Los efectos de los excipientes en la absorción

medida por el transportador

1. Introducción

La farmacocinética y la farmacodinámica (PK / PD) son procesos que abarcan la absorción,

distribución, metabolismo, excreción y respuesta de medicamentos (ADMET).

La absorción es la velocidad y el grado en que los medicamentos alcanzan la circulación sistémica

desde el sitio de administración. La distribución es el proceso de transferencia reversible de un
medicamento hacia y desde el sitio de medición, generalmente la sangre o el plasma (Rowland
y Tozer, 1989).

El metabolismo involucra todos los procesos bioquímicos que resultan en un cambio químico en
el compuesto del fármaco, incluido el metabolismo en la pared intestinal, el hígado y la
circulación sanguínea. La excreción es el proceso en el cual el fármaco se elimina de la circulación
sistémica a bilis, orina, heces, sudor y aire (Rowland y Tozer, 1989).

Colectivamente, estos parámetros (ADMET) significativamente afectar la biodisponibilidad

general de los compuestos seleccionados en el objetivo poblaciones, como se puede ver en la
Fig. 1, la velocidad de disolución, la solubilidad y la permeabilidad son los tres factores
principales que influyen en la absorción del fármaco. después de la administración oral (Amidon
et al., 1995).

Si la velocidad de disolución es el paso limitante en la absorción del fármaco, cualquier factor

que afecte la velocidad de disolución tendrá un impacto en la biodisponibilidad (Tong, 2008).
Esta tasa está influenciada principalmente por la solubilidad del fármaco, que depende de sus
propiedades fisicoquímicas (Amidon et al., 1995).

Por otro lado, los componentes de la forma de dosificación también juegan un papel importante
en la velocidad de disolución de un medicamento en particular. Además de la API, se añaden
excipientes o materiales "inertes" a las formulaciones para ayudar en el procesamiento
posterior de los materiales en su forma de dosificación final y para lograr una absorción óptima
y un efecto terapéutico (Badawy et al., 2006). Se supone que la mayoría de los materiales
"inertes" comúnmente utilizados en el diseño de formas de dosificación oral no influyen en la
absorción API. Sin embargo, se informó recientemente que pueden tener un efecto en
transportadores específicos ubicados en el GIT.
Esta revisión intentará resumir estas interacciones y sus efectos sobre las propiedades ADMET
de compuestos farmacéuticos. Dado que la administración oral también se reconoce como la
principal vía de administración de fármacos, centraremos nuestra discusión solo en los
excipientes utilizados en la formulación de formas de dosificación oral.

Si bien existe una gran cantidad de información disponible en la literatura sobre el perfil de
eficacia y seguridad de la mayoría de los excipientes utilizados para el diseño de formas de
dosificación oral (no discutido en esta revisión), se sabe poco sobre las posibles interacciones de
estos compuestos con los sistemas transportadores en el GIT y su efecto sobre las propiedades
ADMET de los compuestos farmacéuticos (Anderberg y Artursson, 1992).

Se han realizado varios estudios que informan que se ha demostrado que los excipientes
comunes como los tensioactivos, los compuestos lipídicos o los agentes solubilizantes median la
absorción del fármaco al inhibir los transportadores de eflujo que normalmente actúan para
bombear sus sustratos fuera de la célula. Aunque una gran cantidad de estos estudios han
demostrado una mayor absorción de estos medicamentos y una mejora general de su
biodisponibilidad a través de la inhibición del flujo de salida, también ha habido datos que
sugieren que los excipientes podrían alterar el proceso de entrada, reduciendo así la penetración
de los compuestos activos.

Una comprensión incompleta de estas posibles interacciones antes de iniciar el desarrollo de

nuevas formas de dosificación oral puede conducir al fracaso del producto en las etapas clínicas
y una pérdida financiera significativa para el innovador. Como tal, debido a la gran cantidad de
excipientes y la dificultad para comprender los mecanismos subyacentes por los cuales los
excipientes interactúan específicamente con ciertos transportadores, solo se ha centrado en
algunas de estas interacciones, principalmente medicamentos contra el cáncer y su salida de las
células.

Este artículo tiene como objetivo revisar datos críticos en la literatura disponible sobre
interacciones de excipientes con transportadores para resaltar los riesgos potenciales asociados
con la falta de comprensión de las complejidades de estas interacciones y su relevancia para la
modulación de ADMET.
2. Transportadores moduladores de la absorción intestinal.

La absorción de nutrientes / xenobióticos se rige y regula por muchos procesos. De gran interés
para los científicos es delinear el flujo compuesto entre las dos rutas principales de permeación
de drogas a través de las membranas, el transporte de drogas paracelular y transcelular (Fig. 2)
(Amidon et al., 1995).

Si bien ADMET implica transporte / permeabilidad a través de barreras celulares en numerosos

tejidos, solo se considerará la absorción intestinal en este documento. Las células epiteliales
dentro del GIT forman complejos de unión intercelular que realizan una variedad de funciones.
Estos complejos incluyen uniones estrechas, adherencias de zonula y desmosomas y forman
poros acuosos que permiten el transporte del soluto disuelto solo a través de procesos de
difusión pasiva.

Se ha informado que, en condiciones fisiológicas, el paso a través de las uniones estrechas está
restringido a moléculas con radios moleculares de menos de 11 Å (Anderson y Van Itallie, 1995).

En general, el transporte transcelular se refiere al transporte de nutrientes / xenobióticos a

través de la membrana celular. Aunque esto puede ocurrir por una variedad de mecanismos
diferentes, este tipo de transporte implica la translocación de sustratos dentro del extracelular,
espacio para su posterior procesamiento y transporte dentro de la celda. El transporte
transcelular es un término amplio que puede dividirse aún más en difusión transcelular pasiva,
endocitosis y procesos mediados por portadores (Rowland y Tozer, 1989; Hansen et al., 2005;
Anderle et al., 2004).

3. Descripción de los transportistas

Dependiendo de la dirección y la categoría del transportado

los solutos, los sistemas mediados por portadores de drogas pueden clasificarse como
mecanismos de transporte uniport, symport o antiport.
Uniport es el transporte mediado por el portador de una sola molécula de soluto, mientras que
el symport implica el transporte de dos moléculas de soluto en la misma dirección, y el antiport
implica el transporte de dos moléculas de soluto en direcciones opuestas. Además, los
complejos de unión apretados entre las células en el GIT forman un sello intercelular de "cierre
de cremallera" que permite que las células se polaricen. En un sentido general, esta
característica permite una distribución diferencial de estos transportadores en la membrana
apical (AP) o frente a la luz en comparación con la membrana basolateral (BL) o frente a la
sangre.

Además, la polarización de las células epiteliales GIT permite un sistema complejo donde
muchos nutrientes / medicamentos son absorbidos y posteriormente metabolizados o emitidos
a la sangre por una variedad de mecanismos.

Por lo tanto, es importante considerar no solo los transportadores ubicados en la membrana

apical que afectan la absorción inicial, sino también los presentes dentro de la célula y en la
membrana basolateral que afectan

absorción y disposición (Rouge et al., 1996; Anderle et al., 2004). Además, estos
transportadores, en cualquiera de las membranas, pueden afectar la absorción y / o el flujo de
salida de las drogas. Los transportadores de flujo de entrada actúan facilitando la translocación
de compuestos en la célula mientras que los transportadores de flujo de salida bombean
materiales fuera de la célula (Ho y Kim, 2005).

En la membrana apical, los transportadores de flujo de salida evitan la entrada de materiales

indeseables y potencialmente tóxicos en la circulación sistémica. (Barbour y Lipper, 2008).

La naturaleza compleja de la fisiología de la membrana y la falta de metodologías de absorción

predictiva se entiende mejor cuando uno considera las numerosas funcionalidades de diferentes
transportadores de drogas en la mediación de la entrada y salida de células transcelulares de
xenobióticos.

Existen numerosas clases de proteínas transportadoras que se han identificado hasta la fecha,
cada una con especificidad, capacidad y afinidad de sustrato diferentes, así como patrones
específicos de expresión de tejido, celular y temporal (Bhardwaj et al., 2008). Varios artículos y
capítulos de libros han revisado la influencia de los transportadores intestinales en la absorción
y disposición de drogas y han descrito cada transportador en términos de expresión, función y
regulación (Kunta y Sinko, 2004; Bhardwaj et al., 2008).

En la presente revisión, sin embargo, centraremos nuestra discusión solo en los transportadores
que pueden estar implicados en las interacciones excipiente-transportador.

3.1. Transportadores de casete de unión a ATP (ABC)

Los transportadores ABC juegan un papel importante en el desarrollo de resistencia a múltiples

fármacos (MDR) ya que estos transportadores generalmente se sobreexpresan en las células
cancerosas. Además, MDR parece ser una razón importante para el fracaso de la quimioterapia,
ya que múltiples Se usan medicamentos quimioterapéuticos de diferentes clases para tratar la
mayoría cánceres (Ambudkar et al., 2003). Los transportadores ABC trabajan a la salida sus
sustratos mediante el uso de la energía liberada por la hidrólisis de ATP para transporte (Senior
et al., 1995).
Según la Organización del Genoma Humano, la superfamilia ABC puede dividirse en siete
subfamilias (A a G) entre que, las subfamilias ABCB y ABCC contienen la más amplia
transportadores investigados que influyen en la absorción intestinal humana, P-glucoproteína
(P-gp) y proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP), respectivamente
(Higgins, 1991). Por otra parte, la isoforma ABCG, también llamada proteína de resistencia al
cáncer de mama, también tiene parecía ser un determinante clave de la eficacia y la toxicidad
de varios sustratos. La nomenclatura genética en los transportadores ABC puede se encuentra
utilizando la siguiente URL: http://www.med.rug.nl./mdl/humanabc.html.

3.1.1. P-glucoproteína (P-gp; ABCB1)

P-gp fue el primero de los transportadores ABC humanos en ser descrito y caracterizado (Chen
et al., 1986). P-gp es una proteína de eflujo transmembrana de 170-180 kDa prácticamente
ubicua codificada por el Gen MDR-1 en humanos (Ambudkar et al., 2003). P-gp se encuentra en
la superficie apical de los enterocitos maduros, membrana canalicular de hepatocitos, células
renales, barrera placentaria y células endoteliales de membrana cerebral, especialmente en
balsas y caveolas caracterizadas como membranas resistentes a los detergentes (DRM)
(Balimane y Chong, 2008). Se ha demostrado que P-gp exhibe hasta cinco enlaces de sustrato
sitios que permiten la resistencia de una amplia variedad de sustratos (Loth et al., 2008).

Debido a sus múltiples dominios de unión a fármacos, P-gp posee amplias especificidades de
sustrato / inhibidor ya que está involucrado en el transporte de varias moléculas hidrofóbicas,
anfipáticas, catiónicas y neutras (Akiyama et al., 1988). Homólogos de P-gp que transportan
drogas, como como MDR1 humano y ratón mdr3 y mdr1, se designan como Clase I o clase II.
Homólogos de P-gp que no transportan agentes citotóxicos, p.ej. MDR3 humano y mdr2 de
ratón, pertenecen a Clase III P-gp (Lo, 2000).

La única característica común a los sustratos de drogas P-gp parece ser sea que todos son
hidrófobos, con un peso molecular de 200–300 Da (Ambudkar et al., 2003). Debido a su
capacidad de transporte. tan amplia variedad de drogas y su expresión en la mayoría de los
tejidos, P-gp es ampliamente reconocida como la principal bomba de eflujo que confiere
múltiples fármacos resistencia en tejidos humanos.

Es importante notar que el nivel de expresión de P-gp aumenta de la parte superior a la parte
inferior del intestino delgado (Mouly y Paine, 2003). Para entender cómo los excipientes podrían
actuar para minimizar los efectos de P-gp, primero hay que entender el mecanismo por el cual
funciona P-gp. P-gp tiene dos mecanismos propuestos de eflujo: la aspiradora hidrofóbica (HVC)
y el modelo flippase (FM). El modelo HVC asume la presencia de poros hidrofóbicos por los
cuales P-gp podría salir del sustrato directamente fuera de la célula intestinal, evitando cualquier
penetración del compuesto en el citoplasma (Gottesman y Pastan, 1993). Alternativamente, la
FM sugiere que P-gp limpia el sustrato al interactuar con él después de su penetración en el
interior folleto y lo voltea hacia el folleto exterior (Higgins y Gottesman, 1992).

Debido a la gran cantidad de compuestos que pueden interactuar con P-gp como sustrato o
inhibidor, se ha demostrado que las interacciones farmacológicas pueden dar lugar a un
aumento de absorción de uno o más de estos agentes activos, potencialmente que conducen a
efectos secundarios tóxicos (Ho y Kim, 2005). En la misma manera, este tipo de interacción
puede conducir a una disminución terapéutica eficacia. Dado que una forma de dosificación oral
no está compuesta exclusivamente del compuesto terapéutico, los excipientes pueden
interactuar con Pgp y, por lo tanto, aumentar o disminuir la eficacia de la incorporación fármaco.
3.1.2. Familia de proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP; ABCC)

Hasta la fecha, se han identificado nueve isoformas de MRP: MRP1 a MRP9 (Wang et al., 2004).
Sin embargo, solo MRP1 y MRP2 son ampliamente expresado en el intestino delgado donde
ambos actúan como transportadores de eflujo (Peng et al., 1999). Estas isoformas de MRP
muestran múltiples sitios de unión para diferentes drogas y han sido descritos como bombas de
eflujo dependientes de la gluthatione capaces de transportar conjugados de drogas aniónicas
orgánicas, así como medicamentos contra el cáncer intactos (Cole y col., 1992). Zimmermann y
col. (2005) también han demostrado que La expresión de MRP2 disminuye desde el duodeno
hasta el colon.

3.1.3. Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP; ABCG2)

La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) es un transportador de flujo de salida que

pertenece a la subfamilia G de la unión al ATP humano transportador de cassette superfamilia.
Análisis del péptido BCRP la secuencia revela una única región de unión a ATP / GTP y un motivo
de firma ABC dentro de un dominio amino terminal relativamente hidrofílico y un dominio
carboxilo terminal relativamente hidrofóbico que contiene seis dominios transmembrana
putativos y cuatro potenciales Sitios de N-glicosilación (Doyle et al., 1998). BCRP se expresa en
la membrana apical del intestino delgado y el epitelio del colon y en las membranas canaliculares
de hepatocitos y sincitiotrofoblastos de placenta (Scheffer et al., 2000). Gutmann y col. (2005)
tienen demostrado que la expresión de BCRP es máxima en el duodeno y disminuye
progresivamente hacia el recto. BCRP también puede ser un componente importante de la
barrera hematoencefálica, excluyendo xenobióticos del cerebro (Eisenblatter y Galla, 2002).

3.2. Transportadores de transportistas de solutos

Los transportadores de portadores de solutos (SLC) son transportadores de membrana.

proteínas que incluyen más de 300 miembros organizados en 47 familias (Hediger et al., 2004).
La superfamilia SLC incluye muchos transportadores funcionalmente distintos que incluyen el
protón dependiente transportadores de oligopéptidos (POT, SLC15A), transportadores de
aniones orgánicos (OAT, SLC21A), transportadores de cationes orgánicos (OCT, SLC22A),
transportadores de nucleósidos (CNT, SLC28A; ENT, SLC29A) y transportadores de
monocarboxilato (MCT, SLC16A).

3.2.1. Transportadores de protones / oligopéptidos (POT, SLC15A)

Debido a las mejoras científicas realizadas en el área farmacogenómica, muchos medicamentos

similares a péptidos ahora son terapéuticamente utilizado en el tratamiento de numerosos
trastornos metabólicos como diabetes, hipotiroidismo o en terapia de sustitución hormonal. Por
lo tanto, el transporte mediado por POT de tales compuestos debería ser bien entendido La
superfamilia POT consta de cuatro isoformas: transportadores de péptidos 1 y 2 (PepT1 y PepT2)
y transportadores de péptidos / histidina 1 y 2 (PHT1 y PHT2). Sin embargo, solo se ha
demostrado que PepT1, PHT1 y PHT2 se expresan en los enterocitos del intestino delgado donde
PepT2 parece estar ausente (Meredith y Boyd, 2000).

3.2.2. Transportadores de aniones orgánicos (OAT, SLC21A) / catión orgánico transportadores

(OCT, SLC22A)

En general, la solubilidad de un medicamento en particular es mayor en la forma ionizada, pero

tiene dificultades para cruzar las membranas biológicas debido a su alta hidrofilia. Por el
contrario, la forma no ionizada de la droga se transporta más fácilmente a través de las
membranas debido a su mayor lipofilia Sin embargo, se ha demostrado que específico los
transportadores de aniones / cationes están involucrados en la absorción de iones compuestos
a través de la membrana intestinal (Steffansen et al., 2004).

Hasta la fecha, los OAT incluyen cinco isoformas poliespecíficas que son capaces de interactuar
con una amplia gama de aniones orgánicos terapéuticos como AINE, antibióticos de lactama,
antivirales, diuréticos, antitumorales e inhibidores de la ECA (You, 2004).

Además del transporte de fármacos activos, se demostró que los OAT están involucrados en el
transepitelial intestinal. transporte de excipientes como el citrato en humanos (Sakhaee et al.,
1992). De hecho, uno o más transportadores de aniones orgánicos como OAT2 y / o OAT4
median el transporte de citrato independiente de Na + en Células Caco-2.

Por otro lado, hasta donde sabemos, no se informó que los PTU participan en el transporte de
compuestos que pueden ser utilizado como excipientes, Por lo tanto, la descripción de este
transportador La familia está detrás del alcance de esta revisión.

3.2.3 Transportadores de nucleósidos

Los transportadores de nucleósidos consisten en dos familias distintas que se caracterizan por
alta o baja afinidad según el transporte celular de nucleótidos.

3.2.4 Transportadores de monocarboxilato

Hasta la fecha, se ha establecido que la familia MCT incluye 14 miembros, cada uno con una
distribución tisular única. Sin embargo, solo se demostró que las isoformas 3-7 se expresan en
el tracto gastrointestinal mediante transferencia Northern.

4. Efecto de los excipientes sobre la actividad de los transportadores.

Las proteínas transportadoras son proteínas integrales que funcionan mediante difusión
facilitada o mecanismos activos dependientes de energía para mediar el flujo transcelular de
xenobióticos y nutrientes.

No es sorprendente que las propiedades fisicoquímicas de un compuesto influyan mucho en su

interacción con los transportadores. Por ejemplo, el excipiente caracterizado por una baja
solubilidad en agua no se puede disolver en un fluido biológico y presenta una menor
probabilidad de interferir con el transporte intestinal del fármaco activo.

Las interacciones farmacológicas que influyen en los transportadores pueden afectar la eficacia
y / o la toxicidad de un agente terapéutico.

5. Clases de excipientes.

Debido a su facilidad de fabricación y al alto cumplimiento del paciente, las tabletas son la forma
de dosificación sólida más utilizada en comparación con las cápsulas o perlas.

Las API en formulaciones generalmente carecen de las propiedades necesarias para comprimirse
en una tableta sola, especialmente en términos de propiedades de flujo, llenado y compresión.
Para obtener una compresibilidad adecuada, las propiedades de liberación deseadas y la
estabilidad óptima, los excipientes siempre se incluyen en la formulación.
Las formas de dosificación líquidas son convenientes para las poblaciones de pacientes que
tienen dificultades para tragar tabletas o cápsulas, como niños, ancianos y pacientes que están
gravemente enfermos. Dado que los pacientes comprometidos con la enfermedad son más
sensibles a las variaciones del efecto terapéutico que las personas sanas, el estudio de posibles
interacciones entre transportadores y excipientes utilizados en formas de dosificación líquidas
orales debe realizarse para evitar efectos secundarios inesperados graves.

5.1 Rellenos.

Los rellenos, también conocidos como diluyentes, se agregan a las formulaciones sólidas para
proporcionar volumen cuando los componentes de la forma de dosificación requeridos son
inadecuados para dar a la tableta un peso y tamaño apropiados.

También se agregan rellenos para mejorar las propiedades de mezcla de los materiales, como
su fluidez y homogeneidad, así como las propiedades de solubilidad del fármaco incorporado.

Los rellenos utilizados comúnmente son lactosa, manitol, fosfato de calcio, almidones, celulosa
microcristalina, sacarosa o cloruro de sodio.

5.2 Polímeros.

Los polímeros se usan ampliamente en formulaciones farmacéuticas como aglutinante, agente

desintegrante, agentes formadores de película para tabletas recubiertas, por sus propiedades
adhesivas o como componentes de sistemas de liberación sostenida y de administración de
fármacos específicos del sitio.

Debido a su uniformidad estructural, el estudio de una amplia gama de polímeros que

presentan diferentes pesos moleculares, solubilidad o propiedades tensioactivas debe realizarse
ya que presentan un gran riesgo de interacción con las membranas biológicas.

5.2.1. Interacciones de transportador

Dependiendo de su estructura molecular, los polímeros pueden actuar como tensioactivos o

quelantes. Los poliacrilatos que son polímeros acrílicos exhiben ambas propiedades y
demuestran propiedades de unión pronunciadas para cationes bivalentes como el zinc y el
calcio.

5.3 Surfactantes

Los surfactantes son moléculas anfifílicas que se acumulan en las interfaces entre compuestos
hidrófobos e hidrófilos para reducir la tensión superficial o interfacial. Debido a la presencia de
regiones hidrofílicas e hidrofóbicas, los tensioactivos se usan comúnmente como agentes
emulsionantes, agentes solubilizantes, detergentes y agentes humectantes.

Dos tipos de surfactantes, iónicos y no iónicos, se describen comúnmente en la literatura. El

aumento de la hidrofobicidad y la ausencia de carga hacen que los tensioactivos no iónicos como
TPGS, CremophorTM, Pluronic®, polisorbato y Span® sean menos tóxicos para las membranas
biológicas que los tensioactivos iónicos.

Además, los tensioactivos no iónicos poseen una mayor capacidad para disolver fármacos poco
solubles en agua.

5.4. Compuestos lipofílicos

Fosfolípidos, p. lecitina y esteroles, p. colesterol: a menudo se usan con tensioactivos como
agentes emulsionantes en la composición de liposomas.

Además, se descubrió que los derivados de colesterol y fosfolípidos como la esfingomielina y la

ceramida son eficientes en la formación de liposomas porque disminuyen la temperatura de
transición vítrea, lo que aumenta la fluidez y mejora la estabilidad de los liposomas durante el
proceso de fabricación.

Los liposomas a menudo se administran para aumentar la biodisponibilidad oral de API poco
solubles en agua, como polipéptidos, inmunoglobulinas o agentes anticancerígenos. De hecho,
los liposomas mejoran la solubilidad de tales fármacos lipofílicos y promueven su absorción
intestinal ya que el colesterol y los fosfolípidos pueden disolverse en la membrana celular.
5.6.1 Interacciones de transportador

El uso de ciclodextrinas como potenciadores de la solubilidad condujo al descubrimiento del

efecto inhibidor de DM - CyD sobre P-gp y MRP2 en células Caco-2 y la consiguiente propiedad
potenciadora de la permeación. Se observó que una ligera diferencia en el grado de sustitución
en -CyD metilado puede afectar significativamente la función celular. DM - CyD actúa como un
agente que reduce el colesterol y, por lo tanto, podría perjudicar la actividad de los
transportadores de eflujo en las calveolas. Un experimento realizado por Arima y compañeros
de trabajo ha demostrado que el transporte BL-AP y AP-BL de rodamina 123 en monocapas de
células Caco-2 fue inhibido y promovido, respectivamente. Se ha observado el mismo
comportamiento utilizando el sustrato MRP2 BCECF. Estas alteraciones de la función P-gp y
MRP2 se debieron a la liberación de colesterol de la monocapa. La figura 10 muestra que DM -
CyD aumentó la liberación de colesterol [3H] en aproximadamente 30 veces en comparación
con el control. Además, se demostró que la liberación asociada de proteína total fue
aproximadamente 1.8 veces mayor que el control negativo (Arima et al., 2004). Si bien este
efecto inhibitorio se mostró por primera vez en las células Caco-2, Tilloy et al. (2006)
descubrieron recientemente que DM - CyD también puede alterar la función de P-gp en un
modelo in vitro de BBB y en células MDCK. Aunque anteriormente se informó que las
ciclodextrinas producían daño celular a los eritrocitos (Kilsdonk et al., 1995), se demostró de
manera interesante que DM - CyD eliminaba el colesterol de la membrana plasmática de manera
dependiente de la concentración sin afectar la integridad de la membrana o las uniones
estrechas .

Habiendo investigado la acción de DM - CyD sobre P-gp y MRP2, se demostró que la inhibición
de estos transportadores de eflujo permitió mejorar la biodisponibilidad oral de tacrolimus y
CsA en ratas. Además de los estudios de transporte realizados en transportadores de eflujo,
evaluaciones sobre También se realizaron proteínas de influjo. Hasta la fecha, las ciclodextrinas
no han mostrado un efecto significativo sobre la absorción mediada por PepT-1-

5.7. Agentes de suspensión

Una suspensión es un sistema heterogéneo que consiste en una dispersión de partículas sólidas
finas que son insolubles en un medio líquido (Park et al., 2007). La gran área superficial de las
partículas proporciona una mayor oportunidad para la disolución y, por lo tanto, la absorción
del fármaco disperso. Los excipientes comúnmente utilizados en suspensiones son agentes
humectantes, p. Ej. tensioactivos, agentes floculantes, p. ej. electrolitos y agentes de
suspensión. Los agentes de suspensión aumentan la viscosidad de la dispersión para evitar la
aglomeración y retrasar la sedimentación de las partículas dispersas. Los agentes de suspensión
son a menudo compuestos hidrófilos, incluidos derivados de celulosa, p. Ej. HPMC, HPC, CMC
Na - polímeros sintéticos - p. Carbómero, povidona y encías, p. Goma de xantano, carragenina.
5.7.1. Interacciones de transportador

El carragenano es un miembro de la familia de polisacáridos sulfatados lineales naturales que

se usa ampliamente como un polímero formador de gel en formas de dosificación sólidas o
tópicas o como un agente estabilizante en suspensiones debido a sus propiedades
pseudoplásticas. Sin embargo, varios estudios han demostrado que el carragenano puede
inducir reacciones inflamatorias como edema de la pata o pleuresía en ratas y ratones (Farges
et al., 2006; Halici et al., 2007). Como se sabe que las reacciones inflamatorias alteran la
expresión y la actividad de varios transportadores de eflujo (Hartmann et al., 2001), Kalitsky-
Szirtes y sus colaboradores estudiaron el eflujo de digoxina y amiodarona en secciones
yeyunales aisladas de ratas tratadas con lipopolisacárido (LPS). Utilizando el proceso de reacción
en cadena de la polimerasa de transcripción inversa, informaron que los niveles de MDR1 (P-gp)
y MRP2 mRNA fueron significativamente más altos en el yeyuno de las ratas tratadas con LPS
que en las ratas control. Además, se observó un aumento correspondiente en el flujo de salida
BL-AP de ambos fármacos, lo que resultó en una disminución significativa en la absorción de
estos compuestos (Kalitsky-Szirtes et al., 2004). La reacción inflamatoria no alteró el transporte
de manitol, por lo que se concluyó que el proceso de inflamación indujo modificaciones en el
transporte solo a través de la ruta transcelular al afectar la actividad de transportadores de
eflujo específicos como P-gp y MRP (Kalitsky-Szirtes et al., 2004).

5.8 Conservantes

Se añaden conservantes en formas de dosificación farmacéutica para evitar la alteración de los

fármacos o excipientes incorporados. Algunos conservantes como los derivados del alcohol, los
tensioactivos o los parabenos previenen el crecimiento microbiano, mientras que otros
conservantes como la vitamina E, la vitamina C y el EDTA reducen la degradación química debido
a la oxidación.

5.9.1. Interacciones con el transportador

Weerachayaphorn y Pajor demostraron que la membrana apical de las células Caco-2 contiene
al menos dos transportadores de aniones orgánicos independientes del sodio, OAT2 y OAT4,
que no se expresaron en líneas celulares entéricas normales (Weerachayaphorn y Pajor, 2008).
Se realizaron experimentos para evaluar la dependencia del tiempo de la absorción de citrato
en las células Caco-2 en presencia y ausencia de sodio durante un curso de tiempo de 60
minutos. Cuando el sodio no estaba presente, fue sustituido por colina (Fig. 11). Se demostró
durante los primeros 15 minutos que el transporte de citrato era independiente del sodio.
Después de 1 h, sin embargo, la capacidad de absorción de citrato fue de 257 ± 18 fmol / (min
pozo) (n = 24) en presencia de sodio y 149 ± 12 fmol / (min pozo) (n = 29) en su ausencia, lo que
sugiere un proceso dependiente de sodio (Weerachayaphorn y Pajor, 2008). Este experimento
ha demostrado que al menos dos mecanismos de transporte están involucrados en la
transferencia de citrato a través de las células Caco-2. Sin embargo, Weerachayaphorn y Pajor
informaron una variabilidad significativa en la expresión de los transportadores de citrato
independientes del sodio. Aunque no se proporcionó una explicación, esta observación puede
ser corroborada por otros datos que muestran una pobre reproducibilidad observada en las
células Caco-2 (Yee, 1997).
Para confirmar la variabilidad observada en el tejido intestinal humano normal y las células
CaCo-2, luego utilizaron RT-PCR para examinar la presencia de los tres transportadores de di y
tricarboxilato dependientes de Na + conocidos NaDC1, NaDC3 y NaCT además del Miembros de
la OAT. Se obtuvieron respuestas positivas con cebadores NaDC1 y NaDC3 en líneas celulares
intestinales humanas normales. Además de NaDC1 y NaDC3, se encontró NaCT en células Caco-
2 (Weerachayaphorn y Pajor, 2008). Utilizando líneas celulares de hRPE transfectadas con
hNaDC1 y hNaCT, se demostró que el transporte de citrato dependiente de sodio estaba
mediado principalmente por NaDC1 en lugar de por NaCT. Por otro lado, los estudios de
inhibición realizados en células Caco-2 han demostrado que el transporte de citrato fue inhibido
por sustratos de la familia OAT como probenecid y bumetanida (Kobayashi et al., 2005) y por
sustratos específicos de OAT4 como taurina y estrona. sulfato (Cha et al., 2000). Como se sugirió
anteriormente, OAT2 y OAT4 pueden mediar el transporte independiente de sodio del citrato
en las células Caco-2. Además, utilizando RT-PCR, Weerachayaphorn y Pajor (2008) también han
demostrado que OAT2 y OAT4 no se expresaron en el tejido intestinal humano normal. Estos
experimentos han demostrado que el transporte transcelular de citrato está mediado por
transportadores dependientes de sodio, NaDC1 y NaCT, y transportadores independientes de
sodio, OAT2 y OAT4, en células Caco2, mientras que solo los transportadores dependientes de
sodio se expresan en líneas celulares intestinales humanas normales. Esto refleja el
metabolismo y el fenotipo alterados en las líneas celulares cancerosas. La glucosa se usa en una
amplia gama de formulaciones líquidas orales, incluidos los jarabes. Debido a la facilidad de
administración, los jarabes se prescriben comúnmente en el tratamiento de numerosas
patologías como infecciones bacterianas / virales (Kearsley et al., 1997), enfermedades
inflamatorias (Kimura et al., 1992), síntomas del resfriado (Mizoguchi et al., 2007), y alergias
(Rossi et al., 2005). Además, debido a que los jarabes son más fáciles de tragar que las formas
farmacéuticas sólidas, a menudo se usan en formulaciones pediátricas y geriátricas (Seth et al.,
1980). Hasta la fecha, se han realizado muy pocos estudios para investigar la influencia de la
glucosa en transportadores específicos. Sin embargo, se ha demostrado que la hiperglucemia
puede ser un factor importante en la proliferación celular del cáncer de mama, ya que la
prevalencia del cáncer de mama es alta en pacientes diabéticos (Yamamoto et al., 1999). Dos
isoenzimas de la proteína quinasa C (PKC), PKC- y PKC-, están involucradas en el desarrollo de
resistencia quimioterapéutica en la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 (Budworth
et al., 1997). Para determinar si la hiperglucemia es de hecho un factor de riesgo para el cáncer
de mama, se evaluó el efecto de la glucosa en la proliferación de la línea celular MCF-7 y su
variante resistente a múltiples fármacos MCF-7 / ADR. Yamamoto y sus colaboradores
informaron que la concentración plasmática de glucosa no tuvo efecto sobre la proliferación de
la línea celular MCF-7 / ADR, pero un nivel hiperglucémico (25 mM) aumentó significativamente
la proliferación celular de la línea celular MCF-7 en comparación con El nivel fisiológico de
glucosa (5,5 mM) (Fig. 12). Usando [3H] timidina, se demostró que la diferencia en la
proliferación entre las líneas celulares MCF-7 y MCF-7 / ADR se debió al efecto de la
concentración de glucosa en la síntesis de ADN que altera el fenotipo resistente a múltiples
fármacos de MCF-7. De esta manera, la alta concentración de glucosa provocó un aumento en
la incorporación de dThd en MCF-7 pero no en MCF-7 / ADR. Además, el análisis de transferencia
Western ha demostrado que una alta concentración de glucosa aumentó el nivel de PKC-II solo
en MCF-7 / ADR. Yamamoto y sus colegas concluyeron que había un vínculo entre la baja
regulación de la isoenzima PKC-II inducida por glucosa alta con la aceleración concomitante del
progreso del ciclo celular en células MCF-7. En otro estudio, LLegen y Kristl han demostrado que
la glucosa facilitó el flujo de fluoresceína mediado por MRP2 al proporcionar el ATP necesario
para la función MRP2. Esta observación fue corroborada cuando la adición de d-glucosa en la
membrana apical del yeyuno de rata aumentó el flujo de salida de ketoprofeno, ibuprofeno y
amoxicilina. Sin embargo, también se observó que en presencia de d-manitol en lugar de d-
glucosa, el transporte AP-BL de ketoprofeno, ibuprofeno y amoxicilina fue significativamente
mayor que el proceso de salida (Legen y Kristl, 2004; Legen et al., 2006). Como se observó en
estudios previos, estos tres fármacos se caracterizan por la absorción transcelular pasiva además
de su transporte transcelular activo (Fagerholm et al., 1996; Legen y Kristl, 2003). Hasta la fecha,
no se explica la influencia del manitol, que se sabe que se caracteriza por el transporte
paracelular, en el transporte AP-BL de ketoprofeno e ibuprofeno. Parece que se deben realizar
más experimentos para dilucidar los mecanismos exactos implicados en la absorción y el flujo
de salida de estos AINE ampliamente utilizados.

6. Conclusión

Hasta la fecha, las evaluaciones de seguridad / toxicidad se basan típicamente en la aparición de

cambios morfológicos graves en lugar de los efectos a nivel celular. Sin embargo, se ha
informado que las sustancias inertes como los excipientes pueden producir cambios sutiles que
podrían alterar la actividad de las proteínas que abarcan la membrana, como los
transportadores. De hecho, parece que los excipientes pueden alterar el flujo de salida y los
procesos de entrada de algunos transportadores importantes involucrados en la absorción
intestinal de API, como agentes anticancerígenos, antibióticos y compuestos antivirales. Debido
a que estas interacciones interfieren con las vías de absorción, pueden conducir a fallas
terapéuticas y / o efectos secundarios tóxicos, especialmente para medicamentos
caracterizados por una ventana terapéutica estrecha. Además, muchos de estos medicamentos
se usan en enfermedades graves que ya han comprometido la salud del paciente. De esta
manera, los procesos inesperados de transporte de entrada o salida de flujo pueden implicar un
riesgo adicional debido a la patología de la enfermedad. Los pacientes de edad avanzada están
sujetos a politerapia. La interacción potencial entre los diferentes tratamientos aumenta la
probabilidad de toxicidad y hace que los pacientes de edad avanzada sean más sensibles. Los
datos publicados en la literatura han ilustrado la falta de comprensión asociada con las
interacciones entre excipientes comunes y transportadores intestinales. Por ejemplo, no se
encontraron datos sobre excipientes comúnmente utilizados en los sistemas de administración
de fármacos autoemulsionantes, mientras que estas formas de dosificación se usan
ampliamente en las compañías farmacéuticas.