Вы находитесь на странице: 1из 24

На правах рукописи

Попова Юлия Владимировна

РЕАКЦИИ 3-АЦИЛ- И 3-ФОРМИЛ-4Н-ХРОМЕНОВ И ИХ


БЕНЗАНАЛОГОВ С N- И С-НУКЛЕОФИЛАМИ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук

Самара – 2017
Работа выполнена на кафедре органической химии федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный
технический университет».

Научный руководитель: Осянин Виталий Александрович


доктор химических наук, доцент

Официальные оппоненты: Ким Дмитрий Гымнанович,


доктор химических наук, профессор,
ФГАОУ ВО «Южно-Уральский государственный
университет (национальный исследовательский
университет)», г. Челябинск

Голованов Александр Александрович,


кандидат химических наук,
ФГБОУ ВО «Тольяттинский государственный
университет», г. Тольятти

Ведущая организация: ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет


имени первого Президента России Б. Н. Ельцина»,
г. Екатеринбург

Защита состоится «19» сентября 2017 г. в 16 часов 00 мин. на заседании диссертационного


совета Д 212.217.05 при ФГБОУ ВО «Самарский государственный технический университет»
по адресу: 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, ауд. 200.
Отзывы по данной работе в двух экземплярах, заверенные гербовой печатью, просим
направлять по адресу: Россия, 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус,
на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3322122; e-
mail: orgchem@samgtu.ru. В отзыве просим указывать почтовый адрес, номер телефона,
электронную почту, наименование организации, должность, шифр и наименование научной
специальности.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного
технического университета (ул. Первомайская, 18) и на сайте диссертационного совета Д
212.217.05 http://d21221705.samgtu.ru.

Автореферат разослан « ___» _____________ 2017 г.

Учёный секретарь
диссертационного совета Д 212.217.05,
кандидат химических наук, доцент _______________ Ивлева Е. А.

2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакция Михаэля является одной из важных реакций образования


связей С–С и С–гетероатом, широко применяемой при синтезе фармацевтических препаратов,
агрохимикатов, флуоресцентных материалов, в тонком органическом синтезе и др. Данный
факт обусловлен широким спектром используемых доноров и акцепторов Михаэля, 100%-ной
атомной эффективностью, высокой регио- и стереоселективностью. При использовании
полифункциональных субстратов реакция Михаэля может быть начальной стадией каскадного
процесса, приводящего к значительному увеличению молекулярной сложности.
Перспективными объектами для изучения процессов циклизации аддуктов Михаэля являются
4Н-хромены, содержащие карбонильную группу в β-положении к атому кислорода пиранового
цикла. По химии 3-ацил-4Н-хроменов, в отличие от
электронодефицитных 2Н-хроменов, в российской и
зарубежной литературе можно найти лишь небольшое
число работ, а химические свойства 3-трифторацетил-
4Н-хроменов и их бензаналогов до начала наших
исследований вообще не были изучены. Как правило, публикации посвящены синтезу
ацилхроменов в различном функциональном окружении без исследования их синтетического
потенциала в дальнейших превращениях. Присутствие в них оксивинильного фрагмента,
сопряженного с электроноакцепторной группой, делает их "скрытыми" эквивалентами
высокоэлектрофильных β-кетоальдегидов. Поскольку большинство подобного типа альдегидов
неустойчивы из-за их высокой СН-кислотности и карбонильной активности, это затрудняет их
применение в органическом синтезе. В то же время 3-ацил-4Н-хромены, с одной стороны,
являются стабильными соединениями, а с другой стороны, сохраняют высокую реакционную
способность. При этом пуш-пульный характер двойной связи в пирановом цикле открывает как
широкие возможности для синтеза разнообразных гетероциклов, так и остро ставит проблему
селективности реакций с участием нуклеофилов.
Введение в молекулу одного или нескольких атомов фтора часто существенно меняет
химические, физико-химические свойства исходного соединения и модифицирует профиль его
биологической активности. Известно множество примеров, когда введение в молекулу
потенциального лекарства одного или нескольких атомов фтора или фторированной группы
приводит к появлению новых видов активности и существенному усилению терапевтического
эффекта. Существующие в настоящее время методы прямого трифторметилирования
органических соединений далеко не всегда позволяют ввести группу CF3 в нужное положение
молекулы, поэтому использование 3-трифторацетил-4Н-хроменов и их бензконденсированных
аналогов может значительно расширить арсенал существующих методов получения CF3-
производных различных гетероциклов.
Цель и задачи научного исследования. Цель работы заключалась в исследовании
химических свойств 3-ацил- и 3-формил-4Н-хроменов и их конденсированных аналогов, в
создании на основе карбонилзамещенных хроменов новых подходов к синтезу
гетероциклических соединений с фармакофорными фрагментами.
В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:
– исследовать синтетический потенциал ацилхроменов в отношении N-, С-нуклеофилов,
N,N-, N,C- и N,O-бинуклеофилов при построении гетероциклов;
– создать эффективные методы получения гетероциклов, содержащих о-
гидроксибензильную группу, на основе каскадных и мультикомпонентных превращений с
участием метиленактивных нитрилов и карбонильных соединений;
– изучить регионаправленность взаимодействия ацилхроменов с амбидентными
нуклеофилами;
– исследовать реакции, сопровождающиеся потерей трифторметильного фрагмента.
Научная новизна. Впервые исследовано взаимодействие ацилхроменов с
метиленактивными нитрилами (малононитрилом, цианоуксусным эфиром,
цианотиоацетамидом, 2-цианометилбензимидазолом). Определена регионаправленность
процессов гетероциклизации и факторы, влияющие на нее. Осуществлен синтез 2-
3
гидроксибензилированных 2-пиридонов, пиридин-2-тионов и бензо[4,5]имидазо[1,2-
a]пиридинов.
Определены маршруты протекания реакций карбонилзамещенных 4Н-хроменов с 1,3-
дикарбонильными соединениями (4-гидроксикумарином, 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-оном,
4-гидрокси-1-фенилхинолин-2(1Н)-оном, димедоном, β-кетоэфирами) и с 6-аминоурацилами.
Найдена новая трехкомпонентная реакция ацил- и формил-4Н-хроменов с аммиаком и СН-
кислотами.
Выяснено, что в присутствии ацилхроменов 1,1,3,3-тетраметилгуанидин и первичные
ароматические амины выступают в роли доноров Михаэля, что позволило разработать методы
получения 2-(3-оксопроп-1-ен-1-ил)гуанидинов и трифторметилированных β-
аминовинилкетонов.
Обнаружена трансформация трифторацетилхроменов в 3Н-бензо[f]хромен-3-оны,
являющаяся редким примером галоформного расщепления трифторацетильных производных в
мягких условиях.
Исследована региоселективнось взаимодействия карбонилзамещенных 4Н-хроменов с
амбидентными 1,3-N,N-бинуклеофилами: 2-аминобензимидазолом, 5-аминопиразолами и 3-
амино-1,2,4-триазолами. Осуществлен синтез трифторметилзамещенных азолопиримидинов, а
также 5-(2-гидроксибензил)пиримидинов на основе амидинов и гуанидина.
Обнаружена новая перегруппировка в ряду 3-трифторацетил-4Н-хроменов – рециклизация
в 2-трифторметил-4Н-хроман-2-олы.
Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза
гетероциклов, содержащих 2-гидроксибензильную или (2-гидрокси-1-нафтил)метильную
группы. Синтезированные полифункциональные гетероциклы могут быть вовлечены в
разнообразные реакции, а также являются привлекательными объектами для биоскрининга.
Результаты, полученные при изучении спектральных характеристик новых соединений, могут
быть использованы для установления структуры родственных веществ. Среди
бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидинов обнаружены вещества, проявляющие флуоресцентные
свойства в растворе и в твердом виде.
Личный вклад автора заключался в изучении и анализе литературных данных,
планировании и осуществлении экспериментальных исследований, интерпретации и
обосновании полученных данных, написании и оформлении публикаций по теме диссертации.
В диссертационную работу вошли результаты экспериментальной работы, выполненной лично
автором, либо при его непосредственном участии. Интерпретация данных ЯМР и РСА и
проведение некоторых спектральных измерений выполнены автором совместно с научным
руководителем.
На защиту выносятся следующие положения:
– общий подход к синтезу 2-гидроксибензилированных и (2-гидрокси-1-
нафтил)метилированных гетероциклов;
– результаты исследований региоселективности взаимодействия ацилхроменов с
амбидентными нуклеофилами (аминоазолами, аминоурацилами, 2-нафтолом, нафтиламинами);
– новые каскадные превращения с участием карбонилзамещенных 4Н-хроменов;
– вероятные маршруты протекания реакций, объясняющие качественный состав
продуктов.
Достоверность полученных данных обеспечена тщательностью проведения
эксперимента и применением современных методов анализа для установления структуры и
чистоты полученных соединений: данными 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, включая двумерные
корреляционные гетеро- и гомоядерные эксперименты, ИК спектроскопии, элементного
анализа.
Объекты исследования: 3-ацил- и 3-формил-4Н-хромены и их конденсированные
аналоги.
Апробация работы и публикации. Результаты работы опубликованы в 5 научных
статьях в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов
диссертационных исследований, а также в 6 тезисах докладов всероссийских и международных
научных конференций: International Conference «Dombay Organic Conference Cluster DOCC-
4
2016» (Домбай, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург,
2016), Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016),
Всероссийская юбилейная конференция с международным участием, посвященная 100-летию
Пермского университета «Современные достижения химических наук» (Пермь, 2016), The
Fourth International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» (Москва, 2017).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного
обзора, посвященного реакциям 5-формил- и 5-ацил-3,4-дигидро-2Н-пиранов с нуклеофилами,
обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа
изложена на 154 страницах, содержит 4 таблицы и 4 рисунка. Список цитируемой литературы
включает 206 источников.
Диссертация выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки
Российской Федерации в рамках государственного задания (проект №198) и Совета по
грантам при Президенте РФ (программа господдержки молодых российских ученых, грант
МД-5833.2016.3).
Нумерация соединений в автореферате идентична нумерации в диссертации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

3-Ацил-4Н-хромены и 2-ацил-1Н-бензо[f]хромены, будучи акцепторами Михаэля, могут


взаимодействовать с различными нуклеофилами с образованием продуктов 1,4-присоединения,
которые, при наличии второго нуклеофильного центра в исходном реагенте, способны в
результате экзо-триг-циклизации давать конденсированные хроманы. В случае, если подобного
типа аддукты оказываются неустойчивыми, они далее подвергаются рециклизации с
раскрытием дигидропиранового цикла и образованием о-гидроксибензильных производных.

Поскольку прямое С-гидроксибензилирование гетероциклических соединений, особенно


π-электронодефицитных, обычно провести не удается, разработка косвенных методов введения
о-гидроксибензильной группы представляет значительный интерес, так как данный
структурный фрагмент содержится в большом числе природных и фармакологически активных
соединений.

1. Реакции ацилхроменов с С-нуклеофилами


1.1. Трехкомпонентная конденсация карбонилзамещенных хроменов, СН-кислот и
аммиака
Мультикомпонентные реакции применительно к синтезу гетероциклов являются мощным
инструментом для быстрого наращивания молекулярной сложности, исходя из простых
исходных веществ. Нами показано, что конденсация карбонилзамещенных 4Н-хроменов 1c,d,f
и 1Н-бензо[f]хроменов 1a,b,e с димедоном и аммиаком, источником которого служит ацетат
аммония, в кипящей уксусной кислоте приводит к 3-(2-гидроксибензил)- (3c,d,f) и 3-[(2-
гидрокси-1-нафтил)метил]-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-онам 3a,b,e. Реакция протекает
региоселективно таким образом, что α-углеродный атом β-енаминона 4, образующегося in situ
из аммиака и димедона, являясь более сильным нуклеофильным центром, образует связь с β-
углеродным атомом алкоксивинилкетонного фрагмента хромена 1 с образованием аддукта
Михаэля A. Последующее раскрытие дигидропиранового цикла (интермедиат B) и внутримоле-

5
R1+R2=(CH)4, R3=H, X=CF3 (3a, 38%); R1+R2=(CH)4, R3=X=H (3b, 70%); R1=R2=R3=X=H (3c, 61%); R1=X=H,
R2=R3=Me (3d, 50%); R1+R2=(CH)2C(1-Ad)CH, R3=X=H (3e, 52%); R1=R2=R3=H, X=Ph (3f, 58%).

кулярное нуклеофильное присоединение по карбонильной группе приводят к формированию


пиридинового цикла. Возможно также, что сначала происходит образование
дигидропиридинового цикла (интермедиат C), а затем раскрытие дигидропиранового.
Образование региоизомерных 4-X-замещенных 7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-онов 5 как
результата аза-реакции Михаэля не наблюдается.

Соединение 3b было также получено в двухкомпонентном варианте из бензохромен-2-


карбальдегида 1b и 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она 4. Следует отметить, что в
кипящем ацетонитриле реакция не протекает.

Предложенный механизм объяснял наблюдаемую региоселективность реакции, однако


впоследствии был выявлен ряд противоречащих ему фактов. Так, оказалось, что при
использовании 4-гидроксикумарина 6 в качестве 1,3-дикарбонильного соединения в
конденсации с хроменкарбальдегидами и аммиаком вместо ожидаемых производных пиридина
были выделены только бензо[f]пирано[2,3-b:5,6-c']дихромен-6-оны 7а,b как результат
каскадного превращения, включающего конденсацию Кневенагеля и 6π-окса-
электроциклизацию. В отсутствие NH4OAc из реакционной смеси были выделены только
исходные соединения. Из альдегидов 1b,h и NH4OAc в качестве источника аммиака
генерируются катионы иминия, которые являются более сильными электрофилами по
сравнению с исходными альдегидами. Реакция завершается за 1–2 мин, при этом дальнейшее
кипячение в уксусной кислоте (10 ч) не приводит к рециклизации пиранокумарина 7а и
образованию производного пиридина. В аналогичных условиях был получен пирано[2,3-b:5,6-
c']дихромен-6-он 7c.

6
Для установления структуры пиранокумарина 7a использовались данные двумерной
спектроскопии ЯМР (HMQC, HMBC). Характерной особенностью
спектра ЯМР 1Н является наличие двух однопротонных
синглетных сигналов при 6.84 и 6.94 м. д., соответствующих
протонам Н-7 и Н-15а. В спектре ЯМР 13С ацетальный атом
углерода С-15а резонирует при 96.9 м. д., атомы С-6а и С-7 при
100.3 и 113.7 м. д. соответственно. Карбонильный атом углерода
проявляется при 159.7 м. д.
В реакции хромена 1b с 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-оном 8 и 4-гидрокси-1-
фенилхинолин-2(1Н)-оном 9 выделены соответствующие конденсированные бензохромены
7d,e. Реакция хромена 1b с синкарпиновой кислотой 10 за 1 мин дает бензо[f]хромено[2,3-
b]хромендион 7f, однако длительное нагревание смеси реагентов приводит к пиридину 3g, что
можно объяснить электроциклическим раскрытием первоначально образующегося
бензо[f]хромено[2,3-b]хромендиона 7f и последующим 1,6-присоединением аммиака. Продукт
электроциклизации 7g был также выделен с низким выходом при проведении реакции с
димедоном в течение 1 мин, однако уже 10-минутное кипячение приводит исключительно к
производному пиридина 3b.

7
Трехкомпонентная реакция карбонилзамещенных хроменов, димедона и аммиака была
распространена на ацетилацетон и бензоилуксусный эфир, а также на монокарбонильные
соединения (ацетофенон, 1-тетралон и 1-инданон). Возможный механизм трехкомпонентной
реакции включает альдольно-кротоновую конденсацию (в случае кетонов) или конденсацию
Кневенагеля (в случае 1,3-дикарбонильных соединений), 1,6-присоединение аммиака,
источником которого служит ацетат аммония, раскрытие дигидропиранового цикла и
последующую циклодегидратацию.

1.2. Реакции ацил- и формилхроменов с метиленактивными нитрилами


1.2.1. Взаимодействие с малононитрилом

При взаимодействии альдегидов 1b,e с малононитрилом были выделены замещенные


метиленмалононитрилы 13a,b как продукты конденсации Кневенагеля. Увеличение времени
реакции позволило получить 3-цианопиридон-2 14a. Источником обоих атомов азота при
образовании цианопиридона служит малононитрил, поскольку данное превращение
катализируется также триэтиламином.

Можно предположить, что в промежуточно образующемся метиленмалононитриле 13a


происходит гидролиз одной из нитрильных групп до амидной за счет воды, выделяющейся при
конденсации Кневенагеля. Последующее сопряженное внутримолекулярное 1,6-присоединение
аминогруппы амидного фрагмента и раскрытие пиранового цикла приводят к 3-цианопиридону
14а. При 1,6-присоединении аммиака образовывался бы соответствующий 2-аминопиридин или
его кетиминная форма, однако этого не наблюдается.

В реакции 2-трифторацетилбензохроменов 1a,i с малононитрилом выделены только


цианопиридоны 14b,c. В случае основного катализа, по-видимому, происходит присоединение
по Михаэлю аниона малононитрила к атому С-3 с образованием енолят-иона, который в
результате циклизации по Торпу-Циглеру и раскрытия дигидропиранового цикла дает 2H-
пиран-2-имин. Последующая перегруппировка Димрота приводит к цианопиридонам 14b,с.
При этом образование изомерных 4-трифторметил-3-циано-2-пиридонов как продуктов
первоначального 1,2-присоединения малононитрила по карбонильной группе отмечено не
было.
8
В спектрах ЯМР 1Н соединений 14b,c протон Н-4 пиридонового фрагмента проявляется в
виде синглетного сигнала при 8.05–8.06 м. д. Присутствие в спектре НМBC кросс-пика,
отвечающего взаимодействию протона Н-4 с атомом углерода нитрильной группы (δ=116.8 м.
д.), отвергает альтернативную структуру 4-трифторметил-3-цианопиридона-2.
Таким образом, в случае бензохромен-2-карбальдегидов 1b,e атака малононитрила
направлена на карбонильный атом углерода, в случае же 2-трифторацетилбензохроменов 1a,i
образование цианопиридонов начинается с реакции Михаэля.

1.2.2. Реакции с циануксусным эфиром и с цианотиоацетамидом

Бензохромен-2-карбальдегиды 1b,e с цианоуксусным эфиром дают продукты реакции


Кневенагеля 15a,b в форме Е-изомеров. В случае же 2-трифторацетилбензохромена 1a при
использовании натрийцианоуксусного эфира удается получить соответствующий 3-
карбэтоксипиридон 16. Образования 2-оксо-2Н-пиран-3-карбонитрила как результата
внутримолекулярного присоединения по карбонильной группе не наблюдается.

В спектрах ЯМР 13С соединений 15a,b характеристичными являются сигналы при 98.7 (С–
СN), 112.5 (C=CH–O) 154.5 (CH=C–CN), 156.3 (CHпиран.), а также 116.7–
116.8 (CN) и 163.2 (С=О) м. д. Подобное альтернирование химических
сдвигов свидетельствует о сильном π-взаимодействии между донорным
атомом кислорода пиранового цикла, акцепторными группами CN и CO2Et
и сопряженными двойными связями пуш-пульной бутадиеновой системы.
В случае цианотиоацетамида, в отличие от цианоуксусного эфира,
нитрильная группа не затрагивается и образуется пиридин-2-тион 17.
Реакцию проводили в кипящем ацетонитриле в присутствии
эквимолярного количества DABCO или DBU, причем сначала продукт выделяется в виде соли с
органическим основанием, которая может быть выделена. Последующее подкисление приводит
к пиридин-2-тиону 17. Вероятный механизм реакции включает сопряженное присоединение
аниона цианотиоацетамида к α-пирановому атому углерода с образованием енолят-аниона,
который изомеризуется в более устойчивый анион, стабилизированный нитрильной и
тиоамидной группами. Последующее нуклеофильное присоединение атома азота к

9
карбонильной группе, отщепление воды и раскрытие дигидропиранового цикла приводят к
тиоляту.

1.2.3. Реакции с β-цианокетонами

Взаимодействие β-цианокетонов с бензохромен-2-карбальдегидами 1b,e в кипящей


уксусной кислоте позволяет получить продукты конденсации Кневенагеля 18a–c. Присутствие
ацетата аммония в некоторых случаях не требуется, однако время реакции значительно
возрастает. В то же время длительный нагрев исходных соединений в присутствии AcONH4
приводит 3-цианопиридинам. При этом потенциально возможное образование 3-
ацилпиридонов-2 или 3-ацил-2-аминопиридинов не наблюдается.

R1=H: R2=Ph (18b, 59%; 19a, 47%), t-Bu (19b, 67%), 1-Ad (18a, 64%; 19c, 77%), 3-MeC6H4 (18c, 48%);
R1=1-Ad, R2=t-Bu (19d, 82%).

Таким образом, β-цианокетоны, подобно β-дикетонам и бензоилуксусному эфиру,


образуют 3-цианопиридины в результате трехкомпонентной конденсации с участием
бензохромен-2-карбальдегидов и аммиака.

Интересно отметить, что реакция между 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хроменом 1a и


бензоилацетонитрилом в кипящей уксусной кислоте не протекает. Описанное в литературе

10
образование 2H-пиран-2-иминов при взаимодействии енаминокетонов с β-кетонитрилами также
не наблюдается.
В спектрах ЯМР 13С метиленкетонитрилов 18a–c α-углеродный атом пиранового цикла и
атом углерода фрагмента СН=С(CN) проявляются в области 155.2–156.5 м. д., тогда как
карбонильный атом углерода при 190.2–198.5 м. д. В ИК спектрах 3-цианопиридинов 19a–d
полоса поглощения нитрильной группы находится в области 2226–2230 см-1. α- и γ-Протоны
пиридинового цикла, а также протоны гидроксильной группы проявляются обычно в виде
синглетных сигналов в интервалах 8.62–8.83, 7.91–8.11 и 9.81–10.04 м. д. соответственно. В
спектрах ЯМР 13С характеристичными являются следующие сигналы: 118.4–119.1 (CN), 141.6–
142.9 (CHγ-Py), 151.8–153.5 (CHα-Py), 158.0–167.5 м. д. (Cα-Py).

1.2.4. Реакции с 2-цианометилбензимидазолом

Реакция 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хроменов 1a,j с 2-цианометилбензимидазолом


приводит к 2-пиридонам 20a,b. Механизм реакции аналогичен образованию 6-трифторметил-3-
цианопиридонов-2 14.

Присутствие в спектре HMBC кросс-пика, отвечающего взаимодействию протона в


положении C-4 пиридонового цикла (δ = 7.54 м. д.) с атомом углерода в положении 2
бензимидазольного фрагмента (δ = 149.9 м. д.) подтверждает структуру 20a. Атом водорода
NH-группы бензимидазольного фрагмента сильно дезэкранирован и проявляется при 12.56 м.
д., что обусловлено образованием внутримолекулярной водородной связи с карбонильным
атомом кислорода. Наличие сильной внутримолекулярной водородной связи, затрудняющей
миграцию протона между атомами азота бензимидазольного цикла, также приводит к
химической неэквивалентности соответствующих атомов углерода и водорода бензольного
кольца в бензимидазольном фрагменте.
В то же время реакция 2-цианометилбензимидазола с 1Н-бензо[f]хромен-2-
карбальдегидами 1b,e и с 3-бензоил-4Н-хроменом 1f дает бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-4-
карбонитрилы 21a-c. Реакцию удается провести в присутствии NaH в безводном ДМФА при
комнатной температуре. Меньшая степень поляризации сопряженной системы в этих хроменах
обуславливает необходимость использования более нуклеофильных агентов.

При использовании 3-бензоил-4Н-хромена 1f был выделен только один региоизомер,


которому можно приписать структуру А или B. В спектре ЯМР 1Н присутствует синглетный
сигнал при 8.11 м. д. (помимо синглетного сигнала протона группы ОН при 9.41 м. д.), который
может быть отнесен либо к протону Н-3 (изомер А), либо Н-1 (изомер B). Для указанного
протона в спектре НMBC присутствует 4 корреляционных пика, причем один из них отвечает
взаимодействию с нитрильным атомом углерода (δ = 116.3 м. д.), что однозначно
свидетельствует в пользу структуры А.

11
1.3. Синтез пиридо[2,3-d]пиримидинов

При нагревании эквимолярной смеси 6-амино-1,3-диметилурацила 22 или 6-


аминотиоурацила 23, которые можно рассматривать как енамины гетероциклического ряда, с 3-
трифторацетил-4Н-хроменами 1d,k,l или 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хроменами 1a,i получена
серия 1,3-диметил-7-(трифторметил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов 24a–e и 2-
тиооксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-онов 25a,b.

R1=1-Ad, R2=H, R3=Me (24a, 64%); R1=H, R2=R3=Me (24b, 61%); R1=R2=H, R3=NO2 (24c, 73%);
R=H (24d, 68%); R=1-Ad (24e, 72%).

Реакция протекает региоселективно таким образом, что атом углерода С-5 аминоурацилов
22, 23 образует связь с β-углеродным атомом алкоксивинилкетонного фрагмента хромена 1.
Последующее раскрытие дигидропиранового цикла и внутримолекулярное нуклеофильное
присоединение по карбонильной группе приводят к формированию пиридинового цикла,
аннелированного с пиримидиновым.
В спектрах ЯМР 13С пиридо[2,3-d]пиримидинов 24a–e,
25a,b сигнал γ-углеродного атома пиридинового фрагмента
(С-5) наблюдается в области 138.1–141.3 м. д. В случае
изомерных пиридо[2,3-d]пиримидинов, содержащих
трифторметильную группу в положении 5, данный сигнал
был бы смещен в более слабое поле. Положение
трифторметильной группы в соединении 24a также было
подтверждено данными спектров HETCOR и HMBC. Атом
водорода в положении 5 имеет гетероядерные корреляции с
четырьмя атомами углерода, в том числе с карбонильным
(δ=160.6 м. д.). В случае изомерных 5-
(трифторметил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов
было бы только три вицинальных взаимодействия (Рис. 1).

12
1.4. Синтез бензо[f]кумаринов из 2-трифторацетил-1H-бензо[f]хроменов и 2-нафтолов

Интерес к разработке новых методов синтеза бензокумаринов обусловлен, в первую


очередь, их ценными фотофизическими свойствами и разнообразным физиологическим
действием. Было обнаружено, что кипячение в ацетонитриле эквимолярных количеств 2-
нафтолов 27a–d и трифторацетилхроменов 1a,d,i,m–o в присутствии DBU с выходами до 78%
приводит к 3H-бензо[f]хромен-3-онам 28a–j, содержащим во втором положении (2-гидрокси-1-
нафтил)метильный или 2-гидроксибензильный заместитель. Как правило, реакция завершается
за 4 ч. Однако в случае 5,8-ди-трет-бутил-2-трифторацетилбензохромена 1o полной конверсии
не наблюдается и через 12 ч, что обусловлено стерическим влиянием трет-бутильной группы в
5-ом положении.

R1=R2=R3=H (28a, 52%); R1=R2=H, R3=1-Ad (28b, 52%); R1=R2=H, R3=Br (28c, 70%); R1=Br, R2=R3=H (28d, 72%);
R1=R3=Br, R2=H (28e, 67%); R1=t-Bu, R2=H, R3=Br (28f, 69%); R1=Br, R2=H, R3=t-Bu (28g, 75%);
R1=R2=t-Bu, R3=H (28h, 31%); R1=1-Ad, R2=R3=H (28i, 78%).

По-видимому, образующийся при депротонировании нафтола нафтолат сопряженно


присоединяется к хромену мягким нуклеофильным центром – атомом углерода. Последующее
нуклеофильное присоединение к карбонильному атому углерода трифторацетильной группы в
интермедиате A и отщепление трифторметил-аниона приводят к дигидропирану B. Данную
реакцию можно рассматривать как редкий пример внутримолекулярного галоформного
расщепления трифторметилкетонов. Наконец, раскрытие дигидропиранового цикла дает
бензокумарин 28a.

Строение бензокумарина 28b было установлено с помощью двумерной спектроскопии


HMQC и HMBC. В спектре HMBC (рис. 2) соединения 28b для атома углерода С-1'
наблюдается четыре кросс-взаимодействия с протонами гидроксильной и метиленовой групп, а
также с двумя ароматическими протонами H-3' и H-8'. Корреляции HMBC наблюдаются и
13
между метиленовыми протонами и атомами углерода
C-1', C-2', C-8'a, C-2, C-1, C-10b и C-3, что позволяет
исключить альтернативную структуру C с
экзоциклической С=С связью.
Следует отметить, что галоформное
расщепление трифторметилированных карбонильных
соединений обычно происходит в присутствии
сильных оснований (NaOH, KOH, NaH) при нагреве.
Об этом свидетельствует и тот факт, что 2-
трифторацетилбензохромены 1a,i подвергаются
галоформному распаду под действием щелочи в
ДМСО с образованием неописанных ранее 1H-
бензо[f]хромен-2-карбоновых кислот 29a,b. В то же время детрифторметилирование
интермедиата A таких жестких условий не требует. Данный факт можно объяснить как
энтропийным фактором, так и термодинамической выгодностью сопряжения карбонильной
группы с нафталиновым фрагментом.

2. Взаимодействие ацил- и формилхроменов с N-нуклеофилами


2.1. Реакции карбонилзамещенных 4Н-хроменов с первичными аминами

Реакция трифторацетилхроменов с анилинами может служить удобной моделью для


изучения присоединения различных N-нуклеофилов к ацилхроменам. Нами показано, что при
взаимодействии первичных ариламинов с трифторацетилхроменами 1a,d с высокими выходами
образуются трифторметилированные β-аминовинилкетоны 30a–d, являющиеся ценными
исходными соединениями при построении гетероциклов. Данную реакцию можно
рассматривать как нуклеофильное замещение у винильного атома углерода (SNVin),
включающее стадии аза-реакции Михаэля и окса-ретро-реакции Михаэля (присоединение–
отщепление).

Реакция протекает диастереоселективно. Полученным енаминокетонам 30a–d была


приписана Z-конфигурация на основании того факта, что в спектрах ЯМР 1Н протон NH-группы
сильно дезэкранирован из-за образования внутримолекулярной водородной связи с атомом
кислорода карбонильной группы и проявляется в виде дублета с 3J=13.1–13.5 Гц в области
9.81–10.16 м. д. Протон при β-углеродном атоме енаминокетона также обнаруживается в виде
дублета с аналогичной КССВ в области 7.90–8.11 м. д. В спектрах ЯМР 13С β-углеродные атомы
проявляются в виде квартетов с 4JCF=3.8–4.8 Гц в области 145.8–146.6 м. д.

14
2.2. Взаимодействие 1,1,3,3-тетраметилгуанидина с 3-ацил-4Н-хроменами

1,1,3,3-Тетраметилгуанидин (ТМГ) широко используется в органическом синтезе в


качестве сильного (pKa 13.6) ненуклеофильного основания. В то же время наличие в его
структуре двух неэквивалентных нуклеофильных центров (атомы азота имино- и
диметиламиногрупп) позволяет рассматривать ТМГ как потенциального участника в реакциях с
различными электрофильными реагентами. Мы показали, что ТМГ взаимодействует с
конденсированными 4Н-пиранами 1a,b,d,f,h,k,m,u,v, содержащими в β-положении к атому
кислорода карбонильную группу, с образованием замещенных 2-(3-оксопроп-1-ен-1-
ил)гуанидинов 31a–i с выходами 45–93% через сопряженное присоединение и раскрытие цикла.

R1=R2=R3=H, X=Ph (31a, 51%); R1=1-Ad, R2=H, R3=Me, X=CF3 (31b, 81%); R1=H, R2=R3=Me, X=CF3 (31c, 71%);
R1=R2=R3=H, X=4-ClC6H4 (31d, 65%); R4=X=H (31e, 51%); R4=H, X=CF3 (31f, 45%); R4=t-Bu, X=CF3 (31g, 93%);
R4=Me, X=Br (31h, 73%); R4=H, X=4-ClC6H4 (31i, 85%).

При нагревании в уксусной кислоте гуанидин 31f обратно превращается в


трифторацетилхромен 1а, а с гидразингидратом дает замещенный пиразол 32a.

Структура соединения 31а – продукта присоединения ТМГ к хромену 1f – подтверждена


данными РСА (рис. 3). Особенностью структуры 31а
является наличие сильной внутримолекулярной
водородной связи N···H в восьмичленном псевдоцикле
между атомом водорода гидроксильной группы и иминным
атомом азота, длина которой составляет 1.601 Å, а
соответствующий угол O–H···N равен 167.41°.
Полученные алкенилгуанидины 31a–i можно
рассматривать как пуш-пульные азадиены, в которых
происходит значительная поляризация сопряженной
системы из-за наличия двух донорных диметиламиногрупп
на одном конце и акцепторной ацильной группы на
другом. Подобное перераспределение электронной
плотности сказывается на длинах связей. В структуре
соединения двойные связи в рассматриваемом фрагменте
несколько длиннее, а одинарные короче типичных значений, что свидетельствует об
определенном вкладе биполярной структуры в резонанс.

2.3. Взаимодействие карбонилзамещенных хроменов с 1,2-N,N- и N,O-


бинуклеофилами

В качестве 1,2-бинуклеофилов были выбраны гидразин, гидроксиламин и гидразиды


никотиновой и 3-нитробензойной кислот. При взаимодействии гидразингидрата с 2-
15
трифторацетил- и 2-бензоил-1Н-бензо[f]хроменами 1a,w выделены соответствующие пиразолы
32a,b. В случае гидразидов карбоновых кислот получены N-ацилпиразолы 33a,b.

В реакции с гидроксиламином потенциально возможно либо сопряженное присоединение


к хромену через атом азота (аза-
реакция Михаэля), либо через атом
кислорода (окса-реакция Михаэля).
Во всех случаях наблюдалась атака
более нуклеофильным атомом
азота. При этом в случае
трифторацетилхроменов 1a,d,m
реакция останавливается на стадии
5-(трифторметил)-4,5-дигидроизок-
сазол-5-олов 34a–с, что
обусловлено стабилизирующим
влиянием трифторметильной группы. Причем дигидроизоксазолы 34a–c образуются в виде
одного диастереомера, в котором, предположительно, по стерическим причинам 2-
гидроксибензильный фрагмент и бóльшая по сравнению с гидроксильной трифторметильная
группа находятся в транс-положении. Подобные соединения стабильны в твердом виде и в
растворе в отсутствие кислот. В случае же 2-бензоил-1Н-бензо[f]хромена 1w выделенным
продуктом оказывается изоксазол 35.

2.4. Реакции с 1,3-N,N-бинуклеофилами

2.4.1. Рециклизация карбонилзамещенных 4Н-хроменов и 1Н-бензо[f]хроменов под


действием амидинов и гуанидина

При взаимодействии карбонилзамещенных 4Н-хроменов и 1Н-бензохроменов с такими


1,3-N,N-бинуклеофилами, как амидины, образуются 2-гидроксибензил- и [(2-гидрокси-1-
нафтил)метил]пиримидины 37a–k с выходами 48–90%. Реакцию проводили в ацетонитриле,
амидины использовали в виде хлоргидратов, из которых свободные основания выделяли под
действием DBU.

16
Также в реакцию с ацилхроменами 1a,b,d,k были введены гуанидин (в виде карбоната) и
амидинотиомочевина. В последнем случае циклизация протекала по более нуклеофильному
амидиновому фрагменту с получением соответствующего пиримидина 37p.

R1=R4=H, R2=R3=Me, R5=CF3 (37l, 74%); R1=1-Ad, R2=R4=H, R3=Me, R5=CF3 (37m, 86%);
R1=R2=R5=H, R3+R4=(CH)4 (37n, 46%); R1=R2=H, R3+R4=(CH)4, R5=CF3 (37o, 63%).

Mеханизм данной каскадной реакции включает аза-реакцию Михаэля, последующее


внутримолекулярное нуклеофильное присоединение по карбонильной группе и дегидратацию.

2.4.2. Взаимодействие ацилхроменов с 2-аминобензимидазолом

Известно, что взаимодействие β-трифторметилзамещенных 1,3-дикарбонильных


соединений или их синтетических эквивалентов с 2-аминобензимидазолом может приводить к
бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидинам, содержащим трифторметильную группу в положениях 2
или 4. Мы показали, что в реакции 2-аминобензимидазола с трифторацетилхроменами 1a,d,k,x
в кипящем ацетонитриле образуются 2-(трифторметил)бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидины
38d–g. В случае хроменкарбальдегидов 1b,c и 3-бензоил-4Н-хромена 1f реакцию проводили в
ДМФА в присутствии NaH.

R1+R2=(CH)4, R3=R4=X=H (38a, 71%); R1=R2=R3=R4=X=H (38b, 60%); R1=R2=R3=R4=H, X=Ph (38c, 43%).
X=CF3: R1=R4=H, R2=R3=Me (38d, 79%); R1=1-Ad, R2=R4=H, R3=Me (38e, 80%);
R1+R2=(CH)4, R3=R4=H (38f, 57%); R1=R2=R4=H, R3=MeO (38g, 69%).

В спектрах ЯМР 13C соединений 38a–c атом С-2 пиримидинового фрагмента проявляется в
области 158.2–166.2 м. д., а в трифторметилзамещенных производных 38d–g в виде квартета
при 150.1–150.5 м. д. (2JCF=33.4–34.3 Гц). Для дополнительного подтверждения положения CF3-
группы в соединении 38f был снят спектр NOESY, в котором присутствует кросс-пик,
отвечающий взаимодействию пространственно сближенных атомов Н-4 и Н-6
бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидинового фрагмента. Таким образом, данная реакция протекает
как первоначальное присоединение по Михаэлю более нуклеофильного эндоциклического
атома азота к α,β-ненасыщенной системе хромена с последующим внутримолекулярным
присоединением по карбонильной группе и раскрытием дигидропиранового цикла.

17
Полученные продукты представляют собой термически стабильные желтые вещества,
обладающие флуоресценцией как в растворе, так и в твердом виде.

2.4.3. Реакции с 5-аминопиразолами

Синтез азолопиримидинов обычно осуществляется при действии на аминоазолы,


содержащие в α-положении NH-фрагмент, 1,3-биэлектрофилов. При этом одним из недостатков
ряда существующих методов является образование смеси изомеров в случае несимметричных
1,3-биэлектрофилов. При взаимодействии 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хромена 1a с 5-амино-
1Н-пиразолами 39a–c в различных условиях образуются стабильные в твердом виде 7-
(трифторметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-7-олы 40a–c (форма А). В растворе
полуаминальные формы находятся в равновесии с соответствующими енаминокетонами (форма
B).

Возможность существования кольчато-цепной таутомерии во многом обусловленa


наличием электроноакцепторной CF3 группы, препятствующей легкому элиминированию воды
и образованию термодинамически более стабильных пиразоло[1,5-a]пиримидинов 41. Наиболее
характерные сигналы в спектрах ЯМР, позволяющие отнести их к таутомерам А или В,
наглядно можно представить следующим образом:

Проведение реакции между трифторацетилхроменами 1a,d и 3-(1-адамантил)-5-амино-1Н-


пиразолом 39a в присутствии кислотного катализатора позволяет сразу получить 7-
(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидины 41a,b.

18
Кроме того, пиразоло[1,5-a]пиримидин 41a был получен при дегидратации полуаминаля 40а в
изопропаноле в присутствии эфирата трехфтористого бора или в кипящем метаноле в
присутствии каталитических количеств n-ТСК.

Выделение промежуточных продуктов потверждает механизм, согласно которому сначала


происходит сопряженное присоединение экзоциклической аминогруппы к α-углеродному атому
дигидропиранового цикла, далее нуклеофильное присоединение эндоциклического атома азота
пиразольного фрагмента к карбонильному атому углерода и, наконец, дегидратация. В то же
время замещенный по положению 1 аминопиразол 39d реагирует с 2-трифторацетил-1Н-
бензо[f]хроменом 1a уже как 1,3-N,C-бинуклеофил.

Наличие в спектре ЯМР 13С 42 квартетного сигнала атома углерода, связанного с


трифторметильной группой, при 129.6 м. д. (2JCF=29.6 Гц) и присутствие сильно
дезэкранированного сигнала СН типа при 149.8 м. д. свидетельстуют в пользу образования 4-
(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина 42, а не изомерного ему 6-трифторметильного
производного. Таким образом, и в этом случае первоначальной стадией реакции является аза-
реакция Михаэля с участием экзоциклической аминогруппы.

2.4.4. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолами

Наличие нескольких неравноценных нуклеофильных центров в 3-амино-1,2,4-триазолах


43 обуславливает возможность образования ряда продуктов с карбонилзамещенными
хроменами. При взаимодействии 1Н-
бензо[f]хромен-2-карбальдегидов 1b,p с
3-амино-1Н-1,2,4-триазолом 43a, 5-
(метилтио)-3-амино-1H-1,2,4-триазолом
43b и 5-(трифторметил)-3-амино-1H-
1,2,4-триазолом 43c в кипящей уксусной
кислоте были выделены
[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины 44a–d.
В случае трифторацетилхроменов
1a,d оказалось, что регионаправленность процесса зависит от используемого растворителя.
Проведение реакции с 3-амино-1Н-1,2,4-триазолом 43a в уксусной кислоте приводит к 7-
трифторметилзамещенному [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидину 44e, тогда как в кипящем
ацетонитриле образуется продукт с трифторметильной группой в положении 5. Таким образом,
в кислой среде в аза-реакции Михаэля участвует экзоциклическая аминогруппа, а в
ацетонитриле – эндоциклический атом азота.

19
Отнесение полученных продуктов к 5- или 7-трифторметилзамещенным изомерам
основано на том факте, что атом углерода, связанный с трифторметильной группой и с атомом
азота одинарной связью, обычно проявляется вблизи 135 м. д., тогда как сигнал азометинового
атома углерода, связанного с группой CF3, резонирует в более
слабом поле (δ>145 м. д.) в соединениях с фиксированным
положением двойных связей. Так, в соединении 58e указанный
атом углерода проявляется в виде квартета при 131.8 м. д.
(2JCF=36.2 Гц), тогда как в продукте 58f при 149.7 м. д.
(2JCF=34.3 Гц). То же самое относится и к атомам углерода в 5-ом и 7-ом положениях в
[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинах 58a-d, не содержащих группу CF3: атом С-5 обнаруживается
в области 156.2–159.5 м. д., а атом С-7 при 134.2–135.9 м. д.
Проведение реакции бензо[f]хромена 1a с 5-(метилтио)-3-амино-1H-1,2,4-триазолом 43b
в кипящем ацетонитриле через стадию образования 4,5,5a,13a-тетрагидро-6H-
бензо[5,6]хромено[3,2-e][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина 45, который был выделен в чистом
виде, приводит к 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидину 44g. цис-Расположение
атомов водорода в положениях 13а и 5а подтверждается невысоким значением КССВ между
ними (3J=3.2 Гц), что характерно для цис-конденсированных пирановых систем.

2.5. Перегруппировка трифторацетилхроменов в трифторметилхроменолы

Синтез трифторметилзамещенных бензодиазепинов представляет значительный интерес,


поскольку диазепиновый фрагмент входит в структуру многих фармацевтических препаратов.
Одним из очевидных подходов к получению подобных соединений является реакция между 1,3-
дикарбонильными соединениями или их синтетическими эквивалентами и о-фенилендиамином.
Мы предположили, что при взаимодействии о-фенилендиамина с 3-трифторацетил-4Н-
хроменами 1d,k или 2-трифторацетил-1H-бензо[f]хроменами 1a,h,i,m как структурными
20
аналогами β-алкоксивинил(трифторметил)кетонов также могут быть получены
соответствующие бензодиазепины 47. Однако реакция приводит к 2-(трифторметил)хроман-2-
олам 48a,b и 3-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[f]хромен-3-олам 48c–f (наряду с
бензимидазолом).

R1=1-Ad, R2=H, R3=Me (48a, 78%); R1=H, R2=R3=Me (48b, 45%); R4=H (48c, 42%); R4=1-Ad (48d, 58%);
R4=Br (48e, 69%); R4=t-Bu (48c, 44%).

Предположительный механизм перегруппировки включает следующие стадии: аза-


реакцию Михаэля – присоединение одной из аминогрупп о-фенилендиамина к хромену, ретро-
реакцию Михаэля – раскрытие дигидропиранового цикла, повторную аза-реакцию Михаэля,
ретро-реакцию Манниха, сопровождающуюся отщеплением бензимидазола, и
внутримолекулярное присоединение по карбонильной группе (полукетализацию).

Использование этилендиамина вместо о-фенилендиамина в реакции с 2-трифторацетил-


1H-бензо[f]хроменом 1a дает менее удовлетворительные результаты. Образуется сложная смесь
продуктов, в которой, однако, по данным спектроскопии ЯМР 1Н основным компонентом
является хроменол 48с. Проведение реакции между о-фенилендиамином и 1H-бензо[f]хроменом
1a в метаноле при комнатной температуре (48 ч) также приводит к смеси продуктов,
содержащей хроменол 48c в качестве основного продукта.
Длительный нагрев хромена 1d с о-аминотиофенолом приводит к соответствующему
хроменолу 48b с низким выходом (24%). Наряду с ним из реакционной смеси в чистом виде
удалось выделить ди(2-аминофенил)дисульфид 49 с выходом 69%. Дисульфид 49, вероятно,
образуется в результате окисления о-аминотиофенола кислородом воздуха.

Полученные хроманолы 48a–f являются термически устойчивыми соединениями, не


подвергающимися дегидратации в отсутствие сильных кислот. Стабильность хроманолов 48a–f,
являющихся, по сути, циклическими
полукеталями, можно объяснить
невыгодностью образования
карбокатионного центра на атоме
углерода, соседствующего с
трифторметильной группой. При
проведении дегидратации хроманола 48c под действием SOCl2 в присутствии пиридина при
комнатной температуре исходный хроманол 48c через 2 ч не обнаруживается в реакционной
смеси, однако помимо хромена 50 в ней содержится около 25% продукта замещения
гидроксильной группы на атом хлора – 3-(трифторметил)-3-хлор-2,3-дигидро-1H-

21
бензо[f]хромена 51, от которого целевой продукт сложно отделить. В то же время кипячение
хроманола 48c в избытке тионилхлорида позволяет получить хромен 50 с выходом 86%.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработана новая трехкомпонентная реакция между карбонилзамещенными 4Н-


хроменами, аммиаком и СН-кислотами, приводящая к образованию производных β-(2-
гидроксибензил)пиридинов. Показано, что реакция протекает через стадии конденсации
Кневенагеля и 6π-окса-электроциклизации. Предложен метод синтеза конденсированных
пирано[2,3-b]хроменов.
2. Установлено, что реакция 2-трифторацетил- и 2-формил-1Н-бензо[f]хроменов с
метиленактивными нитрилами приводит либо к продуктам конденсации Кневенагеля, либо к
замещенным 2-пиридонам. В случае же 2-цианометилбензимидазола и 1Н-бензо[f]хромен-2-
карбальдегидов или 3-бензоил-4Н-хромена образуются бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-4-
карбонитрилы.
3. Показано, что при взаимодействии трифторацетилхроменов с 6-амино-1,3-
диметилурацилом и 6-аминотиоурацилом региоселективно образуются 7-CF3-пиридо[2,3-
d]пиримидины.
4. Обнаружена новая каскадная реакция трифторацетилхроменов с 2-нафтолами,
сопровождающаяся потерей трифторметильной группы и приводящая к 3Н-бензо[f]хромен-3-
онам.
5. Показано, что в реакции с карбонилзамещенными 4Н-хроменами 1,1,3,3-
тетраметилгуанидин и первичные ароматические амины выступают в роли доноров Михаэля,
что приводит к образованию, соответственно, 2-(3-оксопроп-1-ен-1-ил)гуанидинов и
трифторметилированных β-аминовинилкетонов. В то же время в реакции с о-фенилендиамином
3-трифторацетил-4Н-хромены и их бензаналоги рециклизуются в 2-трифторметил-4Н-хроман-
2-олы.
6. Установлено, что аза-реакция Михаэля между карбонилзамещенными 4Н-хроменами и
1,2-N,N-, 1,2-N,O- и 1,3-N,N-бинуклеофилами сопровождается раскрытием пиранового цикла и
гетероциклизацией. Разработан общий подход к получению 2-гидроксибензилированных и (2-
гидрокси-1-нафтил)метилированных производных изоксазола, 4,5-дигидроизоксазола,
пиразола, пиримидина, бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидина, пиразоло[1,5-a]пиримидина и
[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

Статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК

1. Попова, Ю. В. Рециклизация карбонилзамещенных 4Н-хроменов и 1Н-


бензо[f]хроменов под действием амидинов и гуанидина: новый метод синтеза орто-
гидроксибензилпиримидинов / Ю. В. Попова, Д. В. Сахненко, И. В.Арбузова, В. А.
Осянин, Д. В. Осипов, Ю. Н. Климочкин // Химия гетероцикл. соед. – 2016. – Т. 52. – №
10. – С. 803–808.
2. Осянин, В. А. Синтез бензо[f]кумаринов из 2-трифторацетил-1H-бензо[f]хроменов и 2-
нафтолов / В. А. Осянин, Д. В. Осипов, Ю. В. Попова, И. А. Семёнова, Ю. Н.
Климочкин // Химия гетероцикл. соед. – 2016. – Т. 52. – № 12. – С. 1012–1016.
3. Осянин, В. А. Взаимодействие 1,1,3,3-тетраметилгуанидина с 3-ацил-4Н-хроменами /
В. А. Осянин, Ю. В. Попова, Д. В. Осипов, Ю. Н. Климочкин // Химия гетероцикл.
соед. – 2016. – Т. 52. – № 10. – С. 809–813.
4. Осянин, В. А. Перегруппировка трифторацетилхроменов в трифторметилхроменолы /
В. А. Осянин, Ю. В. Попова, Д. В. Сахненко, Д. В. Осипов, Ю. Н. Климочкин // Химия
гетероцикл. соед. – 2016. – Т. 52. – № 8. – С. 559–563.
22
5. Попова, Ю. В. Реакция трифторацетилхроменов с 6-аминоурацилами: синтез
пиридо[2,3-d]пиримидинов / Ю. В. Попова, Д. В. Осипов, В. А. Осянин, Ю. Н.
Климочкин // Журн. орг. химии. – 2017. – T. 53. – № 4. – С. 592–596.

Тезисы докладов и материалы конференций

6. Попова, Ю. В. 2-Ацил-1Н-бензо[f]хромены как 1,3-С,С-биэлектрофилы в реакциях с


аминоазолами / Ю. В. Попова, И. В. Арбузова, Д. В. Осипов, В. А. Осянин, Ю. Н.
Климочкин // В сб. тез. докл. Кластер конференций по органической химии «ОргХим-
2016». Санкт-Петербург (пос. Репино), 2016. – С. 422–423.
7. Osyanin, V. A. Synthesis and properties of electron-deficient 4H-chromenes / V. A. Osyanin,
Yu. V. Popova, D. V. Osipov, A. V. Lukashenko, Yu. N. Klimochkin // В сб. тез. докл.
Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016: International Conference «Modern Trends
in Organic Chemistry». 9th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry. Dombay (Russia),
2016. – Р. 94. (устный доклад).
8. Попова, Ю. В. Трехкомпонентный синтез 7,7-диметил-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-онов /
Ю. В. Попова, Д. В. Осипов, В. А. Осянин, М. Н. Земцова, Ю. Н. Климочкин // В сб.
тез. докл. Всероссийская юбилейная конференция с международным участием,
посвященная 100-летию Пермского университета «Современные достижения
химических наук». Пермь, 2016. – С. 188–190 (устный доклад).
9. Осянин, В. А. Рециклизация 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хроменов под действием
некоторых N- и С-нуклеофилов / В. А. Осянин, Ю. В. Попова, Д. В. Осипов, Ю. Н.
Климочкин // В сб. тез. докл. XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии.
Екатеринбург, 2016. – Т. 1. – С. 289.
10. Осипов, Д. В. 3-Трифторацетилхромены – новые билдинг-блоки для региоселективного
синтеза орто-гидроксибензилированных гетероциклов / Д. В.Осипов, Ю. В. Попова, В.
А. Осянин, Ю. Н. Климочкин // В сб. тез. докл. XX Менделеевский съезд по общей и
прикладной химии. Екатеринбург, 2016. – Т. 1. – С. 288.
11. Osyanin, V. A. Recyclization of trifluoroacetylchromenes to trifluoromethylchromenols / V. A.
Osyanin, Yu. V. Popova, D. V. Osipov, Yu. N. Klimochkin // В сб. тез. докл. The Fourth
International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing». Moscow
(Russia), 2017. – V. 1. – P. 184.

Автор выражает глубокую благодарность всем сотрудникам и студентам кафедры


органической химии СамГТУ, внесшим вклад в практическую реализацию исследований: к. х. н.
Осипову Д. В., к. х. н. Баймуратову М. Р., н. с. Головину Е. В., асс. Лукашенко А. В., асс.
Демидову М. Р., студ. Мельниковой И. В., студ. Архиповой Д. В.

23
Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05
ФГБОУ ВО «Самарский государственный технический университет»
(протокол № 12 от 04.07.2017 г.)
Заказ № ___. Тираж 130 экз.

Формат 60х84/16. Отпечатано на ризографе.


_____________________________________________

ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»


Отдел типографии и оперативной печати
443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244

24