de reserva energética, de hecho aliiiacenaii cierta
cantidad de energía que puedeser utilizada por el Iionibre en cleterii~i~iadas coiidick~iie~.
El conipiiesto gliicídico que cmnplc la fiiiicióii de almac611(le energía en los
animales es el glucógeiio, que es capaz de conservar alrededoi- de 600 kcal, aun
después rlel a y n o d e una noche. Esta niolécula tiene la capacidad dcser nípidaniciitc
movilizada aiile rcqueriiiiieiitos energtticos del orgaiiisino.
Eii el presente capítulo se tratará todo lo relacionado con la foriiiacibii y
degracl~cibnde este l~olisacárido,yse hará especial Iiiricapié en los rtiecanismos que
regiilan ambos procesos.
1.Las moléculas precursoras se añaden una a una, es decir, el proceso ocurre gradnal-
mente.
2. Los precursores deben estar en forma activada.
3. Frecuentemente, la síntesis está acoplada a la hidrólisis de pirofosfato.
4. Se requiere un molde.
5. Se precisa una molécula cebadora o primer.
En la glucogénesisson válidos todos estos requerimientos con la única excepción
del molde, ya que conlo se sabe, es una macroniolécnla monótona, con muy poco
carácter informacional. Como todo proceso biosintético, requiere energía, la que es
aportada mediante la formación de un intermediario, el precursor activo, es decir, el
uridín difosfato-glucosa (UDP-glucosa), que es la molécula donadora de residuos
glucosilos. El procesose lleva a cabo por la adición secuencial de moléculas de glucosa.
Este proceso puede dividirse por etapas análogas a las consideradas en la síntcsis <le
otras macroinoléculas: preiniciación, iniciación, alargamiento y terminación.
Como fuera señalado, para la síntesis de glucógeno no se requiere IIII niolde, pero
sí se precisa una inolccula cebadora o primer: En efecto, cn el proceso de formación de
la cadena (leglncógeno intervienen varias emimas. pero la más importante de ellas es
la conocida como glucógeno sintasa, la cual no puede unir 2 residuos de glucosa a
partir de U>P-glucosa;esta rnrinia sólo puede alargar una cadena prcesistentc <le
gliicano de tipo v 1- 4. La proteína glucogenina funciona como el priniei. eii la
síntcsis de glucógeno. La glocogenina se glocosila por la acción de la enzima glocosil
transferasa, que cataliza la transferencia de residuos de glucosa de la IIDIJ-glucosa;la
glucosa se uneal grupo OH del residuo de la tirosina 194. Esta reacción procede hasta
que se ha foriiiado una cadena con alrededor de 7 residuos de glucosa. Es entonces
que la glucógeiio sintasa coinicn~asu accidii, niieiitras aún la cadena polisac5rida
está en crecimiento unida a la glucogenina. Esta proteína se separa sólo después que
el gránulo de glucógeno ha alcanzado determinado tamaño (F'ig.43.3).
Alargamiento d e la cadena d e glucógeno
Es la etapa fnndaniental de todo el proceso. Dado qne por lo general cxiste tina
lnolicula de glucógeno preexistente, la síntesis de este polisac;irido frecnente~nente
no requiere que se lleve a cabo la etapa precedente de iniciación. ICii la etapa de
alargamiento de la cadena de glncógeno participan 2 enziinas diferentes: la glocógcno
sintasa ya mencionada, y la enziina raniificaiitc. Esta iiltiiiia esistc en exceso en las
células y no constituye paso liniitante; la gliicógeno sintasa es la eiiziiii;~niarcapaso,
reguladora principal de la glncogénesis. 1.a glucógeno sintasa cataliza la adición de
residnos de glucosa provenientes de la UDP-glncosa, aliirgando la c;idena preexistente
unida a la glucogenina y forinando enlaces del tipo a 1-4. por tanto es la respwisal~le
de la formación de las cadenas lineales (Fig. 43.4).
Glucógeiio + UDP-glucosa +.
+ Clucógeno + UDP
(tiresiduos ín -& I i-esiduos
de glucosa) c i i glucosa)
Glucógeno + Pi 7-
-f Giucógeno c Glucosal-(P)
(tiresiduos ( n - l residuos
de gliicos~) de fliicus;i!
1 OH
HO 1
loao@ 'O-R
1 OH
1 1 O-K
HO HO HO HO HO HO
Glucosa - I -
fosfato
enlace u 1-6 se hace vulnerable a la acción ir gluiosidásica del otro centro activo y
~ ~~ .
éste es esciiidido hidrdíticaineiite, produciénclose glucosa lilirc (Fig. 13.7).De esta
forma puede volver a actuar la gliicógeno fosforilasa hasta llegar de nuevo a 4 residuos
antes de otro punto de raiiiiticacióii, ocasión eii que se requeriría igiialinerite el
concurso de la enzinia desramificante.
De nianera que es la acción concerti~<la
de aiiilms enziinas: la gli~cógcnofosforilasa
y la desrdniificante. la que produce la degra(lación coiiipleta del gliicógen~~. Coiiio
~irodoctosprincipales se ol)tieneii glucusa-l -(P)!glucosa lilwe en iiiia proporción de
12:l (Fig.43.X).
La gliicosa-I-iP), producto principal de la gIiicogeiiólisis, se conrierte en
glucosa-6-iP) por la acción de la enzinia fosf'~~gli~ci~iiiutasa,la cual. conio f11ei.d !a
sefialado. cataliza tina reaccii,ii re\ersil~le:
El riñón y el intestino taiiil)ii.ii poseen diclia eiiziiiia. Se sabe que los nionosacirido!i
fosf'orilados no piieden salir dc. las c6luias, por 111 (pie en el iiiúsculo la giiicosa-6-(P),
formada por la degradaci61i del gliici,geno, no pasa a la sangre y es utilizada por el
propio tejido muscular. en taiiici cliie la glucosa-64') procedente del glucúgeiio
Iiepático, puede con\ertirse eii gliicusa l i l ~ r por
e la acción de la glucosa-6-fosfatasa y
salir a la sangre; ésta es la causa de qiie el glucógeno Iiepático contribuya a niantener
la gliceniia y el inoscular no.
El gliicógeiio iiinscular es, por t;iiito, fuente de A T P p a w 111srequeriiiiiciitos
ellergéticos de esle te,jido durante Iü contracciú~i1i111scul:ir.11110s I I I ~ S C I I ~ Orojos
S
-c(~~iio
el corazúii-. tejidos mil? vasculiirizados con p x i i ciintidad de iiiiogloliiiia !
mlly oxigenados. la glncosa proveída por la dcgradaciúii del glncógeno es
preferentemente iiietaliolizada Iiasta <:O, m i s H,0. coii un iiiayor reiidiniieiito
energético, lo ciial permite iiiia actividad fisica prolongada. Eii las Iiliras I>laiic;i,
nienos uasculariza(las y oxigenadas. la glucosa se degrada iirayoritariaiiic~iteIiasta
ácido láctico, con un rendimiento energético iiiuclio iiieiior; en este caso la actividad
musciilar debc ser rápida, de corta duraciúii. En los seres liuiiianos, la mayoría de los
inúsculos esqiiel&ticosson mezclas de filiras I>lanc;isy rojas, por lo que se favorece
tanto la actividad fisica de corta <Iur;~ciúiicomo la iiiaiitenida.
~ r < i t e í qiiinasa
ii~
estiinulada por
Fwiitc: Vrwll O. y \óclt .lC.: Iliocliciiiistry. Segiiiida edición, Jubii Milry aiid witr. Iiir., 1995,
Por otra parte, cii el citosol, la fosfoproteína fosfatasa-1 resulta inhihida por su
uiiión al inliibidor de la fnsfiqxoteíiia fosfatasa-l (iiihibidor-1). La regulación de la
actividad del iiiliihidor-I depende de AMPc y de Ca". Si aumenta la concentracióii
del iiiicleótido cíclico se activa la proteína quinasa, p fosfinilay activa al inhihidor-l.
Si laconcentración deiones de calciose eleva, se activa la proteíiiafosfatasa 2B quc
desfosforila e inactiva a dicho inhibidor. Cabe señalar que a t a fosfatasa no resulta
iiiliibida por el inliibidor-1-hsfi~tasa(Fig. 43.14).
1 AMP
t
La fosforilasaa tiende a adoptar su fornia alostérica activa R,a menos que exista
una elevada concentración de glucosa, niolécula que actiía como efectoi. negativo. En
la figura 43.16se mnestra u11 esquema siniplificadode este efecto.
1
Fuente: Vuelt 1). y Voell .IC.:
Iliorlieiiiistry. Seguiidii ediciúii, JoIiii
Wilq mil sons, Inr., 1995.
Glucógeno foshrilasü b
- ATP
\\ /
AipP
i
Proteína fosfalase
d'
Pi
\
H,O
t
C k ~ ó g e i l otoskxiiasa quiiliisa
La actividad de la fosfoproteína fosfatasa-1 del hígado es, en cierto modo,
controlada por su unión a la fosforilasaa. Las 2 formas, T y R, de la fosforilasa se unen
a la fosfoproteína fosfatasa-1,pero únicaniente en el estado T el grupo fosfato unido a
la serina 14, es accesible para la hidrólisis, y se convierte en fosforilasa h. Por lo tanto,
cuando la fosforilasaa está en sil forma activa R,ella elimina la fosfoproteínafosfatasa-
1de la circulación.
Cascada enzimática de la giudgeno fosforilasa. La glucógeno fosforilasa, al
igual que la glucógeno sintasa, forman parte de cascadas enzimáticas. Como se cono-
ce, esto produce un efecto amplificador de una señal. La señal puede ser provocada por
una hormona u otra sustancia, conio sucede con la llegada a la célula de una hormona
que provoque la activación de la adenil ciclasa y, por ende, se eleve la concentración
del AMPc intracelular, lo cual activaría la proteína quinasa dependiente de .AMPc, y
ésta actuaría a su vez activando, por fosforilación,a la glucógeno fosforilasa quinasa,
la que por ultimo transformaría la forma T de la glncógeno fosforilasa h. inactiva, en la
forma a,activa; ello permitiríala inmediata y rápida degradación del glucógeno. En la
fiyra43.18 puede apreciarse un esquema de esta cascada enzimática.
I Adrenalina
l
Proteína Proteína
quiiiasa
(inactiva) [activa)
[.'¡c. J1.18. Cascada ciiziiiiHtira dc la
gliiciigeiio fosl'ui-ilasa. La
gliiri,eno kosfurilasa participa de
iiiia cascada enzimítira que pro-
viira la aiiiplifir;iciiin de la cefial
Iwriiioiinl. Liis Iirirrnoiias adrem-
liiiii o gliiciigbn coiidicioniin la nc-
liweiói>de la adcnilaterielasa,ésta
iiitci.ricne en la f ' o r m a e i h d e
AhlPc a partir de ATP; el AMPc
activa la proteinn quinasa: esta ÚI-
tiiii.~.asii v r r . a c t h a a la glurbgeno
f<isftirilasa quinasa, l a cual con-
rierte a la gliic6geiio fosliwilasa b
en 1st fornisi activa n.
,. . .
fnsfatásica se activa por fosforilación en el sitio 1 por la proteína quinasa dependiente dc
insiilina iFig. 13.10).Si la sul)unidad c se niir a la proteína iiiliil)idor-2 se inactiva. 1,as
fosfatasas desenipeñaii un papel finidaiiiciital en la regnlación de nanierosos procesos 1.
cada día son niás los inecaiiisinos en que aparecen iiivolucradas. El esquema de la figura
43.19 resume el niecanisnio (le niodulacibn co\-alentede la glucbgenosintasa.
Nótese queen esta enzima se produce 1111 efecto contrario alde lagluci,gciiofosfoiilasa,
ya que la fosforilacióii inactiva la enzinia en tanto qne so desfosforilacibn la activa.
Reguladón alostérica. La glucúgeno sintasa presenta tauibibii regulación alosté-
rica. La glucosa-64P) actúa como efcctor positiio sobrc la forma h. activ&idola,de aliíel
AMPc
nombre D dado a esta fornia de la e~uiiiia-D por dependiente de glucosa-6-(P)a diferencia
de la fonna a, identificada coinofornia 1-independiente de tal metabolito-.Esta acción de
la glucosa-6-(P) resnlta contrarrestada por el AMP, el ADP, la fasfocreatina Y otros
metabolitos. El glucógeno ejerce uiia acción inliihitoria sobre su propia síntesis. Se sahe
que en la medida en que se acuniula glucógeno, la cantidad dc glncógeno sintasa a
decrece, aunque el mecanismo por el c w l ello ocnrre no esti claro; se plantean 2
po,sibilidades:
ri.
,,S 7
'4TP AMP cíclico (AMPc)
Proteína Protcínr
quinasa quinasa
(inactiva) (activa)
En la figura 43.21 se ninestra un resumen de amlias cascadas,lo que permite una
visión integral de los efectos provocados por los incrementos de conceiitración de
AMPc y de otros efectores. Debe notarse cómo tal condición produce lafosforilación
de las 2 enzinias regiila<lorasclaves del metabolisino dcl glncbgeno, lo que conduce
a la activación de la glucógeno fosforilasa y a la inactivación de la glucógeno
sintasa; ello significa que en tal situación se favoreceria la glocogeiiólisis, en tanto
¡lile la glncogenogtnesis estaría deprimida. Un efecto contrario se obtendría si decrece
la concentración del nncleótido cíclico o si se provoca la activación de las fosfatasas;
en tal caso se favorecería la giucogénesis sobre la glucogenólisis por activación de la
glucógeno sintasa e inactivación de la glucógeno fosforilasa.
Regulación hormonal
Las principales hormonas qne actúan solm el metabolismo del glucógeno liepitico
y muscular son la adrenalina, el glucagón y la insulina. La priniera, desde el punto de
vistaestructiiral.constitiiyc ni derivado aminoacídico y es secretada por la m6dnla
snprurrenal. Las otras 2 son secretadas por el piiicreas: el glncagón. IIII poliptptido
sintetirado por las ctlulas o: y la insulinza, de naturaleza protcíiiica. y secretada por
las c6lnlas P.
La señal metahólica que induce la liheracibii dc glncagóii por el páncre;is es la
Iiipogliceniia. 1.a adrenalina es liberada principalmente por estímulos iierviwos aiite
sitiraciones de intensa tensión eniocioiial (stress-).El glncagún actúa eii el liigado, en
tanto que la acción fiin<laiiientiilde la adrenaliiia es en el niuscnlo, auiique se sabe que
presentar un efecto menor en el hígado. La unión de estas hormonas con sus
receptores, en los te,jidos diana, provoca la activación de la enzima adenil ciclasa, la
que cataliza la síntesis de AMPc a partir de ATPiFig. 43.22).
El increnientode las concentraciones de AMPc producirá la activación de la eiiziina
principal de la degradación del glucógeiio -la glocógeno fosforilasa-y la inactivación de
la enzima clavedesu síntsis -la gliicógenosintasa-,todolo cual favorecerá la degradación
del glucógeno en tanto que la glucogénesis resultará deprimida. El aumento de la
glucogenólisishepática permitirá incrementar los niveles de glucosa sanguínea, con lo
cual se responde a la hipoglicemia. La activación de la glucogenólisis muscular, como >a
se conoce,no aportará glucosa a lasangre,pero proveerá a este tejido de glucosa adicional
como fiiente de energía para el ejercicio intenso.
en pícticaniente todos los tejidos. Los lisosonias captaii los griiiiilos de glucógeno. y
tamhitn se acuinula este polisacárido extralisosoiiialine~~te. La niarcada cai-rlioniegali;i
que suele estar presente en estos casos provoca la muerte 21 edades tciiipraiias. Lii 1;i
glucogenosisdetipo IU-enfermedad de Coii-, la eniima qiie falta es la desrainific;~iite.El
cuadro clínicose oarece al de la enferniedad de von Gierhc. ainioiie nnicho niai l e ~ e .
Ejercicios
1. Establezca una coniparacibii entre los procesos de glucogéiicsisy gliicogeiiólisis
eii cuanto a localización, consideraciones energéticas, etapas y enzinias partiii-
pantes.
2. Expliqoc por qué el glucbgcno nitiscular no contrihuye sensihlcnieiite iil iiiaiitriii-
miento de la gliceniia, exponga el destino del producto de la glucogei16lisise11
este te,jido.
3. Ibndameiite. desde el punto de vista niolecular, la capacidad de niovilizaci61i
rápida de glucosa a partir de gli~cbgenotanto mi Iiigado conio en niusculo.
4. Mencione las veiit@isdel almacenamiento de energía en forina de glocbgciit).
5. El ayuno es una señal para la librrscibn de la Iiorniooa glucagón. Realice 1111
esquenia que ponga de manifiesto el efecto de diclia Iioriiinna eri el nietabolisiiio
del gliicópeno hepático.
6. Explique la influencia de la glucosa libre, la glucosa-6-(P) y el glncógeno en el
metabolisino dc este ultinio compuesto.
7. Explique el papel de los iones Ca" en el metabolismo del glucógeno. Exponga el
mecanismo probable de este efecto.
8. Haga un esquenia quc resuma la regulación covalente y alostérica de la glucógeno
fosforilasa.
9. Represente esqueniáticamente la cascada enirnática en la que participa la glucRgeno
sintasa.
10. Siiponga para el caso de la cascada de la eiiziiiia glucógeno fosforilasa, que el
iiuniero de recanibio es el mismo para cada paso de la cascada y que es igual a 10,
es decir, que porcada AMPc se activan 10 proteínas quinasss y asísucesivamente;
asnnia que como respuesta n la acci611de la adrenalina, se sintetizaron 5 moléculas
de 4Ml'c. ¿Cúantas niol6culas [le gliicógeno fosforilasa b pasarán a la fornia a?
11. Fundainente, desde cl punto de vista inolecular, el cuadro clínico que se constata
en la eiiferiiic~ladde von Gierke.
En condiciones normales, los glúcidos constituyen la principal fuente de energia
en los animales. Como se vio en el capítulo 42, el producto principal de la digestión de
los glúcidos de la dieta humana es la glucosa y, en menor medida, otros monosacáridos.
En la mayoría de las células, la vía principal de degradación de la glucosa es la
glucolítica,aunque en algunos tqjidos resulta importante la vía de oxidación directa o
ciclo de las pentosas. Por medio de la glucólisis, la glucosa es degradada hasta CO, y
H,O en condiciones aerohias, niientras que en condiciones anaerobias, en dependen&
del tipo de organismo, se degrada hasta etanol (fermentación alcohólica)en levaduras
y en otros microorganismos; a ácido láctico (fermentación lactica), en organismos
superiores; y butírico, acético u otro producto final, en otros organismos.
Los combustibles principales para el proceso de glucólisis son los inonosacáridos,
principalmente la glucosa, y en menor medida otras hexosas como la fructosa, la
galactosa y la manosa. La vía glucolítica es, como tal, irreversible. Sin embargo, muchas
de las reacciones pueden revertirse y de hecho en la síntesis de glucosa, a partir de
ciertos precursores no glucosídicos (gluconeogénesis),intervienen una gran cantidad
de ellas, y aquéllas que son irreversiblesseobvian por reacciones diferentes en las que
participan enzimas distintas. Dichas reacciones constituyen rodeos metabólicos.
La intensidad de la glucólisis o de la gluconeogénesisdepende de las condiciones
metabólicas del organismo y responde a eficientes mecanisn~osde regulación.
En este capítulo se tratará acerca de las principales vías de degradación de la
glucosa, es decir, glucólisis y ciclo de las pentosas; además, se incluye el estudio de la
incorporación de otras hexosas a la vía glucolítica, así como la gluconeogénesis.
ATP 4DP
.
de la fosfofructoquinasa Estos efectores, tanto los positivos como los negativos, son
indicadores del eskido nietabólico dc la célula en u11nioinento dado, así:
OH
a)
Fructosa- 2,6- bisfosfato
( P ) - O - H ~ C ~ ~ ~ (P)
~ - O - < Fosfato de dihidroxiacetona
/
H
C=O
OH l
CH-OH
Las triosas fosfatadas pueden interconvertirse mediante la reacción catalizada por
la enzimafosFotriosaiso~nerasa; para csta acción el AG"'es +1,83 kcal.mokL:
6
1
+
1
Pirúvico
l - 1
CH-OH + ADP CH-OH + ATP
I I
CH70- (P) CHrO- (P)
o
0
C-OH
I
CH-OH &-O- (P)
1 - 1
CH2-O- (P) CH,OH
Ácido 3 fosfoglicérico Ácido 2 fosfoglicénco
0
o
C-OH
<-OH COOH
, ,
',í
Proteína qiiiiiasa ----+ 1
5
',
li
7
1
FosFopiotcíiia
fn~fatadaes la inactiva v la no fosfatada,la forma activa. El glucagón y la adrenalina,
mediante el AMPc, provocan la activación de la pmteúia quinasaquefosforila e inactiva
a la pirúvico quinasa; la insulina, mediante la fosfoproteína fosfatasa, ejerce una acción
conhaiia
En la figura 44.6 se presenta un resumen de la vía glucolitica, desde la glucosa
hasta el ácido pirúvico.
Glucosa
k
Glucosa- 6 - fosfato
Fructosa- 6 - fosfato
i;
Fructosa- 1.6 - bisfosfato
C
Fosfato de dihidroxiacetona \ Gliceraldehído - 3 - fosfato
Ácido - 3 - fosfoglicérico
, ,
Ácido 2 - fosfo&(.rico
COOH COOH
I l
C = O +NADH.H+ HO-C-H+NAD'
I l
CH, CH3
Ácido pirúvico Ácido láctico
Este complejo está constituido por 5 enzinias de las cuales 3 participan direc-
tamente en la oxidación del pirúvico y 2 son enzimas reguladorasdel prapiocomple-
jo. Además, el complejo está asociado a 5 cofactores; de ellos 3 se encuentran
firmemente unidos a cada una de las enzimas y los otros 2 sólo lo hacen en el
momento de la reacción. Las enzimas y los cofactores son:
1. E,: p i ~ n c deshidrogenasa
o unida a pirofosfato de tiamina (PlT).
2. E,: dihidrolipoil transacetilasa unida a ácido lipoico.
3. E,: dihidrolipoil deshidrogenasa unida a flavín adenín dinucleótido (FAD).
Las enzimas reguladoras son una quinasa y una fosfatasa responsables del paso
del complejo de su forma no fosfatada a la fosfatada y viceversa. Los otros cofactores
que participan en la reacción son la coenzima A (COA) y el nicotinamín adenín
dinucleótido (NAD).
Las transformaciones ocurren por etapas (Fig. 44.8). En la primera etapa el
pirúvico unido al anillo tiazólico del PPT, experimenta una descarboxilación; se
forma entonces el hidroxiderivado (hidroxiacetilo) y se libera CO,. El hidroxiderivado
se mantiene ligado al anillo tiazólico. En la segunda etapa este grupo se oxida por
deshidrogenación, y se forma el grupo acetilo, el cual es transferido a un átomo de
azufre del ácido lipoico unido a la enzima E, del complejo (dihidrolipoiltransacetilasa)
ala vez que este cofactor pasa a su forma reducida.
F!
FADH,
\FAD
Fig. 44.8. Etapas de la rcacrión eatalizada por el eoiiipleja de la pirúvico desbidrogcnasa. lin la figura
sc representan csquetiiáticamentc las etapas principales de la reacción; la enzima 1 catalira
In desrarburilacibn del sustrato, la cual está unida al cofaetar PPT;seguidamente aquel es
transferida al ácido lipoica y resulta a la vez oxidada par la acción calaiítica de la enrima 2;
el acetilo así formado es transferido a una molécula de coeniima A y se forma el aectil-COA.
Los hidrbpcnos son captados primero por el FAD -reacción calalizada por la enzima 3- y
finalmente transferidos al NAD* con la ronsccuentc reducción de este última eofactnr.
En la etapa siguiente el grupo acetilo es transferido a la coenzima A, y se forma
acetil-COA.En el próximo paso el dihidrolipoil se reoxida por acción de la enzima E,
(dihidrolipoil deshidrogenasa),~su grupo prostético, el FAD, se reduce. El FADH, así
formado es ulteriormentereoxidado aexpensasdelNAW que se convierte en NADH.H
La reacción global de oxidación del pirúvico por el complejo de la pirúvico
-
deshidrogenasa, que tiene un A G 0 de 8,O kcalmol-', sería:
P i ~ v i c odeshidrogena~a
(activa)
Pirúvico
deshidrogenasa
fosfatasa
Fig. 44.9. Modulación covalenlr d e l a
1 deshidrogenasa
quinasa
pirúvieo dcsliidrngenasa. L a for-
ma no fosfatada de la enriina es la
activa; el NADH favorece el paso
a Informa inactiva: el Ca" y otro5
iones divalentes ejercen un cfcilo
opuesto.
Formación de aceül-CuA.
Reaccióndela phvato
deshidmgenasa.
Formación de 1NADH
Degradación de la
aceül-COAen el ciclo
de Krebs
CH2-O-
A
Fmctosa-1- fosfato
Aldolasa O+
C-H
I
H-e-OH
Vía Fosfodihidroxiacetona CH,OH
glucolítica Gliceraldehído
,. -.
1. Deglucosa a glucosa-6-(P).
2. De fmctosa-6-(P) a fnictosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpirúvico a pirúvico.
Primer rodeo metabólicn
En este primer rodeo se forma el ácidofosfoenolpi~vicoa partir del ácido pinívico u
otro sustrato que se convierta en algún metabolito intermediario del ciclo de Krebs. En
primer lugar se forma ácido oxalacético por la acción de la enzima pinivico carboxilasa
que, como se recordará, es la enzima anaplerótica más importante del ciclo de Krebs;
seguidamente este oxalacético se convierte en ácido málico por acción de la enzima
málico deshidrogenasa mitocondrial; el ácido málico abandona la rnitocondria y en el
citoplasma es convertido de nuevo en ácido oxalacético, el que a continuación, por
arrión delaenzimafosfoenolpinivico carboxiquininasa (PEPcarhoxiquinasrt),.wconvierte
enel ácido fosfoenolpi~vico,lo que requiere del consumo de GTP; una ve&formado este
metabolitocontinúan las reacciones de la gluconeogénesis por la inversión de las reacciones
de la vía glucolítica. También es posible la conversión intramitocondrial del oxalacético
en ácido aspártico (por transaininación), y su p a o en esta forma al citoplasma, donde
puede de nuevo convertirse en oxalacético y de éste en fosfoenolpirúvico, por la acción
delaPEPcarboxiquinasa. LaPEPcarhoxiquinasa está presente tantoen las nutocondrias
como en el citosol por lo que también se ha considerado la forniación intramitocondrial
de este metabulito. En la figura 44.12se resumen las reacciones principales involucradas
en este primer rodeo metabólico.
Ácido p i ~ v i c o
ATp
+
Ácido málico
1
1 NAD+ NADH.H+
4
Ácido aspártico
(31
Ácido málico fcido oxalacético
Citosol (4)
Ácido fosfoenolpi~vico
Enzimas:
(1): pinivico carboxilasa; (2): málico deshidrogenasa mitocondnal; (3): transaminasa;
(4): málico deshidrogenasa citoplasmática; (5): PEP carboxiquinasa.
Fig. 44.12. Resumen de las reacciones del primer rodeo mctahóliea de la gluconeogénesis
OH
Fmctosa-l,6- bisfosfato
La p oxidación de los ácidos grasos aporta la energía que se requiere para este
proceso y, además,al incrementar la concentración de acetil-COA,activa la pirúvicn
carboxilasa, también es un activador alostérico de la acetil-COAcarboxilasa y aumenta
la síntesis decitrato,el cual es un efector negativo de la fosfofructoquinasa-1,por lo
que decrece la concentración de la fructosa-1,6-bisfosfato,la que, a su vez, es un
efector positivo de la pirúvico quinasa; por tal motivo, disminuye el paso de
fosfoenolpi~vicoa p i ~ v i c oy, aumenta la efectividad de las acciones coordinadas de
la pirúvico carboxilasa y de la fosfoenolpirúvico carhoxiquinasa para la formación de
ácido fosfoenolpi~vico(PEP).
El incremento del ATPy ladisminución del AMPfavorecen la gluconeogénesis,
ya queseinhibela fosfofructoquinasa-1 y la p i ~ v i c oquiuasa, y se activa la fructosa-
1,6-bisfosfatasa. Por otra parte, el glucagón favorece la activación de la
fosfof~ctofosfatasa-2y, por ende, la conversión de la fructosa-2,6-hisfosfato, efector
alostérico negativodelafosfofmctofosfatasa-1, en fructosa-6-(P),con lo queseactiva
este proceso.
A partir de la formación de la fructosa-6-(P),las reacciones pueden de nuevo
invertirse hasta la formación de glucosa-6-(P). De manera que la gluconeogénesis
produce la formación del &ter 6 fosfato de la glucosa. Como es ya conocido, la presencia
en el hígado de la enzima glucosa 6 fosfatasa permite la escisión del enlace éster
fosfato con liberación de fosfato inorgánico y la formación de glucosa, la cual pasa a la
sangre y contribuye al mantenimiento de la glicemia. Recordemos que la
gluconeogénesises un proceso esencialmente hepático.
OH
Glucosa
En la f i g u r a 44.13 s e resuineii las reacciones de l a gluconeogénesis.
Fructo\a-6- losfato
3 fnsfnpliceraldehído .. .
Fosfodihidroxiacetona
Ácido 3 fosfoglicérico
A
11
Ácido 2 fosfoglicérico
i
l a
, I
Acido málico ~ ~ ~ á ~ i ~ ~
t
-
secuencia de reacciones de las vías
glueolítiea y de la glueaneogé-
nesis; en ésta se indican los modu-
/ ladores de las distintas enzimas
Ácido láctico Ácido pirúvica L alanina reguladoras de la vía.
Como puede observarseen la figura 44.13, los sitios de regulación de la glucólisis
y la gluconeogénesis son esencialmente los mismos, coinciden con los pasos
irreversibles y, por ende, están catalizados por enzimas diferentes en cada uno de
dichos procesos. Ello contribuye a la eficiencia del control, ya que como puede
apreciarse existe una respuesta contraria ante el mismo estímulo.
Asíuu alto contenido energético de la célula -alta coucentraciún de ATP- inhibe
la fosfofrnctoquinasa-1en tanto que estimula la disfosfofructofosfalasa-l. Pero, ade-
más, la concentración elevada de ATPinhibe a la pirúvico quinasa y al complejo
multienzimático de la pirúvico deshidrogenasa. Todo ello da lugar a que la vía
glucolítica resulte deprimida, mientras que se estimula la gluconeogénesis.
Algo similar ocurre cuando se acumula citratoo cofactores reducidos (NADH);sin
embargo, un bajo nivclenergetico -alta concentración de ADP- propiciana,por un efecto
contrario, la activación de la glucólisis y la inactivación de la gluconeogénesis. De
maneraquem~prmevsresultan1ppuia<iospor2factores~Uame11talesqueoncterizan
la situación de la célula enun momentodado: el nivel energético -nivelesde ADPy ATP-
y la disponibilidad de ciertos nietaholitos que constituyen sustratos oxidables en el
proceso de respiración celular -acetil-&A, citrato y NADH, principalmente- o son
intermediariosdeamhasv h -gluiosa-6-(P),fnictosa-1,6-bisfosfato- oestán relacionados
con éstas (alanina) y por ello resultan indicadores de las condiciones metahólicas
celulares. En la figura 44.13 aparecen indicados los distintos efectores positivos y
negativos que actúan en los diferentes pasos de esta regulación.
La acción de ciertas hormonas influye también de manera importante en la
regulación de ambas vías. El glucagón activa la fosfofructofosfatasa-2-fructosa3,6-
bisfosfatofosfatasa- por lo cual se favorece la separación del grupo fosfatode dicho
metabolito y su reconversión a fructosa-6-(P). De esta manera disminuye la
concentración de un modulador positivo muy importante de la enzima fosfofructo-
quiuasa-1y de un modulador negativo de la bisfosfofructofosfatasa-1,y por ello la
intensidad de la vía glucolítica decrece y se activa la gluconeogénesis.Además dicha
hormona favorece el paso de la enzima pirúvico quinasa, así como de la pirúvico
deshidrogenasa a sus formas fosfatadas (inactivas), lo cual constituye un factor
fundamental en el efecto del glucagón sobre la vía glucolítica en el hígado.
La insulina provoca un efecto contrario al glucagón. La insulina, en el tejido
adiposo y en el músculo, es necesaria para que se incorpore la glucosa a dichos
tejidos. En el hígado esta hormona se requiere para la inducción de la enzima
glucoquinasa. El papel de la insulina en la regulación de los niveles de la fructosa-
Z,6-bisfosfatono está claro, aunquesesabe que se opone a la acción del glucagón. Se
supone que la unión de la insulina a su receptor pueda promover la formación de
alguna sustancia que funcione como un segundomensajeroy que pueda influir en la
inducción de la pirúvico quinasa, en la actividad de la AMPc fosfodiesterasa y en la
proteína quinasa dependiente de AMPc. Algo más se ha avanzado en relación con su
acción activadora de ciertas fosfoproteínas fosfatasas, como fuera estudiado en el
capítulo 43.
762
En el hígado, sin embargo,como se sabe,está presente, de una manera predominante,
jaformaisoenzllnáticaquedifieremayormenteentretoda7 por sus propiedadescinéticas,
la glucoquinasa. Como fuera ya tratado en el capítulo 42, esta enzima sólo fosforila a la
glucosa, tiene una Km alta para dicho monosacárido (10 mM) y no resulta inhibida por la
glucosa-6-(P). Todo ello explica la capacidad del hígado para utilizar la glucosa cuando
&a se encuentra a unos niveles elevados en la sangre, actuando como un "tampón" de
glucosa, a la cual fosforila en grandes cantidades,con lo que pennite su almacenamiento
en forma de glucógeno. Asíel hígado sólo utiliza la glucosa cuando ésta se encuentra en
concentracioneselevadasen la sangrr.Por otra parte, el bajo valor de Km de la hexoquinasa
predominante en el cerebro favorece que este tejido sea capaz de incorporar y utilizar
dicho metabolito,aún cuando éste se encuentreen muy bajas concentracionessanguíneas.
En el hígado debe tenerse en cuenta la reacción opuesta a la antes discutida, es decir, la
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasi,la cual tiene también una Km relativamente
baja
Es importante recordar que la glucoquinasaconstituyeuna enzima inducida por la
hormona insulina. El sujeto diabético tendrá, por tanto, afectada la función hepática del
metabolismo de la glucosa.
Enelmúsculoenejercicioestalíatieneespeciai relevancia y pde,engranmedida,de
f o m anaembia, por el déficit relativo de oxígeno del músculo en tal condición. Por eUo se
fom,como producto ñnal,ácidoIáctico; este metabolito no tienedestino ulterior en dicho
tejido,ycomoescapazdeahavmlamemhma,alaye hígado.En&
úIomotejidopuedewnverorSeená~dopirúvi~~poracSÓndelae~Iácticodshi~na~a
y porgluconeogénesiswnve~englucosa,lacualanivezpod~denuevopasaralasangrr
y U~almúsnilo,wnloquesecem'auncido.A&ciclo,mostradodefomreSumidaen
la figura 44.14,se le wnocemn el nombredecido de Con.
4
Ácido pinivico
~;l~lc,mcl,.
.
.6ilc\i,
Ai,iiiiii;~
%ng~~í~i?;t
, . Acido pirúvico
.~ -
~~
J
con el ácido pirúvico proveniente
de la $ueÚlisis, formar alanina, la
eiial resulta trawportadaporlasan-
gre hasta el higado. En el higado,
la nlanina puede convertirse cn
glucosa por el proceso de
glueoneogénesis, la cual puede al-
canzar el tejido muscular y eon-
formar asi el ciclo de Cahill.
Cielo de las pentosas
Conocida tamhién como vía de oxidación directa de la glucosa y vía del
fosfogluconato, reviste especial importancia en algunos tejidos, como los eritrocitos,
el tejido adiposo, el cristalino y otros. La energía que se libera en el proceso no se
conserva en forma de ATP,sino de equivalentes de reducción en forma de NADPH. Esta
víaconsta de2etapas: la oxidativa -deglucosa-6-(P) a rihulosa-S-(Pj-y la no oxidativa
-de rihulosa-5-(Pja fructosa-6-(P)nuk gliceraldehído-3-(P). La fructosa-6-(P)se puede
convertir en glucosa-6-(P),y de esta manera se conforma un ciclo. La segunda etapase
caracteriza por una serie de reacciones de interconversiún de monosacáridos.
En la primera etapa las reacciones proceden de lasiguientemanera: la glucosa-6-(P)
es convertida en 6 fosfo delta gluconolactona por acción de la enzima glucosa-6-(P)
deshidrogenasa. En la reacción, una niolécula de NADP se convierte en NADPH.H+.
En el paso siguiente, esta lactona experimenta una hidrólisis por la acción catalítica de
una lactonasa y se produce ácido 6 fosfoglucónico. Una descarhoxilación con la
participación de la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa rinde rihulosa 5-(P) y se
forma otra molécula de NADPH.H+(Fig. 44.16).
-C-o ,
I l
H-C-OH H-C-OH
1
l
o
HO-C-H
1 H O - CI- H
H-C-OH H-C-OH
HO-C-H
A
H-C-OH
l
H-C-OH
H-C
I
Ol
.L.
C.
I
H-C-l OH
HO-y-H
H-C-OH
CH,OH
I
C=O
Fig. 34.16. Reacciones de la etapa oxidativa
del ciclo de las penlasas. a) La glii-
/, Hl L O H
cosa-(>-(t>) se convierte en 6 H-c - OH H-C-OH
fosfogluconalactona. b ) La 6 I l
fosfogluconolaetona se Iranshrma H-C - OH CH,-O-@
en árido 6 fasfoglucónirn. r ) Se
liirniii ribulesa-Sosfato a partir 8
del ácido 6 fosfopiuci>nieu.En esta
etapa se forma11 2 NADPH. Ácido 6 fosfoglucóriico Ribulosr1-5-i¿~sf,itc
C)
En la segunda etapa el proceso es como sigue: la fosfopentosa isomerasa
interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa 5 fosfato.
-
oIl
CHzOH
.
C-H
c=o
l
CHOH
l
CHOH CHOH
Sedoheptulosa -7-fosfato
H-C-OH
l
H-C-OH
+
I
H-C-OH
l
CH,- o- @
Sedohepiulosa-7-fosfato
b)
HO-C-H
l
I
+
H-C-OH
l
CH,- O - @?
Xilulosa-5-fosfato
C)
Fig. 44.18. Reacciones de la dapa no oxidativa del cielo de las pentosas. a) Reacción de la transcetalasa
que cataliza la transferencia de unidades de 2 átoinos de carbono. b ) Reacción catalizada por
la transaldolasa, transferencia de una unidad triearbonada. r) La transceialasa catalira la
transferencia de una unidad biearbonada y a partir dc monosacáridos de 5C y 4C se forman
olros de 3C Y 6C.
--
disminución en los niveles de 2,3 DPG,el cual es unefectornegativodela hemoglobina,
y al existir concentraciones bajas de dicho metabolito, la hemoglobina manifiesta una
alta añnidad por el oxígeno. Unefecto contrariosecomíata en la enfermedadcausadapor
déficitde pinívico quinasa, dondela hemoglobina p m n t a baja afinidad para el oxígeno.
766 Rkrpiáialoi
6 fosfogluconolacton 6 fosfoglucónico
\.
4
Síntesis de
nucleótidos
Sedoheptulosa-7-fosfato
Entrosa-4-fosfato
Fie. 44.19. Resumen del ciclo de las oentosas. En la figura se muestra, de forma resumida. la
Galactosa-1- @ l/ l
1
HO
uridil transferasa h
D galactosa
Aldolasa
I1/NADp""+
reductasa
N ADP*
CH,OH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
Fig. 44.20. Formación de galaciitol. El dé- I
ficit de la enzima galactara-1-(P)
HO-C-H
I
uridil transferara condiciona el H-C-OH
acuiiiulo de palactasa g la forma- I
ción de su pradueta de reducción, CH,OH
I el galaitilol.
Galactitol
Resumen
En condiciones normales, los glúados mastituyen la prindpal hente de ener-
gía en los animales. En la mayorfa de las c&~las,la glnc6UsLs es la vía fundamental
de degradación de la glucosa, annque en algunos tejidos resulta importante tam-
bién el cielo de las pentosas. Por medio de la gluc6UsLs la glucosa se dqmda hasta
CO, más y0 en condiciones aembias y rinde 32ATP,y en mndicioues anaembias
el producto Baal en los animalea ea dcido Iácüm, y el rendimiento energétim reani-
ta mucho menor: 2 ATP.
LaF trabajos sobre la fermentaciónRieron la base del estudio acerca del meta-
boümo y la enzimología, y la via glnmiítica result6la mimera ruta metabólies en
la cuai quedaran eselareddas las &pas fundamental&
La gluc6llsis p d e en 2 etapas: desde glucosa a 2 triasss fdatadas y desde
3 fosfogiieeraldehído basta dcido pirúvico. En condidones aerobias, el dado
pidvim se mnvierte en d - C O A , el cuai se incorpora a los procesos de la respi-
rad6n celuiar y rinde una gran cantidad de energls, en tanto que en condidonea
anaemblas el plnívim se transiorma en dddo iácüm mn un rendimiento energé-
tim mucho menor.
El NADA formado en la etsna oxidatiw debed ser reoiddado para que la
Ejercidos
1. Mencione las enzimas reguladoras de las vías glucolíticas y de la gluconeogénesis,
y especifique los efectores positivos y negativos en cada caso.
2. Compare el rendimiento energético de la glucosa en condiciones aerobias y
anaerubii
3.Fundamenteporquésisefwman23ATPporeadaNADHy l,SporeadaFADH,,el
rendimiento energético de una molécula de glucosa, en condiciones aerobias si los
NADH se incorporan a la mitocondria mediante la "lanzadera del glicemfosfato",
es de 30 ATP.
4. Establezca una comparación en relación con la importanciadelas distintasvías del
metabolismo de los glúcidos estudiadas hasta ahora -glucogénesis, glucogenólisis,
glucólisis, gluconeogénesis y ciclo de las pentosas- entre diferentes tejidos.
5. Haga un esquema donde se ponga de manifiestolas interrelacionesque se estable-
cen entre la glucólisis y el ciclo de las pentosas.
6. iQué monosacárido-glucosa, galactosa, manosa o fructosa- tiene mayor rendi-
miento energéticoal degradarse?Fundamente su respuesta.
7. En condiciones de ayuno se produce la secreción de glucagón por el páncreas.
¿Cuáles efectos se producen en la vía glucolítica en el hígado en tales condicio-
nes?
8. En condiciones de alto nivel energético y elevada concentración de citrato se
favorece la glnconeogéncsis. Explique este efecto detallando la participación de
cada enzima reyladora de la vía.
9. Explique el papel de la fructosa 2,6 biifosfatoen la glucólisis. Haga un esquemade
la formación y degradación de dicho metabolito.
10. Analice las especificidades hísticas en relación con la vía glucolítica entre el
hígado, cerebro y músculo esquelético.
11. Si se añade glucosa marcada isotópiedmente con 14Cen el átomo de carbono
número 6 a un preparado que contiene todas las enzimas y cofactores de la etapa
oxidativa del ciclo de las pentosas, jen cuál o cuáles compuestosdeberá aparecer el
marcaje radiactivo? Fundamentesu respuesta mediante un esquema
La energía solar es, en Últimainstancia,directa o in<ürectamente,la fuente primaria
de energía de todos los seres vivos. Los organismos fotosintéticos captan la energía
luminosa y la emplean en la síntesis de distintos compuestos orgánicos, principalmente
glúcidos, y de esta manera transforman la energía solar en química.
Los organismos heterótrofos no presentan fotosíntesis y por ello requieren degra-
dar moléculas complejas que constituyen su fuente de energía. Dichas moléculas le
son proveídas por las plantas y otros organismos fotosintéticos.
De hecho se dice que cada molécula de oxígeno respirada por el ser humano y
cada átomo de carbono existenteen su organismo,pasó, alguna vez,por un cloroplasto.
Los entes biológicos donde ocurre la fotosíntesis son muy variados, pueden ser
procariontes, como las cianobacterias y las bacterias sulfurosas verdes o púrpuras;
eucariontes inferiores, como las algas y las euglenas; o superiores, como las plantas.
En este capítulo estudiaremos el proceso fotosintético precisando sus etapas, las
reacciones y localización de éstas, así como su significación biológica.
C H ~ ~ $ H
CH, = CH
o
Ficobilina
H $H,
CH,COOR
Feotitina a
Membrana Meinbiona
iiiteriia externa
Espacio
iilacoideo
Fotosistema 1
NADP'
\
-- ~
Moléculas
de clorofila que actúan
\ ,'
,/ como "antenas nioleculares"
L..
Cit b, f
y Pi por la acción eatalítiea de la Lumen tilacoide
enzima ATPsintebsa asociada con
la membrana tilacoide.
2H'
Ferredoxina (Fd
Luz solar
2H20 ~d - NADP+
Reductasa
l
l Fotosistema 1
ATP Sintetasa
Complejo
citocromo b, f
,
estadou iii\~~liicraii
S , -cl,illpk.,~lls
rombinaciones<I~fereiitcs<Ie '
los i~lricsVii (1111 \ I i i ' 11' i.i i i S,.S ,
del ti{)<>de ~Ill,O,,- e11 S 3 y S, - cl~lllplc,josdel tipo 311>'0,,.I < ~ >fjgu!x l~l
, .
45.1 I s c ;>,.escrita1111 esqirei~i;~
(Id ?.t:!d<> ,S;i ~ \ , ~ <,l?l ~ ~laX~il>eZKi(h
~ > ~ de¡ 0..
'
(le la tr;iiisici~iiidc 105 cstatlnh S,,al S,. la 2~rgcrierncii,ii
Reacciones de la fotosintesis
La cc.ii;icih general de la (I~fosíiitesisse suele expresar de 1;i iiiaiieni siguiente:
Ésta es realmente laecuación específica de fotosíntesis cii las plantas; fue t:iiiihién
la primera eciiación fotosintética conocida. Eu este caso el agua funciona coiiio
donador de hidrúgeiios para la reducción del CO, liberando oxígeno nioleciilaii Esta
eciiación puede escribirse de fornia general:
Lul solar
v
1 c . + illKO t 11 O. + ICtI, O),,
Es bueno aclarar que todos los organismos fotosintéticos,excepto las bacterias,
utilizan el agua como donador de hidrógenos o electrones y, por ello, desprenden
oxígeno. Sin emhargo, la mayor parte de las bacterias fotosintéticas son anaerobias
estrictas y en vez de agua utilizan otros donadores de hidrógeno; un ejemplo lo
encontramos en las bacterias sulfurosas verdes. en este caso la reacción sería:
Luz solar
j
Luz solar
1.Fase luminosa. Consiste en la captación de la energía solar por los pigmentos que
absorben la luz y la convierten en energía química del ATP y de ciertos agentes
reductores como el NADPH, al mismo tiempo que se libera oxígeno:
Ribulosa 1,5
bisfosfato
k,
Acido 1,3 bisfosfoglicérico
( 2 inoléculas)
ADP U
N
~
:J
:(
P1
(4)
Fosfodihidroxiacetona ---3
a fosfogliceraldehído
\ / ( 2 moléculas)
Ribulosa 5
\ \ f sOf
Fructosa 1,6 bisfosfato
(6) 4
Fructosa 6 fosfato 3 fosfogliceraldehído
Ribosa 5 \
fosfato
,
Enziinas:
(1): ribiilosa -1, 5- hisfosfato carboxilasa; (2): fosfogliceroquinasa ( requiere 2 ATP );(3): fosfo
gliceroaldehídu deshidrogenasa ( requiere NADPH ); (4): fosfotiiosa isoinerasa; (5): aldolasa;
(6): fructosa -1.6- bisfosfatasa (hisfosfofructofosfatasa); (7): transcetolasa; (8): aldolasa;
(Y): sedoheptulosa 1,7 bisfosfatasa; (102: transcetolasa; (1 1): isonierasa; (12): ribulosa 5 fosfato
quinasa ( requiere ATP ).
Fig. 45.12. Reacciones del ciclo de Calvin. En la figura se representa la secuencia de reacciones del
ciclo de Calviii. La ribiilosa-1,5-l>isfosfa~ to se eunvicrte en 2 moléculas d e ácido 3
fosfogiic6riro al carbovilarse por la acción catalitica de la enzima ribiilosa-1,s-bisfosfatu
carboxilasa, enrima reguiadora dc la vía. Por medio de la glueoneogénesis se obtiene
fruetosa-&(E'), la cual, por la acción catalitica de la transecB,lasa, reacciona con una mole-
cula de 3 fosfogliccraldchido y da como productos una tetrosa y una pentosa, la cual sc
transforiiia oor acción de una isonierasa en ribulosa 5 fosfato v oor una auinasa en ribuiusa-
co;
l
H-C-OH
Y
Ácido 2 fosfoglicólico
',,"
del
p + j ~ p * NADPH I
Ácido máiico Ácido p i ~ v i c o
Fig. 45.13. Ciclo del C, en plantas tropica- Célula
les. Las plantas tropicales tienen de la vaina
I
esta vía que les permite transpor-
vascular
tar CO, hacia el interior de sus cé-
lulas fotosintéticas.
Glucosa )
Resumen
La fotosíntesis es dVecta o indirectamente la foente primaria de energía en
todos los seres vivos. En este proceso,la elomiiia capta la energía solar y la trans-
forma en energía químiea. Todas las células fotosiniéticas contienen elomñla o
baeterioelomíüa. Las plantas superiores poseen 2 t i p de elomübw a y b.
Las células eueariontes fotosinteticas presentan un organelo citoplasmátieo, el
domplasto, donde ocurre la fotosíntesis. Los pigmentos fotosintéticos y las enzimas
de las reacciones l u m i 0 0 ~
se~ubican
~ en las membranas olacoides, en tanto que las
de las readones oscuras se loeaüzao en el estroma.
Lasplantasposeen2fotosistemasdisontos,elIyelUElI@~aFoeiadoconla
elomiiia a no interviene en la Liberaa6n de oxígeno, y el 11 (Pdestá relaaonado
con el desprendimiento de dicho gas.
Las moléculas de elomiiia asociadas con pmteinas y que se encuentran for-
mando el Llamado centro de reacci6n, son las fotoqnímicamente activas; el resto
€nneiona como "antenas moleeulares", pues captan y trasmiten la energía hasta el
centro de reacción.
784 -m
Las reacciones de la fotoBintesis ocurren en 2 fases: la fase luminosa, que con-
&e en la captacjóudela energía solar y su conversión en ATPy sustanriasredudoras
como el NADPH, a la vez que se libera oxígeno; y la fase oscura en la que se fUa el
CO, para la formación de glucosa, y se emplean los equivalentes de reducción del
NADPH y la energía del ATPformados en la etapa luminos&
El CO, se fija por la acción de la enzima ribniosa-13-bisfosfato carbodasa
-enzima alost6riamente reguiada- que convierte a la ribulosa-1,s-bistosfato en
dado fosfopiicérieo. Por glumneog6nesisse forma glucosa-ó-v), y a partir de ésta,
sacarosa, almidón, celulosa y otros glúcidos.
El ciclo de Calvin es la vía metabólica en la que se forma glucoss a partir de
CO, y ribulosa-l,5-bisfoBratoatoy en la que esta ú I h a se regenera. La enzima
ribniosa-13-bisfosfato carboxilasa es la reguladora principal de la vía, está esti-
mulada por iones M$, por el NADPH y por la elevación del pH del medio. EL O,
compitepor el sitio adivo de la enzima con el CO,, y forma los ácidos3fosfogüdrico
y 2 fosfogüeóüeo; este úIümo, por acción del oxígeno, se degrada hasta CO, m&
%O en un pn>eeso conocido como fotorresphcióa La acción oxigenasa de la
ribniosa-13-bisfosfato carboxüasa d o es cnantitativamente importante ante ilu-
minación intensa por el aumento de la concentración del oxígeno m o l ~ en,
estas condiciones se provoca un esrape de COZAlgunss plantas tropicales poseen
una vía que concentra CO, en el interior de las eélulas, la vía C,.
Ejercicios
1.Represente en un esquema el ciclo del carbono y el oxígeno en la naturaleza.
2. ¿Por qué se dice que la fotosíntesis es la fuente primaria de energía en todos los
seres vivos?
3. Describa las características estructuralesde las clorofilas.
4. ¿Qué es el centro de reacción?
S. Describalos 2 fotosistemas presentes en las plantas.
6. Explique las 2 fases de las reacciones fotosintéticas.
7. ;En qué consiste la fijación de CO,?
8. Realice un esquema del ciclo de Calvin.
9. ¿.Cómo se regula la fase de las reacciones oscuras?
10. ¿Qué es la vía C,?
11.Establezca una comparación entre los procesos de transporte electrónico de la
cadena respiratoria y de la fotosíntesis en relación con los sistemastransportadores
y también en relación con el sentido del flujo electrónico.
12. Compare la fosforilación oxidativa con la fotosintética.
La síntesis de oligo y polisacáridos es muy seme,janteen los distintos seres vivos,
pues a pesar de las particularidades presentes se constata como reglala existencia de
mecanismos esencialmente similares.
A partir de la glucosa-6-0') o de otros monosacáridos fosforiladosse formarán los
oligosacáridos y polisacáridos de reserva correspondientes, en dependencia del tipo
de célula y del organismo del que se trate. También se formarán, utilizando estos
mismos precursores, los diversos glicoconjugados; dichos compuestos están consti-
tuidos por el mismo o por distintos monosacáridos, los cuales pueden ser simples o
derivados. Los glicoconjugados presentan, además, como componentes proteínas
o lípidos.
En cualquier caso, los monosacáridos precursores deben estar en su forma activa,
que es la manera en quese transfieren los residuos de monosacáridosdurante lasíntesis
de los polímeros, como fuera ya tratado en el capítulo 43 en ocasión del estudio de la
síntesis de glucógeno.
La formación de ciertos monosacáridos derivados se produce también a partir de
sus sustratos activados. Abordaremos en el presente capítulo el estudio de la síntesisde
ciertos monosacáridos derivados, de algunos oligo y polisacáridos y, especialmente, la
biosíntesis de los compuestos glicoconjugados.
oII n
HO-P-O-P-O-P-O
o11
1 I 1
8-8
Piofosfato
UDP - Glucosa
O-P-O-P-OH
coo- COO~
l
(P)-O-H,C
+
l
CH2
l
d
o
CH, - O -(P)
+
H , N c~-H
I
CH*
1
CH2
CH, -O-(P)
4'
o
+ CH,C-SCoA + CoASH
Acetil-COA
CH,OH
N-aceiil glucosamina
Otro azúcar derivado de importancia, que se forma también a partir de la
UDP-N-aceol-glucosamina,es el ácido N-aceal neuramínico, cuya fórmula química se
muestra a continuación y el cual es un precursor en la síntesis de varios glicoconju-
gados.
CH,
I
H-C-OH
OH
Síntesis de disacáridas
Muchos son los disacáridos que se encuentran en la naturaleza. Nosotros
abordaremos el estudiode la síntesis de la lactosa debido a su especial importancia en
los mamíferos.
Síntesis de laetosa
Y 7 Glucosa Lactosa
UDP - galactosa
n
HO OH
Los enlaces glicosídicos fundamentales que unen los oligo o polisacáridos a las
proteínas son de 3 tipos: O-glicosídicos unidos a serina o treonina, O-glicosídicos
unidos a hidroxüisina y N-glicosídico unidos al N amídicodel aminoácidoasparagina.
En la figura 46.4 puede apreciarse la estructura química de algunos de estos tipos de
enlaces.
Fie. 46.4. Estructura de los enlaces O-elicosidico y N-elieosídica. En la fieura puede apreciarse la
-
serina mediante un enlace O-elicosídico. -
b) N-seetilelueosarnina unida a un residuo de
asparagina mediante un enlace N-glueosidico.
La síntesis de estos compuestos comienza por la glicosidación de un residuo de
aminoácido de la proteína mediante reacciones de transferencia de galactosa, glucosa
o xilosa. Los distintos residuos elicosídicosse adicionan sucesivamente v se oroduce
u .
buDP
NAcGal - R
pUDP - Gal
&UDP
Gal - NAcGal - R
I/ - Sia
CH, CH3
I
H[CH>- c = CH-CH] -CY-&H- CH~-CH~O-@
18-20
Dolicol fosfato
Fie. 46.6. Síntesis de olieosaeáridos con enlace N.dicaaídieo. Las etapas diferentes en la biosintesis
Aparato de Golgi
Proteína - ser - xil- Gai - Gai - Aglucu - NAcGal -j( Proteína - ser - xil- Gal- Gal - Aglucu
k"A"ucu
UDP UDP - NAcGal
P (UDP , PAP)n
Fig. 46.7. Síntesis del mndroitín sulfato. En la figura se muestran la secuencia de reacciones V e
conducen a la formación del eondroiün sulfato.
A continuación se produce la sulfatación de los carbonos 4 ó 6 de los residuos de
N-acetiigalactosamina. El donador de gnipos sulfatoses e13 ' -fosfoadenosinad ' fosfo-
mifato @m.
Todo parece indicar que la síntesis de los proteoglicanos depende,
fundamentalmente, del tipo de enzimas glicosiltransferasas que poseen las células
específicas, asícomo de la presencia de las moléculas donadoras. Se ha planteado la
participaciónde los monosacáridos fosfonucleótidosen la regulación de estos procesos
biosintéticos. Se sabe que el UDP-N-aceüiglucosaminainhibe a La enzima f~ct0Sa-W'):
glutamina transaminidasa, la cual cataliza la síntesis de derivados aminados de
aldohexosas.El UDP-N-acetilglucosamina,a su vez, se encuentra en equilibrio con el
UDP-N-acetilgalactosamina. Como se ve, la regulación de glicoproteínas y
proteoglicanos parece que procede por un mecanismo similar. En el caso de la síntesis
de los protmglicanos,existen mecanismos específicos: la UDP->Ulosainhibe a la enzima
UDP-glucosa deshidrogenasa, la cual cataliza la formación de UDP-ácido glucurónico.
Dado que es precisamente la xilosa el primer monosacárido que se incorpora a la
síntesis de una gran parte de los proteoglicanos, al disminuir la síntesis del núcleo
proteico de estos compuestos, se acumularía UDP-xilosa y ello provocaría la
disminución de la síntesis de uno de los precursores, el UDP-ácido glucurónico.
Las glicoproteínasy los protmglicanos son degradadospor la acción de proteasas
y glicosidasas, además de otras enzimas como desacetilasas y arilsulfatasas, entre
otras. Estas enzimas son principalmentebidrolasas kosomales. Existe un gmpo de
enfermedades genéticas, conocidascon el nombre genéricode mucopolisacaridosis,
causadaspor el déficit de una o más de las enzimas que se requieren para la degradación
de estos glicoconjugados. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación y
excreción excesiva de oligosacáridos. Aunque el cuadro clínico varía en dependencia
de la enzima que esté en déficit, se constatan algunos síntomas semejantes a las
glucogenosis,y además pueden presentarse alteraciones óseas y retardo mental. En el
cuadro se muestra un resumen de las enzima deficitarias y los productos acumulados
en algunos tipos de mucopolisacaridosis.
Dermatánd a t a
y he@ dato
Ejercicios
1. Formule la reacción de formación de los glicosil-fosfonucleótidos.
2. Formule la reacción de oxidación del C, de la galactosa. Considere que transcurra
de forma similar a la estudiada en el caso de la síntesis del ácido glucnrónico.
3. Enuncielos pasos que proceden en el proceso de formación de aminoazúcares y de
N-acetilderivados.
4. Describa las característicasgenerales del sistema enzimátieode la lactosa sintasa y
mencione sus sustratos.
5. Formule la reacción que catalizan las enzimas glicosiltransferasas.Mencione su
localización celular.
6. Compare los procesos de biosíntesis de los oligosacáridos unidos por enlaces
O-glicosídicosy por enlaces N-glicosídicos a las proteínas.
7.Descnbalasetapasfundamentalesen el proceso de bioSúite& delos proieoglieanos.
8. Exponga las vías degradativasprincipales de las glicoproteínas y los pmtwglicanos.
9. ¿Qué son las mucopolisacaridosis?Diga sus causas y consecuencias.
Resumen de la sección
A partir del capítulo 49 se inicia el estudio del metabolismo de cada tipo de Iípido en
particular. Se comienza con el metabolismo de los triacilgliceroles,compuestos de gran
importancia biológica como reserva energética de nuestro organismo. En primer lugar
se abordarán los procesos relacionados con su síntesis, conocidos en su conjunto como
lipogénesis, y a continuación se describirá, en el capítulo 50, dedicado a la lipólisis, la
degradación de los triacilgliceroles y de sus componentes. El estudio detallado de estos
Fosfolípidos
Apolipoproteínas
MAG
Ácido biliar + + AGL(R larga) AG
T'
lipasa + colipasa
7
i
.
Capilares
AGL (R corta) AGL (R cona)
de AGL
+Glicerol Glicerol
TAG: triacilglicerol; AGL: ácido graso libre; MAG: monoacilglicerol; Q: yuiloinicrón; R: cadena carbonada
Fip. 47.1. IIslluema gcncral de los procesos de digestión, absorción y transporte de los triacilglicerolcs
en el intestino.
Sobre los triacilgliceroles se produce, al nivel del estómago del hombre,la acción
catalítica de la lipasa gástrica estable en el medio ácido. Existía la duda sobre si esta
enzima detectada en el estómago era realmente de origen gástrico o pancreático, y que
su presencia en el estómago se debiera a un reflejo a través del piloro. Sin embargo,
ciertas caracterkticas de esa enzima demuestran su existencia individual. Por ejemplo,
se ha comprobado que tiene un rango de pH óptimo con valores bajos (entre 3 y 61,
presenta su actividad catalítica sobre triacilgliceroles que contienen ácidos grasos
tanto de cadena corta, como mediana o larga, estos últimos generalmente insaturados.
Además, su acción se produce sobre el enlace éster de la posición 3, por lo que rinde
como productos, ácidos grasos libres y 1-2 diacilglicerol.
o o
ll
H,c-o-4-R, Hc-o-c-R,
o
ll
O
Rí C-O-CH
l +
Lipasa
H20 gásirica O1l
tR?-C-O-CH
l +
lI
RiC-CM
l
l
1l
o 1
HIC-O-C-R3
(Insaturado)
La lipasa gástrica tiene importancia particular durante el periodo neonatal, cuando
la lipasa pancreática puede tener actividad escasa y es necesaria la digestión de la
grasa láctea. La grasa de la leche contiene ácidos grasa9 de cadena corta y mediana, por
lo general esterificados en la posición 3. Por lo tanto, dicha grasa parece ser un buen
sustrato para a t a enzima.
La acción de la lipasa gá5trica tiene una función importante no sólo en los lactantes.
La hidrólisis inicial de los triacilgliceroles en el estómago reviste cierta importancia
también en el adulto, pues da lugar a productos más hidrosoluhles y anfipáticos que
tienen la propiedad de interactuar doblemente: por su cabeza hidrofnica, con las
molécula9 de agua, y por sus colas hidrofóbicas, que interactúan entre sí, disminuyendo
la tensión superficial en la interfase lípido-agua, contribuyen así a estabilizar las
emulsiones más fácilmente digeribles al nivel intestinal. Las sustancias que poseen
esta propiedad se denominan tensioactivas. Los ácidos biliares constituyen otro tipo
de sustancias con acción "detergente", de gran importancia en la digestión de los
Iípidos en el intestino delgado.
Los ácidos biliares son Iípidos esteroideos (capítulo 13) sintetizados por el hígado
y segregados con la bilis en el duodeno. A valores del pH intestinal -por encima del pK
del grupo carboxilo correspondiente-, estos ácidos se encuentran como aniones
formando sales (salesbiliares), estructura que incrementa el carácter anfipático de tales
compuestos y en consecuencia sus propiedades tensioactivas o "detergentes". En la
práctica es frecuente emplear los ténninos ácidos biliares y sales biliares indistintamente.
Por lo general, éstos se incorporan a la bilis como conjugados de compuestos como la
glicina, formando el ácido glicocólico en este caso (capítulo 13).
En las condiciones apuntadas, las sales biliares forman micelas. Estas micelas son
partículas coloidales de diámetro inferior a las gotas emulsionadas de Iípidos, y en
ellas las sales biliares están en equilibriocon sus propias molécula9 libres en la dispersión.
Es común llamar concentración micelar crítica a la menor concentración de estos Fase polar
Iípidos, capaz de constituir una micela estable, que puede llegar a ser sólo de 4 moléculai.
Las micelas de sales Mares se originan según los mismos principios fisicoquímicos
mencionados para el caso de otros Iípidos: su cabeza fuertemente hidrofnica, consti-
tuida por los grupos OH y carboxilato, es atraída por los dipolos del agua formando
puentes de hidrógeno, mientras que sus residnos apolares -anillos condensados del
ciclo pentanoperhidrofenantreno- interaccionau entre sí alejándose de la fase acuosa.
Las micelas portan cargas eléctricas de igual signo, lo cual, por repulsión
electrostática, impide su coalescencia en partículas de mayor tamaño.
A las micelas de sales biliares pueden unírseles otros Iípidos menos solubles en
agua, como triacilgliceroles, monoacilgliceroles, ésteres de colesterol y otros; se
constituyen así micelas mixtas, en las cuales las sales biliares ocupan su periferia en
contacto con el entorno acuoso, mientras qne los demás Iípidos quedan protegidos en Micela
el interiordelaestructura micelar.
La función de las sales biliares en la digestión de los Iípidos es, por una parte,
favorecer la formación de micelas que aumenten su grado de dispersión y, por otra,
activar la lipasa. La eficiencia del procesode digestión estará favorecido, por lo tanto,
cuando exista una adecuada concentración de sales biliares. Si en ausencia de estos
compuestos la absorción de los Iípidos no llega a cesar totalmente, la eficiencia del
fenómeno disminuirá. En este caso, la mayor o menor velocidad de absorción dependerá
del grado de hidrosolubilidad del Iípido. En el caso del colesterol y las vitaminas A g
K, por ser tan poco solubles en agua, las secreciones biliares resultan absolutamente
indispensables para su absorción.
En el intestino delgado es donde se lleva a cabo fundamentalmente la digestión
de 10s triacilgliceroles, por actuar allíla principal enzima digestiva de estos Iípidos: la
lipasa pancreática o esteapsina. Esta enzima se segrega por el páncreas exocrino como
zimógeno (esteapsinógeno)y es activada en la luz intestinal por las sales biliares, la
colipasa e,indirectamente,por el Caz+.
El rango de pH óptimo de la lipasa pancreática se encuentra entre 6 3 y 8,s.Es más
específicaen el caso de enlaces ésteres en la posición 1del glicerol, al parecer por elmayor
carácter nncleofilico de esas plazas; su actividad también es mayor sobre sustratos
portadoresde ácidos grasos insaturadosy de cadena superiora los 10átomos de carbono.
De forma simüar a como lo hacen ohas enzimas lipotiticas,la lipasa pancreáíicaachía
en la interfaselípido-agua de las gotas de emulsión,y los productos también son ácidos
grasos libres y 2-monoacügliceroles.
Las sales büiares tienen la doble función de activarlalipasa y esiabüizarla emulsión,
con lo cual la acción de la enzima es más efectiva. La presencia en la leche materna
humana de una lipasa que se adiva por sales büiares es un factor que asegura la digestión
de esa leche cuando se pone en contacto con las sales biliares en el duodeno, aun cuando
hayadéficit de lipasa pancreática como ocurre en los recién nacidos prematuros.
La colipasa es una pequeña proteínade 12kD,segregada también por el p á n c m en
forma de procolipasa, que por acción de la tripsina se transforma en colipasa activa al
liberar un decapéptido en el extremo N-terminal desu cadena polipeptídica. La colipasa
se sitúa también en la interfase Iípido-agua, interacciona con la lipasa y provoca un
aumento de la actividad de esta enzima.
Por otra parte, el Caz+es necesario para la actividad de la fosfolipasa A,, la que
hidroliza el enlace &ter de la posición 2 del fosfolípidocuyos productos Oisofosfátidos),
por su acción "detergente", c&ribnyen a la acción de lalipia.
Los monoacilgliceroles contienen el ácido graso unido por un enlace &ter en el
carbono 2 que no puede ser hidrolizado normalmente por las tipasas. Su separación
requiere de la isomerización a la forma de 1-monoacilglicerolenlace &ter primario. Este
proceso es relativamente lento, por lo que menos de125 % de los úiacilglicemlesingeridos
es degradado en forma completa a glicerol y ácidos grasos.
H,y-O-C-R,
HO-CH
I
H,C-O-P-Base
I
O
ll
+ H20 -
Fosfolipasa
B
H2C-OH
HO-CH
I
?
H,C-O-P-Base
I
+
ol l
R-C-OH
o- 0-
Los glicerofosforilbasepueden ser también productos de la acción simultánea de
las fosfolipasasA, y A, sobre el fosfátido correspondiente.
por &ión de la fosfatidasa C se obtiene 13-diacilgliceroly fosforilbase.
O HC-O-C-R,
9
Fosfolipasa O H>C-O-C-R
II
RIC-O-CH
'í C 11 I ' 9
+ H,O d R T C - O - C H + O-P-O- Base
l I l
0-
H-O-P - Base
H,C-OH
0-
Fd4iidos de glicerina
Ejercicios
l. Mencione los principales Iípidos de la dieta y de éstos diga cuáles son los más
abundantes.
2. Enumere las etapas generales de la digestión y absorción de los triacilgliceroles.
3. Establezca una comparación entre la lipasa gástrica y la pancreática teniendo en
cuenta: la especificidad y las características cinéticas de cada una, así como los
productos de su acción.
4. Cite los tipos de fosfolipasas (fosfatidasas)que intervienen en la digestiún de los
fosfátidos de glicerina, indique su acción catalítica específica y mencione los
productos a que dan origen.
5. Jusüíique la importancia de la emulsificación y formaciónde micelas en los proce-
sos de digestión y absorción de los Iípidos.
6. Explique los mecanismos de absorción de los Iípidos de la dieta.
7.Analice las consecuencias de una obstruccióo crónica de las vías biliares en la
digestión y absorción de los Iípidos.
8. Diga qué son quilomicrones, cúmo se originan y cuál es su función en la absorciún
de los lípidos.
9. Un paciente presenta una fístula que comunica el sistema de drenaje linfático del
intestino con las vías urinarias. ¿Cómo será el aspecto de la orina en ayunas y
después de una dieta Nca en grasas? Fundamentesu respuesta.
Algunos Iípidos constituyen componentesestructuralesde las membranascelula-
res, las cuales están en constante renovación, otros se almacenan y se movilizan según
las condicionesmetabólicas del organismo y otros cumplen diversas funciones bioló-
gicas en distintos sitios, de modo que no es difícil comprender la importancia de su
transporte de unos tejidos a otros, ya sea a partir de su absorción intestinal o desde
órganos como el hígado, donde se sintetizan activamente.
La cantidad y tipo de lípidos que se transportan varían en dependencia de diversos
factores metabólicos y, en especial, de las característicasde la dieta. La caracterización
de los Iípidos del plasma humano muestra la presencia de los siguientes tipos:
triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol libre y esterificado, además de pequeñas
cantidadesde ácidos graos de cadena larga no esterificados. La concentración normal
de cadauno se muestra en la tahla 48.1.
mm0l.L-' mg.dL.'
Lípido Promedio Rango Promedio Rango
2-12 0-9
Proteínas 1-2 21 33
Total de iípidos 98-99 79 67
Triacilgliceroles 88 56 29 13 16
Colesterol 4 23 43 58 40
Fosfotípidos 8 20 27 28 44
Ácidos grasas libres 1 1 1
Apoproteinas A-1, A-I1,B-48, B-100, C-1, C-11, B-100, C-1, C-11, B-100 A-1, A-11, C-1,
presentes C-1,C-11 y C-III C-111y E C-111y E c-n, C-111, D y E
Ismhién mnocida
como pmteínatransporiadora
deésteres de colesterol
Se asocia con la HDL
y la ACAT
La apo (a) descrita como componente de la lipoproteína (a), contiene 4 259 re-
siduos de aminoácidos, organizados en segmentos repetidos que son homólogos del
plasminógeno, una proteína plasmática que en su forma activa tiene acción fibrinolítica.
La función normal de la apo (a) en seres humanos no se conoce, aunque se ha planteado
su posible participación en la cicatrización de las lesiones vasculares.
Vaso
linfático
RER: retículo endoplasmático rugoso; E L : retículo endoplasmático liso; 1: sín-
tesis de las apoproteínas (Apo) en el RER; 2: resíntesis de los triacilgliceroles, for-
mación de fosfátidos de glicerina y pequeñas cantidades de colesterol y ésteres
de colesterol en el REL, y ensamblaje de estos lípidos con las Apo en el REL; 3:
Fig. 48.4. Esquema general de la síntesis,
modificaciones (glicosilaciones) de las Apo y formación del quilomicrón en el apara- ensamblaje y secreción de los
to de Golgi; 4:formación de la vesícula secretora; 5: secreción del quilomicrón hacia quilomicranes en 10s enterocitas.
los vasos linfáticos.
TAG de la dieta
Quilomicrón naciente
% 48.5. Metabolismo de los quilomicrones. Durante el transporte de los TAG desde el intestino
hacia diversas tejidos se produce, además, una amplia interrelación de los Q o sus remanen-
tes con las HDL y con el tejida hepático.
Tejidos ( cardíaco, adiposo, etc.)
Vaso caoilar 1
( lumen)
\
Células endoteliales
Fig. 48.6. Acción de la LLP sobre las TAG
de los O. Se muestra el . papel
.
activador de la apo CII. Se libe- LLP: lipasa de lipoproteína; TAG: triaci1gliceroles;Q: quilomicrones; AGL: ácidos
ran, como productos, AGL y gli-
cerol.
grasos libres
VLDL Naciente @
8.100 VLDL
1
B-100
Glicerol
A: Apo A; B-100:Apo B- 100;C: Apo C; E: Apo E; TAG: biacilglicerol; c: colesterol y ésteres de colesterol;
F k fosfolípido; LLP: lipasa de lipoproteína.
Fig. 48.7. Destino metahólico de las VLDL y formación de las LDL. Obsérvese la semejanza en la
acción de las LLP sobre los TAG de las VLDL en relación con Su acción sobre los Q, descrita
en la figura precedente.
De forma semejante a lo que ocurre con los quilomicrones, las VLDL recién
sintetizadasinterachían conlas HDL,delas cuales reciben apo C-U,apoE y fosfolípidos
adicionales, necesarios para sus transformaciones ulteriores. La vida media de esta
lipoproteína es entre 2 y 4 h en individuos normales. Los triacilgliceroles son
hidrolizados en la superficieendotelial de los tejidos adiposo y muscular entre otros,
por acción de la lipasa de lipoproteína, cuyas característicasya fueron descritas. Los
ácidos grasos que se obtienen como producto son utilizadob por esos tejidos.
Cuando existe un déficit congénito de la lipasa de lipoproteína, la degradación de
las VLDL y de los qnilomicrones se enlentece ostensiblemente, y el suero toma un
aspecto opaco que puede Llegar a ser lactescente.
Después de la acción de la lipasa de lipoproteína, las VLDL, ya con una menor
cantidad de triacilgliceroles,se convierten en partículasmenores. Éstas intercambian
de nuevo componentes con las HDL, de forma semejante a como lo hicieron los
quilomicronc~,y se transforman en remanentes de VLDL ó IüL, cuya concenh-aciónen
sangre 6 prácticamente no detwtahle, pues son tramfomadas deinmediato. Una parte
de éstas es captada por el hígado mediante receptores de apo E (8.100, E) y de esta
forma se metahulizan sus componentes.
Se ha demostrado que cierta proporción de las VLDL en las ratas contiene apo
B-48 en lugar de apo 1%-100. En los experimentos realizados con estos animales se ha
comprohado que la mayoría de las VI.DI, que contienen apo 8-48 en lugar de apo
H-100 son asícaptadas y degradadas en el hígado.
Sin emhargo,en el homhm una porción considerahledeesar remanentes(iDL)son
atacados por una lipasa hepática de lipoproteínas (LHLP) que se encuentra en el
endotelio capilar de ese te.jido y como consecuencia sus triacilgliceroles resultan
degrd&ados,con 10 cual las Il>Lse transfi>rmanen LDI,. Esta lipasa tambiénse activa
por la heparina, pero tiene algunas propiedades diferentes a la del tejido adiposo y
otros te.jid~~sextrahepáticos; por e.jemplo, noes activada por la apo C-11 y tieneuna
actividad considerable de fosfolipasa.
Metaboüsmo de Las lipopmteínas de baja densidad. Las LDL constituyen, según
se mostró en la tahla 48.2, un tipo de lipoproteína rica en colesterol, que tiene la
importante función de llevar este lípido hacia diversos tejidos. Ellas transportan
normalmente alrededor del 75 % del colesterol de la sangre y contienen un solo tipo
de apoproteína, la apo 8.100.
La principal vía de formación dc las LDL es a partir de las IDL, que tienen su
origen en las VLDL según se descrihi6 en el acápite anterior (Fig. 48.7),sin embargo
existen evidencias experimentales de que determinadas cantidades de LDL son
producidas directamente en el hígado.
El tiempo promedio de extracción de las LDL del plasma, calculado mediante
marcaje de su apo B, es de alrededor de 2 días. Diariamente cerca del 45 % de esta
lipoproteína es captada por el hígado y por los te,jidosextrahepáticos, priqiipalmente
por las glándula5suprarrenales, las glándulas sexuales y el tejido adiposo, entre otros.
Después de su formación, a partir de las IDL (Fig. 48.7), las LDL son captadas por
diferentes mecanismos:
Estos mecanismos de captación del colesterol, así como la regulación y sus destinos
metahólicos serán tratados en el capítulo 53.
Si bien el colesterol de las LDL cumple una importante función para las células de
nuestro organismo, cuando su concentración aumenta por encima de los valores nor-
males constituye un riesgo aterosclerótico. Diversos estudios epidemiológicos han
mostrado que existe una correlación positiva, en particular, entre la frecuencia de
aterosclerosis coronaria y la concentración plasmáiica de LDL.
\
oll
H,C-O-C- R,
I
HO-CH O
H,E-O-P-O-11
I
colina + OIl
0- R-C-O
Fig. 48.8. Metabolismo de las HDL. La figura ilustra el papel de 3 importantes enzimas: LLP, LHLP
y LCAT en las transformaciones metabólicas de las HDL, así como las inteironversiones
HDL, - HDL, en el transporte de retorno del colesterol al hígado.
Resumen
Las Bados grasas se transportan por medio de la albúmina y, por otra parte,
los triacilgliceroles, los fs@pidos y el colesterol -lo. hacen mediante las
- -
li66iO@hS.E.Éstasconstituyen agregadosmo~ecularescomplejoiGlubl~enagua
d e i d o a que se o r p n h m de -era que en el núcleo c e n s d e la ra$Ütíeulase
p p a n los Iípidos no anñpáticos y en la superficielos anñpáticos, conjuntamente
con las proteínas (apopmteínas).
Las diversos tipos de lipoproteínaa plasmeticas secaracterizanpor la natura-
leza y proporción de la f d ó n lipídica y por sus apopmteínas. Se clasifican, de
acuerdo con el coeüciente
- de flotaaón, en quilomimes, VLDL, IDL, LDL y HDL.
Las orinciuales teiidos donde sei>&uwla síntesis de liw~mteinasson el
intestino; el b&& L& q ~ o m i c m n se k fo&& en el inte&o:las VLDL, en el
hígado y ambos tejidos partiapan en la síntesis de las HDL. Las IDL y las LDI, se
feo- por la intemnversión plasmática de las VLDL.
Cuando los q ~ a m i c r o n e -ricos
s en triacilglicéridos exbgenos- se incorporan
a la sangre, sus triaciigücem1es son bidrolizados por la acción de la lipasa de
lipopmteina y se produce la transferencia de algunos componentesde la soperfioe
de &m a las HDL, con lo que se forman los quilomierones remanentes, los cuales
son captados por receptores hepáticos.
Las VLDL -ricas en trieeüglicemles endbgenos- recibn sintetizadas tambibn
inte-bian, iniciaimente, algunos componentes mn las HDL y sufren la acción
de la lipasa de lipopmteína, lo que da como resuiíado su traostormad6n en IDL y
después en LDL.
Las LDL mnsütuyen las principales lipoprotehiastrsnsportadoras de colesteml
en n u ~ ~ r g a n i s mSon ! ~ .degradadas, tanto en el higado como en los tejidos
&
-ciots, por 2 mecanismos en los queintervienen receptores y uno indepen-
e-di &tos. La intemnversióu e i n t e d ó n de las diferentes lipoproteioas
permiten el recidaje del colesteml del organismo. El coI&rol libre, procedente
de las VLDL y de los qdomicmnes, a$ como el exoeso de mlesterol Ubre de los
tejidos extraheptíticos son captados por las HDL y esterXcados por la acción de la
enzima LCAT que se encuentra unida a esta lipopmteína.
Con posterioridad, el a~lesterdesterificado puede ser transferido al %do
directamentepor las HDL ricas en esta forma del colesterol (EDL,) o mediante su
hmderencia previa a los remanentes de VLDL, de qdomicmnes o a las LDL.
Las con&ttracioues elevadas de colesteml plasmatico contenido en las VLDL,
IDL y LDL se asodan con un mayor riesgo a t e d e r 6 t i c o , y los valores altos de
HDL se mn un riesgo menor.
Las hiperlipoproteinemias constituyen la forma mtís frecuente de
dislipoproteinemias, y están reiaaonadas con frecuenaa con la a t e d e d .
Existen distintas clasificaciones, entre eüas la establecida por M e E M n , la cual
tiene grau utílidad para hacer el diagn6süm y orientar el tratamiento ademado
1.Explique por qué los lipidas no pueden ser transportados libres en la sangre.
2. Describa las características generales de la estructura de las tipoproteínas.
3. ¿Se cumple la relación estructura-función en las lipoproteínas? Fundamente su
respuesta.
4. Compare los diferentes criterios para clasificar las lipoproteínas.
S. Describa el mecanismo de síntesis de las HDL y analice las consecuencias clínicas
que tendría un déficit en su formación.
6. Explique laimportanciade las apopmteínas en eImetaboLismo de laslipoproteínas.
7. Compare las funciones de las LDL y las HDL en el transporte del colesterol.
S. Compare las VLDL y los quilomicrones teniendo en cuenta sus características
estructuralesy metabóticas.
9. Analice la repercusión metabólica que tendría el déficit de insulina del paciente
diabético en el metabolismo de las lipoproteínas.
10. Analice las consecuencias metabólicas que se derivan de un déficit de la enzima
LCATasociada con las HDL.
La lipogénesis es un proceso metabólico complejo mediante el cual se sintetizan
los triacilglicerolespor medio de varias etapas. Este proceso se favorece en condicio-
nes fmiológicas cuando el aporte de nutrientes rebasa las necesidades energéticas.
Aunque por lo general el organismohumano recibe una cantidad relativamente grande
de ácidos grasos contenidos en los triacilglicerolesexógenos provenientes de la dieta,
una cantidad no despreciable de estos últimos son sintetizados completamente en
nuestras tejidos, por lo cual la lipogénesis tiene una gran importancia para el hombre.
Aminoácidos
Fosfodihidroxi- Glicerol
CH, COOH
l
9C- 'OoH O
I
HO-C-COOH + ATP + CoASH 1 + H,C-C-S-COA + ADP + Pi
I CH2-COOH
CH,-COOH
HO-CH-COOH
I
CH,- COOH
+ NAD+ - COOH
I
O=C
I
CH,
+ CO, + NADPH.H+
Mitocoodna
Ácido
m
II II
H,C-C-S-COA ' ' -CH2C-S-COA
Acetil COA
Enzima - biotina - Enzima - biotina
Ácido
Esta reacción constituye pues, un sitio relevante de regulación del proceso. La
enzima es regulable, además, por mecanismos covalentes y genéticos, como veremos
más adelante.
1.Acetil transacilasa.
2. Malonil transacilasa.
3.3-cetoacil-PTA sintetasa (enzima condensante).
4.3-cetoacil-PTA reductasa.
5.3-hidroxiacil-PTAdeshidratasa.
6. Enoil-PTAreductasa.
7. Palmitil tioesterasa.
o
ll
Il
CHFC-S-ENZ(c0ndensante) + CoASH
o O
II II
' -CH2-C-S- COA + PTA- SH ,
2
HOOC-CH2-C-S-PTA + COA-SH
CHrC- SCo
Acetil transacilasa
8
Acetil COA
-00C-CH1 C- S-Co
II
O Malonil transacilasa
Malonil COA
01
H,C-C-CH,-C-
O II
O NADP
NADP+ 4 a
3 - cetoacil- PTA
3 - cetoacil- PTA
reductasa
3 - hidroxiacil- PTA
3 - hidroxiacil- PTA
deshidratasa
2 - 3 enoil- PTA
Fig. 49.6. Reacciones de la biosíntesis de
Enoil- PTA los ácidos grasos, ulteriores a la
reductasa reacción de la enzima condensante.
Coma producto de estas transfor-
maciones, donde participan suce-
sivamente una reductasa, una
deshidratasa y de nuevo una
reductasa, se forma el primer
acil-PTA saturado de 4 carbonos.
Obsérvese el consuma de 2 molt-
PAN: 4-fosfopanteteína; FTA: proteína transportadora de eulas de NADPH.
acilo; 1y 2: monómeros de la enzima funcional activa.
: :1
"prematura" específica del enlace tioéster, que une al ácido graso con la PTA, acción
catalizada por tiosterasas solubles, controladas hormonalmente, las cuales aparecen
después en los iípidos de la leche. Mientras que en los ácidos grasas ramificados la
característica esencial del proceso consiste en la sustiiución del malonil COApor el
metil malonil COAcomo precursor de la síntesis.
0'
/I\ -Reducción
DI - Condensación
Deshidratación
H,C-CHT C H , C- @
La ecuación global para la síntesis del ácido palmítico a partir del acetil-COAy el
malonil COAse muestra a continuación:
Acetil-COA+ 7 malonil COA+ 14 NADPH + 14 H' --,ácido palmítico + 7 CO, + 14 NADP' + 8 COA+ 6 H,O
Acilglicemles
Esteres de colesterol
ATP + COA AMP + PPi /c.. .,
Esteriticacion
Ácido /
palniitico P4mitil &A
Acil COA \
\
Alargamieiito
y desaturación
l
Acil COA
Deshidratasa \
Fig. 49.8. Sistema microsomal para el alar- R-CH,-CH=?H - (:-S-COA
gamiento de los ácidos grasos. Los
fragmentas bicarbanadas son 2 - 3 enoil COA
apartados par el malonil COA, y 2 - 3 enoil COA NADPH.H+
la fuente de equivalentes de reduc- reductasa
ción es el NADPH. Obsérvese, sin
embargo, que el ácida graso en
NADP+
crecimiento está unido a la COA,
en lugar de la PTA, coma ocurría
en la biosíntesis de ácidos grasos.
La capacidad de los tejidos animales para obtener por sí mismqs los ácidos grasos
insaturadosnecesarios para su estructura y sus funciones, es limitada en comparación
con los vegetales. Sin embargo, estos ácidos grasos son muy necesarios, por ejemplo,
el contenido de ácidos grasos insaturados en los fosfolípidos de las membranas es
importante en la conservación de su fluidez.
Por otra parte, una proporción alta de ácidos grasos poliinsatnradoslácidos
grasos saturados ( P S ) en la alimentación es un factor importante en la reducción
del colesterol plasmático por medios dietéticos y, por tanto, en la prevención de
las enfermedades coronarias. Aún más, algunos de ellos, de tipo poliinsaturados,
que no pueden ser sintetizados en nuestro organismo -ácidos grasos esenciales-
deben ser ingeridos necesariamente en la dieta y son precursores de los eicosa-
noides, un grupo de compuestos con una elevada actividad biológica, constituido
por las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos.
No obstante las Limitaciones sehaladas en los animales superiores, en éstos se
forman completamente algunos tipos de ácidos grasos insaturados o se completa su
estmctura a partir de los que seingieren en la dieta A continuación nos referimosa esos
procesos.
La localización celular de la desaturación de los ácidos grasos es el retículo
endoplasmático. En varios tejidos, incluyendo el hígado, se forman ácidos grasos
monoinsahiradosa paríir de sus homólogossaturados. Por ejemplo,los ácidos palmítico
y esteáricoson los precursores de los ácidos palmitoleico y oleico respectivamente,los
cuales poseen un solo doble enlace en configuración cis entre los carbonos 9 y 10
(capítulo 13).
Palmitoleil COA
Estearil- enzima
I
Algunos ácidos grasos poliinsaturados pueden formarse a partir de los
monoinsaturadospor la acción combinada de los sistemas enzimáticos de desaturasa y
elongasa.
En los animales, los dobles enlaces adicionalesintroducidos en los ácidos grasos
. '1
Hidroxiesteanl - enzima
monoinsahirados están siempm separadospor un gmpo meoleno y, de manera €specí6ca,
entre el doble enlace preexistente y el grupo carboxilo. Sin embargo, en las plantas Deshidratasa
puede también ser introducido entre el primer doble enlace formado y el carbono
omega (m) o metilo terminal. Oleil -enzima
Los animales tienen la desaturasa A' y, por lo tanto, pueden sintetizar la serie
polünsaturada A9 o serie del ácido oleico mediante la combinación del alargamiento Acil
y la desaturación. transferasa CoASH
Serie w-9
Ácido Fig. 49.9. Sistema de la desaturasa
microsomal- AY. La reacción de la
oleico hidrorilasa, donde participa el
citacromo b,, el O, y el NADPH,
es clave en la localización de la
desaturación que se produce. En
1: desaturasa; 2: elongasa este caso, es especifico del tipo A'.
Sin embargo, no pueden sintetizar el ácido liuoleieo (18:2cis- A'.") del tipo
omega-6 ni el a-linolénico (18:3cis- tipo omega-3, puesto que no tienen las
desaturasas requeridas.
Éstos son 2 ácidos grasos esenciales que deben, por lo tanto, ser ingeridos en la
dieta porque a partir de ellos se puede efectuar la síntesis de los demás miembros de la
serie omega-6 y omega-3 de los ácidos grasos poliinsaturados, por un mecanismo
semejante al que describimos, pero con desaturasas diferentes. Por ejemplo, entre los
derivados de la serie omega-6 se encuentra uno de mucha significación biológica, el
ácido araquidónico (20:4cis As~n~""'),precursor de los eicosanoides (capítulo 13)(Fig.
49.10).
-
12 9-
11
C-S-COA
1 8 8
Linoleil COA(A " - octadecadienoil - COA)
o + h!\lIl'!~i.H
..;¡,o+':
\IIP
12
18 C-S-COA
y linoleil - COA(A "" I 2 - octadecatrienoil - COA) 11
o
1
Sistema
2
microsómico de
alargamiento
(elongasa) 14
- -
0
~ a l o n i l V
-
X I I . 14
H c.. )
0 C-S-COA
Dihomo - y - linoleil - COA( A - eicosatrienoil - COA) o11
J Alargamiento
de las ácidas grasos y sus limita-
ciones en el ser humano. En el
0 1d . i.,~.,. hombre se puede formar el ácido
oleiea y otras miembros de su se-
rie. Sin embargo, no puede sinte-
tizar el linaleieo ni el linolénico.
Obsérvese su obtención de la die-
ta. El araquidániea puede obtener-
se directamente de ésta o formarse
a partir del linolénico ingerido. Las
eicosanoides tienen su origen en
varios tipos de ácidos grasos
paliinsaturados.
l I
CH2-O-@ Glicerofosfato CH,-O-@
deshidrogenasa
y20H
HO-CH
l
CH,OH
+ ATP -
Gliceroquinasa
CH,OH
H+CH
I
I
CHrO-@
+ ADP
Eíapas de la síntesis
ol l o o oIl
1,
CH,OH
HO-CH
CHrO-@
*.
R,-C-SCOA
Glicerol 3 - P
aciltransferasa
CoASH
W C H
CHTO-@
11
C H c O-C-R,
I
lisofosfatídico
II
R-C-SCoA
Lisofosfatídico
aciltransferasa
COASH O CHc0-C-R,
I
~ ~ 8 - OI - C H
C-O- @
Glicerol - 3 - fosfato Ácido fosfatídico
Regulación de la Lipogénesis
Si tenemos en cuenta la función esencial de los triacilgliceroles como reserva
energética, es lógico suponer, y así ocurre, que existen mecanismos precisos de
regulación del proceso que les da origen, la lipogénesis, de manera tal que es posible
incrementar o disminuir su almacenamiento según sea la cantidad y la calidad delos
alimentos ingeridos y el estado fisiológico de los individuos.
Una dieta rica en alimentos grasos (triacilgliceroles), cuyos ácidos grasos son
transportados directamente al tejido adiposo por los quilomicrones, contribuye a la
formación y depósito de triacilgliceroles en ese tejido. En estas condiciones,los niveles
elevados de insulina favorecen la acción de la lipasa de lipoproteina (capítulo 48).
En general, un exceso de fuentes carbonadas y un potencial energético elevado
son los factores fundamentales que favorecen la acumulación de triacilgliceroles. De
manera que la intensidad de síntesis es elevada también en el individuo bien nutrido
cuya dieta contiene abundantes glúcidos y aún más si está en reposo.
Un aspecto de interés nntricional práctico para el qnehacer médico es que la
lipogénesis es todavía mayor cuando se ingiere sacarosa en lugar de fuentes exclusivas
de glucosa como los almidones. Esto es debido a que la fructosa evade el sitio de
control de la fosfofructoquinasa en la glucólisis (capítulo 44) y sus carbonos inundan
la vía lipogénica, lo cual es un elemento adicional que puede condicionar la obesidad
si no se controla debidamente por el propio individuo. Por otra parte, situacionescomo
el ayuno, el ejercicio físico y algunos estados patológicos como la diabetes mellitus
descompensada deprimen la lipogéne~is.
Aunque el proceso en su conjunto es complejo y tiene diversas etapas, el mecanismo
de regulación se produce fundamentalmente al inicio, en la biosíntesis de ácidos
grasos, con lo cual aumenta laeficiencia y la economía del sistema. En el control de su
hiosíntesis tiene un papel relevante, además de la disponibilidad de sustratos, la
modificación alostérica y covalente de diversas enzimas, lo que permite una adaptación
rápida a los cambios metabólicos, mientras que la inducción y la represión, también
presentes, lo hacen a más largo plazo.
Como hemos analizado, la fuente carbonada fundamental para la síntesis de estos
compuestos son los glúcidos y los Iípidos de la dieta, aun cuando los aminoácidos
pueden aportar carbonos en condiciones muy especiales.
Los glúcidos de la dieta, promotores de la secreción de insulina, se acumulan en
un inicio en forma de glucógeno, según ya estudiamos, y el exceso de glucosa se
transforma esencialmente en triacilgliceroles en el hígado y en el tejido adiposo. La
glncólisis,estimulada por la insulina, constituye la vía central que permite, por una
parte, formar el glicerol-3-(P) a partir de la fosfodihidroxiacetona, y, finalmente, el
acetil-COAa partir del ácido pinívico.
Cuando el acetil-COAse incorpora al ciclo de Krebs en una situación de altas
concentraciones de ATP, duranteel reposo,se forma ácido cítrico, el cual se acumula
en la mitocondria debido a la inhibición alostérica que ejercen el ATP y el NADH
sobre la isocítrico deshidrogenasa. En estas condiciones se favorece la salida de este
compuesto al citosol, donde cumple la función de ser fuente de acetil-COApara la
reacción de la acetil-COAcarboxilasa y constituir, además, el principal activador
alostérico de esta enzima que, al polimerizarla, la activa y es el sitio más importante
de regulación de síntesis de ácidos grasas.
Citosol
Glucosa
+
4
Ácido ~inivico
Mitocondria
Pirúvico 4 1
t
Acetil - COA
L
/
Oxalacético
Ácido
cít,.ico -
(J,E'T'] Ácido cítrico
insulina
Tirosina
'"1
Malonil Coa
Fig. 49.12. Panorama general de la regula- Acil COA , O -NADPH
ri6n de la lipogénesis. En este es-
quema se representan solamente e - ~ a ~ i n i t i ~ COA
m--1nsulina
los aspectos más generales de los
mecanismos implicados. Estos
A
I : sintetasa ,B - ~
comprenden: regulación alostéri-
ea(O), tovalenle(A) y genética(0). Ácidóplmítico
+: estirnulación o inducción; - :inhibición o represión.
Resumen
La lipoghnesises el wqjunto de procesos metabóliws que wnducen a laforma-
ci6n de triadgiiceroles, cuyos precursores inmediatos son loa ácidos grasos acü-
vados y el glicerol-3-(P). Ambos pueden incorporarse a partir de los Iípidos de la
dieta, sin embargo su origen principal es mediante su síntesis a través de la fuente
carbonada que p r o p d o n a n principalmente los glúedos, en los tejidos adiposo y
hepdtiw.
El grupo acetilo, transportado al citosol por el ácido cítrico desde la
mitowndria, wastituye el precursor para la bidutesis de los ácidos grasas en
cuyas reacciones participan 2 enzimas: la aceül-COAcarbox¡lasa y la ácido graso
sintetasa Mediante esta vía seforma el ácido pabtútiw, en cuyas iransfonuaciones
participan, además, wmo wfactores, los siguientes: NADPH, ATP, MI?, bioüna,
4cido panioténiw y HCO;. El NADPH es aportado principalmente por el ciclo de
las pentasas y por la m M 6 n de la enzima m8üea
El sistema de la acetii-COAcarboxiha wnvierte la aceüi-COA en malonil
COA, mientras que la bado graso sintetasa, una enzims multifunaonal w n 7 aeü-
vidades catalítieas diferentes, cataliza la formaci6n del ácido pabtútiw partiendo
de una molécula de aceíü-COAy 7 de malonil COA,mediante reaeeiones sucesivas
de wndeuaaci6n, reduM6n, deshidratación y una nueva reducei6n que ocurre
durante 7 cielos, y al fuial la adividad tiaesterasa separa al ácido pabtútiw libre
del campiejo enzimátiw.
El dcido palmítiw puede alargarse y dessahirarse por medio de procesos que
ocurren en el retículo endoplasm6tico bajo la aeei6n de euzimas espeeíñcas que
aporten una mayor variedad de dcidos graso5 a las células. Sin embargo, los dados
Wneiales, una variedad de ácidos grauw p o b í u r a d o s , no pueden ser
sintetIzadc8 y deben ser ingeridos eon la dieta, pues tienen funciones biol6gicas
muy ~mportantes.
Por h l h o , los Msciigüceroles se forman por la esteriñcaci6nde los a d COA w u
el m-3-0 en un nroeeso oue tiene wmo intermediarioal 4cido fosfstidiw.
La ~ p o g h e s bes-reguiada fundamentalmente al nivel de la bioshtesis de los
!~UWLos S. puntos principales de repuiaa6u son la aceül-COAcarboxüasa
Y la &do graso sintetasa
La eBisteneia de un ex- de fuentes carbonadas y un potencial energhtico
ekvado wnsíituyen los principales factores que favorecen el proceso, en p h e r
lugar, porque aumentan los niveles de dcido eltn'co mitocondrial, el cualpuede en
esas condiciones, pasar al citosol donde constiiuye la fuente directa de aceiil-COA
para la aceüi-COAcarbodasa y su eieetor alostérico positivo. Esta enzima tam-
bién es regulada por modificación covalente. Según este mecanismo, la insulina
favoreee la desPosforilaci6ny, por lo tanto, su activación, mientras que el glueagón
y la adrenalina tienen el dedo contrario.
La dddo graso sintetasa es regulada alostéricamente.Tiene como aetivador al
NADPH, por otraparte,el NADP y el palmiiil CoA son sus inhibidom La iosulina
induce la síntesis de ambas enzimas, con lo cualgarantiza, a largo plazo, la síntesis
de triadglicero1es en condiciones de buena nutn'ción.
Ejercicios
1. ¿Constituyen los triacilglicerolesestructuras idóneas para almacenar energía quí-
mica en nuestro organismo? Argumente su respuesta.
2. A un animal de experimentación se le suministra glucosa marcada radiactivamente
con C". Al cabode cierto tiempose detecta la presencia dedicho carbono marcado
en la estructura de moléculas de ácido esteárico que se encuentran en el :ejido
hepático. ¿Cómo usted explica este resultado experimental? Elabore un esquema
para argumentar su explicación.
3. Explique mediante un esquema las diferentes reacciones catalizadas por la enzima
ácido graso sintetasa que conducen a la síntesis del ácido palmítico.
4. Justifique, desde el punto de vista molecular, las diferentesposibilidades metabólicas
del ácido palmítico.
5. ¿Pueden sintetizarse en el organismo todos los componentes de la trioleína?
Justifique su respuesta.
6. Se le suministra glucosa marcada radiactivamente con C" a un animal deexperi-
mentación y al cabo de varios días se detecta la presencia de radiactividad en los
carbonos correspondientes al glicerol de los triacilgliceroles almacenados en el
tejido adiposo. Describa una secuencia de eventos metabólicos que permitan ex-
plicar este resultado experimental.
7. Explique bioquímicamente cómo se modifica la lipogéuesis en el tejido adiposo
cuando existen altas concentraciones de ATPdespués de una dieta rica en glúcidos.
8. Justifique la importancia del ácido cítrico en la integración del metabolismo de
glúcidos y Iípidos.
9. Explique cómo se modifica la síntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo si se
produce una mutación que afecta la unión del ácido cítrico con la acetil-COA
carboxilasa.
10. Explique cómo se modifica la síntesis de triacilgliceroles en condiciones de ayuno
prolongado.
Como vimos en el capítulo precedente, en condiciones metabóliw y nutricionales
que favorecen los procesos de biosíntesis de los triacilgliceroles, éstos se almacenan
en
--- grandes
---~ cantidades en el citosol de las células adiuosas. donde se mantienen como
reserva energética y son capaces de aportar energía mediante la lipólisis cuando las
condiciones metabólicas del organismo así lo requieran. La lipólisis consiste en la
degradación gradual de los triacilgliceroles en sus componentes: glicerol y ácidos
grasas, y estos Últimos hasta CO, y H,O.
Tejido adiposo
1 Tiiacilgl~ceroles
Glicerol
m
Glicrroi Ácido? gasos
{(N~H.H++!
Glicerol - j - fosfato FADH2 Acetil - COA
Fig. 50.1. Esquema general de la lipólisis.
Se observan 2 etapas. Primero, la
hidrólisis de los triaeilglieeroles y Fosfodihidroxiacetona
después las transformacionesde Im
ácidos grasos (R oxidación) y del
glicerol. En el proceso participan Vía glucolítica Cadena respiratoria
los teiidos adiuaso. heuático. mus- 8 t
cular y otros.
Los ácidos grasos pueden ser utilizados en alguna proporción por las propias
células adiposas, pero pasan fundamentalmente a la sangre. Los de cadena larga se
asocian con la albúmina nlasmática v así son transnortados a los diversos teiidos "
donde son utilizados, principalmente en laobtención de energía,acordecon la situación
metabólicapredominante. Ya en las células se unen a la proteína fijadora de ácidos
grasoso proteína Z, por lo cual en realidad nunca están Libres, de modo que sería más
correcto el término de ácidos grasos no esterificados (AGNE) y no el de ácidos grasos
Libres, para referirnosa estas moléculas.
Los de cadena corta son más solubles en agua y pueden existir como ácidos no
ionizados o como aniones, en forma libre y asíser transportadospor la sangre y dentro
de las células.
Como expresábamosal inicio, los productos de la hidrólisis de los triacilgliceroles
continúan su transformación catabólica ulterior en procesos que pasan por su
conversiónen acetü-COA,el cual se incorpora al ciclode Krebs donde es completamente
oxidado, mientras que los cofactores reducidos (NADH y FADH,) liberados en dicho
proceso se incorporan a La cadena respiratoria con la consiguiente producción de ATP,
lo que coustituye el fundamento del elevado rendimiento energético de la lipólisis.
En este capítulo abordaremos detalladamentecada una de las etapas que forman
parte de la Lipólisis, así como la regulación del proceso en su conjunto.
il
R ,YHrO-C-K. Lipasas CHr
I OH
R 9 R
+ + R,-C-OH + K,-A-OH + R T C-OH
R,-C-O-CH
2I
C H r O-C-R,
R 3H,O HO-CH
I
C H c OH
Fig. 50.2. Reacciones de la primera etapa de 1s lipólisis. Los enlaces ésteres que unen las Bcidos grasas
al elicerol en las riosieiones 1. 2 y 3 son hidrolizados por 3 tipos de lipasas, especificas para
los triaeilgliecroles, los diaeilglieeroles a las rnonoacilglieeroles.El producto final es glice-
rol y icidos grasos.
El glicerol liberado por acción de las lipasas viaja por la sangre, y es captado por
el hígado y otros tejidos como el riñón, el tejido adiposo pardo y las glándulasmamarias
en lactancia, aunque el hígado es el principal sitio donde es metabolizado. AUípodría
degradarse mediante la glucólisis, sin embargo, debido a la especialización de este
órgano, la gluconeogénesis constituye la vía fundamental de incorporación de este
compuesto. La glucosa así formadapuede pasar ala sangre e incorporarsea la glucólisis
en otros tejidos como el cerebro, músculo, etc. Como paso inicial para su utilización,
el glicerol es fosforilado por la acción de la glicerol quinasa y da como producto el
glicerol-3-(P).
e
l-
i
i -
~ H ~ & C H ~ C H ~ - C H ~ C H $ ~ HCOOH
Fig. 50.3. Experimentos de Knoop en conejos con ácidos grasas marcadas en el metila terminal.
Obsérvese (en roja) las características estructurales diferentes de los productos excretados a
partir de loa ácidos con un número par o impar de carbonos.
Como consecuencia de estos resultados, Knwp dedujo que los ácidos grasos se
degradaban por eliminación oxidativa de fragmentossucesivosde 2 átomos de carbono
a partir del extremo carboxílico; esto es, por B oxidación.
De forma semejante a lo que ocurre con los glúcidos o con otros compuestos, los
ácidos grasos necesitan activarsecon anterioridad para incorporarse a cualesquiera de
las vías metabólicas en que participan. Precisamente, la primera etapa de la oxidación
de un ácido graso es su activación, la cual consiste en la formación de un enlace
tioéster muy reactivo entre el grupo carboxilode un ácido graso y el gmposulfidrilo
de la coenzima A.
El ácido graso reacciona con la coenzima A en presencia de ATP, el que aporta la
energía paralaforniacióndel enlace ti&r mediantesu bansfomaón en AMP y pkofos-
.
fato. Las acil COAsintetasas son las enzimas que participan en la catálisis (Fig. 50.4).
R-C-OH + ATP + CnASH RpC",SpCo,\ + AMP + PPi Fig. 50.4. Reacción de activación de un áei-
II Acil- COA OI do graso. Obsérvese que la fonna-
o sintetasa eión del enlace tioéster con la COA
requiere del aporte de energía
(ATP).
o o
Il ll
R-C, + ATP A R-C-AMP + P-~i
o o
II II
R-C-AMP + HS C O A -
, R-C-S-Co.4 + AMP
Los gmpos acilo son transportados por el mecanismo de carnitina, llamado así
debido a que el acilo se transporta unido a este wmpuesto. La carnitina 4-hidroxi-y-
trimeo1-amonio-butirato-está ampliamente distribuida,y es abundanteen el músculo,
aunque se sintetiza en el hígado y en el riñón, a partir de la lisina y la metionina.
EIM
MMI
En este proceso, los acil COA son oxidados mediante ciclos repetitivos de
reacciones que provocan la liberación secuencia1 de fragmentos de 2 carbonos, en
forma de acetil-COA,donde cada ciclo consisteen una dshidrogenación dependiente
del FAD, una hidratación, otra deshidrogenación dependientedel NAD+y por último
una tiolisis, hasta que el acil COAqueda transformado totalmente en unidades de
acetil-COA,los cuales, en condiciones de requerimiento energético elevado, como
ocurre en las situacionesen que se estimula la lipólisis, se incorporan al ciclo de Krebs,
y aquí serán completamenteoxidados (Fig. 50.6).
8 CH,-C-S-COA
Acetil - COA
/
Ácido rndp 4
Ácido isocítrico
1
Ácido fumárico Fig. 50.6. Esquema global de la R oxida-
ción del ácida palmitieo y destino
del acetil-COA que se obtiene
Ácido succúuco como producto.0bsérvese la sepa-
ración de unidades de 2 carbonos
(acetil-COA). Se forman 8 unida.
des de este metabolito que san
oxidadas en el ciclo de Krebs has-
taco,.
La primera reacción de oxidación consiste en la eliminación de 2 átomos de
hidrógeno, uno del carbono a y otro del R,cataiizada por la acil COAdeshidrogenasa,
con lo cual se forma el A'-trans-enoil COA.Esta enzima es una flavoproteína cuyo
grupo prostético es el FAD que capta los 2 hidrógenos.
o H o
II I II
R-CH,-CH,- CfirC-S-COA + FAD- R-CH2- C=C- C-S-COA + FADH,
I
H
Ácido soccínico
Glicerol - 3 - P
I
R-CH2-C=C-M-COA
:: + ti$
OHH 0
l I II
R-CH2C-C-C-5-COA
l
H $ A
-
La reacción que conlinúa, cataüzada por la L(+) 3 hidroxiacü COAdeshidrogenasa,
constituve la semnda deshidrogenación de la B oxidación. en la cual se forma el
3-cetoaeüCOA y se forma NADH,:~ que es tambié'n reoxidado& la cadena respiratoria
con la formación de 2 5 ATP.
Finalmente, la 3-cetoacil COAes fragmentada en la posición 2-3por una tiolasa
-1a3-cetoacilCOAtiolasa- mediantela que se produce la ruphira, por la incorporación
del grupo SH de la COA(tiolisis)al nivel del carbono 3,10 cual da lugar a un acil COA
con 2 carbonos menos que el inicial y a una molécula de acetil-COA,cuyo destino
metabólieo, en esas condiciones, es el ciclo de Krebs donde se logra su oxidación
completa.
R- C H k=c
~ c - S -COA
',
H 0 Enoil - COA
IJ
3 cetoacii - COA
coAw ",asa "
L.
A continuaciónanalizaremos el balance de sustancia y enew'a que se produce al
degradarse completamente un ácido graso saturadode cadena larga muy abundante en
los triacilgliceroles del tejido adiposo, el ácido palmítico (C 16), el cual tomaremos
como modelo.
En la degradación completa del palmitil COAse liberan, en total, 8 acetil-COA
-unidades de 2 C- para lo cual son necesarias 7 vueltas de transformaciones, puesto
.
que en la última se liberan 2 acetil-COA En cada una de estas vueltas se forma un
F m y un NADIt Por lo tanto, podemos escribirlaecuaaón completa de la conveiuón
-
del palmitil COAen 8 moléculas de acetil-COA:
Muenda energética
858 -m
Propionil COA
Pmpionil COAcarboxilasa
p,oo"i
H-C-CH,
1
C--S-COA
11 D - metil maloni1 COA
CY-COA
II L - metil malonil COA
o
41
CH,
l
7%
CY-COA
o11 Succinil COA
Glucosa
I
4 Fig. 50.9. Destino metabólico del propionil
!
COA.El propionil COA se trans-
forma en succinil COA,el cual es
un metabolito del ciclo de Krebs.
F,$&q H H
Acil- COA
deshidrogenasa
Y O
A4 - cis - enoil - COA
I i I
CH,-(CH,), c =c -c =C- C-S COA
4 3 1 2 1 A2 - trans - cis -
H dienoil- COA
A- - @ans- A' cis - dieiioil COA
rediicíasa
o
II
CH,-(CH,)~ C =C- CH,- C-S COA
4 1 3 2 1 A3 - trans - enoil- COA
I H
A' - cis ( o trans) - A' trans
Fig. 50.11. Acción combinada de las enzimas: enoil- COAisomerasa
deshidrogenasas, reduetasa e iso-
me- en la R oxidación de un áei- H O
do graso poliinsaturado. La acción II
de la A' - eis ----> A' - cis trans CH3-(CH& C =C- C-S-COA
enail COA isomerasa es esencial 3 12 1 A2 - trans - enoil- COA
para que el proeeso conlinúe. Ob-
u
sérvese que los eafactom que par- i
t
p &idación (4 vueltas)
ticipan son el NADP y el FAD. 5 acetil- COA
Como puede observarse al comparar ambos procesos, la B oxidación de los ácidos
g r w insaínradosrindemenosenergía en forma de ATPque sus bomólogos sahuados,
puesto que al presentar en su estmctura dobles enlaces entre algunos de sus carbonos
pueden aportar menor cantidad de hidrógenosa la cadena transportadora de electrones.
Hidroxilasa
H3C-(CHJ-COOH ----+HO -CHr (CHJ- COOH -+ HOOC - (CH,),- COOH
O,. NADPH
El ácidodicarboxílicoes generalmentedegradadopor elmeeanirmode R oxidación
a partir de uno de sus extremos hasta formarseácido subérico(C,) o ácido adípico (C,),
los cuales se excretan por la orina.
Insulina
lipasa (inactiva)
crecimiento "
Metilxantinas
ejemplo: cafeína
......
--A
Me - i / Proteína
j quinasa
/ dependiente
l ed AMPc
,> -
,;
l~osfodiesterasa
Tnacilglicerol
AGL + diacilglicerol
>-
.-,
_.- b /-
h
,_e'
~lucocorticÓ~des Diacilglicerol
lipasa AGL + monoacilglicerol
I Monoacilglicerol
~inasa AGL + Glicerol
AGL: ácido graso libre; PG-E,: prostaglandina E, ; O estimulación; O disminución de la actividad o de la concentración
de la enzima.
AGL
Sangre VLDL
1
Hígado
Acilgliceroles
1
~ c i iCOA
-
Aceti - COA
i
-
oxidación
Cetogénesis
Cuerpos cetónicos
COZ + H,O
Fig. 50.13. Regulae!& de la entrada de los gnipos acilo a la mitoeondria. Obsérvese en la figura que
la acción de la insulina(+) condiciona un aumento del malonil COA,con lo cual disminuye
el pssa de grupos acilo para la R oxidación en el interior de la mitoeondria. Un efecto
contrario tiene el glueagón mediante un mecanismo de regulación covalente (-) y Im AGL,
por el mecanismo de regulación alostérica(-).
Resumen
La lipólisis es un coqjuoto de procesos metab6Lim mediante los cuales se
obtiene gran cantidad de energía como producto de la degradaci6n completa
de los triacilgliceroles hasta CO, y H,O. Este proceso comienza con la hidr6iisis
de los triacilgliceroles en las dnlas adiposas por medio de la acci6n de las Lipasas
intraeelulares.La primera que actúa es reguladshormonalmente (ñonnonosensible)
y consüíuye el principal sitio de control de la iipólisia Luego actúan otms tipos de
Lipasa que dan como resultado la liberaci6n de glicerol y dcidos grasos.
El giiceml no puede ser uolizsdo en el tejido adiposo pero sí en el hígado,
donde puede converiiraeen fosfodihidroxiscetona e incorporarse a la gluc6Lisis o
a la gluwneogénesis. Los dados grasos, por su parte, son transportados, unidos a la
albúmina, por la sangre hasta diversos tejidos como el hígado, el músculo eaquelé-
tiw y cardíaco, y otms tejidos en los que son uolizsdos principalmentecomo fuente
energ6tica a partir de su oxidación en condiciones Mológicas que favorezcan la
lipólisis como es el ejercicio Bisiw, el ayuno y el es&&, o en condiciones patol6gicas
como la diabetes mellitus desoompensada, entre otras.
El principal meesnismo oxidativo de los dcidos grasos es el de la B oxidación,
mediante el cual eaoS se convierten totahnente en unidades de aeelil-COA, el cual
pasa al d d o de Krebs, lo que justifica una parte importante del aporte energ6tico
del pmeeso. AdemBs,en cada vuelta del pmoeso seproducen un NADE y un FADR,,
que equivalen a 4 ATP cuando se incorporan a la cadena respiratoria.
La oxidari6n de dcidos grasoa de un número impar de carbonosproduce aeetil-
COA, m4s una molécuia de pmpionil COA, que es gluconeogénica, mientras que en
los inssúuados se requieren 2 tipos de enzimas adicionales: una isomerasa y una
reduciasa. En la 6 oxidación w r o ~ m asei deeradan dados sainrados de cadena
muy larga, pera410 basta &oil COA, que luego es íransferido a las mitofondrias
para su oxidaci6n completa Otras 2 formas partienlares de degradación de los
4cidos grasoa son la alfa y la omega oxidaci6n.
La regulaci6n de la lip6Lisis se produce, en primer lugar, al nivel de la primera
hidr6Lisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, catalizada por una Lipasa
intraeelular bormonosensible.
- - controlada esencidmente w r un m h o de
modüicad6n covalente. Las h&nonas adrenalina y glucagin, entre otras, favore-
cen la fosforiiaeión de la enzima y de esta manera activan la Lipólisis, mientras que
la iasulina resliza la fnneión opuesta.
Obo sitiode regolación es la B oxidarión de los dcidos grawra En este mecanis-
m0 se controla el paso de los grnpos aeiio hacia la matriz mitofondrial mediante la
inhibición alostérica de la enzima carniüna palmitii W e r a s a 1 por el maionil
COA;con d o se evita que en condiciones en las que se estén sintetizando 4cidos
@asos, pasen a degradarse a la miiowndria. La dispomiilidad de cofactores
Oxidados constituye otro factor regulador de la oxidaci6n de los beidos g m s m
COOH
O CoASH O O
11 Il II
2CH) C-S-COA A
vCHiC-CH,- C-S-COA
CoASH
Acetil- COA Aceto acetil- COA
La próxima etapa es la formación del ácido acetil acético. Esto puede ocurrir por
desacilación directa del aceto acetil-COA,sin embargo, se ha comprobado que el
mecanismo principal por el cual esto sucede es más complejo y se inicia con la
condensación de una molécula de aceto acetil-COAy una de acetil-COA,reacción
cataJizada por IaenzimaShidroxi-3-meiü glutarü COAsintetasa (HMG COAsintetasa),
que dalugar a la formaciónde 3-hidroxi-3-meolglutaril COA(HMG COA).El carácter
cetogé~copredominantedel tejido hepático está dado por la presencia de esta enzima
en altas concentraciones dentro de la mitocondria.
o
o o CH-,
II
C--SCoA CoASH
11 11
C H j C-CH,- C-.'-COA
CH,
Aceto acetil -COA HMG COA
o
o II o o
Ho-t- cH2-LcH2
OH
l
F- s-coA
C H , CSCoA
11
C H c C-CH2-
Il
C - OH
CH,
HMG COA Ácido acetil acético
o o H o
11 II l Il
CH, C-CH,- C- OH C H , C-CH- C- OH
I
NADKH* NAD' OH
Acido acetil acético Ácido p hidroxibutínco
La proporción relativa de ácido B hidroxibutírico en el hígado es utilizada como
índice del estado de reducción del NAD'en las mitocondrias:
El tejido hepático no contiene todas las enzimas que permiten utilizar los cuerpos
cetónicos como sustratos, lo cual determina un flujo neto de cuerpos cetónicos desde
el hígado hacia los tejidos extrahepáticos, donde podrán utilizarse como sustratos para
la respiración celular mediante su reconversión en acetil-COA.
Este proceso enzimático, conocido como cetólisis, también se produce en la
mitocondria y mediante él los cuerpos cetónicos son convertidos en acetil-COAy, por
lo tanto, en alimentadores del ciclo de Krehs. Sin embargo, esto sólo ocurre en los
tejidos extrahepáticos y con diferente intensidad en cada uno. Por ejemplo, el músculo
cardíaco y la corteza renal utilizan preferentemente los cuerpos cetónicos a la glucosa,
en condiciones normales, mientras que durante las primeras etapas del ayuno, la
utilización de los cuerpos cetónicos constituye una fuente energética importante en
diferentes tejidos, en especial en el músculo esquelético. Sin embargo, sólo en ayunos
más prolongados -más d e 3 días-,es queson utilizados por el sistema nervioso central
como sustrato fundamental,por un mecaniFmode adaptaciónante la carencia de glucosa.
En el proceso de cetólisis, el ácido betahidroxihutírico requiere inicialmente su
transformación en ácido acetil acético y a partir de ahí siguen una vía común.
La B hidroxibutírico deshidrogenasa cataliza, en los tejidos extrahepáticos,
la reacción inversa a la descrita en la cetogénesis, al encontrarse aumentada en
ellos la relación NAD'INADH, por lo cual elácido D hidroxibutírico que penetra en
las células es convertido en ácido acetil acético.
H o o o
I II 11 II
C H , C-CH,- C- OH C H c C-CH,- C- OH
1
OH NAD' NADH.H*
Ácido B hidroxibutínco Ácido acetil acético
k
CoASH
Aceto acetil -COA Acetil - COA
II
H,C-C-CH3
Acetona
propanodiol - 1 - fosfato
OH
H,C-COOH + HCOOH l
Ácido acético Ácido fórmico H,C-C-COOH,
l Acido láctico
Tejidos
Sangre extraheuáticos
'
O x a Ciclo
/
l a o
8
Krebs
*Cuerpos' cetónicos
i
Riñón
NADH
Q Ciclo
Fig. 51.2. Esquema general de la relación
cetogénesis-cetólisis en el arganis-
m". Se muestra el transporte dc
los cuerpos cetóniros desde el hí-
gado, donde son sintetizados a
FADH, co2 partir del acetil-COA,hasta diser-
C sus tejidos extrahepáticos, en los
2 CO, CR+ ATP que son reconvertidos en aeetil-
COA,y sus carbonos son anidados
CR: cadena resoiratona en la respiración celular.
C e W del ayuno
a'.''
w;
OxalacéticoCiclo
Cetoaddosis diabética
Glucosa
iíJiu~ adiposo
t
:
, hcido pirúvico
Fig. 51.4. Formación aumentada de cuer-
pos eetónicas en la diabetes
mellitur descompensada. En el es-
quema se puede apreciar la disrni-
nución de la glucólisis y el incre-
mento de la lipólisis. El aeetil-COA
formado por la P oxidación de los
ácidas grasos se deriva hacia la
formación de cuerpos eetónieos
debida a la baja concentración del
ácido oxalacétieo causada por la
disminución de su principal fue".
te, el ácido pirúviea, metabolito
de la glueólisis.
NADPH'+ H+ NADP'
CH, O-C-R, CHrO-C-R,
I II I Il
c=o o t H-C-OH O
I 1 - acilfosfodihidroxiacetona I
CH2- )@
O
'- reductasa CH,- O-(P)
1 - acilfosfodihidroxiacetona I - acilglicerol - 3 - fosfato
La tercera mta es por fosforiiacióndel diacilglicerol.
CH,- O-
Diacilglicerol
quinasa
CH,- O - C-R, CH, O- C-R,
Il
O i:
Diacilglicerol Ácido fosfatidico
;, t , < ,~ , , . : : . + PO,H,
Fosfatasa del
ácido fosfatídico t .
, . . . . . .
Ácido
Ácido fosfatídico Diacilglicerol fosf6rico
- colina + diacilglicerol
Fosfatidilcolina +
( rW - etanolamina + diacilglicerol
I
t
Fosfatidil - etanolamina + CMP
Parece que la quinasa es la misma, pero las otras 2 son enzimas distintas.
En microorganismascomo las levadufasy las pseudomonas, y en el hígado de los
mamíferos, existe una vía para la formación directa de fosfocolina a partir de
fosfoetmolamina.Los metiios son adicionadasen 3 reacciones consecutivas,catalizadas
por la misma enzima, la fosfwtanolamina-N-meamera (PM = 20 000). Es importante
precisar que esta metilación de la fosfoetanolamina, junto con la degradación
subsecuente de la fosfocolina, es el único mecanismo conocido por el cual el hígado
produce colina:
H,O
Fosfatasa
caz+
Fosfatidil - etanolamina + :xiIII:~ Fosfatidil - etanolamina
.,~CII.I+
(1)
C H , O - C-R, CH2- O -
Il
o I K R 1
o
CDP - diacilglicerol
l Fosfatidilglicerol
CH2- O- C-R,
o
11 CH2-0- KR,
o
Cardiolipina
-- Kericulo
endoplasmático
vPC*IJ - Mitocondna
Fosfolipasa A!
l
CoASH
4
YH,OH
H- C
Acil - COA
transferasa
iH
H-d-OH
I
C=O
I
H-C-H
1 (yH2)i4
H-C-H CH3
l
(yH2)iz Ceramida (esfinganina)
CH,
b)
CH,OH CH20H
I I
H- C YH FAI) FADH, H-C NH
l
l
H-C-OH
I
C=O
I
2 l
,H-7-OH C=O
I Fig. 52.3. a) Biosintesis de ceramida
H-C-H H-C (yH2114
1 ( ) N - acii esfingo- II (esfingahina). Transferencia del
H-C-H CH3 sina reductasa H-C 1 CH3 grupo acik a la esfinganina que
I forma eeramida (esfinganina). b)
(12)12 (yU2 Deshidragensción de la esfinga-
nina para dar eeramida (esfingo-
CH3 CH, sina).
Ceramida (esfuiganina) Ceramida (esfingosina)
Esfingomielina
1 Epimerasa
UDP Glu
UDP- G
-P
Ceramida
Glu-ceramida
Gal-ceramida
UDP-Gal
UDP
PAP
Gal-Glu-ceramida
UDP-GalNAc
30,- Gal - ceramida
CMP-NeuAc
UDP
CMP
Fig. 52.6. Rutas biosintéticas de los GaNAc-Gai-Gal-Glu-ceramida
NeuAc-?al-Glu-ceramida
gangliósidos.
-m--.
I
I
o
-
OH-P-O-CH,CH,NIcH,),
Esfiogomielinasa
(P) - colina
+
Ceramida
Esfinganina-1- (P)
"O
IH
H- C-NH2
ATP
\
ADP
1
H-6-H
I
H-C-H
Aldehído pahítico i
(P)-etanolamina Fig. 52.8. Degradación de la esfingosina.
La glueocerebmsidasa,galaetocerebmsidasay suifatidasaliberan, respectivamente,
glucosa, galactosa y sulfato de la ceramida. Otras muchas acciones enzimáticasson
necesarias parda degradación de los esfingolípidoscomplejas. En el cuadro se resumen
las principales enzimas que intervienen.
Cer + (P)-colina
Acü + esfingosiua
Cer + Glu
Cer + Gal
Cer-Gai+ 040,
Cer-Glu + Gal
Cer-Glu-GalNc+ Gal
Cer-Glu-Gal-GaUVac-Gal+Fucwa
Resumen
La bioshtesis de los fosfoaciigliceroles se produce por reacción de nn
diaaigüeerol con la base en su forma activa, es decir, unida a un nud&ido
difosfatado. El diaeilgliceml resulta de la a d 6 u de una fosfatasa específica sobre
el dcido foslatidim, el cnal puede originarse de 3 formas diferentes.
Finalmente, la fdatidümüna resulta de una reacción entre CDP-coüna y el
diacQIiceru1, donde se pmduce además CMP. La read6n tiene lugar en el RE, de
forma similar se origina la fosloeianolamina.
En el puim611, los fdátidos d e s m p h n un papel vital como agentessdaciautes
que evitan que el parénquima p u l m o w miapse. Una especie de fosfaíidümiina, el
dipalmiiiüosfatidü colina que se sinteü7.a allí, constitnye más de la mitad del
surfaciante pnlmonar.
La fosfatidiiaerina se genera por intercambio con otro fosfoiípido. En los
casos del fosfatidiünositol y el fosfatidilglicerol, la sustancia activada es el
diadgüceml unido al CDP. En reacciones de transferencia se añade el inositol
y el glicerol. %to los derivados polifosfatados del fosfatidüinositol, como el
diacilglicerol, son compuestos que participan en mecanismos de reguiaci6n
metabólica.
La repuiación de La'sintesis de los fosfdíidos de giieeml jenuqniza la uoüzs-
ci6n de los dcidos grasos disponiblesmu preferencia a la sintesLs de grasas neutras.
La CTP: fdoeolina ciíidil i r a d e m a y la f d t a s a del ácido foshlídim son
repoiadorasEstas~sonactivmd~alamdrs~~~delREydejmd
separadasde~Losácidosgrasospropieisniauni6nde~~mnlasmein-
branag La fosbtaw dd ácido l d í í d i m también esCB Bujeta a regola0611por indue-
rión enzimebiea
No est4eselareeido cómo se establece la ubicación ñnalde los giiee~~fosfdíidos
en las disoatas membranas celulares. El traspaso desde la cara atoplasmetica,
donde se sinteOza0, hacia la luminal de la membrana del RE consume ATP y pareoe
implicar meraniSrnos enzi~dtieos.La translocación hacia otras membranas se
logra, presumiblemente, mediante la migración de vw'eulas membranosss del RE,
las cnaies eventualmente se hiíionan con la membrana del organelo destinatario.
Por otra parte, se han puriñcado proteinas capaces de intercambiar fosfdtidos
entre una membrana y otra, pero como se trata de un intercambio no est4 claro si
ellas parlicipan en el flujo neto de estos lipidos.
Las enzimas que degradan a los fosfolipidos se Llamas fosfolipasas y se desig-
nan con letras según el enlace que hidrolizan.
La dn~osina,
- el esqueleto m&s abundante en los esfíngoüpidos, se forma a
parür de pelmio1 COA y-serina En realidad se sintetiza primero esfinganina, la
cnal se convierte en esfingosina cnando ya tiene el radical acüo incorporado, me-
diante la f o r m a d n del doble enlace A4trans.
La esfmgomielina se sintetiza por transferencia de (P)-colina desde un
foafatidilcoüna hasta la ceramida.
La síntesisde loa glieoesñngolipidosconsiste en la adición del monaBae8iido a
parür del UDP-aziicar.Un cerebrósido resulta de la adición a la d d a de g i u m
se o gaiaetosa
La sulPataci6n por el agente PAPS origina los snlfdtidos. Los gangli6sidosson
la consecuencia de sucesivas adiciones de azúcares y sus derivados.
Ahora se sabe que los glieoesñngoüpidos no 8610 cumplen una función estrnc-
tursl en las membkinas. Determinados gangli6sidos influyen en la respuesta de
reoeptores a los factores de crecimiento celular.En ciertos inmores se halla dismi-
nuida la mneentraci6n de uno u otro gangli6sid0, lo que sugiere una asociación
entre el ereeimiento inmoral y el bajo nivel celular del gangIi6sido. Por úItimo,
pueden hacer funciones de receptores, de antfgenos de grnpos sangníneos y,
presmn'blemente, ejercenuna funaón especial, todavía desconocida, en las neuronas
El catabolismo de los gIicwSengolipidosseUeva a cabo por enzimas Lisosomales.
Los errores congénitos en alguna de estas enzimas son, en su mayoria, poco fre-
<pentes, pero diversos.
-
Acetoacetil COA p - hidroxi - p - metil glutxi1 COA
ATP
CH3
l
HOOC-CH2 C-CH2CH20H
l
it' CH3
1
HOOC-CH2 C-CHr CH2-O-P-0-
1
O
1/
l
HOOC-CHI
CH
1
C-CHíCH;
- 1
OH
II
O-PQ-P-O-
l
o- I
o-
II
ATu CH3
I
HOOC-CH?-C-CH,-CHF
- l
o
l
II
O-P*-P-0-
o- o-
o
11
I
CH, o O CH3 o O
I 11 11 l II Il
CH, C-CH,-CHy O- P-O-P-0- CH3 C CH-CH,-O-P-O-P-O-
l I l l
O 0- o- 0-
1
3 - isopentenil pirofosfato 3,3 - dimetilalil pirofosfato
Famesil pirofosfato
2 PPi
0- o-
Escualeno Escualeno-2-3-epóxido
(en animales)
Lanosterol
De este modo,la ciclización del escualenoforma los 4 anillos del núcleo esteroide.
HO NADPH HO
HMG-Col\
-3
Acido
nievnlónico
El receptor de LDL es una glicoproteína que fia a la apo B-100, por su extremo
N-terminal,y está situadoen una invaginauón dela membrana plasmática, denomina-
da cavidad revestida, que se encuentra recubierta en su lado citosólico por una red
formada por la proteína c l a m a
En lamedida en que los receptores son ocupados por las LDL,más crece la red de
clatrina hasta que la cavidad revestida forma una gemación y se desprende de la
membrana hacia el interior de la célula, como vesícula endocítica revestida (Fig. 53.5).
Ésta pierde la clatrina, mediante un proceso catalizadopor enzimas dependientes de
ATP, formándosela vesícula endocítica no revestida o endosoma, cuyo pH disminuye,
por la actividad de ATPasas tipo V, que se encuentranen su membrana y transportan H+
hacia el interior del endosoma. Este ambiente ácido facilita la disociación entre el
receptor y la LDL. El receptor es reciclado, vuelve a la membrana plasmática. El
endosoma, ya sin el receptor, se une a los Lisosomas primarios. Los diferentes compo-
nentes de las LDL son sustrato de las enzimas lisosomales, por lo cual se libera al
citosol, entre otros productos, colesterol libre.
Ácido rneval6nico--
Oleato de colesterol
En los tejidos que no sintetizan esteroides, las HDL entran a la célula por un
meraniSrno semejante al de las LDL, con la diferencia de que e1 receptor parece ser
speeifico para apn A.
En los tejidos que sintetizanesteroides, hígado, ovario, testículo y suprarrenal, el
TeoeptOI es el SR-B1. A este receptor «desembarcaden>»se unen las HDL, producién-
dose la entrada selectiva de ésteres de colesterol (Fig. 53.7).
Posteriormente las HDL, que han disminuido su volumen por la pkdida de
de colesterol,se separan del receptor. Los mecanismos de membrana que permi-
ten esta entrada están por dilucidar.
Éster de colesterol
Finalmente, para que el colesterol sea excretado del cuerpo, debe entrar albígado
y pasar a la bilis como colesterol o como sales biliares.
-
\ Glándulas suprarrenales
1
-
- - Piel
Pre- vitamina D, ,
HDL HDL
-..
Citocromo P,,,
Colesterol Vitamina C 7a-hidroxicolesterol
HO'
+
HO'
Quenodesoxicolil - COA
Glicina Glicina
COA-SH
COA-SH
Ácido taurocólico
/ \ Ácido
glicoquenodesoxicólico
Ácido Ácido
glicocóiico tauroquenodesoxicólico
Pregnenolona (C:,) Las síntesis de las hormonas esteroidestienen en común la conversión de colesterol
en pregnenolona, para ello se requiere el corte de la cadena lateral que se proyecta
-, desde C-17 del aniUoD del colesterol e implica laoxidación de loscarbonosadyacen-
Gestágenos (C?,) tes.
. ..,\,._ La unión de la ACTH y de la LH a su respectivo receptor propicia el incremento
dr ... del AMPc, evento involucrado en el proceso de pérdida de la cadena lateral del
Cilucoconicoides , Andrbgenos colesterol.
(cd (CW) Todas las reacciones de hidroxilacióny oxigenación en la hiosíntesis de esteroides,
'v están catalizadas por una oxidasa de función mixta que ualizaNADPH, O, y citocromo
EsLr6genos P,,mitocondrial. En la figura 53.9 se presenta, de f a m a genera1,la vía de síntesis de
C , las hormonas esteroides.
7
Mineraloconicoides
(Cd Síntesis de la hormona EalciMol
Fig. 53.9. Síntesis de las hormonas La vía desíntesis de la hormona calcitriol tiene3 etapasfundamentaies(Fig. 53.10).
esteraides. La pregnenolona es el
precursor común en la síntesis de
Éstasson:
las diferentes hormonas esteroides.
1. Conversión de colesterol en pre-vitamina D,, en la capa de Malpighi, en la
epidermis.
2. Formación de 25 -hidroxicolecalciferolo vitamina D,, en el hígado.
3. Formación de 13.5 -dihidroxicolecalciferolo calcitriol, en el riñón.
Colesterol y aterosclemis
Colesterol (C27) La aterosclerosis se caracteriza por depósitos de grasa y engrosamiento de la
túnica íntima con rotura de la media, en las arterias mayores y media. Es una
,, ...
,~ _ m
,
combinación variable de cambios en la íntima, que incluye acumulación foca1de
!
moléculas -iípidos complejos, proteínas y carbohidratos-, sangre con todos sus consti-
-. tuyentes y proliferación celular, acompañada por formación de tejido fibroso,calcifi-
Pre- vitamina Di
l -
cación Y cambios asociados en la media con deuosición simificativa de Iínidos en la
pared arteria1,Io que reduce la elasticidad delas arterias y contribuye a la oclusión.
1:' , . : .,:iio
:
Es una afección multifactorial, que tiene como factoresde riesgo la edad, el sexo,
la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad,el
I
sedentarismoy los rasgos de la
25- hidroxicolecalciferol o vitaniina D,
En el estudio de la aterosclerosis se analizará orimero el comnonente celular Y
después los factores moleculares.
, ~Q:E<,,,
l
V
1,75- dihidroxicolecalciferolo calcitriol
Fig. 53.10. Síntesis de la hormona calcitriol. Uno de los primeros eventos en la génesis de la aterosclerosis es la adhesión de
En la capa de Malpighi, en la epi- monocitos circulantes a la superficieintacta de las células endoteliales.
dermis, se forma la pre-vitamina Esto va precedido de la expresión de moléculas de adhesión a la célula v a s d a r
D,. Ésta pasa por la sangre al híga-
da y en el retículo endaplasmático, (VCAM, del inglés, vascular cell adhesion rnolecule) en determinadas partes del
es convertida en vitamina D,. Pos- sistema circulatorio,como consecuencia de la inducción,por colesterol y otros IípidW
teriormente, en las mitocondrias del gen de VCAM. Las fuerzas de cizallamiento se producen por el paso de 10s
del túbulo eontorneado proximal elementos formes de la sangre, principalmente el eritrocito, a través de los vasos
renal, es convertida en Is harmo-
na calcitriol. Cuando ocurren fuerzas de cizallamiento anormalessobre lasuperficie de las células
endotelides, como suele suceder en la bifurcación de las arterias coronarias,pueden
inducir los genes cuyos productos contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis. La
célula endotelid funciona como un sensor, su superficie es capaz de detectar las alte-
raciones en el flujo sanguíneo y trasmitir estas alteraciones al núcleo (Fig. 53.11).
Factores
de crecimiento
inducen la expresión de factores
de crecimiento y citokinas, que
promueven el desarrolla de la
Citokinas cizallamiento Citokinas ateroselerosis, modulando la aeti-
vidad de las maerófagos y de las
células musculares lisas.
VCAM: molkulas de adhesión a la célula vascular
Migración de la célula
Fig. 53.12. Algunos factores moleculares que intervienen en la génesis de la aterosclerosis. Los
factores de crecimiento y las cilokinas producidas por los maerófagas, las células T y las
células endoteliales influyen en la migración de las células del músculo liso, la proliferación,
la síntesis de moléculas de la matriz y el secuestro de lípidos.
906 tlhquwaMIJLor
La célula endotelial, a su vez, activa la liberación de un número de sustancias
-como la prostaciclina y el óxido nítrico- que impiden la formación del coágulo
sanguíneo, previniendo la agregación plaquetaria, y provocan que las células del
músculo liso de la arteria se relajen, pero también, en respuesta a las fuerzas de
cizallamiento,las células endoteliales promueven la producción de citokinasy ciertos
factoresde crecimiento,con actividad aterogénica.
Las LDL oxidadas son reconocidas por el receptor "barrendero" ubicado en los
macrófagos, las células endoteliales y las células del músculo liso. La expresión de
este receptor, a diferencia del de las LDL, no está regulado por las concentracionesde
colesterol intracelular. Las LDLoxidadas inducen la expresión de factores que pudie-
ran ahaer a los macrófagosal espaciosubendotelial,activan las respuestas intlamatodas
einmunológicas,y pueden alterar la producción de óxido nítrico.
Tanto las células endoteliales como los macrófagos y las células musculares lisas
pueden oxidar las LDL, lo que está favorecido por la ansencia de agentes antioxidantes
enel espaciosubendotelial. Esto sirve de base a la sugerencia de incluir antioxidantes
como parte de la dieta en la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades
eardiovasculares,pero no está claro si las vitaminas A y E tienen efecto en la preven-
ción oen el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Esolo de vida
m
''
2. Reducir las gasas saturadas a 5 10 % del consumo total de energía.
Para esto ayuda: evitar la iugetión de mantequilla, leche entera, crema de leche,
helados, queso, carne de cerdo, emhutidos y aceite de coco.
3. Incrementar moderadamente el uso de aceites y grasas monoinsaturadas, entre 10
y 15 % del consumo de energía total, y poliinsaturadas,entre 7 y 10 % del total.
Paraesto ayuda: utilizar aceite para cocinar, disminuir el consumo de galletas y
panetelas.
4. Reducir el consumo de colesterol a 5 300 mg.día-'.
para esto ayuda: limitar el consumo de huevos, menos de 3 por semana; vísceras,
una vez al mes, y no consumir alimentos con chocolate.
5. Incrementarel consumo de carbohidratoscomplejos y fibra.
Para esto ayuda: consumir fmtas y vegetales (excepto aguacate), lentejas, granos
secos,arroz, pasta y cereales.
6. Seleccionarfuentes de proteína que a la vez sean bajas en grasas saturadas, las
proteínas deben representar aproximadamenteel 15 % del consumo total de ener-
gía.
Para esto ayuda: ingerir pescado, pollo o pavo desprovistos de piel, carnero o
gran-,
Además,parala reducción del riesgo global, añada a lo anteriormentemencionado:
un consumo diario de sodio < 2 400 mg.día-': comer bajo en sal y un consumo
diario de alcohol c 30 g: no ingerir más de 2 tragos diarios.
Ejercidos
1.Explique la relación que existe entre la ingesta de glúcidosy la síntesis hepática de
colesterol.
2. Compare la síntesis del colesterol y la síntesis de los cuerpos cetónicos.
3. Explique el mecanismo de endocitosisde las LDL.
4. Explique el papel de los receptores de membrana en el control de la síntesis del
colesterol.
5. Explique el papel de las HDL en la redistribución del colesterol en el organismo.
6. Si durante un tiempo prolongado se le suministra una dieta exenta de vitamina C a
cobayos, éstos desarrollan aterosclerosis. Proponga un mecanismo para explicar lo
ocurrido.
7. Demuestre la importancia biológica del colesterol.
8. Explique las consecuenciasque traería a una persona el no poseer receptores para
LDL
9. Explique las consecuencias que traería a una persona poseer valores disminuidos
de HDL y concentracionesnormales del resto de las lipoproteínas.
a) Si, además, no posee ningún otro factor de riesgo.
b) Si posee otros factores de riesgo.
10. Explique las consecuencias que traería para una persona no poseer los mecanismos
parasinteüzar apo-Al.
Resumen de la d 6 n
Esta sección se ocupa del metabolismo de los compuestos biológicos que contienen
nitrógeno
- en su estructura, aunque se limita a los de bajo peso molecular, aquéllos que
alcanzan hasta unos cientos de daltons. Esta distinción obedece a que los compuestos
nitrogenados de elevado peso molecular constitnyen macromoléculas tales como las
proteínas y los ácidos nucleicos cuyo metabolismo se estudió en la sección dedicada a
la genética molecular. Desde luego que en determinados momentos de esta sección
será necesario referirse a los vínculos que ciertos compuestos nitrogenados de bajo
peso molecnlar tienen con las macromoléculas.
Aunque los compuestosnitrogenados de bajo peso molecular muestran una gran diver-
sidad estmctural y funcional, el estudio de su metabolismo de conjunto en una sección
se justifica por las estrechas relaciones metabólicas que se establecen entre ellos.
Como se verá, los animales dependen de las plantas para la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil. El organismodel ser humano no es una excepción, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgánicasdel nitrógeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgánicos. Por razones que se
tratarán oportunamente,el organismodel ser humano necesita obtener estas formas
útiles del nitrógeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados, sin embargo,son los aminoácidos los que aportan la mayor parte del
nitrógeno que formará parte de las múltiples biomoléculas nitrogenadas en nuestras
células y tejidos. Es por ello que se considera al nitrógeno aminoacídicocomo la forma
fundamental de adquisición de nitrógeno metabólicamenteútil en nuestro organismo.
Delo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminoácidosson los
precursores de la mayor parte del resto de los compuestos nitrogenados. Una excep-
ción muy importante, las vitaminas,son estudiadas en el capítulo 73.
Queda claro que si el nitrógeno no es tan abundante ni tan universal en lamateria viva
comootroselementos, tiene una gran importancia en la determinación de las propieda-
des de las biomoléculasde las cuales forma parte.
Como se verá, los animales dependen de las plantas para la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil. El organismo del ser humano no es una excepción, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgánicas del nitrógeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgánicos. Por razones que se
tratarán oportunamente, el organismo del ser humano necesita obtener estas formas
útiles del nitrógeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados,sin embargo,son los aminoácidos los que aportan la mayor parte del
nitrógeno que formará parte de las múltiples biomoléculas nitrogenadas en nuestras
c6lulas y tejidos. Es por ello que se considera al nitrógeno aminoacídico como la forma
fundamental de adquisición de nitrógeno metabólicamenteútil en nuestro organismo.
De lo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminoácidos son los
precursores de la mayor parte del resto delos compuestos nitrogenados. Una excep-
ción muy importante, las vitaminas, son estudiadas en el capítulo 73.
NH3 +Aminoácidos
Fig. 54.1. Ciclo del nitrógeno en la natura-
leza. Las plantas absorben del sue-
lo compuestos nitrogenados inor-
gánico~como el amoníaco y otros, Aminoácidos + Co"p~esta~
a partir de estas sustancias dichas nitrogenadas
G
Las plantas absorben del suelo los nitratos,el amoníaco y otras formas de nitrógeno
inorgánico -las fijadoras denitrógenoutilizan también el N, atmosférico-a partir de
las cuales sintetizan compuestosorgánicos nitrogenados de bajo peso molecular. Los
animales dependen delas plantas -o de otros animales- para obtener el nitrógeno en
una forma utilizable desde el punto de vista metabólico, fundamentalmente
aminoácidos, y a partir de estos compuestos se pueden sintetizar casi todas las
biomoléculas nitrogenadas presentesendichosorganismos.Al morir,tantolosanimales
como los vegetales, sufren un proceso de descomposición mediante el cual sus
compuestos nitrogenados son degradados y convertidos en formas inorgánicas como
el amoníaco. Asíse cierra el ciclo.
Fig. 54.2. Las enzima5 proteolíticas cataliran una reacción hidralitiea en la cual se produce la ruptura
de un enlace peptidico con la incorporación de los elementos del agua. En el punto de
mptura quedan restituidos los grupos amino y rarboxilo que participaban en dicho enlace.
HCI, Pepsina
Pepsinógeno t
-
- pepsina + varios péptidos
La activación del pepsinógeno consiste en la separación, en forma de pequeños
péptidos, de 42 aminoácidos de los 362 originales presentes en el zimógeno. Todos
ellos son separados del extremo amino terminal. En los péptidos asíliberados están
presentes numerosos aminoácidos básicos, y durante la activación del pepsinógeno el
punto isoeléctrico desciende desde 3,7 a 1,O o menos.
La pepsina posee un pH óptimo de 13a 23, por lo cual una adecuada secreción de
HC1es importante para su actividad digestiva. En su sitio activo se localizan 2 residuos
de ácido aspártico.
Losenlaces atacados preferentemente por la pepsina son aquéllos en los cualesel
grnpo amino es aportado por la fenilalanina, la tirosina o el triptófano, pero también
actúa en forma más lenta sobre otros residuos.
R
1
H
1 H
o11
......y\C%N\p,N. ,.
H l
8 AH, H
R H
8 oII
,..
R
1
..q\c% y
H
r:\c/c\N.,,.
o11
I I H 11 I I
../y\c$ 5'
N \c/c\N.... o H
H 11 l I
o
-
en quimotripsina por acción de la tripsina o la propia quimotripsina.
HCI, Pepsina
Pepsinógeno Pepsina + vanos péptidos
PeptiaPsas digestivas
Duodeno
.. - u-d-~<~L,-~r,-.-"-.P~,L,\,
Proteínas
de la dieta
Digestibilidad de ias proteínas
Acción de proteinasas
(endopeptidasas) Fundamentalmente, por la natnraleza de las propias proteínas de la dieta y las
-..-.-., - ,.-~.-.,~ Mezcla
características de especificidad de las enzimas proteolíticas digestivas, en ocasio-
nes, algunos enlaces peptídicos presentes en las proteínas no son hidrolizados.
.-i_^
-J .pL de péptidos Esto conduce a que entre los productos de la digestión permanezcan algunos
péptidos que no puedan ser absorbidos y salgan al exterior con las heces fecales.
De modo que no todo el nitrógeno aminoacídico que se ingiere con los alimentos
resulta absorbido y aprovechado.
-. - - -~
~- -.
-.-.--.
,.
p.
Este hecho reviste una importancia nutricional considerable, pues se relaciona
con el grado de aprovechamiento que el organismo puede hacer de las proteínas
. --
-.
.
-
-.
,...
-% Mezcla de ingeridas. La cocción de los alimentos, por su efecto desnaturalizante sobre las
.-.- ~- ...
A
Espacio
extracelular
Membrana
plasmática
Espacio
intracelular
Aminoácidos
"Bomba" de
Siinporte
K*
de aminoácidos
,_--
&Al resto del organismo
Las células del epiteliointestinalposeen, en la porción luminal de sus membranas,
pmteúiasque actúan como transportadores de aminoácidos. Algunas de estas proteínas
baiLFportadorasintervienen en la absorción de aminoácidosesmicturalmentesimüares.
Estos sistemastransportadores son: uno para aminoácidos neutros, uno (quizás 2) para
aminoácidos básicos, uno para aminoácidos ácidos, y uno para la glicina y los
aminoácidos cíclicos.
Los aminoácidos absorbidos en el intestino alcanzan todos los órganos de la Hígado
emnomíaatravésdela sangre y la linfa, aunque por las característicasdela circulación
portallamayor parte llega en primer lugar al hígado (Fig. 54.4). porta
Parece que una pequeña cantidad de oligopéptidos puede alcanzar la circulación
portal. Este hecho explicaría la administración exitosa, por vía oral, de pequeñas
hormonas peptídicas, tal como el factor de liberación de tirotropina: un tripéptido.
Unaexcepción notable es el caso de los recién nacidos, en los cuales algunas proteínas de aminoácidos
ingeridas pueden pasar intactas a la circulación. Este hecho pudiera ser relevante en producto
de la
relación con la inmunidad pasiva que les conferiría la absorción de digestión
inmunoglobulinas A presentes en el calostro. Esta capacidad se pierde alrededor del
segundodía después del parto.
Una vez incorporados los aminoácidos a las diferentes células del organismo, Fig. 54.4. La mayor parte de la sangre que
ingresan a sus correspondientes vías metabólicas. retorna del área intestinal lo hace a
través del sistema portal hepático,
por lo cual la mayoría de las
aminoácidos absorbidos en el in-
Resumen testino alcanzan, en primer lugar,
el hígado y, ulteriormente, el resto
de las células del organismo.
aminoácidos coastituyen la forma fundamental de ingreso de nitr6geno
-mente hüi a nuestro organismo, y se obtienen a partir de la digesti6n de
pr~tefmwcontenidas en los &entos de la dieta
b p m t d m a de la dieta común son muy variadas, tanto en sus aspeetoS cuan-
-0s como d t a t i v o s . Esto es un fuodamento importante de los eshidios
e-s dadonados con- este
~~ - = - de
- - ~ tiw
~- ~~ -~
comuuestos.
En el aparato digestivo 8610 se Lleva a eab'iibsorción de amino4cidm. Las
..
m de la dieta sufren la a ~ ó hidroUtica
n de enzimas denominadasproteasas.
" r o e r d o con ias caractertstim de su aeeión, las proteasas se clasiñean en
~ ( ~ d o p e p t i d a s ay speptidasas
) (exopeptidasas).
La m y o r parte de h proteasas digestivas son segregadas en forma inactiva:
0-8 0 ~memhas, las cuales se activan en la luz intestinal por mecanismos
~protedlfslsparcia~
Las proteinasas del aparato digestivo son: la pepsina, la tripsina y la
quimoiripska, mientras que las peptidasas son, iimdamentalmente, distintas tipm
de carboxi y aminopeptidasaa
La digesübilidad de las proteínas es un concepto nutriuonal de importan& y
se relaciona con la susceptibilidad de las distintas proteínas de la dieta a la acción
hidrolítica de las proteasas.
La a&6n combinada de las diferentes proteasas digestivas convierte a las
proteínas de la dieta en mezclas de aminoáados que son absorbidos por el epiielio
intestinal mediaute mecanismos de transporte aetivo. La mayor parte de los
amino6udos absorbidos aleanzao el hígado y de ahí el resto de las células del
organismo, donde son incorporados a las vías metabólicas correspondientes.
Ejercicios
1. ¿Qué importancia tienen las proteínas de la dieta en la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil por nuestro organismo?
2. ¿Cuál es la acción básica de las enzimas proteolíticas?
3. ¿Cuál es el principio de clasificación de las enzimas proteolíticasy cuántosgrupos
existen?
4. ¿Cuáles son las principalesenzimas proteolíticas del aparato digestivo?
5. ¿Cómo se produce la activación de las enzimas proteolíticas digestivas que son
segregadasen forma de zimógenos?
6. ¿Cuál es el producto obtenido en el tubo digestivo a partir de la acción de las
enzimas proteolíticassobre las proteínas de la dieta?
7. ¿Cómo son incorporados al organismo los aminoácidos producto de la digestión
de las proteínas?
8. Explique por qué no todo el nitrógeno aminoacídico que es ingerido con los
alimentos resulta finalmente incorporado al organismo.
Los aminoácidos constituyen la forma fundamental de obtención de nitrógeno
metabólicamenteútil del organismo. Como es de esperar, su metabolismo tiene una
importancia central dentro de todo el metabolismo de compuestos nitrogenados de
bajo peso molecular.
En este capítulo se estudiarán las vías generales del metabolismo de estos
compuestos y algunos aspectosparticulares que por su importancia se han incluido. El
estudio detallado de todas las vías de síntesis y degradación de los diferentes
aminoácidos, por su diversidad y complejidad,rebasa los propósitos de este libro, por
lo cual el contenido del capítnlo constituye una selección de los aspectos que se han
~nsideradode mayor relevancia.
~&&absoreiónintestinal.
f q ~ b o ü s m de
&&tesis
o proteínas bísticas.
de aminoácidos.
Del poolsustraen aminoácidos:
1.Lasíntesis de proteínas.
2. La síntesis de otros compuestos nitrogenados.
3. El catabolismo de aminoácidos (Fig. 55.1).
Catabolismo .. -- .*
de proteínas
intestinal
Conjugado ubiquitina-proteína
Este es un proceso complejo que se estudia en la sección de Genética molecular; (enlace isopeptídico)
Seafllatras~metido adelicados mecanismosde regulación y junto con el catabolismo
de Proteínas hísticas participa en el mantenimiento del equilibrio dinámico de las
Fuente: StryerL.: Biocbernistry. Cuarta edi-
WW~M.S denuesho oreanismo. ción, W. H. Freernan & Co., 1995.
La síntesis de proteínas su\trae mninoiwidoi del pool. !.a que esto%compuestos Fig. 55.2. Unión y activación de la
10sprecursores de dichas mairomolí.culoi. Esta sínteiis sólo ce prtiduci de un:i ubiquitina con las protcinas para
manera efieaz si los diferentes aminoácidos que componen las proteínas se hallan su degradación.
Presentes en el pool en las cantidades apropiadas.
Síntesis de otros e o m p u W nitrogenados
COOH COOH
I
H,N-C+HN= C
I 11
(33, OH CH, XH,
Ácido
pi~vico
También en estos casos se obtienen cetoácidosy amoníaco como productos fmaies.
Además de la deshidmtasade la serina, existene n h a s simüam capaces de dgaminar la
treonina, la cisteína y otros. Todas eUas emplean el fosfato de piridoxal como cofactor.
COOH
I H,N-C- H
C=O i
I R2
R,
Esdenotarelhechodequeenlarmmónde~Ciónnoseobtieneam&übrr.
Existe todo un grupo de enzimas capaces de catalmr este tipo de reacciones, la
denominación genén&deéstas es t m m d w a s (aminotransfe&).
Las reacciones de hansaminación son libremente reversibles v su constante de
eqdibrio estácercana a la unidad.
Prácticamente todos los aminoácidos pueden intervenir en reacciones de
transaminación,pero las hansaminasaspudieran agrnparseen 3categonas,pues uno de
los 3 cetoácidos: pirúvico, oxalacético o alfa ceto glutárico, parece ser un participante
obligadodelarmcción.U~famüiadeh;insaminestaría formada porlasque emplean,
obligatoriamente. el par pirúvicu-alanina. otra por las aue trabaian con el par
oxalkético-asp~co~lat&reeraualizana elpar alfa ceto glutárico-glutámico.~a otra
pareja de la reacción sería la corrapondientea cualquierade los demás aminoácidos.
COOH COOH
l l
1
Cetoácido
COOH
Ácido glutámico 1
CH2 Aminoácido
i
COOH
COOH
1 COOH
H,N-C-H
I C =o
"'/
CH, I
l CH3
CH,
I Ácido
COOH
pinívico
Ácido
glutámico
I
H,N-C-H
l
CH3
Alanina
COOH
l COOH
H,N-C-H 1
l
CH,
COOH
Ácido
glutámico
COOH
l
c=o
l
7%
COOH
A Ácido fenil
pi~vico
H,N-C-H
COOH
l
l
o'
Fenilalanina
Ácido alfa ceto
glutánco
O t r a s transaminasas incluyen la glutámico-oxalacético (TGO), la
glutámico-alfa ceto isocaproico y varias más. La transferencia de grupos amino
tiene un amplio significado metabólico y ocurre no sólo entre aminoácidos, sino
también entre aminas, amidas y derivados de aminoácidos.
Las transaminasas utilizan como cofactor el fosfato de piridoxal, que actúa
como transportador del grupo amino entre los sustratos, alternando su estructura
entre la forma aldehídica (piridoxal) y la forma aminada (piridoxamina) (capítulo
19). El fosfato de piridoxal se une a las transaminasas a través del amino épsilon
de un residuo de lisina, y durante la reacción es transferido al aminoácido con
formación de una base de Schiff, a partir de cuyo compuesto se producen las
modificaciones químicas que conducen a la transaminación.
COOH COOH
l
Fosfato de piridoxal \/
;
H
Fosfato de piridoxamina
COOH COOH
I I "H,
H,N-C- H C=O
I f
R \'
i CH2
,' !
Tramaminansa
'
\i /'
/'
CH,
1 -
\v
.?, 1
P NADH
COOH \\1
,
:
r; 8
%
Ácido alia ceto glutárico \:
Deshidrogenasa
del L glutámico
l!
/' :
COOH COOH /i ?
I , : ,,
C=O 4 H , N C--H
l
, , H20
I ,/
R 7H2 ,, \,. NAD+
7%
COOH
Ácido glutámico
COOH H
l CO. I
H,N-C-H
r H,X-C-H
l
OH
I
6 1
OH
Tirosina Tiramina
La~pedacMnco~~1laWeren~dem~doomoiipopéptidohacia
otm amllioácido u oligopéptido aceptor. La enzima más conocida que calaüzaeste tipo de
reacción es la gamma glutamil íra~~peptidasa,que h-ansfiereácido gluiámico unido por el
carbxüogammadesdeelghitatiónhacia disontostiposde aminoácidosopequeíiospépOd06
COOH
l
CH2
l
H N-H
COOH
l
4WC-H
l
1 2
CH
/ \ / \
CH, CH, CH, CH,
Leucina Gamma glutamil leucina
El propio glutatión es sintetizado por procesos similares de transpeptidación, y
las bacterias son capaces de sintetizar péptidos mayores, utilizando este tipo de
reacciones que obvian el esquema de síntesis donde se emplean ácidos nucleicos
como patrones.
La transferencia por transpeptidación de ácido glutámico, a través de su carboxilo
gamma, hacia diferentes aminoácidos está implicada en el transporte de estos
compuestos en distintos órganos, y tiene también interés en el metabolismo de los
derivados del ácidofólico. En el primer caso,el glutámicosetrdere a un aminoácido
localizado en el medio extracelular y posteriormente el gamma glutamil aminoácido
es transportado al interior de la célula. En el segundo caso se trata de las cadenas
laterales de poligamma glutámico que poseen algunos derivados coenzimáticos del
ácido fólico (capítulo 19).
Otras reacciones metabólicas de interés, en las cuales intervienen los aminoácidos,
son las transferencias de fragmentos monocarbonados: metionina, serina, bistidina,
glicina y triptófano, y la transimidinación: arginina.
Esenciales No esenciales
md
in
ia Alanina
lsoleuona Fpaigina
Leurina Acido aspárüco
Lisina Ácidoglutámico
Meüonina Ciih
Feniaianina Glubmb
'Ihnba GLirina
Tnptóho Prolina
vaüna Serina
-a* Timsina
Cataboiismo de aminoácidos
40 Glicina
C
I 'OH Alanina
c=o Treonina
Serina
CH3 Cisteína
Ácido pirúvico Cistina
O O Feoilalanina
Tirosina
Leucina
Aceto acetil coenzima A Lisina
Triptófano
COOH
1 Pi-olina
c=o Arginina
l Glutámico
CH, Glutainina
CH, Histidina
l
COOH
Ácido alfa cero glutánco
Valina
IsoIeucina
CH, Metionina
COOH
Succinil coenziina A
COOH
I
C-H
II Fenilalanina
H- C Tirosina
l
COOH
Ácido furnii-ico
COOH
l
c=o
1
y4
COOH
Ácido oralacético
L ~ ~ o á c i d o s c o n s t i t u yun
e nimportantísimo elemento en la síntesis de diversos
-puestos de gran importancia biológica; son realmente variadas las biomoléculas
degrsnsi~GdO metabólico que derivan su estructura, al menos en parte, de los
smiooPeidrnode compuesto^ relacionados con éstos (cuadro 55.2).
Cuadro 55.2. Algunos compuestos biológico.^ en cu-va síntesis se utilizan aniinoácidos
Hormonas
poiñrinas Grupohemo
Componentesdeüpidos Colina
NAD y NADP
Cuenzima A
Detergentes Tatnmccbto
biológicos Glicocolato
Compuestosricos
en me+
Ácido glutámico
Ciiúis
Glicina
Síntesis de fosfoereatina
COOH COOH
I I
H,N-C-H H2N-C-H
I I
CH2 CH2
l I
CH2 CH,
I I -
CH2 CH2
I I
N-H NH,
Ornitina
Glicina
Ácido guanidín
acético
CH, COOH
I I
N- N-- C-H
1
C=NH C=NH
l I
NH2 N
/
Creatina H
Fosfocreatina
CH, COOH
l l
N--
I
C=NH H
YH
I
N
Fosfocreatina Creatinina
I
de diversos desórdenes metabólicos por deficiencia total o parcial de cualquiera de
estas enzimas.
Un déficit endmático cualquiera, en una vía metabólica de un aminoácido, origina
la acumulación del sustrato de la enzima deficiente y aún de compuestos precedentes
en la vía afectada. Los compuestos acumulados son, por supuesto, el aminoácido
o alguno de sus metabolitos.
Aunque muchos errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos son
i ~ m p a t i b l econ
s la vida y ocasionan la muerte prematura,otms, en cambio, permiten
la supervivencia del sujeto, pero con diversas manifestacionesmorbosas.
A la acumulación del aminoácido o sus metabolitos debe considerarse responsable
de los daños metabólicos e hísticos en estas enfermedades; no obstante, en muchas
ocasiones se desconoce el mecanismo de producción de los signos y síntomas
correspondientes. En unos pocos casos, la no obtención del producto final de la vía es
el hecho más nocivo y el productor de la enfermedad.
Si bien cada error congénito de esta área metabólica suele dar manifestaciones
-cterísticas, Uama la atención la frecuencia con que estos errores producen daño al
sistema nervioso central, originando retardo mental, alteraciones de la conciencia y
del tonomuscular,etc. Esto pudiera obedecer a lagran labilidad del sistema nervioso
central en el período neonatal.
En el cuadro 55.3 se resumen algunas características de un grupo de errores
congénitos del metabolismo de los aminoácidos. Actualmente se han descrito más de
100de estas afecciones, aunque algunas tienen una frecuencia de aparición muy baja.
-
de Arce ramiñcados
3- Desaminación 2- Síntesis de
melanina
5- Síntesis de
proteínas
- Fenilalanina ---' Tirosina - 1- Vía catabólica
l 5- Síntesis de
proteínas
\
6- Síntesis de
4 - Descarboxilación
catecolaminas
Rutas independientes
7- Síntesis de
de la fenilalanina
tiroxina
8- Formación
Fig. 55.3. Representación esquemática de
las alternativas metabólicas de las
de tiramina
aminaieidos fenilalanina y tiro-
sina. Aunque muchas de las vias
metabólicas son comunes a ambos
aminoáeidos, la fenilalanina pasee Rutas comunes de la fenilalanina
sus rutas independientes. y la tirosina
Fe~iaianina
CH-CH,
I
OH
Tettahidrobiopterina
1
NADPLi + , O
Dihidrobiopterina
HJ-c-H c=o
COOH
Ácido alfa ceto
OH glutánco
Tisina
COOH
C=O H2 -C-H
CH2
l
CH2
l
COOH
Acido glutámico
Ácido para-hidroxi-
fe~lpinívico
E h i d o ~hidroxifenii~irúvico
experimenta una segundahidmxüacióncataüzada
por la enzima P-hidroxifeniipiníviwoxidasa, la cual contiene cobre y requiere ácido
aseórbico(vitamina C)parasu nomial funaonamiento.En la mcción se produce, además,
un reordenamiento molecularde los grupos hidroxiloy una descarboxilación oxidativa.
C-H
C-H
I
C=O
I
Ácido homogentísico C=O
I
CH*
I
COOH
Ácido
maleilacetilacético
FOOH
C-H
II
.I
CH2 Ácido
I fumárico
C=O
I
CH2
l
COOH COOH
Ácido Ácido
maleilacetilacético fumaroilacetilacético
c1 = o
1
CH2
l
COOH
Ácido
acetilacético
Unodeios~puestosonginadosenesta\íaelácidophidroxüenüp¡nívico,puededar
a varios compuestas de %lIejónsin saüda". Por m d d n origina el phidmxifenii
&fica,aiya única posibilidad metabólicaes rrincoipom ala vía principal por oxidación.
La dgcarboxüaciónoxidativa del phidmxüenüpirúvim da lugar al phidroxüenilacélim,
eompnestosinfutnmqueseconjugacon la glutamina y seexcretapor la orina
COOH COOH
OH Ácido p-hidroxi-
hcido p-bidroxi- fenilacitico
fenil láctico
El áado aceolacéiicoobtenido entmnca con el metabolismode los cuerposfetónicos
y loslípidos(carácter cetogénico). El ácidofumáricose metaboliza por la víadel ciclo de
b b s y se puede convertir, eventualmente, en glucosa (carácter glucogénico).Ambos
compuestas pueden contribuir a los requerimientosenergéticos del organismo.
En la vía numerada 2, que conduce a la síntesisde m e , a a se convierte
en 3,4-dihidmxifenilslanina(DOPA).
Tirosina
Las vías independientes de la fenüalanina comprenden su descarboxilación,para
formar fenileolamina, y sutransaminación,paraoriginarfenilpinivicoy susderivados.
Fenilalanina Feniletilamina
HO-c-H
I
Ácido alface-
Ácido fenil láctico
Ácido
-
rrlutámico COOH
Fenitalanina
Ácido fenilpirúvico
1
Ácido fenilacético
H-C-H
7"""
6
Ácido fenilacético
H-C-H1
C = O COOH
1 1
8 H / N 7 CHz
-H
F O H 1
H,N- 7-H y&
oec\NH*
Fenilacetilglutamina
Todas estas vías de la fenilalaninason de poca importancia,pero su significación
en los casos en que existan bloqueos metabóücos de las vías principales.
Rasten varios errores congénitos
- enel metabolismo de losaminoácidosfenilalanina
y W i n a E l más frecuentee importante desdeel puntode vista médico es la fenilcetonu-
fia u oligofreniafenilpirúviea,que se produce por un déficit de la enzima fenilalanina
hidroxilasa. Esta enfermedadseestudiacon mayor detalle en el capítulo76.
Otros errores congénitos de estas vías metabólicas son el albinismo -por deficien-
fia de tirosinasa-, la alcaptonuria -por deficiencia de la homogentísico oxidasa- y la
omsinosis-por ausencia de la transaminasade tirosina.
Ejercicios
1.Exponga el concepto poolde aminoácidos.
2. Explique los procesos que aportan aminoácidos al pool de estos compuestosY 10s
que los sustraen de él.
3. ;Cómo repercutirá una disminución de la absorción intestinal de aminoácidos en
el resto de los procesos vinculados con el poolde estos compuestos?
4. Justifique la importancia general que tiene en el metabolismo de los aminoácidos
la enzima deshidrogenasa del glutámico.
5. ;Por qué la deshidrogenasa del glutámico tiene importancia desde el punto de
vista de la obtención de energía a partir de los aminoácidos?
6. Mencione las diferentes reacciones del metabolismo de los aminoácidos en las
males interviene el cofactorfosfatode piridoxal.
7.Haga un esquema general de una reacción de transaminación.
a ;De qué forma pueden ser agrupadas las distintas transaminasas y cuál es el funda-
mento de esta agmpación?
9. ; C d es la importanciaclínica de la determinación de transaminasasen sangre?
10. ;A qué se denomina aminas biógenas y cómo se forman estos compuestos?
11.;Cuál es el mecanismo general de síntesis de aminoácidos y qué limitaciones tiene
este procesoen los organismossuperiores?
12. ;Cuál es la importancia cuantitativa del catabolismo de los aminoácidos en la
satisfacción de las necesidades energéticas del organismo en condiciones norma-
les?
13. ;Cuáles son los principales intermediarios obtenidos en el catabolismo de los
aminoácidos?
14. ;A qué obedecen las denominaciones de aminoácidos glucogénicos y cetogénicos?
15.Mencione los aminoácidos que intervienen en la síntesis de fosfocreatina.
16. ;Cómo justificaría la multiplicidad de errores congénitos del metabolismo que
afectan el metabolismo de los aminoácidos?
17. icuáles son los mecanismos patogénicos básicos de los errores congénitos del
metabolismo de los aminoácidos?
1%;Cuálesson las alternativasmetabólicasde los aminoácidosfeniiaianina y ürosina?
19. ;Cuál es el error congénito del metabolismo más frecuente en el metabolismo de
los aminoácidos fenilalanina y tirosina, y cuál es la enzima deficitaria?Proponga
un tratamiento dietético para esta enfermedad.
El metabolismo de los aminoácidosy de otros compuestos nitrogenados de bajo
peso molecular origina cantidades apreciables de amoníaco (NH,). Este compuesto
puede ser reincorporado al metabolismo mediante la síntesis de aminoácidos no
esenciales y ohos procesos, pero como las cantidades de éste que se producen superan
lasposibüidades de utilización por estas vías, una parte considerabledel amoníaco se
eümina del organismo por excreción urinaria.
El amoníaco es una sustancia tóxica cuyo aumento en la sangre y los tejidos
puede causar lesiones, especialmente en el tejido nervioso, de ahí la importancia de
una eliminación eficaz.
Existen 2 mecanismos en el organismo del ser humano para la eliminación del
amoníaco: la excreción renal y la síntesis y excreción de urea.
Enestecapítulose considerarán estos 2 mecanismos,en particular el segundo, que
constituye la forma fundamental de eliminación del amoníaco en el ser humano.
I
Excreción
por la orina
Fig. 56.1. Mecanismo renal de excreción
del amoniaco. El amoníaco pro-
veniente de las desaminacione se
une a protones (H*) formando
iones amonio, que san excretadas
junto a diferentes aniones.
La glutamina puede ser sintetizada en los tejidos extrarrenales a parür del ácido
glutámico y el amoníaco. La reacción es catalizada por la enzima glutamina sintetasa.
ATP ADP + Pi
A
H,N-C-H
1 + NH,
jj , H~N-6-H
I
7H2 Glutamina sintetasa FH2
CH, (tejidos extrarrenales) YH2
I
COOH
Ácido glutámico
Glutamina
CH,
I . - CHz
I + "H,
CH2 Glutaminasa CH,
I (riñón) 1
C C
';<Hz 04 OH
'NH2
+ 2 H20
Urea
2 ATP 2 ADP + Pi
0
o
LH,- cx
SCoA
En la siguiente reacción del ciclo se produce citnilina a partir del carbamil fosfato
y del aminoácido orniiina.
COOH
1
H2N-C-H
Carbamil fosfato Pi l
\ f cH2
I
COOH b CH2
I l
H,N-C-H ,"-- Omitina c%
I transcarbamilasa I
NH2
l
NH,
Omitina
COOH
I
H,N-C-H COOH
1 1
H, -C-H
COOH
1
CH,
1 1 AT<"p:H,N-7-H
CH2 + CH2
I I Arginino succínico CH,
CH, COOH sintetasa I
I CH,
N-H Ácido 1
I aspánico CH2
C=O
1 N-H COOH
NHz cI -: -c-HI
11 I I
Ciüulina NH; H CH,
COOH
Ácido arginino
succínico
COOH COOH
I I
H2N-C-H C-H
11
l H-C
CH2
I I
COOH
CH2
1 Ácido fumánco
CH2
I COOH
N-H COOH I
I $ 1
C-N--C-H H,N-C-H
1
hHI ) CH,
I
l
CH2
I
COOH CH2
l
&ido arginino CH2
succlnico
N-H
I
C-\H,
II
NH
Arginina
La formación de ácido fumárico en esta reacción posibilita el establecimientode
'"'meeanismodeaporte mnünuode grupos amino al ciclo, dado que el ácidofumánco,
.
mediante reacciones correspondientes a la secuencia del ciclo de Krebs, puede ser
convertido en ácido oxalacético, el cual, por transaminación, origina ácido aspártico
que puede reingresar en la secuencia ureogénica. Este vínculo entre el ciclo de la
ureogénesisy el ciclo del ácido cítrico ha originadqen tonode bromaentre bioqhicos,
el término inglés de Krebs bicycle, Literalmente la "bicicleta de Krebs".
'
Secuencia del ciclo de Krebs
,.
I
COOH H20 cooH NAD+ NADH cooH
l l
C-H
II
,Ho-A-HI \ f , c=o
l
H-C CH2 CH2
I l I
COOH COOH COOH
Ácido fumánco Ácido málico Ácido oxalacético
H,X- C-H
I I
H2N- C-H R
I
CH2
COOH
Ácido aspártico COOH
I
C =o
l
R
COOH lOOH
H,N-C-H H,N-6-H
I . l
'iH2
y2
<iH2
<iH2
N-H
Arginasa <iH2
NH2
I
F;-NH
NH Omitina
Arginina
Urea
Para recomenzar las reacciones del ciclo, la ornitina debe pasar del citosol a la
matriz mitocondrial, donde puede reaccionar nuevamente con el carbamil fosfato.
La síntesis de una molécula de nrea consume 4 enlaces ricos en energía, 2 en la
del carbamil fosfato y otros 2 en la formación del ácido arginino succínico.
Este gasto energético constituye el costo metabólico de la conversión del tóxico
amoníaco en urea.
En el esquema general de la ureogénesis de la figura 56.2 se observa cómo los
g,qos amino de todos los aminoácidos pueden ingresar en el ciclo y ser convertidos
en ~ r e a
Otras
NAD+ N ADH
desaminaciones Aminoácidos
NH, P Aminas
Deshidrogenasa
del glutámico
Ceto6cidos
ceto glutárico
2 ADP+ Pi
Ar inina Citmlina
t l
fumáico arginino
succínico
/ A Cetoácidos
Fig. 56.2. Resumen de las reacciones del
ciclo de la urca. Origen del NH, y
vínculo can el ciclo de Krebs.
IFiperam~Remia VÚmitos,convulsio-
opon nes, coma
Argininosnccí-
nico sintefasa
Retardomenial,
bastom neuru
Iúgicos
Resumen
El metabolismo de los amindados y de otros compuestos nítrogenados de
bajo peso moleeular produce NIi,, que es una sustancia tóxica, particularmente
para el sisíema nervioso central. El organismo dispone de mecanismos para la
eliminación de esta sustancia, y los principales son la e x d 6 n renal de sales de
amonin y la &tesis de nrea, especiaimente esta Última
El rtáón puede eliminar amoníaco en forma de sales de amonio. Este procesa
fa capaz de eliminar el amoníaco originado, no 5610 en el propio riñón, síno tam-
bihelque proviene de otros tejidos, para lo que es de trascendental importancia el
hwporte de amoníaco a través de la sangre,mediante la síntesise hidróüsis de la
glotDminaEste mecanismo de eliminación del amoníaco se relaaona con los p m -
SOs Kmdes de conlml del equilibrio 4cido-b4sico, por lo cual resulta limitado.
En los animales ureoí6Li~s.la síntesis v e x d 6 n de urea es el m d m o
eficiente para la eliminación del amoníaco. La síntesis de ureri se Ueva a cabo
en el hlgado, donde su formaaón equivale a la unión de 2 molécuias de NH, y una
de COZ,que resultan asi eüminadas.
La &tesis de u- es un proceso de cariider uelico en el que diferentes
amino4ddos tienen en paapel ~ataüticof a v o d e n d o las transformaciones sncesi.
V a s que se producen. En su etapa 5 a l se origina la arginina,que al hidro-
b r a la molénua de - urea
--
.-
-
va fonnada.
El amoníaco de cualquier origen se iocorpora al cido a través de la reacción
hMddedntgis de carbamü fasfato; la maai6n de la deshidrogenasa del glutsmico
e a l a ~ ~ d pproveedora
Pl de este amoníaco. Otro grnpo aminose incorpora al cid0
medio del 4dd0 en la &tesis del deido arginllio suerhiim En ambos
moeanigmos de t " aqegumn le posibilidad de inaupomd6n
del0- proveniente de diferentes amino4cidm al cid0 de la urea
Las eniemedades hep4tieas que traaseurrencon daño celular extenso, pueden
alteraciones de la shtesLF de urea por la dismhnd6n de la capaddad de
Esta siiuación provoca incremento de la concentraciónde amoníaco en la
Y suele producir alteraciones del sistema nervioso central.
lhnbién se han descrito enfermedades ocasionadas por defkiendas de las
enzimas de la ureog6nesis. En esim errores mng6nitos del meiabolismo son mmu-
nes las alteraciones nenm16giras y la intolerancia a la ingesti6n de proteínas.
Además de la urea y Las salea de amonio, por la orina se exeretan,en pequeña6
cantidades, algunos otros compuestos nitrogenados como el &cid0Úrico, los
pigmentos blliares y la ereatinina. Normalmente, la orina 8610 contiene trazas de
proteínas y de algunas aminoácidos. El eaiudio de la exereci6n urinaria de oom-
puestos nitrogemdas resuiia de utilidad en el diagnóstim de algunas enfermedades
y en la valoración del &do metPb6lico en individuos sanas.
Al igual que los aminoácidos, los nucleótidos libres presentes en los Líquidos
~Wrales,pudenserconsideradosformando u su paso a través
de las barreras que limitan los diferentes compartimientoslíquidos del organismo,
Presenta determinadas limitadones. Los nucleótidosson incapaces de atravesar las
membranasd~lares, mientras que los nudeósidos y las bases Ntrogenadas sí pueden
hacerlo. Como quiera que estos componentes son interconvertibles, es válida la
conc@Ón de la existencia de un pool de nucleótidos. Debido a que, prácticamente,
noexisten nucieótidos fuera de la célula, se trataría en este caso de un poolen esencia
Aligual que para los aminoácidos,la cantidad y concentración de cada uno de los
uudeótidos en el pool pude ser considerada como biol@mente constante.
~mnstaociarelativareíieja el'equilibrioe n t los ~ que aportan nudeótidos
a l ~ o ' J lossustraen
l~ de él.
Los Procesos que aportan nucleótidos al poolsou:
1. La absorción intestinal.
2. El catabolismode polinucleótidos.
3. La síntesis de nucleótidos.
Los siguientes procesos sustraen nucleótidos del pool:
-
Degradación Síntesis de
de polinucleótidos polinucleótidos
Síntesis
Absorción de otros
intestinal compuestos
Fig. 57.1. Procesos que brindan nucleótidos nucleotídicos
al pool de estos compuestos y los
sustraen. La absorción intstinal,
el eatabolismo de polinurleótidm
y la síntesis aportan nucleótidos al
pool, mientras que la sintesis de
polinucleótidos, la sintesis de de-
rivados nucleotidicos y el eatabo-
lismo los sustraen.
Síntesis de
nucleótidos
I
Catabolismo de
nucleótidos
-
.
,
.
--,-
- -
-., Po1inuc:eótidos
de la dieta
1
--
Ribonucleasas
Desoximbonucleasas
~.- .
---- :
-----
-,
..S- Oligonucleótidos
I
Fig. 57.2. Digestión intestinal de polinu-
cleótidos. Las ribonucleasas y
desoxirribonucleasaspmcre4-tia Fosfodiesterasas
convierten a las polinucleátidos en
oligonucleótidos que a su vez son -. -
~
- ".
converlidos en mononucleótidos -. - .. ~- Mononucleótidos
por fosfodiesterasas.
Nucleótidos
1m
Nucleotidasas
Fosfatasas
Sfnt&denaeleótidca
h i m p o ~ t e s q u e l a s í n t e sde
i novo, va que med'anteellasse pmducenla mayonade los
nudeóodos sintetizados por el u r g a n k t k - ~ recuperación
a de hases parece tener menos
im~ortanciaenel caso de los nucleótidos oirimidinicus.
Fnnnadón de mmpuestm que mntienen nudeótidos
Aunque las células poseen los procesos metabólicos necesarios para la síntesis
íntegra de los nucleótidos a partir de determinados precunores, tambiéncuentancon
las denominadas vías de recuperación de bases, que permiten incorporar bases
preformadac a los nuclmtidus, cun la cumipuirnte ~ ~ o n o mde i asustancia y energía.
El aspecto fundamental de la sintesis de nucleótidns rs la formación de las
corresoondientesbases nihenadas. El orieeu " dela ribosafne estudiadoen el cauíhilo
44 y en el presenteconsideraremosla formación deun derivado activo de este azúcar
que participa en la biosíntesis de nucleótidos.
La forma activa de la ribosa, que intervienetantoen las reaccionesderecuperación
de bases como en la síntesis de novo de los nucleótidos, es el compuesto denominado
5-fosfo ribosü-1-pirufosfato,es decir PRPP.
El PRPP se forma a parür de la ribosa-5-€dato,originada en el ciclo de las pentosas,
por acción de la enzima ribosad-fosfato uirofosfoauinasa,en una reacción donde un
&po pirofosfato del A T P ~ S transferido al carboño 1del&onosacá"do. La enzima
kul'hbibida por el AMP y el GDPen forma no competitiva,y por el ADP y el ácido
23-bisfosfogiicérico,que actúan como inhibidores competitivos.
I
ÓH OH pirofosfoquinasa
l
H
Adenina
Adenina fosfombosil
transferasa
OH OH
PRPP Adenosín monofosfato
(AMP)
Guanina,
transferasa
OH OH
PRPP
Guanosín monofosfato
(GMP)
iatamsdirrioysii#C@h&O 965
ErzasrraeciOnes~yenunaimportanteposib~deahomdesusZamiaymeigía
para la céluIa, pues permiten utüiZar bases niúvgenadas provenientes de la dieta o de otras
fumtg,enlugarde~evaracabo~~9n~m~~~&bién~~ble~port
mlaciones interorgánim en el metaboLiano de los nudeótida', pues el hígado mdka una
síntesis de novo muy aclivade bases nitmgenadasque son exportadasy uoli2adaspor otms
tejida' por mediodelm m m o n e de~ ~o~uperaaón de bases.
Como ventajas adicionales de la recuperación de bases sobre la síntesis de novo
pueden señalarseque requieremuchomenoseminmpara produUrSe, y que, al conhzio
de la síntesis de novo, la recuperación tiene un efecto deuresor sobre la formación de
ácido úrico al reincorporar las bases nitrogenadas al habolismo. El ácido úrico,
aunque pudiera tener funciones fisiológicas -ver más adelante-, es considerado un
compuesto de excreción que en determinadas circunstancias puede tener efectos
perniciosos sobre el organismo.
H,\-C-@
8
coz 2 ATP ADP Pi+ Carbamil fosfato
sintetasa Il (glutamina)
COOH
l
H2N-C-H
I
CH,
I
Carbamil fosfato
'Y' 'COOH
Ácido carbamil
aspártico
Ácido aspártico
HO
H-N-H
o=c
I i'
cNH Dihidro orotasa
\N/ 'COOH
1
H H
Ácido cubamil
aspártico Ácido dihidro orótico
"
1"'
"1 7.
c/H
+"'N N*D;;++
Dihidro orótico
b
H-r
C C
deshidrogenasa
'~00~ O+ $
'' 'COOH
H H
I
OH OH OH OH
PRF'P Orotidín monofosfato
CO, C
C
Orotidín -5-fosfato
descarboxilasa \H
I
Orotidin monofosfato
Undín monofosfato
(UMP)
sintetasa
Citidín trifosfato
/
COOH
COOH
I
H,N-C-H
I
CH2
I
THz
C
O" bH
Ácido glutámico
Sf~~tesiS
de novo de nucieótidos purinieos
5- fosfombosilamina Fosfombosil
glicinamida
sintetasa
5.
H
Glicina
Seguidamente, un gmpo formilo proveniente del N, N,, metenil tetrahidrofólico
aporta el carbono de la posición 8.
H
,NH? N, ~ , , ~ ~ t ~ ~ iTetrahidrofólico
l t ~ t ~ ~ . 1
N
P
o*~\~-~
hidrofólico
'--
Fosfombosil glicinamida
b
,C
C< 'T-H
ll
C
transferasa O' N' -H
I I
5- fosfombosil
glicinamida 5- fosfombosil
N formil glicinamida
Ácido glutámico H
H
1 Glutamina ADP + Pi 1
N
c,/ c'-H
,c
I II
o O
'
O
I I
5- fosfombosil 5- fosforribosil
N formil glicinamida N formil glicinamidina
N
c,/
I
c'-H
II A
T
[ 1+ADP Pi
H
O
,;
H-C-N
11 ll
H-N& o H,N -C
\ /C-H
N-H - Fosforribosil N
1
~~
l iniidazol sintetasa
5: fosfombosil
5- m i n o imidazol 5- m i n o imidazol
nbonucleóiido 4- carboxíiico
9C-C-N COOH
11 I
HO' 11 CH,
1
9
C\
/
H-C -N C-N
l II 11
' fosfombosil
5 - amino imidazol Fosfombosil amino imidazol
4- carboxílico succínico carboxamida
/ sintetasa S- fosfombosil
COOH 4- (N succino carboxamida)
I
H,N-C-H
/
5- amino imidazol
1
CH2
I
COOH
Ácido aspámco
COOH
I
5: fosfombosil
4- carboxamida
I 5- amino imidazol
COOH
Acido fumárico
En estos momentos sólo falta la incorporación del carbono de la posición 2 del
&o purínico, lo cual se logra con el concurso del N,, formil tetrahidrofólicoen una
reacción de trarsferencia de grupo.
?
C-C-N
N,, fomil FH,
C -N
H~N/ II II
C.
%N
A-
'--\N'- 'H Fosfonibosil amino imidaml /C\N/ C yC-H
1 carboxamida formil uansferasa H 1
5: fosfombosil
4- carboxamida 5'-fosfomibosil
5- amino imidazol
4- carboxamida
5- fomamino
imidazol
El cierre del anillo purínico se completa con la pérdida de H,O catalizada por la
enzima inosinicasa (IMP ciclobidrolasa), con lo que se forma el inosín-5 ' -fosfato
(IMP)que viene a ser así el primer nncleótido pnrínico formado en la vía biosintética.
9 ?!
/C\ /C\
H-N -N C-N
I " ll
Como habrá podido notarse, los elementos que constituyen el anillo purínico se
0nginan a parür de disontm precursores, tales como la glutamina,la glicina,el aspártico,
el CO, y fragmentos mon-rbonados unidos al ácido tetrahidmfóüco. La procedencia
delosdistintos átomos del anillo purínico se resume en la figura 57.4. Es de destacar el
elevado gastoenergéticoque ocurre en esta vía, la síntesis del IMP consume 6 enlaces
ricmen energía.
/C
f" , J
Glicina
Ácido aspártico +N
l Fig. 57.4. Procedencia de los distintos áto-
N,,formil FH, --+ 6 6 c N, N,,metilén FH, mos que componen el anillo
\N/ N
'' punnico. Los elementos del anillo
purínico son aportados por la
glutamina, la glirina, cl ácido
aspártico, el CO, y fragmenlos
rnonocarbonados unidos al ácido
tetrahidrofólico.
El IJIP formado. según se ha detallado, está constituido por la base nitrogenada
hiposantina. la cual se halla con mu? poca frecuencia en los polinucleótidos. A
. partir
del IMP se forman los nucleótidos de adenina guanina.
E1 grupo aniino adicional requerido para convertir el IJlPen A3IP, lo aporta el
-
ácido aspártico en una secuencia de 1 reacciones que a! nos debe resultar familiar.
HOOC-CH- C H r COOH
N-H NH?
rl
H-S
yc\
C-N
GDP+Pi
H-N
"'c \C -h'
::
c c C Adenilato '. /c*N/C\ ,c
H N '
/
:
succinico
sintetasa N
l
s i- '1
$3-
-
!@- -
-
~ i b ; i -Rih ! i Rih i
COOH COOH
AMP
IMP H~N-c-H CH?
CH, CH:
COOH COOH
h i d o aspánico Ácido fumánco
Es de notar, sin embargo, que en este caso la energía requerida por la reacción
inicial de condensación es aportada por el GTP. Las enzimas que catalizan estas 2
reacciones son: adenilo succínico sintetasa adenilo succinasa. en este orden.
El G\IPtambién se forma a partir del nIP.En este caso. el grupo amino adicional
es cedido por la glutamina, y la incorporación está precedida por una oxidación a
expensas del SAD'. Debemos Ilaniar la atención en cuanto a que la síntesis del .ANP
requiere GTP, mientras que la del GXIPrequiere . A P . Este hecho provee un mecanismo
que permite un halance adecuado en la síntesis de nucleótidos purínicos.
v
IMP Xantina-5-fosfato ,--oH COOH
H?S-C-H H,S-C-H
CH, CH2
1 Nucleótidos
de adenina
1
y de guanina
¿ ~,
PRPP
b 5- fosfol-iihoiil;imina
Glutamina
4
que asegura una elevada eficiencia del proceso y n i i n i z a las pérdidas de intermediarios
sin otra función en el metabolismo (Fig. 57.6).
Un fenómeno d e canalización similar parece ocurrir en el caso de la síntesis de
nucleótidos purínicos, en la que existen evidencias, en células eucariontes, de la
presencia de 3 enzimas multifuncionales.
ATP ADP
\ f
UMP UD,
Uridín monofosfato
quinasa
N ,DP
Nucleósido difosfato
quinasa
@-@-cH~ dH,,)
1
0
I
[ T¡O~T (SH
SH
v
Tiorredoxioa
Nucleósido difosfato
t
f
0
1
OH OH reductasa OH H
NADP' NADPH
FADH, FAD
'-..2
Tiorredoxina
reductasa
H--N
N,N,,, metilén FH,
' C
'c-CH,
o=c
1
Timidílico sintetasa C -H
'N'
Catabolismo de nucleótidos
Los nucleósidos monofosfatados, tanto pirimidínicos como purínicos, pueden
experimentar la separación del grupo fosfato por la acciún enzirnática de fosfatasas.
NMP Nucle6sido
Fosfatasa
Cnrbamil aspárrico
LH:O
i
h d o dihidro orótico
-,, NAD'
T
Ácido orótico ATP
,/ pRpp u Rihosa I 3)
r ATP
1
L.\DP
t
.A?P
i +
CDP 1
'
UTP
Glutniiiina !.' i
.ARN
Giutárnico +
,' v
dCDP CTP
CDP
S.ADPH y,
\ ADP' 4':
d CDP
.ATP
I
Fig. 57.7. Esquema general de la sintesis de
nurleótidos piriniidínicos > sus di.
ferentes deri<ados.
ATP AMP
Ribosa I @ f'PRPP
p Glutamina
5- fosfombosilamina
ATP -.@Glicina
ADP + pi 4
5 PR glicinamida
//
N, N,, metenil FH,
5 PR N formif glicinamida
m$
ADP + P
Glutamina
Ácido glutámico
5 PR N formil glicinamidina
ADP + Pi
5' - fosforribosil
4 - carboxamida
5 - amino imidazol
k
N,, formil FH2
AMP+ ADP+ ATP
Ácido fumánco
5 ' - fosfombosil
4 - carboxamida Ácido
5 - amino imidazol asp"fico 1
GTP dADP
i
H,O ADP+Pi dATP..... ........
.
.. ..
Nucleosidasas
OH OH
Las bases nitrogenadas pueden entonces ser recuperadas o seguir sus vías
d w d a t i v a s cnrrespondientes. .
ya
O=C
N/c\c-H
I II
C-H
7
Citosina desaminasa
, H- N /C\c-H
O=C
I
oII
II
C-H
'N' 'N' l
H H
Citosina Uracilo
-
II NADP+ II
NADPH
H-N \'C-H H-N / C \ C , ~
o=C,
I IIC-H
, Dihidro uracilo deshidrogenasa
, O=C
1 lrH
c\H/ ~
\N/
Y I
H H
Uracilo Dihidro uracilo
La ruptura del anillo piriniidinico se produce por hidrólisis.
H
Dihidro uracilo Ácido p ureidi~
propiónico
o
HO\!l
o
\ H1O H\ 11
NH: CH2 N--CH.- CHrC
">.
Ácido p ureido
propiónico
CH, O
H\ 11
H 'N - C H ? CH-C,
OH
Ácido u iiietil
(3 ainiiio propi<iiiico
NHI O (1
l
c <;C
11
1. H.0 ()
H.0~
A t.
N 4 'c-~ H1O NH, 4
;
i1
i 1; t\ *, , H-- N
l
C-N
l -~
H (
o$1 O
11
/C\( /C\
H-N H~-N C-N
I l I i II
H H H
íiuanina Xantina
Cualquiera que sea el origen de la xaiitina, ésta es oxidada por la propia xantina
o g d m hasta formar el ácido urico.
oII
H1O
H-N
i
o=c
1
NH, COOH
Sulfanilamida
-
(una sulfonamida)
H,N ~ C O O H
Ácido para amino benzoico
(componente del ácido fólico)
Resumen
Por la importancia de las funciones que reaüzan los nucleótidos en el organis-
mo, su metabolismo ocupa un lugar relevante en el de los compuestos nitrogenados
de bajo peso molecular.
Los nucleótidos se encuentran formando un pool cuyas concentraciones y can-
tidades se mantienen relativamente constantes producto del equilibrio din4mico
entre los procesos que aportan nudeótidos a dicho pool y los sustraen de él.
La absorción intestinal, el catabolismo de polinucleótidos y la síntesis son
procesos que aportan nudeótidos al pool; mientras que la sintesis de polinudeótidos,
la formación de derivados nucleoíídicos y el catabolismo, los sustraen.
Existen 2 vias fundamentales para Uevar a cabo la síntesis de los nudeótidos:
la síntesis de novo, que implica la formación de las bases ~trogenadasa partir de
ciertos precursores, y la recuperación de bases, que consiste en la formación del
nucleótido a partir de bases preformadas. La recuperación de bases es m& activa
en el caso de las bases purínicas; este proceso constituye un importante ahorro de
sustancia y enew'a para la céluia, y tiene una importancia cuantitativa considera-
ble. La recuperación de bases permite, además, el establecimiento de relaciones
H interorganicas entre el hígado que sintetiza y exporta bases, y otros tejidos que las
5 - iodo-uracilo uolizan mediante estas reacciones de recuperación. La recuperación de bases tiene
como ventaja adicional que disminuye la formación de dcido úrico, compuesto que
puede Uegar a tener efectos dañinos sobre el organismo.
k t o la recuperación de bases, como la síntesis de novo de los nucleótidos,
requieren una forma activada de la ribosa, el 5-fosfodbosil-1-pimfosfatoo PRPP,
el cual se sintetiza a partir de la ribosad-fosfato.
Las reacciones de recuperación de bases consisten en la unión de las bases
nitrugenadas con el PRPP, con formación del nucleótido monofosfatado corres-
H pondiente y la liberación de pirofosfato.
6- azo uracilo La síntes'i de novo, en el caso de los nucleótidos pirimidínicos, se realiza a
partir de 2 precursores: el carbamü fosfato y el dcido aspártico.
El orotidín monofosfato es el primer nudeótido pirimidínico que se completa
en la vía biosintética. A partir de este compuesto se sintetizan el UMF',y de este
último, el resto de los nucleótidos pirimidinicos.
La síntesis de novo de nucleótidos purínicos es más compleja, pues en eUa
participa un número mayor de precursores. Los elementos que constituyen el mi-
Uo purínico se incorporan en reacciones sucesivas, y son aportados por la glutami-
na, la güeina, el dudo aspártico, el CO, y fragmentos monocarbonados unidos al
dcido tetrahidmfólico. El DIP es el primer nudeótido pnrínico completado en esta
vía y a partir de éste se forman los demtís.
Fig. 57.12. Análogos de hasrs nitrogeiiadas Es notable la contribución de diferentes aminodeidosa la síntesis de nudeótidos.
ernpleador conio rnctliriimentor. La síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos se encuentra rigurosamen-
te controlada y balanceada, de modo que los diferentes nudeótidos se sintetizan
sólo en las cantidades y proporciones requeridas por el momento metabólico de la
célula.
Existen enzimas capaces de modificar el grado de fosforilación de 10s
nudeótidos, por lo cual los nudeótidos monofosfatados,difosfatados y trifosfatados
son interconvertibles.
Los nucleótidos de desoximbosa se forman por reducción del carbono 2 de la
ribosa de los correspondientes ribonucleósidos difosfatados. La reacción es
catalizada por la nudeósido difosfato reductasa y requiere NADPH como fuente de
poder reductor. Los nucleótidos de timina sólo se sintetizan en forma de
desoxirribouucle6sidos monofosfatados.
El catabolismo de los nudeótidos consiste en la separación de sus pades cons-
tituyentes: base nitrogenada, monosacárido y grupos fosfatos, y la ulterior degra-
daci6n de la base nitrogenada.
La degradación de las bases pirimidinicas produce compuestos como la B
danina, CO, y M,,que son incorporados al metabolismo.
Por el contrario, la degradación de las bases purinicas conduce a la formación
del dado úrico, que no tiene otro destino metabólico que su excreción urinaria
Se conocen d p a s enfermedades ocasionadas por deficiencias enzim6ticas en
el metabolismo de los nudeótidos, tales como la aciduria orótia, el síndrome de
~ e Nyhan d y d p a s formas de gota, y cierto tipo de inmunodeficiencia.
l b b i e n exisien medicamentos que ejercen efedos terapéuticos mediante su
acción sobre el metabolismo de los nucleótidos. Tal es el caso de algunos
antibacterianos como las sulfonamidas (sulfas) y compuestos con acción
anticancerosa como la azaserina, la ametopterina, la 6-mercnptopurina y otros.
Ejercicios
1. Enumere y caracterice los procesos que aportan nucleótidos al poolde estos com-
puestos y los sustraen de él.
2. ¿Cuál es el papel metabólico del compuesto 5fosforribosil -1-pirofosfato en la
síntesis de nucleótidos?
3.Establezca una comparación entre la síntesis de nucleótidos por recuperación de
bases y la síntesis de novo.
4. Cite los aminoácidos que intervienen en la síntesis de novo de nucleótidos.
5. ;Cuál es el mecanismo mediante el cual los medicamentos que antagonizan con el
ácido fólicoinhiben la multiplicación celular?
6. Explique cómo se logra la regulación y el balance en la síntesis de los diferentes
nucleótidos.
7. ¿Cuáles son los productos finales del catabolismo de las bases nitrogenadas de los
nucleótidos?
8. Cite algunas enfermedades producto de alteraciones en el metabolismo de los
nucleótidos y señale el déficit enzimático en cada caso.
9. Cite algunos medicanlentos que actúen modificando el metabolismo de los
nucleótidos y señale cuál es su mecanismo de acción.
Lasporfitinas son biomoléculas que rralizanfunciones coenzimáticasy pertenecen
alos llamados compuestos tetrapirrólicos,los cuales se encuentran muy distribuidos
enla naturaleza y cuyo origen evolutivo se considera antiquísimo.
Ciertos tipos de compuestos tetrapirrólicos intervienen en los procesos
fotosintéticosy son característicos del reino vegetal, tal es el caso de las clorofilas y las
ficohiiinas de plantas y algas. H-C-C-H
Un grupode compuestos tetrapidücos, entre los cuales seencuentrala coenzima
H-C,
II 11
,C-H
B,,, parücipa en reacciones de isomerización y reducción de nucleótidos, se trata de
l&anülos de comna y sirohemo de eucariontes y bacterias. N
Noobstante,los tetrapirrdes más difundidosson los queintervienen en reacciones
de oxidorreducción,como los citacromos de la cadena respiratoria, y en interacciones
con el oxígeno, como la hemoglobina. En el caso de las algas, estas funciones las
Uevan a cabo las hilinas, mientras que en el resto de los procariontes y eucariontes
estasfunuonescorresponden al gmpo hemo.
Este capítulo está dedicado al estudio del metabolismodel grupo hemo. Su interés
reside en las importantes y vitales funciones que desempeña este compuesto, cuyo
eonoeimientoesfundamentalpara la adecuada interpretacióny tratamientomédico de
diversas enfermedades en las cuales dicho metabolismo se encuentra alterado.
CH, CH.
CHI
COOH
Protoporfirina IX
Las funcionesde los grupos hemo esián rinculadai con 2 propidade fundamentales.
la podhilidad de interactuar con otras molécula^ mediante las ialencias de coordinaci611
del átomo de hierro, y la posihilidad deceder y ganar electrones en forma rerersihle por
mediodel tránsito del átomo de hierro entre los estados ferroso (Fe'-)? ferrico iFei-l.
En \irtud de estas 2 propiedad%, los grupos hemo participan en funciones hiol6gicac
\inculadas con la interacciún con el oxígeno y con la5 reacciones de osidorreducci6ii. La
funciún especificaen cada caso se halla absolutamentedeterminada por la proteína a la
cual se encuentra unido el @upohemo. En los organismos supenoreí. las heiiioproteinas
i d U a n di~enasfiincion6,ralacoinoel ban~porteyalmaoenamientode rníge~io-Iiaiioglohina
? mioglohina-.la eliminaci6n de perhidos -catalasay prosidasa-.el traiispwte electrónico
ícit»cmmns)yla«Udacii,ndii-ectadealgunomurtratos(tnptófarir~p i r r o l a ~ ~ .
Las sustancias precursoras del anillo porfirínico son el compuesto succinil COA,
un intermediario del ciclo de Krehs, y la glicina.
El succinil COAaporta sus carhonos al proceso hiosint(.ticoya la vez proporciona,
mediantesu enlace tioéster, la única energía que requiere el proceso. Evidentemente,
lasíntesis de grupos hemo precisa de un ciclo de Krehs funcional y activo.
Laglicina contrihuye a la síntesis de porfirinas con sus carhunos y su nitrúgeno,
esteúltimopasaafomar los nitrógenmcentralesdel núcleo tetrapir~ilico.Aquítamhibn
se confirma la participacih de aminoácidos en la síntesis de otros compuestos
nimgenados.
Lasintesisdel hemo comienza por una reacciíin de condensaciún entre el succinil
COAy la glicina, lo cual conduce a la hrmaciún del ácidij delta amino levulínico. El
ácido alfa amino heta ceto adípico ha sido identificado como intermediario en la
reacción.
CH,
C=O
H C - H
COOH
l
C --
Delta amino C
levulínico
deshidratasa H
I
H
NH2
Porfobilinógeno
Ácido delta amino
levulínico (2 moléculas)
COOH
COOH ;H, 4 NH,
l I - f
Porfobilinógeno
(intervienen 4 moléculas) Uroporfirinógeno 111
l I
P M
Coproporfirinógeno 111
M: radical metilo
i Y
+
Ácido delta aiiiiiio
Icviilíiiico
La regulación de la síntesis del grupo heino gravita sohre la enzinia delta ainino
lerulínico sintetasa.
La vida inedia de la enzinia es de aproxiniadaineiite 111y. conlo sucede coi] otras
enzinias mitocondriales, sus genes codificadores se localizan en el niicleo celnlar. por
lo cual la enzinia. una vez sintetizada en los ribosonias citoplasniáticos, debe ser
transportada al interior dela mitocondria.
Aunqne se ha planteado un posible efecto inhibidor del hemo sobre la actividad
de la sintetasa. la regulación ni& poderosase ejerce sobre la síntesis? transportede
delta aniino lerulínico sintetasa. En efecto. el heino, aun a bajas concentrsciunes-
inhibe la síntesis de la enzima por iin inecanisino genético que posiblemente iriclii?~
una niolécnla represora: a concentraciones mayores, el henio inhibe el traspaso de
sintetasa desdeel citoplasnia hasta la mitocondria. Aiiihos mecanismos posibilitan
ajuste de la velocidad de síntesis a las necesidades celnlares (Fig. 58.6).
Fip. 58.6. Regiilaciiiii de la siiitrrb dcl Iiciiio.
El Iiciiio. a l>ai;is cuiicetit~iriolier.
repriiiir la siiitesis de dcltn sniiiii,
Ir~ialiiiirusiiirrtnsa. a iiia!urPs
roiirmiriwioiier Iiloqiira el traiis-
p o r t r d e la e i i r i i i i a Iiaria l a
iiiitoruiidria.
ATP A ~ P
Diversas sustancias poseen efectos niarcados sobre la síntesis del henio. .Llguiias
hormonas esteroides parecen tener un efecto permisivo sobre la desrepresióii de la
síntesisde deltaamino le\ulíiiicosintetasa. Otras sustancias tienen un efectoestiniulante
sobre la síntesis de esta enzima, porque son nietabolizadas cou la participación del
citocromo y,,,una hemoproteína, por lo cual el ingreso de éstas al organisnio iliipoiie
mayores demandas en la síntesis de hemo. Las sustancias que estimulan así la síntesis
de delta amino levulínico sintetasa incluyen dirersos insecticidas. carcinógenos Y
medicamentos.
996 lirrliLiinkrw
"ariabilidad de su penetrancia, generalmente no se manifiesta de no existir algún
tipode lesión hepática.
El hígado es el órgano más afectado y presenta, incluso, fluorescencia,debido a la
acumulaciónde intermediarios.Los compuestos acumuladosson el uroportirinógeno
y el coproporfirinógeno, los cuales se excretan por la orina en forma de las
correspondientes uroporfuinas y coproporfírinas,tanto de los isómeros IIIcomo 1. No
,,común la excreción de ácido delta amino levulínico o porfobilinógeno.
La manifestación fundamental de la enfermedad es la fotosensibilidadcutánea.
NO existen los episodios agudos de la porfiria aguda intermitente.
Copmpo~B%hereditaria
En esta porfiria el defectoenzimático radica en un déficit parcial de copropor-
firinógenooxidasa, lo cual bloquea parcialmente la conversión del coproporfirinógeno
m en protoportirinógenoiX.Debido a ello, el coproporfírinógenoIII se acumula y es
exmetado por las heces y la orina; su oxidación por el aire y la luz confiere a éstos un
color rojizo.
Como está disminuida la síntesis de hemo, la delta amino levulínico sintetasa
permanece desreprimida, lo que puede conducir a la producción excesiva de ácido
delta amino levulínico y porfobilinógeno.
Laenfermedad afecta, sobre todo, el hígado y presenta síntomassimilaresa los de
Is porfiria aguda intermitentejunto con fotosensibilidad cutánea discreta.
Pomiie variegata
Los pacientes afectados de porfiria variegata tienen disminuida la actividad de
poituinógeno oxidasa a la mitad delos valores normales. Todos los intermediarios de
lavía hasta el punto de bloqueo se encuentran aumentados, y se excretan por la orina
y Las heces, las cuales suelen estar pigmentadas.
Esta situación metabóüca puede transcurrir en forma asintomática y manifestarse
d o en determinadas circunstancias como las situacionesde stress. Se produce una
fotasensibilidad cutánea similar a la de la portina cutánea tardía.
P .\I
Hciiio
~aenzima biliverdina reductasa, utilizando de nuevo NADPH, rediicr la biliverdina
,b%mbina, compuesto de intenso color amarillo. En el adulto, la producción diaria
de bilirmbina alcaiiza unos 300 mg.
m cambios de coloración que se observan en un hematoma reflejan la conversión
se produce en los grupos heiiio de la hemoglobina eutravasada, hasta convertirse
eib%mibina
E1 metabolismo posterior de la bilirrubina tiene lugar en el hígado, órgano que
- a través de la circulación sanguínea. En la sangre, la bilirmbina via,ja unida a
la albúmina.
La incorporación de la bilirruhiiia al hepatocito se realiza por un sistema de
-porte facilitadode gran capacidad.
Laexcreción final de la bilirrubina requiere su conversión en un compuesto máb
.
,,&ry,por
- -
glucurónico.
tanto, más soluble. Estose consigue mediante su conjugación con el ácido
UDP
UDP- glucurónico
Bilirrubina Monogliicuróiiido
de bilirrubina
de~ilinubina
Monoglucurónido
+
2 de bilirrubina
Las poai5nss son biomol&ulas que realizan diversas funciones, entre las
CUk sobresden,
+ por su amplia distribuci611, los grupos hemo que paríicipan en
-0ne8 de oxidorreducción y en interacciones con el oxígeno.
h o esta5 mnstituido por la protoporñriaa M -unnúdeo tetrapirrólim
o- porñrioa, con una distribución característica de los sustituyentes- y
m b o de hierro al estado fermso (Fe) en el centro de la molécula. El átomo de
--ntrsl mnstituye la porción más activa de la molécula, ya que según el tipo
&"eefeib la cual participa puede sufrir cambios en su estado de oxidación O
interaeeionar con otras moléculas como el oxígeno. El tipo de hinción especíñca
realizada por el gmpo hemo está determinada por la apoproteina a la que se
encuentra d d o .
En los organismos superiores, las hemopmteínas participan en el transporte
de oxígeno, el transporte electrónico, la eliminación de per6xidos y la oxidación
directa de algunos sustratos.
Lcs preninores del gmpo hemo son la giicina y la su& COA. En la reaeeión
inicial se f o m el ácido delta amino levulínico, y 2 moléculas de éste se unen para
formar el p o r f o b ' i n o . A p d de 4 unidades de poiíobilin6geno se integra un
compuesto tetrapirrólico: el u~oporñria6genoIii,el cnai SI& modificacioness u d -
vas basta ser mnverüdo en pmtopoflrina E.Finalmente, la enzima ferroquelatasa
une un átomo de hierro a la pmtoporfirina, y queda integrado el grupo hemo.
La síntesis del hemo resulta regulada por el compuesto final delana,el propio
hemo, el cual inhibe la síntesis de la enzima delta amino lenilúiico sintetasa y
también bloquea su transferencia desde el citoplasma a la mitocondria.
Las alteraciones metabóücas de la vía de síntesis del hemo dan lugar a enfer-
medades denominadas p o r i k k . Existe un gmpo de porñrias hereditarias provo-
cadas por el déficit parcial de alguna de las enzimas del proceso de síntesis. Es
posible distingui~ entre las diferentes porñrias hereditarias, teniendo en cuenta los
datos clínicos y la excreción urinaria y fecai, que suele producirse de algunos
intermediarios de la vía o sus derivados.
Como las porfinas pueden producir dolores abdominales, dermatitis y tras-
tornos mentales, es necexrio el diagnbtico diferencial con diversas enfermedades
atendidas por el médico general, el cirujano, el psiquiatra o el dermatólogo.
La degradación de las bemoproteínas se inicia con la separación de la parte
pmteííca, que se caiaboliza hasta sus amho8ados constituyentes, y la separación
del hierro, el cual se integra al pool de esta sustancia.
El grupo tetrapirrólico correspondiente a laprotoporñrina M sufre una aper-
tura entre 2 de sus anillos y experimenta, además, reacciones de reducción que
terminan por convertirlo en un tetrapirrol lineal de intenso color d o : la
biümibina
Desde los órganm donde se produce, principalmente los del sistema retículo
endoteüal, la b k V ¡ alcanza el bígado a través de la circulación sanpuínes,
donde viaja unida a la proteína albúmina En el bígado, la V i b i n a resulta
conjugada al dcido glucur6uico y excretada por la bilis.
Ya en el intestino, el glucurónido de bilimbina experimenta la acción de
enzimas bacterianas, dando lugar a diferentes pigmentos que se excretan, sob*
todo, por las heces fecaies.
El metabolismo de la bilirrubina y la excreción de sus derivados se en-
cuentran alterados en algunas enfermedades, por lo cual su conocimiento re-
sulta de interés médico.
Ejercicios
1. Describa la estructura general del grupo hemo.
2. ¿Cuáles son las funciones de las hemoproteínas?
3. ¿Cuáles son los compuestosprecursores en la síntesis del hemo?
4. Explique cómo se lleva a cabo la regulación de la síntesis de grupos heni«.
5. Haga una comparación entre las característicasde la porfiria aguda iiiterniite~lte!'
la porfina cutánea tardía.
6. ¿A qué podría atribuirsequelas porfirias ocurran por déficit parcial de determina-
das eozimas y no por su déíicit total? &Cómose explica esto desde el punto de vista
genético?
7. ¿Cuál es el principal producto del catabolismo de los grupos hemo?
8. ¿Cómo ocurre la eliminación de la bilirruhina del organismo?
Resumen de la sección
Esta sección se inicia con un capítulo que sitúa al lector ante los diferentes medios de
comunicación que existen entre las células. De ellos, requieren mayor extensión los
que permiten la comunicación a distancia, sobre todo el estudio de las hormonas,
porque en el capítulo 64 se trata la bioquímica del sistema nervioso, que es la otra
forma de comunicación a distancia.
El capítulo 61, tercero de la sección, se ocupa del tratamiento de los distintos tipos de
mecanismos que pueden intervenir en la regulación del metabolismo. Se unifica aquí
lo esencial de las formas de control metabólico que han sido estudiadas en el libro y
por primera vez se presentan otras -al menos con la óptica de la regulación metabólica-
y, sobre todo, este fenómeno bioquímico se aborda globalmente. Ello resulta impres-
cindible por la trascendencia e importancia que éste tiene para la comprensión de las
bases moleculares del funcionamientodel organismo del ser humano, que es, en defi-
nitiva, uno de los objetivos fundamentales de la bioquímica médica.
Con estos antecedentes, la sección puede, finalmente, esclarecer con precisión el con-
cepto integración metahólica, las formas en que se manifiesta y susignificado para la
supervivencia, y exponer en detalle ejemplos concretos de situaciones comunes que le
permitan al lector hacer el análisis de cualesquiera de otras situaciones. Así podrá
comprobar su grado de comprensión de la manera en que la integración y la regulación
del metabolismo operan en realidad. De todo esto se ocupa el último capítulo de la
sección.
Una de las características que distinguen a los organismos pluricelulares de los
unicelulares es la comunicación entre las células que los componen. La comunicación
es imprescindible para que el organismo pluriceliilar responda como un todo único
anteestúnulosinternos y externos: es primordial en el desarrollo del organismo,durante
la embriogénesis y la diferenciacibn celular, durante el control del crecimiento del
organismo, en la multiplicacjón de sus células y en la coordinación de una actividad
cualquiera. Incluso existe comunicacióntambién en la diminación de tejidos dañados
y muertos, de los cuales se liberan señales que atraen a célnlas especializadaspara que
las otras sean eliminadas.
Delo anterior se desprende que son múltiples las señales que pueden estimular, de
d i f e r e n t e s f o q a un organismopluricelular,y la5 células de este orgaanisnio reaccionan
anteesas señales de acuerdo coi1 su especialización. La información recibida por las
primeras células se trasmite procesada al resto de las células del organismo y cuando
esas otras células reciben esa inforniacióii, ellas a su vez responden. Así se Iiabrá
cumplimentado la coniunicación intercelular.
Toda comunicación compl~tatiene en general un emisor, que trasmite una señal,
un receptor que recibe, procesa y responde a la iiifornmción captada mediante otra
señal, y esta segunda señal respuesta es recibida por el emisor original (Fig. 59.1).
Muchas comunicaciones celulares tienen todas estas etapas. Otra? veces, aunque no se
--
encuentran presentes todos los componentes de la coinunicacióii de forma evidente,
existeun intercambio entrelas células, que de una forma u otra, las relacionan.
Señal,
[;;&A 1 Receptor
4
Respuesta
Fig. 59.1. 1:tapaí de 1s euniunicaci6ii rclu.
lar.
Comunicacióninterceluiar
Las células de los organismospluricelularesse comunican entre sí mediante señales
(Fig. 59.2). A veces una sena1emitida por una célula puedeser captada por lamayoría
de las células de ese organismo. Otras veces, la señal es captada sólo por aquella célu!a
que tenga un receptor específico que reconozca la señal; ésta es la célula diana.
Q Señales inespecíficas
O Señales específicas
Fig. 59.2. Comunicación entre las células. Las células liberan seiiales. Algunas seiiales son captadas por
muchas células de forma inespecífica; otras so? captadas por determinadas células (1, 3, 4)
que tienen el receptor específico para la señal. Estas sun las células diana.
Tipos de seííaies
Podemos clasificar las señales que llegan a las células de diversas maneras. Una
clasificación se basa en el origen de la señal; así las señales se pueden dividir en
externas e internas.
Las señales externas pueden ser físicas o químicas. Las fisicas son las ondas
~umin~sas, las sonoras, la temperatura y las presiones.
Las químicas, de variadísimas estmcturas, pueden presentarse en forma de gases,
disueltas en líquidos -o ellas mismas ser líquidos- o sólidas.
Son señales externas las que estimulan los órganos de los sentidos como la vista,
el olfato, el oído; y los corpúsculos sensitivos al calor, el frío y el tacto, entre otros.
También a través del tubo digestivo son captadas señales que nos llegan del medio
externo por los diferentes nutrientes. A todas estas señales puede el organismo respon-
der Como un todo; un ejemplo se muestra en la figura 59.3.
Jenupnizaci611de los sistemas de señales. En la figura 59.3 se observa cómo
después de sentir una sensación de calor intenso, el organismo reacciona coordina-
damente tapándose la cara y evitando un posible peligro de quemarse. En este
movimiento se coordma todo el organismo, y esto es posible por la jerarquización de
10ssistemas de señales.
Fig. 59.3. E~títnuloexfci'no y respuesta. 41
1 sentir el intelm calor y ver el fue-
gn sc produce una respuesta coor.
dinada. de pmterción y alerta.
La sensación de calor y la visión del fuego recibidas por los órganos de los sentidos
enviaron señales eléctricas al sistema nervioso central. Éste,a su vez,alertó a varios
sistemas, entre ellos al muscular, a través de los nervios, para realizar los movimientos
de defensa necesarios. Por otro lado, alertó al organismo de una posible situación de
peligro. Se enviaron señales al hipotálamo, el que liberó neurohormonas. Escojamos
una de ellas como ejemplo: se liberó la corticotropina -factor de liberación de la
ACTH- que pasó a la sangre y llegó a la hipófisis, produciendo allí lasecreción de la
ACTH Oiomiona adrenocorticohwpa). Esta hormona, también por vía sanguínea, llega
a sus células diana, a las células de la corteza soprarrenal. En estas células activan la
síntesis de las hormonas glucocorticoides y activan su liberación. El cortisol, una
hormona glucncorticoide,por vía sanpínea también, llega al hígado y al tejido adiposo,
y produce en el primero la activación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, y en
el segundo la activación de la lipólisis. De modo que si el organismo necesita energía,
de inmediato está disponible.
Señalesinternas
Las señales internas son menos variadas, en su inmensa mayoría son señales
químicas. Por su estructura pueden ser aminoácidos. derivados de aininoácidos,
péptidos, proteínas, derivados de ácidos grasos, esteroides y otras.
Otra forma de cla~ificarlas señales internas es de acuerdo con el tipo de célula que
va a liberar laseñal y al tipo decomunicación intercelular que va a llevarse a cabo. De
esta forma se clasifican en hormonai,mediadores químicos locales y neurotransinisorm.
Generalmente, las hormonas son segregadas por células endocrinas, pasan a la
sangre y ejercen su acción a distancia; el neurotransmisor es liberado por una célula
nerviosa hacia el espacio sináptico,y su acciónlaejerce acortadi%tancia.Los mediadores
químicos locales son liberados por casi todas las células del organismo al medio
extracelular y son captados por las ctlulas vecinas, por lo que la comunicación se
realiza también a corta distancia.
Se verá primero esta otra clasificación de las señales y luego se verán los tipos de
comunicación.
William Bayliss y Ernest Starling, en el año de 1902, fueron los primeros en
término hormona, que deriva de una raíz griega que significa excitar, despertar,
pues en sus investigaciones descubrieron que ciertas sustancias actuaban de esta
forma. Ellos trabajaban con la hormona secretina del duodeno, que actuando sobre el
@creas causaba la liberación de las euzimas digestivas. De los experimentos que
ellos realizaron derivó el concepto de hormona.
Según el concepto original, las hormonas son sustancias producidas en
gl&ndulasespecíficas, segregadas a la sangre y transportadas hacia varios órganos
específicos -los órganos diana-, donde se las reconoce y se activan determinados proce-
sos. Poco tiempo después se conoció que algunas también podían ejercer efectos
inhibitorios. Otros conocimientos aportados por la ciencia acerca de las hormonas
fueron que: actúan en muy pequeñas cantidades, su vida media en la sangre es muy
corta, hay mecanismos específicos que las inactivan, y su acción es la de regular
procesos específicos ya existentes en las células y en esta regulación intervienen
procesos de amplificación. Como ejemplos de hormonas podemos citar la insulina, el
cortiso1,el glucagón y la ACTH entre muchas otras.
El conceptode hormona debe contener los aspectos que aúnse mantienen comunes
a todas ellas, y los cuales son:
Los mediadores químicos locales son secretados por células de un tejido, y sin
llegara la sangre difunden y ejercen su acción sobre células vecinas. Estas sustancias
tienen una vida media muy corta. Existen muchos tipos y podemos citar, entre otros,
los factores de crecimiento, los interferones, la histamina y las prostaglandinas. Todos
estos son considerados por otros autores como hormonas locales, ya que presentan
características comunes con las hormonas, aunque no son segregados por órganos
endocrinos, sino por casi todos los tejidos; su acción la ejercen localmente sin ser
transportados por lasangre y no se almacenan. Estas señales se tratarán brevemente al
final del capítulo.
Unión en hendidura
Receptores
Enla comunicación celular específica, ya sea la señal una hormona, un mediador
químico local o un neumtransmisor, ya sea la comunicación a corta o a larga distancia,
es imprescindible que la célula reconozca la señal. Este reconocimiento lo realizan
proteínas llamadas receptores. Un esquema sencillo de un receptor de membrana se
puede ver en el capítulo 20.
Cuando se comenzaron a investigar, los receptores fueron dificiles de identificar,
aislary caracterizar, pues la cantidad que existe de cada uno de ellos en una célula es
poca. Si consideramos el total de receptores que tiene una célula, éstos se corresponden
-
con menos del 0.01 % de la masa celular. Sin embareo. con las técnicas de la ingeniería
genética,grandes avancesseprodujeron en este campo, al poderse donar al gen o genes
quecodifican el receptor, y asíobtenerlos en cantidades suficientespara poder estudiar
cada uno de ellos.
Pueden señalarse algunas características comunes a todos los receptores. Todos
son proteínas, tienen un sitio específico por el cual se une la señal o ligando, cuando
ocurre la unión ligando-receptor se desencadena un cambio en una parte del receptor
que produce una respuesta en la célula: la regulación de un proceso ya existente. La
respuesta que se pmduce en la célula es mucho m& amplia que la que se correspondena
con una relación de una señal-una respuesta, por lo que implica una amplificación de
esta última.
Receptores hormonales
Los receptores hormonales se dividen, por su localización celular, en 2 gmpos, los
de memhrana piasmática y los iniracelulares.El glucagón y lainsulina tienen receptores
demembrana, y el receptor del corüsol es intracelular. Esta localizaciónse corresponde
con las característicasesbuchuales de las hormonas. Las hormonas que por su estnidura
y soluhilidad pueden atravesar la membrana plasmática se unen a receptores
intracelulares, y las hormonas polares y grandes que no la pueden atravesar tienen
receptores en la membrana plasmática.
de membrana plasmática
~e~ptores
Ho&~-cH2-NH2 1
OH
1
CH,
1
oi 1 H
- cooH
NH2
Adrenalina Tiroxina
Acetil colina
a (GTP) + Enzima P
- a(GTP) - Enzima activa
Como la alfa es a su vez una GTPasa, hidroliza al GTP que se queda de nuevo
como GDP unido a ella. La alfa pierde afinidad por la enzima, esta última vuelve asu
estado inactivo y la alfa(GDP)recobra su afinidad por las subunidadesbeta y gamma.
% Activa la adenilciclasa
G, Inhik la adenü ciclasa
Gk Activa la fwfotipasaC-kta
GP
Activa lafodotipasaC-beta
Gt Activala fosfodi~~lera~adel GMPc
Go" Activa la aded cidasa
ATP -- , :- AMPc + Pi - Pi
adenil ciclasa
Existen 8 tipos de adenil ciclasa, las 8 son estimuladas por las proteínas Gs,pero la
1,hIIIy la VilI también son estimuladas por el ion calcio unidoa la calmoduüna.Estas
eMimasson transmembrandes,monoméncasy están formadaspor 1064 aminoácidos,
la más pequeña, y por 1248 aminoácidos, la mayor. Están formadas por 2 secuencias
que se repiten; cada secuencia atraviesa la membrana 6 veces y tiene un dominio
atalítico (Fig. 59.9).
GDP
(4)
El mecanismo es el siguiente:
Fig. 59.11. Representación de la activación de la protcina quinasa can el AMPc. a) Proteína quinaaa
inactiva. b) Proteína quinasa activa. e) Subunidades rcguloduras unidas al AMPc.
Las proteínas que fueron fasforüadas por la proteína quinasa A son desfmforüadas
por las fosfoproteínas fosfatasas específicas para desfosforilar en serina y treonina. Se
tienen 4 tipos de estas enzimas: 1,IIA, iJB y IIC. Las fosfoproteínasfosfatasas1y IIA se
relacionan con las acciones de la proteína quinasa A; son las enzimas responsables de
la desfosforilación de la glucógeno sintasa, la glucógeno fosforilasa quinasa, la
glucógeno fosforilasa y la proteína CREB. El inhibidor de la fosfoproteína fosfatasa,
que también fue fosforilado por la proteína quinasa, es además desfosforiladopor este
tipo de enzimas. La IlB, también llamada calcinenrina, muy abundante en el cerebro,
se activa con los iones de calcio. La IIC no se relaciona con las otras.
Existen toxinas bacterianas que distinguen bien las proteínas Gs de las G,. La
toxina del cólera tiene por receptor al gangliósido GM,, y entra a la célula unido a éste
por endocitosis. Intracelularmente y por hidrólisis se libera un fragmento de la toxina,
que es una enzima que ADP ribosila a la subunidad alfa de la proteína G e n un residuo
de arginina:
NAD' Nicotinamida
\
La toxina del bacilo del cólera inhibe la acción de la GTPasa de la subunidad alfa
1 1
y a consecuencia de esto, como no se produce la hidrólisis del GTP, no se desacopla
esta proteína de la adenilato ciclasa y sesintetizan excesos de AMPc. Este es el causante
l
1020
demdiameas que aparecen en esta enfermedad, debido a que estimula la secreción de
u ovNa+hacia la luz intestinal dando lugar a pérdidasde un litro de agua por hora
-7-,
comodiarreas, lo que puede provocar la muerte por deshidratación.
La todna pertussk, de la tos ferina, ribosila, mediante el ADP, a la proteína Giaw,
eimpide quese inbiba la adenil ciclasa.
-
GDP
Fosforilación
de proteínas
específicas
: i : : , I
Fosforilación
de proteínas
específicas
Fig. 59.12. Esquema del mecanismo mediado por el inosifol trisfosfato, el CaU y el diacilglieerol. Sc
muestra la activación del receptor y de la proteína G (1); la activación de la FLC (fosfolipaia
C) (2) y la liberación del Caz*(3). Se activa la PQ (proteína quinasa) (4); el DAG, la Fd
lfosfatidil-serinal y el Ca" activan a la PQ-C (proteína quinara C) (S) y se forman el AA
(ácido araquidónieo) y, a partir de éstas, los Eic (eieosanoides-pmstaglandinas)(6).
Fig. 59.14. Esquema del canal de calcio del retículo endaplasmátieo regulada por el IP,. El IP, abre
el canal limitadamente, pero la unión del Cal* al canal, por un mecanismo de retrnali-
mentación positiva, produce su apertura total.
lksnias b 1023
Fig. 59.15. Las oscilaciones del calcio en
una célula hepática inducidas por
vasopresina. Las frecuencias de las
espigas aumenta al incrementarse
las concentraciones de vasopresi.
na; no se afecta la amplitud de di-
chas espigas.
Fosfatidil inositol -
4,5- bisfosfato Inositol-l,4,5-tnsfosfato(IP,)
L
2 ATP /I 1
Diacilglicerol (DAG)
CMP - fosfatidilinositol(pI)
CDP
<Pf y,
Diacilglicerol Acido fosfatídico Glicerol
Inositol
2 ácidos grasas
(en a el ácido esteánco y en p el ácido
araquidónico generalmente)
1024 I)ácqlaftiiror mh
r
a
Transcripción de genes activados por la proteína quinasa C
Dos vías diferentesson utilizadas para la activaciónde la transcripción de genes. Por
- de las vías se activa la cascada de las MAP-quinasas -mitogen activatedprofeins,es
,,m
,j&,proteíw'~\actiradac por mi tú gen^^. PorlaotrJ \.ia,la pn~teinaquinaiii<: foiforila
,,proteínade tranwripcinn liherhdoladesusul~unidadUihihidora(Fig.SY.171.
ATP
&&QP
1
SRE SRE
ARNm
f
ARNm
+
i
I
Proteína
NADPH N ADPH 1
Las células del atrio del corazún secretan una serie de hormonas peptídicas cuando
la tensión arterial aumenta. Las células diana de estas hormonas peptídicasse hallan en
el fión y en el músculo liso de los vasos sanguíneos, donde se encuentran sus receptores
que son enzimas (guanil ciclasas) en su dominio intracelular. La formación de este
metabolito es semejante a la formación del AMPc.
El GMPc activa a proteínas qoinasas dependientes de GMPc; son monoméricas.
~n la misma cadena polipeptídica se halla la snbunidad regulatoria y la catalítica.
Estas proteínas quinasas fosforilan a proteínas en serina y treonina. En el riñón se
&hnula la salida de Na' y agua, y en las células musculares se produce relajación.
1
EGF IGF -1 NGF PDGF FGF VEGF
Fig. 59.18. Representación de los receptores de los factores de crecimiento. Se presentan las 6
t e IGP-1 y la insulina están formadas por 2 suhunidadea; el
subfamilias. La que ~ ~ r n p a rla
m t o de las subfamilias es rnonornérico.
El primero que se caracterizó, en 1982, fue el EGF -epidermalgrowth factor, es
decir factor de crecimientoepidérmico. Está formado por 53 aminoácidm,y su receptor
contiene 1 000 aminoácidos.
Menos una de las subfamilias, en la que se encuentran la insulina y el factor de
crecimiento semejante a la insulina, los otros receptores están formados por una sola
proteína, a la que le podemos señalar un sector extracelular,uno transmemhranal y otro
intracelular. El sector extracelular,al igual queen otros receptores,eselsitio por el que
se reconoces la hormona. Elsector transmembranal.se cree que lo formeuna hé1ice.y
su particularidad entre los receptores, es que el sector intracelular es enzimático; tiene
actividad de tirosin quinasa.
Dos de las subfamiliastienen dominios ricos en cisteína en su dominio extracelular;
son las familias del factor de crecimiento epidbrniico (EGF) y el de la insulina y el
IGF-1 -insolin likegrowth factor-l. Las otras 1subfamilias tienen dominios parecidos
a las inmunoglobulinasen su porción extracelular; la del factor de crecimiento nervioso
-NGF, nervegrowthfactor-, la del factor de crecimientoderivado de plaqoetai -PDGF,
platelet derivedgrowth factor-, la del factor de crecimiento de fibroblastos -FGK
fibrnbl;~stgrolvthfactor- y la del factor de crecimiento del endotelio ~ascular-\'EGF.
vascular endotelialgrowth factor.
La activación de la enzima se logra en estos receptores nionocntenarios por la
dimerización de los receptores al unirse la hormona a ellos, lo que provoca que se
fosforilen de forma cruzada y asíse active la tirosín quinasa. Por ejemplo. el PDGF
se dimeriza y asíse liga a 2 receptores que como son tirosín quinasas intracelulares
se activan al fosforilarse de forma cmzada uno al otro (Fig. 59.19). La$fosforilaciones
se producen en determinados residnosde tirosina y estossitios sirven de alta afinidad
para determinadas proteínas intracelulares. Algunas de estas proteínas se unen
directamente al receptor y se activan, y, estando activadas. otras proteínas se unen a
ellas y a su vez se activan; otras proteinas se unen al receptor y son fosforiladas en
Fig. 59.19. Esquema de la activaeióii de los
receptores de tirosin quinaras. El tirosinas y de esta forma también se activan.
rcecptor del PDGF se dimeriza y El reconocimiento entre estas proteínas se lleva a cabo por sitios específicos que
de esta manera se activa la tirosin han sido estudiados y caracterizados. Uno deéstoses el dominio SH2, que reconoce
quiiiasa intracelular al fosforilarse sitios quese encuentran fosforilados en tirosinas; otro esel SH3, que reconoce a otras
cntrr si el dímero que se forma.
proteínas no fosforiladasen tirosinas. Se ha estudiado una proteína pequeña, la Sem-5.
que parece que su única función es la de adaptane entre 2 proteínas; tiene un dominio
SH2 y otro SH3, por lo que, por un lado, reconoce a proteínas con tirosinas fosforiladas
y, por otro, a otras proteínas.
Varias vías resultan activadas por estos receptores, algunas son comunes a las
activadas por los receptores de proteínas G,, por ejemplo la vía de activación de
las fosfolipasas del fosfatidil inositol, pero en este caso la enzima que se activa es la
fosfolipasa C-y. En esta vía se liberan, al igual que en la otra, los mensajeros IP,, DAG.
Ca" y ácido araquidónico, y se activa la proteína quinasa C. La otra enzima que se
activaes lafosfatidil inositol3 quinasa. Un sustrato que se fosforila y se unea este tipo
de receptor es el IRS-1 -insulin receptorsuhstrate-1, es decir, el sustrato del receptor de
la insulina -1.
Una de las proteínas que se activa en estos receptores es la RAS, que pertenece a
una gran familia de proteínas monoméricas con actividad GTPasa. Además de la
diferencia en su estructura,suactividad enzimática es 100 veces máslenta quela de las
proteínas G triméricas. Una proteína quese une a estos receptores directamente y que
Fig. 59.20. 1.a proteína RAS, una proteina activa a la RAS, es la GAP-GTPase activatingprotein, es decir, proteina activadora de
G monamériea. Su actividad la GTPasa. La otra proteina que se une indirectamente a estos receptores y que activa la
GTPasa es 100 veces menor que la
de las proteinas G triméricas. Dos
liberación del GDP en las proteínas RAS, es la GNRP -guanine nucleotide releasing
proteínas, la GAP y la GNPK, la proteins, proteínas delaliberación delos nucleótidos de guanina. La RAS activada se
hacen más eficiente. 1.a CAP au- traslada del citoplasma al núcleo. y allí. a través de la cascada de las RIAP quinasas.
menta su aelividad GTPásiea; la activa la transcripción de diversos genes (Figs. 59.20 y 59.211. La vía de las \I.AP
GNPR favorece cl intercambio de
los nucleótidos.
quinasa se puede observar en la figura 19.17.
PQC.. RAS; GTP
L' ATP
Fig. 59.22. Representación de las subuni- Dominio transrnernbranal $$$ Dominio de unión
dades del receptor del interferón
tipo 1. -a Tirosina fosforilada oDominio ácido
Sobre estos receptores actúa una familia de 5 miembros de proteínas quinasas que
son mediadores locales y que regulan la proliferación y múltiples funciones. Son los
TGF-beta, a beta5.Con este tipode receptores terminó el estudiodelosmecanismos de
acción de las señales por las que se intercomunican las células. A continuación se
tratarán brevemente los factores de crecimiento, los interferones y los eicosanoides.
Factores de crecimiento
Los factores decrecimiento son un grupo de proteínas cuyomecanismo de acción
es muy semejante al de las hormonas. Se sintetizan a partir de un precursor mayor, y sus
receptores son tirhsin quinayas. Tienen 2 particularidades más: se sintetizan en diferentes
tejidos, no glandulares, y su acción la realiaan al nivel genético, ya que activan el
crecimiento y la reproducción de los tejidos. E,iemplos de ellos son el factor epidérmico
de crecimiento, el factor neural de crecimiento y el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas. Este ultimo,por ejemplo, sesintetiza en las plaquetas, y ejerce su acción
sobre el crecimiento y la reproducción de las células epiteliales. Un grupo de estos
Factores aparecen en la tabla.
mh Factures de crecimientu
-
Factores de Peso molecular Origen Efectos
-
SomatomedinaA,, Plavna 1.11scoiitrolalaGH.
A,Y C humano iCstimulaii la síntffis
de cartbgoy simulan
acciones de la insuliixi
Tienenactividad
mitogénica
Faetorde creeirnien-
toderivadodepla-
quetas (PDGF)
Los interferones son unas proteínas especiales cuya fiiiición es la defensa contra
los virus, y en su mecanismo interviene la coniuniiación intercelular. El interferón
liberado por una célula que ha sido infectada por dicho orgaiiisino prepara a otras
células vecinas contra esta infección. Su mecanismo es el siguiente: la infección viral
generalmente implica la muerte de la célula invadida, pero durante este proceso ella
sintetizauna proteína,el interferón, que parece ser inducida por una porción de AKN
doble del virus ya sea éste un virus de ARN. de ADN, monocatenario o hicateiiario. El
interferón sesegrega y difiinde a las células cercanai y en ellas, a través desu receptor
Y Por un mecanismo aún no bien conocido, induce a su vez en estas céliilas la síntesis
de unas proteínas que la van a defender de la infección viral.
Una de estas proteínas es una ewziiiia, la oligoadenilato sintasa, que sintetiza unos
Polinueleótidos cortos de adenosina unidos por el enlace fosbdiéster 2', 5' que activan
a m a endonucleasa,la cual hidroliza al ARN. La otra proteína, la proteína quinasadel
F-2,fosforila a la subunidad menor, la alfa, del factor de iniciación 2 de la síntesis de
Pmteínai, y, por lo tanto, inhibe este proceso.
Ambas proteínas no se activan hasta que no ocurra la infección viral y entonces
impiden la replicación del virus.
En 1930, Ulf VonEulerdescubrió las prostaglandinas en el semen humano, pero
éstas no despertaron la atención de los investigadores hasta el año 1971, en el cual
John Vane descubrió que la aspirina bloquea la síntesis de dichos compuestos.
En el capítulo 13 se observa un ejemplo de la estmctura característica de cada
uno de estos compuestos. Regulan una gran cantidad de procesos biológicos, pues
intervienen en la contracción, en el dolor, en la coagulación y en el parto.
Los eicosanoidesson sustancias locales de tipo hormonal. Entre ellas se encuentran
las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Su
característica estruciural común es la de tener una cadena de 20 átomos de carbonos.
Cada uno de estos gmpos tienen 3 tipos de PG, TX y LT. Los del grupo 1derivan del
ácido S, 11, 14-eicosatrienoico;los del grupo 2, del ácido araquidónico, el 5, 8. 11,
14-eicosatetraenoico;y el del grupo 3, del 5,8,11,14,17-eicosapentanoico.Utilizaremos
como modelo la síntesis de los del segundo grupo.
I
PgH,
Prostaglandina
sintetasa
4 t t
Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos
Tejidoadipaso
Cada tipo celular produce una sola clase de prostanoides, relacionada con las
enzi~asPresentes: el TXA, en las plaquetas; el PGI, en las paredes arteriales.
Los leucotrienos no son hormonas; duran aproximadamente 4 horas en el
organismo. Fornian parte de la llamada sustancia de reacción lenta de la anafilaxis,
produciendo una lenta y evolutivacontracciónde los músculos lisos de las vías aéreas
y gastrointestinales, regulan la función de neutrófilos y eosinófilos, intervienen en la
quemotaxis, estimulan a la adenil ciclasa e inducen a los PMN (polimorfonucleares) a
desgranarse y liberar enzimas lisosomales. Parece que su efecto lo producen al
incorporarse a los fosfolípidos de las membranas de las células diana y rompen el
empaquetamientoy, por lo tanto, la estructura y función de las membranas. Luego de
la unión antígeno anticuerpo, los mastocitos los liberan. Nosesabe cómose degradan
o eliminan los leucotrienos.
De los 3 tipos de lipooxigenasas (dioxigenasas)presentes en las células, sólo la
5-lipooxigenasaforma leucotrienos. A partir del ácido araqnidónico,el primer com-
puesto que se forma es el ácido hidroperoxieicosatetraenoico(S-HPETE).A partir de
éste se forma el resto.
Resumen
Una de las características que distinguen a los organismospluricelularesde los
unicelulares es la comunicación intercelular. Las células de los organismos
pluricelularesse comunican mediante señales químicas que son de estructuras muy
variadas, desde las más simples, moléculas gsseosas, hasta las de grao compleji-
dad, como las proteínas. Emis señales, al adquirir una determinada concentración,
esíimulan células especializadas, que tienen un receptor espeeíñw que las recono-
ce, son las células diana. El receptor transduce esta información y provoca la
regulación de un proceso celular.
Las seüales se clasifican en hormonas, mediadores químicos locales y
neurotril~l~misores. Las hormonas, en la mayoría de los casos, se segregan por
células glandulares, van a la sangrey hacen contado con sus células diana a disían-
cia. Los neurotrBllSmiFOres son liberados por las neuronas al espacio sináptico,
viajan por el espacio sin4ptic0, y de inmediato hacen contacto con la célula
possin4ptica que puede ser o no otra neurona El mediador químiw local puede ser
liberado por casi cualquier célnia del organismo, y hace wntacto con la célula
mxptora también a corta distancia. A veces, las fronteras entre estas 3 seüaies no
son muy precisas.
Las 3 señales anteriores tienen mecanismos comunes de actnación en las célu-
las. Pueden establecer contacto con su receptor en la propia membrana o dentro de
la eélula
Los receptores intracelulares, por lo general, son hormonales. Fun-
damentalmenteson 3las formas que tiene un receptor para aehiar: o regula el paso
de sustancia por un canal, o regula la actividad de una enzima, o regula la trans-
cripción de determinados genes.
Los receptores dela membranaplasmática pueden ser, a d d , canales iónicos,
pueden acoplarse a proteínas G triméricas, pueden tener alguna actividad
enzimatica en su propia estructura o pueden asociarse con una enzima cuando
estsn activos. Cada uno de estos tipos de receptores wnforman una familia, por
tener dentm de su grupo características estructurales y funcionales comunes.
Las proteínas G triméricas esíán formadas por 3 subunidades: la alfa, la beta
y la gamma. La subunidad alfa es una GTPasa. Hay varios tipos de cada una de
esas subunidades en las células, pero la más variada es la alfa y, según el tipo que
sea, dependerá su modo de producir el efecto en la célula
Una subunidad alfa muy conocida es la alfa*,y al formar parte de la pmteha G
le da apellido, la G8.La pmteína G8activa a la enzima adenil ciclasa, ésta forma
m e ,se activa la proteína quinasa y esta Última, al fosforilar a determinadas
pmt&mo enzimas celulares, regula su actividad. También la proteína quinasa
&& por el AMPc puede reguiar canales y activar la transcripción de genes.
por el contrario, otra proteína G, la Gj,inhibe a la adenil ciclasa Algunas de estas
protehas G activan a otra enrima, la fosfolipssa C, y ésta desencadena toda una
Be& de m h o s de regulación de procesos celulares.
Al AMPc se le Llamó segundomensajero en la acción hormonal. La fosfolipasa
C también iibera mew-eros, el inositol trisfosfato, el diaeil glicerol e iones de
&
o
-.¡, Como consecuencia de la acción de esta Última enzima, se regulan canales
i6nie08, se regulanenzima6 y se transcriben genes.
otros receptores tienen en su propia esiructura una actividad enzimática. Una
familia importante de éstos es la que tiene los receptores para los factores de cre-
6 e n t o y la insuüna.Estos receptores son proteínas quinasa, pem fosforilan las
en ürosina -diferencia con la pmtsína quinasa activada por el AMPc que
Las fdorilan en serha o treonina Como consecuencia de la actuación de estos
re~eptoresque son Orosín quinasas se regulan enzimas y se regula la transcripción
de genes.
'hnto las hormonas, como los neurotraaimisores y los mediadores químicos
locales, tienen una vida media muy corta, pues solamente así es efectiva su regula-
d 6 a En Las célulases* presentes los mecanismos que inactivan las actuaciones de
los receptores.
Como mediadores químicos locales se mencionan los faetores de crecimiento,
tan importanies para el crecimiento, diferenciación y multiplicación de las células.
Thbién Las prostapiandinas, que tienen como precursor a los ácidos grasos de 20
carbonos p o h t u r a d o s . Entre sus funciones regulan la tensión, el dolor, la infia-
maaón y el parto.
Concepto de hormona
Las hormonas son sustancias que actúan en pequeñas cantidades, su síntesis y
~ n y su vida media rimuy corta. Son sintetizadas y segregadas
~ no sonócontinuas,
W r d u l a s específicas,actúan sobre células específicasy regulan procesos específicos.
En su mecanismo de acción se produce una amplificación de la señal.
Este concepto contempla muchos mediadores químicos locales que trabajan a
corta distancia,sin embargo, como fueron tratados en el capitulo anterior, este capítulo
"mfefi específicamentea las hormonas que trabajan a distancia.
Al primer grupo pertenecen, entre otras, las hormonas de la glándula tiroides -la
timxha y triyodo tironina-y lasdela médula suprarrenal -lascatecolaminas: adrenalina
y noradrenalina Enhplassegundas se pueden mencionar, como ejemploslas hormonas
del páncrcaq -lainnilma y el glucagón-, hormonas dela hipófisis oxitocina, vasopmina
y tirotropina o TSH. Entre las del tercer grupo están algunascomolas hormonas de la
corteza suprarrenal -el cortisol y la aldosterona- y de las gónadas -los andrógenos y los
estrógenos.
En la figura60.1se puedeobservar laestructura dealgunas hormonas dediferenta
estructuras. En la tabla se relacionan las hormonas másconocidasdelorganismo humano
y algunas de sus características estmcturales y funcionales.
C) OH d)
Fig. 60.1. F:slructura dc algunas hormonaq.
a ) Adrenalina. b) 'T4, la letraiodo
tironinao 1iruxina.e)Te~li,stcrona, Cis-Tir-Fen-Gln-Asn-Cis-Pro-Arg- Gli
Iiormonl esltroidc androgi.nic;i.d )
Vasopresina, hormona pcptidica
hipofisiaria.
L-SLS 1 lui-1:
o
Eügado
Función
Esümula Iaiiheración de la GH
Fnnción
Peptidiea Tonomuscular
(22 Y 32)
Péptídica Hipoglucemiante;anabóticagenerald~
(21 Y 30) wbohidratos,grasas y proteíns
Peplidiea Glucogenólisishepática;tibeiadora
(29) de tipidos. Hiperpiucemiantes
Peptidia Inhibelaliberacióndelasomatotropina
(14) y del glucagón
Pineal
Melatonina Derivada de Regula los rihnm biológicos; interviene
aminoácidos en funcione del sistema nervioso
superior; mnbxrreslalaacción delaMSH
PLaeenta
Lactógeno Peptidica Actividad pmlactina
-P (191)
Gmadotmpi- Pepodica
na mriónica (96 y 147)
Rewm Peplidica
(22 Y 32)
Estrógenos &mide Mantieneia preñez
P m g b h i d e Mantienela preñez
M6n
En el caso de las hormonas peptídicas, las cifras entre paréntesis se refieren al número de
~ o h i d o que
s contiene cada cadena peptídiea.
Ciclo hormonal
Se denomina ciclo hormonal a las diferentes etapas que transcurren para que se
prQduzca la comunicación mediada por hormonas, y éste es un proceso cíclico.
E n el ciclo hormonal, por lo general, interviene u n a seiial inicial. Cuando la
alcanza un nivel suficiente y contacta con la célula endocrina o glandular
que tiene la característica de reconocer la señal, ésta constituye un estímulo para
la síntesis y liberación de la hormona. Ésta es transportada por la sangre y
reconocida por un receptor que se une a ella y que se ciicuentra en las células
diana. En estas células se produce la respuesta, que a su vez depende de la
especialización de las células diana. La respuesta llega de una fornia u otra a
contrarrestar el estímulo inicial. La hormona tiene una vida media corta, ya que el
organismo posee mecanisnios para inactivarla y eliminarla. Observemos un
esquema de este ciclo en la figura 60.2.
Señal
1 "p"&"L
Respuesta que /T
Glucosa
, ,
( ' Síntesis
~,
, .
y secreción
de glucagón
Glucoge- . .
nólisis PÁNCREAS ÓRGANO
ENDOCRINO
Espeeifieidad hormonal
En losejemplos deciclos hormonales descritos se ha puesto en evidencia la triple
espeeiocidad presente en la acción de las hormonas. La primera la hemos visto represen-
tada en la especificidad del origeii de las hormonas, pues s61o células especializadas
pueden sintetizar estos compuestos. En la tabla 60.1 podemos observar que, por lo
regufar,cada hormona es sintetizada en un tejido glandular.
Hemos podido notar que ellas ejercen su acción sobre las células diana, que son
las que contienen los receptores específicospara cada una de esas hormonas. ksta es la
segunda especificidad, presente en las células diana. Algunas hornlonas actúan
solamentesobre un tejido y como ejemplo tenemos la hormona tirotropina, segregada
Por la hipófisis y que actúasohre la glándula tiroides. Pero otras pueden actuar sobre
varios tejidos; el glucagón tiene receptores en el hígado y en el tejido adiposo.
Una terceraespecificidad de las hormonas es la de respuesta. La hormona regula
determinados procesos en cada tejido, y la posibilidad de regularlos depende de la
esPeci*ización celular de cada tejido. En el hígado, el glucagón provoca una activación
delaglucogenólisis e inhibición de la glucogénesis. Sin embargo, en el tejido adiposo,
la h0Imma provoca la activación de la eiizima que hidroliza los triacilgiiceroles. Esta
enzima se encuentra en este tejido y no en el hígado.
Sistema neuroendocrino
Síntesis de hormonas
Una de las especializacionesde las células endocrinas es la de poseer las enzimas
de la síntesis de la hormona que ella segrega. De acuerdo con su estructura particular,
las hormonas se sintetizan de distintas formas. Las derivadas de aminoácidos se
sintetizan por vías especiales, en dependencia de que sean catecolaminas u hormonas
tiroideas. Las peptídicas y proteínicas siguen un patrón común, y las esteroides, otro.
Síntesis de catecolaminas
QCH~CH-COOH
NH,
l
, (1)
Una veziodadm, losresiduosde tirosina se condensan (Fig. 60.7); parte del lumenes
fagOdtad~por las células del folículo, estas vesículas se funden con los lisosomas y se
Pmduce SU degradación debido al contenido en hidrolasas ácidas de este organelo. Al
Pr~~cirselaexocitosis hacia la sangre, las hormonas quedan libres. Como resultado se
f o m 2 hormonastimideas, latehaicdohnina (T>y la trüodohnina (TJ; esta última
pareceser lamás activa La tiberación delaTSH es inhibida por lasomatostatina.
Fig. 60.7. Esquema de la síntesis de las hor-
monas de la glándula tiroides. a)
Dos segmentos de la tiroglabulina
q u e contienen 2 residuos d e
tirosina y que sc encuentran adyn-
ccntes debido a la conformación
de la proteína. b) Los residuos de
, tirosina son iodados por la tiroides
pcrnxidasa. ii Se produce la eon-
dcnaaiión d c un residuo d e la
tirosina i d a d a con el otro. La mis-
ma enzima parece estar involucra-
d a en esta segunda reaccibn. El
residuo de alanina deshidrogenada,
encuadrado en azul, se descom-
pone, en un paso posterior, en áci-
da pirúviea y amoníaco. Una dc
las hormonas tiroideas, aún uni-
das a la liroglobulina, la triiodoti-
ronina se encuentra encuadrada en
amarillo.
1046 R
n-
Tomemos el e,jempll) de la insulina, que es sintetizada en las celulas heta del
páncreas Luego de eliminado el péptido señal a la preproinsulina por la peptidasa
del RER,2 enzimas transforman a la proinsulina en insnliiia. Estas enzinias le
eliminan el péptido C.
Péptido señal Péptido C
preproinsulina
[inactiva)
f. Proinsulina
(inactiva)
L Insulina
(activa)
1: colesterol desmolasa; 2: 3- p -01 deshidrogenasa; 3:17- hidroxilasa; 4: 21 hidroxi- Fig, 60.10, Vía simplificada de la síntesis de
lasa; 5: 11- p-hidroxilasa; 6: 18- hidroxilasa; 7: 18- hidroxiesteroide deshidrogena- las hormonas esteroides.
sa; 8: complejo de la aromatasa.
inoerniadiano y su reguieci60
~etebobmo 1049
iig. 60.11. Sintesis dc la humana activa a
partir de la vitantina 11,. Fstruetu- OH HO HO
ra del: a ) Celecalciferol h l
25-hidrori-eol~ralriferol. c)
1.25-dihidrori-colccalcifer<il. 1: coiecalciferol-25- hidroxilasa; 2: 25- hidroxicolecalciferd- 1 alfa-hidroxilasa
Fig, 60,13. de la inactivaeión 1: acción de la monoamino oxidasa, lo que produce los derivados desaminadoj:
de las catecalaminas. 2: acción de la catecol orto metil transferasa con la producción de los metil derivador.
1.Laregulación de su liberación.
2. La &dad por sus receptores.
3. Su eliminación, inactivación o degradación.
Modelos hormonales
A continuación se expondrán 3modelos hormonales, escogidos por tener diferentes
estmcturas y mecanismos de acción: el glucagón, el cortisol, y la insulina
Secretina
I 10
'H,N-hi5-ser -asp-gli -tre-fen -me -ser-glu -leu -ser-arg-leu -arg-asp
20 27
ser-ala-ar,o-leu-gln -arg-leu -leu-gln -gli-leu -val -COO-
20 28
gln - rnet -ala -val -lis - lis -tir - leu - asn -ser- ile - leu - asn -COO
1 10
'~,N-his-ser- glu - gli -tre - fen -tre - ser - asp -ti1 - ser - lis -tir - leu - asp -
Fig. 60.16. Composición nminoarídica de
una familia dc péptidos. 20 29
ser- arg - arg - ala - gln -asp -fen -val -gln -m - leu -met - asn -tre -COO
/ Glucosa- 6- P
/
Urea - Urea
(+)
TEJIDO ADIPOSO
(+)
Aminoácidos Tnacilglicéndos
Ácido oxaloacético
(+)
Ácidos grasos
\P P
P
'
membranales y tienen la actividad
tirosina quinasa. a ) Receptor no
aiti\ado. b) Receptor activada al
iinirsele la iiisulina.
b)
En su dominio intracelular, estos receptores tienen varias tirosinas que resultan
fosforiladasprobablementepor unmecanismodetransfosforilaciónentrelas actividades
quinasas de las 2 subunidades beta. Las tirosinas 960,1146,1150,1151,1316 y 1322
son las que sefosforilan. A su vez estos sitios catalíticos fosforilan a más de una proteína
intraeelular. De lo anterior sededucequeson múltipleslosefectos que pueden pmduciw.
Más de una proteína va a ser activada al unirse a diferentesporciones del receptor. En la
figura 60.23 se representa un esquema de las accions del receptor de insulina
+
MAPQ
Vesícula
Fig. hO.23. C3qurina de las proreinas que son activadas por el receptor de insiilina. La SHC se activa
por inirrmrdio de una profciiia adaptadora. la PTB. por esta ría se aetisa la cascada de las
\1i1' quiniisa.. i.~piil.indosela eqwrsitiii de penes. Se a c t i ~ a18 \.id de la fosfolipasa gamrna.
al parecer por iiiteriiirdi<i de lu p85. Uno de los factores qilc parece necesario pira incre-
iiiriirar lo, rrccptorm de glucosa. los GLUT-4, en l a membrana, es l a artivaeiún dc la
fmfdridil inosiiol 3 qiiiiissa a Ira\& del rustrato-1.2 del receptor de insulina y la p8j.
Sus receptores se han aislado de células del tejido hepático y adiposo, aunque
existen en otros tejidos. Hay diferencias en cuanto a la disposición de los receptores
hepáticos g adiposos. En el adipocito, los receptores se hallan siempre agrupados en 2
o en 3; en el hígado se encuentran aislados. Los recentores de esta hormona nenetrm
en lacélula, una vez formadoel complejo con la hormona; ellos se agrupan en zonas
recubiertas por una proteína llamada clatrina y son endocitados (Fig. 60.14).
Ejercicios
1. Intente realizar el esquema del ciclo hormonal específico de la hormona ACTH.
Consulte otros capítulos de este texto. Además intente realizar el ciclo de la
adrenaüna
2. Explique por qué usted cree que el glucagón puede ser reconocido en el adipocito
y en el hepatocito, y por qué en cada uno de estos tejidos su acción es diferente.
3. Haga una tabla donde se presente el tejido de origen, el precursor o los precursores
de su síntesis, la enzima marcapaso de la síntesis de las hormonas catecolaminas,
las tiroideas, las esteroideas y las polipeptídicas.
4. Haga un esquema dondese represente lo más detallado posible el ciclo hormonal
de la 1JS-(OH),-D,.
S. Realice una tabla donde se resuman los mecanismos de inactivación y degradación
de las hormonas.
6. Efectúe un esquema del mecanismo de acción hormonal del cortisol.
7. Constmya un esquema del mecanismo deacción hormonal del glucagón.
8. Sobre la base de los conocimientos adquiridos, realice un esquema hipotético del
supuesto mecanismo de acción de la insulina relacionado con sus efectos a corto
plazo.
9. Sobre la basede los conocimientos adquiridos, diseñe un esquema hipotético del
supuesto mecanismo de acción de la insulina relacionado con sus efectos a largo
plazo.
A lo largo del estudio del metabolismo intermediario y aun en los procesos
enmarc;idosfn la gcnétiu niul~viilur,elIcctor ha enwntradu, en cada pnr.esoc%tudiado.
la existencia de dispusiliro\ de control que mudiilun lu inteii\idad con que éstv se
Ueva a cabo en un momento determinado.
Los mecanismosa que hacemos referencia son de la mayor importancia biológica.
EUos aseguran la regulación de la complicada red de transformaciones fisicoquimicas
que constituyen la esencia misma de los seres vivos.
Aunque los tipos fundamentales de regulación del metabolismo han sido tratados
alestudiar el proceso correspondiente, se ha considerado conveniente reunir los más
s o b d n t e s e n tomoa este tema, con la intención de presentarlos en formasistemática
y wherente,para propiciar una visión más totalizadora y que refleje las características
generales, así como los rasgos distintivos de los diferentes modos de regulación
metabólica.
concepto
La regulación metabólica es la acción ejercida por los mecanismos de control a
que estásujeto el aparato metabólico de las células y de los organismos superiores, de
formatal queexista un eqdibrio entre aporte y demanda desustancia (metabolitos)y
energía, en constante adaptación a las condiciones cambiantes del medio y del
organismo.
Por logeneral, cualquiera que sea el mecanismo de control, en última instancia
e~6involucradoel cambio en la actividad o la concentraciónde algunas de las enzimas
queintervienenen el proceso regulado. El cambio de la actividad puede ser propiciado
Por factores nue modifican- la- cinética
~ ~
~ ~ - enzimática.
-- ~ ~ tales como la concentración o
disponibilidad de sustrato o bien mediante influencias que afecten sensiblemente la
a&idad catalíticahtrúwea dela proteína enzimática, como es el caso de la regulación
Cmlente. Inclusive, en el enfoque de la especialización celular como mecanismo de
+ación metabólica, encontraremos en el órgano o tejido, que la especificidadque
~.~
~ ~ ~ . ~ . ~~ ~
- ~ - ~ - - ~ ~
Al hacer el recuento de los diversos mecanismos de regulación metabólica que
oPenuienlacélula y eIorganismo,se hade procurar observar los rasgos comunes o qne
estan pmentes en varios mecanismos y aquéllos que le dan individualidad. También
es conveniente compararlos atendiendo a diferentes criterios, ya sea el tiempo que
demoran en hacer efectivo su control, o la fugacidad o mayor permanencia de sus
"ciones,asícomo el nivel o sistema en el cual operan. ~eestamaneraes que lograremos
Una Concepción global de la regulación metabólica y se comprenderá mejor la
Wmplementaridadrecíproca de los distintos dispositivos de control del metabolismo.
Diferentg tipos de mecanismos de regulación metabóika
Aunque pasan de la decena los mecanismosindividuales que han sido distinguidos
por diferentesautom,centraremos nuestra atención en un conjunto de 6 mecanismos,
los cuales abarcan las acciones reguladoras más significativas del metabolismo. No
obstante, nos referiremos también, pero más brevemente, a otros mecanismos que han
sido individualizados. Las mecanismos de regulación metabólica fundamentales que
se deben considerar son:
1. Disponibilidad de sustrato.
2. Compartimentación celular.
3. Modificación cnvalente.
4. Modificación alostérica.
5. Inducción y represión enzimáticas.
6. Especialización celular.
Citosol
.. , . \
1
. ~
B oxidación
Fig. 61.2. Esquema de la regulación por eompartirnentaeiún de la beta oxidación de los átidoi grasos.
Se destaca 1.a intervención del malonil-COA como inhibidor de la enzima tarnitina palrnitil
transferasa l.
Queda evidenciado que aunque existe un control inhibitorio por parte del
malonil-COA,ésteno se ejerce sobre ninguna delas enzimas dela beta oxidacibn, de
suerte que la regulación esmediada por la existencia de la compartimentación.
El flujo de ácido ubico mitorondnal al citoplasma,donde es canvertidoen oxalacéti~o
Y acetil-COA,es un punto cmcial para la vía de síntesis de ácidos grasos, no sólo porque
dependede ello para la provisión de su precursor, sino también como fuente de una parte
no despreciable del potencial reductor que requiere esa vía (capítulo 49). De modo que si
la regulación alostérica de la enzima aceol-.COAcarboxilasaconstituyeelpunto decontrol
más significativo de este proceso, en él se evidencia además, el fenómeno de la
compartimentacióninfluyendo en su realización.
Este mecanismoha sido estudiadoen detalle al tratar el metablismo del glucúgeno
(capítulo 43). Son múltiples las vías metabólicas que están sometidas a este tipo de
control. La eniima clave es susceptible de aceptar la unión covele~tede un grupo
atómico, y ello provoca una influencia decisiva en la actividad catalítica de ésta. La
sirnación puedc revertirse, es decir, la enzima puede perderel grupo que se le ha unido
y con ello retomar al nivel de activación anterior. Ea modificación covalente mis
estudiada es la que resulta de la fosforilaciún de residuos de serina en la proteína
ennmática. Tal es el caso de la fosforilasa de glucógeno, la siutasa de glucógeno, !a
lipasasensible a Iiormonas y la hidroximetilglutarii-COAreducta$a,entre otras.
En el caso de la fosforilasa, la modificación covalente provoca el cambio haciaei
oügómemactivo (forma a). Sin embargo, para la sintasa la forma fosforil8drr;l-cltasi:r
lamenosactiva. Como regla, se observa que las enzima regulables por Y F i;:r-::x>mv,
.:'
si participan en vías catabólicas suelen ser activas en sns formas !iick:>rii,?des.! .,.
intervienenen vías de síntmises la no Fosfatadalaformaactiva. Esa ;cs:!lxi<iadnr. :!
casual. La modificación covalente y, específicamente, id consistente en la atilribii ti.:
gniposfosfatos,se encuentra en el centro de uno de ios mecanismos de acción hornmnd
fundamentales. Es el mediado por el AMP cíclico. Así, hormonas como el glticagun.
que promueven tanto el cataho!ismo glucídico como la iipólisis, ejercen su acción
concertada en ambos sectores metahólicos, al igual que lo hace la insulina, hormona
promotora del anabolimo.
La rquhción por mndific;lción covalente da como multado cambios relativamente
rápidos, puesto que las transformacionesson catalizadas por enzima$,es decir, la unión
ola separación del grupo en ceestiún; en el caso más común del faFiato son las quinasas
y fosfatasas de proteína%
Ello naturalmente le imprime un ritmo acelerado al cambio, que además suele ser
brusco e intenso por el fenómeno de la amplificación, asociado de ordinario con este
tipo de regulación y analizado en el capítulo 17.
El hecho de que este mecanismo sea tributario de control hormonal lo sihía en una
regulación metabólica al nivel integral del organismo, dado que las interaccioiies
hormonales responden a necesidades de coordinación de los estados inetabólicos de
diferentes órganos y de la disponibilidad general de metabolitos, reflejada en los
niveles sanguíneos de éstos.
Ante todo cabe destacar que éste es el mecanismo que opera al provocarse un
cambio en la cantidad de enzima presente sin afectar el grado de actividad de ésta.
Justamente en el capítulo anterior se ha abordado esta forma de regulacióii, a
propósito de las hormonasesteroideas.
La indncción de enzimas transaminasas por el cortisol y la represión de la síntesis
de la enzima HMG-COAreductasa que provoca el colesterol, son ejemplos típicos. al
igual que la inducción de la glucoquinasa por la insnlina. Se comprende que el tiempo
que tomaste mecanismo para establecerse es superior a los anteriormente estudiados,
ya que está mediado por la regulación del proceso de síntesis de proteínas. Por otra
parte, y de acuerdo con la vida media de las enzimas involucradas, sus efectos pueden
ser más duraderos. Puede tardar horas y aun días en establecerse, y de igual modo
perdurar inclusive semanas. Desencadenado con frecuencia por la acción hormonal,
interviene en acciones de regulación entre diferentes órganos de la economía.
Este mecanismo suele operar también en la adaptación que desarrolla el organismo
ante algunos medicamentos. Existen fármacos, que administrados a los sujetos durante
cierto tiempo inducen en ellos un incremento en la cantidad de las enzimas que
transforman dichos fármacos en sustancias fácilmente eliminables y generalnienle
inactivas, tal es el caso del fenobarbital y otras drogas.
Especialización celular
Aun cuando todas las células del organismo están dotadas de la informacih
completa correspondiente al genoma, la diferenciación que conduce a la formación de
los distintos tejidos y órganos es el resultadode que no toda la información genética se
exprese por igual en lascélulas, una vezespecializadas. Es por eso que el metabolismo
del eritrocito difiere, por ejemplo,del que puede desarrollar la neurona, o del de una
célula del epitelio intestinal.
En ocasiones, la posibilidad que tiene un órgano de efectuar determinada vía
metabólica, puede repercutir a su vez en otros órganos. Esa vía metabólica puede
complementar algunas transformaciones que hayan tenido lugar en el otro órgano, íes
factible que a través del torrente sanguíneo, y mediante los metabolitos apropiados, se
establezca el nexo que materialice esa complementariedad metabólica. Estas
interacciones pueden entonces abrir nuevas posibilidades de funcionamiento a una
vía temporalmente agotada, y es asíque se estáejercieiido una iifflucnciaque contribuye
al equilibrio entre aporte y demanda de sustancia y energía del organismo como un
todo, lo cual cabe de lleno dentro del concepto regulación metabólica.
El ejemplo más clam de la especializaciún celolar, como mecanismo de regulación
metabólica, lo podemos apreciar en torno a los niveles de glucosa en sangre (Fig. 61.3).
-,
/ Alimentos, Glucógeno
digestivo Sangre
Mecanismos múltiples
Los nmógenos, enzimas que no son activas hasta que les ocurre una modificacibii
eovalente, pero que en este caso no suele ser reversible, se pueden considerar como una
especie de regulación. Por lo común este mecanismo impide que la acción de estas
enzimas, de ordinario enzimas proteolíticas, se manifieste en localizaciones
iriconvenientes para la célula o el organismo (enzimas digestivas), o proporciona el
desencadenamiento de un proceso en el momento apropiado (coagulación).
En ocasiones, rrgularidades de la cinética química general pueden ser determinante5
en imprinur la dirección adecuada al flujo de tran.Fformaciones. La ley de acción de masas
delas iraccionesrevembles opera en la interconveisiónde tnosas fosfatadasen la glucólisi5,
por ejemplo. Allí, en la reacción dc la isomerasa de fosfotriosa, aunque en el equilibrio
predomina la fosfodihidrouiacetona, se favorece la sucesiva conversibn de ésta en cl
fosfogliceraldehído,al ser retirado &tedel medio por acción de la enzima deshidrogenm
del fosfogliceraldehído,en condicionesen que la glucólisis se halla estimulada.
Resumen
La reguiaa6n metabólica es Ea acción ejerucia por los mecanismos de control
a que está sujeto el apawto metabóliw de Iss células y de los organismos superio-
res, de forma tal que exista un equilibrio entre aporte y demanda de sustancia
(Wbolitos) y energía, en constante adaptación a las condiciones cambiantes del
medio y del organisno.
Como Las transturmaciones químicas que tienen lugar en los organismos vivos
80%en m inmensa mayoría, satauizadas por enzimas, por lo general cualquiera
qW el mecanismo de control, en atima instancia en éste effi involocmdo el
w i o en La actividad o en la concentración de nma o más enzima§ del proceso
-0.
Se distinguen diferentei tipos de m&us en el esiabableeimiento de la regu-
M 6 n del metabolismo.
La disponibilidad de sustrato es uno, en el cual las caraderklim ein&i@asdc
la €mzhmdeterminan el cambio en la velocidad de Ba mcci6n, en dependenda de
'06 niveles de mncentraci6u de- sustratn.
-
Lammpartimentaci6n celular rs un rneeankmo donde !osefecios rcgulatorins
resultado del trasiego de &tabolitos que intervienen en la vía, a i-avm de las
membranas que delimitan los compartimientos intracelulares de los diversos
organelos.
En la modif~cacióncovalente, la enzima posee un grado de actividad notable-
mente diferente según se encuentre unido o no un grupo aiómico a ella. Es muy
común el grupo fosfato unido por enlace &ter al grupo OH de la s e h .
Cuando la unión de un compuesto químicn a determinado siüo deuna proteína
enzimática, que no es el centro activo, provoca un cambio conformacional que
infiuye decisivamente en su actividad, se trata del mecanismo por modiñcación
alostérica.
En la inducción emh6tica aumenta la sintesis de la protefna enzimática, y en
la represión disminuye ésta como respuesta a la presencia de un compuesto induc-
tor en el primer caso y un correpresor en el segundo.
La dirección del flujo de sustancia y energía en un sector metabólico es, en
ocasiones, el resultado de interacciones entre diferentes órganos que se comple-
mentan. Ello es posible como consecuencia de sus dotaciones enzimáticas especíñ-
cas que reflejan la especialización celular. Esta Úilima opera entonces como un
mecanismo de regulación metabóliea Otros mecanismos incluyen la activación de
zimógenos, la ley de acción de masas en reacciones reversible8 y la participación
de sustancias trasmisoras de señales reguladoras.
Como cada mecanismo tiene sus características en cuantn al tiempo que toma
en establecersey la mayor o menor prolongación de sus efectos, en muchas vías la
regulación es el resultado del control concertado por varios mecanismos, lo que
también constituye un recurso adicional contra posibles fallas en algunos de los
dispositivos reguladores moleculares.
Ejercicios
1. Encuentre 2 semejanzas y 2 diferencias entre los mecanisnios de regulaciún
alostérica y de inducción enzimática.
2. Explique la diferencia principal que distingue el mecanismo de disponibilidad de
sustrato del de compartimentación celular.
3. ;Cómo la especialización celular puede determinar un dispositivo de regulación
metahólica?
4. Explique el mecanismo de regulación por activaciúu de zimógenos.
5. ¿Qué mecanismodetermiua ba dirección del flujo glucolitico en la reacción de la
fosfotriosa isomerasa?
6. En general ;cuáles mecanismos operan con más rapidez, los que culminaii en la
modificación de la actividad emimática o aquéllos que afectan los niveles que la
enzima presenta?
7. Considere el efecto que ejerce el ácido cítrico en la fosfbfructoquinasa,enzinia de
la glucólisis. ¿Qué tipo de modificaciónejerce el citrato en la eiizima y que otro
mecanismo de los estudiadosestá operando para que esta influenciatenga lugar?
El estudio del metabolismo intermediario generalmente se acomete de modo se-
parado, por áreas, como una forma de aproximación más conveniente desde el pnnto
de vista didáctico. Es IGgico que se analicenlas transformaciones que le ocurren a los
compuestos glucídicos, por una parte, y se aborden, por otra,los cambios metahólicos
de los Iípidos, como conjuntos o sistemas propios fácilmente distinguibles. No obstan-
te, el flu,jo de sustancia y energía ocurre en la célula como un todo que no reconoce
fronteras, y el metabolismode los distintosgrupos de biomoléculas se da,en realidad,
de una forma integrada, donde lo común son los nexos y vínculos múltiples entre los
diferentes sectores inetabólicos.
Si en los capítulos precedentes en los que se han presentado de fornia separada las
distintas áreas del metabolismo, se han presentado muchas de las interrelacioiies que
existen, en éste el énfasis se pone precisamente en esa visión integradora, con la
ventaja de que ya el lector dispone de aquellos aspectos que conforman la fase analítica
del estudio del metabolismo, con lo cual se halla en mejores condiciones para abordar
la fase de síntesis o totalizadora.
Además, ese enfoque integrador se aplica aquía diversas situaciones particularcs
del organismo y a las condiciones metabólicas que éstas traen consigo.
Ácido
pirúvico
Larelación más evidente entre las 2 ucrficnta opuestas del nretabolisinose sustciiia
en consideracionesenergéticas.
El anabolismo se realiza por medio de reacciones qiie coiisunien energía, y las
fuentesdega ener@alibre precisamente lo son niiiclim de Iíiireacciones del caíabolisnio
enhscuales, ya sea de modo directo » indirecto, parte de tsta qneda atrapada en ia
molécula de ATP, cuya Iiidrólisis ulterior, acopiad;i convenientemente, viabiliza
la fonsecución de las reacciones anabólicas.
Notodos los procesos catabólicos son aprovechados desde el punto de vista de la
obtención de energía química utilizable. Así, por ejemplo, si bien la síiitesis de las
P o m a s e s un proceso en el cual se invierte gran cantidad de energia (capítulo SS),
"embargo su degradación no representa una fuente de energia, ya que la ruptura de
lC'S&c~ noocurre acoplada a reacciones que conserven la energía liberada en forma
utiüzable.
Por otra parte, los compuestos más coinplqjos resultantes de las rcacciunes de
sintesis emplean como sustancia de partida conipuestos stuiples. Estas moléculas
sencülas que suministran la fuente de carbono de los procesos anabólicos, se originan
medida como productos de las vías catabólius.
o h rasgoconh'adiciorio del par anabolisnio-cataboIismo,y que al naisn¡o tiernpo
lesirve de nexo,es que los procesos degradativos implican, g-qwralruente, reacciones
d e o ~ e i ó n d lossustratos,con
e lo cual % genera cantidad de cofactoresreducidos.
Aunque una parte de ellos se relacionan con el suniinislro de energía aprovechable por
medio de su oxidación en la cadena respiratoria mitocondrial, otra parte abastece
directamente los requerimientos de cofactores reducidos de los cuales dependen etapas
claves dela mayoría delos procesos anabólicos.
Ejercicio físico
1080 I%kq&nkaiMtdicrii
Eii lodo qjercicio van a estar operando amba? Fnenta, pero con preponderancia dc
una ri otral en dependencia del balanceque tenga lugar entrela demanda incrernentada
de oxígeno y la capacidad del organismo para establecer los procesos adaptativos que
hemos revisado.
El ejercicio repetido eleva la capacidad de trabajo del urganisrno niediante una
serie de efectos beneficiosos que enumeranios a continuación:
Ayuno pmlongado
San, 60 45 0
Hígado 400 150 400
cerrbro 8 O 0
Músculo 1 200 450 21 O00
Tejidoadipw 80 135 000 10
Las reservas lipídicas sobrepasan al resto de las fuentes a la$que puede recurrir el
organismo en un período de ingesta supriniida. El gasto calórico diario mínimo
asciende a unas 1600 calorías, pero se puede elevar de manera variable de acuerdo,
sobre todo, con la actividad física del sujeto. El cálculo del tiempo de supervivencia
con arreglo a ese total de reserva no responde exactamente a la realidad. De hecho, en
personas obesas, las reservas pueden ser mucho mayores y alcanzar, en teoría, para
más de 10 meses de ayuno, pero esto no se cumple estrictamente, por los desequili-
brios metabólicos que se desencadenan.
Aunque en la tabla se asigna un número de calorías a las proteínas, no existen
macromoléculas de esta naturaleza destinadas a esta función, como ocurre con el
glucúgeno entre los glúcidos, y los triacilgliceroles entre los lípidos. De manera que
las proteínas corporales cuyo catabolismo se incrementa para servir como fuente
energética, lo harán aexpensas de las funciones especificas que éstas llevan a cabo,
ya sea estructurales, enzimáticas, contráctiles o de otro tipo.
Los hechos se suceden a partir de que cesa la ingestión de alimentos de la forma
siguiente: corno es natural, los niveles de glucosa sanguínea empiezan a descender, ya
que se mantiene el consumo por el cerebro, perose detiene el aporte exógeno. Ello trae
consigo un incremento en los niveles de secreción de glucagón por el páncreas, cuyo
efecto provoca una pronta aceleracióon de la glucogenólisis hepática, con lo cual se
detiene el descenso progresivo de la glicemia. Con el decursar del tiempo se van
agotando las reservas de glucógeno hepático, lo que acontece en 12 horas
aproximadamente. Como no existe aporte dietético, no hay disponibilidad de
quilomicrones ni VLDL que suministren ácidos gayos. La lipogénesis también cesa, y
los sustratos de que se pueda disponer -ácidos Iáctico, pirúvico y aminoácidos-, van
hacia la formación de glucosa. El ciclo de Cori se vuelve importante, pero los eritrocitos
también son una fuente significativa de ácido láctico para la gluconeogénesishepática.
En la sangre venosa proveniente de los músculos se observa un predominio del
aminoácido alanina. Es que parte del pirúvico proveniente de la glucólisis se
transamina con otros aminoácidos y llega al hígado como alanina. Aquísirve como
sustrato de la glnconeogénesis, previa reconversión en pirúvico, y participa en el
mantenimiento de niveles aceptables de glicemia. A este proceso se le conoce como
ciclo de Cahill (Fig. 44.15).
A pesar del importante papel delos ciclos de Cori y Caliill durante el ayuno, nose
debe perder de vista que en verdad no constituyen un aporte neto de carbono para la
síntesisde glucosa, sino la restiiución de la que fue consumida en tejidos periféricos. Sin
embargo, en el cerebro y, en parte,en otros tejidos la glucosa se oxida porcompleto haita
CO, y H,O, por tanto, en el ayuno, una vez agotadas las reservas de glucógeno,hace falta
alguna síntesisneta de glucosa. La proteína del músculo provee la mayoría de este flujo
neto de carhono. La movilización de proteínas endúgenas se incrementa en la medida en
que las reservas glucídicas se van agotando. Cuantitativamente,las proteínas musculares
son lasquemayor aporte brindan,aunquelasprimeras proteínas quese degradan con tina
energéticos son las ennmas digestivas y las de origen hepático relacionadas con la
transformaciún de losalimentos. En la tigura 623se mumen las relacionesinterorgánicas
más relevante9durante el período inicial del ayuno prolongado.
Naturalmente, los aminoácidos que resultan de la proteólisis celular se incorporan
a la producción de glucosa eii el hígado. Los 3 aminoácidos que salen del músculo son
la alanina, la glutamina y la glicina. La alanina es el más importante, ya que otros
aminoácidos que salen lo hacen coino pirúvico y cc -cetoglutárico,quecon posterioridad
darán alanina y glutamina. Mucha de la glutamina liberada del músculo es convertida
en alanina por el epitelio intestinal. La glutamina se oxida parciahnente en estas
células; se forma oxalacético por la vía del ciclo de Krebs.
La glicina, por otra parte, es convertida en serina en el riñón, la cual, ahímismo y
en el hígado, puede dar glucosa.
E1 músculo, además, libera cetoácidos de cadena ramificada hacia el hígado que
sintetiza gliicosa del cetoácido de la valina, cuerpos cetónicos del de la leucina, y
ambos, glucosa y cuerpos cetónicos del cetoácido de la isoleucina.
1082 lSinquinucn W i c e
Vig. 62.3. Relaciones inlerorgánicas de la
fase inicial del ayuno teniprnnu.
Se presenta el flujo de eonibiisti-
bles celulares quc se cstahlere du-
rantl. l a face inicial del ayuno pi-o-
lungatlo mediante algunos de los
circuitos más significatiios.
Resumen
La integración de diferentes sedores del metabolismo es lo común, de manera
que se hace difícil hallar vías que no establezcan algún nexo con otras transforma-
dones metabólicas. No obstante, existen puntos en los que la integraaón adquiere
mayor d e v e , por lo múlople y significa&o de las interacciones que se estabiecen.
Cuando el entreenizamiento notable de diversos sectores tiene su centro
en u n compuesto particular, se dice que existe a este nivel confluencia por
metabolito. El ácido pirúvico constituye el ejemplo más conspicuo. El otro
peldaño en el que se concreta de manera evidente la integraeión del metabolis-
mo es la vía o secuencia metabólica. El ciclo de Krebs es la manifestación, por
excelencia, de esta categoría de integración: la confluencia en secuencia
metabólica.
Existe también una vinculación general entre las vertientes anabólicas y
caiabólicasdel metabolismo. El vínculo se da en las interdependencias energéticas.
El par dialéctico semanifiesta, además, en que la fuente de los cofactores reducidas
necesarios al anabolismose generan en reacciones oxidativas del catabolismo, y en
éste también se originan sustancias simples, que eventualmente serán el punto de
partida de reacciones de síntesis.
La integración y la regulación del metaboikmo se concretan de forma parücu-
lar en situacionesespecíficas. Se anaüzan los cambios de esta índole que ocurren en
el ejercicio físico, durante el ayuno prolongado y en la cetoaado6s diabética.
En el ejercicio físico se analizan las vías que predominan en el músculo en
reposo -oxidación de ácidos grasos- y en contracción, cuando las mayores deman-
das exigen una rápida provisión de ATP a expensas del glucógeno muscular, en
primer término, y cuya intensidad puede hacer necesario que una parte de la gluco-
sa sea degradada sólo hasta ácido láctico. Todos estos cambios tienen repercusio-
nes en el resto del organismo, que se traducen en beneficios para el sistema
cardiorrespiratorio y muscular, para combatir la obesidad, para rehabiütar capa-
cidades funcionalesperdidas y, en general, proporcionar una mayor disposición de
ánimo para las actividades físicas, intelectuales y de la vida de relación.
Durante las adaptaciones al ayuno prolongado se distinguen 3 fases. En la
primera, una vez agotadas las reservas de glucógeno, el caiaboikmo de proteínas
aporta una buena parte de la energía. El período se caracteriza por una pérdida de
peso muy acentuada. En la segunda fase, los iípidos de reserva ocupan el primer
lugar como combustible, y en esta fase el cerebro experimenta cambios adaptativos
que le permiten utiüzarlos cuerpos cetónicos como fuente energética La fase terce-
ra es la etapa de descompensación o período terminal del ayuno, en el cual, fmal-
mente, se hace insostenible la función del complejo ~ardio~€§piK&rio.
En la cetoacidosis diabética la integración metabólica se manifiesta de modo
negativo, a partir de una deficiencia en un disposiíivo clave para la regulación del
metabolismo, como es la acción de la hormona insulina. La incapacidad de
metabolizar eficientemente los glúcidos repercute en otras áreas metabólicas, en
un intento por supür los requerimientos energéücos del organismo. La interdepen-
dencia de diferentes sectores metabólicos se manifiesta entonces en un serio desor-
den: la cetoacidosis diabética. Si el trastorno no se compensa con la intervención
médica, la estrecha integración del metaboikmo se hará patente en estas condicio-
nes patológicas con un desenlace fatal para el organismo.
Ejercicios
1.Exponga y analice al acetil-CoA coiuo nietabolito de encrucijada.
2. Exponga y analice una vía, distinta al ciclo de Krebs, donde se dé la coiiflucnria
metabólica.
3. Exponga los vínculos que usted observa entre el anaholismo y el catabolisiiio.
4. Explique cómo se iiianifiests la integración inetabólica entre diferentes órganos
diirante el ejercicio niiiscular.
5. Haga un análisis comparativo del ejercicio aerobio y el anaerobio.
h. Coniyare el grado de Iiipercetonemiaen el ayuno y en la diabetes descompensada, Y
ofrezca iiiia explicación de la diferencia que pudiera existir entre amhas sitiiacioiies.
7. En cada una de las 3 situacionesestudiadas, seleccione un ejemplo de algiino de
los tipos de regulación metabólica analizados en el capítulo anterior.
Resumen de la sección
En esa misma sección se mencionaron las funciones principales, relacionadas con cada
unode los organelos tratados, y en general se observó cómo estas funcionesdependían
de su estructura. Se excluyó de esa sección el estudio detallado de la mitocondria, la
cual, por su iinportancia en relación con la respiración celiilar, será abordada aquí.
Metaboüsmo
La vida es el recanibio continuo de materia con el medio exterior y cesa ciiando
termina este recanibio. El inetabolisino es este coiitinno intercambio de materia con el
medio, y coniprende las reacciones que transforman las sustancias provenientes del
entorno en otros compuestos y energía, que son ntilizables por la célula. al mis1110
tiempo qne se realiza la eliminación al medio de sustniicias no aprovecliables y energía
en foriiia de calor. Estas reacciones ciiziniaticas que intervienen en el iiictaholisriio se
encuentran altaniente reguladas y organizadas, y presentan ciertas regiilaridades. por
lo que mOre la base de ellas podemos establecer los principios y las leyes que lo rigen.
Si tomamos como ejeiiiplo un;i bacteria, la E.sclierichia col;. vemos que este
orpiiisiiio puede vivir con un medio iiiíninio dc iiutrientcs -solucih acuosa que
contiene sólo glucosa y sales iniiierales. Cada uiia de estas cblolas proiariotas posee
las distintas variedades de ácidos iiiiclcicos existentes, numerosos <jeiiiplares de cada
niia de las diferentes proteínas, y iniíltiples copias de todas las otras I>ioiiioli.culasallí
presentes. Coiitaiido coii esta I > a xmaterial, y las funciones y propieclades asociacles
a estas estructuras !cmi la relación entre ellas, la E. col; toma del medio
coii cada ~ u i de
Catabolismo
1. Casi sienipre ocurren como secuencias de reacciones que se suceden unas a otras,
desde uuas pocas hasta decenas. y las transformaciones que en ellas ocurren se '"p. Kclaciotiri niish"li*iiio ?
cl cat;ibulisnio.
llevan a cabo de fornia gradnal. Comemando con uua sustancia inicial. 6sta se va
transformando paso a paso, y gradiialinente fornia el producto final.
2. De este modo nos encontramos con, al menos, un snstrato inicial y un producto
tinal. Entre ambos encontrarenios una serie de compnestos interniedios: los
metaholitos interinediarios. El sustrato inicial o precnrsor, en la priniera riacción se
transforma en producto, pero a su vezéste ser6 el sustratode la segunda reacción,el
cual devendrá producto, y asísucesivamente.
3. Cada víacumple con determinadas funcioncs; la obtención de energía qníniicao la
reposición de determinada molécula.
4. Las sucesivas reacciones están catalizadas por enzimas.
5. Laviaseencuentra regulada, y esta regulación recae casi siempre en las reacciones
iniciales de la vía.
6. Generalmente, al menos una de las reacciones que la forman es irreversible.
7. Las vías tienen una deternliiidda localización celular.
8. Además del compuesto inicial y final, en ella participm otra serie de compuestos,
los cofactores.
9. Por sus caracteristicas, la vía puede ser anal~ólicao catabólica.
En la figura 36.4 se encuentra representada una vía metabólica. Eii ella podemos
distinguir el sustrato inicial (A) y el producto final ( G ) .Las sustancias R,C,D, y F son
metaholitos intermediarios. A se Iia transformado en G paso a paso, gradualmente, al
irse operando las diversas reacciones de esta via,catalizadas por las e n h n a s E,,Ei,E,,
E, y E,. El cambio quese opera sobre cada sustrato para transformarlo eii producto es
pequeño, pero si comparamos el sustrato inicial con el producto final de La vía veremos
que el cambio operado es de niayor envergadura. Estas pequeña? transformaciones son
tan comunes, que uno de los principios de la bioquiniica es el principio delos cambios
graduales.
ATP ADP H H
\ /*
\ G
-
1
A
E,
B C D
Y
E;
u
%
-
E,
F A
7
E<
Rg. 36.1. Rqiresentrtriúii de una vía iiietaliiilira. Intervieiien 5 enziinas ( E , . Ii., E,, Ii, y l . La
rcnrcibii irrriersihle cs la catalirada por In I:.. En I;i re.aerión 1 intewiciie iin rofactor
reprcseiitado por H que Iranspwta al Sriipi, quiiiiico wpre~enf.i<lopor el di-ciilo.
Ciclo metabóiico
Un ciclo nietahúlico es un caso cspecial de vía inetabólicn, constituye una
determinadasecuenciacerratla de reacciones, en la que al menos uno de los productos
de cada reaccióii es sienipre el siistrato de la reacción siguiente. Por supuesto que
cumple coi1 las niisinas características de la via nietal~úlica(Fig. 36.5).
Regulación de una vía metabóiica
1)ijinios antes que en tina ruta rnetaldica, por lo menos uiia de las reacciones se
eiiciieiitr;i catalizada por una enzima reguladora, lo cual cs el Factor fundamental que
deterniina la velocidad de la ría, según se encuentre actii,ada o iiiliil>idala enzima. \ I
este tipo de eiiziiiias tamhién se le Iia denominado eiiziiiias marcapaso. Como cada una
de las enziiiias de la vía, con eucepcibn de In primera, depende del producto de la
anterior, es por ello qiie si sólo existe uiia enzima rcgulaclora al principio de una vía,
ésta seencuentra regulada. La reaccibn catalizada por ellas, es por lo general, irrever-
sible, y un meca~iisiiiomuy común de reguliicibii es la inliil)ición por proclucto final, o
inhibición fiidb;rch. en la que el producto final de la vía -en este ejemplo el conipnesto
G-, y en dependencia de su conceiitraci611,produciría tina mayor o menor inliibición
de esta enzinia niarcapaso. A coiiceiitracioiies ínfimas de G, la enzima se desiiiliil)e, la
vid se acelera y se fornia G. El producto G será consiiiiiido en dependencia de las
iiecesid;ides celulares. Cuando las conce~itraci«iiesde G aiinieriteii, éste actuara como
inhihidor de la E,, y la vía se inhibirá porque a lasenzimas subsiguientes (E,,E,y E,)
le taltan los niet~holitosiriteriiiediarios que derivan del producto cle la E?.
En las vías metal>ólicastambién dehenios reconocer las reacciones en las qiie se
fornia 0 se consume hTP; en este caso es la propia reacción 2 la que está acoplada a la
Iiidrólisisdel A'I'P. Por ende, esta vía,cn la que secoiisunie glol)aliiienteAI'I', es tina ría
auahólica. Ha! vías en las que se consume A'I'Pen determinadas reacciones, pero en
otras se sintetiza. Para decidir si se trata de una vía catal~blicao anahólicn, debemos
analizar sus características y si son niás los z\TP que se consumen que los que se
pnducen o viceversa. Taml~iéiidebemos reconocer las reacciona en las que intervienen
cofactores.
En la figura 36.4 viinos que en la reacción 4 un deterii~iiiatl«grupo qiiíiiiico se
transfiere del compuesto D al cofactorH y se forma el producto 1;.
Resumen
Ejercicios
l. Haga una tabla en la que se coinpareo las característicasdel anaholismo con las del
catabolismo.
2. Confeccione una tabla en la que se compare una vid con un ciclo metabblico.
3. Explique a qui. se le llama eiiziiiia marcapaso.
4. Iiscriha un e,jeniplo de cada uno de los tipos de regulacióii siguientes, iitilizando,
como en el texto, letras del altabeto que representen diferentes sustratos v produc-
tos:
a) RegiilaciNn sobre la cantidad de una enziina.
h) RegulaciNn sohre Ia actividad de una enzima.
c) Regulacibn a travtsde una nienihrana.
En los procesos catabólicos, las biomoléculas se oxidan a CO, y H,O, y parte de la
energía que se libera queda retenida en formade energía química en las moléculas de
,4TP. En estas transformaciones, los cofactores de oxidación-reducción tienen una
función importante por cuanto los equivalentes de reducción que ellos transportan son
fundamentales para la conservación de esa energía química. En la degradación de
proteínas, glúcidos y lípidos también rigen los principios de la máxima eficiencia y
economía, y podemos ver que. aunque las etapas iniciales de la degradación de cada
uno deestos compuestos se llevan a cabo por rutas metahólicasdistintas, en las etapas
ulteriores se forman metal~olitoscomunes que confluyen en una ruta única. De esta
forma. las mismas enzimas son las que continúan con la degradación y oxidación de
todos ellos (Fig. 37.1 1.
Proteínas Glúcidos
\
Triacilgliceroles
I
Primera
etapa
-----
s .\,
Fig. 37.4. ilcdición del cociente respiratorio c n un respirbmetro. El aire espirado pura a t r a ~ é de
donde es capturado el COZ,iiiieiitras que rn el tambor rotatorio C se está instrihiendo. coi1
I;i pliimill~D. el o~íxenocensiiinido. Este último se eiicueiitra en la canipaiia B. De la dieta
del hombre depende el cociente respiratorio, que se calcula sustituyendo en la fóriiiulii
luego de medir estos voiúnienes de gases.
!
I ,
Reacciones de bid16lisiF
Tsbla37.1. Enerxía libre obtenida por ILIhidr(i1i.si.sd e los enlaces ricos en ener-
gía ((Gen kcalnwl-'1
Compuesto Energía
+ ADP
Ácido P~eiiolpinjvic~? A Ácido pinívico + ATP
Adenosina -0- 4- O-
Precipitado
Sobrenadante
(núcleos y Ir-apnientos
Resuspeiisi~iiiy cciitrit'ugacióii
en gradiente de dciisidad Fip. 37.6. Csqiirma de nislaniicnto <Ir iiiia
fracción rica cn niitoconrlriar. Se
rorihiiia la reiitrifugaci6ii difereii-
c i d ruii la rrnti.ifiip8iiUn e n
gradiciitci de dcnsidarl.
l externas
Proteína
Lípidm
Oh-m
Adenüatoquinasa,
nucl&id<i difosfataca
Transporte de hidrógeno
CH,OH
1
H-C-OH
1
-.. +H - 7 - O H Fiz. 37.9. L a n ~ a d c r ade hidrógenos del
glicerol-forfatii. L a glicen>l-fosfate
CH20P CH,OP d~shidrogenasaritoplasrnitirn tic-
ne contu cofacto'r al NhU*,niien-
Glicerol- @ Glicerol - @ tras que el de la niitocondria utili-
ra FAD. 1.8 entrada de hidrúgcnos
sc favorece al aumentar la relación
Lado citoplasmático Lado mitocondrial [VAI>H/NAI>*en el citoplastria.
2. Lanzadera del ácido máiico-aspártico. Otro transportador de Iiidrbgenos, en mami-
feros, es el sistema de la lanzadera de los ácidos málico-aspirtico, que corista de 2
transportadores de membrana y 4 enzinias (Fig. 37.10). Este sisteiiia, a diferencia
del anterior, es bidireccional. A mayor concentración de cofactores reducidos en el
citosol, se desplazan al interior de la mitocondria más Iiidrbgenos, por intermedio
de los compuestos que intervienen en esta lanzadera de hidrógenos, y viceversasi
la concentración de cofactores reducidos es mayor dentro de la nútocondria. Como
se observa en la figura, en el lado citoplasmático de la membrana, los Iiidrbgenos
pasan del NADH al ácido oxalacético, formándose el ácido málico. Este es trans-
portado a través de la membrana; una vez dentro de la mitocondria sucede lo
contrario, y los hidrógenos quedan de nuevo en el NADII. El ácido oxalacético no
puede atravesar la membrana, ya que no existe transportador para este compuesto,
sin eml~argo,el ácido aspártico sí lo tiene, por lo que el ácido oxalacético se
transforma en ácido aspártico, y vicecersa si es necesario, por niedio de una
timwninasa.
v-
L
glutárico aspái~ico -as@]-tico elutárico
Ácido glutámico
Ácido oxala~t3ico
S- Ácido glutámico
Ácido oxalacético
Tkmporie de ADP-ATP
638 Médica
R~crq~itrnica
Membrana
externa
Mernhrana
externa
Fig. 37.11. Sistmias de transporte mitorondrial. a) El iiitcrcaiiiliio i\TP-r\Dl'. b l III transporte del
6rirlo pirúviw. cl El transporte de Pi.
1
1 Entrada de caz'
1
1
Ilg. 37.12. Grifica del pasa dc Cd' por sus
1 4 2 transportadores mitucondi-iales.
1 1 La acti\idad del transportatkir de
1 salida es iiiilepriidieiite de las ron-
!A
1
1
I
1
+1 1
Salida de caz+
reiitrarieiies de C.'' ritoplasniá-
tiras. Sr indica, en las iirdcnatliis,
la actiddad de este traiispertadw.
1
El de entrada s i depende iIc las
1
1 ronccntrxiunc) eitoplasoiiiticac de
1 este ion. Si se r e t a la actividad de
1 aiiil>os transportadores para tina
1
1 [CiPld, determinada re puede oh-
1 tener la salida neta para crte ion
ldrlta I I o su entratla (delta ,l neta.
1.10 [ ~ a ? ]( M
~ )~ ~
Biogénesis de la mitocondria
La mitocondria se forma con el aporte de 2 sistenias de información que son: el
genoma mitocondrial, que sólo aporta la información de un reducido número de pro-
teínas, y el del núcleo celular, que contiene a1 resto. Existen complejos enzimáticos
mitocondriales en los que algunas de sus subunidades provienen de proteínas sinteti-
zadas en el citoplasma, y otras son de origen mitocondrial.
El ADN mitocondrial es de doble banda y circular. Existeun solotipo de ADN por
especie, pero pueden haber varias copias de él en una mitocondria, dispersas por la
matriz y asociadas con la membrana interna. El ADN mitocondrial no está asociado
con historias. En los mamíferos, su peso uiolecular esde aproximadamente 11 000 000
de dalton.
La secuencia del genoma mitocondrial del ser huniano seconoce en su totalidad;
posee 16 569 pares de hases, y se ha estudiado la información contenida en él: 2 genes
aportan la información para 2 tipos de ARN ribosomales, 22 genes codifican los 22
ARN, mitocondriales y 13 genes codifican proteínas. A diferencia del genoma
mitocondrial de levadura, el del ser humano no posee secciones no codificantes. En el
ser huniano, la niayoría de los segmentos codificantes de proteínasse localizan en una
de las bandas del ADN: los genes para los ARNt,en amhas bandas por igual. Las 2
bandas se transcriben completas a partir de promotores únicos en cada hebra, y se
forma un ARN único de cada hebra,luego 3 enzimas los procesan. En la figura 37.13
pueden verse cuáles son los genes que codifican rara proteínas.
CoQ reducissa .>h. 11. >h. ii sh. u sh. u 3 sb. u 6 sb. u 2 7b.F 1
...... . . . . . . sb. ii 8 '.
'
..............
'. ~it&oino oxidasü
Ci~»cronii>
oxidasü
. .
ARN ~ T asa
P
Fiz. 27.13. Gene5 de las proicíiiar rodilícadus por cl gcnoma niitucondrinl huniano. lnlcrraladns
cnlre las srruencias que coditirnn para las proteínas y para los RNA+ se eniiicntran las
srriienrias que codifican les RNA,. l a d o s los genes, menos una subunidad de la CoQ
reilurlmi 1 X K M , ,ar transcribrn a favor dr las nianecillas del reloj.
Cuadro 37.2. Coniparacióri del significado de triplefes del código genético univer~al
y niitocondria
UGA linal hi
AUA ile met de iniciación
AGA y AGG orC final
- .. .
.,. *
La mayor parte de los Iípidos son importados. Se sintetizan en el retículo
endoplásmicode la célula, y las proteínas de transferencia de fosfolípidoslos transpor- 1 .
tan a la membrana externa mitocondrial. Las proteínas de transferencia de los
fosfolípidosson hidrosolubles. Cada proteína reconoce sólo un tipo de fosfolípido. Se
.. . ..
cree que de allíse transfieran a la membrana interna por los puntos de adhesión exis-
tentes entre las 2 membranas. Estas adherencias entre la memhrana extenia y la interna
!
',, .
:
. . .
son visihles al microscopio electrónico, y se cree que en estos sitios se lleva a cabo el
transporte tanto de proteínas, como de Iípidos con destino a la membrana interna y a la
\
< ,. ,
1 L.. ,
,-
. '
Los nutrientes pueden tener un origen exógenoo endógeno. Los primeros ingresan al
organismo con la dieta, son hidroliaados en el tubo digestivopor las enzimas y dan como
productarsw monómeros constituyentes.Éstos se absorben por la mucaia intestina1,son
transportados por lasangre y asíllegan a las diferentes células del organismo. Los segun-
dos, son eudógenos, resultan hidrolii~dospor las enzima lirosumales y los otros sistemas
hidrolíticos celulares y siis precursores; se prnducen intracelularmente.
642 I\iq«fwk~iMMWR
-aminoácidos, monosacáridos y ácidos grasos, fundanientalmente- que irán transfor-
mándose cada vez más en compuestos comunes: el acetil-COAy ciertos intermedia-
rios del ciclo de los ácidos tricarboxfiicos o ciclo de Krebs. Estos procesos ocurren,
fundainentalmente, en el citosol y, en parte, en la mitocondria. Los glúcidos y los
triacilgliceroles se transforman en acetil-COA,y también algunos de los aminoácidos
de las proteínas; los otros aminoácidos se convierten en ácido pirúvico o intermedia-
rios del ciclode Krebs (Fig. 37.16).
Para establecer una distinción entre el proceso desintesis de los ATP, formados en
reacciones acopladas a la cadena respiratoria, que requiere O, como aceptor final de
este proceso y que se denomina fosforilaciónoxidativa, se conoce como fosforilación
a nivel de sustratos a los ATPque se forman sin la intervención de la cadena respirato-
ria. Las fosforilaciones a nivel de sustratos ocurren en reacciones catabólicasdel pro-
ceso degradativo de proteínas, glúcidos o lipidos. El CI'P mencionado con10 producto
del ciclo de Krebs se forma por una fosforilacióna nivelde sustrato.
Resumen
Múltiples procesos que ocurren en los organismos vivos requieren un aporte
energético: la contracción muscular, el transporte de sustancias a través de las
membranas, la trasmisión del impulso nervioso y los procesos de biosíntesk. Las
necesidades energéticas vm'an de un individuo a otro, en dependencia de factores
como la edad, el sexo y el ejercicio ñsico.
Como donantes de energía en estas pmcesos endergónicos está el ATP, cuya
energía de hidrólisis puede llegar a 12 kcal.mo1-l in vivo. Esta molécula, a su vez,
se forma a parür de la energía que se libera en la oxidación de Upidos, glúcidos y
proteínas. La máxima cantidad de energía se obtiene cuando estos compuestos se
degradan totalmente a CO, y H,O. El acoplamientoentre reacciones exergbnicas y
endergónicas es posible debido a la existencia de enzimas que reconocen y W o r -
man, en su centm activo, los componentes involucrados en ambos procesos. Al
comienzo de su degradación, las m t a son ~ espeeíñcas para cada compuesto; cada
vez más aquéllas contluyen y, ñnalmente, se conforma una mta única, común para
los catabolitasñnaies de los 3tipos de compuestos. En esta tercera porción de la vía
es donde se conserva la mayor parte de la energía; esto ocurre en la mitocondria,
en el proceso de la respiración celular, y comprende el ciclo de los ácidos
tricarbodieos y la cadena respiratoria, formada esta Última por la cadena trans-
portadora de electrones y la fosforilación oxidativa.
La mitocondria es un organelo vesicular formado por una doble membrana,
en la que se encuentran proteínas de superficie e integrales. Esta estmctura está
mpartimentada deforma que en cada una delas membranas y espacios podemos
loeaüzar enzimas propias de diferentes procesos. En la matriz, que es el espacio
interior, se localiza el ciclo de Krebs, y en la membrana interna, la cadena respira-
toria La membrana interna es impermeable a iones y a essi todos los compuestos
sin carga, pero existen sistemas transportadores que obvian esta situación.
La mitocondrh se forma, fundamentalmente, con la información genética nu-
clear, pues el genoma del organelo aporta la información de muy pocas proteínas
y ácidos nucleicos. Las proteínas que se forman en el citoplasma celular se incorpo-
ran a las diversas localizaciones mitocondriaies por medio de transportadores de
proteínas.
En la matriz mitocondrial ocurre la última etapa de la oxidación de los
nutricutes, aquélia común a giúeidos, üpidos y proteínas. En el ciclo de Krebs
coníluyen los metabolitos comunes y es donde, a parür de ellos, se forman los CO,
y los cofadores reducidos. Éstos, a su vez, son los sustratos de la cadena respirato-
ria, sistema energético acoplado, formado por la cadena transportadora de elec-
trones -componente exergónico- y la fosforilación oxidativa -componente
endergónico. E1 0, es el aceptor ñnal de electrones de la cadena respiratoria. Al
paso de los electmnes por sus complejos parte de la energía se conserva en molécu-
las de ATP.
Ejercicios
1. Represente la estructura de la sacarosa y la del ácido graso formado por 12 carbo-
nos. :Cuál de los 2 tiene un grado de oxidación mayor? Halle el cociente respirato-
rio que se obtendría si a un animal se le alimentara solamente con sacarosa o con
dicho ácido graso.
2. Diga si es posible y explique:
a) ¿Puedeser utilizada la energía de hidrólisis de la glucosa-ó-fosfatoen la síntesis
de ATP?
b) puede utilizarse la energía de Iiidrólisis del ATP en la síntesis del glice-
rol-3-fosfato?
c) :Y la energía de la creatina-fosfato puede utilizarse en la síntesis del ATP?
d) ;Puede usarse la energía del pirofosfato (Pi-Pi)en la síntesis de la gluco-
sa-6-fosfato?
3. Con los datos de la tabla 37.1 represente un acoplamiento eiiergttico y describa
cómo intervienen cada uno de sus componentes.
4. Se observa a continuación la reacción de un acoplamiento redox. Basándonos en
los conocimientos adquiridos, ¿cuál es la función de cada componente?
Historia
El descubridor del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Hans Krelx, se graduó de
medicina en el año 1925. Más tarde continuó sus estudios bajo la tutoría de Ofto
Warbiirg y Ottokle.verlioff, y fueron sus condiscípulos Oclioa. H N y WtzLipniann
(capítulo 1).En el año 1932 da a conocer, junto con Kurt Henselait, su primer gran
desciil>riniientobioquímico, el carácter cíclico del proceso de biosíntesis de la urea.
En 1933se ve precisado a exiliarse en Inglaterra. donde realiza actividades como
profesor e investigador, primero de la Universidad de Cambridge y luego de la de
Sheffield. En este pcríodo es cuando plantea sn segnndo gran descubrimiento: el
carácter cíclico de la última etapa de las oxidaciones de los glúcidos, pero además dio
a conocer el papel que desenipeña el ácido cítrico en este proceso. En honor a su
descubridor, el ciclo lleva su nombre.
Se necesitaron 5 años de investigaciones, además de los hallazgos de otros cientí-
ficos conteniporáneos, para llegar al descubrimiento conipleto del ciclo de los ácidos
tricarhoxíiicos. Primero Krebs halló que los ácidos cítrico, succíuico, fumárico y acé-
tico eran rápidamente oxidados por algunos tejidos. Luego, Albert Szent-Gyoryides-
cubrió que los anteriores ácidos dicarboxílicos aumentaban la utilización del oxigeno
en forma catalítica, es decir el te,jido consumía mucho más oxígeno que el
este<luiométricamentenecesario para oxidarlos. Diversos investigadores descubrieron
la secuencia desde el ácido cítrico Iiasta el ácido alfa-cetoglutárico; ya se conocían las
transformaciones de este último en succínico.
Importante fue el descubrimiento de que el ácido malónico inhibía la enzima
succínico deshidrogcnasa. Al usarse este inhibidor se acumulaba el sustrato de esta
enzima, el ácido succínico.
Ácido succínico + Ácido fiim2rico
Enzima: succínico deshidrogenasa
Inhihidor: ácido iiialónico
l ~
~
+
\
\
--A
a ceto-
glutirico
~-~~ ~ ~ ~ Succínicc
deshidr»genasa /
1
1
H- - S OOH
H ~ - C O O H
;OOH COOH H-+OOH
-0H
(b) H
1 (c)
H1
OOH
(1)
H- - OOH
H-C-COOH
(c)
HO-4-COOH
(g) (" COOH H
(11) n
O C=<>
?->-COA H-+-H
H-y -H
H- -H
FA D H I -H
OOH
NADH
6 + H' +AD-
1
OOH NADH
+
CO,
+ H'
CO. HS-COA
a: aceiil-COA: h: dcido oxsliicético; c : icido cítrico: d: dciilo cis-itconiiico: c: ácido isocítrico:
T: &do s cctu-gliit2rico: 0: siiccinil-CoA: 11: k i d o \riccinicu; i: &ido Soniárico: j: áci<l» iiid-
lici~.Dcl h ) al j) son los iiieiahulitos iiiter!iicdianos del ciclo. I.ah criiiiiia.; del ciclo w n : 1: ci- Fig. 38.2. Las reaecioiics del ci-
elo dr los icidus tri-
trico \iiil;isa; 2: acoiiitüsa: 3: isixiti-ico deihidropcnasa: 4: a-ceto-gliitil-ico dcshidrogen:isa:
carboxiliius.
5: succinil lioquiiiisa; 6:succínico dcshidi-ogeiiasn; 7: luiiiai-esa; 8: in;ilic«-de~Iiidi-i~~cr~i~si~.
Glucosa Ácidos
Accrb. ,
grasos
~~~- - ~
Aminoácidos
+- Ácido oxalacético Acido cítrico
-
\ Ácido axeto
Ácido succínico
glutánco
K
1Succiiiil - COA
/ ' \
\
Glúcidos
Aminoácidos Ácidos grasos
/ 1 \
Krehs
i
CO' + H,O
O
4
H1
H 2 0 + CH,-C -S-COA HS-COA M-y-COOH
FH
C= o
\ / ,HO-7-COOH
I H-C-COOH
CH, Citrato sintasa I
i - H
COOH
Oxalacéiico - Oxalacético
Ácido oxalacético Ácido cítrico f-
La ácido cítrico sintasa está conipiiesta por 2 siibunidades idénticas,y entre ambas
forman los 2 centros activos que la enzima posee (Fig. 38.5). Ésta manifiesta cambios
de conformación ligados a su niecaiiisnio de reacción -relación estrnctura-función.
La unión del ácido oxalacético al centro activo hace que aumente la afinidad
entre la enzima y la acetil-COA-disminuye la Km para estesustrato-; la unión del ácido
oxalacético a la enzima provoca un cambio de conformación relacionado con la con-
densación de ambos sustratos en el compuesto intermedio, el citril CoA,su formación
provoca el segundo cambio dc conformación, lo cual favorece la Iiidrólisis del citril
COA.Este canibio determina la tercera conforniación,la de la liberación de los prodnc-
Ácido cítrico Ácido cítrico
tos (Fig. 38.4). C 9
Ésta es una de las reacciones más importantes en la regulación de esta vía. La
regulación de esa enzima aún no está bien aclarada, aiinque mencionaremos algunos
de los aspectos conocidos al tratar acerca de la regulación del ciclo de Krebs.
Coendina A Coiiirima A
H H20 H H?O H
M--+-COOH , ii-e-COOH , tl--t-COOH
HO-C-COOH
I Aconitasa
C-COOH
11
'Acmitasa H-C-COOH
I
H-C-C001-I C-COOH HO-C-COOH
1 I 1
H H H
H-E-H I
1
H-C-H
1
H-C-H
I COOH
COOH a -ceto-gliitárico-
dc\hidn>gzna\d
Ácido u-ceto-
glutarico
En la reacción intervienen 3 enzimas y 5 cofactores, 3 de ellos unidos como
gmpos prosttticos. Primero se produce la descarhoxilacióndel ácido alfa-ceto-glutárico,
catalirada por la enaima deshidrogenasa unida al pirofosfato de tiamina (PPT).Luego
la enaima transnccinilasa, unida al ácido lipoico oxidado, cataliza la oxidación y
transferencia del resto snccinilo a la COA,y se formael succinil-COA.La tercera enzi-
ma, una tlavoproteina, reoxida al lipoico y reduce al NAD' (Fig. 38.5). Este complejo
multienziniático, a diferencia del de la pirúvico deshidrogenasa, no tiene regulación
cavalente. La regulación de la actividad de este complejo desempeña un papel se-
cundario en la regulación del ciclo de Krehs.
NAD'
NADH
4 + H+
E,:a-celo-glutiirico ilcscai-hoxilasn; El: iraiissucciiiilas;i lipoicii: E,: diliidi-oli-
poico dcsIiidrogen.?sa: PTT: pii-c~fosfato<letiaiiiiiia; lip-(S)l: ricido lipoico
oxidado: lip-(SH)?:úciclo lipicii 1-cdiicido.
Esta reacción es tobiinente reveisihle y transfiere la energía del eniace tiokter del
su&-CoAal enlam wlúdiido-fmfatodel<Xl?El tnrerf~sfato puedesertransferidoal iWP
por iinani~cleínidodif*ifo~~i~ina\a,delespacioiiitenne~iil~~-~ui~~,~~i~eiiitenaiiil~iaunfosfato
entre el GTPy el ADP. K\asa la úniw m c u í ~ del n ciclo donde x coiwrva energía al llevarrea
cahounaf<nti)rilacibna~iivcldesusli-ato. I<I t~tn)pirxloclo de la iucciónsael ácidosureínico.
ikbcinos d a t a w r la diferencia entre el dsalino de la eiier& del enlace iico en energía del
acetil-Coi\ con el del succinil-COA.l a priineirrw utilimen lacondeniaiión del aretilocon el
ácido oxaiacttico,y se fonna el ácido cítrico y el re%t~> de la cnc& lil>req u e c pierde conio
calor. En la segunda micción, la energía del enlace iico cn k t a no se pierde, pues queda
conservadaen el úItimoenlacr~wliíd~dotinfi,ii«~del <;TE',? pii-ellola m~cciónsareve~ihle.
Ver la energía asociada con a t a m i ó n en la tahla
O
t +
4 GDP GTP
C -COA COO1-I
1
H-6-14 H-q-H
H-C-H
1
Succiiiil-COA sinkiha H-61 - H
COOH COOH
COOH COOH
H-C-H
l
FAD FADH,
1
C-H
11
H-C-H H-C
1 1
COOH Ácido succínico COOH
deshidrogenasa
COOH COOH
H-C
FH Fumarasa H-4-OH
H-C-H
1
C -COOH COOH
Tabla. Energía libre asociada con las reacciones del ciclo de Kreb.5
Si realizamos el balance global de todas las reacciones del ciclo del ácido cítrico,
se ve que en la oxidación de una molécula de acetil-COA se utilizan 2 moléculas de
agua,3 NADAy un FAD,un GDPmás iin fosfato inorgánico, y se producen 2 moléculas
de CO,,4cofactores reducidos, una CoASH, 2 protones y un GTP.
GDP + Pi GTP
~NAD' 3NADH + ZH*
+ FAD + FADH,
Acetil-COA+ 2H,O
Regulación
Varios tipos de mecanismos regulatorios intervienen eii el control de la velocidad
del ciclo de los ácidos tricarl>oxfiicos.Estos son disponibilidad de sustrato, inliibiciúii
por producto e inhibición feedback por intermediarios del propio ciclo. 'ljnibién está
presente la regulación por efectores alostéricos, e intervienen en la regulaciún las
relaciones NADWNAD', AI'PIADP, acetil-CoAICoA,succinil-CoNCoA. Aun cuando
todas las reacciones poseen alguna regulación, las que fuiidamentalniente determinan
la velocidad del ciclo de Krehs son las reaccioues catalizadas por las enzimas isocitrico
desliidrogenasa, cítrico sintasa y alfa-ceto-glutárico desliidrogenasa. Estas 3 reaccio-
nes funcionan lejos del equilibrio y tienen AG negativos.
La actividad de la pirúvico desliidrogeiiasa, discutida antcs, desenipeña también
un papel importaiitísimo en la regulación del ciclo, por cuanto esta enzima es la que
aporta el alimentador, la acetil-COA.
Ácido Ácido
plalacético
\
Fig. 38.7. Esquema de la regulación del ri-
i clo de Krcbs. La aetivacióu fun-
Ácido isocítrico damental de la enzima eílrieo
sintasa se debe a los aportes de áei-
da oralacftieo y del aeetii-COA a
partir de la pirúvieo deshidro-
genasa. La isocitrico deshidroge-
nasa es activada alostGrienmenfe
por el ADP c inhihidii por el ATP.
ATP ADP + Pi
coz+ ADP+Pi
Ácido puúvico + CO, /f Ácido oxalacético
*?M
Eiizinla-B -C,
A'
(-)
o carboxila y se transforinaen ácido oxdacético;
En es- reacción, el ácido p i ~ v i c se
el ATPaporfa la energía necesaria para que ocurra la reacción.
La piruvico carboxilasa es una enzima con 4 subunidades idénticas, cada una de
ellas posee un centro activo, al cual se encuentra unido una molécula de biotiiia. El
k
d'
\u enlace entre el cofactor y la enzima se establece por el carboxilo de la biotina con el
épsilon amino de una lisina. Ver la estructura y otras particularidades de este grupo
prostético en el capítulo 19.
Ácido oxalacético Acido pirúvico La reacción ocurre en 2 etapas. En la primera etapa,la biotina se carboxila con el
aporte energético del ATP, y se forma la carboxil-biotinil-enzima. En la segunda, el
B: biotina grupo earboxilo, así activado, es transferido al ácido pirúvico y se forma el ácido
oxaloacético (Fig. 38.8).
Fig. 38.8. Etapas de In r~ilrcii,iidr la pii-cívico
Esta reacción depende del acetil-COA,el cual es un activador alostérico indispen-
rarhoxilasa. sable para que ella pueda llevarse a cabo.
658 Mdic.íi
Riiqciími~~w
Pi
-$E:-COOH *:-OH -i..-o
.- + :-c + : - C del acetilo
Fig. 38.9. Marcaje de los carbonos de la acctil-COA como alimentador del ciclo de Krebs. En la
primera vuelta no se elimina ninguno de los carbonos como CO,.
,.
, i . t. ~~,.~'(.!\
1
jt-<
H-C'COOH'
I
i !O-C-COOH
1
H
Resumen
La mayor parte de las enzimas del cielo del ácido cítrico están localizadas en
la matriz mitoeondriai. En este proceso se lleva a cabo la última parte de la oxida-
ción de los glúeidos, Iípidos y aminoácidos. Es un proceso cíclico e irreversible, que
mediante sus 8 reacciones va transformando, gradualmente, sus metabolitns inter-
mediarios,de manera que por cada aceíii-COAse forman 2 CO,, 4 cofactores redu-
cidos y un GTP. El destino de estos cofactores es la cadena respiratoria, con la que
se relacionan íntimamente, tanto desde el punto de vista funcional como en cuanto
a su localizacíón mitocondriai. Entre estos 2 procesos se transforman, aproxima-
damente, las dos terceras partes de la energía contenida en los alimentos, en los
enlaces ricos en energía del ATP.
De las 8 reacciones del ciclo, 4 son de oxidación-reducción, y en otra de ellas se
produce direftamente un GTP -equivalente a un ATP- por fosforilación a nivel de
sush9to.
Los principios de la máxima economía y eficiencia se manifiestan en este pro-
ceso mediante los mecanismos reguiatorios. Ya sea por mecanismo de disponibili-
dad de sustratos o por aioesterismo; si el nivel energético celular se encuentra
elevado -aumentosdel ATP, NADH y aceiü-COA-,el pmceso del Cico se inhibe. Las
enz¡mas@adoras más importantes son la pinívico deshidrogenasa-que no perte-
nece al propio ciclo-, la cítrico sintasa, la isocitrico deshidrogenasa y la
alfa-ceto-glutáricodesbidrogenasa: la primera, por ser su producto el alimentador
del ciclo; la segunda, por ser la que regula la reacción de condeusación; y la tercera
y la cuarta, reguladas ambas por control alostérico.
Además del papel del cicio de Krebs en los procesos energéticos, tambihn lo
tiene, indirectamente, en procesos anabóücos del hígado, pues provee de precurso-
res a la síntesis de la glucosa, a la de ácidos p o s y colesterol, a la de las bases
nitrogenadas de los nucieótidos, a la del grupo bemo y de los aminoiícídos. Esto
ocasiona el consumo de metabolitos intermediarios, pero existen mcaones que
los reponen -las reacciones de anaplerosis-; la de mayor importancia es la reacción
catalizada por la pinívico carboxüasa.
Ejercicios
1. Localice en un esquema de la iiiitoroiidria los procesos qiic eii ella se inciieiitrdii.
2. En un esquema, señale cnáles son los proresos 1111~daii origen a 121 acetil-COA.
3. ¿Cuál es la importancia de la eiiziiiia pirú\ i r i ~dis1iidiogrii;is;i cii relación ron el
ciclo de Krcbs y cómo séregiila esta eiiziiii;~:'
4. Cite el nombre d e la enzima o las ciiziiiias dcl ciclo de 111siridos tricarl>oxilicos
que se relaciona con las pn~posicioiiessipiieiitcs:
a) enzimas que llevan a cal>«rc;icciones de dcsliidro~eii~icií~n.
b) enzimas que llevan a cabo reacciones de desca~-l~(~\ilacii)~~.
c) enzimas marcapaso.
d) enzimas que se sitúan en la matriz.
e) enzimas que sesitúan en la iiieinhi-aiia interna.
f~enzimas que intervienen eii una fosforilaiióii a nivel de siisti11111.
5. Cite las enzimas que son reversil>les.J las que no lo son.
6. LE^ qué reacciones i~~tervieiicii las flavopn~tcíiias!eii ciiiles el NAU'?
7. ¿Cómo se regula el ciclo de Krebs?
8. Explique el significado d r anaplerosis cii relación con el ciclo de Krebs.
La cadena respiratoria constituyela última etapa de la oxidación de los principa-
les nutrientes. Es la etapa en la que se conserva, en forma de ATP, la mayor parte de la
energíacontenida en aquéllos y donde el oxígeno -actuandocomo aceptor final de los
electronesaportados por los sustratos de la cadena respiratoria- se transforma en agua.
Para comprender mejor este proceso podemos separarlo en 2: el proceso exergónico
del transporte electrónicodesde los sustratos hasta el oxígeno, y el proceso endergónico
de síntesis del ATPacoplado a este transporte. Dicho acoplaniiento energético ocurre,
como ya conocemos, en la membrana interna de la mitocondria. En este capítulo
vamos a estudiar el primer proceso.
La cadena transportadora de electrones está formada por determinados compo-
nentes que intervienen en una serie de reaccionesde oxidación-reducción, y se produ-
ce deformasecuencial. Los electrones aportados por los sustratos de este proceso van
pasando de transportador en transportador hasta llegar al oxígeno, mediante un proce-
so paulatino con liberación de energía,lo que posibilita la conservación de una parte
importante de ésta, la cual es utilizada en el proceso que se verá posteriormente,
denominado fosforilación oxidativa.
En la gran mayoría de los casos, el sustrato de este proceso es el cofactor reducido
NADH, formado en el ciclo de Krehs, el que va a ser oxidado en esta cadena de
transporte electrónico. Una vez oxidado, el NAD* podrá seguir participando en el ciclo
del ácido cítrico y en otros procesos.
Algunos de los componentes de la cadena del transporte electrónico aceptan y
transfieren hidrógenos, otros, sólo electrones. En algunas de estas reacciones se libera
gran cantidad de energía,en otras muy poca. La cantidad de energía quese libera en
una reacción redox puedecalcularse. El orden en el que se transportan los electrones
por los componentes de la cadena siempre es el mismo y depende de las características
de cada uno de ellos. Esto será tratado en el presente capítulo.
664 Rr<cqtrimicriWditv~
atm
lsbla 39.1. Potenciales de reducción estandar de algunos pares redox con importancia biológica
Nota: Los subíndices 1.11. 111 en las proteínas Fc-S indican el romplqjo respiratorio al cual pertcneeen
En los organismos vivos, y en determinadas condiciones experimentales, la tem-
peratura es diferente de 25 "C, y las concentraciones de los componentes del sistema
redox tampoco se encuentran a uno molal. E1 cambio de estos parámetros hace que el
potencial de reducción sea diferente al hallado en las condiciones estándar, pero puede
calcularse mediante la fórmula sixuiente:
Flavoproteínas
Son 2: la NADH deshidrogenasa y la succínico deshidrogenasa. La primera tiene
como gmpo prostético al FMN y la segunda, al FAD. Ambasflavina~se unen a laennma
de forma covalente. La segunda enzima no es otra que la enzima que cataliza la sexta
reacción del ciclo de Krebs. Por medio de ella se ha visto la integración biológica que
existe entre estos 2 procesos -el ciclo de los ácido tricarboxilicos por un lado, y la cadena
transportadora de electrones, por otro. En la figura 39.2 se observa la forma oxidada y
reducida del gmpofnncional de los cofactores deflavina y,además,las del NAD. Comose
ve en la figura,las flavinas transportan 2 hidrógenos,y loscofactoresde nicotinamida, un
hidruro -un hidrógenomás un electrón. Lasflavinas puedenceder,enun primer paso, un
hidrógeno, formándose un compuestointermedio en forma de radical.
Para mayores detalles de las estructuras completas del FAD y del NAD', el lector
debe remitirse al capítulo 19. La reacción de ladeshidrogenación del ácido succínico
aparece en el capítulo anterior.
R .- 2' -
R
Oxidado Reducido
H: z
CH, CH
Fig. 39.3. Grupo prastética de los citocromos. a) Estructura del hemo que forma parte de los
citocromos b y e. b) Hemo A, forma parte de los ritoeranios a y a,.
Todos tienen en común la forma en que transportan los electrones. El hierro centraldel
anillo hemo de los citocromos transporta un solo elechh, pasando de su f m a h i e m @ I J
-
(fénicaoF~)-ox¡dada-asufonnahieno(II) -ef ( a) -
-
1.1:NADH CoQ rednctasa.
-
2.11: Succínico CoQ reductasa.
-
3. iik CoQH, citocromoc reduciasa.
4. N: Citocromo c oxidasa.
-_i--:lj--li_--
y m representan los lados de la
membrana interna de la mitocan-
dria, que miran al citosol a hacia
la mati-i~,respeetivamente.El paso
dc los electrones a través de los
transportadores, desde los Cofre-
ducidos hasta la oxidación del oxi-
Cof Hz Cof + 112 0, H,O ADP ATP
peno y la formación de agua, ge-
nera un gradiente de protones. Éste +
produce una fuerza protón motriz
que se emplea en la fnrmaeiún del
ATP, con la consiguiente disipa-
ción del gradiente. CofH2: cofactores reducidos; Cof: cofactores oxidados
a Características estructuralesy funcionales de los complejos respiratorios
n b ~ 393.
Complejos respiratorios
II m
Númerode
pmteú>as 25
Cobre
Fonnagrddiente
de protones Sí
2-tenoil- Antimici-
hiflomacetato naAy BAL
Complejo 1
22~exr:.
FMNH, y aquélla oxidada. Los electrones pasan de este compuesto a las
ferro~nlfo~roteínas. y de éstas a la CoQ.
2 H'
N F M W
Flavoprojeína Fe-S
Fig. 39.8. Esqiirliiii <li. 1;t funrien del coni-
~ ~ centros Fc-S Fe
plqii, 1. l ' o < l i los
NADH f 2Fez+ reprcwiii.iti ~ ~ ~ itino. i i o EI NADH
se oiid;i. 1;) ( iiO se reduce y Iiay
H+ 2 H+
una trasliic;iiiúii de protones aio-
El transporte de electrones a lo largo de los componentes de este complejo va
acompañado de la traslocación de 4 protones a través de la membrana interna, formán-
dose un gradiente electroquímico. Se ha demostrado expenmenialmente que en este
paso de los protones se requiere la oxidación de los centros Fe-S y la reducción de la
CoQ. Por ello es que al inhibirse el paso de electrones hacia esta última, con sustancia5
tales como la rotenona o los barbitúricos -que impiden la rednccih de la CoQ por este
complejo-, también se deja de formar el gradiente electroquímico. La estructura de
estos inhibidores puede ser observada en la figura 39.9.
Complejo II
2 ~*e'-, CoQH,
A pesar de ser la actividad de este complejo semejante a la del complejo 1, no
trasloca protones y, por lo tanto, no contribnye a formar el gradiente electroquímico
(Fig. 39.10).
Complejo ill
El electrón de la primera n'a es el que llega a reducir al citocromo c. Esta vía tiene
inhibidores específicos como son el mixotiazol y el BAL (British AntiLewkite), diferen-
tes a los inhibidores de la otra vía -por ejemplo, la antimicina A. La CoQH, aporta un
electrón a la primera n a -la que t e d n a en la reducción del citocromoc-; los protones se
eliminan hacia el ladocitosólico de lamembrana y ellaquedaen su fonnadesemiquhona;
el segundo electrón pasa a las citocromos h. La CoQ asíolUdada es de nuevo reducida por
el electrón que pasó por los citocromos b, y por otro proveniente de Ilisflavoprotenias,y
capta los protones del ladode lamatriz (Fig. 39.12).
QH,
t- /2, Flavoproteínas oxidadas
Fe '+
Q'-
Citosol
Fig. 39.12. Esqiicma del transporte electrónico en el ciclo Q, eonipleja 111. Ei coniplejo I ó el 11 le
ceden uii elertr6ri a la coeníima Q en fornia de mdieal, y eoii 2 protones dc la matriz ella se
reduce. La CuQ H, libre en la membrana puede pasar al lado citosúliro de la niernhranii. 1.a
CoQH, le cede un electrón a la proteína Fe-S, libera 2 protones, y queda de nuevo romo
radical. El cltrtrón pasa de la proteina Fe-S al citoeromo c,, y de éste al citocromo c. La
coenzima Q radical cede su electrón al citacromo b,,, ) ella se oxida, y traspasa la membrana
hacia el lado dc la matriz. El citoeromo b,,, le pasa el electrón al b,,,. Este últiiiio citocromo
semirredtiec 8 la CoQ. que queda de nucro coino radical lista para reeonienzar el ciclo.
Complejo N
Fig. 39.13. Disposieiún espacial dc los camponentcs. a) Del dímero. Ii) De uno de los monómeros que
se ve por el frente y por el dorso. Las proteinas V. VI y VI1 son las únicas que no atraviesan
la membrana.
La función de este complejo es la de oxidar al citocromo c y reducir al oxígeno. Un
esquema de su función global se puede ver en la figura 39.14.
2 ~2 Fc'+x
cit a-Cu
;krFx
cit a,-Cu
02 O*
El hemo quese encuentra del lado de la matriz es el que reduce al oxígeno. Para
reducir una molécula de O, se requieren 4e- que provienen, consecutivamente, de 4
citocromos c reducidos. Al O, no pueden afiadírseles los electrones de uno en uno,
pues produciría un radical termodinámicamente desfavorable (O;). Lo que ocurre es
que el O, se une al mismo tiempo al cobre, (Cu,,) y al citocromo a,, formándose un
compuesto binucleado, y de esta forma se le pueden transferir al oxígeno 2 electrones
a la vez. Los 2 electrones provienen de los centros Cu, y citocromo a, que se encuen-
tran del lado citosólico de la membrana interna y que los adquirieron de reacciones
sucesivas con el citocromo c (Fig. 39.15).
Acoplado al transporte electrónico, este complejo también transloca 4 protones a
través de la membrana, pero su mecanismo molecnlar no se conoce. Más adelante se
propone una hipótesis que lo explica.
676 RNq~dmiccrMHia
Ácido succinico
I
I
NADH + 1 -4CoQ + 111 -* cit c -+ IV +11201
f
Fig. 39.16. Esquema <Id orden dc los com-
plcjos en cl tratispoi.tc de electro-
acil CoA nes. 1.a CoQ iiropia los clcrti.oiirs
glicerol-P de difereiitcs h ~ n t e s .
Muchos trabajas Iian aportado datos en cuanto al orden del transporte deelectrones.
como son el estudio de los potenciales de reducción biológicos de los diferentes pares
redox que intervienen, los experimentos de reconstitución,el uso de inhibidores y otros.
En general, se ha visto que el transporte de electrones se efectúa desde los pares
redox con potenciales de reducción más negativos hasta los pares más positivos. Este
es el fundamento termodinámico del ordenaniiento de los componentes de la cadena
transportadora de electrones. Así, el par NAD+íNADHque tiene el potencial de reduc-
ción más negativo (-0,32 V) es el donador de electrones a la cadena. El primer trans-
portador que los recibe es la flavoproteína NADH deshidrogenasa, cuyo grupo
prostético es el FMN. Este cofactor tiene el potencial de reducción más negativo de
todos los transportadores de electrones de la cadena; y uno de los últimos elementos
qiie los recibe es el grupo Iienio del citocromo a,, cuyo potencial es el más positivo
(0,29 V). Finalmente, pasan al oxígeno, cuyo potencial de reducción es más positivo
(0,812 V) que el del citocronio a, (tahla39.1).
Se encuentra todavía en disctisión el orden que ocupan algunos de los centros
Fe-S. Es bueno recordar que estos coniponentes del transportc electrónico, están
inniersos en los componentes lipídicos de la inemhrana, y que al tratar de aislarlos se
aprecia un cambio en su potencial de reducción. A veces, los potenciales de reducciún
que se observan en las tablas se han obtenido sobre la base del gnipo prostético,
aislado de la proteína. Tanto el entorno de la memhrana,como su unión con la proteí-
na,cambian el potencial de los grupos prostéticos. Otro factor que altera el potencial es
la relación existente entre la concentración del coniponente reducido y la del oxidado.
J,os potenciales de la tabla son los estándares tomados con concentraciones uno niolal
de ambos componentes -oxidado y reducido- del par. Cuando amhos elenientos del par
no están a estas concentraciones, el potencial de reducción cambia conio ya vimos.
Otra evidencia que Iia apoyado el ordenamiento propuesto de los traiisportado-
res, es la reconstitución de la cadena de transportadores a partir de los coniplejos
aislados. Se conoce qiie la reunión del complejo 1 con el 111 es factible y qne los
electrones pasan del primero al segundo, sobre todo cuando al sistema artificial for-
mado por ellos 2 se le añade CoQ.
De la inisnia manera puede reconstituirseel transporte de electrones entre el altu-
plejo 11y el 111. Al reunirse los complejo I l l y IV aislados, el 111 le cede electrones al IV
en presencia del citocronio c. Se 1x1visto que otras secuencias del transporte no ocurren
de forma tan activa conio la expiiesta.
El mismo orden se obtiene si se usan inhibidores de los diferentes componentes
con el fin de tener datos de su ordenaniiento. Se puede saher si los traiisportadores se
encuentran oxidados o reducidos por los cambios de ahsorcWn de luz que presentan.
Casi todos ellos tienen diferente absorbancia a una determinada longitud de onda íhi
cuando están reducidos 11oxidados (Fig. 39.17).
Fig. 39.17. Cambios de absorbancia de al-
aunos transportadores de la cade-
na respiratoria. Se observa cómo
cambian su absorbanciit con les -- cit c reducido
cambios de oxidación y rcducei6n. -- cit c oxidado
ocurre quelos transportadores quese encuentran antes del punto de la inhibición, -el
a, el h y el c- quedarán en su estado reducido al no poder ceder los electrones a los
transportadores a los que normalmente se los entregan. Con esto se demuestra también
que los electrones no pueden ser cedidos a cualquier transportador, por ejemplo del c
directamente al e. Los transportadores que se encuentran en puntos posteriores a la
inhibición, -el d y el e- quedarán en sus estados oxidados, ya que no recibieron nuevos
electrones luego de ceder los suyos a los componentes siguientes. Conocemos que el
complejo 1puede ser inhibido por la rotenona: el 11,por la 2- thenoiltrifiuoroacetona;
el 111, por la antimicina A; y el IV, por el cianuro o el monóxidode carbono (Fig. 39.9).
La utilización de estos inhibidores, uno a nno, con la determinación del a t a d o de
oxidación o reducción de los componentes de los complejos anteriores y posteriores
al punto de inhibición, ha brindado resultados que apoyan el ordenamiento ya señala-
do. Por ejemplo, si comprobamos el estado redox de los transportadores luego de la
inhihicióncon cianuro,se observa que todoslos transportadores quedan reducidos. En
resumen, todas las evidencias aportadas por los 3 tipos de experimentos anteriores
apoyan el ordenamiento que se señaló antes.
,, a -, a
., a a
---- a, . a,
Fig. 39.18. Representación de la hipótesis m 7 c
a,
- a,
del transporte de pratones par el
compleja IV. En negro se re-
H'
d) e) f)
=, :o2
presenta un grupo que cambia su
pK a' sufrir
dueción.
c: lado citosol de la membrana; m: lado de la matriz; a y a,:citocromos a y a,;
cit c: citocromo c.
El gradiente protónico entre ambos lados de la membrana interna -con tina mayor
concentración de ellos del lado del citosol- tiene un límite; mientras este gradientese
esté disipando, el transporte de electronespuede efectuarse,pero si el gradiente no se
disipa, se inhibe el transporte de electrones. En la figura 39.12 se observa cómo un
gradiente elevadode protones podríaimpedir la liberación de protones por la CoQ,lo
que repercutiría también sobre el traspaso de electronesal citocromob. Supongamos el
caso contrario. Existen drogas que impiden que sefonne el gradiente; tal es el caso del
24-dinitrofenolque permeabilim lamembranaa los protones. Al noencontrargradiente
alguno, el transporte electrónico se acelera. De lo anterior podemos inferir que, des-
contando las drogas foráneas, el propio gradiente,las concentracionesde los cofactores
y el oxígeno pueden regular el proceso del transporte electrónico.
Resumen
La cadena respiratoria está formada por 2 procesos: el transporte de el--
nes, que se Lleva a cabo en la cadena transportadora de electrones -proceso exergónico
que genera un gradiente de protones-, y el mecanismo de la fosforiiaaón oxidativa
-proceso endergónico acoplado al anterior.
Enlaeadena~oradeeleetrmies,éstos~detransportadorentrans-
portador, en reacciones de oxidación-reduccióna las d e s se asocia una determina-
da cantidad de energía. Ésta puede caleularse si se conocen los potenciales de reduc-
ción de los eomponentes que transportan los electrones. En una reacción de
oxidación-reducción,el componente cuyo potencial de reducción sea menor le cederá
sus elecímnes al otro; y la cantidad de energía asociada a esa reacción será mayor
mientras mayor sea la diferencia entre los potenciales de reducción de ambos La
energía puede liberarse como calor, pera parte de ella se conserva al formarse un
gradiente de pmtones que es utilizado en la fosforüación oxidativa
Entre los componentes de la cadena transportadora de electrones encontra-
mos flavopmteínas, proteínas Fe-S, hemopmteínas Oos citmomos) y la c&a
Q. Estos componentes se encuentran en la membrana interna de la mitoeondria
muy asociados a los fosfoiípidos de la membrana, y forman 4 complejos mayores
que se asocian frecuentemente entre sí.
Emste una secuencia en el transporte de los electrones por estos complejos y a
través de los propios componentes de cada uno de ellos. Los complejos 1y II -que son
los que contienen las fiavopmteúias- le ceden sus electrones a la ubiquinona, que no
forma parte de ninguno de los complejos. Esta Última recibe electrones también de
otrasíiavopmteínasque pertenecen a pmcem de oxidación de diferentes catabolitm,
y le entrega los electronesal complejo JiL Éste, a su vez, reduce al citocromo e, que al
igual que la ubiquinona no está asociado a los complejos, y por último, pasan los
electrones por el complejo N. Es función de éste formar agua al reducir al oxígeno.
Además del transporte de electrones,los complejos i, DIy N formanun gradiente
de pmtones a h v é s de la membrana inierna No se conoce el mecanismo de forma-
ción del gradientede pmtones. Algunas hipótesisplantean que la función de los trans-
portadores es veetorial, es decir, que los propios transportadoresque portan pmtones
a d e h de electrones, seríanlos que formarían el gradienteal tomar pmtoues del lado
interno de lamembrana d e lamatriz- cuando ellos se reducen, y los eliminaríanhacia
el espacio intermembranoso al oxidarse. Otras hipótesis pianiean que el gradienie lo
forman protehas especiales que c a m b ' i d e conformación en dependencia del esíado
de oxidación de los cofaetom asociados a ellas, puesto que varía el pK de ciertos
grupos ácidos De este modo, y al igual que en la hipótesis anterior, los protones se
asociarían a estos grupos de un lado de la membrana y se díswanan ,. del otro lado.
La regulación del transporte de electrones depende de varios factores: del
aporte de electrones, de la presencia de oxígeno, que es el aceptar íinal, y de la
propia intensidad del gradiente de protones que así impediría o favorecería su
propia formación.
Ejercicios
1. ¿Puede el par redox formado por ácido oxalacéticolácidomálico reducir al que está
constituidopor ácido acético/acetaldehido si se forman las semipilas correspon-
dientes con ellos. Explique.
2. ;Puede el citocromo c oxidado, oxidar a la CoQ reducida? ¿.Se necesitarían condi-
ciones especiales? Explique.
3. ¿Podría el ácido málico reducir directanienteal citocromo c?
4. ¿Qub energíase asocia a la reacción entre los pares redox de la pregunta l?
5. ¿Quéenergíase libera ose requiereen la reacción de reducción del citocromoc por
el citocromo c,:'
6. Expliqnela relaciún que usted cree que exista entre la estructura de la coenzima Q
y su función?
7. Se afectaría la funciGn del transporte electrónico si éste se desarrollara en un siste-
ma de enzimas solubles en un niedio acuoso? Explique.
8. Si empleáramos la antimicina A, en un experimento en el que tuviérauiosfuncio-
nando la cadena transportadora de electrones, qué pudiéramos decir acerca del
orden de sus trausportadores. Explique.
Y. ;Pueden los estados de isqueinia de un tejido afectar IU cadena transportadora de
electrones? Explique.
La fosforilación oxidativa es la síntesis de ATP acoplada al transporte de electro-
nes.. v" se lleva a cabo en la membrana interna de la mitocondria. El transuorte de
electrones por los complejos de la cadena respiratoria culmina: con la producción de
agua, con la formación de un gradiente de protones a través de la membrana interna de
la mitocondria y con la síntesis de ATP. Éste se forma a partir del ADP y fosfato
inorgánico (Pi), al utilizarse la energía contenida en ese gradiente de protones.
En el transporte electrónico intervienen los 4 complejos que sedescribieron en el
capítulo anterior; el quinto complejo, también presente en la membrana interna de la
mitocondria, el de la ATPsintasa, es el responsable de la fosforilación oxidativa.
En este capítulo se describirá la estructura y función de la ATP sintasa, y su
mecanismo de acción. También se tratará de la producción de ATPque se obtiene de la
oxidación completa de la glucosa, y por último de la regulación de la respiración
celular.
Teoría quimioosmótica
9 nm
4
inm
6 iim
I
La F, contiene5 clases de proteínas: dfa, beta,gamma, delta y épsilon. La relación
mediante la quese unen es de alfa,heta,gamma,delta,épsilon,.Las 3 subunidades alfa
se relacionan estrechamente entre si; también tienen una relación estrecha con las beta
y se alternan. Las garnma están en contacto tanto con las alfa como con las beta, pues
su segmento C terminal seinsinúa en el canal central qnedejan lasalfa y la? beta, y por
el lado contrario se une al cuello. La OSCP (del cuello), ver en el próximo epígrafe, se
relaciona tanto con las partículas aifa, como con las heta. Otros detalles de estas protei-
nas pueden verse en la tabla.
SubunidadF, o base
Cociente Pi/O
La reacción de formación de ATPes la siguiente:
También se utilizaron inhibidores para localizar los sitiosfosforilantes. Utilizan-
do al NADH como donador de electrones, si se inhibe la citocromo oxidasa con C N y
se aporta suficiente citncromo c oxidado, se ohtiene un Pi/O = 2. En este caso se ha
impedido, con el inhibidor, que se puedan transportar electrones por el complejo IV.
Asise compmhú quese formaba un A'I'Pmenos, y se crryódemostrar qiie en el comple-
jo IV ocurre un acoplaniiento entre el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.
Utilizando otros inhibidores se corroboró el acoplamiento de la fosforilación con el
transporte electrónico en los otros comple,jos ya mencionados.
Con experimentos y datos senie.jantes se localizó el segundo sitio entre la CoQ y
elcitocromo c, y el prinlero entre el NADH y la CoQ. Estos resultados mostraron que
los sitios íUsforilantes sc correspondían con los complejos 1,111p lV.
Algunos investigadores dudaron en cuanto a si se forniaba Al'Pdirectaiiiente en
cada uno de estos complejos, o si se iitilizaba la energía del gradiente total, formado
por los 3 coniple,jos,en la forinación de los 3 ATP. Segun datos obtenidos más recien-
temente, la fosforilaciún oxidutiva no está localizada ensitios específicos en cadauno
de los complejos mencionados, sino que entre los 3 complejos se genera la fuerza
protún motriz que hace posible la síntesis de ATP.
Economía y eficiencia
EIIel capítulo 38del ciclo de Krebs Iiabíaiiios visto que eii él se formaliaii 3 NADII.
un FADH, y uii GTP. Como por cada NADH oxidado en la cadena reqiir~toriasefonnan
2 3 A T P la~fosforilaciún
~ oxidativa, y porcada FADH, se forman 15, el total de ATP
f0rniados apartirde ladegradación de un m d de acetil-~oAesde 10 molde ATP. Pero
en la formación de &tos nose consume toda la energía qiie está contenida en un mol de
acetil-COA.Una parte de esa energía se pierde como calor.
Se ha calculado experimentalmente que la energía que se libera por niol de ATP
Iiidrolizado es de 7 3 kcal, y la misma cuantía se eniplearía en su formación, pero como
en la niitocondria la relación [ATP]I[ADPI[Pil es alta, es posible que se rrquieran haita
12 kcal.mol- en su síntesis. La oxidacióii de un NADH en la cadena transportadora de
elechonesnos brinda -52,6 k d n ~ o lConio
. por cada NADH sefoniian 2 3 ATP,se conxr-
varían 18,75 kcal.inol. La eficiencia en la conservaeiún dela energía será del 35,6 %.
Se han usado varios tipos de marcadores, entre ellos encontramos a los antieuerpos
a proteínas específicas. Una condición que deben cumplir los reactivos marcadores
empleados es queno pueden atravesar la membrana, y asísólo pueden iraccionar con
la cara cxterna; estacondición lacumplen los anticuerpos.Si ésta queda niarcada con
los anticuerpos específicos que fueron utilizados, por uno de sus lados solamente,
querrá decir quees una proteína que está expuesta a esa superficie y queseencuentra
en la cara de la membrana en la cual se adicionó el anticuerpo.
De tale. investigaciones se ha demostrado que todos los complejos en los que se
conserva la energía,atraviesan hmembrana, presentando una porción de ellos a am-
hos lados de esta última.
H'
H* H+
.
P'
-,
,...,,
.i;~ ~ ~ ~
v
'
+ + + + +Pi
;4-.
+ + + H+
~ ~~~ ~ ~
H+
H+ H'
ATP
Sostrato~
oxidahle~
1
Acetil - COA
transporte
Fosforilación
oxidativa
Procesos
i celulaes
que consumen
ATP
Fig. 40.8. Heplaeibn de la rcspiraciiin re-
lular. Factores que activan los procesos Factoi-es que inl~ihenlos procesos
Desacopladores
Resumen
La fosforilaaón oxidativa e~la sintesis del ATF'amplada al transporte de el-
nes, y se Ueva a cabo en la membrana interna de la miiomndria En el transporte de
el&nes parücipan 4 cnmplejm, pero sólo 3d e d o s , el 1,el III y el N, intervienen en
la fosforilación oxidativa Al ser transprtadm lm electrones a lo largo de estos mm-
plejm, y por un meranismo aún no bien aclarado, se produce un bombeo de prntones
de la matriz a través de la membrana interna, haaa el espacio intermembranow. Esto
produce un gradiente eleetroquúnim entre ambos lados de la membrana interna que
cuaudo alcama una hiena prnión motriz de O p V, y por memismos todavía poco
conoc¡dos, vuelven a fiuirlos pmtones a través del complejo V 6 ATPsintasa, lo que la
ene- y se s i n t e h ATP.
La ATF'sintasa se subdivide para su estudio en 3 partes: cabeza o partícula F,,
que se proyecta hacia la matriz mitocondrial, el tallo o porción intermedia o cue-
Llo, que une a la F, a la base o partícula F, Ésta se sitúa en la membrana interna y
es transmembranal.
La cabeza contiene S proteínas diferentes y se subdivide, a su vez, en 3
subunidades.En cada una de estas subunidadesse s i o t e h ATF'defomm alternada
v consecutiva. al i r cambiando la conformación de ellas. Este oroceso de
fosforilación oxidativa depende del paso de los pmtones a través de la ATF'sintasa,
lo que disipa el gradiente; también depende de la unión de las moléculas de ADP y
Pi a los centros activos. El paso de los protones ocurre a lo largo del canal que
recorre tallo, cuello y cabeza y, como yn se mencionó, cuando el gradiente
electmqumiico llega a un cierto nivel.
La energía que estaba contenida en los cofactoresreducidos es muy bien apro-
vechada en la súitesis de ATF'. La regulación de la síntesis del ATF'está muy relacio-
nnda con la regulación del transporte electrónico y con el ciclo de Krebs. El ATF', al
unirse a una pmteina inhibidora asociada al complejo V, lo inhibe, pero tamhién se
debe recordar que el ATF' a su vez inhibía el cielo de Krebs, lo que pmvoca menor
producción de cofactores reducidos. Esia falta de s u s t r a h enlentece la cadena
transportadora y disminuye la f o m a ó n del gradiente protónico.
La desinhibiaón de todo el sistema se logra con la presencia de mayores ron-
centraciones de ADP y Pi, al ser el ATF' consumido por el organismo. La presencia
de ADP activa enzimas del ciclo de Krebs siempre que exista el alimentador corres-
pondiente (el acetü-COA)y suñcienies meiabolitos intermediarios -sobre todo 4ci-
do oxalacético. Esta activación del cielo aumenta la producción de cofactores re-
ducidos, lo que activa el transporte de electronesy aumenta el gradiente protónico
que, a su vez, se está disipando a través del canal de la ATPsintetasa, ya que éste se
encuentra abierto debido a que los centros activos se hallan ocupados por ADP y Pi,
lo que ha provocado el desplazamiento de la proteína del centro activo.
Ejercicios
1. Haga un esquema que justifique la síntesis total de ATPque se obtendría de la
oxidación de un m01 de acetil-COA.
2. Relacione todas las proteínas que iiitervendriaiien la producción del prinier mol de
ATPdel prol>leo~a anterior.
3. Si incorporáramos a un liposoma el coiiiple,jo 111y el V, ¿,qué otros factorcs se
tendrían que adicionar para quese llevara a cabo la síntesis de ATP?
4. ¿Cómo podría demostrarse, tcbricainente, con el uso de ioliibidoresquc el comple-
jo 1 es un sitio en el cual se libera suficiente energía para que se produzca la
fosforilaciónoxidativa? Mencione los iiihibidores que se emplearían.
5. :,Podría ocurrir la síntesis de ATPcn ausencia de la E,? Explique su mpuesta.
6. Haga un csqucina que relacione el ciclo de Krclx con el transporte de electrones y
la fosforilación oxidativa. Basándose en este esquciiia, explique la regulación de la
respiración celular:
a) Ciiando la relación cofactorcs reducidoslcofactoresoxidados es alta.
b) Cuando la relación ADPl ATPes alta.
c) Cuando disminuye el PO, debido a una isqiiemia.
El término inetabolisnio se origina del griego metiibolt!, que significa cambio. Fue
utilizado por primera vezen el tratado acerca de la teoria celular de TbeodurScu~ann
en 1839,pero su uso no se generalizó hasta ser retomado por AlicliaelFo.ster,en 1x78,
en su texto de fisiología, y unos años después por Ru«ell H. Cliittenden, en sus
publicaciones científicas.
Hoy, niuchos autores definen el metabolismo conio el conjunto de todas las reac-
ciones enzimáticas del organisnio, si bien algunos consideran que deben incluirse en
el concepto ciertas transforniaciones de naturaleza fisicoquíniica,tales coino los meca-
nismos de transporte de snstancjas.
Para consultar otros aspectos relacionados con el término metal~olismoy sus ver-
tientes anabolismo y catabolismo el lector debe acudir al capítulo 21.
Por su parte, el concepto metabolismo intermediario se encuentra todavía en evo-
lución. Algunos autores aún lo utilizan como sinóninio de nietabolismo, pero la
mayoría suele asociarlo con el de metabolismo energético, sobre todo con aquellos
procesos relacionados con la producción de energia inetabólicaniente útil.
En este texto entenderemos como nietabolisnio intern~ediarioaquellos procesos
metabólicos vinculadoscon la incorporación, intercoiiversión,degradación y excreción
desustancias biológicas de ba,jo peso niolecular. Se refiem fundamentalmente al metabo-
lismo de los inonosacáridos, aminoácidos,ácidos grasos y compuestos relacionados.
Se excluyen de la concepción de nietabolismo intermediariolosprocesos relacionados
con lasíntesisdemacromoléculas -con la excepción del glucógeno. Hoy casinadie considera
los procesos de la genétia molecular como parte integrantedel nietau~¡~nio intermedio.
Nótese que con esta definición los procesos de la respiración celular (sección VII)
deben ser considerados como integrantes del metabolisn~ointermediario, si bien su
interés particular justifica su estudio por separado.
I'ig. 11.2. Todas las nioléri~lasde una siistanria que se localizan dentro de las células pertenecen al
pool iiitracelular de dicha sustancia, aenqiic los rompartimicntos intracelulares se Iiallen
separados en las células iiidi~idualcspor sus carrcspondicntcs nienibranas plimnátiras.
La ventaja inetodológica del término radica en que todas las moléculas pertene-
cientes a un mismopoolpneden participar en los mismos procesos nietahólicos y estar
sometidas a los mismos mecanisnios de regulación.
El concepto pool no es sólo una cómoda abstracción, sino que tiene una base
objetiva debido a la estrecha coordinación existente en el funcionamiento de todas las
células del órgano u organisnio. El hioquímico puede estudiar el estado y com-
portamiento del poolde un compuesto determinado en los hepatocitos de un fragmen-
Fig. 41.3. El I>anoraima iiietahólico estudia-
to de hígado, por ejemplo, y de niodo general puede extrapolar sus conclusiones a do en un grupo de células de un
todos los hepatocitos del hígado, pnes lo coniún es que, en un momento metabólico 6rgmo refleja, dc modo general,
dado, todas e s t a células presenten un panorama metabólico común (Fig. 41.3). cl estado iiietahólico de todas las
El lector perfilaráesta concepción en la medidaen que profundiceen sus estudios célitlas del inisnio tipo que forman
parte de dielio Úi-gmo. Esto per-
sobre el metabolismo.
mite deducir su estado funcional a
De cuanto queda dichu debe entenderse que un pool metahólico no será nunca partir del estudio de un fragmento
estático, sino que se caracterizará por un equilihrio dinámico, expresión del principio o grupo dc céliilss.
Entrada - metab61ico- 'dida
del recambio continuo, de niodo que existirán procesos que aportarán moléculas al
P o l y procesos que las sustraerán de éste (Fig. 41.4).
Las sustancias que participan en el metabolismo intermediario pueden ser coiisi-
deradas como pertenecientes a un poolcomún.
Kg. dl.4El pool nietñbtilico cunstituyc iin A continuación se consideran los procesos quc aportan sustancias hacia el meta-
concepto dinániico. E1 coinjunto de
moléculas que l'orman parte de un bolismo intermediario y las sustraen desde él.
pool drterininsilo sc renueva con-
tiiiiianiente nicdinnte loa procesos
~ U aportan
C y wstraeii siisiiniias
de dirlio pool.
Incorporación de sustancias al metabolismo intermediario
La incorporación de sustancias al metabolismo intermediario se realiza a partir de
fuentes endógenas y exógenas (Fig. 41.5).
Circulación general
Resto del
organismo
Hígado
Sistema linfático
Resumen
El metabolismo intermediario es el coqjunto de procesos metabólicos relacio-
nados con la transformación de sustancias de bajo peso molenilar, principalmente
los precursores de macmmoléculas. Sus funciones son la obtención de energ'a
metabólica, el suministrode precursores parala síntes'i de diferentes biomolénilas,
la interconversión de estos precursores y la eliminación de sustancias de desecho.
Una regularidad notable del metabolismo intermediario es el cumplimiento de
los principios de la bioquímica.
Al pool del metabolismo intermediario ingresan sustancias provenientes de
fuentes endógenas producto de la degradación de componentes propios del orga-
nismo y de la síntesis de ellos, y también mediante los alimentos que representan la
fuente exógena. La digestión de estas sustancias es un requisito necesario para que
se produzca la incorporación a parür de esta fuente. Esta digestión es fundamental-
mente un proceso hidm1ítico de carácter enzimático que tiene lugar en el tubo
digestivo. Los productos de la digestión son absorbidos en el intestino delgado,
desde donde alcanzan al resto del organismo.
La salida de sustancias del pool del metabolismo intermediario se produce
bien por su uolizaaón con h e s plásticos o energéticos, o bien por su excreción.
En condiciones normaies existe un equüibrio entre los ingresos y egresos de
sustancias del metabolismo intermediario, por lo cual sus concentracionesse man-
tienen dentro de ciertos h i t e s .
Los diferentes procesos del metabolismo intermediario están estrechamente
vincuiados, lo que les confiere unidad funcional.
Ejercicios
1. ¿Qué se entiende por metabolismo intermediario y cuáles son sus funciones?
2. ;Cuáles principios de la bioquímica se verifican en los procesos del metabolismo
intermediano?
3. iCuál es el significado de los términos siguientes:
a) Pool de amoníaco del organismo.
b) Pool intracelular de colesterol.
c) Pwlintramitocondrialdeacetil-COA?
4. ¿Cómo se produce la incorporación de sustancias al pool del metabolismo
intermediario a partir de fuentes exógenas?
5. :,Por qué las macromoléculaspueden ser consideradascomo fuentes de sustancias
para el metabolismo intermediario?
6. ¿Cuáles son los principales productos finales del metabolismo intermediario y por
qué vías son eliminados del organismo?
7. Teniendo en cuenta los procesos que aportan compuestos al nietabolismo inter-
mediario y los sustraen de él ¿,cómopodría explicarseque una persona:
a) Aumente de pesocorporal.
b) Adelgace.
Resumen de la sección
1
I'ig. 42.1. 1,oc;iliirarióii <Ir lar ciiiiiiia< di-
,\
gesti!as que degrad;iii ;i los
glúciilos. IGi la figiira se piiedc
«liserrar la loritliznci6ii y el 4ti0
! de acción dc ambas aniila$ns ! dc
1 1;sdisar;ii.id;isas, La accWii d e la
atiiilasa d i \ i i l sobre rl aliiiidóii cc
Transportador serosal
Lumen ?
~ a +
'
<
Iig. 42.4. Representación esquemática del
transportador de glucosa. En el
esquema puede apreciarse la exis-
Sitio de Células
tencia de un sitio de unión para la Difusión
glucosa (o galaclosa) y 2 para los epiteliales
ion= de Na' en la proteína trans-
portadora. El transporte activo de
este ion arrastra también al
mannsaeárido hacia el interior de
las células epiteliales del intestino:
ello es posible par la participación
de la bomha ATPasa depcndienie
Sitio del
N
'r 'i
j del intestino
de Ns' y K+.
&
acciónfarmacológica cardiotónica. Estecompuestoes un podeminhibidor de la ATPasa
dependiente deNa+-K+y provoca un incremento en la concentración intracelular de Na'.
En estas condiciones, el gradiente de iones Na' se disipa y, por tanto, el transporte del
monosacárido se detiene.
1
OHCHZ
OH
Ouabaína
coo-
Yig. 42.5. Esquema de los transportadores dc glucosa en miirniferas; estos transportadores paseen
12 segmentos transmembranales en a hélice.
ATP ADP I
Hexoquinasas O*
OH
Glucosa
Resumen
Los glúcidos son los nutrientes m& abundantes de la mayoría de las dietas
humanas y pueden ser oligo o polisacáridos. Entre los primeros se incluyen la
sacarosa y la lactosa, y entre los Últimos el almidón, el glucógeno y la celulosa.
La digestión del almidón y del gluc6geno se lleva a cabo en la boca y en el
intestino con la intervención de la amilasa saliva1 y, principalmente, de la
pancreática; la degradación de los productos formados por la acción amü&ica
maltosa, maltotnosa y dextrinas Iúnites-, así como de la ladosa y la sacarosa, se
efectúa por la acción de las disacaridasas intestinales -maltasa, lactasa y el comple-
jo sacarasa-isomaltasa-; como productos ñnales de la acción conjunta de todas
ellas se obtiene: glucosa, gaiactosa y fmctosa. La falta de alguna de estas enzimas
puede ocasionar la intolerancia a algún tipo de glúcido.
La celulosa, polisacárido constituyente de la fibra vegetal, no puede ser degra-
dada por el ser humano, por lo que no es utilizada como nntriente; sin embargo,
posee algunas acciones digestivas importantes.
La glucosa es el producto principal de la degradación de los glúcidos de la
dieta. Este monosacáridose absorbe por un mecanismo de transporte activo secun-
dario asociado con el cotransporte de sodio. La entrada de @osa al músculo y
adipoeito requiere de insulina; sin embargo, N el cerebro ni el hepatocito tienen
este requerimiento.
Las fosfotransferasas son las enzimas que fosforilan a los monosacáridos. La
bexoquinasa cataliza la fosforüación de la glucosa y otras hexosas, y existe en 4
formas isoenzimhticas diferentes, las cuales presentan afinidad y especüicidad dis-
tintas ante la glucosa.
Los derivados fosforilados son más activos metabóiicamente y constituyen
mejores sustratos de las enzimas de las diversas rutas en las que ellos participan. El
gmpo fosfato se tran&ere desde una molécula de ATP. Los derivados fosforilados
de los monosacáridos quedan atrapados intracelularmente.
La glucosa-6-(l>)es un compuesto central en el metaboüsmo de los glúcidos.
Dicha molécula constituye el precursor del glucógeno y otms poiisacáridos, así
como de diversos oligosacáridos; la glucosa-6-(l>)puede seguir otros desünos, tales
l
como su oxidación en la vía glucoiítica o el ciclo de las pentosas, entre otras alter-
nativas metabólicas.
l
Ejercicios
1.Haga una lista delos glúcidos niás abundantes de la dieta humana. Especifique en
cada caso si es oligosacárido o polisacárido, y señale los monosacáridos constitu-
yentes.
2. Haga una lista de las distintas enzimas digestivas de los glúcidos, y especifique
localización p tipo de enlace que hidrolizan.
3. ¿Qué enzinias participan en la digestión de la lactosa? ;Cuáles son sus productos
finales?
4. Represente esquemáticamente la degradación del almidón hasta sus productos
finales. Indique en cada paso la enzima iiivolucrada.
5. Explique la absorción de la glucosa desde la luz intestinal hacia la sangre.
6.iCuál es la acción de las fosfotransferasas? Diga su importancia metabólica.
7. Mencione los distintos tipos isoenzimáticosde la Iiexoquinasa. Indique las formas
predominantes en el cerebro, músculo esquelético y tejido hepático.
8. Establezca una comparación entre la Iiexoquinasa tipo 1y la tipo N (glucoquinasa)
en cuanto a especificidad de sustrato, valor de Km para la glucosa, inhibición por
producto final y dependencia de la insulina.
9. ¿Qué reacción cataliza la glucosa-6-fosfata~a?¿,Quéimportancia tiene su presencia
en el hígado?
10. Realice un esquema donde se evidencie el papel central de la glucosa-6-(P)en el
metabolismo de los glúcidos. Señale en cada caso el nombre del proceso o de la
enzima relacionados con cada destino.
Los aniiiialcs se aliiiieiitaii de foriiia cliscoiitinua y disponen de la energía que
requieren a partir de aquélla que conservan alinaceiiada en foriiia de sustancias dc
reserva.
ti11 Iioinlirc normal, de 70 kg de peso, tiene una reserva energética de iiiás de
135 000 kcal en foriiia de inoléculas diversas. Las nioléculas que fiiiigeii coiiio
aliiiaceiiadoras de energía cii el ser Iiuinaiio son de naturalcm química variada: lípklos
(triacilglicerolcs)y polisaciiriclos; las proteínas, especialiiientelas proteínas muscularcs,
aunque no tienen fuiicióii específica de reserva energética, de hecho aliiiacenaii cierta
cantidad de energía que puedeser utilizada por el Iionibre en cleterii~i~iadas coiidick~iie~.
El conipiiesto gliicídico que cmnplc la fiiiicióii de almac611(le energía en los
animales es el glucógeiio, que es capaz de conservar alrededoi- de 600 kcal, aun
después rlel a y n o d e una noche. Esta niolécula tiene la capacidad dcser nípidaniciitc
movilizada aiile rcqueriiiiieiitos energtticos del orgaiiisino.
Eii el presente capítulo se tratará todo lo relacionado con la foriiiacibii y
degracl~cibnde este l~olisacárido,yse hará especial Iiiricapié en los rtiecanismos que
regiilan ambos procesos.
1.Las moléculas precursoras se añaden una a una, es decir, el proceso ocurre gradnal-
mente.
2. Los precursores deben estar en forma activada.
3. Frecuentemente, la síntesis está acoplada a la hidrólisis de pirofosfato.
4. Se requiere un molde.
5. Se precisa una molécula cebadora o primer.
En la glucogénesisson válidos todos estos requerimientos con la única excepción
del molde, ya que conlo se sabe, es una macroniolécnla monótona, con muy poco
carácter informacional. Como todo proceso biosintético, requiere energía, la que es
aportada mediante la formación de un intermediario, el precursor activo, es decir, el
uridín difosfato-glucosa (UDP-glucosa), que es la molécula donadora de residuos
glucosilos. El procesose lleva a cabo por la adición secuencial de moléculas de glucosa.
Este proceso puede dividirse por etapas análogas a las consideradas en la síntcsis <le
otras macroinoléculas: preiniciación, iniciación, alargamiento y terminación.
Como fuera señalado, para la síntesis de glucógeno no se requiere IIII niolde, pero
sí se precisa una inolccula cebadora o primer: En efecto, cn el proceso de formación de
la cadena (leglncógeno intervienen varias emimas. pero la más importante de ellas es
la conocida como glucógeno sintasa, la cual no puede unir 2 residuos de glucosa a
partir de U>P-glucosa;esta rnrinia sólo puede alargar una cadena prcesistentc <le
gliicano de tipo v 1- 4. La proteína glucogenina funciona como el priniei. eii la
síntcsis de glucógeno. La glocogenina se glocosila por la acción de la enzima glocosil
transferasa, que cataliza la transferencia de residuos de glucosa de la IIDIJ-glucosa;la
glucosa se uneal grupo OH del residuo de la tirosina 194. Esta reacción procede hasta
que se ha foriiiado una cadena con alrededor de 7 residuos de glucosa. Es entonces
que la glucógeiio sintasa coinicn~asu accidii, niieiitras aún la cadena polisac5rida
está en crecimiento unida a la glucogenina. Esta proteína se separa sólo después que
el gránulo de glucógeno ha alcanzado determinado tamaño (F'ig.43.3).
Alargamiento d e la cadena d e glucógeno
Es la etapa fnndaniental de todo el proceso. Dado qne por lo general cxiste tina
lnolicula de glucógeno preexistente, la síntesis de este polisac;irido frecnente~nente
no requiere que se lleve a cabo la etapa precedente de iniciación. ICii la etapa de
alargamiento de la cadena de glncógeno participan 2 enziinas diferentes: la glocógcno
sintasa ya mencionada, y la enziina raniificaiitc. Esta iiltiiiia esistc en exceso en las
células y no constituye paso liniitante; la gliicógeno sintasa es la eiiziiii;~niarcapaso,
reguladora principal de la glncogénesis. 1.a glucógeno sintasa cataliza la adición de
residnos de glucosa provenientes de la UDP-glncosa, aliirgando la c;idena preexistente
unida a la glucogenina y forinando enlaces del tipo a 1-4. por tanto es la respwisal~le
de la formación de las cadenas lineales (Fig. 43.4).
Glucógeiio + UDP-glucosa +.
+ Clucógeno + UDP
(tiresiduos ín -& I i-esiduos
de glucosa) c i i glucosa)
Glucógeno + Pi 7-
-f Giucógeno c Glucosal-(P)
(tiresiduos ( n - l residuos
de gliicos~) de fliicus;i!
1 OH
HO 1
loao@ 'O-R
1 OH
1 1 O-K
HO HO HO HO HO HO
Glucosa - I -
fosfato
enlace u 1-6 se hace vulnerable a la acción ir gluiosidásica del otro centro activo y
~ ~~ .
éste es esciiidido hidrdíticaineiite, produciénclose glucosa lilirc (Fig. 13.7).De esta
forma puede volver a actuar la gliicógeno fosforilasa hasta llegar de nuevo a 4 residuos
antes de otro punto de raiiiiticacióii, ocasión eii que se requeriría igiialinerite el
concurso de la enzinia desramificante.
De nianera que es la acción concerti~<la
de aiiilms enziinas: la gli~cógcnofosforilasa
y la desrdniificante. la que produce la degra(lación coiiipleta del gliicógen~~. Coiiio
~irodoctosprincipales se ol)tieneii glucusa-l -(P)!glucosa lilwe en iiiia proporción de
12:l (Fig.43.X).
La gliicosa-I-iP), producto principal de la gIiicogeiiólisis, se conrierte en
glucosa-6-iP) por la acción de la enzinia fosf'~~gli~ci~iiiutasa,la cual. conio f11ei.d !a
sefialado. cataliza tina reaccii,ii re\ersil~le:
El riñón y el intestino taiiil)ii.ii poseen diclia eiiziiiia. Se sabe que los nionosacirido!i
fosf'orilados no piieden salir dc. las c6luias, por 111 (pie en el iiiúsculo la giiicosa-6-(P),
formada por la degradaci61i del gliici,geno, no pasa a la sangre y es utilizada por el
propio tejido muscular. en taiiici cliie la glucosa-64') procedente del glucúgeiio
Iiepático, puede con\ertirse eii gliicusa l i l ~ r por
e la acción de la glucosa-6-fosfatasa y
salir a la sangre; ésta es la causa de qiie el glucógeno Iiepático contribuya a niantener
la gliceniia y el inoscular no.
El gliicógeiio iiinscular es, por t;iiito, fuente de A T P p a w 111srequeriiiiiciitos
ellergéticos de esle te,jido durante Iü contracciú~i1i111scul:ir.11110s I I I ~ S C I I ~ Orojos
S
-c(~~iio
el corazúii-. tejidos mil? vasculiirizados con p x i i ciintidad de iiiiogloliiiia !
mlly oxigenados. la glncosa proveída por la dcgradaciúii del glncógeno es
preferentemente iiietaliolizada Iiasta <:O, m i s H,0. coii un iiiayor reiidiniieiito
energético, lo ciial permite iiiia actividad fisica prolongada. Eii las Iiliras I>laiic;i,
nienos uasculariza(las y oxigenadas. la glucosa se degrada iirayoritariaiiic~iteIiasta
ácido láctico, con un rendimiento energético iiiuclio iiieiior; en este caso la actividad
musciilar debc ser rápida, de corta duraciúii. En los seres liuiiianos, la mayoría de los
inúsculos esqiiel&ticosson mezclas de filiras I>lanc;isy rojas, por lo que se favorece
tanto la actividad fisica de corta <Iur;~ciúiicomo la iiiaiitenida.
~ r < i t e í qiiinasa
ii~
estiinulada por
Fwiitc: Vrwll O. y \óclt .lC.: Iliocliciiiistry. Segiiiida edición, Jubii Milry aiid witr. Iiir., 1995,
Por otra parte, cii el citosol, la fosfoproteína fosfatasa-1 resulta inhihida por su
uiiión al inliibidor de la fnsfiqxoteíiia fosfatasa-l (iiihibidor-1). La regulación de la
actividad del iiiliihidor-I depende de AMPc y de Ca". Si aumenta la concentracióii
del iiiicleótido cíclico se activa la proteína quinasa, p fosfinilay activa al inhihidor-l.
Si laconcentración deiones de calciose eleva, se activa la proteíiiafosfatasa 2B quc
desfosforila e inactiva a dicho inhibidor. Cabe señalar que a t a fosfatasa no resulta
iiiliibida por el inliibidor-1-hsfi~tasa(Fig. 43.14).
1 AMP
t
La fosforilasaa tiende a adoptar su fornia alostérica activa R,a menos que exista
una elevada concentración de glucosa, niolécula que actiía como efectoi. negativo. En
la figura 43.16se mnestra u11 esquema siniplificadode este efecto.
1
Fuente: Vuelt 1). y Voell .IC.:
Iliorlieiiiistry. Seguiidii ediciúii, JoIiii
Wilq mil sons, Inr., 1995.
Glucógeno foshrilasü b
- ATP
\\ /
AipP
i
Proteína fosfalase
d'
Pi
\
H,O
t
C k ~ ó g e i l otoskxiiasa quiiliisa
La actividad de la fosfoproteína fosfatasa-1 del hígado es, en cierto modo,
controlada por su unión a la fosforilasaa. Las 2 formas, T y R, de la fosforilasa se unen
a la fosfoproteína fosfatasa-1,pero únicaniente en el estado T el grupo fosfato unido a
la serina 14, es accesible para la hidrólisis, y se convierte en fosforilasa h. Por lo tanto,
cuando la fosforilasaa está en sil forma activa R,ella elimina la fosfoproteínafosfatasa-
1de la circulación.
Cascada enzimática de la giudgeno fosforilasa. La glucógeno fosforilasa, al
igual que la glucógeno sintasa, forman parte de cascadas enzimáticas. Como se cono-
ce, esto produce un efecto amplificador de una señal. La señal puede ser provocada por
una hormona u otra sustancia, conio sucede con la llegada a la célula de una hormona
que provoque la activación de la adenil ciclasa y, por ende, se eleve la concentración
del AMPc intracelular, lo cual activaría la proteína quinasa dependiente de .AMPc, y
ésta actuaría a su vez activando, por fosforilación,a la glucógeno fosforilasa quinasa,
la que por ultimo transformaría la forma T de la glncógeno fosforilasa h. inactiva, en la
forma a,activa; ello permitiríala inmediata y rápida degradación del glucógeno. En la
fiyra43.18 puede apreciarse un esquema de esta cascada enzimática.
I Adrenalina
l
Proteína Proteína
quiiiasa
(inactiva) [activa)
[.'¡c. J1.18. Cascada ciiziiiiHtira dc la
gliiciigeiio fosl'ui-ilasa. La
gliiri,eno kosfurilasa participa de
iiiia cascada enzimítira que pro-
viira la aiiiplifir;iciiin de la cefial
Iwriiioiinl. Liis Iirirrnoiias adrem-
liiiii o gliiciigbn coiidicioniin la nc-
liweiói>de la adcnilaterielasa,ésta
iiitci.ricne en la f ' o r m a e i h d e
AhlPc a partir de ATP; el AMPc
activa la proteinn quinasa: esta ÚI-
tiiii.~.asii v r r . a c t h a a la glurbgeno
f<isftirilasa quinasa, l a cual con-
rierte a la gliic6geiio fosliwilasa b
en 1st fornisi activa n.
,. . .
fnsfatásica se activa por fosforilación en el sitio 1 por la proteína quinasa dependiente dc
insiilina iFig. 13.10).Si la sul)unidad c se niir a la proteína iiiliil)idor-2 se inactiva. 1,as
fosfatasas desenipeñaii un papel finidaiiiciital en la regnlación de nanierosos procesos 1.
cada día son niás los inecaiiisinos en que aparecen iiivolucradas. El esquema de la figura
43.19 resume el niecanisnio (le niodulacibn co\-alentede la glucbgenosintasa.
Nótese queen esta enzima se produce 1111 efecto contrario alde lagluci,gciiofosfoiilasa,
ya que la fosforilacióii inactiva la enzinia en tanto qne so desfosforilacibn la activa.
Reguladón alostérica. La glucúgeno sintasa presenta tauibibii regulación alosté-
rica. La glucosa-64P) actúa como efcctor positiio sobrc la forma h. activ&idola,de aliíel
AMPc
nombre D dado a esta fornia de la e~uiiiia-D por dependiente de glucosa-6-(P)a diferencia
de la fonna a, identificada coinofornia 1-independiente de tal metabolito-.Esta acción de
la glucosa-6-(P) resnlta contrarrestada por el AMP, el ADP, la fasfocreatina Y otros
metabolitos. El glucógeno ejerce uiia acción inliihitoria sobre su propia síntesis. Se sahe
que en la medida en que se acuniula glucógeno, la cantidad dc glncógeno sintasa a
decrece, aunque el mecanismo por el c w l ello ocnrre no esti claro; se plantean 2
po,sibilidades:
ri.
,,S 7
'4TP AMP cíclico (AMPc)
Proteína Protcínr
quinasa quinasa
(inactiva) (activa)
En la figura 43.21 se ninestra un resumen de amlias cascadas,lo que permite una
visión integral de los efectos provocados por los incrementos de conceiitración de
AMPc y de otros efectores. Debe notarse cómo tal condición produce lafosforilación
de las 2 enzinias regiila<lorasclaves del metabolisino dcl glncbgeno, lo que conduce
a la activación de la glucógeno fosforilasa y a la inactivación de la glucógeno
sintasa; ello significa que en tal situación se favoreceria la glocogeiiólisis, en tanto
¡lile la glncogenogtnesis estaría deprimida. Un efecto contrario se obtendría si decrece
la concentración del nncleótido cíclico o si se provoca la activación de las fosfatasas;
en tal caso se favorecería la giucogénesis sobre la glucogenólisis por activación de la
glucógeno sintasa e inactivación de la glucógeno fosforilasa.
Regulación hormonal
Las principales hormonas qne actúan solm el metabolismo del glucógeno liepitico
y muscular son la adrenalina, el glucagón y la insulina. La priniera, desde el punto de
vistaestructiiral.constitiiyc ni derivado aminoacídico y es secretada por la m6dnla
snprurrenal. Las otras 2 son secretadas por el piiicreas: el glncagón. IIII poliptptido
sintetirado por las ctlulas o: y la insulinza, de naturaleza protcíiiica. y secretada por
las c6lnlas P.
La señal metahólica que induce la liheracibii dc glncagóii por el páncre;is es la
Iiipogliceniia. 1.a adrenalina es liberada principalmente por estímulos iierviwos aiite
sitiraciones de intensa tensión eniocioiial (stress-).El glncagún actúa eii el liigado, en
tanto que la acción fiin<laiiientiilde la adrenaliiia es en el niuscnlo, auiique se sabe que
presentar un efecto menor en el hígado. La unión de estas hormonas con sus
receptores, en los te,jidos diana, provoca la activación de la enzima adenil ciclasa, la
que cataliza la síntesis de AMPc a partir de ATPiFig. 43.22).
El increnientode las concentraciones de AMPc producirá la activación de la eiiziina
principal de la degradación del glucógeiio -la glocógeno fosforilasa-y la inactivación de
la enzima clavedesu síntsis -la gliicógenosintasa-,todolo cual favorecerá la degradación
del glucógeno en tanto que la glucogénesis resultará deprimida. El aumento de la
glucogenólisishepática permitirá incrementar los niveles de glucosa sanguínea, con lo
cual se responde a la hipoglicemia. La activación de la glucogenólisis muscular, como >a
se conoce,no aportará glucosa a lasangre,pero proveerá a este tejido de glucosa adicional
como fiiente de energía para el ejercicio intenso.
en pícticaniente todos los tejidos. Los lisosonias captaii los griiiiilos de glucógeno. y
tamhitn se acuinula este polisacárido extralisosoiiialine~~te. La niarcada cai-rlioniegali;i
que suele estar presente en estos casos provoca la muerte 21 edades tciiipraiias. Lii 1;i
glucogenosisdetipo IU-enfermedad de Coii-, la eniima qiie falta es la desrainific;~iite.El
cuadro clínicose oarece al de la enferniedad de von Gierhc. ainioiie nnicho niai l e ~ e .
Ejercicios
1. Establezca una coniparacibii entre los procesos de glucogéiicsisy gliicogeiiólisis
eii cuanto a localización, consideraciones energéticas, etapas y enzinias partiii-
pantes.
2. Expliqoc por qué el glucbgcno nitiscular no contrihuye sensihlcnieiite iil iiiaiitriii-
miento de la gliceniia, exponga el destino del producto de la glucogei16lisise11
este te,jido.
3. Ibndameiite. desde el punto de vista niolecular, la capacidad de niovilizaci61i
rápida de glucosa a partir de gli~cbgenotanto mi Iiigado conio en niusculo.
4. Mencione las veiit@isdel almacenamiento de energía en forina de glocbgciit).
5. El ayuno es una señal para la librrscibn de la Iiorniooa glucagón. Realice 1111
esquenia que ponga de manifiesto el efecto de diclia Iioriiinna eri el nietabolisiiio
del gliicópeno hepático.
6. Explique la influencia de la glucosa libre, la glucosa-6-(P) y el glncógeno en el
metabolisino dc este ultinio compuesto.
7. Explique el papel de los iones Ca" en el metabolismo del glucógeno. Exponga el
mecanismo probable de este efecto.
8. Haga un esquenia quc resuma la regulación covalente y alostérica de la glucógeno
fosforilasa.
9. Represente esqueniáticamente la cascada enirnática en la que participa la glucRgeno
sintasa.
10. Siiponga para el caso de la cascada de la eiiziiiia glucógeno fosforilasa, que el
iiuniero de recanibio es el mismo para cada paso de la cascada y que es igual a 10,
es decir, que porcada AMPc se activan 10 proteínas quinasss y asísucesivamente;
asnnia que como respuesta n la acci611de la adrenalina, se sintetizaron 5 moléculas
de 4Ml'c. ¿Cúantas niol6culas [le gliicógeno fosforilasa b pasarán a la fornia a?
11. Fundainente, desde cl punto de vista inolecular, el cuadro clínico que se constata
en la eiiferiiic~ladde von Gierke.
En condiciones normales, los glúcidos constituyen la principal fuente de energia
en los animales. Como se vio en el capítulo 42, el producto principal de la digestión de
los glúcidos de la dieta humana es la glucosa y, en menor medida, otros monosacáridos.
En la mayoría de las células, la vía principal de degradación de la glucosa es la
glucolítica,aunque en algunos tqjidos resulta importante la vía de oxidación directa o
ciclo de las pentosas. Por medio de la glucólisis, la glucosa es degradada hasta CO, y
H,O en condiciones aerohias, niientras que en condiciones anaerobias, en dependen&
del tipo de organismo, se degrada hasta etanol (fermentación alcohólica)en levaduras
y en otros microorganismos; a ácido láctico (fermentación lactica), en organismos
superiores; y butírico, acético u otro producto final, en otros organismos.
Los combustibles principales para el proceso de glucólisis son los inonosacáridos,
principalmente la glucosa, y en menor medida otras hexosas como la fructosa, la
galactosa y la manosa. La vía glucolítica es, como tal, irreversible. Sin embargo, muchas
de las reacciones pueden revertirse y de hecho en la síntesis de glucosa, a partir de
ciertos precursores no glucosídicos (gluconeogénesis),intervienen una gran cantidad
de ellas, y aquéllas que son irreversiblesseobvian por reacciones diferentes en las que
participan enzimas distintas. Dichas reacciones constituyen rodeos metabólicos.
La intensidad de la glucólisis o de la gluconeogénesisdepende de las condiciones
metabólicas del organismo y responde a eficientes mecanisn~osde regulación.
En este capítulo se tratará acerca de las principales vías de degradación de la
glucosa, es decir, glucólisis y ciclo de las pentosas; además, se incluye el estudio de la
incorporación de otras hexosas a la vía glucolítica, así como la gluconeogénesis.
ATP 4DP
.
de la fosfofructoquinasa Estos efectores, tanto los positivos como los negativos, son
indicadores del eskido nietabólico dc la célula en u11nioinento dado, así:
OH
a)
Fructosa- 2,6- bisfosfato
( P ) - O - H ~ C ~ ~ ~ (P)
~ - O - < Fosfato de dihidroxiacetona
/
H
C=O
OH l
CH-OH
Las triosas fosfatadas pueden interconvertirse mediante la reacción catalizada por
la enzimafosFotriosaiso~nerasa; para csta acción el AG"'es +1,83 kcal.mokL:
6
1
+
1
Pirúvico
l - 1
CH-OH + ADP CH-OH + ATP
I I
CH70- (P) CHrO- (P)
o
0
C-OH
I
CH-OH &-O- (P)
1 - 1
CH2-O- (P) CH,OH
Ácido 3 fosfoglicérico Ácido 2 fosfoglicénco
0
o
C-OH
<-OH COOH
, ,
',í
Proteína qiiiiiasa ----+ 1
5
',
li
7
1
FosFopiotcíiia
fn~fatadaes la inactiva v la no fosfatada,la forma activa. El glucagón y la adrenalina,
mediante el AMPc, provocan la activación de la pmteúia quinasaquefosforila e inactiva
a la pirúvico quinasa; la insulina, mediante la fosfoproteína fosfatasa, ejerce una acción
conhaiia
En la figura 44.6 se presenta un resumen de la vía glucolitica, desde la glucosa
hasta el ácido pirúvico.
Glucosa
k
Glucosa- 6 - fosfato
Fructosa- 6 - fosfato
i;
Fructosa- 1.6 - bisfosfato
C
Fosfato de dihidroxiacetona \ Gliceraldehído - 3 - fosfato
Ácido - 3 - fosfoglicérico
, ,
Ácido 2 - fosfo&(.rico
COOH COOH
I l
C = O +NADH.H+ HO-C-H+NAD'
I l
CH, CH3
Ácido pirúvico Ácido láctico
Este complejo está constituido por 5 enzinias de las cuales 3 participan direc-
tamente en la oxidación del pirúvico y 2 son enzimas reguladorasdel prapiocomple-
jo. Además, el complejo está asociado a 5 cofactores; de ellos 3 se encuentran
firmemente unidos a cada una de las enzimas y los otros 2 sólo lo hacen en el
momento de la reacción. Las enzimas y los cofactores son:
1. E,: p i ~ n c deshidrogenasa
o unida a pirofosfato de tiamina (PlT).
2. E,: dihidrolipoil transacetilasa unida a ácido lipoico.
3. E,: dihidrolipoil deshidrogenasa unida a flavín adenín dinucleótido (FAD).
Las enzimas reguladoras son una quinasa y una fosfatasa responsables del paso
del complejo de su forma no fosfatada a la fosfatada y viceversa. Los otros cofactores
que participan en la reacción son la coenzima A (COA) y el nicotinamín adenín
dinucleótido (NAD).
Las transformaciones ocurren por etapas (Fig. 44.8). En la primera etapa el
pirúvico unido al anillo tiazólico del PPT, experimenta una descarboxilación; se
forma entonces el hidroxiderivado (hidroxiacetilo) y se libera CO,. El hidroxiderivado
se mantiene ligado al anillo tiazólico. En la segunda etapa este grupo se oxida por
deshidrogenación, y se forma el grupo acetilo, el cual es transferido a un átomo de
azufre del ácido lipoico unido a la enzima E, del complejo (dihidrolipoiltransacetilasa)
ala vez que este cofactor pasa a su forma reducida.
F!
FADH,
\FAD
Fig. 44.8. Etapas de la rcacrión eatalizada por el eoiiipleja de la pirúvico desbidrogcnasa. lin la figura
sc representan csquetiiáticamentc las etapas principales de la reacción; la enzima 1 catalira
In desrarburilacibn del sustrato, la cual está unida al cofaetar PPT;seguidamente aquel es
transferida al ácido lipoica y resulta a la vez oxidada par la acción calaiítica de la enrima 2;
el acetilo así formado es transferido a una molécula de coeniima A y se forma el aectil-COA.
Los hidrbpcnos son captados primero por el FAD -reacción calalizada por la enzima 3- y
finalmente transferidos al NAD* con la ronsccuentc reducción de este última eofactnr.
En la etapa siguiente el grupo acetilo es transferido a la coenzima A, y se forma
acetil-COA.En el próximo paso el dihidrolipoil se reoxida por acción de la enzima E,
(dihidrolipoil deshidrogenasa),~su grupo prostético, el FAD, se reduce. El FADH, así
formado es ulteriormentereoxidado aexpensasdelNAW que se convierte en NADH.H
La reacción global de oxidación del pirúvico por el complejo de la pirúvico
-
deshidrogenasa, que tiene un A G 0 de 8,O kcalmol-', sería:
P i ~ v i c odeshidrogena~a
(activa)
Pirúvico
deshidrogenasa
fosfatasa
Fig. 44.9. Modulación covalenlr d e l a
1 deshidrogenasa
quinasa
pirúvieo dcsliidrngenasa. L a for-
ma no fosfatada de la enriina es la
activa; el NADH favorece el paso
a Informa inactiva: el Ca" y otro5
iones divalentes ejercen un cfcilo
opuesto.
Formación de aceül-CuA.
Reaccióndela phvato
deshidmgenasa.
Formación de 1NADH
Degradación de la
aceül-COAen el ciclo
de Krebs
CH2-O-
A
Fmctosa-1- fosfato
Aldolasa O+
C-H
I
H-e-OH
Vía Fosfodihidroxiacetona CH,OH
glucolítica Gliceraldehído
,. -.
1. Deglucosa a glucosa-6-(P).
2. De fmctosa-6-(P) a fnictosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpirúvico a pirúvico.
Primer rodeo metabólicn
En este primer rodeo se forma el ácidofosfoenolpi~vicoa partir del ácido pinívico u
otro sustrato que se convierta en algún metabolito intermediario del ciclo de Krebs. En
primer lugar se forma ácido oxalacético por la acción de la enzima pinivico carboxilasa
que, como se recordará, es la enzima anaplerótica más importante del ciclo de Krebs;
seguidamente este oxalacético se convierte en ácido málico por acción de la enzima
málico deshidrogenasa mitocondrial; el ácido málico abandona la rnitocondria y en el
citoplasma es convertido de nuevo en ácido oxalacético, el que a continuación, por
arrión delaenzimafosfoenolpinivico carboxiquininasa (PEPcarhoxiquinasrt),.wconvierte
enel ácido fosfoenolpi~vico,lo que requiere del consumo de GTP; una ve&formado este
metabolitocontinúan las reacciones de la gluconeogénesis por la inversión de las reacciones
de la vía glucolítica. También es posible la conversión intramitocondrial del oxalacético
en ácido aspártico (por transaininación), y su p a o en esta forma al citoplasma, donde
puede de nuevo convertirse en oxalacético y de éste en fosfoenolpirúvico, por la acción
delaPEPcarboxiquinasa. LaPEPcarhoxiquinasa está presente tantoen las nutocondrias
como en el citosol por lo que también se ha considerado la forniación intramitocondrial
de este metabulito. En la figura 44.12se resumen las reacciones principales involucradas
en este primer rodeo metabólico.
Ácido p i ~ v i c o
ATp
+
Ácido málico
1
1 NAD+ NADH.H+
4
Ácido aspártico
(31
Ácido málico fcido oxalacético
Citosol (4)
Ácido fosfoenolpi~vico
Enzimas:
(1): pinivico carboxilasa; (2): málico deshidrogenasa mitocondnal; (3): transaminasa;
(4): málico deshidrogenasa citoplasmática; (5): PEP carboxiquinasa.
Fig. 44.12. Resumen de las reacciones del primer rodeo mctahóliea de la gluconeogénesis
OH
Fmctosa-l,6- bisfosfato
La p oxidación de los ácidos grasos aporta la energía que se requiere para este
proceso y, además,al incrementar la concentración de acetil-COA,activa la pirúvicn
carboxilasa, también es un activador alostérico de la acetil-COAcarboxilasa y aumenta
la síntesis decitrato,el cual es un efector negativo de la fosfofructoquinasa-1,por lo
que decrece la concentración de la fructosa-1,6-bisfosfato,la que, a su vez, es un
efector positivo de la pirúvico quinasa; por tal motivo, disminuye el paso de
fosfoenolpi~vicoa p i ~ v i c oy, aumenta la efectividad de las acciones coordinadas de
la pirúvico carboxilasa y de la fosfoenolpirúvico carhoxiquinasa para la formación de
ácido fosfoenolpi~vico(PEP).
El incremento del ATPy ladisminución del AMPfavorecen la gluconeogénesis,
ya queseinhibela fosfofructoquinasa-1 y la p i ~ v i c oquiuasa, y se activa la fructosa-
1,6-bisfosfatasa. Por otra parte, el glucagón favorece la activación de la
fosfof~ctofosfatasa-2y, por ende, la conversión de la fructosa-2,6-hisfosfato, efector
alostérico negativodelafosfofmctofosfatasa-1, en fructosa-6-(P),con lo queseactiva
este proceso.
A partir de la formación de la fructosa-6-(P),las reacciones pueden de nuevo
invertirse hasta la formación de glucosa-6-(P). De manera que la gluconeogénesis
produce la formación del &ter 6 fosfato de la glucosa. Como es ya conocido, la presencia
en el hígado de la enzima glucosa 6 fosfatasa permite la escisión del enlace éster
fosfato con liberación de fosfato inorgánico y la formación de glucosa, la cual pasa a la
sangre y contribuye al mantenimiento de la glicemia. Recordemos que la
gluconeogénesises un proceso esencialmente hepático.
OH
Glucosa
En la f i g u r a 44.13 s e resuineii las reacciones de l a gluconeogénesis.
Fructo\a-6- losfato
3 fnsfnpliceraldehído .. .
Fosfodihidroxiacetona
Ácido 3 fosfoglicérico
A
11
Ácido 2 fosfoglicérico
i
l a
, I
Acido málico ~ ~ ~ á ~ i ~ ~
t
-
secuencia de reacciones de las vías
glueolítiea y de la glueaneogé-
nesis; en ésta se indican los modu-
/ ladores de las distintas enzimas
Ácido láctico Ácido pirúvica L alanina reguladoras de la vía.
Como puede observarseen la figura 44.13, los sitios de regulación de la glucólisis
y la gluconeogénesis son esencialmente los mismos, coinciden con los pasos
irreversibles y, por ende, están catalizados por enzimas diferentes en cada uno de
dichos procesos. Ello contribuye a la eficiencia del control, ya que como puede
apreciarse existe una respuesta contraria ante el mismo estímulo.
Asíuu alto contenido energético de la célula -alta coucentraciún de ATP- inhibe
la fosfofrnctoquinasa-1en tanto que estimula la disfosfofructofosfalasa-l. Pero, ade-
más, la concentración elevada de ATPinhibe a la pirúvico quinasa y al complejo
multienzimático de la pirúvico deshidrogenasa. Todo ello da lugar a que la vía
glucolítica resulte deprimida, mientras que se estimula la gluconeogénesis.
Algo similar ocurre cuando se acumula citratoo cofactores reducidos (NADH);sin
embargo, un bajo nivclenergetico -alta concentración de ADP- propiciana,por un efecto
contrario, la activación de la glucólisis y la inactivación de la gluconeogénesis. De
maneraquem~prmevsresultan1ppuia<iospor2factores~Uame11talesqueoncterizan
la situación de la célula enun momentodado: el nivel energético -nivelesde ADPy ATP-
y la disponibilidad de ciertos nietaholitos que constituyen sustratos oxidables en el
proceso de respiración celular -acetil-&A, citrato y NADH, principalmente- o son
intermediariosdeamhasv h -gluiosa-6-(P),fnictosa-1,6-bisfosfato- oestán relacionados
con éstas (alanina) y por ello resultan indicadores de las condiciones metahólicas
celulares. En la figura 44.13 aparecen indicados los distintos efectores positivos y
negativos que actúan en los diferentes pasos de esta regulación.
La acción de ciertas hormonas influye también de manera importante en la
regulación de ambas vías. El glucagón activa la fosfofructofosfatasa-2-fructosa3,6-
bisfosfatofosfatasa- por lo cual se favorece la separación del grupo fosfatode dicho
metabolito y su reconversión a fructosa-6-(P). De esta manera disminuye la
concentración de un modulador positivo muy importante de la enzima fosfofructo-
quiuasa-1y de un modulador negativo de la bisfosfofructofosfatasa-1,y por ello la
intensidad de la vía glucolítica decrece y se activa la gluconeogénesis.Además dicha
hormona favorece el paso de la enzima pirúvico quinasa, así como de la pirúvico
deshidrogenasa a sus formas fosfatadas (inactivas), lo cual constituye un factor
fundamental en el efecto del glucagón sobre la vía glucolítica en el hígado.
La insulina provoca un efecto contrario al glucagón. La insulina, en el tejido
adiposo y en el músculo, es necesaria para que se incorpore la glucosa a dichos
tejidos. En el hígado esta hormona se requiere para la inducción de la enzima
glucoquinasa. El papel de la insulina en la regulación de los niveles de la fructosa-
Z,6-bisfosfatono está claro, aunquesesabe que se opone a la acción del glucagón. Se
supone que la unión de la insulina a su receptor pueda promover la formación de
alguna sustancia que funcione como un segundomensajeroy que pueda influir en la
inducción de la pirúvico quinasa, en la actividad de la AMPc fosfodiesterasa y en la
proteína quinasa dependiente de AMPc. Algo más se ha avanzado en relación con su
acción activadora de ciertas fosfoproteínas fosfatasas, como fuera estudiado en el
capítulo 43.
762
En el hígado, sin embargo,como se sabe,está presente, de una manera predominante,
jaformaisoenzllnáticaquedifieremayormenteentretoda7 por sus propiedadescinéticas,
la glucoquinasa. Como fuera ya tratado en el capítulo 42, esta enzima sólo fosforila a la
glucosa, tiene una Km alta para dicho monosacárido (10 mM) y no resulta inhibida por la
glucosa-6-(P). Todo ello explica la capacidad del hígado para utilizar la glucosa cuando
&a se encuentra a unos niveles elevados en la sangre, actuando como un "tampón" de
glucosa, a la cual fosforila en grandes cantidades,con lo que pennite su almacenamiento
en forma de glucógeno. Asíel hígado sólo utiliza la glucosa cuando ésta se encuentra en
concentracioneselevadasen la sangrr.Por otra parte, el bajo valor de Km de la hexoquinasa
predominante en el cerebro favorece que este tejido sea capaz de incorporar y utilizar
dicho metabolito,aún cuando éste se encuentreen muy bajas concentracionessanguíneas.
En el hígado debe tenerse en cuenta la reacción opuesta a la antes discutida, es decir, la
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasi,la cual tiene también una Km relativamente
baja
Es importante recordar que la glucoquinasaconstituyeuna enzima inducida por la
hormona insulina. El sujeto diabético tendrá, por tanto, afectada la función hepática del
metabolismo de la glucosa.
Enelmúsculoenejercicioestalíatieneespeciai relevancia y pde,engranmedida,de
f o m anaembia, por el déficit relativo de oxígeno del músculo en tal condición. Por eUo se
fom,como producto ñnal,ácidoIáctico; este metabolito no tienedestino ulterior en dicho
tejido,ycomoescapazdeahavmlamemhma,alaye hígado.En&
úIomotejidopuedewnverorSeená~dopirúvi~~poracSÓndelae~Iácticodshi~na~a
y porgluconeogénesiswnve~englucosa,lacualanivezpod~denuevopasaralasangrr
y U~almúsnilo,wnloquesecem'auncido.A&ciclo,mostradodefomreSumidaen
la figura 44.14,se le wnocemn el nombredecido de Con.
4
Ácido pinivico
~;l~lc,mcl,.
.
.6ilc\i,
Ai,iiiiii;~
%ng~~í~i?;t
, . Acido pirúvico
.~ -
~~
J
con el ácido pirúvico proveniente
de la $ueÚlisis, formar alanina, la
eiial resulta trawportadaporlasan-
gre hasta el higado. En el higado,
la nlanina puede convertirse cn
glucosa por el proceso de
glueoneogénesis, la cual puede al-
canzar el tejido muscular y eon-
formar asi el ciclo de Cahill.
Cielo de las pentosas
Conocida tamhién como vía de oxidación directa de la glucosa y vía del
fosfogluconato, reviste especial importancia en algunos tejidos, como los eritrocitos,
el tejido adiposo, el cristalino y otros. La energía que se libera en el proceso no se
conserva en forma de ATP,sino de equivalentes de reducción en forma de NADPH. Esta
víaconsta de2etapas: la oxidativa -deglucosa-6-(P) a rihulosa-S-(Pj-y la no oxidativa
-de rihulosa-5-(Pja fructosa-6-(P)nuk gliceraldehído-3-(P). La fructosa-6-(P)se puede
convertir en glucosa-6-(P),y de esta manera se conforma un ciclo. La segunda etapase
caracteriza por una serie de reacciones de interconversiún de monosacáridos.
En la primera etapa las reacciones proceden de lasiguientemanera: la glucosa-6-(P)
es convertida en 6 fosfo delta gluconolactona por acción de la enzima glucosa-6-(P)
deshidrogenasa. En la reacción, una niolécula de NADP se convierte en NADPH.H+.
En el paso siguiente, esta lactona experimenta una hidrólisis por la acción catalítica de
una lactonasa y se produce ácido 6 fosfoglucónico. Una descarhoxilación con la
participación de la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa rinde rihulosa 5-(P) y se
forma otra molécula de NADPH.H+(Fig. 44.16).
-C-o ,
I l
H-C-OH H-C-OH
1
l
o
HO-C-H
1 H O - CI- H
H-C-OH H-C-OH
HO-C-H
A
H-C-OH
l
H-C-OH
H-C
I
Ol
.L.
C.
I
H-C-l OH
HO-y-H
H-C-OH
CH,OH
I
C=O
Fig. 34.16. Reacciones de la etapa oxidativa
del ciclo de las penlasas. a) La glii-
/, Hl L O H
cosa-(>-(t>) se convierte en 6 H-c - OH H-C-OH
fosfogluconalactona. b ) La 6 I l
fosfogluconolaetona se Iranshrma H-C - OH CH,-O-@
en árido 6 fasfoglucónirn. r ) Se
liirniii ribulesa-Sosfato a partir 8
del ácido 6 fosfopiuci>nieu.En esta
etapa se forma11 2 NADPH. Ácido 6 fosfoglucóriico Ribulosr1-5-i¿~sf,itc
C)
En la segunda etapa el proceso es como sigue: la fosfopentosa isomerasa
interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa 5 fosfato.
-
oIl
CHzOH
.
C-H
c=o
l
CHOH
l
CHOH CHOH
Sedoheptulosa -7-fosfato
H-C-OH
l
H-C-OH
+
I
H-C-OH
l
CH,- o- @
Sedohepiulosa-7-fosfato
b)
HO-C-H
l
I
+
H-C-OH
l
CH,- O - @?
Xilulosa-5-fosfato
C)
Fig. 44.18. Reacciones de la dapa no oxidativa del cielo de las pentosas. a) Reacción de la transcetalasa
que cataliza la transferencia de unidades de 2 átoinos de carbono. b ) Reacción catalizada por
la transaldolasa, transferencia de una unidad triearbonada. r) La transceialasa catalira la
transferencia de una unidad biearbonada y a partir dc monosacáridos de 5C y 4C se forman
olros de 3C Y 6C.
--
disminución en los niveles de 2,3 DPG,el cual es unefectornegativodela hemoglobina,
y al existir concentraciones bajas de dicho metabolito, la hemoglobina manifiesta una
alta añnidad por el oxígeno. Unefecto contrariosecomíata en la enfermedadcausadapor
déficitde pinívico quinasa, dondela hemoglobina p m n t a baja afinidad para el oxígeno.
766 Rkrpiáialoi
6 fosfogluconolacton 6 fosfoglucónico
\.
4
Síntesis de
nucleótidos
Sedoheptulosa-7-fosfato
Entrosa-4-fosfato
Fie. 44.19. Resumen del ciclo de las oentosas. En la figura se muestra, de forma resumida. la
Galactosa-1- @ l/ l
1
HO
uridil transferasa h
D galactosa
Aldolasa
I1/NADp""+
reductasa
N ADP*
CH,OH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
Fig. 44.20. Formación de galaciitol. El dé- I
ficit de la enzima galactara-1-(P)
HO-C-H
I
uridil transferara condiciona el H-C-OH
acuiiiulo de palactasa g la forma- I
ción de su pradueta de reducción, CH,OH
I el galaitilol.
Galactitol
Resumen
En condiciones normales, los glúados mastituyen la prindpal hente de ener-
gía en los animales. En la mayorfa de las c&~las,la glnc6UsLs es la vía fundamental
de degradación de la glucosa, annque en algunos tejidos resulta importante tam-
bién el cielo de las pentosas. Por medio de la gluc6UsLs la glucosa se dqmda hasta
CO, más y0 en condiciones aembias y rinde 32ATP,y en mndicioues anaembias
el producto Baal en los animalea ea dcido Iácüm, y el rendimiento energétim reani-
ta mucho menor: 2 ATP.
LaF trabajos sobre la fermentaciónRieron la base del estudio acerca del meta-
boümo y la enzimología, y la via glnmiítica result6la mimera ruta metabólies en
la cuai quedaran eselareddas las &pas fundamental&
La gluc6llsis p d e en 2 etapas: desde glucosa a 2 triasss fdatadas y desde
3 fosfogiieeraldehído basta dcido pirúvico. En condidones aerobias, el dado
pidvim se mnvierte en d - C O A , el cuai se incorpora a los procesos de la respi-
rad6n celuiar y rinde una gran cantidad de energls, en tanto que en condidonea
anaemblas el plnívim se transiorma en dddo iácüm mn un rendimiento energé-
tim mucho menor.
El NADA formado en la etsna oxidatiw debed ser reoiddado para que la
Ejercidos
1. Mencione las enzimas reguladoras de las vías glucolíticas y de la gluconeogénesis,
y especifique los efectores positivos y negativos en cada caso.
2. Compare el rendimiento energético de la glucosa en condiciones aerobias y
anaerubii
3.Fundamenteporquésisefwman23ATPporeadaNADHy l,SporeadaFADH,,el
rendimiento energético de una molécula de glucosa, en condiciones aerobias si los
NADH se incorporan a la mitocondria mediante la "lanzadera del glicemfosfato",
es de 30 ATP.
4. Establezca una comparación en relación con la importanciadelas distintasvías del
metabolismo de los glúcidos estudiadas hasta ahora -glucogénesis, glucogenólisis,
glucólisis, gluconeogénesis y ciclo de las pentosas- entre diferentes tejidos.
5. Haga un esquema donde se ponga de manifiestolas interrelacionesque se estable-
cen entre la glucólisis y el ciclo de las pentosas.
6. iQué monosacárido-glucosa, galactosa, manosa o fructosa- tiene mayor rendi-
miento energéticoal degradarse?Fundamente su respuesta.
7. En condiciones de ayuno se produce la secreción de glucagón por el páncreas.
¿Cuáles efectos se producen en la vía glucolítica en el hígado en tales condicio-
nes?
8. En condiciones de alto nivel energético y elevada concentración de citrato se
favorece la glnconeogéncsis. Explique este efecto detallando la participación de
cada enzima reyladora de la vía.
9. Explique el papel de la fructosa 2,6 biifosfatoen la glucólisis. Haga un esquemade
la formación y degradación de dicho metabolito.
10. Analice las especificidades hísticas en relación con la vía glucolítica entre el
hígado, cerebro y músculo esquelético.
11. Si se añade glucosa marcada isotópiedmente con 14Cen el átomo de carbono
número 6 a un preparado que contiene todas las enzimas y cofactores de la etapa
oxidativa del ciclo de las pentosas, jen cuál o cuáles compuestosdeberá aparecer el
marcaje radiactivo? Fundamentesu respuesta mediante un esquema
La energía solar es, en Últimainstancia,directa o in<ürectamente,la fuente primaria
de energía de todos los seres vivos. Los organismos fotosintéticos captan la energía
luminosa y la emplean en la síntesis de distintos compuestos orgánicos, principalmente
glúcidos, y de esta manera transforman la energía solar en química.
Los organismos heterótrofos no presentan fotosíntesis y por ello requieren degra-
dar moléculas complejas que constituyen su fuente de energía. Dichas moléculas le
son proveídas por las plantas y otros organismos fotosintéticos.
De hecho se dice que cada molécula de oxígeno respirada por el ser humano y
cada átomo de carbono existenteen su organismo,pasó, alguna vez,por un cloroplasto.
Los entes biológicos donde ocurre la fotosíntesis son muy variados, pueden ser
procariontes, como las cianobacterias y las bacterias sulfurosas verdes o púrpuras;
eucariontes inferiores, como las algas y las euglenas; o superiores, como las plantas.
En este capítulo estudiaremos el proceso fotosintético precisando sus etapas, las
reacciones y localización de éstas, así como su significación biológica.
C H ~ ~ $ H
CH, = CH
o
Ficobilina
H $H,
CH,COOR
Feotitina a
Membrana Meinbiona
iiiteriia externa
Espacio
iilacoideo
Fotosistema 1
NADP'
\
-- ~
Moléculas
de clorofila que actúan
\ ,'
,/ como "antenas nioleculares"
L..
Cit b, f
y Pi por la acción eatalítiea de la Lumen tilacoide
enzima ATPsintebsa asociada con
la membrana tilacoide.
2H'
Ferredoxina (Fd
Luz solar
2H20 ~d - NADP+
Reductasa
l
l Fotosistema 1
ATP Sintetasa
Complejo
citocromo b, f
,
estadou iii\~~liicraii
S , -cl,illpk.,~lls
rombinaciones<I~fereiitcs<Ie '
los i~lricsVii (1111 \ I i i ' 11' i.i i i S,.S ,
del ti{)<>de ~Ill,O,,- e11 S 3 y S, - cl~lllplc,josdel tipo 311>'0,,.I < ~ >fjgu!x l~l
, .
45.1 I s c ;>,.escrita1111 esqirei~i;~
(Id ?.t:!d<> ,S;i ~ \ , ~ <,l?l ~ ~laX~il>eZKi(h
~ > ~ de¡ 0..
'
(le la tr;iiisici~iiidc 105 cstatlnh S,,al S,. la 2~rgcrierncii,ii
Reacciones de la fotosintesis
La cc.ii;icih general de la (I~fosíiitesisse suele expresar de 1;i iiiaiieni siguiente:
Ésta es realmente laecuación específica de fotosíntesis cii las plantas; fue t:iiiihién
la primera eciiación fotosintética conocida. Eu este caso el agua funciona coiiio
donador de hidrúgeiios para la reducción del CO, liberando oxígeno nioleciilaii Esta
eciiación puede escribirse de fornia general:
Lul solar
v
1 c . + illKO t 11 O. + ICtI, O),,
Es bueno aclarar que todos los organismos fotosintéticos,excepto las bacterias,
utilizan el agua como donador de hidrógenos o electrones y, por ello, desprenden
oxígeno. Sin emhargo, la mayor parte de las bacterias fotosintéticas son anaerobias
estrictas y en vez de agua utilizan otros donadores de hidrógeno; un ejemplo lo
encontramos en las bacterias sulfurosas verdes. en este caso la reacción sería:
Luz solar
j
Luz solar
1.Fase luminosa. Consiste en la captación de la energía solar por los pigmentos que
absorben la luz y la convierten en energía química del ATP y de ciertos agentes
reductores como el NADPH, al mismo tiempo que se libera oxígeno:
Ribulosa 1,5
bisfosfato
k,
Acido 1,3 bisfosfoglicérico
( 2 inoléculas)
ADP U
N
~
:J
:(
P1
(4)
Fosfodihidroxiacetona ---3
a fosfogliceraldehído
\ / ( 2 moléculas)
Ribulosa 5
\ \ f sOf
Fructosa 1,6 bisfosfato
(6) 4
Fructosa 6 fosfato 3 fosfogliceraldehído
Ribosa 5 \
fosfato
,
Enziinas:
(1): ribiilosa -1, 5- hisfosfato carboxilasa; (2): fosfogliceroquinasa ( requiere 2 ATP );(3): fosfo
gliceroaldehídu deshidrogenasa ( requiere NADPH ); (4): fosfotiiosa isoinerasa; (5): aldolasa;
(6): fructosa -1.6- bisfosfatasa (hisfosfofructofosfatasa); (7): transcetolasa; (8): aldolasa;
(Y): sedoheptulosa 1,7 bisfosfatasa; (102: transcetolasa; (1 1): isonierasa; (12): ribulosa 5 fosfato
quinasa ( requiere ATP ).
Fig. 45.12. Reacciones del ciclo de Calvin. En la figura se representa la secuencia de reacciones del
ciclo de Calviii. La ribiilosa-1,5-l>isfosfa~ to se eunvicrte en 2 moléculas d e ácido 3
fosfogiic6riro al carbovilarse por la acción catalitica de la enzima ribiilosa-1,s-bisfosfatu
carboxilasa, enrima reguiadora dc la vía. Por medio de la glueoneogénesis se obtiene
fruetosa-&(E'), la cual, por la acción catalitica de la transecB,lasa, reacciona con una mole-
cula de 3 fosfogliccraldchido y da como productos una tetrosa y una pentosa, la cual sc
transforiiia oor acción de una isonierasa en ribulosa 5 fosfato v oor una auinasa en ribuiusa-
co;
l
H-C-OH
Y
Ácido 2 fosfoglicólico
',,"
del
p + j ~ p * NADPH I
Ácido máiico Ácido p i ~ v i c o
Fig. 45.13. Ciclo del C, en plantas tropica- Célula
les. Las plantas tropicales tienen de la vaina
I
esta vía que les permite transpor-
vascular
tar CO, hacia el interior de sus cé-
lulas fotosintéticas.
Glucosa )
Resumen
La fotosíntesis es dVecta o indirectamente la foente primaria de energía en
todos los seres vivos. En este proceso,la elomiiia capta la energía solar y la trans-
forma en energía químiea. Todas las células fotosiniéticas contienen elomñla o
baeterioelomíüa. Las plantas superiores poseen 2 t i p de elomübw a y b.
Las células eueariontes fotosinteticas presentan un organelo citoplasmátieo, el
domplasto, donde ocurre la fotosíntesis. Los pigmentos fotosintéticos y las enzimas
de las reacciones l u m i 0 0 ~
se~ubican
~ en las membranas olacoides, en tanto que las
de las readones oscuras se loeaüzao en el estroma.
Lasplantasposeen2fotosistemasdisontos,elIyelUElI@~aFoeiadoconla
elomiiia a no interviene en la Liberaa6n de oxígeno, y el 11 (Pdestá relaaonado
con el desprendimiento de dicho gas.
Las moléculas de elomiiia asociadas con pmteinas y que se encuentran for-
mando el Llamado centro de reacci6n, son las fotoqnímicamente activas; el resto
€nneiona como "antenas moleeulares", pues captan y trasmiten la energía hasta el
centro de reacción.
784 -m
Las reacciones de la fotoBintesis ocurren en 2 fases: la fase luminosa, que con-
&e en la captacjóudela energía solar y su conversión en ATPy sustanriasredudoras
como el NADPH, a la vez que se libera oxígeno; y la fase oscura en la que se fUa el
CO, para la formación de glucosa, y se emplean los equivalentes de reducción del
NADPH y la energía del ATPformados en la etapa luminos&
El CO, se fija por la acción de la enzima ribniosa-13-bisfosfato carbodasa
-enzima alost6riamente reguiada- que convierte a la ribulosa-1,s-bistosfato en
dado fosfopiicérieo. Por glumneog6nesisse forma glucosa-ó-v), y a partir de ésta,
sacarosa, almidón, celulosa y otros glúcidos.
El ciclo de Calvin es la vía metabólica en la que se forma glucoss a partir de
CO, y ribulosa-l,5-bisfoBratoatoy en la que esta ú I h a se regenera. La enzima
ribniosa-13-bisfosfato carboxilasa es la reguladora principal de la vía, está esti-
mulada por iones M$, por el NADPH y por la elevación del pH del medio. EL O,
compitepor el sitio adivo de la enzima con el CO,, y forma los ácidos3fosfogüdrico
y 2 fosfogüeóüeo; este úIümo, por acción del oxígeno, se degrada hasta CO, m&
%O en un pn>eeso conocido como fotorresphcióa La acción oxigenasa de la
ribniosa-13-bisfosfato carboxüasa d o es cnantitativamente importante ante ilu-
minación intensa por el aumento de la concentración del oxígeno m o l ~ en,
estas condiciones se provoca un esrape de COZAlgunss plantas tropicales poseen
una vía que concentra CO, en el interior de las eélulas, la vía C,.
Ejercicios
1.Represente en un esquema el ciclo del carbono y el oxígeno en la naturaleza.
2. ¿Por qué se dice que la fotosíntesis es la fuente primaria de energía en todos los
seres vivos?
3. Describa las características estructuralesde las clorofilas.
4. ¿Qué es el centro de reacción?
S. Describalos 2 fotosistemas presentes en las plantas.
6. Explique las 2 fases de las reacciones fotosintéticas.
7. ;En qué consiste la fijación de CO,?
8. Realice un esquema del ciclo de Calvin.
9. ¿.Cómo se regula la fase de las reacciones oscuras?
10. ¿Qué es la vía C,?
11.Establezca una comparación entre los procesos de transporte electrónico de la
cadena respiratoria y de la fotosíntesis en relación con los sistemastransportadores
y también en relación con el sentido del flujo electrónico.
12. Compare la fosforilación oxidativa con la fotosintética.
La síntesis de oligo y polisacáridos es muy seme,janteen los distintos seres vivos,
pues a pesar de las particularidades presentes se constata como reglala existencia de
mecanismos esencialmente similares.
A partir de la glucosa-6-0') o de otros monosacáridos fosforiladosse formarán los
oligosacáridos y polisacáridos de reserva correspondientes, en dependencia del tipo
de célula y del organismo del que se trate. También se formarán, utilizando estos
mismos precursores, los diversos glicoconjugados; dichos compuestos están consti-
tuidos por el mismo o por distintos monosacáridos, los cuales pueden ser simples o
derivados. Los glicoconjugados presentan, además, como componentes proteínas
o lípidos.
En cualquier caso, los monosacáridos precursores deben estar en su forma activa,
que es la manera en quese transfieren los residuos de monosacáridosdurante lasíntesis
de los polímeros, como fuera ya tratado en el capítulo 43 en ocasión del estudio de la
síntesis de glucógeno.
La formación de ciertos monosacáridos derivados se produce también a partir de
sus sustratos activados. Abordaremos en el presente capítulo el estudio de la síntesisde
ciertos monosacáridos derivados, de algunos oligo y polisacáridos y, especialmente, la
biosíntesis de los compuestos glicoconjugados.
oII n
HO-P-O-P-O-P-O
o11
1 I 1
8-8
Piofosfato
UDP - Glucosa
O-P-O-P-OH
coo- COO~
l
(P)-O-H,C
+
l
CH2
l
d
o
CH, - O -(P)
+
H , N c~-H
I
CH*
1
CH2
CH, -O-(P)
4'
o
+ CH,C-SCoA + CoASH
Acetil-COA
CH,OH
N-aceiil glucosamina
Otro azúcar derivado de importancia, que se forma también a partir de la
UDP-N-aceol-glucosamina,es el ácido N-aceal neuramínico, cuya fórmula química se
muestra a continuación y el cual es un precursor en la síntesis de varios glicoconju-
gados.
CH,
I
H-C-OH
OH
Síntesis de disacáridas
Muchos son los disacáridos que se encuentran en la naturaleza. Nosotros
abordaremos el estudiode la síntesis de la lactosa debido a su especial importancia en
los mamíferos.
Síntesis de laetosa
Y 7 Glucosa Lactosa
UDP - galactosa
n
HO OH
Los enlaces glicosídicos fundamentales que unen los oligo o polisacáridos a las
proteínas son de 3 tipos: O-glicosídicos unidos a serina o treonina, O-glicosídicos
unidos a hidroxüisina y N-glicosídico unidos al N amídicodel aminoácidoasparagina.
En la figura 46.4 puede apreciarse la estructura química de algunos de estos tipos de
enlaces.
Fie. 46.4. Estructura de los enlaces O-elicosidico y N-elieosídica. En la fieura puede apreciarse la
-
serina mediante un enlace O-elicosídico. -
b) N-seetilelueosarnina unida a un residuo de
asparagina mediante un enlace N-glueosidico.
La síntesis de estos compuestos comienza por la glicosidación de un residuo de
aminoácido de la proteína mediante reacciones de transferencia de galactosa, glucosa
o xilosa. Los distintos residuos elicosídicosse adicionan sucesivamente v se oroduce
u .
buDP
NAcGal - R
pUDP - Gal
&UDP
Gal - NAcGal - R
I/ - Sia
CH, CH3
I
H[CH>- c = CH-CH] -CY-&H- CH~-CH~O-@
18-20
Dolicol fosfato
Fie. 46.6. Síntesis de olieosaeáridos con enlace N.dicaaídieo. Las etapas diferentes en la biosintesis
Aparato de Golgi
Proteína - ser - xil- Gai - Gai - Aglucu - NAcGal -j( Proteína - ser - xil- Gal- Gal - Aglucu
k"A"ucu
UDP UDP - NAcGal
P (UDP , PAP)n
Fig. 46.7. Síntesis del mndroitín sulfato. En la figura se muestran la secuencia de reacciones V e
conducen a la formación del eondroiün sulfato.
A continuación se produce la sulfatación de los carbonos 4 ó 6 de los residuos de
N-acetiigalactosamina. El donador de gnipos sulfatoses e13 ' -fosfoadenosinad ' fosfo-
mifato @m.
Todo parece indicar que la síntesis de los proteoglicanos depende,
fundamentalmente, del tipo de enzimas glicosiltransferasas que poseen las células
específicas, asícomo de la presencia de las moléculas donadoras. Se ha planteado la
participaciónde los monosacáridos fosfonucleótidosen la regulación de estos procesos
biosintéticos. Se sabe que el UDP-N-aceüiglucosaminainhibe a La enzima f~ct0Sa-W'):
glutamina transaminidasa, la cual cataliza la síntesis de derivados aminados de
aldohexosas.El UDP-N-acetilglucosamina,a su vez, se encuentra en equilibrio con el
UDP-N-acetilgalactosamina. Como se ve, la regulación de glicoproteínas y
proteoglicanos parece que procede por un mecanismo similar. En el caso de la síntesis
de los protmglicanos,existen mecanismos específicos: la UDP->Ulosainhibe a la enzima
UDP-glucosa deshidrogenasa, la cual cataliza la formación de UDP-ácido glucurónico.
Dado que es precisamente la xilosa el primer monosacárido que se incorpora a la
síntesis de una gran parte de los proteoglicanos, al disminuir la síntesis del núcleo
proteico de estos compuestos, se acumularía UDP-xilosa y ello provocaría la
disminución de la síntesis de uno de los precursores, el UDP-ácido glucurónico.
Las glicoproteínasy los protmglicanos son degradadospor la acción de proteasas
y glicosidasas, además de otras enzimas como desacetilasas y arilsulfatasas, entre
otras. Estas enzimas son principalmentebidrolasas kosomales. Existe un gmpo de
enfermedades genéticas, conocidascon el nombre genéricode mucopolisacaridosis,
causadaspor el déficit de una o más de las enzimas que se requieren para la degradación
de estos glicoconjugados. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación y
excreción excesiva de oligosacáridos. Aunque el cuadro clínico varía en dependencia
de la enzima que esté en déficit, se constatan algunos síntomas semejantes a las
glucogenosis,y además pueden presentarse alteraciones óseas y retardo mental. En el
cuadro se muestra un resumen de las enzima deficitarias y los productos acumulados
en algunos tipos de mucopolisacaridosis.
Dermatánd a t a
y he@ dato
Ejercicios
1. Formule la reacción de formación de los glicosil-fosfonucleótidos.
2. Formule la reacción de oxidación del C, de la galactosa. Considere que transcurra
de forma similar a la estudiada en el caso de la síntesis del ácido glucnrónico.
3. Enuncielos pasos que proceden en el proceso de formación de aminoazúcares y de
N-acetilderivados.
4. Describa las característicasgenerales del sistema enzimátieode la lactosa sintasa y
mencione sus sustratos.
5. Formule la reacción que catalizan las enzimas glicosiltransferasas.Mencione su
localización celular.
6. Compare los procesos de biosíntesis de los oligosacáridos unidos por enlaces
O-glicosídicosy por enlaces N-glicosídicos a las proteínas.
7.Descnbalasetapasfundamentalesen el proceso de bioSúite& delos proieoglieanos.
8. Exponga las vías degradativasprincipales de las glicoproteínas y los pmtwglicanos.
9. ¿Qué son las mucopolisacaridosis?Diga sus causas y consecuencias.
Resumen de la sección
A partir del capítulo 49 se inicia el estudio del metabolismo de cada tipo de Iípido en
particular. Se comienza con el metabolismo de los triacilgliceroles,compuestos de gran
importancia biológica como reserva energética de nuestro organismo. En primer lugar
se abordarán los procesos relacionados con su síntesis, conocidos en su conjunto como
lipogénesis, y a continuación se describirá, en el capítulo 50, dedicado a la lipólisis, la
degradación de los triacilgliceroles y de sus componentes. El estudio detallado de estos
Fosfolípidos
Apolipoproteínas
MAG
Ácido biliar + + AGL(R larga) AG
T'
lipasa + colipasa
7
i
.
Capilares
AGL (R corta) AGL (R cona)
de AGL
+Glicerol Glicerol
TAG: triacilglicerol; AGL: ácido graso libre; MAG: monoacilglicerol; Q: yuiloinicrón; R: cadena carbonada
Fip. 47.1. IIslluema gcncral de los procesos de digestión, absorción y transporte de los triacilglicerolcs
en el intestino.
Sobre los triacilgliceroles se produce, al nivel del estómago del hombre,la acción
catalítica de la lipasa gástrica estable en el medio ácido. Existía la duda sobre si esta
enzima detectada en el estómago era realmente de origen gástrico o pancreático, y que
su presencia en el estómago se debiera a un reflejo a través del piloro. Sin embargo,
ciertas caracterkticas de esa enzima demuestran su existencia individual. Por ejemplo,
se ha comprobado que tiene un rango de pH óptimo con valores bajos (entre 3 y 61,
presenta su actividad catalítica sobre triacilgliceroles que contienen ácidos grasos
tanto de cadena corta, como mediana o larga, estos últimos generalmente insaturados.
Además, su acción se produce sobre el enlace éster de la posición 3, por lo que rinde
como productos, ácidos grasos libres y 1-2 diacilglicerol.
o o
ll
H,c-o-4-R, Hc-o-c-R,
o
ll
O
Rí C-O-CH
l +
Lipasa
H20 gásirica O1l
tR?-C-O-CH
l +
lI
RiC-CM
l
l
1l
o 1
HIC-O-C-R3
(Insaturado)
La lipasa gástrica tiene importancia particular durante el periodo neonatal, cuando
la lipasa pancreática puede tener actividad escasa y es necesaria la digestión de la
grasa láctea. La grasa de la leche contiene ácidos grasa9 de cadena corta y mediana, por
lo general esterificados en la posición 3. Por lo tanto, dicha grasa parece ser un buen
sustrato para a t a enzima.
La acción de la lipasa gá5trica tiene una función importante no sólo en los lactantes.
La hidrólisis inicial de los triacilgliceroles en el estómago reviste cierta importancia
también en el adulto, pues da lugar a productos más hidrosoluhles y anfipáticos que
tienen la propiedad de interactuar doblemente: por su cabeza hidrofnica, con las
molécula9 de agua, y por sus colas hidrofóbicas, que interactúan entre sí, disminuyendo
la tensión superficial en la interfase lípido-agua, contribuyen así a estabilizar las
emulsiones más fácilmente digeribles al nivel intestinal. Las sustancias que poseen
esta propiedad se denominan tensioactivas. Los ácidos biliares constituyen otro tipo
de sustancias con acción "detergente", de gran importancia en la digestión de los
Iípidos en el intestino delgado.
Los ácidos biliares son Iípidos esteroideos (capítulo 13) sintetizados por el hígado
y segregados con la bilis en el duodeno. A valores del pH intestinal -por encima del pK
del grupo carboxilo correspondiente-, estos ácidos se encuentran como aniones
formando sales (salesbiliares), estructura que incrementa el carácter anfipático de tales
compuestos y en consecuencia sus propiedades tensioactivas o "detergentes". En la
práctica es frecuente emplear los ténninos ácidos biliares y sales biliares indistintamente.
Por lo general, éstos se incorporan a la bilis como conjugados de compuestos como la
glicina, formando el ácido glicocólico en este caso (capítulo 13).
En las condiciones apuntadas, las sales biliares forman micelas. Estas micelas son
partículas coloidales de diámetro inferior a las gotas emulsionadas de Iípidos, y en
ellas las sales biliares están en equilibriocon sus propias molécula9 libres en la dispersión.
Es común llamar concentración micelar crítica a la menor concentración de estos Fase polar
Iípidos, capaz de constituir una micela estable, que puede llegar a ser sólo de 4 moléculai.
Las micelas de sales Mares se originan según los mismos principios fisicoquímicos
mencionados para el caso de otros Iípidos: su cabeza fuertemente hidrofnica, consti-
tuida por los grupos OH y carboxilato, es atraída por los dipolos del agua formando
puentes de hidrógeno, mientras que sus residnos apolares -anillos condensados del
ciclo pentanoperhidrofenantreno- interaccionau entre sí alejándose de la fase acuosa.
Las micelas portan cargas eléctricas de igual signo, lo cual, por repulsión
electrostática, impide su coalescencia en partículas de mayor tamaño.
A las micelas de sales biliares pueden unírseles otros Iípidos menos solubles en
agua, como triacilgliceroles, monoacilgliceroles, ésteres de colesterol y otros; se
constituyen así micelas mixtas, en las cuales las sales biliares ocupan su periferia en
contacto con el entorno acuoso, mientras qne los demás Iípidos quedan protegidos en Micela
el interiordelaestructura micelar.
La función de las sales biliares en la digestión de los Iípidos es, por una parte,
favorecer la formación de micelas que aumenten su grado de dispersión y, por otra,
activar la lipasa. La eficiencia del procesode digestión estará favorecido, por lo tanto,
cuando exista una adecuada concentración de sales biliares. Si en ausencia de estos
compuestos la absorción de los Iípidos no llega a cesar totalmente, la eficiencia del
fenómeno disminuirá. En este caso, la mayor o menor velocidad de absorción dependerá
del grado de hidrosolubilidad del Iípido. En el caso del colesterol y las vitaminas A g
K, por ser tan poco solubles en agua, las secreciones biliares resultan absolutamente
indispensables para su absorción.
En el intestino delgado es donde se lleva a cabo fundamentalmente la digestión
de 10s triacilgliceroles, por actuar allíla principal enzima digestiva de estos Iípidos: la
lipasa pancreática o esteapsina. Esta enzima se segrega por el páncreas exocrino como
zimógeno (esteapsinógeno)y es activada en la luz intestinal por las sales biliares, la
colipasa e,indirectamente,por el Caz+.
El rango de pH óptimo de la lipasa pancreática se encuentra entre 6 3 y 8,s.Es más
específicaen el caso de enlaces ésteres en la posición 1del glicerol, al parecer por elmayor
carácter nncleofilico de esas plazas; su actividad también es mayor sobre sustratos
portadoresde ácidos grasos insaturadosy de cadena superiora los 10átomos de carbono.
De forma simüar a como lo hacen ohas enzimas lipotiticas,la lipasa pancreáíicaachía
en la interfaselípido-agua de las gotas de emulsión,y los productos también son ácidos
grasos libres y 2-monoacügliceroles.
Las sales büiares tienen la doble función de activarlalipasa y esiabüizarla emulsión,
con lo cual la acción de la enzima es más efectiva. La presencia en la leche materna
humana de una lipasa que se adiva por sales büiares es un factor que asegura la digestión
de esa leche cuando se pone en contacto con las sales biliares en el duodeno, aun cuando
hayadéficit de lipasa pancreática como ocurre en los recién nacidos prematuros.
La colipasa es una pequeña proteínade 12kD,segregada también por el p á n c m en
forma de procolipasa, que por acción de la tripsina se transforma en colipasa activa al
liberar un decapéptido en el extremo N-terminal desu cadena polipeptídica. La colipasa
se sitúa también en la interfase Iípido-agua, interacciona con la lipasa y provoca un
aumento de la actividad de esta enzima.
Por otra parte, el Caz+es necesario para la actividad de la fosfolipasa A,, la que
hidroliza el enlace &ter de la posición 2 del fosfolípidocuyos productos Oisofosfátidos),
por su acción "detergente", c&ribnyen a la acción de lalipia.
Los monoacilgliceroles contienen el ácido graso unido por un enlace &ter en el
carbono 2 que no puede ser hidrolizado normalmente por las tipasas. Su separación
requiere de la isomerización a la forma de 1-monoacilglicerolenlace &ter primario. Este
proceso es relativamente lento, por lo que menos de125 % de los úiacilglicemlesingeridos
es degradado en forma completa a glicerol y ácidos grasos.
H,y-O-C-R,
HO-CH
I
H,C-O-P-Base
I
O
ll
+ H20 -
Fosfolipasa
B
H2C-OH
HO-CH
I
?
H,C-O-P-Base
I
+
ol l
R-C-OH
o- 0-
Los glicerofosforilbasepueden ser también productos de la acción simultánea de
las fosfolipasasA, y A, sobre el fosfátido correspondiente.
por &ión de la fosfatidasa C se obtiene 13-diacilgliceroly fosforilbase.
O HC-O-C-R,
9
Fosfolipasa O H>C-O-C-R
II
RIC-O-CH
'í C 11 I ' 9
+ H,O d R T C - O - C H + O-P-O- Base
l I l
0-
H-O-P - Base
H,C-OH
0-
Fd4iidos de glicerina
Ejercicios
l. Mencione los principales Iípidos de la dieta y de éstos diga cuáles son los más
abundantes.
2. Enumere las etapas generales de la digestión y absorción de los triacilgliceroles.
3. Establezca una comparación entre la lipasa gástrica y la pancreática teniendo en
cuenta: la especificidad y las características cinéticas de cada una, así como los
productos de su acción.
4. Cite los tipos de fosfolipasas (fosfatidasas)que intervienen en la digestiún de los
fosfátidos de glicerina, indique su acción catalítica específica y mencione los
productos a que dan origen.
5. Jusüíique la importancia de la emulsificación y formaciónde micelas en los proce-
sos de digestión y absorción de los Iípidos.
6. Explique los mecanismos de absorción de los Iípidos de la dieta.
7.Analice las consecuencias de una obstruccióo crónica de las vías biliares en la
digestión y absorción de los Iípidos.
8. Diga qué son quilomicrones, cúmo se originan y cuál es su función en la absorciún
de los lípidos.
9. Un paciente presenta una fístula que comunica el sistema de drenaje linfático del
intestino con las vías urinarias. ¿Cómo será el aspecto de la orina en ayunas y
después de una dieta Nca en grasas? Fundamentesu respuesta.
Algunos Iípidos constituyen componentesestructuralesde las membranascelula-
res, las cuales están en constante renovación, otros se almacenan y se movilizan según
las condicionesmetabólicas del organismo y otros cumplen diversas funciones bioló-
gicas en distintos sitios, de modo que no es difícil comprender la importancia de su
transporte de unos tejidos a otros, ya sea a partir de su absorción intestinal o desde
órganos como el hígado, donde se sintetizan activamente.
La cantidad y tipo de lípidos que se transportan varían en dependencia de diversos
factores metabólicos y, en especial, de las característicasde la dieta. La caracterización
de los Iípidos del plasma humano muestra la presencia de los siguientes tipos:
triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol libre y esterificado, además de pequeñas
cantidadesde ácidos graos de cadena larga no esterificados. La concentración normal
de cadauno se muestra en la tahla 48.1.
mm0l.L-' mg.dL.'
Lípido Promedio Rango Promedio Rango
2-12 0-9
Proteínas 1-2 21 33
Total de iípidos 98-99 79 67
Triacilgliceroles 88 56 29 13 16
Colesterol 4 23 43 58 40
Fosfotípidos 8 20 27 28 44
Ácidos grasas libres 1 1 1
Apoproteinas A-1, A-I1,B-48, B-100, C-1, C-11, B-100, C-1, C-11, B-100 A-1, A-11, C-1,
presentes C-1,C-11 y C-III C-111y E C-111y E c-n, C-111, D y E
Ismhién mnocida
como pmteínatransporiadora
deésteres de colesterol
Se asocia con la HDL
y la ACAT
La apo (a) descrita como componente de la lipoproteína (a), contiene 4 259 re-
siduos de aminoácidos, organizados en segmentos repetidos que son homólogos del
plasminógeno, una proteína plasmática que en su forma activa tiene acción fibrinolítica.
La función normal de la apo (a) en seres humanos no se conoce, aunque se ha planteado
su posible participación en la cicatrización de las lesiones vasculares.
Vaso
linfático
RER: retículo endoplasmático rugoso; E L : retículo endoplasmático liso; 1: sín-
tesis de las apoproteínas (Apo) en el RER; 2: resíntesis de los triacilgliceroles, for-
mación de fosfátidos de glicerina y pequeñas cantidades de colesterol y ésteres
de colesterol en el REL, y ensamblaje de estos lípidos con las Apo en el REL; 3:
Fig. 48.4. Esquema general de la síntesis,
modificaciones (glicosilaciones) de las Apo y formación del quilomicrón en el apara- ensamblaje y secreción de los
to de Golgi; 4:formación de la vesícula secretora; 5: secreción del quilomicrón hacia quilomicranes en 10s enterocitas.
los vasos linfáticos.
TAG de la dieta
Quilomicrón naciente
% 48.5. Metabolismo de los quilomicrones. Durante el transporte de los TAG desde el intestino
hacia diversas tejidos se produce, además, una amplia interrelación de los Q o sus remanen-
tes con las HDL y con el tejida hepático.
Tejidos ( cardíaco, adiposo, etc.)
Vaso caoilar 1
( lumen)
\
Células endoteliales
Fig. 48.6. Acción de la LLP sobre las TAG
de los O. Se muestra el . papel
.
activador de la apo CII. Se libe- LLP: lipasa de lipoproteína; TAG: triaci1gliceroles;Q: quilomicrones; AGL: ácidos
ran, como productos, AGL y gli-
cerol.
grasos libres
VLDL Naciente @
8.100 VLDL
1
B-100
Glicerol
A: Apo A; B-100:Apo B- 100;C: Apo C; E: Apo E; TAG: biacilglicerol; c: colesterol y ésteres de colesterol;
F k fosfolípido; LLP: lipasa de lipoproteína.
Fig. 48.7. Destino metahólico de las VLDL y formación de las LDL. Obsérvese la semejanza en la
acción de las LLP sobre los TAG de las VLDL en relación con Su acción sobre los Q, descrita
en la figura precedente.
De forma semejante a lo que ocurre con los quilomicrones, las VLDL recién
sintetizadasinterachían conlas HDL,delas cuales reciben apo C-U,apoE y fosfolípidos
adicionales, necesarios para sus transformaciones ulteriores. La vida media de esta
lipoproteína es entre 2 y 4 h en individuos normales. Los triacilgliceroles son
hidrolizados en la superficieendotelial de los tejidos adiposo y muscular entre otros,
por acción de la lipasa de lipoproteína, cuyas característicasya fueron descritas. Los
ácidos grasos que se obtienen como producto son utilizadob por esos tejidos.
Cuando existe un déficit congénito de la lipasa de lipoproteína, la degradación de
las VLDL y de los qnilomicrones se enlentece ostensiblemente, y el suero toma un
aspecto opaco que puede Llegar a ser lactescente.
Después de la acción de la lipasa de lipoproteína, las VLDL, ya con una menor
cantidad de triacilgliceroles,se convierten en partículasmenores. Éstas intercambian
de nuevo componentes con las HDL, de forma semejante a como lo hicieron los
quilomicronc~,y se transforman en remanentes de VLDL ó IüL, cuya concenh-aciónen
sangre 6 prácticamente no detwtahle, pues son tramfomadas deinmediato. Una parte
de éstas es captada por el hígado mediante receptores de apo E (8.100, E) y de esta
forma se metahulizan sus componentes.
Se ha demostrado que cierta proporción de las VLDL en las ratas contiene apo
B-48 en lugar de apo 1%-100. En los experimentos realizados con estos animales se ha
comprohado que la mayoría de las VI.DI, que contienen apo 8-48 en lugar de apo
H-100 son asícaptadas y degradadas en el hígado.
Sin emhargo,en el homhm una porción considerahledeesar remanentes(iDL)son
atacados por una lipasa hepática de lipoproteínas (LHLP) que se encuentra en el
endotelio capilar de ese te.jido y como consecuencia sus triacilgliceroles resultan
degrd&ados,con 10 cual las Il>Lse transfi>rmanen LDI,. Esta lipasa tambiénse activa
por la heparina, pero tiene algunas propiedades diferentes a la del tejido adiposo y
otros te.jid~~sextrahepáticos; por e.jemplo, noes activada por la apo C-11 y tieneuna
actividad considerable de fosfolipasa.
Metaboüsmo de Las lipopmteínas de baja densidad. Las LDL constituyen, según
se mostró en la tahla 48.2, un tipo de lipoproteína rica en colesterol, que tiene la
importante función de llevar este lípido hacia diversos tejidos. Ellas transportan
normalmente alrededor del 75 % del colesterol de la sangre y contienen un solo tipo
de apoproteína, la apo 8.100.
La principal vía de formación dc las LDL es a partir de las IDL, que tienen su
origen en las VLDL según se descrihi6 en el acápite anterior (Fig. 48.7),sin embargo
existen evidencias experimentales de que determinadas cantidades de LDL son
producidas directamente en el hígado.
El tiempo promedio de extracción de las LDL del plasma, calculado mediante
marcaje de su apo B, es de alrededor de 2 días. Diariamente cerca del 45 % de esta
lipoproteína es captada por el hígado y por los te,jidosextrahepáticos, priqiipalmente
por las glándula5suprarrenales, las glándulas sexuales y el tejido adiposo, entre otros.
Después de su formación, a partir de las IDL (Fig. 48.7), las LDL son captadas por
diferentes mecanismos:
Estos mecanismos de captación del colesterol, así como la regulación y sus destinos
metahólicos serán tratados en el capítulo 53.
Si bien el colesterol de las LDL cumple una importante función para las células de
nuestro organismo, cuando su concentración aumenta por encima de los valores nor-
males constituye un riesgo aterosclerótico. Diversos estudios epidemiológicos han
mostrado que existe una correlación positiva, en particular, entre la frecuencia de
aterosclerosis coronaria y la concentración plasmáiica de LDL.
\
oll
H,C-O-C- R,
I
HO-CH O
H,E-O-P-O-11
I
colina + OIl
0- R-C-O
Fig. 48.8. Metabolismo de las HDL. La figura ilustra el papel de 3 importantes enzimas: LLP, LHLP
y LCAT en las transformaciones metabólicas de las HDL, así como las inteironversiones
HDL, - HDL, en el transporte de retorno del colesterol al hígado.
Resumen
Las Bados grasas se transportan por medio de la albúmina y, por otra parte,
los triacilgliceroles, los fs@pidos y el colesterol -lo. hacen mediante las
- -
li66iO@hS.E.Éstasconstituyen agregadosmo~ecularescomplejoiGlubl~enagua
d e i d o a que se o r p n h m de -era que en el núcleo c e n s d e la ra$Ütíeulase
p p a n los Iípidos no anñpáticos y en la superficielos anñpáticos, conjuntamente
con las proteínas (apopmteínas).
Las diversos tipos de lipoproteínaa plasmeticas secaracterizanpor la natura-
leza y proporción de la f d ó n lipídica y por sus apopmteínas. Se clasifican, de
acuerdo con el coeüciente
- de flotaaón, en quilomimes, VLDL, IDL, LDL y HDL.
Las orinciuales teiidos donde sei>&uwla síntesis de liw~mteinasson el
intestino; el b&& L& q ~ o m i c m n se k fo&& en el inte&o:las VLDL, en el
hígado y ambos tejidos partiapan en la síntesis de las HDL. Las IDL y las LDI, se
feo- por la intemnversión plasmática de las VLDL.
Cuando los q ~ a m i c r o n e -ricos
s en triacilglicéridos exbgenos- se incorporan
a la sangre, sus triaciigücem1es son bidrolizados por la acción de la lipasa de
lipopmteina y se produce la transferencia de algunos componentesde la soperfioe
de &m a las HDL, con lo que se forman los quilomierones remanentes, los cuales
son captados por receptores hepáticos.
Las VLDL -ricas en trieeüglicemles endbgenos- recibn sintetizadas tambibn
inte-bian, iniciaimente, algunos componentes mn las HDL y sufren la acción
de la lipasa de lipopmteína, lo que da como resuiíado su traostormad6n en IDL y
después en LDL.
Las LDL mnsütuyen las principales lipoprotehiastrsnsportadoras de colesteml
en n u ~ ~ r g a n i s mSon ! ~ .degradadas, tanto en el higado como en los tejidos
&
-ciots, por 2 mecanismos en los queintervienen receptores y uno indepen-
e-di &tos. La intemnversióu e i n t e d ó n de las diferentes lipoproteioas
permiten el recidaje del colesteml del organismo. El coI&rol libre, procedente
de las VLDL y de los qdomicmnes, a$ como el exoeso de mlesterol Ubre de los
tejidos extraheptíticos son captados por las HDL y esterXcados por la acción de la
enzima LCAT que se encuentra unida a esta lipopmteína.
Con posterioridad, el a~lesterdesterificado puede ser transferido al %do
directamentepor las HDL ricas en esta forma del colesterol (EDL,) o mediante su
hmderencia previa a los remanentes de VLDL, de qdomicmnes o a las LDL.
Las con&ttracioues elevadas de colesteml plasmatico contenido en las VLDL,
IDL y LDL se asodan con un mayor riesgo a t e d e r 6 t i c o , y los valores altos de
HDL se mn un riesgo menor.
Las hiperlipoproteinemias constituyen la forma mtís frecuente de
dislipoproteinemias, y están reiaaonadas con frecuenaa con la a t e d e d .
Existen distintas clasificaciones, entre eüas la establecida por M e E M n , la cual
tiene grau utílidad para hacer el diagn6süm y orientar el tratamiento ademado
1.Explique por qué los lipidas no pueden ser transportados libres en la sangre.
2. Describa las características generales de la estructura de las tipoproteínas.
3. ¿Se cumple la relación estructura-función en las lipoproteínas? Fundamente su
respuesta.
4. Compare los diferentes criterios para clasificar las lipoproteínas.
S. Describa el mecanismo de síntesis de las HDL y analice las consecuencias clínicas
que tendría un déficit en su formación.
6. Explique laimportanciade las apopmteínas en eImetaboLismo de laslipoproteínas.
7. Compare las funciones de las LDL y las HDL en el transporte del colesterol.
S. Compare las VLDL y los quilomicrones teniendo en cuenta sus características
estructuralesy metabóticas.
9. Analice la repercusión metabólica que tendría el déficit de insulina del paciente
diabético en el metabolismo de las lipoproteínas.
10. Analice las consecuencias metabólicas que se derivan de un déficit de la enzima
LCATasociada con las HDL.
La lipogénesis es un proceso metabólico complejo mediante el cual se sintetizan
los triacilglicerolespor medio de varias etapas. Este proceso se favorece en condicio-
nes fmiológicas cuando el aporte de nutrientes rebasa las necesidades energéticas.
Aunque por lo general el organismohumano recibe una cantidad relativamente grande
de ácidos grasos contenidos en los triacilglicerolesexógenos provenientes de la dieta,
una cantidad no despreciable de estos últimos son sintetizados completamente en
nuestras tejidos, por lo cual la lipogénesis tiene una gran importancia para el hombre.
Aminoácidos
Fosfodihidroxi- Glicerol
CH, COOH
l
9C- 'OoH O
I
HO-C-COOH + ATP + CoASH 1 + H,C-C-S-COA + ADP + Pi
I CH2-COOH
CH,-COOH
HO-CH-COOH
I
CH,- COOH
+ NAD+ - COOH
I
O=C
I
CH,
+ CO, + NADPH.H+
Mitocoodna
Ácido
m
II II
H,C-C-S-COA ' ' -CH2C-S-COA
Acetil COA
Enzima - biotina - Enzima - biotina
Ácido
Esta reacción constituye pues, un sitio relevante de regulación del proceso. La
enzima es regulable, además, por mecanismos covalentes y genéticos, como veremos
más adelante.
1.Acetil transacilasa.
2. Malonil transacilasa.
3.3-cetoacil-PTA sintetasa (enzima condensante).
4.3-cetoacil-PTA reductasa.
5.3-hidroxiacil-PTAdeshidratasa.
6. Enoil-PTAreductasa.
7. Palmitil tioesterasa.
o
ll
Il
CHFC-S-ENZ(c0ndensante) + CoASH
o O
II II
' -CH2-C-S- COA + PTA- SH ,
2
HOOC-CH2-C-S-PTA + COA-SH
CHrC- SCo
Acetil transacilasa
8
Acetil COA
-00C-CH1 C- S-Co
II
O Malonil transacilasa
Malonil COA
01
H,C-C-CH,-C-
O II
O NADP
NADP+ 4 a
3 - cetoacil- PTA
3 - cetoacil- PTA
reductasa
3 - hidroxiacil- PTA
3 - hidroxiacil- PTA
deshidratasa
2 - 3 enoil- PTA
Fig. 49.6. Reacciones de la biosíntesis de
Enoil- PTA los ácidos grasos, ulteriores a la
reductasa reacción de la enzima condensante.
Coma producto de estas transfor-
maciones, donde participan suce-
sivamente una reductasa, una
deshidratasa y de nuevo una
reductasa, se forma el primer
acil-PTA saturado de 4 carbonos.
Obsérvese el consuma de 2 molt-
PAN: 4-fosfopanteteína; FTA: proteína transportadora de eulas de NADPH.
acilo; 1y 2: monómeros de la enzima funcional activa.
: :1
"prematura" específica del enlace tioéster, que une al ácido graso con la PTA, acción
catalizada por tiosterasas solubles, controladas hormonalmente, las cuales aparecen
después en los iípidos de la leche. Mientras que en los ácidos grasas ramificados la
característica esencial del proceso consiste en la sustiiución del malonil COApor el
metil malonil COAcomo precursor de la síntesis.
0'
/I\ -Reducción
DI - Condensación
Deshidratación
H,C-CHT C H , C- @
La ecuación global para la síntesis del ácido palmítico a partir del acetil-COAy el
malonil COAse muestra a continuación:
Acetil-COA+ 7 malonil COA+ 14 NADPH + 14 H' --,ácido palmítico + 7 CO, + 14 NADP' + 8 COA+ 6 H,O
Acilglicemles
Esteres de colesterol
ATP + COA AMP + PPi /c.. .,
Esteriticacion
Ácido /
palniitico P4mitil &A
Acil COA \
\
Alargamieiito
y desaturación
l
Acil COA
Deshidratasa \
Fig. 49.8. Sistema microsomal para el alar- R-CH,-CH=?H - (:-S-COA
gamiento de los ácidos grasos. Los
fragmentas bicarbanadas son 2 - 3 enoil COA
apartados par el malonil COA, y 2 - 3 enoil COA NADPH.H+
la fuente de equivalentes de reduc- reductasa
ción es el NADPH. Obsérvese, sin
embargo, que el ácida graso en
NADP+
crecimiento está unido a la COA,
en lugar de la PTA, coma ocurría
en la biosíntesis de ácidos grasos.
La capacidad de los tejidos animales para obtener por sí mismqs los ácidos grasos
insaturadosnecesarios para su estructura y sus funciones, es limitada en comparación
con los vegetales. Sin embargo, estos ácidos grasos son muy necesarios, por ejemplo,
el contenido de ácidos grasos insaturados en los fosfolípidos de las membranas es
importante en la conservación de su fluidez.
Por otra parte, una proporción alta de ácidos grasos poliinsatnradoslácidos
grasos saturados ( P S ) en la alimentación es un factor importante en la reducción
del colesterol plasmático por medios dietéticos y, por tanto, en la prevención de
las enfermedades coronarias. Aún más, algunos de ellos, de tipo poliinsaturados,
que no pueden ser sintetizados en nuestro organismo -ácidos grasos esenciales-
deben ser ingeridos necesariamente en la dieta y son precursores de los eicosa-
noides, un grupo de compuestos con una elevada actividad biológica, constituido
por las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos.
No obstante las Limitaciones sehaladas en los animales superiores, en éstos se
forman completamente algunos tipos de ácidos grasos insaturados o se completa su
estmctura a partir de los que seingieren en la dieta A continuación nos referimosa esos
procesos.
La localización celular de la desaturación de los ácidos grasos es el retículo
endoplasmático. En varios tejidos, incluyendo el hígado, se forman ácidos grasos
monoinsahiradosa paríir de sus homólogossaturados. Por ejemplo,los ácidos palmítico
y esteáricoson los precursores de los ácidos palmitoleico y oleico respectivamente,los
cuales poseen un solo doble enlace en configuración cis entre los carbonos 9 y 10
(capítulo 13).
Palmitoleil COA
Estearil- enzima
I
Algunos ácidos grasos poliinsaturados pueden formarse a partir de los
monoinsaturadospor la acción combinada de los sistemas enzimáticos de desaturasa y
elongasa.
En los animales, los dobles enlaces adicionalesintroducidos en los ácidos grasos
. '1
Hidroxiesteanl - enzima
monoinsahirados están siempm separadospor un gmpo meoleno y, de manera €specí6ca,
entre el doble enlace preexistente y el grupo carboxilo. Sin embargo, en las plantas Deshidratasa
puede también ser introducido entre el primer doble enlace formado y el carbono
omega (m) o metilo terminal. Oleil -enzima
Los animales tienen la desaturasa A' y, por lo tanto, pueden sintetizar la serie
polünsaturada A9 o serie del ácido oleico mediante la combinación del alargamiento Acil
y la desaturación. transferasa CoASH
Serie w-9
Ácido Fig. 49.9. Sistema de la desaturasa
microsomal- AY. La reacción de la
oleico hidrorilasa, donde participa el
citacromo b,, el O, y el NADPH,
es clave en la localización de la
desaturación que se produce. En
1: desaturasa; 2: elongasa este caso, es especifico del tipo A'.
Sin embargo, no pueden sintetizar el ácido liuoleieo (18:2cis- A'.") del tipo
omega-6 ni el a-linolénico (18:3cis- tipo omega-3, puesto que no tienen las
desaturasas requeridas.
Éstos son 2 ácidos grasos esenciales que deben, por lo tanto, ser ingeridos en la
dieta porque a partir de ellos se puede efectuar la síntesis de los demás miembros de la
serie omega-6 y omega-3 de los ácidos grasos poliinsaturados, por un mecanismo
semejante al que describimos, pero con desaturasas diferentes. Por ejemplo, entre los
derivados de la serie omega-6 se encuentra uno de mucha significación biológica, el
ácido araquidónico (20:4cis As~n~""'),precursor de los eicosanoides (capítulo 13)(Fig.
49.10).
-
12 9-
11
C-S-COA
1 8 8
Linoleil COA(A " - octadecadienoil - COA)
o + h!\lIl'!~i.H
..;¡,o+':
\IIP
12
18 C-S-COA
y linoleil - COA(A "" I 2 - octadecatrienoil - COA) 11
o
1
Sistema
2
microsómico de
alargamiento
(elongasa) 14
- -
0
~ a l o n i l V
-
X I I . 14
H c.. )
0 C-S-COA
Dihomo - y - linoleil - COA( A - eicosatrienoil - COA) o11
J Alargamiento
de las ácidas grasos y sus limita-
ciones en el ser humano. En el
0 1d . i.,~.,. hombre se puede formar el ácido
oleiea y otras miembros de su se-
rie. Sin embargo, no puede sinte-
tizar el linaleieo ni el linolénico.
Obsérvese su obtención de la die-
ta. El araquidániea puede obtener-
se directamente de ésta o formarse
a partir del linolénico ingerido. Las
eicosanoides tienen su origen en
varios tipos de ácidos grasos
paliinsaturados.
l I
CH2-O-@ Glicerofosfato CH,-O-@
deshidrogenasa
y20H
HO-CH
l
CH,OH
+ ATP -
Gliceroquinasa
CH,OH
H+CH
I
I
CHrO-@
+ ADP
Eíapas de la síntesis
ol l o o oIl
1,
CH,OH
HO-CH
CHrO-@
*.
R,-C-SCOA
Glicerol 3 - P
aciltransferasa
CoASH
W C H
CHTO-@
11
C H c O-C-R,
I
lisofosfatídico
II
R-C-SCoA
Lisofosfatídico
aciltransferasa
COASH O CHc0-C-R,
I
~ ~ 8 - OI - C H
C-O- @
Glicerol - 3 - fosfato Ácido fosfatídico
Regulación de la Lipogénesis
Si tenemos en cuenta la función esencial de los triacilgliceroles como reserva
energética, es lógico suponer, y así ocurre, que existen mecanismos precisos de
regulación del proceso que les da origen, la lipogénesis, de manera tal que es posible
incrementar o disminuir su almacenamiento según sea la cantidad y la calidad delos
alimentos ingeridos y el estado fisiológico de los individuos.
Una dieta rica en alimentos grasos (triacilgliceroles), cuyos ácidos grasos son
transportados directamente al tejido adiposo por los quilomicrones, contribuye a la
formación y depósito de triacilgliceroles en ese tejido. En estas condiciones,los niveles
elevados de insulina favorecen la acción de la lipasa de lipoproteina (capítulo 48).
En general, un exceso de fuentes carbonadas y un potencial energético elevado
son los factores fundamentales que favorecen la acumulación de triacilgliceroles. De
manera que la intensidad de síntesis es elevada también en el individuo bien nutrido
cuya dieta contiene abundantes glúcidos y aún más si está en reposo.
Un aspecto de interés nntricional práctico para el qnehacer médico es que la
lipogénesis es todavía mayor cuando se ingiere sacarosa en lugar de fuentes exclusivas
de glucosa como los almidones. Esto es debido a que la fructosa evade el sitio de
control de la fosfofructoquinasa en la glucólisis (capítulo 44) y sus carbonos inundan
la vía lipogénica, lo cual es un elemento adicional que puede condicionar la obesidad
si no se controla debidamente por el propio individuo. Por otra parte, situacionescomo
el ayuno, el ejercicio físico y algunos estados patológicos como la diabetes mellitus
descompensada deprimen la lipogéne~is.
Aunque el proceso en su conjunto es complejo y tiene diversas etapas, el mecanismo
de regulación se produce fundamentalmente al inicio, en la biosíntesis de ácidos
grasos, con lo cual aumenta laeficiencia y la economía del sistema. En el control de su
hiosíntesis tiene un papel relevante, además de la disponibilidad de sustratos, la
modificación alostérica y covalente de diversas enzimas, lo que permite una adaptación
rápida a los cambios metabólicos, mientras que la inducción y la represión, también
presentes, lo hacen a más largo plazo.
Como hemos analizado, la fuente carbonada fundamental para la síntesis de estos
compuestos son los glúcidos y los Iípidos de la dieta, aun cuando los aminoácidos
pueden aportar carbonos en condiciones muy especiales.
Los glúcidos de la dieta, promotores de la secreción de insulina, se acumulan en
un inicio en forma de glucógeno, según ya estudiamos, y el exceso de glucosa se
transforma esencialmente en triacilgliceroles en el hígado y en el tejido adiposo. La
glncólisis,estimulada por la insulina, constituye la vía central que permite, por una
parte, formar el glicerol-3-(P) a partir de la fosfodihidroxiacetona, y, finalmente, el
acetil-COAa partir del ácido pinívico.
Cuando el acetil-COAse incorpora al ciclo de Krebs en una situación de altas
concentraciones de ATP, duranteel reposo,se forma ácido cítrico, el cual se acumula
en la mitocondria debido a la inhibición alostérica que ejercen el ATP y el NADH
sobre la isocítrico deshidrogenasa. En estas condiciones se favorece la salida de este
compuesto al citosol, donde cumple la función de ser fuente de acetil-COApara la
reacción de la acetil-COAcarboxilasa y constituir, además, el principal activador
alostérico de esta enzima que, al polimerizarla, la activa y es el sitio más importante
de regulación de síntesis de ácidos grasas.
Citosol
Glucosa
+
4
Ácido ~inivico
Mitocondria
Pirúvico 4 1
t
Acetil - COA
L
/
Oxalacético
Ácido
cít,.ico -
(J,E'T'] Ácido cítrico
insulina
Tirosina
'"1
Malonil Coa
Fig. 49.12. Panorama general de la regula- Acil COA , O -NADPH
ri6n de la lipogénesis. En este es-
quema se representan solamente e - ~ a ~ i n i t i ~ COA
m--1nsulina
los aspectos más generales de los
mecanismos implicados. Estos
A
I : sintetasa ,B - ~
comprenden: regulación alostéri-
ea(O), tovalenle(A) y genética(0). Ácidóplmítico
+: estirnulación o inducción; - :inhibición o represión.
Resumen
La lipoghnesises el wqjunto de procesos metabóliws que wnducen a laforma-
ci6n de triadgiiceroles, cuyos precursores inmediatos son loa ácidos grasos acü-
vados y el glicerol-3-(P). Ambos pueden incorporarse a partir de los Iípidos de la
dieta, sin embargo su origen principal es mediante su síntesis a través de la fuente
carbonada que p r o p d o n a n principalmente los glúedos, en los tejidos adiposo y
hepdtiw.
El grupo acetilo, transportado al citosol por el ácido cítrico desde la
mitowndria, wastituye el precursor para la bidutesis de los ácidos grasas en
cuyas reacciones participan 2 enzimas: la aceül-COAcarbox¡lasa y la ácido graso
sintetasa Mediante esta vía seforma el ácido pabtútiw, en cuyas iransfonuaciones
participan, además, wmo wfactores, los siguientes: NADPH, ATP, MI?, bioüna,
4cido panioténiw y HCO;. El NADPH es aportado principalmente por el ciclo de
las pentasas y por la m M 6 n de la enzima m8üea
El sistema de la acetii-COAcarboxiha wnvierte la aceüi-COA en malonil
COA, mientras que la bado graso sintetasa, una enzims multifunaonal w n 7 aeü-
vidades catalítieas diferentes, cataliza la formaci6n del ácido pabtútiw partiendo
de una molécula de aceíü-COAy 7 de malonil COA,mediante reaeeiones sucesivas
de wndeuaaci6n, reduM6n, deshidratación y una nueva reducei6n que ocurre
durante 7 cielos, y al fuial la adividad tiaesterasa separa al ácido pabtútiw libre
del campiejo enzimátiw.
El dcido palmítiw puede alargarse y dessahirarse por medio de procesos que
ocurren en el retículo endoplasm6tico bajo la aeei6n de euzimas espeeíñcas que
aporten una mayor variedad de dcidos graso5 a las células. Sin embargo, los dados
Wneiales, una variedad de ácidos grauw p o b í u r a d o s , no pueden ser
sintetIzadc8 y deben ser ingeridos eon la dieta, pues tienen funciones biol6gicas
muy ~mportantes.
Por h l h o , los Msciigüceroles se forman por la esteriñcaci6nde los a d COA w u
el m-3-0 en un nroeeso oue tiene wmo intermediarioal 4cido fosfstidiw.
La ~ p o g h e s bes-reguiada fundamentalmente al nivel de la bioshtesis de los
!~UWLos S. puntos principales de repuiaa6u son la aceül-COAcarboxüasa
Y la &do graso sintetasa
La eBisteneia de un ex- de fuentes carbonadas y un potencial energhtico
ekvado wnsíituyen los principales factores que favorecen el proceso, en p h e r
lugar, porque aumentan los niveles de dcido eltn'co mitocondrial, el cualpuede en
esas condiciones, pasar al citosol donde constiiuye la fuente directa de aceiil-COA
para la aceüi-COAcarbodasa y su eieetor alostérico positivo. Esta enzima tam-
bién es regulada por modificación covalente. Según este mecanismo, la insulina
favoreee la desPosforilaci6ny, por lo tanto, su activación, mientras que el glueagón
y la adrenalina tienen el dedo contrario.
La dddo graso sintetasa es regulada alostéricamente.Tiene como aetivador al
NADPH, por otraparte,el NADP y el palmiiil CoA son sus inhibidom La iosulina
induce la síntesis de ambas enzimas, con lo cualgarantiza, a largo plazo, la síntesis
de triadglicero1es en condiciones de buena nutn'ción.
Ejercicios
1. ¿Constituyen los triacilglicerolesestructuras idóneas para almacenar energía quí-
mica en nuestro organismo? Argumente su respuesta.
2. A un animal de experimentación se le suministra glucosa marcada radiactivamente
con C". Al cabode cierto tiempose detecta la presencia dedicho carbono marcado
en la estructura de moléculas de ácido esteárico que se encuentran en el :ejido
hepático. ¿Cómo usted explica este resultado experimental? Elabore un esquema
para argumentar su explicación.
3. Explique mediante un esquema las diferentes reacciones catalizadas por la enzima
ácido graso sintetasa que conducen a la síntesis del ácido palmítico.
4. Justifique, desde el punto de vista molecular, las diferentesposibilidades metabólicas
del ácido palmítico.
5. ¿Pueden sintetizarse en el organismo todos los componentes de la trioleína?
Justifique su respuesta.
6. Se le suministra glucosa marcada radiactivamente con C" a un animal deexperi-
mentación y al cabo de varios días se detecta la presencia de radiactividad en los
carbonos correspondientes al glicerol de los triacilgliceroles almacenados en el
tejido adiposo. Describa una secuencia de eventos metabólicos que permitan ex-
plicar este resultado experimental.
7. Explique bioquímicamente cómo se modifica la lipogéuesis en el tejido adiposo
cuando existen altas concentraciones de ATPdespués de una dieta rica en glúcidos.
8. Justifique la importancia del ácido cítrico en la integración del metabolismo de
glúcidos y Iípidos.
9. Explique cómo se modifica la síntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo si se
produce una mutación que afecta la unión del ácido cítrico con la acetil-COA
carboxilasa.
10. Explique cómo se modifica la síntesis de triacilgliceroles en condiciones de ayuno
prolongado.
Como vimos en el capítulo precedente, en condiciones metabóliw y nutricionales
que favorecen los procesos de biosíntesis de los triacilgliceroles, éstos se almacenan
en
--- grandes
---~ cantidades en el citosol de las células adiuosas. donde se mantienen como
reserva energética y son capaces de aportar energía mediante la lipólisis cuando las
condiciones metabólicas del organismo así lo requieran. La lipólisis consiste en la
degradación gradual de los triacilgliceroles en sus componentes: glicerol y ácidos
grasas, y estos Últimos hasta CO, y H,O.
Tejido adiposo
1 Tiiacilgl~ceroles
Glicerol
m
Glicrroi Ácido? gasos
{(N~H.H++!
Glicerol - j - fosfato FADH2 Acetil - COA
Fig. 50.1. Esquema general de la lipólisis.
Se observan 2 etapas. Primero, la
hidrólisis de los triaeilglieeroles y Fosfodihidroxiacetona
después las transformacionesde Im
ácidos grasos (R oxidación) y del
glicerol. En el proceso participan Vía glucolítica Cadena respiratoria
los teiidos adiuaso. heuático. mus- 8 t
cular y otros.
Los ácidos grasos pueden ser utilizados en alguna proporción por las propias
células adiposas, pero pasan fundamentalmente a la sangre. Los de cadena larga se
asocian con la albúmina nlasmática v así son transnortados a los diversos teiidos "
donde son utilizados, principalmente en laobtención de energía,acordecon la situación
metabólicapredominante. Ya en las células se unen a la proteína fijadora de ácidos
grasoso proteína Z, por lo cual en realidad nunca están Libres, de modo que sería más
correcto el término de ácidos grasos no esterificados (AGNE) y no el de ácidos grasos
Libres, para referirnosa estas moléculas.
Los de cadena corta son más solubles en agua y pueden existir como ácidos no
ionizados o como aniones, en forma libre y asíser transportadospor la sangre y dentro
de las células.
Como expresábamosal inicio, los productos de la hidrólisis de los triacilgliceroles
continúan su transformación catabólica ulterior en procesos que pasan por su
conversiónen acetü-COA,el cual se incorpora al ciclode Krebs donde es completamente
oxidado, mientras que los cofactores reducidos (NADH y FADH,) liberados en dicho
proceso se incorporan a La cadena respiratoria con la consiguiente producción de ATP,
lo que coustituye el fundamento del elevado rendimiento energético de la lipólisis.
En este capítulo abordaremos detalladamentecada una de las etapas que forman
parte de la Lipólisis, así como la regulación del proceso en su conjunto.
il
R ,YHrO-C-K. Lipasas CHr
I OH
R 9 R
+ + R,-C-OH + K,-A-OH + R T C-OH
R,-C-O-CH
2I
C H r O-C-R,
R 3H,O HO-CH
I
C H c OH
Fig. 50.2. Reacciones de la primera etapa de 1s lipólisis. Los enlaces ésteres que unen las Bcidos grasas
al elicerol en las riosieiones 1. 2 y 3 son hidrolizados por 3 tipos de lipasas, especificas para
los triaeilgliecroles, los diaeilglieeroles a las rnonoacilglieeroles.El producto final es glice-
rol y icidos grasos.
El glicerol liberado por acción de las lipasas viaja por la sangre, y es captado por
el hígado y otros tejidos como el riñón, el tejido adiposo pardo y las glándulasmamarias
en lactancia, aunque el hígado es el principal sitio donde es metabolizado. AUípodría
degradarse mediante la glucólisis, sin embargo, debido a la especialización de este
órgano, la gluconeogénesis constituye la vía fundamental de incorporación de este
compuesto. La glucosa así formadapuede pasar ala sangre e incorporarsea la glucólisis
en otros tejidos como el cerebro, músculo, etc. Como paso inicial para su utilización,
el glicerol es fosforilado por la acción de la glicerol quinasa y da como producto el
glicerol-3-(P).
e
l-
i
i -
~ H ~ & C H ~ C H ~ - C H ~ C H $ ~ HCOOH
Fig. 50.3. Experimentos de Knoop en conejos con ácidos grasas marcadas en el metila terminal.
Obsérvese (en roja) las características estructurales diferentes de los productos excretados a
partir de loa ácidos con un número par o impar de carbonos.
Como consecuencia de estos resultados, Knwp dedujo que los ácidos grasos se
degradaban por eliminación oxidativa de fragmentossucesivosde 2 átomos de carbono
a partir del extremo carboxílico; esto es, por B oxidación.
De forma semejante a lo que ocurre con los glúcidos o con otros compuestos, los
ácidos grasos necesitan activarsecon anterioridad para incorporarse a cualesquiera de
las vías metabólicas en que participan. Precisamente, la primera etapa de la oxidación
de un ácido graso es su activación, la cual consiste en la formación de un enlace
tioéster muy reactivo entre el grupo carboxilode un ácido graso y el gmposulfidrilo
de la coenzima A.
El ácido graso reacciona con la coenzima A en presencia de ATP, el que aporta la
energía paralaforniacióndel enlace ti&r mediantesu bansfomaón en AMP y pkofos-
.
fato. Las acil COAsintetasas son las enzimas que participan en la catálisis (Fig. 50.4).
R-C-OH + ATP + CnASH RpC",SpCo,\ + AMP + PPi Fig. 50.4. Reacción de activación de un áei-
II Acil- COA OI do graso. Obsérvese que la fonna-
o sintetasa eión del enlace tioéster con la COA
requiere del aporte de energía
(ATP).
o o
Il ll
R-C, + ATP A R-C-AMP + P-~i
o o
II II
R-C-AMP + HS C O A -
, R-C-S-Co.4 + AMP
Los gmpos acilo son transportados por el mecanismo de carnitina, llamado así
debido a que el acilo se transporta unido a este wmpuesto. La carnitina 4-hidroxi-y-
trimeo1-amonio-butirato-está ampliamente distribuida,y es abundanteen el músculo,
aunque se sintetiza en el hígado y en el riñón, a partir de la lisina y la metionina.
EIM
MMI
En este proceso, los acil COA son oxidados mediante ciclos repetitivos de
reacciones que provocan la liberación secuencia1 de fragmentos de 2 carbonos, en
forma de acetil-COA,donde cada ciclo consisteen una dshidrogenación dependiente
del FAD, una hidratación, otra deshidrogenación dependientedel NAD+y por último
una tiolisis, hasta que el acil COAqueda transformado totalmente en unidades de
acetil-COA,los cuales, en condiciones de requerimiento energético elevado, como
ocurre en las situacionesen que se estimula la lipólisis, se incorporan al ciclo de Krebs,
y aquí serán completamenteoxidados (Fig. 50.6).
8 CH,-C-S-COA
Acetil - COA
/
Ácido rndp 4
Ácido isocítrico
1
Ácido fumárico Fig. 50.6. Esquema global de la R oxida-
ción del ácida palmitieo y destino
del acetil-COA que se obtiene
Ácido succúuco como producto.0bsérvese la sepa-
ración de unidades de 2 carbonos
(acetil-COA). Se forman 8 unida.
des de este metabolito que san
oxidadas en el ciclo de Krebs has-
taco,.
La primera reacción de oxidación consiste en la eliminación de 2 átomos de
hidrógeno, uno del carbono a y otro del R,cataiizada por la acil COAdeshidrogenasa,
con lo cual se forma el A'-trans-enoil COA.Esta enzima es una flavoproteína cuyo
grupo prostético es el FAD que capta los 2 hidrógenos.
o H o
II I II
R-CH,-CH,- CfirC-S-COA + FAD- R-CH2- C=C- C-S-COA + FADH,
I
H
Ácido soccínico
Glicerol - 3 - P
I
R-CH2-C=C-M-COA
:: + ti$
OHH 0
l I II
R-CH2C-C-C-5-COA
l
H $ A
-
La reacción que conlinúa, cataüzada por la L(+) 3 hidroxiacü COAdeshidrogenasa,
constituve la semnda deshidrogenación de la B oxidación. en la cual se forma el
3-cetoaeüCOA y se forma NADH,:~ que es tambié'n reoxidado& la cadena respiratoria
con la formación de 2 5 ATP.
Finalmente, la 3-cetoacil COAes fragmentada en la posición 2-3por una tiolasa
-1a3-cetoacilCOAtiolasa- mediantela que se produce la ruphira, por la incorporación
del grupo SH de la COA(tiolisis)al nivel del carbono 3,10 cual da lugar a un acil COA
con 2 carbonos menos que el inicial y a una molécula de acetil-COA,cuyo destino
metabólieo, en esas condiciones, es el ciclo de Krebs donde se logra su oxidación
completa.
R- C H k=c
~ c - S -COA
',
H 0 Enoil - COA
IJ
3 cetoacii - COA
coAw ",asa "
L.
A continuaciónanalizaremos el balance de sustancia y enew'a que se produce al
degradarse completamente un ácido graso saturadode cadena larga muy abundante en
los triacilgliceroles del tejido adiposo, el ácido palmítico (C 16), el cual tomaremos
como modelo.
En la degradación completa del palmitil COAse liberan, en total, 8 acetil-COA
-unidades de 2 C- para lo cual son necesarias 7 vueltas de transformaciones, puesto
.
que en la última se liberan 2 acetil-COA En cada una de estas vueltas se forma un
F m y un NADIt Por lo tanto, podemos escribirlaecuaaón completa de la conveiuón
-
del palmitil COAen 8 moléculas de acetil-COA:
Muenda energética
858 -m
Propionil COA
Pmpionil COAcarboxilasa
p,oo"i
H-C-CH,
1
C--S-COA
11 D - metil maloni1 COA
CY-COA
II L - metil malonil COA
o
41
CH,
l
7%
CY-COA
o11 Succinil COA
Glucosa
I
4 Fig. 50.9. Destino metabólico del propionil
!
COA.El propionil COA se trans-
forma en succinil COA,el cual es
un metabolito del ciclo de Krebs.
F,$&q H H
Acil- COA
deshidrogenasa
Y O
A4 - cis - enoil - COA
I i I
CH,-(CH,), c =c -c =C- C-S COA
4 3 1 2 1 A2 - trans - cis -
H dienoil- COA
A- - @ans- A' cis - dieiioil COA
rediicíasa
o
II
CH,-(CH,)~ C =C- CH,- C-S COA
4 1 3 2 1 A3 - trans - enoil- COA
I H
A' - cis ( o trans) - A' trans
Fig. 50.11. Acción combinada de las enzimas: enoil- COAisomerasa
deshidrogenasas, reduetasa e iso-
me- en la R oxidación de un áei- H O
do graso poliinsaturado. La acción II
de la A' - eis ----> A' - cis trans CH3-(CH& C =C- C-S-COA
enail COA isomerasa es esencial 3 12 1 A2 - trans - enoil- COA
para que el proeeso conlinúe. Ob-
u
sérvese que los eafactom que par- i
t
p &idación (4 vueltas)
ticipan son el NADP y el FAD. 5 acetil- COA
Como puede observarse al comparar ambos procesos, la B oxidación de los ácidos
g r w insaínradosrindemenosenergía en forma de ATPque sus bomólogos sahuados,
puesto que al presentar en su estmctura dobles enlaces entre algunos de sus carbonos
pueden aportar menor cantidad de hidrógenosa la cadena transportadora de electrones.
Hidroxilasa
H3C-(CHJ-COOH ----+HO -CHr (CHJ- COOH -+ HOOC - (CH,),- COOH
O,. NADPH
El ácidodicarboxílicoes generalmentedegradadopor elmeeanirmode R oxidación
a partir de uno de sus extremos hasta formarseácido subérico(C,) o ácido adípico (C,),
los cuales se excretan por la orina.
Insulina
lipasa (inactiva)
crecimiento "
Metilxantinas
ejemplo: cafeína
......
--A
Me - i / Proteína
j quinasa
/ dependiente
l ed AMPc
,> -
,;
l~osfodiesterasa
Tnacilglicerol
AGL + diacilglicerol
>-
.-,
_.- b /-
h
,_e'
~lucocorticÓ~des Diacilglicerol
lipasa AGL + monoacilglicerol
I Monoacilglicerol
~inasa AGL + Glicerol
AGL: ácido graso libre; PG-E,: prostaglandina E, ; O estimulación; O disminución de la actividad o de la concentración
de la enzima.
AGL
Sangre VLDL
1
Hígado
Acilgliceroles
1
~ c i iCOA
-
Aceti - COA
i
-
oxidación
Cetogénesis
Cuerpos cetónicos
COZ + H,O
Fig. 50.13. Regulae!& de la entrada de los gnipos acilo a la mitoeondria. Obsérvese en la figura que
la acción de la insulina(+) condiciona un aumento del malonil COA,con lo cual disminuye
el pssa de grupos acilo para la R oxidación en el interior de la mitoeondria. Un efecto
contrario tiene el glueagón mediante un mecanismo de regulación covalente (-) y Im AGL,
por el mecanismo de regulación alostérica(-).
Resumen
La lipólisis es un coqjuoto de procesos metab6Lim mediante los cuales se
obtiene gran cantidad de energía como producto de la degradaci6n completa
de los triacilgliceroles hasta CO, y H,O. Este proceso comienza con la hidr6iisis
de los triacilgliceroles en las dnlas adiposas por medio de la acci6n de las Lipasas
intraeelulares.La primera que actúa es reguladshormonalmente (ñonnonosensible)
y consüíuye el principal sitio de control de la iipólisia Luego actúan otms tipos de
Lipasa que dan como resultado la liberaci6n de glicerol y dcidos grasos.
El giiceml no puede ser uolizsdo en el tejido adiposo pero sí en el hígado,
donde puede converiiraeen fosfodihidroxiscetona e incorporarse a la gluc6Lisis o
a la gluwneogénesis. Los dados grasos, por su parte, son transportados, unidos a la
albúmina, por la sangre hasta diversos tejidos como el hígado, el músculo eaquelé-
tiw y cardíaco, y otms tejidos en los que son uolizsdos principalmentecomo fuente
energ6tica a partir de su oxidación en condiciones Mológicas que favorezcan la
lipólisis como es el ejercicio Bisiw, el ayuno y el es&&, o en condiciones patol6gicas
como la diabetes mellitus desoompensada, entre otras.
El principal meesnismo oxidativo de los dcidos grasos es el de la B oxidación,
mediante el cual eaoS se convierten totahnente en unidades de aeelil-COA, el cual
pasa al d d o de Krebs, lo que justifica una parte importante del aporte energ6tico
del pmeeso. AdemBs,en cada vuelta del pmoeso seproducen un NADE y un FADR,,
que equivalen a 4 ATP cuando se incorporan a la cadena respiratoria.
La oxidari6n de dcidos grasoa de un número impar de carbonosproduce aeetil-
COA, m4s una molécuia de pmpionil COA, que es gluconeogénica, mientras que en
los inssúuados se requieren 2 tipos de enzimas adicionales: una isomerasa y una
reduciasa. En la 6 oxidación w r o ~ m asei deeradan dados sainrados de cadena
muy larga, pera410 basta &oil COA, que luego es íransferido a las mitofondrias
para su oxidaci6n completa Otras 2 formas partienlares de degradación de los
4cidos grasoa son la alfa y la omega oxidaci6n.
La regulaci6n de la lip6Lisis se produce, en primer lugar, al nivel de la primera
hidr6Lisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, catalizada por una Lipasa
intraeelular bormonosensible.
- - controlada esencidmente w r un m h o de
modüicad6n covalente. Las h&nonas adrenalina y glucagin, entre otras, favore-
cen la fosforiiaeión de la enzima y de esta manera activan la Lipólisis, mientras que
la iasulina resliza la fnneión opuesta.
Obo sitiode regolación es la B oxidarión de los dcidos grawra En este mecanis-
m0 se controla el paso de los grnpos aeiio hacia la matriz mitofondrial mediante la
inhibición alostérica de la enzima carniüna palmitii W e r a s a 1 por el maionil
COA;con d o se evita que en condiciones en las que se estén sintetizando 4cidos
@asos, pasen a degradarse a la miiowndria. La dispomiilidad de cofactores
Oxidados constituye otro factor regulador de la oxidaci6n de los beidos g m s m
COOH
O CoASH O O
11 Il II
2CH) C-S-COA A
vCHiC-CH,- C-S-COA
CoASH
Acetil- COA Aceto acetil- COA
La próxima etapa es la formación del ácido acetil acético. Esto puede ocurrir por
desacilación directa del aceto acetil-COA,sin embargo, se ha comprobado que el
mecanismo principal por el cual esto sucede es más complejo y se inicia con la
condensación de una molécula de aceto acetil-COAy una de acetil-COA,reacción
cataJizada por IaenzimaShidroxi-3-meiü glutarü COAsintetasa (HMG COAsintetasa),
que dalugar a la formaciónde 3-hidroxi-3-meolglutaril COA(HMG COA).El carácter
cetogé~copredominantedel tejido hepático está dado por la presencia de esta enzima
en altas concentraciones dentro de la mitocondria.
o
o o CH-,
II
C--SCoA CoASH
11 11
C H j C-CH,- C-.'-COA
CH,
Aceto acetil -COA HMG COA
o
o II o o
Ho-t- cH2-LcH2
OH
l
F- s-coA
C H , CSCoA
11
C H c C-CH2-
Il
C - OH
CH,
HMG COA Ácido acetil acético
o o H o
11 II l Il
CH, C-CH,- C- OH C H , C-CH- C- OH
I
NADKH* NAD' OH
Acido acetil acético Ácido p hidroxibutínco
La proporción relativa de ácido B hidroxibutírico en el hígado es utilizada como
índice del estado de reducción del NAD'en las mitocondrias:
El tejido hepático no contiene todas las enzimas que permiten utilizar los cuerpos
cetónicos como sustratos, lo cual determina un flujo neto de cuerpos cetónicos desde
el hígado hacia los tejidos extrahepáticos, donde podrán utilizarse como sustratos para
la respiración celular mediante su reconversión en acetil-COA.
Este proceso enzimático, conocido como cetólisis, también se produce en la
mitocondria y mediante él los cuerpos cetónicos son convertidos en acetil-COAy, por
lo tanto, en alimentadores del ciclo de Krehs. Sin embargo, esto sólo ocurre en los
tejidos extrahepáticos y con diferente intensidad en cada uno. Por ejemplo, el músculo
cardíaco y la corteza renal utilizan preferentemente los cuerpos cetónicos a la glucosa,
en condiciones normales, mientras que durante las primeras etapas del ayuno, la
utilización de los cuerpos cetónicos constituye una fuente energética importante en
diferentes tejidos, en especial en el músculo esquelético. Sin embargo, sólo en ayunos
más prolongados -más d e 3 días-,es queson utilizados por el sistema nervioso central
como sustrato fundamental,por un mecaniFmode adaptaciónante la carencia de glucosa.
En el proceso de cetólisis, el ácido betahidroxihutírico requiere inicialmente su
transformación en ácido acetil acético y a partir de ahí siguen una vía común.
La B hidroxibutírico deshidrogenasa cataliza, en los tejidos extrahepáticos,
la reacción inversa a la descrita en la cetogénesis, al encontrarse aumentada en
ellos la relación NAD'INADH, por lo cual elácido D hidroxibutírico que penetra en
las células es convertido en ácido acetil acético.
H o o o
I II 11 II
C H , C-CH,- C- OH C H c C-CH,- C- OH
1
OH NAD' NADH.H*
Ácido B hidroxibutínco Ácido acetil acético
k
CoASH
Aceto acetil -COA Acetil - COA
II
H,C-C-CH3
Acetona
propanodiol - 1 - fosfato
OH
H,C-COOH + HCOOH l
Ácido acético Ácido fórmico H,C-C-COOH,
l Acido láctico
Tejidos
Sangre extraheuáticos
'
O x a Ciclo
/
l a o
8
Krebs
*Cuerpos' cetónicos
i
Riñón
NADH
Q Ciclo
Fig. 51.2. Esquema general de la relación
cetogénesis-cetólisis en el arganis-
m". Se muestra el transporte dc
los cuerpos cetóniros desde el hí-
gado, donde son sintetizados a
FADH, co2 partir del acetil-COA,hasta diser-
C sus tejidos extrahepáticos, en los
2 CO, CR+ ATP que son reconvertidos en aeetil-
COA,y sus carbonos son anidados
CR: cadena resoiratona en la respiración celular.
C e W del ayuno
a'.''
w;
OxalacéticoCiclo
Cetoaddosis diabética
Glucosa
iíJiu~ adiposo
t
:
, hcido pirúvico
Fig. 51.4. Formación aumentada de cuer-
pos eetónicas en la diabetes
mellitur descompensada. En el es-
quema se puede apreciar la disrni-
nución de la glucólisis y el incre-
mento de la lipólisis. El aeetil-COA
formado por la P oxidación de los
ácidas grasos se deriva hacia la
formación de cuerpos eetónieos
debida a la baja concentración del
ácido oxalacétieo causada por la
disminución de su principal fue".
te, el ácido pirúviea, metabolito
de la glueólisis.
NADPH'+ H+ NADP'
CH, O-C-R, CHrO-C-R,
I II I Il
c=o o t H-C-OH O
I 1 - acilfosfodihidroxiacetona I
CH2- )@
O
'- reductasa CH,- O-(P)
1 - acilfosfodihidroxiacetona I - acilglicerol - 3 - fosfato
La tercera mta es por fosforiiacióndel diacilglicerol.
CH,- O-
Diacilglicerol
quinasa
CH,- O - C-R, CH, O- C-R,
Il
O i:
Diacilglicerol Ácido fosfatidico
;, t , < ,~ , , . : : . + PO,H,
Fosfatasa del
ácido fosfatídico t .
, . . . . . .
Ácido
Ácido fosfatídico Diacilglicerol fosf6rico
- colina + diacilglicerol
Fosfatidilcolina +
( rW - etanolamina + diacilglicerol
I
t
Fosfatidil - etanolamina + CMP
Parece que la quinasa es la misma, pero las otras 2 son enzimas distintas.
En microorganismascomo las levadufasy las pseudomonas, y en el hígado de los
mamíferos, existe una vía para la formación directa de fosfocolina a partir de
fosfoetmolamina.Los metiios son adicionadasen 3 reacciones consecutivas,catalizadas
por la misma enzima, la fosfwtanolamina-N-meamera (PM = 20 000). Es importante
precisar que esta metilación de la fosfoetanolamina, junto con la degradación
subsecuente de la fosfocolina, es el único mecanismo conocido por el cual el hígado
produce colina:
H,O
Fosfatasa
caz+
Fosfatidil - etanolamina + :xiIII:~ Fosfatidil - etanolamina
.,~CII.I+
(1)
C H , O - C-R, CH2- O -
Il
o I K R 1
o
CDP - diacilglicerol
l Fosfatidilglicerol
CH2- O- C-R,
o
11 CH2-0- KR,
o
Cardiolipina
-- Kericulo
endoplasmático
vPC*IJ - Mitocondna
Fosfolipasa A!
l
CoASH
4
YH,OH
H- C
Acil - COA
transferasa
iH
H-d-OH
I
C=O
I
H-C-H
1 (yH2)i4
H-C-H CH3
l
(yH2)iz Ceramida (esfinganina)
CH,
b)
CH,OH CH20H
I I
H- C YH FAI) FADH, H-C NH
l
l
H-C-OH
I
C=O
I
2 l
,H-7-OH C=O
I Fig. 52.3. a) Biosintesis de ceramida
H-C-H H-C (yH2114
1 ( ) N - acii esfingo- II (esfingahina). Transferencia del
H-C-H CH3 sina reductasa H-C 1 CH3 grupo acik a la esfinganina que
I forma eeramida (esfinganina). b)
(12)12 (yU2 Deshidragensción de la esfinga-
nina para dar eeramida (esfingo-
CH3 CH, sina).
Ceramida (esfuiganina) Ceramida (esfingosina)
Esfingomielina
1 Epimerasa
UDP Glu
UDP- G
-P
Ceramida
Glu-ceramida
Gal-ceramida
UDP-Gal
UDP
PAP
Gal-Glu-ceramida
UDP-GalNAc
30,- Gal - ceramida
CMP-NeuAc
UDP
CMP
Fig. 52.6. Rutas biosintéticas de los GaNAc-Gai-Gal-Glu-ceramida
NeuAc-?al-Glu-ceramida
gangliósidos.
-m--.
I
I
o
-
OH-P-O-CH,CH,NIcH,),
Esfiogomielinasa
(P) - colina
+
Ceramida
Esfinganina-1- (P)
"O
IH
H- C-NH2
ATP
\
ADP
1
H-6-H
I
H-C-H
Aldehído pahítico i
(P)-etanolamina Fig. 52.8. Degradación de la esfingosina.
La glueocerebmsidasa,galaetocerebmsidasay suifatidasaliberan, respectivamente,
glucosa, galactosa y sulfato de la ceramida. Otras muchas acciones enzimáticasson
necesarias parda degradación de los esfingolípidoscomplejas. En el cuadro se resumen
las principales enzimas que intervienen.
Cer + (P)-colina
Acü + esfingosiua
Cer + Glu
Cer + Gal
Cer-Gai+ 040,
Cer-Glu + Gal
Cer-Glu-GalNc+ Gal
Cer-Glu-Gal-GaUVac-Gal+Fucwa
Resumen
La bioshtesis de los fosfoaciigliceroles se produce por reacción de nn
diaaigüeerol con la base en su forma activa, es decir, unida a un nud&ido
difosfatado. El diaeilgliceml resulta de la a d 6 u de una fosfatasa específica sobre
el dcido foslatidim, el cnal puede originarse de 3 formas diferentes.
Finalmente, la fdatidümüna resulta de una reacción entre CDP-coüna y el
diacQIiceru1, donde se pmduce además CMP. La read6n tiene lugar en el RE, de
forma similar se origina la fosloeianolamina.
En el puim611, los fdátidos d e s m p h n un papel vital como agentessdaciautes
que evitan que el parénquima p u l m o w miapse. Una especie de fosfaíidümiina, el
dipalmiiiüosfatidü colina que se sinteü7.a allí, constitnye más de la mitad del
surfaciante pnlmonar.
La fosfatidiiaerina se genera por intercambio con otro fosfoiípido. En los
casos del fosfatidiünositol y el fosfatidilglicerol, la sustancia activada es el
diadgüceml unido al CDP. En reacciones de transferencia se añade el inositol
y el glicerol. %to los derivados polifosfatados del fosfatidüinositol, como el
diacilglicerol, son compuestos que participan en mecanismos de reguiaci6n
metabólica.
La repuiación de La'sintesis de los fosfdíidos de giieeml jenuqniza la uoüzs-
ci6n de los dcidos grasos disponiblesmu preferencia a la sintesLs de grasas neutras.
La CTP: fdoeolina ciíidil i r a d e m a y la f d t a s a del ácido foshlídim son
repoiadorasEstas~sonactivmd~alamdrs~~~delREydejmd
separadasde~Losácidosgrasospropieisniauni6nde~~mnlasmein-
branag La fosbtaw dd ácido l d í í d i m también esCB Bujeta a regola0611por indue-
rión enzimebiea
No est4eselareeido cómo se establece la ubicación ñnalde los giiee~~fosfdíidos
en las disoatas membranas celulares. El traspaso desde la cara atoplasmetica,
donde se sinteOza0, hacia la luminal de la membrana del RE consume ATP y pareoe
implicar meraniSrnos enzi~dtieos.La translocación hacia otras membranas se
logra, presumiblemente, mediante la migración de vw'eulas membranosss del RE,
las cnaies eventualmente se hiíionan con la membrana del organelo destinatario.
Por otra parte, se han puriñcado proteinas capaces de intercambiar fosfdtidos
entre una membrana y otra, pero como se trata de un intercambio no est4 claro si
ellas parlicipan en el flujo neto de estos lipidos.
Las enzimas que degradan a los fosfolipidos se Llamas fosfolipasas y se desig-
nan con letras según el enlace que hidrolizan.
La dn~osina,
- el esqueleto m&s abundante en los esfíngoüpidos, se forma a
parür de pelmio1 COA y-serina En realidad se sintetiza primero esfinganina, la
cnal se convierte en esfingosina cnando ya tiene el radical acüo incorporado, me-
diante la f o r m a d n del doble enlace A4trans.
La esfmgomielina se sintetiza por transferencia de (P)-colina desde un
foafatidilcoüna hasta la ceramida.
La síntesisde loa glieoesñngolipidosconsiste en la adición del monaBae8iido a
parür del UDP-aziicar.Un cerebrósido resulta de la adición a la d d a de g i u m
se o gaiaetosa
La sulPataci6n por el agente PAPS origina los snlfdtidos. Los gangli6sidosson
la consecuencia de sucesivas adiciones de azúcares y sus derivados.
Ahora se sabe que los glieoesñngoüpidos no 8610 cumplen una función estrnc-
tursl en las membkinas. Determinados gangli6sidos influyen en la respuesta de
reoeptores a los factores de crecimiento celular.En ciertos inmores se halla dismi-
nuida la mneentraci6n de uno u otro gangli6sid0, lo que sugiere una asociación
entre el ereeimiento inmoral y el bajo nivel celular del gangIi6sido. Por úItimo,
pueden hacer funciones de receptores, de antfgenos de grnpos sangníneos y,
presmn'blemente, ejercenuna funaón especial, todavía desconocida, en las neuronas
El catabolismo de los gIicwSengolipidosseUeva a cabo por enzimas Lisosomales.
Los errores congénitos en alguna de estas enzimas son, en su mayoria, poco fre-
<pentes, pero diversos.
-
Acetoacetil COA p - hidroxi - p - metil glutxi1 COA
ATP
CH3
l
HOOC-CH2 C-CH2CH20H
l
it' CH3
1
HOOC-CH2 C-CHr CH2-O-P-0-
1
O
1/
l
HOOC-CHI
CH
1
C-CHíCH;
- 1
OH
II
O-PQ-P-O-
l
o- I
o-
II
ATu CH3
I
HOOC-CH?-C-CH,-CHF
- l
o
l
II
O-P*-P-0-
o- o-
o
11
I
CH, o O CH3 o O
I 11 11 l II Il
CH, C-CH,-CHy O- P-O-P-0- CH3 C CH-CH,-O-P-O-P-O-
l I l l
O 0- o- 0-
1
3 - isopentenil pirofosfato 3,3 - dimetilalil pirofosfato
Famesil pirofosfato
2 PPi
0- o-
Escualeno Escualeno-2-3-epóxido
(en animales)
Lanosterol
De este modo,la ciclización del escualenoforma los 4 anillos del núcleo esteroide.
HO NADPH HO
HMG-Col\
-3
Acido
nievnlónico
El receptor de LDL es una glicoproteína que fia a la apo B-100, por su extremo
N-terminal,y está situadoen una invaginauón dela membrana plasmática, denomina-
da cavidad revestida, que se encuentra recubierta en su lado citosólico por una red
formada por la proteína c l a m a
En lamedida en que los receptores son ocupados por las LDL,más crece la red de
clatrina hasta que la cavidad revestida forma una gemación y se desprende de la
membrana hacia el interior de la célula, como vesícula endocítica revestida (Fig. 53.5).
Ésta pierde la clatrina, mediante un proceso catalizadopor enzimas dependientes de
ATP, formándosela vesícula endocítica no revestida o endosoma, cuyo pH disminuye,
por la actividad de ATPasas tipo V, que se encuentranen su membrana y transportan H+
hacia el interior del endosoma. Este ambiente ácido facilita la disociación entre el
receptor y la LDL. El receptor es reciclado, vuelve a la membrana plasmática. El
endosoma, ya sin el receptor, se une a los Lisosomas primarios. Los diferentes compo-
nentes de las LDL son sustrato de las enzimas lisosomales, por lo cual se libera al
citosol, entre otros productos, colesterol libre.
Ácido rneval6nico--
Oleato de colesterol
En los tejidos que no sintetizan esteroides, las HDL entran a la célula por un
meraniSrno semejante al de las LDL, con la diferencia de que e1 receptor parece ser
speeifico para apn A.
En los tejidos que sintetizanesteroides, hígado, ovario, testículo y suprarrenal, el
TeoeptOI es el SR-B1. A este receptor «desembarcaden>»se unen las HDL, producién-
dose la entrada selectiva de ésteres de colesterol (Fig. 53.7).
Posteriormente las HDL, que han disminuido su volumen por la pkdida de
de colesterol,se separan del receptor. Los mecanismos de membrana que permi-
ten esta entrada están por dilucidar.
Éster de colesterol
Finalmente, para que el colesterol sea excretado del cuerpo, debe entrar albígado
y pasar a la bilis como colesterol o como sales biliares.
-
\ Glándulas suprarrenales
1
-
- - Piel
Pre- vitamina D, ,
HDL HDL
-..
Citocromo P,,,
Colesterol Vitamina C 7a-hidroxicolesterol
HO'
+
HO'
Quenodesoxicolil - COA
Glicina Glicina
COA-SH
COA-SH
Ácido taurocólico
/ \ Ácido
glicoquenodesoxicólico
Ácido Ácido
glicocóiico tauroquenodesoxicólico
Pregnenolona (C:,) Las síntesis de las hormonas esteroidestienen en común la conversión de colesterol
en pregnenolona, para ello se requiere el corte de la cadena lateral que se proyecta
-, desde C-17 del aniUoD del colesterol e implica laoxidación de loscarbonosadyacen-
Gestágenos (C?,) tes.
. ..,\,._ La unión de la ACTH y de la LH a su respectivo receptor propicia el incremento
dr ... del AMPc, evento involucrado en el proceso de pérdida de la cadena lateral del
Cilucoconicoides , Andrbgenos colesterol.
(cd (CW) Todas las reacciones de hidroxilacióny oxigenación en la hiosíntesis de esteroides,
'v están catalizadas por una oxidasa de función mixta que ualizaNADPH, O, y citocromo
EsLr6genos P,,mitocondrial. En la figura 53.9 se presenta, de f a m a genera1,la vía de síntesis de
C , las hormonas esteroides.
7
Mineraloconicoides
(Cd Síntesis de la hormona EalciMol
Fig. 53.9. Síntesis de las hormonas La vía desíntesis de la hormona calcitriol tiene3 etapasfundamentaies(Fig. 53.10).
esteraides. La pregnenolona es el
precursor común en la síntesis de
Éstasson:
las diferentes hormonas esteroides.
1. Conversión de colesterol en pre-vitamina D,, en la capa de Malpighi, en la
epidermis.
2. Formación de 25 -hidroxicolecalciferolo vitamina D,, en el hígado.
3. Formación de 13.5 -dihidroxicolecalciferolo calcitriol, en el riñón.
Colesterol y aterosclemis
Colesterol (C27) La aterosclerosis se caracteriza por depósitos de grasa y engrosamiento de la
túnica íntima con rotura de la media, en las arterias mayores y media. Es una
,, ...
,~ _ m
,
combinación variable de cambios en la íntima, que incluye acumulación foca1de
!
moléculas -iípidos complejos, proteínas y carbohidratos-, sangre con todos sus consti-
-. tuyentes y proliferación celular, acompañada por formación de tejido fibroso,calcifi-
Pre- vitamina Di
l -
cación Y cambios asociados en la media con deuosición simificativa de Iínidos en la
pared arteria1,Io que reduce la elasticidad delas arterias y contribuye a la oclusión.
1:' , . : .,:iio
:
Es una afección multifactorial, que tiene como factoresde riesgo la edad, el sexo,
la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad,el
I
sedentarismoy los rasgos de la
25- hidroxicolecalciferol o vitaniina D,
En el estudio de la aterosclerosis se analizará orimero el comnonente celular Y
después los factores moleculares.
, ~Q:E<,,,
l
V
1,75- dihidroxicolecalciferolo calcitriol
Fig. 53.10. Síntesis de la hormona calcitriol. Uno de los primeros eventos en la génesis de la aterosclerosis es la adhesión de
En la capa de Malpighi, en la epi- monocitos circulantes a la superficieintacta de las células endoteliales.
dermis, se forma la pre-vitamina Esto va precedido de la expresión de moléculas de adhesión a la célula v a s d a r
D,. Ésta pasa por la sangre al híga-
da y en el retículo endaplasmático, (VCAM, del inglés, vascular cell adhesion rnolecule) en determinadas partes del
es convertida en vitamina D,. Pos- sistema circulatorio,como consecuencia de la inducción,por colesterol y otros IípidW
teriormente, en las mitocondrias del gen de VCAM. Las fuerzas de cizallamiento se producen por el paso de 10s
del túbulo eontorneado proximal elementos formes de la sangre, principalmente el eritrocito, a través de los vasos
renal, es convertida en Is harmo-
na calcitriol. Cuando ocurren fuerzas de cizallamiento anormalessobre lasuperficie de las células
endotelides, como suele suceder en la bifurcación de las arterias coronarias,pueden
inducir los genes cuyos productos contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis. La
célula endotelid funciona como un sensor, su superficie es capaz de detectar las alte-
raciones en el flujo sanguíneo y trasmitir estas alteraciones al núcleo (Fig. 53.11).
Factores
de crecimiento
inducen la expresión de factores
de crecimiento y citokinas, que
promueven el desarrolla de la
Citokinas cizallamiento Citokinas ateroselerosis, modulando la aeti-
vidad de las maerófagos y de las
células musculares lisas.
VCAM: molkulas de adhesión a la célula vascular
Migración de la célula
Fig. 53.12. Algunos factores moleculares que intervienen en la génesis de la aterosclerosis. Los
factores de crecimiento y las cilokinas producidas por los maerófagas, las células T y las
células endoteliales influyen en la migración de las células del músculo liso, la proliferación,
la síntesis de moléculas de la matriz y el secuestro de lípidos.
906 tlhquwaMIJLor
La célula endotelial, a su vez, activa la liberación de un número de sustancias
-como la prostaciclina y el óxido nítrico- que impiden la formación del coágulo
sanguíneo, previniendo la agregación plaquetaria, y provocan que las células del
músculo liso de la arteria se relajen, pero también, en respuesta a las fuerzas de
cizallamiento,las células endoteliales promueven la producción de citokinasy ciertos
factoresde crecimiento,con actividad aterogénica.
Las LDL oxidadas son reconocidas por el receptor "barrendero" ubicado en los
macrófagos, las células endoteliales y las células del músculo liso. La expresión de
este receptor, a diferencia del de las LDL, no está regulado por las concentracionesde
colesterol intracelular. Las LDLoxidadas inducen la expresión de factores que pudie-
ran ahaer a los macrófagosal espaciosubendotelial,activan las respuestas intlamatodas
einmunológicas,y pueden alterar la producción de óxido nítrico.
Tanto las células endoteliales como los macrófagos y las células musculares lisas
pueden oxidar las LDL, lo que está favorecido por la ansencia de agentes antioxidantes
enel espaciosubendotelial. Esto sirve de base a la sugerencia de incluir antioxidantes
como parte de la dieta en la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades
eardiovasculares,pero no está claro si las vitaminas A y E tienen efecto en la preven-
ción oen el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Esolo de vida
m
''
2. Reducir las gasas saturadas a 5 10 % del consumo total de energía.
Para esto ayuda: evitar la iugetión de mantequilla, leche entera, crema de leche,
helados, queso, carne de cerdo, emhutidos y aceite de coco.
3. Incrementar moderadamente el uso de aceites y grasas monoinsaturadas, entre 10
y 15 % del consumo de energía total, y poliinsaturadas,entre 7 y 10 % del total.
Paraesto ayuda: utilizar aceite para cocinar, disminuir el consumo de galletas y
panetelas.
4. Reducir el consumo de colesterol a 5 300 mg.día-'.
para esto ayuda: limitar el consumo de huevos, menos de 3 por semana; vísceras,
una vez al mes, y no consumir alimentos con chocolate.
5. Incrementarel consumo de carbohidratoscomplejos y fibra.
Para esto ayuda: consumir fmtas y vegetales (excepto aguacate), lentejas, granos
secos,arroz, pasta y cereales.
6. Seleccionarfuentes de proteína que a la vez sean bajas en grasas saturadas, las
proteínas deben representar aproximadamenteel 15 % del consumo total de ener-
gía.
Para esto ayuda: ingerir pescado, pollo o pavo desprovistos de piel, carnero o
gran-,
Además,parala reducción del riesgo global, añada a lo anteriormentemencionado:
un consumo diario de sodio < 2 400 mg.día-': comer bajo en sal y un consumo
diario de alcohol c 30 g: no ingerir más de 2 tragos diarios.
Ejercidos
1.Explique la relación que existe entre la ingesta de glúcidosy la síntesis hepática de
colesterol.
2. Compare la síntesis del colesterol y la síntesis de los cuerpos cetónicos.
3. Explique el mecanismo de endocitosisde las LDL.
4. Explique el papel de los receptores de membrana en el control de la síntesis del
colesterol.
5. Explique el papel de las HDL en la redistribución del colesterol en el organismo.
6. Si durante un tiempo prolongado se le suministra una dieta exenta de vitamina C a
cobayos, éstos desarrollan aterosclerosis. Proponga un mecanismo para explicar lo
ocurrido.
7. Demuestre la importancia biológica del colesterol.
8. Explique las consecuenciasque traería a una persona el no poseer receptores para
LDL
9. Explique las consecuencias que traería a una persona poseer valores disminuidos
de HDL y concentracionesnormales del resto de las lipoproteínas.
a) Si, además, no posee ningún otro factor de riesgo.
b) Si posee otros factores de riesgo.
10. Explique las consecuencias que traería para una persona no poseer los mecanismos
parasinteüzar apo-Al.
Resumen de la d 6 n
Esta sección se ocupa del metabolismo de los compuestos biológicos que contienen
nitrógeno
- en su estructura, aunque se limita a los de bajo peso molecular, aquéllos que
alcanzan hasta unos cientos de daltons. Esta distinción obedece a que los compuestos
nitrogenados de elevado peso molecular constitnyen macromoléculas tales como las
proteínas y los ácidos nucleicos cuyo metabolismo se estudió en la sección dedicada a
la genética molecular. Desde luego que en determinados momentos de esta sección
será necesario referirse a los vínculos que ciertos compuestos nitrogenados de bajo
peso molecnlar tienen con las macromoléculas.
Aunque los compuestosnitrogenados de bajo peso molecular muestran una gran diver-
sidad estmctural y funcional, el estudio de su metabolismo de conjunto en una sección
se justifica por las estrechas relaciones metabólicas que se establecen entre ellos.
Como se verá, los animales dependen de las plantas para la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil. El organismodel ser humano no es una excepción, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgánicasdel nitrógeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgánicos. Por razones que se
tratarán oportunamente,el organismodel ser humano necesita obtener estas formas
útiles del nitrógeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados, sin embargo,son los aminoácidos los que aportan la mayor parte del
nitrógeno que formará parte de las múltiples biomoléculas nitrogenadas en nuestras
células y tejidos. Es por ello que se considera al nitrógeno aminoacídicocomo la forma
fundamental de adquisición de nitrógeno metabólicamenteútil en nuestro organismo.
Delo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminoácidosson los
precursores de la mayor parte del resto de los compuestos nitrogenados. Una excep-
ción muy importante, las vitaminas,son estudiadas en el capítulo 73.
Queda claro que si el nitrógeno no es tan abundante ni tan universal en lamateria viva
comootroselementos, tiene una gran importancia en la determinación de las propieda-
des de las biomoléculasde las cuales forma parte.
Como se verá, los animales dependen de las plantas para la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil. El organismo del ser humano no es una excepción, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgánicas del nitrógeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgánicos. Por razones que se
tratarán oportunamente, el organismo del ser humano necesita obtener estas formas
útiles del nitrógeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados,sin embargo,son los aminoácidos los que aportan la mayor parte del
nitrógeno que formará parte de las múltiples biomoléculas nitrogenadas en nuestras
c6lulas y tejidos. Es por ello que se considera al nitrógeno aminoacídico como la forma
fundamental de adquisición de nitrógeno metabólicamenteútil en nuestro organismo.
De lo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminoácidos son los
precursores de la mayor parte del resto delos compuestos nitrogenados. Una excep-
ción muy importante, las vitaminas, son estudiadas en el capítulo 73.
NH3 +Aminoácidos
Fig. 54.1. Ciclo del nitrógeno en la natura-
leza. Las plantas absorben del sue-
lo compuestos nitrogenados inor-
gánico~como el amoníaco y otros, Aminoácidos + Co"p~esta~
a partir de estas sustancias dichas nitrogenadas
G
Las plantas absorben del suelo los nitratos,el amoníaco y otras formas de nitrógeno
inorgánico -las fijadoras denitrógenoutilizan también el N, atmosférico-a partir de
las cuales sintetizan compuestosorgánicos nitrogenados de bajo peso molecular. Los
animales dependen delas plantas -o de otros animales- para obtener el nitrógeno en
una forma utilizable desde el punto de vista metabólico, fundamentalmente
aminoácidos, y a partir de estos compuestos se pueden sintetizar casi todas las
biomoléculas nitrogenadas presentesendichosorganismos.Al morir,tantolosanimales
como los vegetales, sufren un proceso de descomposición mediante el cual sus
compuestos nitrogenados son degradados y convertidos en formas inorgánicas como
el amoníaco. Asíse cierra el ciclo.
Fig. 54.2. Las enzima5 proteolíticas cataliran una reacción hidralitiea en la cual se produce la ruptura
de un enlace peptidico con la incorporación de los elementos del agua. En el punto de
mptura quedan restituidos los grupos amino y rarboxilo que participaban en dicho enlace.
HCI, Pepsina
Pepsinógeno t
-
- pepsina + varios péptidos
La activación del pepsinógeno consiste en la separación, en forma de pequeños
péptidos, de 42 aminoácidos de los 362 originales presentes en el zimógeno. Todos
ellos son separados del extremo amino terminal. En los péptidos asíliberados están
presentes numerosos aminoácidos básicos, y durante la activación del pepsinógeno el
punto isoeléctrico desciende desde 3,7 a 1,O o menos.
La pepsina posee un pH óptimo de 13a 23, por lo cual una adecuada secreción de
HC1es importante para su actividad digestiva. En su sitio activo se localizan 2 residuos
de ácido aspártico.
Losenlaces atacados preferentemente por la pepsina son aquéllos en los cualesel
grnpo amino es aportado por la fenilalanina, la tirosina o el triptófano, pero también
actúa en forma más lenta sobre otros residuos.
R
1
H
1 H
o11
......y\C%N\p,N. ,.
H l
8 AH, H
R H
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1
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H
r:\c/c\N.,,.
o11
I I H 11 I I
../y\c$ 5'
N \c/c\N.... o H
H 11 l I
o
-
en quimotripsina por acción de la tripsina o la propia quimotripsina.
HCI, Pepsina
Pepsinógeno Pepsina + vanos péptidos
PeptiaPsas digestivas
Duodeno
.. - u-d-~<~L,-~r,-.-"-.P~,L,\,
Proteínas
de la dieta
Digestibilidad de ias proteínas
Acción de proteinasas
(endopeptidasas) Fundamentalmente, por la natnraleza de las propias proteínas de la dieta y las
-..-.-., - ,.-~.-.,~ Mezcla
características de especificidad de las enzimas proteolíticas digestivas, en ocasio-
nes, algunos enlaces peptídicos presentes en las proteínas no son hidrolizados.
.-i_^
-J .pL de péptidos Esto conduce a que entre los productos de la digestión permanezcan algunos
péptidos que no puedan ser absorbidos y salgan al exterior con las heces fecales.
De modo que no todo el nitrógeno aminoacídico que se ingiere con los alimentos
resulta absorbido y aprovechado.
-. - - -~
~- -.
-.-.--.
,.
p.
Este hecho reviste una importancia nutricional considerable, pues se relaciona
con el grado de aprovechamiento que el organismo puede hacer de las proteínas
. --
-.
.
-
-.
,...
-% Mezcla de ingeridas. La cocción de los alimentos, por su efecto desnaturalizante sobre las
.-.- ~- ...
A
Espacio
extracelular
Membrana
plasmática
Espacio
intracelular
Aminoácidos
"Bomba" de
Siinporte
K*
de aminoácidos
,_--
&Al resto del organismo
Las células del epiteliointestinalposeen, en la porción luminal de sus membranas,
pmteúiasque actúan como transportadores de aminoácidos. Algunas de estas proteínas
baiLFportadorasintervienen en la absorción de aminoácidosesmicturalmentesimüares.
Estos sistemastransportadores son: uno para aminoácidos neutros, uno (quizás 2) para
aminoácidos básicos, uno para aminoácidos ácidos, y uno para la glicina y los
aminoácidos cíclicos.
Los aminoácidos absorbidos en el intestino alcanzan todos los órganos de la Hígado
emnomíaatravésdela sangre y la linfa, aunque por las característicasdela circulación
portallamayor parte llega en primer lugar al hígado (Fig. 54.4). porta
Parece que una pequeña cantidad de oligopéptidos puede alcanzar la circulación
portal. Este hecho explicaría la administración exitosa, por vía oral, de pequeñas
hormonas peptídicas, tal como el factor de liberación de tirotropina: un tripéptido.
Unaexcepción notable es el caso de los recién nacidos, en los cuales algunas proteínas de aminoácidos
ingeridas pueden pasar intactas a la circulación. Este hecho pudiera ser relevante en producto
de la
relación con la inmunidad pasiva que les conferiría la absorción de digestión
inmunoglobulinas A presentes en el calostro. Esta capacidad se pierde alrededor del
segundodía después del parto.
Una vez incorporados los aminoácidos a las diferentes células del organismo, Fig. 54.4. La mayor parte de la sangre que
ingresan a sus correspondientes vías metabólicas. retorna del área intestinal lo hace a
través del sistema portal hepático,
por lo cual la mayoría de las
aminoácidos absorbidos en el in-
Resumen testino alcanzan, en primer lugar,
el hígado y, ulteriormente, el resto
de las células del organismo.
aminoácidos coastituyen la forma fundamental de ingreso de nitr6geno
-mente hüi a nuestro organismo, y se obtienen a partir de la digesti6n de
pr~tefmwcontenidas en los &entos de la dieta
b p m t d m a de la dieta común son muy variadas, tanto en sus aspeetoS cuan-
-0s como d t a t i v o s . Esto es un fuodamento importante de los eshidios
e-s dadonados con- este
~~ - = - de
- - ~ tiw
~- ~~ -~
comuuestos.
En el aparato digestivo 8610 se Lleva a eab'iibsorción de amino4cidm. Las
..
m de la dieta sufren la a ~ ó hidroUtica
n de enzimas denominadasproteasas.
" r o e r d o con ias caractertstim de su aeeión, las proteasas se clasiñean en
~ ( ~ d o p e p t i d a s ay speptidasas
) (exopeptidasas).
La m y o r parte de h proteasas digestivas son segregadas en forma inactiva:
0-8 0 ~memhas, las cuales se activan en la luz intestinal por mecanismos
~protedlfslsparcia~
Las proteinasas del aparato digestivo son: la pepsina, la tripsina y la
quimoiripska, mientras que las peptidasas son, iimdamentalmente, distintas tipm
de carboxi y aminopeptidasaa
La digesübilidad de las proteínas es un concepto nutriuonal de importan& y
se relaciona con la susceptibilidad de las distintas proteínas de la dieta a la acción
hidrolítica de las proteasas.
La a&6n combinada de las diferentes proteasas digestivas convierte a las
proteínas de la dieta en mezclas de aminoáados que son absorbidos por el epiielio
intestinal mediaute mecanismos de transporte aetivo. La mayor parte de los
amino6udos absorbidos aleanzao el hígado y de ahí el resto de las células del
organismo, donde son incorporados a las vías metabólicas correspondientes.
Ejercicios
1. ¿Qué importancia tienen las proteínas de la dieta en la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil por nuestro organismo?
2. ¿Cuál es la acción básica de las enzimas proteolíticas?
3. ¿Cuál es el principio de clasificación de las enzimas proteolíticasy cuántosgrupos
existen?
4. ¿Cuáles son las principalesenzimas proteolíticas del aparato digestivo?
5. ¿Cómo se produce la activación de las enzimas proteolíticas digestivas que son
segregadasen forma de zimógenos?
6. ¿Cuál es el producto obtenido en el tubo digestivo a partir de la acción de las
enzimas proteolíticassobre las proteínas de la dieta?
7. ¿Cómo son incorporados al organismo los aminoácidos producto de la digestión
de las proteínas?
8. Explique por qué no todo el nitrógeno aminoacídico que es ingerido con los
alimentos resulta finalmente incorporado al organismo.
Los aminoácidos constituyen la forma fundamental de obtención de nitrógeno
metabólicamenteútil del organismo. Como es de esperar, su metabolismo tiene una
importancia central dentro de todo el metabolismo de compuestos nitrogenados de
bajo peso molecular.
En este capítulo se estudiarán las vías generales del metabolismo de estos
compuestos y algunos aspectosparticulares que por su importancia se han incluido. El
estudio detallado de todas las vías de síntesis y degradación de los diferentes
aminoácidos, por su diversidad y complejidad,rebasa los propósitos de este libro, por
lo cual el contenido del capítnlo constituye una selección de los aspectos que se han
~nsideradode mayor relevancia.
~&&absoreiónintestinal.
f q ~ b o ü s m de
&&tesis
o proteínas bísticas.
de aminoácidos.
Del poolsustraen aminoácidos:
1.Lasíntesis de proteínas.
2. La síntesis de otros compuestos nitrogenados.
3. El catabolismo de aminoácidos (Fig. 55.1).
Catabolismo .. -- .*
de proteínas
intestinal
Conjugado ubiquitina-proteína
Este es un proceso complejo que se estudia en la sección de Genética molecular; (enlace isopeptídico)
Seafllatras~metido adelicados mecanismosde regulación y junto con el catabolismo
de Proteínas hísticas participa en el mantenimiento del equilibrio dinámico de las
Fuente: StryerL.: Biocbernistry. Cuarta edi-
WW~M.S denuesho oreanismo. ción, W. H. Freernan & Co., 1995.
La síntesis de proteínas su\trae mninoiwidoi del pool. !.a que esto%compuestos Fig. 55.2. Unión y activación de la
10sprecursores de dichas mairomolí.culoi. Esta sínteiis sólo ce prtiduci de un:i ubiquitina con las protcinas para
manera efieaz si los diferentes aminoácidos que componen las proteínas se hallan su degradación.
Presentes en el pool en las cantidades apropiadas.
Síntesis de otros e o m p u W nitrogenados
COOH COOH
I
H,N-C+HN= C
I 11
(33, OH CH, XH,
Ácido
pi~vico
También en estos casos se obtienen cetoácidosy amoníaco como productos fmaies.
Además de la deshidmtasade la serina, existene n h a s simüam capaces de dgaminar la
treonina, la cisteína y otros. Todas eUas emplean el fosfato de piridoxal como cofactor.
COOH
I H,N-C- H
C=O i
I R2
R,
Esdenotarelhechodequeenlarmmónde~Ciónnoseobtieneam&übrr.
Existe todo un grupo de enzimas capaces de catalmr este tipo de reacciones, la
denominación genén&deéstas es t m m d w a s (aminotransfe&).
Las reacciones de hansaminación son libremente reversibles v su constante de
eqdibrio estácercana a la unidad.
Prácticamente todos los aminoácidos pueden intervenir en reacciones de
transaminación,pero las hansaminasaspudieran agrnparseen 3categonas,pues uno de
los 3 cetoácidos: pirúvico, oxalacético o alfa ceto glutárico, parece ser un participante
obligadodelarmcción.U~famüiadeh;insaminestaría formada porlasque emplean,
obligatoriamente. el par pirúvicu-alanina. otra por las aue trabaian con el par
oxalkético-asp~co~lat&reeraualizana elpar alfa ceto glutárico-glutámico.~a otra
pareja de la reacción sería la corrapondientea cualquierade los demás aminoácidos.
COOH COOH
l l
1
Cetoácido
COOH
Ácido glutámico 1
CH2 Aminoácido
i
COOH
COOH
1 COOH
H,N-C-H
I C =o
"'/
CH, I
l CH3
CH,
I Ácido
COOH
pinívico
Ácido
glutámico
I
H,N-C-H
l
CH3
Alanina
COOH
l COOH
H,N-C-H 1
l
CH,
COOH
Ácido
glutámico
COOH
l
c=o
l
7%
COOH
A Ácido fenil
pi~vico
H,N-C-H
COOH
l
l
o'
Fenilalanina
Ácido alfa ceto
glutánco
O t r a s transaminasas incluyen la glutámico-oxalacético (TGO), la
glutámico-alfa ceto isocaproico y varias más. La transferencia de grupos amino
tiene un amplio significado metabólico y ocurre no sólo entre aminoácidos, sino
también entre aminas, amidas y derivados de aminoácidos.
Las transaminasas utilizan como cofactor el fosfato de piridoxal, que actúa
como transportador del grupo amino entre los sustratos, alternando su estructura
entre la forma aldehídica (piridoxal) y la forma aminada (piridoxamina) (capítulo
19). El fosfato de piridoxal se une a las transaminasas a través del amino épsilon
de un residuo de lisina, y durante la reacción es transferido al aminoácido con
formación de una base de Schiff, a partir de cuyo compuesto se producen las
modificaciones químicas que conducen a la transaminación.
COOH COOH
l
Fosfato de piridoxal \/
;
H
Fosfato de piridoxamina
COOH COOH
I I "H,
H,N-C- H C=O
I f
R \'
i CH2
,' !
Tramaminansa
'
\i /'
/'
CH,
1 -
\v
.?, 1
P NADH
COOH \\1
,
:
r; 8
%
Ácido alia ceto glutárico \:
Deshidrogenasa
del L glutámico
l!
/' :
COOH COOH /i ?
I , : ,,
C=O 4 H , N C--H
l
, , H20
I ,/
R 7H2 ,, \,. NAD+
7%
COOH
Ácido glutámico
COOH H
l CO. I
H,N-C-H
r H,X-C-H
l
OH
I
6 1
OH
Tirosina Tiramina
La~pedacMnco~~1laWeren~dem~doomoiipopéptidohacia
otm amllioácido u oligopéptido aceptor. La enzima más conocida que calaüzaeste tipo de
reacción es la gamma glutamil íra~~peptidasa,que h-ansfiereácido gluiámico unido por el
carbxüogammadesdeelghitatiónhacia disontostiposde aminoácidosopequeíiospépOd06
COOH
l
CH2
l
H N-H
COOH
l
4WC-H
l
1 2
CH
/ \ / \
CH, CH, CH, CH,
Leucina Gamma glutamil leucina
El propio glutatión es sintetizado por procesos similares de transpeptidación, y
las bacterias son capaces de sintetizar péptidos mayores, utilizando este tipo de
reacciones que obvian el esquema de síntesis donde se emplean ácidos nucleicos
como patrones.
La transferencia por transpeptidación de ácido glutámico, a través de su carboxilo
gamma, hacia diferentes aminoácidos está implicada en el transporte de estos
compuestos en distintos órganos, y tiene también interés en el metabolismo de los
derivados del ácidofólico. En el primer caso,el glutámicosetrdere a un aminoácido
localizado en el medio extracelular y posteriormente el gamma glutamil aminoácido
es transportado al interior de la célula. En el segundo caso se trata de las cadenas
laterales de poligamma glutámico que poseen algunos derivados coenzimáticos del
ácido fólico (capítulo 19).
Otras reacciones metabólicas de interés, en las cuales intervienen los aminoácidos,
son las transferencias de fragmentos monocarbonados: metionina, serina, bistidina,
glicina y triptófano, y la transimidinación: arginina.
Esenciales No esenciales
md
in
ia Alanina
lsoleuona Fpaigina
Leurina Acido aspárüco
Lisina Ácidoglutámico
Meüonina Ciih
Feniaianina Glubmb
'Ihnba GLirina
Tnptóho Prolina
vaüna Serina
-a* Timsina
Cataboiismo de aminoácidos
40 Glicina
C
I 'OH Alanina
c=o Treonina
Serina
CH3 Cisteína
Ácido pirúvico Cistina
O O Feoilalanina
Tirosina
Leucina
Aceto acetil coenzima A Lisina
Triptófano
COOH
1 Pi-olina
c=o Arginina
l Glutámico
CH, Glutainina
CH, Histidina
l
COOH
Ácido alfa cero glutánco
Valina
IsoIeucina
CH, Metionina
COOH
Succinil coenziina A
COOH
I
C-H
II Fenilalanina
H- C Tirosina
l
COOH
Ácido furnii-ico
COOH
l
c=o
1
y4
COOH
Ácido oralacético
L ~ ~ o á c i d o s c o n s t i t u yun
e nimportantísimo elemento en la síntesis de diversos
-puestos de gran importancia biológica; son realmente variadas las biomoléculas
degrsnsi~GdO metabólico que derivan su estructura, al menos en parte, de los
smiooPeidrnode compuesto^ relacionados con éstos (cuadro 55.2).
Cuadro 55.2. Algunos compuestos biológico.^ en cu-va síntesis se utilizan aniinoácidos
Hormonas
poiñrinas Grupohemo
Componentesdeüpidos Colina
NAD y NADP
Cuenzima A
Detergentes Tatnmccbto
biológicos Glicocolato
Compuestosricos
en me+
Ácido glutámico
Ciiúis
Glicina
Síntesis de fosfoereatina
COOH COOH
I I
H,N-C-H H2N-C-H
I I
CH2 CH2
l I
CH2 CH,
I I -
CH2 CH2
I I
N-H NH,
Ornitina
Glicina
Ácido guanidín
acético
CH, COOH
I I
N- N-- C-H
1
C=NH C=NH
l I
NH2 N
/
Creatina H
Fosfocreatina
CH, COOH
l l
N--
I
C=NH H
YH
I
N
Fosfocreatina Creatinina
I
de diversos desórdenes metabólicos por deficiencia total o parcial de cualquiera de
estas enzimas.
Un déficit endmático cualquiera, en una vía metabólica de un aminoácido, origina
la acumulación del sustrato de la enzima deficiente y aún de compuestos precedentes
en la vía afectada. Los compuestos acumulados son, por supuesto, el aminoácido
o alguno de sus metabolitos.
Aunque muchos errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos son
i ~ m p a t i b l econ
s la vida y ocasionan la muerte prematura,otms, en cambio, permiten
la supervivencia del sujeto, pero con diversas manifestacionesmorbosas.
A la acumulación del aminoácido o sus metabolitos debe considerarse responsable
de los daños metabólicos e hísticos en estas enfermedades; no obstante, en muchas
ocasiones se desconoce el mecanismo de producción de los signos y síntomas
correspondientes. En unos pocos casos, la no obtención del producto final de la vía es
el hecho más nocivo y el productor de la enfermedad.
Si bien cada error congénito de esta área metabólica suele dar manifestaciones
-cterísticas, Uama la atención la frecuencia con que estos errores producen daño al
sistema nervioso central, originando retardo mental, alteraciones de la conciencia y
del tonomuscular,etc. Esto pudiera obedecer a lagran labilidad del sistema nervioso
central en el período neonatal.
En el cuadro 55.3 se resumen algunas características de un grupo de errores
congénitos del metabolismo de los aminoácidos. Actualmente se han descrito más de
100de estas afecciones, aunque algunas tienen una frecuencia de aparición muy baja.
-
de Arce ramiñcados
3- Desaminación 2- Síntesis de
melanina
5- Síntesis de
proteínas
- Fenilalanina ---' Tirosina - 1- Vía catabólica
l 5- Síntesis de
proteínas
\
6- Síntesis de
4 - Descarboxilación
catecolaminas
Rutas independientes
7- Síntesis de
de la fenilalanina
tiroxina
8- Formación
Fig. 55.3. Representación esquemática de
las alternativas metabólicas de las
de tiramina
aminaieidos fenilalanina y tiro-
sina. Aunque muchas de las vias
metabólicas son comunes a ambos
aminoáeidos, la fenilalanina pasee Rutas comunes de la fenilalanina
sus rutas independientes. y la tirosina
Fe~iaianina
CH-CH,
I
OH
Tettahidrobiopterina
1
NADPLi + , O
Dihidrobiopterina
HJ-c-H c=o
COOH
Ácido alfa ceto
OH glutánco
Tisina
COOH
C=O H2 -C-H
CH2
l
CH2
l
COOH
Acido glutámico
Ácido para-hidroxi-
fe~lpinívico
E h i d o ~hidroxifenii~irúvico
experimenta una segundahidmxüacióncataüzada
por la enzima P-hidroxifeniipiníviwoxidasa, la cual contiene cobre y requiere ácido
aseórbico(vitamina C)parasu nomial funaonamiento.En la mcción se produce, además,
un reordenamiento molecularde los grupos hidroxiloy una descarboxilación oxidativa.
C-H
C-H
I
C=O
I
Ácido homogentísico C=O
I
CH*
I
COOH
Ácido
maleilacetilacético
FOOH
C-H
II
.I
CH2 Ácido
I fumárico
C=O
I
CH2
l
COOH COOH
Ácido Ácido
maleilacetilacético fumaroilacetilacético
c1 = o
1
CH2
l
COOH
Ácido
acetilacético
Unodeios~puestosonginadosenesta\íaelácidophidroxüenüp¡nívico,puededar
a varios compuestas de %lIejónsin saüda". Por m d d n origina el phidmxifenii
&fica,aiya única posibilidad metabólicaes rrincoipom ala vía principal por oxidación.
La dgcarboxüaciónoxidativa del phidmxüenüpirúvim da lugar al phidroxüenilacélim,
eompnestosinfutnmqueseconjugacon la glutamina y seexcretapor la orina
COOH COOH
OH Ácido p-hidroxi-
hcido p-bidroxi- fenilacitico
fenil láctico
El áado aceolacéiicoobtenido entmnca con el metabolismode los cuerposfetónicos
y loslípidos(carácter cetogénico). El ácidofumáricose metaboliza por la víadel ciclo de
b b s y se puede convertir, eventualmente, en glucosa (carácter glucogénico).Ambos
compuestas pueden contribuir a los requerimientosenergéticos del organismo.
En la vía numerada 2, que conduce a la síntesisde m e , a a se convierte
en 3,4-dihidmxifenilslanina(DOPA).
Tirosina
Las vías independientes de la fenüalanina comprenden su descarboxilación,para
formar fenileolamina, y sutransaminación,paraoriginarfenilpinivicoy susderivados.
Fenilalanina Feniletilamina
HO-c-H
I
Ácido alface-
Ácido fenil láctico
Ácido
-
rrlutámico COOH
Fenitalanina
Ácido fenilpirúvico
1
Ácido fenilacético
H-C-H
7"""
6
Ácido fenilacético
H-C-H1
C = O COOH
1 1
8 H / N 7 CHz
-H
F O H 1
H,N- 7-H y&
oec\NH*
Fenilacetilglutamina
Todas estas vías de la fenilalaninason de poca importancia,pero su significación
en los casos en que existan bloqueos metabóücos de las vías principales.
Rasten varios errores congénitos
- enel metabolismo de losaminoácidosfenilalanina
y W i n a E l más frecuentee importante desdeel puntode vista médico es la fenilcetonu-
fia u oligofreniafenilpirúviea,que se produce por un déficit de la enzima fenilalanina
hidroxilasa. Esta enfermedadseestudiacon mayor detalle en el capítulo76.
Otros errores congénitos de estas vías metabólicas son el albinismo -por deficien-
fia de tirosinasa-, la alcaptonuria -por deficiencia de la homogentísico oxidasa- y la
omsinosis-por ausencia de la transaminasade tirosina.
Ejercicios
1.Exponga el concepto poolde aminoácidos.
2. Explique los procesos que aportan aminoácidos al pool de estos compuestosY 10s
que los sustraen de él.
3. ;Cómo repercutirá una disminución de la absorción intestinal de aminoácidos en
el resto de los procesos vinculados con el poolde estos compuestos?
4. Justifique la importancia general que tiene en el metabolismo de los aminoácidos
la enzima deshidrogenasa del glutámico.
5. ;Por qué la deshidrogenasa del glutámico tiene importancia desde el punto de
vista de la obtención de energía a partir de los aminoácidos?
6. Mencione las diferentes reacciones del metabolismo de los aminoácidos en las
males interviene el cofactorfosfatode piridoxal.
7.Haga un esquema general de una reacción de transaminación.
a ;De qué forma pueden ser agrupadas las distintas transaminasas y cuál es el funda-
mento de esta agmpación?
9. ; C d es la importanciaclínica de la determinación de transaminasasen sangre?
10. ;A qué se denomina aminas biógenas y cómo se forman estos compuestos?
11.;Cuál es el mecanismo general de síntesis de aminoácidos y qué limitaciones tiene
este procesoen los organismossuperiores?
12. ;Cuál es la importancia cuantitativa del catabolismo de los aminoácidos en la
satisfacción de las necesidades energéticas del organismo en condiciones norma-
les?
13. ;Cuáles son los principales intermediarios obtenidos en el catabolismo de los
aminoácidos?
14. ;A qué obedecen las denominaciones de aminoácidos glucogénicos y cetogénicos?
15.Mencione los aminoácidos que intervienen en la síntesis de fosfocreatina.
16. ;Cómo justificaría la multiplicidad de errores congénitos del metabolismo que
afectan el metabolismo de los aminoácidos?
17. icuáles son los mecanismos patogénicos básicos de los errores congénitos del
metabolismo de los aminoácidos?
1%;Cuálesson las alternativasmetabólicasde los aminoácidosfeniiaianina y ürosina?
19. ;Cuál es el error congénito del metabolismo más frecuente en el metabolismo de
los aminoácidos fenilalanina y tirosina, y cuál es la enzima deficitaria?Proponga
un tratamiento dietético para esta enfermedad.
El metabolismo de los aminoácidosy de otros compuestos nitrogenados de bajo
peso molecular origina cantidades apreciables de amoníaco (NH,). Este compuesto
puede ser reincorporado al metabolismo mediante la síntesis de aminoácidos no
esenciales y ohos procesos, pero como las cantidades de éste que se producen superan
lasposibüidades de utilización por estas vías, una parte considerabledel amoníaco se
eümina del organismo por excreción urinaria.
El amoníaco es una sustancia tóxica cuyo aumento en la sangre y los tejidos
puede causar lesiones, especialmente en el tejido nervioso, de ahí la importancia de
una eliminación eficaz.
Existen 2 mecanismos en el organismo del ser humano para la eliminación del
amoníaco: la excreción renal y la síntesis y excreción de urea.
Enestecapítulose considerarán estos 2 mecanismos,en particular el segundo, que
constituye la forma fundamental de eliminación del amoníaco en el ser humano.
I
Excreción
por la orina
Fig. 56.1. Mecanismo renal de excreción
del amoniaco. El amoníaco pro-
veniente de las desaminacione se
une a protones (H*) formando
iones amonio, que san excretadas
junto a diferentes aniones.
La glutamina puede ser sintetizada en los tejidos extrarrenales a parür del ácido
glutámico y el amoníaco. La reacción es catalizada por la enzima glutamina sintetasa.
ATP ADP + Pi
A
H,N-C-H
1 + NH,
jj , H~N-6-H
I
7H2 Glutamina sintetasa FH2
CH, (tejidos extrarrenales) YH2
I
COOH
Ácido glutámico
Glutamina
CH,
I . - CHz
I + "H,
CH2 Glutaminasa CH,
I (riñón) 1
C C
';<Hz 04 OH
'NH2
+ 2 H20
Urea
2 ATP 2 ADP + Pi
0
o
LH,- cx
SCoA
En la siguiente reacción del ciclo se produce citnilina a partir del carbamil fosfato
y del aminoácido orniiina.
COOH
1
H2N-C-H
Carbamil fosfato Pi l
\ f cH2
I
COOH b CH2
I l
H,N-C-H ,"-- Omitina c%
I transcarbamilasa I
NH2
l
NH,
Omitina
COOH
I
H,N-C-H COOH
1 1
H, -C-H
COOH
1
CH,
1 1 AT<"p:H,N-7-H
CH2 + CH2
I I Arginino succínico CH,
CH, COOH sintetasa I
I CH,
N-H Ácido 1
I aspánico CH2
C=O
1 N-H COOH
NHz cI -: -c-HI
11 I I
Ciüulina NH; H CH,
COOH
Ácido arginino
succínico
COOH COOH
I I
H2N-C-H C-H
11
l H-C
CH2
I I
COOH
CH2
1 Ácido fumánco
CH2
I COOH
N-H COOH I
I $ 1
C-N--C-H H,N-C-H
1
hHI ) CH,
I
l
CH2
I
COOH CH2
l
&ido arginino CH2
succlnico
N-H
I
C-\H,
II
NH
Arginina
La formación de ácido fumárico en esta reacción posibilita el establecimientode
'"'meeanismodeaporte mnünuode grupos amino al ciclo, dado que el ácidofumánco,
.
mediante reacciones correspondientes a la secuencia del ciclo de Krebs, puede ser
convertido en ácido oxalacético, el cual, por transaminación, origina ácido aspártico
que puede reingresar en la secuencia ureogénica. Este vínculo entre el ciclo de la
ureogénesisy el ciclo del ácido cítrico ha originadqen tonode bromaentre bioqhicos,
el término inglés de Krebs bicycle, Literalmente la "bicicleta de Krebs".
'
Secuencia del ciclo de Krebs
,.
I
COOH H20 cooH NAD+ NADH cooH
l l
C-H
II
,Ho-A-HI \ f , c=o
l
H-C CH2 CH2
I l I
COOH COOH COOH
Ácido fumánco Ácido málico Ácido oxalacético
H,X- C-H
I I
H2N- C-H R
I
CH2
COOH
Ácido aspártico COOH
I
C =o
l
R
COOH lOOH
H,N-C-H H,N-6-H
I . l
'iH2
y2
<iH2
<iH2
N-H
Arginasa <iH2
NH2
I
F;-NH
NH Omitina
Arginina
Urea
Para recomenzar las reacciones del ciclo, la ornitina debe pasar del citosol a la
matriz mitocondrial, donde puede reaccionar nuevamente con el carbamil fosfato.
La síntesis de una molécula de nrea consume 4 enlaces ricos en energía, 2 en la
del carbamil fosfato y otros 2 en la formación del ácido arginino succínico.
Este gasto energético constituye el costo metabólico de la conversión del tóxico
amoníaco en urea.
En el esquema general de la ureogénesis de la figura 56.2 se observa cómo los
g,qos amino de todos los aminoácidos pueden ingresar en el ciclo y ser convertidos
en ~ r e a
Otras
NAD+ N ADH
desaminaciones Aminoácidos
NH, P Aminas
Deshidrogenasa
del glutámico
Ceto6cidos
ceto glutárico
2 ADP+ Pi
Ar inina Citmlina
t l
fumáico arginino
succínico
/ A Cetoácidos
Fig. 56.2. Resumen de las reacciones del
ciclo de la urca. Origen del NH, y
vínculo can el ciclo de Krebs.
IFiperam~Remia VÚmitos,convulsio-
opon nes, coma
Argininosnccí-
nico sintefasa
Retardomenial,
bastom neuru
Iúgicos
Resumen
El metabolismo de los amindados y de otros compuestos nítrogenados de
bajo peso moleeular produce NIi,, que es una sustancia tóxica, particularmente
para el sisíema nervioso central. El organismo dispone de mecanismos para la
eliminación de esta sustancia, y los principales son la e x d 6 n renal de sales de
amonin y la &tesis de nrea, especiaimente esta Última
El rtáón puede eliminar amoníaco en forma de sales de amonio. Este procesa
fa capaz de eliminar el amoníaco originado, no 5610 en el propio riñón, síno tam-
bihelque proviene de otros tejidos, para lo que es de trascendental importancia el
hwporte de amoníaco a través de la sangre,mediante la síntesise hidróüsis de la
glotDminaEste mecanismo de eliminación del amoníaco se relaaona con los p m -
SOs Kmdes de conlml del equilibrio 4cido-b4sico, por lo cual resulta limitado.
En los animales ureoí6Li~s.la síntesis v e x d 6 n de urea es el m d m o
eficiente para la eliminación del amoníaco. La síntesis de ureri se Ueva a cabo
en el hlgado, donde su formaaón equivale a la unión de 2 molécuias de NH, y una
de COZ,que resultan asi eüminadas.
La &tesis de u- es un proceso de cariider uelico en el que diferentes
amino4ddos tienen en paapel ~ataüticof a v o d e n d o las transformaciones sncesi.
V a s que se producen. En su etapa 5 a l se origina la arginina,que al hidro-
b r a la molénua de - urea
--
.-
-
va fonnada.
El amoníaco de cualquier origen se iocorpora al cido a través de la reacción
hMddedntgis de carbamü fasfato; la maai6n de la deshidrogenasa del glutsmico
e a l a ~ ~ d pproveedora
Pl de este amoníaco. Otro grnpo aminose incorpora al cid0
medio del 4dd0 en la &tesis del deido arginllio suerhiim En ambos
moeanigmos de t " aqegumn le posibilidad de inaupomd6n
del0- proveniente de diferentes amino4cidm al cid0 de la urea
Las eniemedades hep4tieas que traaseurrencon daño celular extenso, pueden
alteraciones de la shtesLF de urea por la dismhnd6n de la capaddad de
Esta siiuación provoca incremento de la concentraciónde amoníaco en la
Y suele producir alteraciones del sistema nervioso central.
lhnbién se han descrito enfermedades ocasionadas por defkiendas de las
enzimas de la ureog6nesis. En esim errores mng6nitos del meiabolismo son mmu-
nes las alteraciones nenm16giras y la intolerancia a la ingesti6n de proteínas.
Además de la urea y Las salea de amonio, por la orina se exeretan,en pequeña6
cantidades, algunos otros compuestos nitrogenados como el &cid0Úrico, los
pigmentos blliares y la ereatinina. Normalmente, la orina 8610 contiene trazas de
proteínas y de algunas aminoácidos. El eaiudio de la exereci6n urinaria de oom-
puestos nitrogemdas resuiia de utilidad en el diagnóstim de algunas enfermedades
y en la valoración del &do metPb6lico en individuos sanas.
Al igual que los aminoácidos, los nucleótidos libres presentes en los Líquidos
~Wrales,pudenserconsideradosformando u su paso a través
de las barreras que limitan los diferentes compartimientoslíquidos del organismo,
Presenta determinadas limitadones. Los nucleótidosson incapaces de atravesar las
membranasd~lares, mientras que los nudeósidos y las bases Ntrogenadas sí pueden
hacerlo. Como quiera que estos componentes son interconvertibles, es válida la
conc@Ón de la existencia de un pool de nucleótidos. Debido a que, prácticamente,
noexisten nucieótidos fuera de la célula, se trataría en este caso de un poolen esencia
Aligual que para los aminoácidos,la cantidad y concentración de cada uno de los
uudeótidos en el pool pude ser considerada como biol@mente constante.
~mnstaociarelativareíieja el'equilibrioe n t los ~ que aportan nudeótidos
a l ~ o ' J lossustraen
l~ de él.
Los Procesos que aportan nucleótidos al poolsou:
1. La absorción intestinal.
2. El catabolismode polinucleótidos.
3. La síntesis de nucleótidos.
Los siguientes procesos sustraen nucleótidos del pool:
-
Degradación Síntesis de
de polinucleótidos polinucleótidos
Síntesis
Absorción de otros
intestinal compuestos
Fig. 57.1. Procesos que brindan nucleótidos nucleotídicos
al pool de estos compuestos y los
sustraen. La absorción intstinal,
el eatabolismo de polinurleótidm
y la síntesis aportan nucleótidos al
pool, mientras que la sintesis de
polinucleótidos, la sintesis de de-
rivados nucleotidicos y el eatabo-
lismo los sustraen.
Síntesis de
nucleótidos
I
Catabolismo de
nucleótidos
-
.
,
.
--,-
- -
-., Po1inuc:eótidos
de la dieta
1
--
Ribonucleasas
Desoximbonucleasas
~.- .
---- :
-----
-,
..S- Oligonucleótidos
I
Fig. 57.2. Digestión intestinal de polinu-
cleótidos. Las ribonucleasas y
desoxirribonucleasaspmcre4-tia Fosfodiesterasas
convierten a las polinucleátidos en
oligonucleótidos que a su vez son -. -
~
- ".
converlidos en mononucleótidos -. - .. ~- Mononucleótidos
por fosfodiesterasas.
Nucleótidos
1m
Nucleotidasas
Fosfatasas
Sfnt&denaeleótidca
h i m p o ~ t e s q u e l a s í n t e sde
i novo, va que med'anteellasse pmducenla mayonade los
nudeóodos sintetizados por el u r g a n k t k - ~ recuperación
a de hases parece tener menos
im~ortanciaenel caso de los nucleótidos oirimidinicus.
Fnnnadón de mmpuestm que mntienen nudeótidos
Aunque las células poseen los procesos metabólicos necesarios para la síntesis
íntegra de los nucleótidos a partir de determinados precunores, tambiéncuentancon
las denominadas vías de recuperación de bases, que permiten incorporar bases
preformadac a los nuclmtidus, cun la cumipuirnte ~ ~ o n o mde i asustancia y energía.
El aspecto fundamental de la sintesis de nucleótidns rs la formación de las
corresoondientesbases nihenadas. El orieeu " dela ribosafne estudiadoen el cauíhilo
44 y en el presenteconsideraremosla formación deun derivado activo de este azúcar
que participa en la biosíntesis de nucleótidos.
La forma activa de la ribosa, que intervienetantoen las reaccionesderecuperación
de bases como en la síntesis de novo de los nucleótidos, es el compuesto denominado
5-fosfo ribosü-1-pirufosfato,es decir PRPP.
El PRPP se forma a parür de la ribosa-5-€dato,originada en el ciclo de las pentosas,
por acción de la enzima ribosad-fosfato uirofosfoauinasa,en una reacción donde un
&po pirofosfato del A T P ~ S transferido al carboño 1del&onosacá"do. La enzima
kul'hbibida por el AMP y el GDPen forma no competitiva,y por el ADP y el ácido
23-bisfosfogiicérico,que actúan como inhibidores competitivos.
I
ÓH OH pirofosfoquinasa
l
H
Adenina
Adenina fosfombosil
transferasa
OH OH
PRPP Adenosín monofosfato
(AMP)
Guanina,
transferasa
OH OH
PRPP
Guanosín monofosfato
(GMP)
iatamsdirrioysii#C@h&O 965
ErzasrraeciOnes~yenunaimportanteposib~deahomdesusZamiaymeigía
para la céluIa, pues permiten utüiZar bases niúvgenadas provenientes de la dieta o de otras
fumtg,enlugarde~evaracabo~~9n~m~~~&bién~~ble~port
mlaciones interorgánim en el metaboLiano de los nudeótida', pues el hígado mdka una
síntesis de novo muy aclivade bases nitmgenadasque son exportadasy uoli2adaspor otms
tejida' por mediodelm m m o n e de~ ~o~uperaaón de bases.
Como ventajas adicionales de la recuperación de bases sobre la síntesis de novo
pueden señalarseque requieremuchomenoseminmpara produUrSe, y que, al conhzio
de la síntesis de novo, la recuperación tiene un efecto deuresor sobre la formación de
ácido úrico al reincorporar las bases nitrogenadas al habolismo. El ácido úrico,
aunque pudiera tener funciones fisiológicas -ver más adelante-, es considerado un
compuesto de excreción que en determinadas circunstancias puede tener efectos
perniciosos sobre el organismo.
H,\-C-@
8
coz 2 ATP ADP Pi+ Carbamil fosfato
sintetasa Il (glutamina)
COOH
l
H2N-C-H
I
CH,
I
Carbamil fosfato
'Y' 'COOH
Ácido carbamil
aspártico
Ácido aspártico
HO
H-N-H
o=c
I i'
cNH Dihidro orotasa
\N/ 'COOH
1
H H
Ácido cubamil
aspártico Ácido dihidro orótico
"
1"'
"1 7.
c/H
+"'N N*D;;++
Dihidro orótico
b
H-r
C C
deshidrogenasa
'~00~ O+ $
'' 'COOH
H H
I
OH OH OH OH
PRF'P Orotidín monofosfato
CO, C
C
Orotidín -5-fosfato
descarboxilasa \H
I
Orotidin monofosfato
Undín monofosfato
(UMP)
sintetasa
Citidín trifosfato
/
COOH
COOH
I
H,N-C-H
I
CH2
I
THz
C
O" bH
Ácido glutámico
Sf~~tesiS
de novo de nucieótidos purinieos
5- fosfombosilamina Fosfombosil
glicinamida
sintetasa
5.
H
Glicina
Seguidamente, un gmpo formilo proveniente del N, N,, metenil tetrahidrofólico
aporta el carbono de la posición 8.
H
,NH? N, ~ , , ~ ~ t ~ ~ iTetrahidrofólico
l t ~ t ~ ~ . 1
N
P
o*~\~-~
hidrofólico
'--
Fosfombosil glicinamida
b
,C
C< 'T-H
ll
C
transferasa O' N' -H
I I
5- fosfombosil
glicinamida 5- fosfombosil
N formil glicinamida
Ácido glutámico H
H
1 Glutamina ADP + Pi 1
N
c,/ c'-H
,c
I II
o O
'
O
I I
5- fosfombosil 5- fosforribosil
N formil glicinamida N formil glicinamidina
N
c,/
I
c'-H
II A
T
[ 1+ADP Pi
H
O
,;
H-C-N
11 ll
H-N& o H,N -C
\ /C-H
N-H - Fosforribosil N
1
~~
l iniidazol sintetasa
5: fosfombosil
5- m i n o imidazol 5- m i n o imidazol
nbonucleóiido 4- carboxíiico
9C-C-N COOH
11 I
HO' 11 CH,
1
9
C\
/
H-C -N C-N
l II 11
' fosfombosil
5 - amino imidazol Fosfombosil amino imidazol
4- carboxílico succínico carboxamida
/ sintetasa S- fosfombosil
COOH 4- (N succino carboxamida)
I
H,N-C-H
/
5- amino imidazol
1
CH2
I
COOH
Ácido aspámco
COOH
I
5: fosfombosil
4- carboxamida
I 5- amino imidazol
COOH
Acido fumárico
En estos momentos sólo falta la incorporación del carbono de la posición 2 del
&o purínico, lo cual se logra con el concurso del N,, formil tetrahidrofólicoen una
reacción de trarsferencia de grupo.
?
C-C-N
N,, fomil FH,
C -N
H~N/ II II
C.
%N
A-
'--\N'- 'H Fosfonibosil amino imidaml /C\N/ C yC-H
1 carboxamida formil uansferasa H 1
5: fosfombosil
4- carboxamida 5'-fosfomibosil
5- amino imidazol
4- carboxamida
5- fomamino
imidazol
El cierre del anillo purínico se completa con la pérdida de H,O catalizada por la
enzima inosinicasa (IMP ciclobidrolasa), con lo que se forma el inosín-5 ' -fosfato
(IMP)que viene a ser así el primer nncleótido pnrínico formado en la vía biosintética.
9 ?!
/C\ /C\
H-N -N C-N
I " ll
Como habrá podido notarse, los elementos que constituyen el anillo purínico se
0nginan a parür de disontm precursores, tales como la glutamina,la glicina,el aspártico,
el CO, y fragmentos mon-rbonados unidos al ácido tetrahidmfóüco. La procedencia
delosdistintos átomos del anillo purínico se resume en la figura 57.4. Es de destacar el
elevado gastoenergéticoque ocurre en esta vía, la síntesis del IMP consume 6 enlaces
ricmen energía.
/C
f" , J
Glicina
Ácido aspártico +N
l Fig. 57.4. Procedencia de los distintos áto-
N,,formil FH, --+ 6 6 c N, N,,metilén FH, mos que componen el anillo
\N/ N
'' punnico. Los elementos del anillo
purínico son aportados por la
glutamina, la glirina, cl ácido
aspártico, el CO, y fragmenlos
rnonocarbonados unidos al ácido
tetrahidrofólico.
El IJIP formado. según se ha detallado, está constituido por la base nitrogenada
hiposantina. la cual se halla con mu? poca frecuencia en los polinucleótidos. A
. partir
del IMP se forman los nucleótidos de adenina guanina.
E1 grupo aniino adicional requerido para convertir el IJlPen A3IP, lo aporta el
-
ácido aspártico en una secuencia de 1 reacciones que a! nos debe resultar familiar.
HOOC-CH- C H r COOH
N-H NH?
rl
H-S
yc\
C-N
GDP+Pi
H-N
"'c \C -h'
::
c c C Adenilato '. /c*N/C\ ,c
H N '
/
:
succinico
sintetasa N
l
s i- '1
$3-
-
!@- -
-
~ i b ; i -Rih ! i Rih i
COOH COOH
AMP
IMP H~N-c-H CH?
CH, CH:
COOH COOH
h i d o aspánico Ácido fumánco
Es de notar, sin embargo, que en este caso la energía requerida por la reacción
inicial de condensación es aportada por el GTP. Las enzimas que catalizan estas 2
reacciones son: adenilo succínico sintetasa adenilo succinasa. en este orden.
El G\IPtambién se forma a partir del nIP.En este caso. el grupo amino adicional
es cedido por la glutamina, y la incorporación está precedida por una oxidación a
expensas del SAD'. Debemos Ilaniar la atención en cuanto a que la síntesis del .ANP
requiere GTP, mientras que la del GXIPrequiere . A P . Este hecho provee un mecanismo
que permite un halance adecuado en la síntesis de nucleótidos purínicos.
v
IMP Xantina-5-fosfato ,--oH COOH
H?S-C-H H,S-C-H
CH, CH2
1 Nucleótidos
de adenina
1
y de guanina
¿ ~,
PRPP
b 5- fosfol-iihoiil;imina
Glutamina
4
que asegura una elevada eficiencia del proceso y n i i n i z a las pérdidas de intermediarios
sin otra función en el metabolismo (Fig. 57.6).
Un fenómeno d e canalización similar parece ocurrir en el caso de la síntesis de
nucleótidos purínicos, en la que existen evidencias, en células eucariontes, de la
presencia de 3 enzimas multifuncionales.
ATP ADP
\ f
UMP UD,
Uridín monofosfato
quinasa
N ,DP
Nucleósido difosfato
quinasa
@-@-cH~ dH,,)
1
0
I
[ T¡O~T (SH
SH
v
Tiorredoxioa
Nucleósido difosfato
t
f
0
1
OH OH reductasa OH H
NADP' NADPH
FADH, FAD
'-..2
Tiorredoxina
reductasa
H--N
N,N,,, metilén FH,
' C
'c-CH,
o=c
1
Timidílico sintetasa C -H
'N'
Catabolismo de nucleótidos
Los nucleósidos monofosfatados, tanto pirimidínicos como purínicos, pueden
experimentar la separación del grupo fosfato por la acciún enzirnática de fosfatasas.
NMP Nucle6sido
Fosfatasa
Cnrbamil aspárrico
LH:O
i
h d o dihidro orótico
-,, NAD'
T
Ácido orótico ATP
,/ pRpp u Rihosa I 3)
r ATP
1
L.\DP
t
.A?P
i +
CDP 1
'
UTP
Glutniiiina !.' i
.ARN
Giutárnico +
,' v
dCDP CTP
CDP
S.ADPH y,
\ ADP' 4':
d CDP
.ATP
I
Fig. 57.7. Esquema general de la sintesis de
nurleótidos piriniidínicos > sus di.
ferentes deri<ados.
ATP AMP
Ribosa I @ f'PRPP
p Glutamina
5- fosfombosilamina
ATP -.@Glicina
ADP + pi 4
5 PR glicinamida
//
N, N,, metenil FH,
5 PR N formif glicinamida
m$
ADP + P
Glutamina
Ácido glutámico
5 PR N formil glicinamidina
ADP + Pi
5' - fosforribosil
4 - carboxamida
5 - amino imidazol
k
N,, formil FH2
AMP+ ADP+ ATP
Ácido fumánco
5 ' - fosfombosil
4 - carboxamida Ácido
5 - amino imidazol asp"fico 1
GTP dADP
i
H,O ADP+Pi dATP..... ........
.
.. ..
Nucleosidasas
OH OH
Las bases nitrogenadas pueden entonces ser recuperadas o seguir sus vías
d w d a t i v a s cnrrespondientes. .
ya
O=C
N/c\c-H
I II
C-H
7
Citosina desaminasa
, H- N /C\c-H
O=C
I
oII
II
C-H
'N' 'N' l
H H
Citosina Uracilo
-
II NADP+ II
NADPH
H-N \'C-H H-N / C \ C , ~
o=C,
I IIC-H
, Dihidro uracilo deshidrogenasa
, O=C
1 lrH
c\H/ ~
\N/
Y I
H H
Uracilo Dihidro uracilo
La ruptura del anillo piriniidinico se produce por hidrólisis.
H
Dihidro uracilo Ácido p ureidi~
propiónico
o
HO\!l
o
\ H1O H\ 11
NH: CH2 N--CH.- CHrC
">.
Ácido p ureido
propiónico
CH, O
H\ 11
H 'N - C H ? CH-C,
OH
Ácido u iiietil
(3 ainiiio propi<iiiico
NHI O (1
l
c <;C
11
1. H.0 ()
H.0~
A t.
N 4 'c-~ H1O NH, 4
;
i1
i 1; t\ *, , H-- N
l
C-N
l -~
H (
o$1 O
11
/C\( /C\
H-N H~-N C-N
I l I i II
H H H
íiuanina Xantina
Cualquiera que sea el origen de la xaiitina, ésta es oxidada por la propia xantina
o g d m hasta formar el ácido urico.
oII
H1O
H-N
i
o=c
1
NH, COOH
Sulfanilamida
-
(una sulfonamida)
H,N ~ C O O H
Ácido para amino benzoico
(componente del ácido fólico)
Resumen
Por la importancia de las funciones que reaüzan los nucleótidos en el organis-
mo, su metabolismo ocupa un lugar relevante en el de los compuestos nitrogenados
de bajo peso molecular.
Los nucleótidos se encuentran formando un pool cuyas concentraciones y can-
tidades se mantienen relativamente constantes producto del equilibrio din4mico
entre los procesos que aportan nudeótidos a dicho pool y los sustraen de él.
La absorción intestinal, el catabolismo de polinucleótidos y la síntesis son
procesos que aportan nudeótidos al pool; mientras que la sintesis de polinudeótidos,
la formación de derivados nucleoíídicos y el catabolismo, los sustraen.
Existen 2 vias fundamentales para Uevar a cabo la síntesis de los nudeótidos:
la síntesis de novo, que implica la formación de las bases ~trogenadasa partir de
ciertos precursores, y la recuperación de bases, que consiste en la formación del
nucleótido a partir de bases preformadas. La recuperación de bases es m& activa
en el caso de las bases purínicas; este proceso constituye un importante ahorro de
sustancia y enew'a para la céluia, y tiene una importancia cuantitativa considera-
ble. La recuperación de bases permite, además, el establecimiento de relaciones
H interorganicas entre el hígado que sintetiza y exporta bases, y otros tejidos que las
5 - iodo-uracilo uolizan mediante estas reacciones de recuperación. La recuperación de bases tiene
como ventaja adicional que disminuye la formación de dcido úrico, compuesto que
puede Uegar a tener efectos dañinos sobre el organismo.
k t o la recuperación de bases, como la síntesis de novo de los nucleótidos,
requieren una forma activada de la ribosa, el 5-fosfodbosil-1-pimfosfatoo PRPP,
el cual se sintetiza a partir de la ribosad-fosfato.
Las reacciones de recuperación de bases consisten en la unión de las bases
nitrugenadas con el PRPP, con formación del nucleótido monofosfatado corres-
H pondiente y la liberación de pirofosfato.
6- azo uracilo La síntes'i de novo, en el caso de los nucleótidos pirimidínicos, se realiza a
partir de 2 precursores: el carbamü fosfato y el dcido aspártico.
El orotidín monofosfato es el primer nudeótido pirimidínico que se completa
en la vía biosintética. A partir de este compuesto se sintetizan el UMF',y de este
último, el resto de los nucleótidos pirimidinicos.
La síntesis de novo de nucleótidos purínicos es más compleja, pues en eUa
participa un número mayor de precursores. Los elementos que constituyen el mi-
Uo purínico se incorporan en reacciones sucesivas, y son aportados por la glutami-
na, la güeina, el dudo aspártico, el CO, y fragmentos monocarbonados unidos al
dcido tetrahidmfólico. El DIP es el primer nudeótido pnrínico completado en esta
vía y a partir de éste se forman los demtís.
Fig. 57.12. Análogos de hasrs nitrogeiiadas Es notable la contribución de diferentes aminodeidosa la síntesis de nudeótidos.
ernpleador conio rnctliriimentor. La síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos se encuentra rigurosamen-
te controlada y balanceada, de modo que los diferentes nudeótidos se sintetizan
sólo en las cantidades y proporciones requeridas por el momento metabólico de la
célula.
Existen enzimas capaces de modificar el grado de fosforilación de 10s
nudeótidos, por lo cual los nudeótidos monofosfatados,difosfatados y trifosfatados
son interconvertibles.
Los nucleótidos de desoximbosa se forman por reducción del carbono 2 de la
ribosa de los correspondientes ribonucleósidos difosfatados. La reacción es
catalizada por la nudeósido difosfato reductasa y requiere NADPH como fuente de
poder reductor. Los nucleótidos de timina sólo se sintetizan en forma de
desoxirribouucle6sidos monofosfatados.
El catabolismo de los nudeótidos consiste en la separación de sus pades cons-
tituyentes: base nitrogenada, monosacárido y grupos fosfatos, y la ulterior degra-
daci6n de la base nitrogenada.
La degradación de las bases pirimidinicas produce compuestos como la B
danina, CO, y M,,que son incorporados al metabolismo.
Por el contrario, la degradación de las bases purinicas conduce a la formación
del dado úrico, que no tiene otro destino metabólico que su excreción urinaria
Se conocen d p a s enfermedades ocasionadas por deficiencias enzim6ticas en
el metabolismo de los nudeótidos, tales como la aciduria orótia, el síndrome de
~ e Nyhan d y d p a s formas de gota, y cierto tipo de inmunodeficiencia.
l b b i e n exisien medicamentos que ejercen efedos terapéuticos mediante su
acción sobre el metabolismo de los nucleótidos. Tal es el caso de algunos
antibacterianos como las sulfonamidas (sulfas) y compuestos con acción
anticancerosa como la azaserina, la ametopterina, la 6-mercnptopurina y otros.
Ejercicios
1. Enumere y caracterice los procesos que aportan nucleótidos al poolde estos com-
puestos y los sustraen de él.
2. ¿Cuál es el papel metabólico del compuesto 5fosforribosil -1-pirofosfato en la
síntesis de nucleótidos?
3.Establezca una comparación entre la síntesis de nucleótidos por recuperación de
bases y la síntesis de novo.
4. Cite los aminoácidos que intervienen en la síntesis de novo de nucleótidos.
5. ;Cuál es el mecanismo mediante el cual los medicamentos que antagonizan con el
ácido fólicoinhiben la multiplicación celular?
6. Explique cómo se logra la regulación y el balance en la síntesis de los diferentes
nucleótidos.
7. ¿Cuáles son los productos finales del catabolismo de las bases nitrogenadas de los
nucleótidos?
8. Cite algunas enfermedades producto de alteraciones en el metabolismo de los
nucleótidos y señale el déficit enzimático en cada caso.
9. Cite algunos medicanlentos que actúen modificando el metabolismo de los
nucleótidos y señale cuál es su mecanismo de acción.
Lasporfitinas son biomoléculas que rralizanfunciones coenzimáticasy pertenecen
alos llamados compuestos tetrapirrólicos,los cuales se encuentran muy distribuidos
enla naturaleza y cuyo origen evolutivo se considera antiquísimo.
Ciertos tipos de compuestos tetrapirrólicos intervienen en los procesos
fotosintéticosy son característicos del reino vegetal, tal es el caso de las clorofilas y las
ficohiiinas de plantas y algas. H-C-C-H
Un grupode compuestos tetrapidücos, entre los cuales seencuentrala coenzima
H-C,
II 11
,C-H
B,,, parücipa en reacciones de isomerización y reducción de nucleótidos, se trata de
l&anülos de comna y sirohemo de eucariontes y bacterias. N
Noobstante,los tetrapirrdes más difundidosson los queintervienen en reacciones
de oxidorreducción,como los citacromos de la cadena respiratoria, y en interacciones
con el oxígeno, como la hemoglobina. En el caso de las algas, estas funciones las
Uevan a cabo las hilinas, mientras que en el resto de los procariontes y eucariontes
estasfunuonescorresponden al gmpo hemo.
Este capítulo está dedicado al estudio del metabolismodel grupo hemo. Su interés
reside en las importantes y vitales funciones que desempeña este compuesto, cuyo
eonoeimientoesfundamentalpara la adecuada interpretacióny tratamientomédico de
diversas enfermedades en las cuales dicho metabolismo se encuentra alterado.
CH, CH.
CHI
COOH
Protoporfirina IX
Las funcionesde los grupos hemo esián rinculadai con 2 propidade fundamentales.
la podhilidad de interactuar con otras molécula^ mediante las ialencias de coordinaci611
del átomo de hierro, y la posihilidad deceder y ganar electrones en forma rerersihle por
mediodel tránsito del átomo de hierro entre los estados ferroso (Fe'-)? ferrico iFei-l.
En \irtud de estas 2 propiedad%, los grupos hemo participan en funciones hiol6gicac
\inculadas con la interacciún con el oxígeno y con la5 reacciones de osidorreducci6ii. La
funciún especificaen cada caso se halla absolutamentedeterminada por la proteína a la
cual se encuentra unido el @upohemo. En los organismos supenoreí. las heiiioproteinas
i d U a n di~enasfiincion6,ralacoinoel ban~porteyalmaoenamientode rníge~io-Iiaiioglohina
? mioglohina-.la eliminaci6n de perhidos -catalasay prosidasa-.el traiispwte electrónico
ícit»cmmns)yla«Udacii,ndii-ectadealgunomurtratos(tnptófarir~p i r r o l a ~ ~ .
Las sustancias precursoras del anillo porfirínico son el compuesto succinil COA,
un intermediario del ciclo de Krehs, y la glicina.
El succinil COAaporta sus carhonos al proceso hiosint(.ticoya la vez proporciona,
mediantesu enlace tioéster, la única energía que requiere el proceso. Evidentemente,
lasíntesis de grupos hemo precisa de un ciclo de Krehs funcional y activo.
Laglicina contrihuye a la síntesis de porfirinas con sus carhunos y su nitrúgeno,
esteúltimopasaafomar los nitrógenmcentralesdel núcleo tetrapir~ilico.Aquítamhibn
se confirma la participacih de aminoácidos en la síntesis de otros compuestos
nimgenados.
Lasintesisdel hemo comienza por una reacciíin de condensaciún entre el succinil
COAy la glicina, lo cual conduce a la hrmaciún del ácidij delta amino levulínico. El
ácido alfa amino heta ceto adípico ha sido identificado como intermediario en la
reacción.
CH,
C=O
H C - H
COOH
l
C --
Delta amino C
levulínico
deshidratasa H
I
H
NH2
Porfobilinógeno
Ácido delta amino
levulínico (2 moléculas)
COOH
COOH ;H, 4 NH,
l I - f
Porfobilinógeno
(intervienen 4 moléculas) Uroporfirinógeno 111
l I
P M
Coproporfirinógeno 111
M: radical metilo
i Y
+
Ácido delta aiiiiiio
Icviilíiiico
La regulación de la síntesis del grupo heino gravita sohre la enzinia delta ainino
lerulínico sintetasa.
La vida inedia de la enzinia es de aproxiniadaineiite 111y. conlo sucede coi] otras
enzinias mitocondriales, sus genes codificadores se localizan en el niicleo celnlar. por
lo cual la enzinia. una vez sintetizada en los ribosonias citoplasniáticos, debe ser
transportada al interior dela mitocondria.
Aunqne se ha planteado un posible efecto inhibidor del hemo sobre la actividad
de la sintetasa. la regulación ni& poderosase ejerce sobre la síntesis? transportede
delta aniino lerulínico sintetasa. En efecto. el heino, aun a bajas concentrsciunes-
inhibe la síntesis de la enzima por iin inecanisino genético que posiblemente iriclii?~
una niolécnla represora: a concentraciones mayores, el henio inhibe el traspaso de
sintetasa desdeel citoplasnia hasta la mitocondria. Aiiihos mecanismos posibilitan
ajuste de la velocidad de síntesis a las necesidades celnlares (Fig. 58.6).
Fip. 58.6. Regiilaciiiii de la siiitrrb dcl Iiciiio.
El Iiciiio. a l>ai;is cuiicetit~iriolier.
repriiiir la siiitesis de dcltn sniiiii,
Ir~ialiiiirusiiirrtnsa. a iiia!urPs
roiirmiriwioiier Iiloqiira el traiis-
p o r t r d e la e i i r i i i i a Iiaria l a
iiiitoruiidria.
ATP A ~ P
Diversas sustancias poseen efectos niarcados sobre la síntesis del henio. .Llguiias
hormonas esteroides parecen tener un efecto permisivo sobre la desrepresióii de la
síntesisde deltaamino le\ulíiiicosintetasa. Otras sustancias tienen un efectoestiniulante
sobre la síntesis de esta enzima, porque son nietabolizadas cou la participación del
citocromo y,,,una hemoproteína, por lo cual el ingreso de éstas al organisnio iliipoiie
mayores demandas en la síntesis de hemo. Las sustancias que estimulan así la síntesis
de delta amino levulínico sintetasa incluyen dirersos insecticidas. carcinógenos Y
medicamentos.
996 lirrliLiinkrw
"ariabilidad de su penetrancia, generalmente no se manifiesta de no existir algún
tipode lesión hepática.
El hígado es el órgano más afectado y presenta, incluso, fluorescencia,debido a la
acumulaciónde intermediarios.Los compuestos acumuladosson el uroportirinógeno
y el coproporfirinógeno, los cuales se excretan por la orina en forma de las
correspondientes uroporfuinas y coproporfírinas,tanto de los isómeros IIIcomo 1. No
,,común la excreción de ácido delta amino levulínico o porfobilinógeno.
La manifestación fundamental de la enfermedad es la fotosensibilidadcutánea.
NO existen los episodios agudos de la porfiria aguda intermitente.
Copmpo~B%hereditaria
En esta porfiria el defectoenzimático radica en un déficit parcial de copropor-
firinógenooxidasa, lo cual bloquea parcialmente la conversión del coproporfirinógeno
m en protoportirinógenoiX.Debido a ello, el coproporfírinógenoIII se acumula y es
exmetado por las heces y la orina; su oxidación por el aire y la luz confiere a éstos un
color rojizo.
Como está disminuida la síntesis de hemo, la delta amino levulínico sintetasa
permanece desreprimida, lo que puede conducir a la producción excesiva de ácido
delta amino levulínico y porfobilinógeno.
Laenfermedad afecta, sobre todo, el hígado y presenta síntomassimilaresa los de
Is porfiria aguda intermitentejunto con fotosensibilidad cutánea discreta.
Pomiie variegata
Los pacientes afectados de porfiria variegata tienen disminuida la actividad de
poituinógeno oxidasa a la mitad delos valores normales. Todos los intermediarios de
lavía hasta el punto de bloqueo se encuentran aumentados, y se excretan por la orina
y Las heces, las cuales suelen estar pigmentadas.
Esta situación metabóüca puede transcurrir en forma asintomática y manifestarse
d o en determinadas circunstancias como las situacionesde stress. Se produce una
fotasensibilidad cutánea similar a la de la portina cutánea tardía.
P .\I
Hciiio
~aenzima biliverdina reductasa, utilizando de nuevo NADPH, rediicr la biliverdina
,b%mbina, compuesto de intenso color amarillo. En el adulto, la producción diaria
de bilirmbina alcaiiza unos 300 mg.
m cambios de coloración que se observan en un hematoma reflejan la conversión
se produce en los grupos heiiio de la hemoglobina eutravasada, hasta convertirse
eib%mibina
E1 metabolismo posterior de la bilirrubina tiene lugar en el hígado, órgano que
- a través de la circulación sanguínea. En la sangre, la bilirmbina via,ja unida a
la albúmina.
La incorporación de la bilirruhiiia al hepatocito se realiza por un sistema de
-porte facilitadode gran capacidad.
Laexcreción final de la bilirrubina requiere su conversión en un compuesto máb
.
,,&ry,por
- -
glucurónico.
tanto, más soluble. Estose consigue mediante su conjugación con el ácido
UDP
UDP- glucurónico
Bilirrubina Monogliicuróiiido
de bilirrubina
de~ilinubina
Monoglucurónido
+
2 de bilirrubina
Las poai5nss son biomol&ulas que realizan diversas funciones, entre las
CUk sobresden,
+ por su amplia distribuci611, los grupos hemo que paríicipan en
-0ne8 de oxidorreducción y en interacciones con el oxígeno.
h o esta5 mnstituido por la protoporñriaa M -unnúdeo tetrapirrólim
o- porñrioa, con una distribución característica de los sustituyentes- y
m b o de hierro al estado fermso (Fe) en el centro de la molécula. El átomo de
--ntrsl mnstituye la porción más activa de la molécula, ya que según el tipo
&"eefeib la cual participa puede sufrir cambios en su estado de oxidación O
interaeeionar con otras moléculas como el oxígeno. El tipo de hinción especíñca
realizada por el gmpo hemo está determinada por la apoproteina a la que se
encuentra d d o .
En los organismos superiores, las hemopmteínas participan en el transporte
de oxígeno, el transporte electrónico, la eliminación de per6xidos y la oxidación
directa de algunos sustratos.
Lcs preninores del gmpo hemo son la giicina y la su& COA. En la reaeeión
inicial se f o m el ácido delta amino levulínico, y 2 moléculas de éste se unen para
formar el p o r f o b ' i n o . A p d de 4 unidades de poiíobilin6geno se integra un
compuesto tetrapirrólico: el u~oporñria6genoIii,el cnai SI& modificacioness u d -
vas basta ser mnverüdo en pmtopoflrina E.Finalmente, la enzima ferroquelatasa
une un átomo de hierro a la pmtoporfirina, y queda integrado el grupo hemo.
La síntesis del hemo resulta regulada por el compuesto final delana,el propio
hemo, el cual inhibe la síntesis de la enzima delta amino lenilúiico sintetasa y
también bloquea su transferencia desde el citoplasma a la mitocondria.
Las alteraciones metabóücas de la vía de síntesis del hemo dan lugar a enfer-
medades denominadas p o r i k k . Existe un gmpo de porñrias hereditarias provo-
cadas por el déficit parcial de alguna de las enzimas del proceso de síntesis. Es
posible distingui~ entre las diferentes porñrias hereditarias, teniendo en cuenta los
datos clínicos y la excreción urinaria y fecai, que suele producirse de algunos
intermediarios de la vía o sus derivados.
Como las porfinas pueden producir dolores abdominales, dermatitis y tras-
tornos mentales, es necexrio el diagnbtico diferencial con diversas enfermedades
atendidas por el médico general, el cirujano, el psiquiatra o el dermatólogo.
La degradación de las bemoproteínas se inicia con la separación de la parte
pmteííca, que se caiaboliza hasta sus amho8ados constituyentes, y la separación
del hierro, el cual se integra al pool de esta sustancia.
El grupo tetrapirrólico correspondiente a laprotoporñrina M sufre una aper-
tura entre 2 de sus anillos y experimenta, además, reacciones de reducción que
terminan por convertirlo en un tetrapirrol lineal de intenso color d o : la
biümibina
Desde los órganm donde se produce, principalmente los del sistema retículo
endoteüal, la b k V ¡ alcanza el bígado a través de la circulación sanpuínes,
donde viaja unida a la proteína albúmina En el bígado, la V i b i n a resulta
conjugada al dcido glucur6uico y excretada por la bilis.
Ya en el intestino, el glucurónido de bilimbina experimenta la acción de
enzimas bacterianas, dando lugar a diferentes pigmentos que se excretan, sob*
todo, por las heces fecaies.
El metabolismo de la bilirrubina y la excreción de sus derivados se en-
cuentran alterados en algunas enfermedades, por lo cual su conocimiento re-
sulta de interés médico.
Ejercicios
1. Describa la estructura general del grupo hemo.
2. ¿Cuáles son las funciones de las hemoproteínas?
3. ¿Cuáles son los compuestosprecursores en la síntesis del hemo?
4. Explique cómo se lleva a cabo la regulación de la síntesis de grupos heni«.
5. Haga una comparación entre las característicasde la porfiria aguda iiiterniite~lte!'
la porfina cutánea tardía.
6. ¿A qué podría atribuirsequelas porfirias ocurran por déficit parcial de determina-
das eozimas y no por su déíicit total? &Cómose explica esto desde el punto de vista
genético?
7. ¿Cuál es el principal producto del catabolismo de los grupos hemo?
8. ¿Cómo ocurre la eliminación de la bilirruhina del organismo?
Resumen de la sección
Esta sección se inicia con un capítulo que sitúa al lector ante los diferentes medios de
comunicación que existen entre las células. De ellos, requieren mayor extensión los
que permiten la comunicación a distancia, sobre todo el estudio de las hormonas,
porque en el capítulo 64 se trata la bioquímica del sistema nervioso, que es la otra
forma de comunicación a distancia.
El capítulo 61, tercero de la sección, se ocupa del tratamiento de los distintos tipos de
mecanismos que pueden intervenir en la regulación del metabolismo. Se unifica aquí
lo esencial de las formas de control metabólico que han sido estudiadas en el libro y
por primera vez se presentan otras -al menos con la óptica de la regulación metabólica-
y, sobre todo, este fenómeno bioquímico se aborda globalmente. Ello resulta impres-
cindible por la trascendencia e importancia que éste tiene para la comprensión de las
bases moleculares del funcionamientodel organismo del ser humano, que es, en defi-
nitiva, uno de los objetivos fundamentales de la bioquímica médica.
Con estos antecedentes, la sección puede, finalmente, esclarecer con precisión el con-
cepto integración metahólica, las formas en que se manifiesta y susignificado para la
supervivencia, y exponer en detalle ejemplos concretos de situaciones comunes que le
permitan al lector hacer el análisis de cualesquiera de otras situaciones. Así podrá
comprobar su grado de comprensión de la manera en que la integración y la regulación
del metabolismo operan en realidad. De todo esto se ocupa el último capítulo de la
sección.
Una de las características que distinguen a los organismos pluricelulares de los
unicelulares es la comunicación entre las células que los componen. La comunicación
es imprescindible para que el organismo pluriceliilar responda como un todo único
anteestúnulosinternos y externos: es primordial en el desarrollo del organismo,durante
la embriogénesis y la diferenciacibn celular, durante el control del crecimiento del
organismo, en la multiplicacjón de sus células y en la coordinación de una actividad
cualquiera. Incluso existe comunicacióntambién en la diminación de tejidos dañados
y muertos, de los cuales se liberan señales que atraen a célnlas especializadaspara que
las otras sean eliminadas.
Delo anterior se desprende que son múltiples las señales que pueden estimular, de
d i f e r e n t e s f o q a un organismopluricelular,y la5 células de este orgaanisnio reaccionan
anteesas señales de acuerdo coi1 su especialización. La información recibida por las
primeras células se trasmite procesada al resto de las células del organismo y cuando
esas otras células reciben esa inforniacióii, ellas a su vez responden. Así se Iiabrá
cumplimentado la coniunicación intercelular.
Toda comunicación compl~tatiene en general un emisor, que trasmite una señal,
un receptor que recibe, procesa y responde a la iiifornmción captada mediante otra
señal, y esta segunda señal respuesta es recibida por el emisor original (Fig. 59.1).
Muchas comunicaciones celulares tienen todas estas etapas. Otra? veces, aunque no se
--
encuentran presentes todos los componentes de la coinunicacióii de forma evidente,
existeun intercambio entrelas células, que de una forma u otra, las relacionan.
Señal,
[;;&A 1 Receptor
4
Respuesta
Fig. 59.1. 1:tapaí de 1s euniunicaci6ii rclu.
lar.
Comunicacióninterceluiar
Las células de los organismospluricelularesse comunican entre sí mediante señales
(Fig. 59.2). A veces una sena1emitida por una célula puedeser captada por lamayoría
de las células de ese organismo. Otras veces, la señal es captada sólo por aquella célu!a
que tenga un receptor específico que reconozca la señal; ésta es la célula diana.
Q Señales inespecíficas
O Señales específicas
Fig. 59.2. Comunicación entre las células. Las células liberan seiiales. Algunas seiiales son captadas por
muchas células de forma inespecífica; otras so? captadas por determinadas células (1, 3, 4)
que tienen el receptor específico para la señal. Estas sun las células diana.
Tipos de seííaies
Podemos clasificar las señales que llegan a las células de diversas maneras. Una
clasificación se basa en el origen de la señal; así las señales se pueden dividir en
externas e internas.
Las señales externas pueden ser físicas o químicas. Las fisicas son las ondas
~umin~sas, las sonoras, la temperatura y las presiones.
Las químicas, de variadísimas estmcturas, pueden presentarse en forma de gases,
disueltas en líquidos -o ellas mismas ser líquidos- o sólidas.
Son señales externas las que estimulan los órganos de los sentidos como la vista,
el olfato, el oído; y los corpúsculos sensitivos al calor, el frío y el tacto, entre otros.
También a través del tubo digestivo son captadas señales que nos llegan del medio
externo por los diferentes nutrientes. A todas estas señales puede el organismo respon-
der Como un todo; un ejemplo se muestra en la figura 59.3.
Jenupnizaci611de los sistemas de señales. En la figura 59.3 se observa cómo
después de sentir una sensación de calor intenso, el organismo reacciona coordina-
damente tapándose la cara y evitando un posible peligro de quemarse. En este
movimiento se coordma todo el organismo, y esto es posible por la jerarquización de
10ssistemas de señales.
Fig. 59.3. E~títnuloexfci'no y respuesta. 41
1 sentir el intelm calor y ver el fue-
gn sc produce una respuesta coor.
dinada. de pmterción y alerta.
La sensación de calor y la visión del fuego recibidas por los órganos de los sentidos
enviaron señales eléctricas al sistema nervioso central. Éste,a su vez,alertó a varios
sistemas, entre ellos al muscular, a través de los nervios, para realizar los movimientos
de defensa necesarios. Por otro lado, alertó al organismo de una posible situación de
peligro. Se enviaron señales al hipotálamo, el que liberó neurohormonas. Escojamos
una de ellas como ejemplo: se liberó la corticotropina -factor de liberación de la
ACTH- que pasó a la sangre y llegó a la hipófisis, produciendo allí lasecreción de la
ACTH Oiomiona adrenocorticohwpa). Esta hormona, también por vía sanguínea, llega
a sus células diana, a las células de la corteza soprarrenal. En estas células activan la
síntesis de las hormonas glucocorticoides y activan su liberación. El cortisol, una
hormona glucncorticoide,por vía sanpínea también, llega al hígado y al tejido adiposo,
y produce en el primero la activación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, y en
el segundo la activación de la lipólisis. De modo que si el organismo necesita energía,
de inmediato está disponible.
Señalesinternas
Las señales internas son menos variadas, en su inmensa mayoría son señales
químicas. Por su estructura pueden ser aminoácidos. derivados de aininoácidos,
péptidos, proteínas, derivados de ácidos grasos, esteroides y otras.
Otra forma de cla~ificarlas señales internas es de acuerdo con el tipo de célula que
va a liberar laseñal y al tipo decomunicación intercelular que va a llevarse a cabo. De
esta forma se clasifican en hormonai,mediadores químicos locales y neurotransinisorm.
Generalmente, las hormonas son segregadas por células endocrinas, pasan a la
sangre y ejercen su acción a distancia; el neurotransmisor es liberado por una célula
nerviosa hacia el espacio sináptico,y su acciónlaejerce acortadi%tancia.Los mediadores
químicos locales son liberados por casi todas las células del organismo al medio
extracelular y son captados por las ctlulas vecinas, por lo que la comunicación se
realiza también a corta distancia.
Se verá primero esta otra clasificación de las señales y luego se verán los tipos de
comunicación.
William Bayliss y Ernest Starling, en el año de 1902, fueron los primeros en
término hormona, que deriva de una raíz griega que significa excitar, despertar,
pues en sus investigaciones descubrieron que ciertas sustancias actuaban de esta
forma. Ellos trabajaban con la hormona secretina del duodeno, que actuando sobre el
@creas causaba la liberación de las euzimas digestivas. De los experimentos que
ellos realizaron derivó el concepto de hormona.
Según el concepto original, las hormonas son sustancias producidas en
gl&ndulasespecíficas, segregadas a la sangre y transportadas hacia varios órganos
específicos -los órganos diana-, donde se las reconoce y se activan determinados proce-
sos. Poco tiempo después se conoció que algunas también podían ejercer efectos
inhibitorios. Otros conocimientos aportados por la ciencia acerca de las hormonas
fueron que: actúan en muy pequeñas cantidades, su vida media en la sangre es muy
corta, hay mecanismos específicos que las inactivan, y su acción es la de regular
procesos específicos ya existentes en las células y en esta regulación intervienen
procesos de amplificación. Como ejemplos de hormonas podemos citar la insulina, el
cortiso1,el glucagón y la ACTH entre muchas otras.
El conceptode hormona debe contener los aspectos que aúnse mantienen comunes
a todas ellas, y los cuales son:
Los mediadores químicos locales son secretados por células de un tejido, y sin
llegara la sangre difunden y ejercen su acción sobre células vecinas. Estas sustancias
tienen una vida media muy corta. Existen muchos tipos y podemos citar, entre otros,
los factores de crecimiento, los interferones, la histamina y las prostaglandinas. Todos
estos son considerados por otros autores como hormonas locales, ya que presentan
características comunes con las hormonas, aunque no son segregados por órganos
endocrinos, sino por casi todos los tejidos; su acción la ejercen localmente sin ser
transportados por lasangre y no se almacenan. Estas señales se tratarán brevemente al
final del capítulo.
Unión en hendidura
Receptores
Enla comunicación celular específica, ya sea la señal una hormona, un mediador
químico local o un neumtransmisor, ya sea la comunicación a corta o a larga distancia,
es imprescindible que la célula reconozca la señal. Este reconocimiento lo realizan
proteínas llamadas receptores. Un esquema sencillo de un receptor de membrana se
puede ver en el capítulo 20.
Cuando se comenzaron a investigar, los receptores fueron dificiles de identificar,
aislary caracterizar, pues la cantidad que existe de cada uno de ellos en una célula es
poca. Si consideramos el total de receptores que tiene una célula, éstos se corresponden
-
con menos del 0.01 % de la masa celular. Sin embareo. con las técnicas de la ingeniería
genética,grandes avancesseprodujeron en este campo, al poderse donar al gen o genes
quecodifican el receptor, y asíobtenerlos en cantidades suficientespara poder estudiar
cada uno de ellos.
Pueden señalarse algunas características comunes a todos los receptores. Todos
son proteínas, tienen un sitio específico por el cual se une la señal o ligando, cuando
ocurre la unión ligando-receptor se desencadena un cambio en una parte del receptor
que produce una respuesta en la célula: la regulación de un proceso ya existente. La
respuesta que se pmduce en la célula es mucho m& amplia que la que se correspondena
con una relación de una señal-una respuesta, por lo que implica una amplificación de
esta última.
Receptores hormonales
Los receptores hormonales se dividen, por su localización celular, en 2 gmpos, los
de memhrana piasmática y los iniracelulares.El glucagón y lainsulina tienen receptores
demembrana, y el receptor del corüsol es intracelular. Esta localizaciónse corresponde
con las característicasesbuchuales de las hormonas. Las hormonas que por su estnidura
y soluhilidad pueden atravesar la membrana plasmática se unen a receptores
intracelulares, y las hormonas polares y grandes que no la pueden atravesar tienen
receptores en la membrana plasmática.
de membrana plasmática
~e~ptores
Ho&~-cH2-NH2 1
OH
1
CH,
1
oi 1 H
- cooH
NH2
Adrenalina Tiroxina
Acetil colina
a (GTP) + Enzima P
- a(GTP) - Enzima activa
Como la alfa es a su vez una GTPasa, hidroliza al GTP que se queda de nuevo
como GDP unido a ella. La alfa pierde afinidad por la enzima, esta última vuelve asu
estado inactivo y la alfa(GDP)recobra su afinidad por las subunidadesbeta y gamma.
% Activa la adenilciclasa
G, Inhik la adenü ciclasa
Gk Activa la fwfotipasaC-kta
GP
Activa lafodotipasaC-beta
Gt Activala fosfodi~~lera~adel GMPc
Go" Activa la aded cidasa
ATP -- , :- AMPc + Pi - Pi
adenil ciclasa
Existen 8 tipos de adenil ciclasa, las 8 son estimuladas por las proteínas Gs,pero la
1,hIIIy la VilI también son estimuladas por el ion calcio unidoa la calmoduüna.Estas
eMimasson transmembrandes,monoméncasy están formadaspor 1064 aminoácidos,
la más pequeña, y por 1248 aminoácidos, la mayor. Están formadas por 2 secuencias
que se repiten; cada secuencia atraviesa la membrana 6 veces y tiene un dominio
atalítico (Fig. 59.9).
GDP
(4)
El mecanismo es el siguiente:
Fig. 59.11. Representación de la activación de la protcina quinasa can el AMPc. a) Proteína quinaaa
inactiva. b) Proteína quinasa activa. e) Subunidades rcguloduras unidas al AMPc.
Las proteínas que fueron fasforüadas por la proteína quinasa A son desfmforüadas
por las fosfoproteínas fosfatasas específicas para desfosforilar en serina y treonina. Se
tienen 4 tipos de estas enzimas: 1,IIA, iJB y IIC. Las fosfoproteínasfosfatasas1y IIA se
relacionan con las acciones de la proteína quinasa A; son las enzimas responsables de
la desfosforilación de la glucógeno sintasa, la glucógeno fosforilasa quinasa, la
glucógeno fosforilasa y la proteína CREB. El inhibidor de la fosfoproteína fosfatasa,
que también fue fosforilado por la proteína quinasa, es además desfosforiladopor este
tipo de enzimas. La IlB, también llamada calcinenrina, muy abundante en el cerebro,
se activa con los iones de calcio. La IIC no se relaciona con las otras.
Existen toxinas bacterianas que distinguen bien las proteínas Gs de las G,. La
toxina del cólera tiene por receptor al gangliósido GM,, y entra a la célula unido a éste
por endocitosis. Intracelularmente y por hidrólisis se libera un fragmento de la toxina,
que es una enzima que ADP ribosila a la subunidad alfa de la proteína G e n un residuo
de arginina:
NAD' Nicotinamida
\
La toxina del bacilo del cólera inhibe la acción de la GTPasa de la subunidad alfa
1 1
y a consecuencia de esto, como no se produce la hidrólisis del GTP, no se desacopla
esta proteína de la adenilato ciclasa y sesintetizan excesos de AMPc. Este es el causante
l
1020
demdiameas que aparecen en esta enfermedad, debido a que estimula la secreción de
u ovNa+hacia la luz intestinal dando lugar a pérdidasde un litro de agua por hora
-7-,
comodiarreas, lo que puede provocar la muerte por deshidratación.
La todna pertussk, de la tos ferina, ribosila, mediante el ADP, a la proteína Giaw,
eimpide quese inbiba la adenil ciclasa.
-
GDP
Fosforilación
de proteínas
específicas
: i : : , I
Fosforilación
de proteínas
específicas
Fig. 59.12. Esquema del mecanismo mediado por el inosifol trisfosfato, el CaU y el diacilglieerol. Sc
muestra la activación del receptor y de la proteína G (1); la activación de la FLC (fosfolipaia
C) (2) y la liberación del Caz*(3). Se activa la PQ (proteína quinasa) (4); el DAG, la Fd
lfosfatidil-serinal y el Ca" activan a la PQ-C (proteína quinara C) (S) y se forman el AA
(ácido araquidónieo) y, a partir de éstas, los Eic (eieosanoides-pmstaglandinas)(6).
Fig. 59.14. Esquema del canal de calcio del retículo endaplasmátieo regulada por el IP,. El IP, abre
el canal limitadamente, pero la unión del Cal* al canal, por un mecanismo de retrnali-
mentación positiva, produce su apertura total.
lksnias b 1023
Fig. 59.15. Las oscilaciones del calcio en
una célula hepática inducidas por
vasopresina. Las frecuencias de las
espigas aumenta al incrementarse
las concentraciones de vasopresi.
na; no se afecta la amplitud de di-
chas espigas.
Fosfatidil inositol -
4,5- bisfosfato Inositol-l,4,5-tnsfosfato(IP,)
L
2 ATP /I 1
Diacilglicerol (DAG)
CMP - fosfatidilinositol(pI)
CDP
<Pf y,
Diacilglicerol Acido fosfatídico Glicerol
Inositol
2 ácidos grasas
(en a el ácido esteánco y en p el ácido
araquidónico generalmente)
1024 I)ácqlaftiiror mh
r
a
Transcripción de genes activados por la proteína quinasa C
Dos vías diferentesson utilizadas para la activaciónde la transcripción de genes. Por
- de las vías se activa la cascada de las MAP-quinasas -mitogen activatedprofeins,es
,,m
,j&,proteíw'~\actiradac por mi tú gen^^. PorlaotrJ \.ia,la pn~teinaquinaiii<: foiforila
,,proteínade tranwripcinn liherhdoladesusul~unidadUihihidora(Fig.SY.171.
ATP
&&QP
1
SRE SRE
ARNm
f
ARNm
+
i
I
Proteína
NADPH N ADPH 1
Las células del atrio del corazún secretan una serie de hormonas peptídicas cuando
la tensión arterial aumenta. Las células diana de estas hormonas peptídicasse hallan en
el fión y en el músculo liso de los vasos sanguíneos, donde se encuentran sus receptores
que son enzimas (guanil ciclasas) en su dominio intracelular. La formación de este
metabolito es semejante a la formación del AMPc.
El GMPc activa a proteínas qoinasas dependientes de GMPc; son monoméricas.
~n la misma cadena polipeptídica se halla la snbunidad regulatoria y la catalítica.
Estas proteínas quinasas fosforilan a proteínas en serina y treonina. En el riñón se
&hnula la salida de Na' y agua, y en las células musculares se produce relajación.
1
EGF IGF -1 NGF PDGF FGF VEGF
Fig. 59.18. Representación de los receptores de los factores de crecimiento. Se presentan las 6
t e IGP-1 y la insulina están formadas por 2 suhunidadea; el
subfamilias. La que ~ ~ r n p a rla
m t o de las subfamilias es rnonornérico.
El primero que se caracterizó, en 1982, fue el EGF -epidermalgrowth factor, es
decir factor de crecimientoepidérmico. Está formado por 53 aminoácidm,y su receptor
contiene 1 000 aminoácidos.
Menos una de las subfamilias, en la que se encuentran la insulina y el factor de
crecimiento semejante a la insulina, los otros receptores están formados por una sola
proteína, a la que le podemos señalar un sector extracelular,uno transmemhranal y otro
intracelular. El sector extracelular,al igual queen otros receptores,eselsitio por el que
se reconoces la hormona. Elsector transmembranal.se cree que lo formeuna hé1ice.y
su particularidad entre los receptores, es que el sector intracelular es enzimático; tiene
actividad de tirosin quinasa.
Dos de las subfamiliastienen dominios ricos en cisteína en su dominio extracelular;
son las familias del factor de crecimiento epidbrniico (EGF) y el de la insulina y el
IGF-1 -insolin likegrowth factor-l. Las otras 1subfamilias tienen dominios parecidos
a las inmunoglobulinasen su porción extracelular; la del factor de crecimiento nervioso
-NGF, nervegrowthfactor-, la del factor de crecimientoderivado de plaqoetai -PDGF,
platelet derivedgrowth factor-, la del factor de crecimiento de fibroblastos -FGK
fibrnbl;~stgrolvthfactor- y la del factor de crecimiento del endotelio ~ascular-\'EGF.
vascular endotelialgrowth factor.
La activación de la enzima se logra en estos receptores nionocntenarios por la
dimerización de los receptores al unirse la hormona a ellos, lo que provoca que se
fosforilen de forma cruzada y asíse active la tirosín quinasa. Por ejemplo. el PDGF
se dimeriza y asíse liga a 2 receptores que como son tirosín quinasas intracelulares
se activan al fosforilarse de forma cmzada uno al otro (Fig. 59.19). La$fosforilaciones
se producen en determinados residnosde tirosina y estossitios sirven de alta afinidad
para determinadas proteínas intracelulares. Algunas de estas proteínas se unen
directamente al receptor y se activan, y, estando activadas. otras proteínas se unen a
ellas y a su vez se activan; otras proteinas se unen al receptor y son fosforiladas en
Fig. 59.19. Esquema de la activaeióii de los
receptores de tirosin quinaras. El tirosinas y de esta forma también se activan.
rcecptor del PDGF se dimeriza y El reconocimiento entre estas proteínas se lleva a cabo por sitios específicos que
de esta manera se activa la tirosin han sido estudiados y caracterizados. Uno deéstoses el dominio SH2, que reconoce
quiiiasa intracelular al fosforilarse sitios quese encuentran fosforilados en tirosinas; otro esel SH3, que reconoce a otras
cntrr si el dímero que se forma.
proteínas no fosforiladasen tirosinas. Se ha estudiado una proteína pequeña, la Sem-5.
que parece que su única función es la de adaptane entre 2 proteínas; tiene un dominio
SH2 y otro SH3, por lo que, por un lado, reconoce a proteínas con tirosinas fosforiladas
y, por otro, a otras proteínas.
Varias vías resultan activadas por estos receptores, algunas son comunes a las
activadas por los receptores de proteínas G,, por ejemplo la vía de activación de
las fosfolipasas del fosfatidil inositol, pero en este caso la enzima que se activa es la
fosfolipasa C-y. En esta vía se liberan, al igual que en la otra, los mensajeros IP,, DAG.
Ca" y ácido araquidónico, y se activa la proteína quinasa C. La otra enzima que se
activaes lafosfatidil inositol3 quinasa. Un sustrato que se fosforila y se unea este tipo
de receptor es el IRS-1 -insulin receptorsuhstrate-1, es decir, el sustrato del receptor de
la insulina -1.
Una de las proteínas que se activa en estos receptores es la RAS, que pertenece a
una gran familia de proteínas monoméricas con actividad GTPasa. Además de la
diferencia en su estructura,suactividad enzimática es 100 veces máslenta quela de las
proteínas G triméricas. Una proteína quese une a estos receptores directamente y que
Fig. 59.20. 1.a proteína RAS, una proteina activa a la RAS, es la GAP-GTPase activatingprotein, es decir, proteina activadora de
G monamériea. Su actividad la GTPasa. La otra proteina que se une indirectamente a estos receptores y que activa la
GTPasa es 100 veces menor que la
de las proteinas G triméricas. Dos
liberación del GDP en las proteínas RAS, es la GNRP -guanine nucleotide releasing
proteínas, la GAP y la GNPK, la proteins, proteínas delaliberación delos nucleótidos de guanina. La RAS activada se
hacen más eficiente. 1.a CAP au- traslada del citoplasma al núcleo. y allí. a través de la cascada de las RIAP quinasas.
menta su aelividad GTPásiea; la activa la transcripción de diversos genes (Figs. 59.20 y 59.211. La vía de las \I.AP
GNPR favorece cl intercambio de
los nucleótidos.
quinasa se puede observar en la figura 19.17.
PQC.. RAS; GTP
L' ATP
Fig. 59.22. Representación de las subuni- Dominio transrnernbranal $$$ Dominio de unión
dades del receptor del interferón
tipo 1. -a Tirosina fosforilada oDominio ácido
Sobre estos receptores actúa una familia de 5 miembros de proteínas quinasas que
son mediadores locales y que regulan la proliferación y múltiples funciones. Son los
TGF-beta, a beta5.Con este tipode receptores terminó el estudiodelosmecanismos de
acción de las señales por las que se intercomunican las células. A continuación se
tratarán brevemente los factores de crecimiento, los interferones y los eicosanoides.
Factores de crecimiento
Los factores decrecimiento son un grupo de proteínas cuyomecanismo de acción
es muy semejante al de las hormonas. Se sintetizan a partir de un precursor mayor, y sus
receptores son tirhsin quinayas. Tienen 2 particularidades más: se sintetizan en diferentes
tejidos, no glandulares, y su acción la realiaan al nivel genético, ya que activan el
crecimiento y la reproducción de los tejidos. E,iemplos de ellos son el factor epidérmico
de crecimiento, el factor neural de crecimiento y el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas. Este ultimo,por ejemplo, sesintetiza en las plaquetas, y ejerce su acción
sobre el crecimiento y la reproducción de las células epiteliales. Un grupo de estos
Factores aparecen en la tabla.
mh Factures de crecimientu
-
Factores de Peso molecular Origen Efectos
-
SomatomedinaA,, Plavna 1.11scoiitrolalaGH.
A,Y C humano iCstimulaii la síntffis
de cartbgoy simulan
acciones de la insuliixi
Tienenactividad
mitogénica
Faetorde creeirnien-
toderivadodepla-
quetas (PDGF)
Los interferones son unas proteínas especiales cuya fiiiición es la defensa contra
los virus, y en su mecanismo interviene la coniuniiación intercelular. El interferón
liberado por una célula que ha sido infectada por dicho orgaiiisino prepara a otras
células vecinas contra esta infección. Su mecanismo es el siguiente: la infección viral
generalmente implica la muerte de la célula invadida, pero durante este proceso ella
sintetizauna proteína,el interferón, que parece ser inducida por una porción de AKN
doble del virus ya sea éste un virus de ARN. de ADN, monocatenario o hicateiiario. El
interferón sesegrega y difiinde a las células cercanai y en ellas, a través desu receptor
Y Por un mecanismo aún no bien conocido, induce a su vez en estas céliilas la síntesis
de unas proteínas que la van a defender de la infección viral.
Una de estas proteínas es una ewziiiia, la oligoadenilato sintasa, que sintetiza unos
Polinueleótidos cortos de adenosina unidos por el enlace fosbdiéster 2', 5' que activan
a m a endonucleasa,la cual hidroliza al ARN. La otra proteína, la proteína quinasadel
F-2,fosforila a la subunidad menor, la alfa, del factor de iniciación 2 de la síntesis de
Pmteínai, y, por lo tanto, inhibe este proceso.
Ambas proteínas no se activan hasta que no ocurra la infección viral y entonces
impiden la replicación del virus.
En 1930, Ulf VonEulerdescubrió las prostaglandinas en el semen humano, pero
éstas no despertaron la atención de los investigadores hasta el año 1971, en el cual
John Vane descubrió que la aspirina bloquea la síntesis de dichos compuestos.
En el capítulo 13 se observa un ejemplo de la estmctura característica de cada
uno de estos compuestos. Regulan una gran cantidad de procesos biológicos, pues
intervienen en la contracción, en el dolor, en la coagulación y en el parto.
Los eicosanoidesson sustancias locales de tipo hormonal. Entre ellas se encuentran
las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Su
característica estruciural común es la de tener una cadena de 20 átomos de carbonos.
Cada uno de estos gmpos tienen 3 tipos de PG, TX y LT. Los del grupo 1derivan del
ácido S, 11, 14-eicosatrienoico;los del grupo 2, del ácido araquidónico, el 5, 8. 11,
14-eicosatetraenoico;y el del grupo 3, del 5,8,11,14,17-eicosapentanoico.Utilizaremos
como modelo la síntesis de los del segundo grupo.
I
PgH,
Prostaglandina
sintetasa
4 t t
Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos
Tejidoadipaso
Cada tipo celular produce una sola clase de prostanoides, relacionada con las
enzi~asPresentes: el TXA, en las plaquetas; el PGI, en las paredes arteriales.
Los leucotrienos no son hormonas; duran aproximadamente 4 horas en el
organismo. Fornian parte de la llamada sustancia de reacción lenta de la anafilaxis,
produciendo una lenta y evolutivacontracciónde los músculos lisos de las vías aéreas
y gastrointestinales, regulan la función de neutrófilos y eosinófilos, intervienen en la
quemotaxis, estimulan a la adenil ciclasa e inducen a los PMN (polimorfonucleares) a
desgranarse y liberar enzimas lisosomales. Parece que su efecto lo producen al
incorporarse a los fosfolípidos de las membranas de las células diana y rompen el
empaquetamientoy, por lo tanto, la estructura y función de las membranas. Luego de
la unión antígeno anticuerpo, los mastocitos los liberan. Nosesabe cómose degradan
o eliminan los leucotrienos.
De los 3 tipos de lipooxigenasas (dioxigenasas)presentes en las células, sólo la
5-lipooxigenasaforma leucotrienos. A partir del ácido araqnidónico,el primer com-
puesto que se forma es el ácido hidroperoxieicosatetraenoico(S-HPETE).A partir de
éste se forma el resto.
Resumen
Una de las características que distinguen a los organismospluricelularesde los
unicelulares es la comunicación intercelular. Las células de los organismos
pluricelularesse comunican mediante señales químicas que son de estructuras muy
variadas, desde las más simples, moléculas gsseosas, hasta las de grao compleji-
dad, como las proteínas. Emis señales, al adquirir una determinada concentración,
esíimulan células especializadas, que tienen un receptor espeeíñw que las recono-
ce, son las células diana. El receptor transduce esta información y provoca la
regulación de un proceso celular.
Las seüales se clasifican en hormonas, mediadores químicos locales y
neurotril~l~misores. Las hormonas, en la mayoría de los casos, se segregan por
células glandulares, van a la sangrey hacen contado con sus células diana a disían-
cia. Los neurotrBllSmiFOres son liberados por las neuronas al espacio sináptico,
viajan por el espacio sin4ptic0, y de inmediato hacen contacto con la célula
possin4ptica que puede ser o no otra neurona El mediador químiw local puede ser
liberado por casi cualquier célnia del organismo, y hace wntacto con la célula
mxptora también a corta distancia. A veces, las fronteras entre estas 3 seüaies no
son muy precisas.
Las 3 señales anteriores tienen mecanismos comunes de actnación en las célu-
las. Pueden establecer contacto con su receptor en la propia membrana o dentro de
la eélula
Los receptores intracelulares, por lo general, son hormonales. Fun-
damentalmenteson 3las formas que tiene un receptor para aehiar: o regula el paso
de sustancia por un canal, o regula la actividad de una enzima, o regula la trans-
cripción de determinados genes.
Los receptores dela membranaplasmática pueden ser, a d d , canales iónicos,
pueden acoplarse a proteínas G triméricas, pueden tener alguna actividad
enzimatica en su propia estructura o pueden asociarse con una enzima cuando
estsn activos. Cada uno de estos tipos de receptores wnforman una familia, por
tener dentm de su grupo características estructurales y funcionales comunes.
Las proteínas G triméricas esíán formadas por 3 subunidades: la alfa, la beta
y la gamma. La subunidad alfa es una GTPasa. Hay varios tipos de cada una de
esas subunidades en las células, pero la más variada es la alfa y, según el tipo que
sea, dependerá su modo de producir el efecto en la célula
Una subunidad alfa muy conocida es la alfa*,y al formar parte de la pmteha G
le da apellido, la G8.La pmteína G8activa a la enzima adenil ciclasa, ésta forma
m e ,se activa la proteína quinasa y esta Última, al fosforilar a determinadas
pmt&mo enzimas celulares, regula su actividad. También la proteína quinasa
&& por el AMPc puede reguiar canales y activar la transcripción de genes.
por el contrario, otra proteína G, la Gj,inhibe a la adenil ciclasa Algunas de estas
protehas G activan a otra enrima, la fosfolipssa C, y ésta desencadena toda una
Be& de m h o s de regulación de procesos celulares.
Al AMPc se le Llamó segundomensajero en la acción hormonal. La fosfolipasa
C también iibera mew-eros, el inositol trisfosfato, el diaeil glicerol e iones de
&
o
-.¡, Como consecuencia de la acción de esta Última enzima, se regulan canales
i6nie08, se regulanenzima6 y se transcriben genes.
otros receptores tienen en su propia esiructura una actividad enzimática. Una
familia importante de éstos es la que tiene los receptores para los factores de cre-
6 e n t o y la insuüna.Estos receptores son proteínas quinasa, pem fosforilan las
en ürosina -diferencia con la pmtsína quinasa activada por el AMPc que
Las fdorilan en serha o treonina Como consecuencia de la actuación de estos
re~eptoresque son Orosín quinasas se regulan enzimas y se regula la transcripción
de genes.
'hnto las hormonas, como los neurotraaimisores y los mediadores químicos
locales, tienen una vida media muy corta, pues solamente así es efectiva su regula-
d 6 a En Las célulases* presentes los mecanismos que inactivan las actuaciones de
los receptores.
Como mediadores químicos locales se mencionan los faetores de crecimiento,
tan importanies para el crecimiento, diferenciación y multiplicación de las células.
Thbién Las prostapiandinas, que tienen como precursor a los ácidos grasos de 20
carbonos p o h t u r a d o s . Entre sus funciones regulan la tensión, el dolor, la infia-
maaón y el parto.
Concepto de hormona
Las hormonas son sustancias que actúan en pequeñas cantidades, su síntesis y
~ n y su vida media rimuy corta. Son sintetizadas y segregadas
~ no sonócontinuas,
W r d u l a s específicas,actúan sobre células específicasy regulan procesos específicos.
En su mecanismo de acción se produce una amplificación de la señal.
Este concepto contempla muchos mediadores químicos locales que trabajan a
corta distancia,sin embargo, como fueron tratados en el capitulo anterior, este capítulo
"mfefi específicamentea las hormonas que trabajan a distancia.
Al primer grupo pertenecen, entre otras, las hormonas de la glándula tiroides -la
timxha y triyodo tironina-y lasdela médula suprarrenal -lascatecolaminas: adrenalina
y noradrenalina Enhplassegundas se pueden mencionar, como ejemploslas hormonas
del páncrcaq -lainnilma y el glucagón-, hormonas dela hipófisis oxitocina, vasopmina
y tirotropina o TSH. Entre las del tercer grupo están algunascomolas hormonas de la
corteza suprarrenal -el cortisol y la aldosterona- y de las gónadas -los andrógenos y los
estrógenos.
En la figura60.1se puedeobservar laestructura dealgunas hormonas dediferenta
estructuras. En la tabla se relacionan las hormonas másconocidasdelorganismo humano
y algunas de sus características estmcturales y funcionales.
C) OH d)
Fig. 60.1. F:slructura dc algunas hormonaq.
a ) Adrenalina. b) 'T4, la letraiodo
tironinao 1iruxina.e)Te~li,stcrona, Cis-Tir-Fen-Gln-Asn-Cis-Pro-Arg- Gli
Iiormonl esltroidc androgi.nic;i.d )
Vasopresina, hormona pcptidica
hipofisiaria.
L-SLS 1 lui-1:
o
Eügado
Función
Esümula Iaiiheración de la GH
Fnnción
Peptidiea Tonomuscular
(22 Y 32)
Péptídica Hipoglucemiante;anabóticagenerald~
(21 Y 30) wbohidratos,grasas y proteíns
Peplidiea Glucogenólisishepática;tibeiadora
(29) de tipidos. Hiperpiucemiantes
Peptidia Inhibelaliberacióndelasomatotropina
(14) y del glucagón
Pineal
Melatonina Derivada de Regula los rihnm biológicos; interviene
aminoácidos en funcione del sistema nervioso
superior; mnbxrreslalaacción delaMSH
PLaeenta
Lactógeno Peptidica Actividad pmlactina
-P (191)
Gmadotmpi- Pepodica
na mriónica (96 y 147)
Rewm Peplidica
(22 Y 32)
Estrógenos &mide Mantieneia preñez
P m g b h i d e Mantienela preñez
M6n
En el caso de las hormonas peptídicas, las cifras entre paréntesis se refieren al número de
~ o h i d o que
s contiene cada cadena peptídiea.
Ciclo hormonal
Se denomina ciclo hormonal a las diferentes etapas que transcurren para que se
prQduzca la comunicación mediada por hormonas, y éste es un proceso cíclico.
E n el ciclo hormonal, por lo general, interviene u n a seiial inicial. Cuando la
alcanza un nivel suficiente y contacta con la célula endocrina o glandular
que tiene la característica de reconocer la señal, ésta constituye un estímulo para
la síntesis y liberación de la hormona. Ésta es transportada por la sangre y
reconocida por un receptor que se une a ella y que se ciicuentra en las células
diana. En estas células se produce la respuesta, que a su vez depende de la
especialización de las células diana. La respuesta llega de una fornia u otra a
contrarrestar el estímulo inicial. La hormona tiene una vida media corta, ya que el
organismo posee mecanisnios para inactivarla y eliminarla. Observemos un
esquema de este ciclo en la figura 60.2.
Señal
1 "p"&"L
Respuesta que /T
Glucosa
, ,
( ' Síntesis
~,
, .
y secreción
de glucagón
Glucoge- . .
nólisis PÁNCREAS ÓRGANO
ENDOCRINO
Espeeifieidad hormonal
En losejemplos deciclos hormonales descritos se ha puesto en evidencia la triple
espeeiocidad presente en la acción de las hormonas. La primera la hemos visto represen-
tada en la especificidad del origeii de las hormonas, pues s61o células especializadas
pueden sintetizar estos compuestos. En la tabla 60.1 podemos observar que, por lo
regufar,cada hormona es sintetizada en un tejido glandular.
Hemos podido notar que ellas ejercen su acción sobre las células diana, que son
las que contienen los receptores específicospara cada una de esas hormonas. ksta es la
segunda especificidad, presente en las células diana. Algunas hornlonas actúan
solamentesobre un tejido y como ejemplo tenemos la hormona tirotropina, segregada
Por la hipófisis y que actúasohre la glándula tiroides. Pero otras pueden actuar sobre
varios tejidos; el glucagón tiene receptores en el hígado y en el tejido adiposo.
Una terceraespecificidad de las hormonas es la de respuesta. La hormona regula
determinados procesos en cada tejido, y la posibilidad de regularlos depende de la
esPeci*ización celular de cada tejido. En el hígado, el glucagón provoca una activación
delaglucogenólisis e inhibición de la glucogénesis. Sin embargo, en el tejido adiposo,
la h0Imma provoca la activación de la eiizima que hidroliza los triacilgiiceroles. Esta
enzima se encuentra en este tejido y no en el hígado.
Sistema neuroendocrino
Síntesis de hormonas
Una de las especializacionesde las células endocrinas es la de poseer las enzimas
de la síntesis de la hormona que ella segrega. De acuerdo con su estructura particular,
las hormonas se sintetizan de distintas formas. Las derivadas de aminoácidos se
sintetizan por vías especiales, en dependencia de que sean catecolaminas u hormonas
tiroideas. Las peptídicas y proteínicas siguen un patrón común, y las esteroides, otro.
Síntesis de catecolaminas
QCH~CH-COOH
NH,
l
, (1)
Una veziodadm, losresiduosde tirosina se condensan (Fig. 60.7); parte del lumenes
fagOdtad~por las células del folículo, estas vesículas se funden con los lisosomas y se
Pmduce SU degradación debido al contenido en hidrolasas ácidas de este organelo. Al
Pr~~cirselaexocitosis hacia la sangre, las hormonas quedan libres. Como resultado se
f o m 2 hormonastimideas, latehaicdohnina (T>y la trüodohnina (TJ; esta última
pareceser lamás activa La tiberación delaTSH es inhibida por lasomatostatina.
Fig. 60.7. Esquema de la síntesis de las hor-
monas de la glándula tiroides. a)
Dos segmentos de la tiroglabulina
q u e contienen 2 residuos d e
tirosina y que sc encuentran adyn-
ccntes debido a la conformación
de la proteína. b) Los residuos de
, tirosina son iodados por la tiroides
pcrnxidasa. ii Se produce la eon-
dcnaaiión d c un residuo d e la
tirosina i d a d a con el otro. La mis-
ma enzima parece estar involucra-
d a en esta segunda reaccibn. El
residuo de alanina deshidrogenada,
encuadrado en azul, se descom-
pone, en un paso posterior, en áci-
da pirúviea y amoníaco. Una dc
las hormonas tiroideas, aún uni-
das a la liroglobulina, la triiodoti-
ronina se encuentra encuadrada en
amarillo.
1046 R
n-
Tomemos el e,jempll) de la insulina, que es sintetizada en las celulas heta del
páncreas Luego de eliminado el péptido señal a la preproinsulina por la peptidasa
del RER,2 enzimas transforman a la proinsulina en insnliiia. Estas enzinias le
eliminan el péptido C.
Péptido señal Péptido C
preproinsulina
[inactiva)
f. Proinsulina
(inactiva)
L Insulina
(activa)
1: colesterol desmolasa; 2: 3- p -01 deshidrogenasa; 3:17- hidroxilasa; 4: 21 hidroxi- Fig, 60.10, Vía simplificada de la síntesis de
lasa; 5: 11- p-hidroxilasa; 6: 18- hidroxilasa; 7: 18- hidroxiesteroide deshidrogena- las hormonas esteroides.
sa; 8: complejo de la aromatasa.
inoerniadiano y su reguieci60
~etebobmo 1049
iig. 60.11. Sintesis dc la humana activa a
partir de la vitantina 11,. Fstruetu- OH HO HO
ra del: a ) Celecalciferol h l
25-hidrori-eol~ralriferol. c)
1.25-dihidrori-colccalcifer<il. 1: coiecalciferol-25- hidroxilasa; 2: 25- hidroxicolecalciferd- 1 alfa-hidroxilasa
Fig, 60,13. de la inactivaeión 1: acción de la monoamino oxidasa, lo que produce los derivados desaminadoj:
de las catecalaminas. 2: acción de la catecol orto metil transferasa con la producción de los metil derivador.
1.Laregulación de su liberación.
2. La &dad por sus receptores.
3. Su eliminación, inactivación o degradación.
Modelos hormonales
A continuación se expondrán 3modelos hormonales, escogidos por tener diferentes
estmcturas y mecanismos de acción: el glucagón, el cortisol, y la insulina
Secretina
I 10
'H,N-hi5-ser -asp-gli -tre-fen -me -ser-glu -leu -ser-arg-leu -arg-asp
20 27
ser-ala-ar,o-leu-gln -arg-leu -leu-gln -gli-leu -val -COO-
20 28
gln - rnet -ala -val -lis - lis -tir - leu - asn -ser- ile - leu - asn -COO
1 10
'~,N-his-ser- glu - gli -tre - fen -tre - ser - asp -ti1 - ser - lis -tir - leu - asp -
Fig. 60.16. Composición nminoarídica de
una familia dc péptidos. 20 29
ser- arg - arg - ala - gln -asp -fen -val -gln -m - leu -met - asn -tre -COO
/ Glucosa- 6- P
/
Urea - Urea
(+)
TEJIDO ADIPOSO
(+)
Aminoácidos Tnacilglicéndos
Ácido oxaloacético
(+)
Ácidos grasos
\P P
P
'
membranales y tienen la actividad
tirosina quinasa. a ) Receptor no
aiti\ado. b) Receptor activada al
iinirsele la iiisulina.
b)
En su dominio intracelular, estos receptores tienen varias tirosinas que resultan
fosforiladasprobablementepor unmecanismodetransfosforilaciónentrelas actividades
quinasas de las 2 subunidades beta. Las tirosinas 960,1146,1150,1151,1316 y 1322
son las que sefosforilan. A su vez estos sitios catalíticos fosforilan a más de una proteína
intraeelular. De lo anterior sededucequeson múltipleslosefectos que pueden pmduciw.
Más de una proteína va a ser activada al unirse a diferentesporciones del receptor. En la
figura 60.23 se representa un esquema de las accions del receptor de insulina
+
MAPQ
Vesícula
Fig. hO.23. C3qurina de las proreinas que son activadas por el receptor de insiilina. La SHC se activa
por inirrmrdio de una profciiia adaptadora. la PTB. por esta ría se aetisa la cascada de las
\1i1' quiniisa.. i.~piil.indosela eqwrsitiii de penes. Se a c t i ~ a18 \.id de la fosfolipasa gamrna.
al parecer por iiiteriiirdi<i de lu p85. Uno de los factores qilc parece necesario pira incre-
iiiriirar lo, rrccptorm de glucosa. los GLUT-4, en l a membrana, es l a artivaeiún dc la
fmfdridil inosiiol 3 qiiiiissa a Ira\& del rustrato-1.2 del receptor de insulina y la p8j.
Sus receptores se han aislado de células del tejido hepático y adiposo, aunque
existen en otros tejidos. Hay diferencias en cuanto a la disposición de los receptores
hepáticos g adiposos. En el adipocito, los receptores se hallan siempre agrupados en 2
o en 3; en el hígado se encuentran aislados. Los recentores de esta hormona nenetrm
en lacélula, una vez formadoel complejo con la hormona; ellos se agrupan en zonas
recubiertas por una proteína llamada clatrina y son endocitados (Fig. 60.14).
Ejercicios
1. Intente realizar el esquema del ciclo hormonal específico de la hormona ACTH.
Consulte otros capítulos de este texto. Además intente realizar el ciclo de la
adrenaüna
2. Explique por qué usted cree que el glucagón puede ser reconocido en el adipocito
y en el hepatocito, y por qué en cada uno de estos tejidos su acción es diferente.
3. Haga una tabla donde se presente el tejido de origen, el precursor o los precursores
de su síntesis, la enzima marcapaso de la síntesis de las hormonas catecolaminas,
las tiroideas, las esteroideas y las polipeptídicas.
4. Haga un esquema dondese represente lo más detallado posible el ciclo hormonal
de la 1JS-(OH),-D,.
S. Realice una tabla donde se resuman los mecanismos de inactivación y degradación
de las hormonas.
6. Efectúe un esquema del mecanismo de acción hormonal del cortisol.
7. Constmya un esquema del mecanismo deacción hormonal del glucagón.
8. Sobre la base de los conocimientos adquiridos, realice un esquema hipotético del
supuesto mecanismo de acción de la insulina relacionado con sus efectos a corto
plazo.
9. Sobre la basede los conocimientos adquiridos, diseñe un esquema hipotético del
supuesto mecanismo de acción de la insulina relacionado con sus efectos a largo
plazo.
A lo largo del estudio del metabolismo intermediario y aun en los procesos
enmarc;idosfn la gcnétiu niul~viilur,elIcctor ha enwntradu, en cada pnr.esoc%tudiado.
la existencia de dispusiliro\ de control que mudiilun lu inteii\idad con que éstv se
Ueva a cabo en un momento determinado.
Los mecanismosa que hacemos referencia son de la mayor importancia biológica.
EUos aseguran la regulación de la complicada red de transformaciones fisicoquimicas
que constituyen la esencia misma de los seres vivos.
Aunque los tipos fundamentales de regulación del metabolismo han sido tratados
alestudiar el proceso correspondiente, se ha considerado conveniente reunir los más
s o b d n t e s e n tomoa este tema, con la intención de presentarlos en formasistemática
y wherente,para propiciar una visión más totalizadora y que refleje las características
generales, así como los rasgos distintivos de los diferentes modos de regulación
metabólica.
concepto
La regulación metabólica es la acción ejercida por los mecanismos de control a
que estásujeto el aparato metabólico de las células y de los organismos superiores, de
formatal queexista un eqdibrio entre aporte y demanda desustancia (metabolitos)y
energía, en constante adaptación a las condiciones cambiantes del medio y del
organismo.
Por logeneral, cualquiera que sea el mecanismo de control, en última instancia
e~6involucradoel cambio en la actividad o la concentraciónde algunas de las enzimas
queintervienenen el proceso regulado. El cambio de la actividad puede ser propiciado
Por factores nue modifican- la- cinética
~ ~
~ ~ - enzimática.
-- ~ ~ tales como la concentración o
disponibilidad de sustrato o bien mediante influencias que afecten sensiblemente la
a&idad catalíticahtrúwea dela proteína enzimática, como es el caso de la regulación
Cmlente. Inclusive, en el enfoque de la especialización celular como mecanismo de
+ación metabólica, encontraremos en el órgano o tejido, que la especificidadque
~.~
~ ~ ~ . ~ . ~~ ~
- ~ - ~ - - ~ ~
Al hacer el recuento de los diversos mecanismos de regulación metabólica que
oPenuienlacélula y eIorganismo,se hade procurar observar los rasgos comunes o qne
estan pmentes en varios mecanismos y aquéllos que le dan individualidad. También
es conveniente compararlos atendiendo a diferentes criterios, ya sea el tiempo que
demoran en hacer efectivo su control, o la fugacidad o mayor permanencia de sus
"ciones,asícomo el nivel o sistema en el cual operan. ~eestamaneraes que lograremos
Una Concepción global de la regulación metabólica y se comprenderá mejor la
Wmplementaridadrecíproca de los distintos dispositivos de control del metabolismo.
Diferentg tipos de mecanismos de regulación metabóika
Aunque pasan de la decena los mecanismosindividuales que han sido distinguidos
por diferentesautom,centraremos nuestra atención en un conjunto de 6 mecanismos,
los cuales abarcan las acciones reguladoras más significativas del metabolismo. No
obstante, nos referiremos también, pero más brevemente, a otros mecanismos que han
sido individualizados. Las mecanismos de regulación metabólica fundamentales que
se deben considerar son:
1. Disponibilidad de sustrato.
2. Compartimentación celular.
3. Modificación cnvalente.
4. Modificación alostérica.
5. Inducción y represión enzimáticas.
6. Especialización celular.
Citosol
.. , . \
1
. ~
B oxidación
Fig. 61.2. Esquema de la regulación por eompartirnentaeiún de la beta oxidación de los átidoi grasos.
Se destaca 1.a intervención del malonil-COA como inhibidor de la enzima tarnitina palrnitil
transferasa l.
Queda evidenciado que aunque existe un control inhibitorio por parte del
malonil-COA,ésteno se ejerce sobre ninguna delas enzimas dela beta oxidacibn, de
suerte que la regulación esmediada por la existencia de la compartimentación.
El flujo de ácido ubico mitorondnal al citoplasma,donde es canvertidoen oxalacéti~o
Y acetil-COA,es un punto cmcial para la vía de síntesis de ácidos grasos, no sólo porque
dependede ello para la provisión de su precursor, sino también como fuente de una parte
no despreciable del potencial reductor que requiere esa vía (capítulo 49). De modo que si
la regulación alostérica de la enzima aceol-.COAcarboxilasaconstituyeelpunto decontrol
más significativo de este proceso, en él se evidencia además, el fenómeno de la
compartimentacióninfluyendo en su realización.
Este mecanismoha sido estudiadoen detalle al tratar el metablismo del glucúgeno
(capítulo 43). Son múltiples las vías metabólicas que están sometidas a este tipo de
control. La eniima clave es susceptible de aceptar la unión covele~tede un grupo
atómico, y ello provoca una influencia decisiva en la actividad catalítica de ésta. La
sirnación puedc revertirse, es decir, la enzima puede perderel grupo que se le ha unido
y con ello retomar al nivel de activación anterior. Ea modificación covalente mis
estudiada es la que resulta de la fosforilaciún de residuos de serina en la proteína
ennmática. Tal es el caso de la fosforilasa de glucógeno, la siutasa de glucógeno, !a
lipasasensible a Iiormonas y la hidroximetilglutarii-COAreducta$a,entre otras.
En el caso de la fosforilasa, la modificación covalente provoca el cambio haciaei
oügómemactivo (forma a). Sin embargo, para la sintasa la forma fosforil8drr;l-cltasi:r
lamenosactiva. Como regla, se observa que las enzima regulables por Y F i;:r-::x>mv,
.:'
si participan en vías catabólicas suelen ser activas en sns formas !iick:>rii,?des.! .,.
intervienenen vías de síntmises la no Fosfatadalaformaactiva. Esa ;cs:!lxi<iadnr. :!
casual. La modificación covalente y, específicamente, id consistente en la atilribii ti.:
gniposfosfatos,se encuentra en el centro de uno de ios mecanismos de acción hornmnd
fundamentales. Es el mediado por el AMP cíclico. Así, hormonas como el glticagun.
que promueven tanto el cataho!ismo glucídico como la iipólisis, ejercen su acción
concertada en ambos sectores metahólicos, al igual que lo hace la insulina, hormona
promotora del anabolimo.
La rquhción por mndific;lción covalente da como multado cambios relativamente
rápidos, puesto que las transformacionesson catalizadas por enzima$,es decir, la unión
ola separación del grupo en ceestiún; en el caso más común del faFiato son las quinasas
y fosfatasas de proteína%
Ello naturalmente le imprime un ritmo acelerado al cambio, que además suele ser
brusco e intenso por el fenómeno de la amplificación, asociado de ordinario con este
tipo de regulación y analizado en el capítulo 17.
El hecho de que este mecanismo sea tributario de control hormonal lo sihía en una
regulación metabólica al nivel integral del organismo, dado que las interaccioiies
hormonales responden a necesidades de coordinación de los estados inetabólicos de
diferentes órganos y de la disponibilidad general de metabolitos, reflejada en los
niveles sanguíneos de éstos.
Ante todo cabe destacar que éste es el mecanismo que opera al provocarse un
cambio en la cantidad de enzima presente sin afectar el grado de actividad de ésta.
Justamente en el capítulo anterior se ha abordado esta forma de regulacióii, a
propósito de las hormonasesteroideas.
La indncción de enzimas transaminasas por el cortisol y la represión de la síntesis
de la enzima HMG-COAreductasa que provoca el colesterol, son ejemplos típicos. al
igual que la inducción de la glucoquinasa por la insnlina. Se comprende que el tiempo
que tomaste mecanismo para establecerse es superior a los anteriormente estudiados,
ya que está mediado por la regulación del proceso de síntesis de proteínas. Por otra
parte, y de acuerdo con la vida media de las enzimas involucradas, sus efectos pueden
ser más duraderos. Puede tardar horas y aun días en establecerse, y de igual modo
perdurar inclusive semanas. Desencadenado con frecuencia por la acción hormonal,
interviene en acciones de regulación entre diferentes órganos de la economía.
Este mecanismo suele operar también en la adaptación que desarrolla el organismo
ante algunos medicamentos. Existen fármacos, que administrados a los sujetos durante
cierto tiempo inducen en ellos un incremento en la cantidad de las enzimas que
transforman dichos fármacos en sustancias fácilmente eliminables y generalnienle
inactivas, tal es el caso del fenobarbital y otras drogas.
Especialización celular
Aun cuando todas las células del organismo están dotadas de la informacih
completa correspondiente al genoma, la diferenciación que conduce a la formación de
los distintos tejidos y órganos es el resultadode que no toda la información genética se
exprese por igual en lascélulas, una vezespecializadas. Es por eso que el metabolismo
del eritrocito difiere, por ejemplo,del que puede desarrollar la neurona, o del de una
célula del epitelio intestinal.
En ocasiones, la posibilidad que tiene un órgano de efectuar determinada vía
metabólica, puede repercutir a su vez en otros órganos. Esa vía metabólica puede
complementar algunas transformaciones que hayan tenido lugar en el otro órgano, íes
factible que a través del torrente sanguíneo, y mediante los metabolitos apropiados, se
establezca el nexo que materialice esa complementariedad metabólica. Estas
interacciones pueden entonces abrir nuevas posibilidades de funcionamiento a una
vía temporalmente agotada, y es asíque se estáejercieiido una iifflucnciaque contribuye
al equilibrio entre aporte y demanda de sustancia y energía del organismo como un
todo, lo cual cabe de lleno dentro del concepto regulación metabólica.
El ejemplo más clam de la especializaciún celolar, como mecanismo de regulación
metabólica, lo podemos apreciar en torno a los niveles de glucosa en sangre (Fig. 61.3).
-,
/ Alimentos, Glucógeno
digestivo Sangre
Mecanismos múltiples
Los nmógenos, enzimas que no son activas hasta que les ocurre una modificacibii
eovalente, pero que en este caso no suele ser reversible, se pueden considerar como una
especie de regulación. Por lo común este mecanismo impide que la acción de estas
enzimas, de ordinario enzimas proteolíticas, se manifieste en localizaciones
iriconvenientes para la célula o el organismo (enzimas digestivas), o proporciona el
desencadenamiento de un proceso en el momento apropiado (coagulación).
En ocasiones, rrgularidades de la cinética química general pueden ser determinante5
en imprinur la dirección adecuada al flujo de tran.Fformaciones. La ley de acción de masas
delas iraccionesrevembles opera en la interconveisiónde tnosas fosfatadasen la glucólisi5,
por ejemplo. Allí, en la reacción dc la isomerasa de fosfotriosa, aunque en el equilibrio
predomina la fosfodihidrouiacetona, se favorece la sucesiva conversibn de ésta en cl
fosfogliceraldehído,al ser retirado &tedel medio por acción de la enzima deshidrogenm
del fosfogliceraldehído,en condicionesen que la glucólisis se halla estimulada.
Resumen
La reguiaa6n metabólica es Ea acción ejerucia por los mecanismos de control
a que está sujeto el apawto metabóliw de Iss células y de los organismos superio-
res, de forma tal que exista un equilibrio entre aporte y demanda de sustancia
(Wbolitos) y energía, en constante adaptación a las condiciones cambiantes del
medio y del organisno.
Como Las transturmaciones químicas que tienen lugar en los organismos vivos
80%en m inmensa mayoría, satauizadas por enzimas, por lo general cualquiera
qW el mecanismo de control, en atima instancia en éste effi involocmdo el
w i o en La actividad o en la concentración de nma o más enzima§ del proceso
-0.
Se distinguen diferentei tipos de m&us en el esiabableeimiento de la regu-
M 6 n del metabolismo.
La disponibilidad de sustrato es uno, en el cual las caraderklim ein&i@asdc
la €mzhmdeterminan el cambio en la velocidad de Ba mcci6n, en dependenda de
'06 niveles de mncentraci6u de- sustratn.
-
Lammpartimentaci6n celular rs un rneeankmo donde !osefecios rcgulatorins
resultado del trasiego de &tabolitos que intervienen en la vía, a i-avm de las
membranas que delimitan los compartimientos intracelulares de los diversos
organelos.
En la modif~cacióncovalente, la enzima posee un grado de actividad notable-
mente diferente según se encuentre unido o no un grupo aiómico a ella. Es muy
común el grupo fosfato unido por enlace &ter al grupo OH de la s e h .
Cuando la unión de un compuesto químicn a determinado siüo deuna proteína
enzimática, que no es el centro activo, provoca un cambio conformacional que
infiuye decisivamente en su actividad, se trata del mecanismo por modiñcación
alostérica.
En la inducción emh6tica aumenta la sintesis de la protefna enzimática, y en
la represión disminuye ésta como respuesta a la presencia de un compuesto induc-
tor en el primer caso y un correpresor en el segundo.
La dirección del flujo de sustancia y energía en un sector metabólico es, en
ocasiones, el resultado de interacciones entre diferentes órganos que se comple-
mentan. Ello es posible como consecuencia de sus dotaciones enzimáticas especíñ-
cas que reflejan la especialización celular. Esta Úilima opera entonces como un
mecanismo de regulación metabóliea Otros mecanismos incluyen la activación de
zimógenos, la ley de acción de masas en reacciones reversible8 y la participación
de sustancias trasmisoras de señales reguladoras.
Como cada mecanismo tiene sus características en cuantn al tiempo que toma
en establecersey la mayor o menor prolongación de sus efectos, en muchas vías la
regulación es el resultado del control concertado por varios mecanismos, lo que
también constituye un recurso adicional contra posibles fallas en algunos de los
dispositivos reguladores moleculares.
Ejercicios
1. Encuentre 2 semejanzas y 2 diferencias entre los mecanisnios de regulaciún
alostérica y de inducción enzimática.
2. Explique la diferencia principal que distingue el mecanismo de disponibilidad de
sustrato del de compartimentación celular.
3. ;Cómo la especialización celular puede determinar un dispositivo de regulación
metahólica?
4. Explique el mecanismo de regulación por activaciúu de zimógenos.
5. ¿Qué mecanismodetermiua ba dirección del flujo glucolitico en la reacción de la
fosfotriosa isomerasa?
6. En general ;cuáles mecanismos operan con más rapidez, los que culminaii en la
modificación de la actividad emimática o aquéllos que afectan los niveles que la
enzima presenta?
7. Considere el efecto que ejerce el ácido cítrico en la fosfbfructoquinasa,enzinia de
la glucólisis. ¿Qué tipo de modificaciónejerce el citrato en la eiizima y que otro
mecanismo de los estudiadosestá operando para que esta influenciatenga lugar?
El estudio del metabolismo intermediario generalmente se acomete de modo se-
parado, por áreas, como una forma de aproximación más conveniente desde el pnnto
de vista didáctico. Es IGgico que se analicenlas transformaciones que le ocurren a los
compuestos glucídicos, por una parte, y se aborden, por otra,los cambios metahólicos
de los Iípidos, como conjuntos o sistemas propios fácilmente distinguibles. No obstan-
te, el flu,jo de sustancia y energía ocurre en la célula como un todo que no reconoce
fronteras, y el metabolismode los distintosgrupos de biomoléculas se da,en realidad,
de una forma integrada, donde lo común son los nexos y vínculos múltiples entre los
diferentes sectores inetabólicos.
Si en los capítulos precedentes en los que se han presentado de fornia separada las
distintas áreas del metabolismo, se han presentado muchas de las interrelacioiies que
existen, en éste el énfasis se pone precisamente en esa visión integradora, con la
ventaja de que ya el lector dispone de aquellos aspectos que conforman la fase analítica
del estudio del metabolismo, con lo cual se halla en mejores condiciones para abordar
la fase de síntesis o totalizadora.
Además, ese enfoque integrador se aplica aquía diversas situaciones particularcs
del organismo y a las condiciones metabólicas que éstas traen consigo.
Ácido
pirúvico
Larelación más evidente entre las 2 ucrficnta opuestas del nretabolisinose sustciiia
en consideracionesenergéticas.
El anabolismo se realiza por medio de reacciones qiie coiisunien energía, y las
fuentesdega ener@alibre precisamente lo son niiiclim de Iíiireacciones del caíabolisnio
enhscuales, ya sea de modo directo » indirecto, parte de tsta qneda atrapada en ia
molécula de ATP, cuya Iiidrólisis ulterior, acopiad;i convenientemente, viabiliza
la fonsecución de las reacciones anabólicas.
Notodos los procesos catabólicos son aprovechados desde el punto de vista de la
obtención de energía química utilizable. Así, por ejemplo, si bien la síiitesis de las
P o m a s e s un proceso en el cual se invierte gran cantidad de energia (capítulo SS),
"embargo su degradación no representa una fuente de energia, ya que la ruptura de
lC'S&c~ noocurre acoplada a reacciones que conserven la energía liberada en forma
utiüzable.
Por otra parte, los compuestos más coinplqjos resultantes de las rcacciunes de
sintesis emplean como sustancia de partida conipuestos stuiples. Estas moléculas
sencülas que suministran la fuente de carbono de los procesos anabólicos, se originan
medida como productos de las vías catabólius.
o h rasgoconh'adiciorio del par anabolisnio-cataboIismo,y que al naisn¡o tiernpo
lesirve de nexo,es que los procesos degradativos implican, g-qwralruente, reacciones
d e o ~ e i ó n d lossustratos,con
e lo cual % genera cantidad de cofactoresreducidos.
Aunque una parte de ellos se relacionan con el suniinislro de energía aprovechable por
medio de su oxidación en la cadena respiratoria mitocondrial, otra parte abastece
directamente los requerimientos de cofactores reducidos de los cuales dependen etapas
claves dela mayoría delos procesos anabólicos.
Ejercicio físico
1080 I%kq&nkaiMtdicrii
Eii lodo qjercicio van a estar operando amba? Fnenta, pero con preponderancia dc
una ri otral en dependencia del balanceque tenga lugar entrela demanda incrernentada
de oxígeno y la capacidad del organismo para establecer los procesos adaptativos que
hemos revisado.
El ejercicio repetido eleva la capacidad de trabajo del urganisrno niediante una
serie de efectos beneficiosos que enumeranios a continuación:
Ayuno pmlongado
San, 60 45 0
Hígado 400 150 400
cerrbro 8 O 0
Músculo 1 200 450 21 O00
Tejidoadipw 80 135 000 10
Las reservas lipídicas sobrepasan al resto de las fuentes a la$que puede recurrir el
organismo en un período de ingesta supriniida. El gasto calórico diario mínimo
asciende a unas 1600 calorías, pero se puede elevar de manera variable de acuerdo,
sobre todo, con la actividad física del sujeto. El cálculo del tiempo de supervivencia
con arreglo a ese total de reserva no responde exactamente a la realidad. De hecho, en
personas obesas, las reservas pueden ser mucho mayores y alcanzar, en teoría, para
más de 10 meses de ayuno, pero esto no se cumple estrictamente, por los desequili-
brios metabólicos que se desencadenan.
Aunque en la tabla se asigna un número de calorías a las proteínas, no existen
macromoléculas de esta naturaleza destinadas a esta función, como ocurre con el
glucúgeno entre los glúcidos, y los triacilgliceroles entre los lípidos. De manera que
las proteínas corporales cuyo catabolismo se incrementa para servir como fuente
energética, lo harán aexpensas de las funciones especificas que éstas llevan a cabo,
ya sea estructurales, enzimáticas, contráctiles o de otro tipo.
Los hechos se suceden a partir de que cesa la ingestión de alimentos de la forma
siguiente: corno es natural, los niveles de glucosa sanguínea empiezan a descender, ya
que se mantiene el consumo por el cerebro, perose detiene el aporte exógeno. Ello trae
consigo un incremento en los niveles de secreción de glucagón por el páncreas, cuyo
efecto provoca una pronta aceleracióon de la glucogenólisis hepática, con lo cual se
detiene el descenso progresivo de la glicemia. Con el decursar del tiempo se van
agotando las reservas de glucógeno hepático, lo que acontece en 12 horas
aproximadamente. Como no existe aporte dietético, no hay disponibilidad de
quilomicrones ni VLDL que suministren ácidos gayos. La lipogénesis también cesa, y
los sustratos de que se pueda disponer -ácidos Iáctico, pirúvico y aminoácidos-, van
hacia la formación de glucosa. El ciclo de Cori se vuelve importante, pero los eritrocitos
también son una fuente significativa de ácido láctico para la gluconeogénesishepática.
En la sangre venosa proveniente de los músculos se observa un predominio del
aminoácido alanina. Es que parte del pirúvico proveniente de la glucólisis se
transamina con otros aminoácidos y llega al hígado como alanina. Aquísirve como
sustrato de la glnconeogénesis, previa reconversión en pirúvico, y participa en el
mantenimiento de niveles aceptables de glicemia. A este proceso se le conoce como
ciclo de Cahill (Fig. 44.15).
A pesar del importante papel delos ciclos de Cori y Caliill durante el ayuno, nose
debe perder de vista que en verdad no constituyen un aporte neto de carbono para la
síntesisde glucosa, sino la restiiución de la que fue consumida en tejidos periféricos. Sin
embargo, en el cerebro y, en parte,en otros tejidos la glucosa se oxida porcompleto haita
CO, y H,O, por tanto, en el ayuno, una vez agotadas las reservas de glucógeno,hace falta
alguna síntesisneta de glucosa. La proteína del músculo provee la mayoría de este flujo
neto de carhono. La movilización de proteínas endúgenas se incrementa en la medida en
que las reservas glucídicas se van agotando. Cuantitativamente,las proteínas musculares
son lasquemayor aporte brindan,aunquelasprimeras proteínas quese degradan con tina
energéticos son las ennmas digestivas y las de origen hepático relacionadas con la
transformaciún de losalimentos. En la tigura 623se mumen las relacionesinterorgánicas
más relevante9durante el período inicial del ayuno prolongado.
Naturalmente, los aminoácidos que resultan de la proteólisis celular se incorporan
a la producción de glucosa eii el hígado. Los 3 aminoácidos que salen del músculo son
la alanina, la glutamina y la glicina. La alanina es el más importante, ya que otros
aminoácidos que salen lo hacen coino pirúvico y cc -cetoglutárico,quecon posterioridad
darán alanina y glutamina. Mucha de la glutamina liberada del músculo es convertida
en alanina por el epitelio intestinal. La glutamina se oxida parciahnente en estas
células; se forma oxalacético por la vía del ciclo de Krebs.
La glicina, por otra parte, es convertida en serina en el riñón, la cual, ahímismo y
en el hígado, puede dar glucosa.
E1 músculo, además, libera cetoácidos de cadena ramificada hacia el hígado que
sintetiza gliicosa del cetoácido de la valina, cuerpos cetónicos del de la leucina, y
ambos, glucosa y cuerpos cetónicos del cetoácido de la isoleucina.
1082 lSinquinucn W i c e
Vig. 62.3. Relaciones inlerorgánicas de la
fase inicial del ayuno teniprnnu.
Se presenta el flujo de eonibiisti-
bles celulares quc se cstahlere du-
rantl. l a face inicial del ayuno pi-o-
lungatlo mediante algunos de los
circuitos más significatiios.
Resumen
La integración de diferentes sedores del metabolismo es lo común, de manera
que se hace difícil hallar vías que no establezcan algún nexo con otras transforma-
dones metabólicas. No obstante, existen puntos en los que la integraaón adquiere
mayor d e v e , por lo múlople y significa&o de las interacciones que se estabiecen.
Cuando el entreenizamiento notable de diversos sectores tiene su centro
en u n compuesto particular, se dice que existe a este nivel confluencia por
metabolito. El ácido pirúvico constituye el ejemplo más conspicuo. El otro
peldaño en el que se concreta de manera evidente la integraeión del metabolis-
mo es la vía o secuencia metabólica. El ciclo de Krebs es la manifestación, por
excelencia, de esta categoría de integración: la confluencia en secuencia
metabólica.
Existe también una vinculación general entre las vertientes anabólicas y
caiabólicasdel metabolismo. El vínculo se da en las interdependencias energéticas.
El par dialéctico semanifiesta, además, en que la fuente de los cofactores reducidas
necesarios al anabolismose generan en reacciones oxidativas del catabolismo, y en
éste también se originan sustancias simples, que eventualmente serán el punto de
partida de reacciones de síntesis.
La integración y la regulación del metaboikmo se concretan de forma parücu-
lar en situacionesespecíficas. Se anaüzan los cambios de esta índole que ocurren en
el ejercicio físico, durante el ayuno prolongado y en la cetoaado6s diabética.
En el ejercicio físico se analizan las vías que predominan en el músculo en
reposo -oxidación de ácidos grasos- y en contracción, cuando las mayores deman-
das exigen una rápida provisión de ATP a expensas del glucógeno muscular, en
primer término, y cuya intensidad puede hacer necesario que una parte de la gluco-
sa sea degradada sólo hasta ácido láctico. Todos estos cambios tienen repercusio-
nes en el resto del organismo, que se traducen en beneficios para el sistema
cardiorrespiratorio y muscular, para combatir la obesidad, para rehabiütar capa-
cidades funcionalesperdidas y, en general, proporcionar una mayor disposición de
ánimo para las actividades físicas, intelectuales y de la vida de relación.
Durante las adaptaciones al ayuno prolongado se distinguen 3 fases. En la
primera, una vez agotadas las reservas de glucógeno, el caiaboikmo de proteínas
aporta una buena parte de la energía. El período se caracteriza por una pérdida de
peso muy acentuada. En la segunda fase, los iípidos de reserva ocupan el primer
lugar como combustible, y en esta fase el cerebro experimenta cambios adaptativos
que le permiten utiüzarlos cuerpos cetónicos como fuente energética La fase terce-
ra es la etapa de descompensación o período terminal del ayuno, en el cual, fmal-
mente, se hace insostenible la función del complejo ~ardio~€§piK&rio.
En la cetoacidosis diabética la integración metabólica se manifiesta de modo
negativo, a partir de una deficiencia en un disposiíivo clave para la regulación del
metabolismo, como es la acción de la hormona insulina. La incapacidad de
metabolizar eficientemente los glúcidos repercute en otras áreas metabólicas, en
un intento por supür los requerimientos energéücos del organismo. La interdepen-
dencia de diferentes sectores metabólicos se manifiesta entonces en un serio desor-
den: la cetoacidosis diabética. Si el trastorno no se compensa con la intervención
médica, la estrecha integración del metaboikmo se hará patente en estas condicio-
nes patológicas con un desenlace fatal para el organismo.
Ejercicios
1.Exponga y analice al acetil-CoA coiuo nietabolito de encrucijada.
2. Exponga y analice una vía, distinta al ciclo de Krebs, donde se dé la coiiflucnria
metabólica.
3. Exponga los vínculos que usted observa entre el anaholismo y el catabolisiiio.
4. Explique cómo se iiianifiests la integración inetabólica entre diferentes órganos
diirante el ejercicio niiiscular.
5. Haga un análisis comparativo del ejercicio aerobio y el anaerobio.
h. Coniyare el grado de Iiipercetonemiaen el ayuno y en la diabetes descompensada, Y
ofrezca iiiia explicación de la diferencia que pudiera existir entre amhas sitiiacioiies.
7. En cada una de las 3 situacionesestudiadas, seleccione un ejemplo de algiino de
los tipos de regulación metabólica analizados en el capítulo anterior.
Resumen de la sección