Que hace Pablo???

Diseño desde el Receptor

Palestro Pablo

Quı́mica Medicinal
Facultad Ciencias Exactas
UNLP

2 de diciembre de 2010

Esta presentación fue preparada con LATEX en Ubuntu GNU/Linux 10.04 LTS

Que hace Pablo??? by Pablo Palestro is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike
3.0 Unported License.
 Un poco de teorı́a
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase
Eso es todo

Esquema

1 Un poco de teorı́a
Docking
Exploración exhaustiva
Evaluación de las interacciones
2 Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase
Introducción
Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Desarrollo
Resultados y Discusión
Conclusiones
3 Eso es todo
...

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Diseño de farmacos desde el receptor

Docking
Método computacional:
Exploracion exhaustiva de
Receptor Ligando
posiciones relativas Ligando -
Receptor.
Evaluación de las interacciones
intermóleculares de cada posición.
Resultado =⇒ conjunto de
complejos Lig-Rec ordenados por la
función de scoring

Complejo Ligando - Receptor

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Diseño de farmacos desde el receptor

Docking
Método computacional:
Exploracion exhaustiva de
Receptor Ligando
posiciones relativas Ligando -
Receptor.
Evaluación de las interacciones
intermóleculares de cada posición.
Resultado =⇒ conjunto de
complejos Lig-Rec ordenados por la
función de scoring

Complejo Ligando - Receptor

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Diseño de farmacos desde el receptor

Docking
Método computacional:
Exploracion exhaustiva de
Receptor Ligando
posiciones relativas Ligando -
Receptor.
Evaluación de las interacciones
intermóleculares de cada posición.
Resultado =⇒ conjunto de
complejos Lig-Rec ordenados por la
función de scoring

Complejo Ligando - Receptor

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Diseño de farmacos desde el receptor

Docking
Método computacional:
Exploracion exhaustiva de
Receptor Ligando
posiciones relativas Ligando -
Receptor.
Evaluación de las interacciones
intermóleculares de cada posición.
Resultado =⇒ conjunto de
complejos Lig-Rec ordenados por la
función de scoring

Complejo Ligando - Receptor

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Diseño de farmacos desde el receptor

Docking
Método computacional:
Exploracion exhaustiva de
Receptor Ligando
posiciones relativas Ligando -
Receptor.
Evaluación de las interacciones
intermóleculares de cada posición.
Resultado =⇒ conjunto de
complejos Lig-Rec ordenados por la
función de scoring

Complejo Ligando - Receptor

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

1 Monte Carlo: Metodo heuristico (pruebas y re-ensayos)

El sistema salta de conformación (R) en
conformación (R 0 ) (generación al azar).
Se acepta o rechaza la nueva
conformación.
Si la E obtenida en R 0 es menor que en
R la nueva conformación es aceptada.
Si la E obtenida en R 0 es mayor que en
R se genera un número aleatorio ξ
(entre 0 y 1).
- Si e −∆E /kb T > ξ el nuevo punto se
acepta.
- Si e −∆E /kb T ≤ ξ el nuevo punto se
rechaza.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
2 Simulated Annealing: Basado en “Monte Carlo”.

Temperatura inicial (T0 )

Ciclos a temp. cte.
Desplazamiento de grados libertad al azar
Evaluación de las nuevas conformaciones
Aceptación o rechazo = Monte Carlo.
El ciclo termina al cumplirse un no
máximo de aceptaciones o rechazos
Nuevo ciclo a temperatura menor dada
por: Ti+1 = gTi
Continua hasta un máximo de ciclos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

3 Algoritmos genéticos Basados en la teoria Evolutiva

Población de
individuos/cromosomas.
Conformación = cromosoma
Genes: Grados de libertad.
Individuos evaluados según
función de scoring
Seleccionados según aptitud y
sometidos a:
−Mutaciones.
Nuevos
−Entrecruzamiento. individuos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

3 Algoritmos genéticos Basados en la teoria Evolutiva

Población de
individuos/cromosomas.
Conformación = cromosoma
Genes: Grados de libertad.
Individuos evaluados según
función de scoring
Seleccionados según aptitud y
sometidos a:
−Mutaciones.
Nuevos
−Entrecruzamiento. individuos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

3 Algoritmos genéticos Basados en la teoria Evolutiva

Población de
individuos/cromosomas.
Conformación = cromosoma
Genes: Grados de libertad.
Individuos evaluados según
función de scoring
Seleccionados según aptitud y
sometidos a:
−Mutaciones.
Nuevos
−Entrecruzamiento. individuos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

3 Algoritmos genéticos Basados en la teoria Evolutiva

Población de
individuos/cromosomas.
Conformación = cromosoma
Genes: Grados de libertad.
Individuos evaluados según
función de scoring
Seleccionados según aptitud y
sometidos a:
−Mutaciones.
Nuevos
−Entrecruzamiento. individuos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva

3 Algoritmos genéticos Basados en la teoria Evolutiva

Población de
individuos/cromosomas.
Conformación = cromosoma
Genes: Grados de libertad.
Individuos evaluados según
función de scoring
Seleccionados según aptitud y
sometidos a:
−Mutaciones.
Nuevos
−Entrecruzamiento. individuos.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Exploración exhaustiva
4 Algoritmos genéticos con Minimización Local

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a Docking
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Exploración exhaustiva
Eso es todo Evaluación de las interacciones

Función de Scoring

∆G = ∆Gvdw + ∆GPH + ∆Gelec + ∆Gconf + ∆Gtor + ∆Gsol

X Aij Bij

0
∆Gvdw = ∆Gvdw · − 6
r 12 rij
ij ij

0 ·
X Cij Dij

∆GPH = ∆GPH E (t) · − 10 + EPH
ij
rij12 rij
X qi · qj
∆Gelec = 0
∆Gelec ·

ij
ε rij · rij
∆Gconf
0 ·N
∆Gtor = ∆Gtor tor
rij2
!
−
2·σ 2
X
0 ·
∆Gsol = ∆Gsol Si · Vj · e
ij

∆G 0 determinados empı́ricamente, por regresión lineal sobre 30 complejos prot-lig

Palestro Pablo Que hace Pablo???
 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase

Autores:
Pablo Palestro
Luciana Gavernet
Luis Bruno Blanch

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Introducción

Porter y col.
Screening y optimización estructural =⇒ derivados de quinoxalina
capaces de inhibir selectivamente c-Met.
Cristalizaron c-Met unida a una de las quinoxalinas estudiadas.

Objetivo
Determinar las caracterı́sticas estructurales necesarias para la
interacción de los derivados de Quinoxalinas con el receptor c-Met
quinasa, e interpretar las diferencias de actividad encontradas,
mediante Docking.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Introducción

Porter y col.
Screening y optimización estructural =⇒ derivados de quinoxalina
capaces de inhibir selectivamente c-Met.
Cristalizaron c-Met unida a una de las quinoxalinas estudiadas.

Objetivo
Determinar las caracterı́sticas estructurales necesarias para la
interacción de los derivados de Quinoxalinas con el receptor c-Met
quinasa, e interpretar las diferencias de actividad encontradas,
mediante Docking.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Introducción

Porter y col.
Screening y optimización estructural =⇒ derivados de quinoxalina
capaces de inhibir selectivamente c-Met.
Cristalizaron c-Met unida a una de las quinoxalinas estudiadas.

Objetivo
Determinar las caracterı́sticas estructurales necesarias para la
interacción de los derivados de Quinoxalinas con el receptor c-Met
quinasa, e interpretar las diferencias de actividad encontradas,
mediante Docking.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Quinoxalinas
Candidatos atractivos en quı́mica medicinal debido a su capacidad
de generar diversas respuestas por interacción con distintos
objetivos biologicos

Han mostrado actividad:

1 Antibacteriana
2 Antiviral
3 Herbicida
4 Antinflamatoria
5 Anticancerı́gena

La acción anticancerı́gena se asocia a la inhibición de c-Met

Quinasa
Palestro Pablo Que hace Pablo???
 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Quinoxalinas
Candidatos atractivos en quı́mica medicinal debido a su capacidad
de generar diversas respuestas por interacción con distintos
objetivos biologicos

Han mostrado actividad:

1 Antibacteriana
2 Antiviral
3 Herbicida
4 Antinflamatoria
5 Anticancerı́gena

La acción anticancerı́gena se asocia a la inhibición de c-Met

Quinasa
Palestro Pablo Que hace Pablo???
 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Quinoxalinas
Candidatos atractivos en quı́mica medicinal debido a su capacidad
de generar diversas respuestas por interacción con distintos
objetivos biologicos

Han mostrado actividad:

1 Antibacteriana
2 Antiviral
3 Herbicida
4 Antinflamatoria
5 Anticancerı́gena

La acción anticancerı́gena se asocia a la inhibición de c-Met

Quinasa
Palestro Pablo Que hace Pablo???
 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Quinoxalinas
Candidatos atractivos en quı́mica medicinal debido a su capacidad
de generar diversas respuestas por interacción con distintos
objetivos biologicos

Han mostrado actividad:

1 Antibacteriana
2 Antiviral
3 Herbicida
4 Antinflamatoria
5 Anticancerı́gena

La acción anticancerı́gena se asocia a la inhibición de c-Met

Quinasa
Palestro Pablo Que hace Pablo???
 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Quinoxalinas

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Quinoxalinas

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

c-Met Quinasa

Receptor tirosin-quinasa.
Expresión normal en células de
diversos tejidos, siendo
necesario para el desarrollo.
Activado por el factor de
crecimiento hepatocitario
(HGF).
Su desregulación → tumores
que crecen y se diseminan con
rapidez

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

c-Met Quinasa

Receptor tirosin-quinasa.
Expresión normal en células de
diversos tejidos, siendo
necesario para el desarrollo.
Activado por el factor de
crecimiento hepatocitario
(HGF).
Su desregulación → tumores
que crecen y se diseminan con
rapidez

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

c-Met Quinasa

Receptor tirosin-quinasa.
Expresión normal en células de
diversos tejidos, siendo
necesario para el desarrollo.
Activado por el factor de
crecimiento hepatocitario
(HGF).
Su desregulación → tumores
que crecen y se diseminan con
rapidez

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

c-Met Quinasa

Receptor tirosin-quinasa.
Expresión normal en células de
diversos tejidos, siendo
necesario para el desarrollo.
Activado por el factor de
crecimiento hepatocitario
(HGF).
Su desregulación → tumores
que crecen y se diseminan con
rapidez

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

c-Met Quinasa

Receptor tirosin-quinasa.
Expresión normal en células de
diversos tejidos, siendo
necesario para el desarrollo.
Activado por el factor de
crecimiento hepatocitario
(HGF).
Su desregulación → tumores
que crecen y se diseminan con
rapidez

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Materiales y Metodos

1 Docking =⇒ Autodock4.0.
Validación: Reproducción conformación experimental de “17”:
Receptor:
Estructura Rx depositada por Porter y col (pdb: 3F66).
Protonación: Mediante el Programa Amber 10.
Movilidad de residuos MET 1229 y TYR 1230 del sitio activo.
Ligando:
Flexible: Rotación, translación y φ Torsión
Cargas parciales: Mediante Masilli-Gasteiger.
Exploración complejos Lig-Rc: Algoritmos genéticos y
minimización local (LGA).
50 corridas de cada ligando.
2 Actividad biológica: tomada de literatura.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Resultados y Discusión

Autodock
Predice la conformación activa
del compuesto “17” con un error
de RMSfit de 0.158 Å respecto
a la estructura cristalográfica.
Reproduce las interacciones
entre el atomo N-4 del anillo de
las quimoxalinas y el residuo
Met-1160 del Rc
Aumenta la confianza en las conformaciones activas obtenidas para la serie

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Resultados y Discusión

El modo de enlace obtenido para las

quinoxalinas se asemeja al de la
estructura cristalografica.
Sustituyente aromatico en 8 se
ubica cerca del grupo aromatico
de TYR-1230
El N endociclico de la posicion 4
interactua con el H del N de
MET-1160
Grupo en 2 hacia afuera de la
1: carbonos amarillos; 9: carbonos naranja; 10: carbonos rosa cavidad y expuesto al solvente

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Resultados y Discusión

Energia de binding predicha por Autodock vs. Actividad Biologica.

Molec IC50 (µM) log IC50 E Binding Molec IC50 (µM) log IC50 E Binding
1 1.3 0.114 -11.6 18 0.8 -0.09691 -11.9
2 0 % @ 100 >2 -10.5 19 12.9 1.11059 -10.5
3 20.1 1.303196 -10.5 20 2 0.30103 -12.0
4 5.3 0.724276 -11.3 21 0.39 -0.40894 -12.0
5 0 % @ 100 >2 -10.5 22 0.17 -0.76955 -12.0
6 1.3 0.113943 -11.7 23 0.33 -0.48149 -12.2
7 19.6 1.292256 -10.7 24 1.9 0.278754 -11.7
8 28.3 1.451786 -10.6 25 1.1 0.041393 -11.7
9 3.9 0.591065 -11.2 26 7.1 0.851258 -11.4
10 2.8 0.447158 -11.4 27 0.035 -1.45593 -12.4
11 5 0.69897 -11.4 28 0.54 -0.26761 -11.9
12 60.2 1.779596 -10.7 29 0.055 -1.25964 -12.0
13 1.5 0.176091 -11.2 30 0.32 -0.49485 -11.8
14 1.8 0.255273 -11.6 31 0.017 -1.76955 -13.0
15 0 % @ 100 >2 -10.9 32 0.73 -0.13668 -11.4
16 5 0.69897 -11.1 33 0.031 -1.50864 -12.4
17 0.9 -0.04576 -11.4 34 0.055 -0.42022 -12.1

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Correlacion Energia de binding - AB aceptable (r 2 = 0,865).

Los compuestos mas activos presentan Energia mas negativa

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Resultados y Discusión

Grupos con Halogenos en la posicion

6 aumenta la actividad inhibitoria:
Interacción entre halogenos y
residuos lipofilicos VAL-1092,
LEU-1140 y ALA-1226.
Compuesto 8 (AB = 28.3)
menos activo que 1 (-H; AB =
1.3), 9 (-F; 3.9) y 10 (-Cl; 2.8)
También se observa en 11
(−CH3 ;AB = 5) pero no en 12
(−CN nitrilo; AB = 60.2 ) 1: carbonos amarillos; 9: carbonos naranja; 10: carbonos rosa

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Resultados y Discusión

Una cadena entre la quinoxalina y

el fenilo en la posición 8 (24-34)
maximiza las interacciones π con
TYR-1230
Los mejores inhibidores (27 y 31)
presentan un 3-NO2 en el anillo
aromatico cuyos O participarian en
puentes de hidrogeno con N de
ASP-1222

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Introducción
Un poco de teorı́a Quinoxalinas y c-Met Quinasa
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase Desarrollo
Eso es todo Resultados y Discusión
Conclusiones

Conclusiones

La metodologı́a de docking ha resultado exitosa para:

1 Explicación racional de las diferencias en la actividad biológica
2 Detectar las interacciones importantes para la acción
inhibitoria de las quinoxalinas frente a c-Met.

Palestro Pablo Que hace Pablo???

 Un poco de teorı́a
Docking applied to the study of inhibitors of c-Met kinase ...
Eso es todo

Al Fin

Muchas Gracias

Palestro Pablo Que hace Pablo???