f SiNTESIS DE AMFIDINOLIDO P

17

l'
H3 C OH
amfidin6lido P

Aislamiento: El amfidin6lido P se ha aislado de un dinoflagelado marino del gene­

ro Amphidinium sp. que se encuentra en el interior de las celulas del gusano marino
Amphiscolops sp.
Actividad biologic a: Muchos amfidin6lidos presentan actividad antineophisica
contra ellinfoma L 1210 y contra celulas del carcinoma humano de pie!.

Retrosintesis
El esquema retrosintetico del amfidin61ido P se indica a continuaci6n:

amfidin61ido P
'0

La retrosintesis se inicia con la desconexi6n del enlace lact6nico y la del en­

lace CIO-CII.19 Esta operaci6n conduce a los fragmehtos 1 y 2, cuyos equivalentes
sinteticos son los compuestos 3 .y 4, respectivamente. EI paso clave de la sintesis

19 B. M. Trost, J. P. N. Papillon, T. Nussbaumer,J Am. Chern. Soc. 2005, 127, 17921.

+ .j , ..... L I­
V'
,J
~~
..s
 l·
t
46 Sintesis de amfidin6lido P

sera la formacion del enlace CIO-C lI mediante un acoplamiento alqueno-alquino

catalizado por rutenio.

Siotesis
1. SiDtesis del eoino 3 (fragmento C W C 17)

)
~ 11

Para la sintesis del enino 3 (fragmento Cn-Cd se eligi6 como compuesto de

partida el butirato 4 derivado del (S)-glicidol (esquema 1). La apertura regioselecti­
va delani110 oxiranico, por reacci6n con el trimetilsililacetiluro de litio en presen­
cia de Me3AI y BF3 ·Et20, proporciono el alcohol homopropargilico S?O La
bencilacion de este con el tricloroacetimidato de bencilo en CH 2Cl r hexano result6
ser muy lenta, pero la reaccion en dioxano, en presencia de 20 mol% de TtDH,
condujo al bencil eter 6, en tan solo 15 minutos, cuando se empleo el reactivo de
Iversen acabado de destiIar (veanse comentarios)?1 La reducci6n de 6 con DIBAL
llevo al alcohol 7, que se oxid6 con el metodo de Swem para dar el aldehido 8, con
un 71 % de rendimiento global desde el compuesto 4. Cuando se lIev6 a cabo el
acoplamiento entre el aldehido 8 y el alilsilano 9, en CH2Ch a -78°C, en presencia
del acido de Lewis SnCI 4 , (veanse comentarios), se obtuvo una mezcla, en relacion
6:1, formada por el compuesto 10 y el epimero en CIS. Cuando la reaccion de alila­
cion se lIevo a cabo a -110°C se obtuvo una mezcla de 10/epimero en CIS, en rela­
cion 9: 1 y con un 77% de rendimiento. La TIPS proteccion del hidroxilo condujo al
enino 11, cuya desbencilacion resulto problematica. La desproteccion con di-ter­
butilbifeniluro provoco la migracion del grupo TIPS, y la desbencilacion con BCb
o mediante transferencia de hidrogeno dio me~c1as complejas de productos.

20 (a) T. Skrydstrup, M. Benechie, F. Khuong-Huu, Tetrahedron Lett. 1990,31,7145. (b) H. Watana­

be, H. Watanabe, M. Bando, M. Kido, T. Kitahara, Tetrahedron 1999,55,9755.

Z} H-P. Wessel, T. Iversen, D. R. Bundle, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985,2247.

4­
';"tJ
i: 6
i,
1(":.....

\
(I
...,
 Sintesis de amfuiinolido P 47
-~
'~k

TMS~
~11 TMS ~11
o
~ 14

0yC
3
Hr
TMS
A1Me3, BF3'Et2
LI HO
0 5
14

0y~H7
Cl,CC(=NH)OBn
TfOH, RT, 30 mi~.
~ 14

6 0yC3 Hr
4 0 eter, -78"C 0 0

DIBAL, CHzCI2j
-75°C, 15 min

TMS~ TMS~
BnO' ~ ... /
17
•
r=0-
SiMe3
9

SnCI", CHzCl 2-pentano

BnO
~11

CHO
•
Swem
~11

BnO
14

10 -110"C,15min.
8 14 7 OH
(dr 9:1)

TIPSOTf
2,6-lutidina

TMS
1 (82%)
TMS
~1 ~11
,­ CH 3 _ 1. Ph 3P, DIAD, tal. 11
- ~7 1 000, ae. 17 BO"C, (E/Z 9:1) (83%)
,a 16 • •
(82"10) 2. K2C03, MeOH
6 TIPSO TIPSO
RT,2 h (96%)
12 3
1,
Ie Esquema 1
.L
)n La desbencilaci6n en presencia de acidos de Lewis provocaba la formaci6n
el del tetrahidrofurano 13.
:ia
TMS_ ~11
6n
la­
~ CH
3
a) 9-Br-9-BBN, CH2CI2 -78OC, 5 min, 59%
'oTMS 0
~
~:

N
4 1 17 b) 9-1.g-BBN, CH 2CI 2, -78OC, 5 min, 75 Yo _""

la­ BnO'" _ 15 )00 ~

I al
TIPSO c) FeC13 , CH 2CI 2, 24OC, 30 min, 79% 6TIPS

11 d) SnCI 4 , CHzCI2, DOC, 30 min, 100% 13

er-
..Jt:
Cb
Finalmente, la desbencilaci6n se consigui6 empleando un exceso de DOQ en ('' '1M.<
una mezcla a reflujo de dicloroetano-tamp6n acuoso 'a pH 7. En estas condiciones
~o...l.Ql6
se obtuvo el alcohol 12 con un 82% de rendimiento. La deshidrataci6n de 12 se
intent6 en primer lugar mediante mesilacion y reaccion del correspondiente mesila­
na­ to con la base OBU, pero el alqueno correspondiente se formaba con un 60% de C
rendimiento como mezcla 1.6: 1 de los isOmeros ElZ. La falta de estereoselectividad 0?,'1 fJ,"

<ns 'iiRt-__ _ - - ~ ~._

(I . l
VI C.o 48 Sfntesis de amfrdin61ido P .s
en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [
combinaci6n DIAD-Ph3 P en tolueno a 80°C. En estas condiciones se obtuvo, con e:
:;>r~
un 83% de rendimiento, el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9: 1 (veanse 18
comentarios). La desililaci6n de 12, por reacci6n con carbonato de potasio en me­ eJ
,) tanol, proporcion6 el enino 3 (fragmento CwC n ). C(

2. Siotesis de la p-Iactooa 4 (fragmeoto Ct-C IO)

H3 C
4
"." .

Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO ) se eligi6 como material

de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche), el cual,
mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2). La reducci6n con
DIBAL condujo al correspondiente aldehido, que se transfonn6 en el alquino 15
con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comenta­ ;;:­

rios). Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en meta­
nol a O°C) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50% de i

rendimiento. Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I ~

equiv. de NaOMe/fosfonato, THF, de -78°C a temperatura ambiente) el alquino 15
se obtuvo con 83% de rendimiento. EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6, con un
96% de rendimiento, por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-
:..'
9-BBN seguido de quench con AcOH. El procedimiento estandar empleado en la
Nt 3.;1
oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas
\.
bajos. La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio '2'~ '
diat
metal-haI6geno, con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico, que se transme­
do 2
tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio. La adici6n a la mezcla
de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18, que se trat6 in situ
con vinil-litio, en presencia de BF 3·EtzO, para dar lugar al alcohol homoalilico 19
con un 71% de rendimiento. La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter
~t

~:" .'

seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en
r~r
22(a)

_
Witzj

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."" . . ," . _, ~. _" _.' .. 1
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4
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......
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 i ~ .

I
.i

]. Sintesis de amfidin6lido P 49
P ot

la ~1
DMF, dio el a1coho120, cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21. La reaccion de
este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78°C en presencia de Me2AICI proporcion6
m ~~.
,e la p-lactona 22 con un 90% de rendimiento.22 La reacei6n con KF, para romper el
'i
e­ ,j enlace C-Si, seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF, llev6 al
"1
compuesto 4 (fragmento CI-C IO ).

o OTPS .. OTPS Br OTPS

~
i.DIBAL,CH2CI2,-78OC ~~4 i,9-Br-BBN ~

MeO • •

2. (MeOhP(0)CH(N 2)COCH 3 2. AcOH (96%) 16

14 NaOMe, THF (83%) 15
1. t-BuLi, eter, _78°C
luego ThCu(CN)Li
THF, -78°C, luego
o
f>v,OTs 17
8

~
1. TBSOTf
2. TBAF, AcOH

(77% global)
~Li
'OH •
OTPS BF3 'Et2 0 (71%) ~OTPS
erial
19 18
~ual,
Icon
o 15
enta­ 9
KF·2H 20,
\
71 TMS
neta­ "'OTBS H)=C=O, ~AICI luego, HF ac h
' '.
Yo de (69% global)

4_CHO ..
I

~)U (1 CH 2CI2 , -78°C

H3C 21 (78% global)

"0 ~
1015 "0 22
on un
Esquema 2
9-8r­
en la
3. Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales
s mas La etapa clave de la estrategia sintetica, la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 me­
1mbio diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio, se investig6 a fon­
l1sme­ do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3). (,
1ezela
~c>.l.c
in situ
ieo 19
·S eter
ieo en (a) 1. S. Witzeman, W. D. Nottingham, 1. Org. Chem. 1991, 56, 1713. (b) R. 1. Clemens, J. S.
22
Witzeman, 1. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2186. 0'/ ,'"

Ar
. . ··~
1" . . '
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b
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~
 50 Slntesis de amfidinolido P SinteSiS'~:aJi
!:
CpRu(€ 9 5

en-p,n

I~
cabo.
11 CH 13 horns;1c

i£~'"
1 + I ~4 15 3 [CPRU(CH 3 CN h) PF~ Ii·
"";.~::- condicione:
' ,1­

o TIPSO acetona, temp. ambo

~;.t. ..
La epo~ida
H3C 2 13 h (75%)
":>-;:; .

lares de 4:tl
4
H3C - 'b 23 (veanse cor
:t'"t,,, Cuan
epoxi. SharPlessj
(83%) ~~;f~~: ~
en p~senci
rlf:'...... .
.: ,.;., translactonj
;;. . el rea.Ctivo ·.
compuesto'
cat. Otera
hexano, reflujo ~..]:- . de hexane (
• ; ~,

?f:···
":- ;

nuevo proc
1 h (93%)
24 hemiacetalif

1. Bencilaci

1h (95%)
HO
o cat. Otera, hexano,
27
reflujo, 8h, (84%)
E
El me
~.,.:;. : ;
eteres de be
tradicionale~
Su\ Su
I
Bu\ I Su
SCN-Sn-Q-$n-NCS 17 cloroacetimi
I I I I Su de un acido .
SCN-Sn--O--~n~Bu
/ \ T esquema 4.
~ Bu Su NCS
catalizador de
Otera 1)
r~","~
'j,
CI 3C"
Esquema 3
I
2) TfO
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona, DMF, metano!), C
proporciones de reactantes (desde 1: 1 hasta 5.5 :1 en la relaci6n alqueno/alquino),
temperatura (desde 24°C hasta 100°C), cargas de catalizador (desde 2 mol% hasta
10 mol%) y catalizadores (se emplearon dos: [CpRu(CH3CN)J]PF6 y

~
 Sinresis de amjidino/ido P 51

CpRu(COD)Cl), el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a

cabo en presencia de 10 mol% de [CpRu(CH3CN)3]PF6 , en acetona a 24°C durante
13 horas, con una relaci6n alqueno/alquino de 3.5: 1 (vease esquema 3). En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72% de rendimiento.
La epoxidaci6n Sharpless de 23, con (-)-DET, Ti(iPrO)4, TBHP Y tamices molecu­
lares de 4A, en CH2Ch, condujo al epoxialcohol 24 con un 83% de rendimiento
(veanse comentarios)
Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo, durante 1 hora
f .;
~1."._ .-.. ~'. '. ; t~''*:::"1('

en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3), se provoc6 un proceso de

translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25, cuya oxidaci6n con
.Jt
I I ,

el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26. La desililaci6n de este

compuesto Ilev6 al alcohol 27, que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
rv-ve ~
de hexano en presencia del catalizador de Otera. Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n, con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico.

Comentarios
1. Bencilacion de Iversen
,.;. :

R-CH 0H 2 + CI3cJtoen ~ R-CH2 0Bn + CCI)lN~

._ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en
·;·'~~~·£~j,·~t~res de bencilo en condiciones acidas, y constituye una altemativa a los metodos
~';~~;': ~icionales de bencilaci6n en medio basico. El reactiv~ de bencilaci6n es el tri­
. ~-., .' "

_,q"~~.cloroacetimidato de bencilo, que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas

'~~i;~:~eun acido fuerte, como el acido triflico. El mecanismo del proceso se indica en el
\;!~;squema
_
~.:r:::.'
4.

1) Jt <±>Jt2 TfOG
CI 3C OBn + TfOH • CI 3C OBn

2) TfOG ®tf~ . g
mol), ~ ~/R A
CI 3C ~Bn 0, .. R-CH 20Bn + CI 3C NH2 + TfOH
lino), H
hasta
Esquema 4
;6 y

4
~
:" , (
-" Y
..........
-(
 ~~~: .

~:' - '
~'.;'"

52 Sinlesis de arnjidinolido P '0;:; SinJe

t
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo. l.
'";)
EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol, 10 cual con­
duce a la formaci6n del eter bencflico, tricloroacetarnida y acido triflico. diar
dice
2. AliJacion estereoselectiva de aldehido 8 alila
nes
TMS tran
TM~ +
. I.SiMe3 ~11
.r=\.. 9 SnC~. CH2 Cl 2-pentano 3.D
Bno,.lcHo -110"C , 1 5 min. (d.r. 9:1).. r-·•
I
14 it' ~f
8 .'~
!:~":
' ~'''':
;..

La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en

presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5).23
1>4

~HO
TMS ~l oan 8 .~.

SnCI4
ataque desfavorecido:
, .
,.
cara Re impedida emr
H3C)==("SiMe 3
~\ H)==("SiMe 3 !r:
naci
quel
~o_C?;snCI3
~t-. ~ _. ':
H CH 3 H3C CH 3 rene
lan/
~--.':.-:'

H 28 cabc
ataque favorecido
~~,~.
~n , ~
ala cara Si
;
CI e-';
CI .. \PI
__
~I
SiMe

~
n
SiMe3 , ' I 3
)e Bn' H ~
CI • CH 3
H
R" H CH H30
29 3

R14CH3
~
BnO _ 15 1 17 4 1
HO ' 10

Esquema 5

23(a) A. Hosomi, H. Sakurai. Tetrahedron Lett. 1976, 1295. (b) c. H. Heathcock, S-i. Kiyooka, T. A.
Blumenkopf, J.Org. Chern. 1984,49,4214.
 .f.

p Sintesis de amfidinolido P 53

::>.
1­
En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido me­
diante la formacion del a-quelato 28, que presenta la cara Re del carbonilo aldehi­
dico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4). EI reactivo de
alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace, pero en estas condicio­
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de FV<Z~
~. transicion abiertos 29 y 30, Y la sintesis converge al compuesto 10.
t:.

.. ~.

4: 3. Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12

TMS
~n 1. Ph 3 P, DIAD, tolueno
17 ao°c, 20 min (EIZ 9:1) (83%)
2. K2C03 , MeOH, RT, 2h (96%)
. 17

TIPSO
12 3

La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh 3P proporcion6 el

enino 3, despues de la desililacion del triple enlace terminal. EI proceso de elimi­
nacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60% de una mezcla de al­
guenos EIZ en relacion 1,6: 1. Este resultado se mejoro, tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1, cuando 1a deshidratacion se \leva a
cabo calentando el compuesto 12, a 80°C en tolueno, en presencia de Ph 3P y DIAD.
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que
es, en sus primeros pasos, similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de con­
figuracion de alcoholes.

JPrOOC, e
1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph 3 P: _ N-N-COOJPr
I
Ph 3P(t)

2)TMS~ TMS~
k iPrOOC, e ~ iPrOOC, e
N-N-COOiPr .. a.. N-N-COOiPr
+ I .~ + I
12 HO R Ph3 P$ Ph 3 P- O R H

Esquema 6

. A.
 54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt

3) H
t
,.N .. ,.COOiPr hor
iPrOOC ~ TMS
~11 da(

H*~ == ~Ha"2(t)-
H
17 adi(
H E2
R Ph 3PO + RoZR ­
R'
)
H
R' H PPh3
E H = TIPSO
tant
_~i~ . ~E'Ph nitr
@ 3
de 1
Esquema 6 (cont.)
S.A
4. Homologacion de Ohira-Bestmann

~ 0
R-CHO + MeO-f... Jl K2C03
lr . . . ~
R-C:C-H
MeO
N2
MeOH
.. ~

La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion

.j.?" ."
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7).24 ;c

1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n

com]
~ 9
~ ~
o \.. I
iO 0
~
0 )
MeO-P e /'....
esfer
MeO-~... ~Me ~
Mel
MeO If -
MeOH
K2C03 MeO
II
Meo-r...,.J:OMe -
If 'Me
Mea 11
I H2
+ Me OMe k~iJ:'
'J' ,.
la de
N2 N2 (esql
esfer
2) Reacci6n tipo Wittig .-A coon
o ,,-9 0­
Il Q
MeO-~ 0,0 ~~ R H 0 dar h
MeO-P e
Meopt -
R MeO-t"... } C
MeOYR- Med _N~J...R
z IV
o-~OMe +
9
n~::-
quin<
N2 N2 II
III

Nz 0Me
~~;" came
3) Transposici6n

ci6n
.. "

ruten
H ,..-..... H
p-eli
N~C
J...-
R
:C~ + N2 - - H-C:C-R
do d~
2 IV V R
to> ducto
Esquema 7 ruteni
,>~~

flCOS

24 S. Ohira , Synthetic Commun. 1989, 19, .561. (b) S. Muller, B. Uepold, G. Roth, H. J. Bestmann, ~ ... ment~
Synlett 1996,521. (c) G. J. Roth, B. Liepold, S. G. Maller, H. J. Bestrnann, SyrUhesis 2004, 59.

.., "
 ~,
:fr~
11:
......
f:
~ ..
1 Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann, segui­
;f:';,
j
.. ,

, ;,
da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7). La
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II, que se se transforma en el oxafosfe­
,j;)

~;~ tano ill. La apertura del cicio genera una diazocetena N, que descompone dando

'~

~ nitr6geno y el correspondiente carbeno. Finalmente, una reacci6n de transposici6n

it­
de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nico.
;,,"

5. Acoplamiento alqueno-alquino
l

Ii,•i:..•.
,

1 )~
.~ +I 14 CH3 ]
[CPRu(CH 3CNh PF6..
f: : 15 acetona, temp. ambo
1.
H3C
o TIPSO 13 h (75%)
4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio). EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN, 10 que genera el complejo cati6nico I
(esquema 8), en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI), pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones. A continuaci6n, se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino. Esta coordinaci6n puede
r dar lugar a los intennedios II 0 ill, en funci6n de la orientaci6n que adopte el al­
l~. quino en el proceso de inserci6n al metal. EI estado de oxidaci6n del metal no
;.;.,'." cambia, pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones. La cicloadi­
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V), en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV). La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII), con el metal en esta­

do de oxidaci6n Ru(JV). Por ultimo, la eliminaci6n ~ductora proporciona el pro­

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I), con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II). Bajo condicionamientos estrictarnente este­

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al au­

1,
mentar el tamafio de R. Sin embargo, los efectos electr6nicos favorecen el ataque

 :.0

~;tl·:\~t~
56 Sinfesis de amjidino/ido P
. ' Siiit!

del rutenio al carbono intemo del alquino, dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de :
~~f<: age

R}-~R' R~ ~R'
un(

H' VIII
0
IX R'
~
+\ H
sop.
alfli
ro~ pro lineal pr, ramificado

~
R
[RUJE9 epo

C\J
~
reductora
C
eliminaci6n

~
I
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sele
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extr

~
'4~ ~'4~ ~ ~

,
k~!::.> · tesi!
R ~ 0 H ~ \.V[ RUJ~ R\.Vl RUr"
H - R - ~o' ~R' en 1
VI R' i VII R'
R II R'f
H III .. des(
~ elo;
~R~l cicloadlci6n
fl-eliminaci6n R~R' oxidante
H 0 IV
,
~ ~~,

~R~l
H~R'
R V

Esquema 8

6. Epoxidacion asimetrica de Sharpless

aJC6
Ti2(t

t-BuOOH, Ti(iPrO)4 ' -.reac(

(-).OET, CHzCl z, (83%) {Ti 2(
enla<

OCherii

2 '.". . ._ _, t.'~-
.l l _.. ' '~"=m.
58 Sintesis de amjidino/ido P Sintes!

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual, por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH, proporciona el epoxialcohol y fBuOH, y regenera el intermedio I que (,::;:~
' ,-,
inicia un nuevo cicio de epoxidacion.

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti 2(tartratoh(OR).. + 4 ROH

I,"..
I
,­
ep6xiaicohoJ + tBuOH

2ROH t-BuOOH
~ Ti 2(tartratoh(OR).. I.'

~ROH
I t.~~._ ­ RO",
!:,/;--= ­
A...
1".0:;-' .....

R'O'"
Ti 2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti 2(tartrato)z(tBuOO}(ORh
ty~
\ IV t- " lr:-/;

~~:.,:<

~
alilOH

Ti 2 (tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
r 0

1;);
Esquema 10
r," '.
-0

I
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de epo
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I, esque­
!',:'" induce;
ma 11) el cual, por transesterificaciOn con el t-BuOOH, se convierte en el complejo
alilico
11. Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill. Finalmente, la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV, que, por reaccion con dos moleculas de alcohol, libera el Sc',~ .' .'

epoxialcohol y t-BuOH.

f>
,

.
~:

~:
..

.-, _!
10 P Sintesis de amfidin6lido P 59

EOR

R\~lO ~O"'TiQ;:..OR
)-I~o , ~.,
el
;1

~O~+R~~11~/V'OR
que OBuOH I
OR tBuOOH

\ - ROH

2 ROH R'O .10 L',

EOR

.O"'~(E
~iP
OR
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o~l~o . I tBu~
H H
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IV OR
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I .
I .o.."~I'i1i
RO,t ••.• Ti:"~o-"'" I~ :

:w
t
RO H
I 0/9.
_I tBu~
R' 0 III

Esquema 11

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla

lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos, y el estereocontrol del proceso, que es de
esque­ induccion asimetrica doble, dependera de las inducciones asimetricas del alcohol
nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12).
genera
rma la
::lera el
(+)-OIPT, CH2CI2
•
Ti(iPrO)4. tBuOOH +

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT, CH 2CI 2 r
+
•
Ti(iPrO)4. tBuOOH
(S)-1.ciclohexll-2.tluten-1-o1 2

Esquema 12

..
60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol, mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion trans­
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched), tal y como se
aprecia en el esquema 12. Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13. El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca, en el caso del alcohol de configuraci6n S, en una posi­
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral. En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol. Este es pues un caso de par consonante (par matched).

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

:f:

ROO~ H",

..
(+).DIPT. CH 2 Cl z RO",
OR t"
iTI/bo.. 1\0
E
Ti(iPrO)4, tBuOOH 0--1 1- ·o"...::-r~
0_0
(S)-1-ciclohexil-2­ R'O • 0I teu' anti
buten-1-ol
ET favorecido: epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo ciclo­

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable, debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato, tal y como se indica en el esquema 14. E\ resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin, sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S. En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140
veces mas ri:lpido que el alcohol R. En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confi­
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y, como ninguno de los dos com­
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica, el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n.

I
p Sinlesis de amfidinolido P 61

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

l)
)s interacc'
des~von" esterica
orable

~~.H
s­ :I:

5e
10
)-O~·

~
'.I."E,(5..~'-::'Ti-lf
I~o '///
50 .c OR

;i­
Ti(iPrO)4, tBuOOH
.
(+)-OIPT, CH 2CI 2 RO",
O--T,:"
I -O.r I~
0..-0
y
01 R"O I
•0 tBu~ sin
(R)-1-ciclohexil­
rat 2-buten-1-o1
estado de transicion desfavorecido:
de reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantio­

mericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes, como se indica en el esquema 15 .
H R1
reacciOn mas lenta ~O
.. yOH
1,--+-----..,; R2
(+)-tartra to

R1~"
[

R\OH {+)-tartrato
reacci6n mas rapida.,
,\\0

R2
OH

.clo- R2
con alcohol alilico racemico R1
reaccl6n mas rapida "0
tado
• ~OH
sino
(-)-tartrato R2
mel
140
Jnfi­
mea R1~
'"
reacci6n mas lenta ,\\0 OH
:om­ (+ )-tartrato
)s un
... =
R2

Esquema 15

I
J
t· 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del

sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo, los alcoho­
les alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol.

R'
R'~OH
~OH R,JyOH ~H
R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra

en la resolucion cinetica del (E)-1,4-hexadien-3-o1 (esquema 16). Este sustrato
contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables. Sin embargo, el doble enlace mas sustitui­
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico. La reaccion forma el
epoxialcohol que se indica a continuacion, con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimi­
co en cualquier proceso de resoluci6n es del 50%).

. . Me

lI '(Hc O~OH
Me
{-)-DIPT, CH2CI2
II :

Ti(iPrO)4. fBuOOH ~
(E)-1,4·hexadien-3-o1 Roo = 35%, >95%ee

Esquema 16

7. Esterificacion con el catalizador de Otera

Los catalizadores de Otera, que son tetraorganodiestannoxanos, se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alca­
linas. Usualmente, la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mez­
c1a del alcohol y del ester, en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado, en
presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano).
,
 p Sintesis de amfidin6lido P 63 ",," J
.' ".; :1
i
B NCS Bu Bu
~I
u'" I ' .~'
'sn-o-sn-NCS catallzador de
Bu~
J­
I I 0- S1 ",,\Bu Otera
55 SCN-Sn- n,
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Bu Bu NCS

lR-OH

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R'COOR ",-",1 I B
R"OH Bu 1
Ro-Sn.- I 'B U
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ROH Bu
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la eI

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-b-~Inn'.!, Bu
voy
NCS
Ifmi­ 32
Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifi­

cacion se indica en el esquema 17.26 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidies­
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH. La
transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio. La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32), 10
que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH.
)tienen
:S alca­ 8. Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado
,a mez­ La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
ido, en de Trost. De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi, Trost,
Mukaiyama, Keck, Mitsunobu, Corey-Nicolaou) 'a fm de obtener el compuesto 34,
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona. Unicamente con el

26 J. Otera, N, Dan-oh, H. Nozak~ J Org. Chem, 1991 , 56,5307,

, ... ~' .~ ';

,.I".JI.--" .-,

64 Sintesis de amfidinolido P

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo, con un 30% de

rendimiento, un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18).

*
H3 C
··' f

esterificaci6n
Corey-Nicolaou
•

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en mas­

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en
los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo. A la postre, esta estrate­
gia es la que penniti6 a Trost y col. completar la sintesis del amfidin6lido P.

9. Oxidacion de Dess-Martin
Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secun­
darios en aldehidos 0 cetonas, respectivamente.2 s El reactivo de oxidaci6n se obtie­
ne a partir de :icido o-yodobenzoico (esquema 19). En primer lugar se obtiene el
acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del !icido o-yodobenzoico con bromato
potasico. A continuacion, la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin.
EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos, 10 que \leva a la formaci6n del

27E. J. Corey, K. C. Nicolaou, J. Am. Chem. Soc. 1974,96,5614.

28(a) D. B. Dess,]. C. Martin, 1. Org.Chem. 1983,48,4155. (b) D. B. Dess, J. C. Martin, 1. Am.
Chern. Soc. 1991, ]f3, 7277.
 Sintesis de amfidin6lido P 65

'J
intennedio I del esquema 19. A continuaci6n, la eliminaci6n de acido acetico en el I
intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II.

Sintesls del reac:tivo de Cess-Martin

1-10
" , ,,0
e A cO, PAc r
~ -
~OAC
C(
1
A eOOH
I KBr03
H SO"
2 4
AC20
AcOH

IBX 0 OMp · O

Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin

CQOAC .
AcO,PAc
' pAC

·;;f-i ~
d·
+ R)lR2 +
CC(
".;;:::
1,& '" + 2AcOH

DMP 0 °
Mecanismo de oxldaci6n
R'
1) ~~PAc AcO, p.J<~2
;­ ~ + N·~~OACtransesterificaci6n. ~~~OAC + AcOH
R1 R2 . ~ ~
n
0 1 0
R'
2
2) J;:R
AcCJ.AE H pAC
~~c
~

. N'~~ JlR2 + AcOH
1­ ~+ R1
~- 1 0 \I 0
el
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Esquema 19
la

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el

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