Вы находитесь на странице: 1из 278

P.M.

Х аитов

ИММУНОЛОГИЯ:
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

И З Д А Т Е Л Ь С К А Я ГР У П П А
« Г Э О Т А Р -М е д и а »
P.M. Х аитов

ИММУНОЛОГИЯ
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

Министерство образования и науки Российской Федерации

Рекомендовано Г О У Д П О «Российская медицинская академия


последипломного образования» к использованию на биологических
ф акультетах вузов и для последипломного образования научных
сотрудников различных биологических специальностей

Регистрационный номер рецензии 0 5 6 о т 01 м арта 2 0 1 3 года


Ф ГА У «Федеральный институт развития образования»

М о сква
И ЗД А ТЕ Л Ь С К А Я ГРУППА

«ГЭ О ТА Р-М едиа»


2013
УДК 577.27(075.8)
Б Б К 28.67я73
Х15

Рецензенты:
Ткачук В.А., докт. биол. наук, проф ., акад. РАН и РАМ Н, декан факультета фундамен­
тальной медицины М осковского государственного университета им. М.В. Ломоносова
(М ГУ им. М.В. Л омоносова), заведующий кафедрой биохимии и молекулярной меди­
цины , заведующий лабораторией генных и клеточных технологий, заведующий отделом
ф ункциональной биохимии биополимеров Института физико-хим ической биологии
им. А.Н. Белозерского МГУ;
Недоспасов C.A , докт. биол. наук, проф ., чл.-кор. РАН, заведующий кафедрой иммуно­
логии биологического факультета М ГУ им. М.В. Ломоносова;
Ярилин А.А., докт. мед. наук, проф., акад. РАЕН, проф. кафедры иммунологии биологи­
ческого факультета М ГУ им. М.В. Ломоносова.
Научный редактор:
Ковшьчук А.Л., канд. мед. наук, старш ий научный сотрудник лаборатории иммуноге­
нетики Национального института аллергии и инфекционны х заболеваний, г. Роквилл,
ш тат М эриленд, США.
Иллю страции:
Закурдаева А.Ю., художник ГН Ц «Институт иммунологии» Ф М БА России.

Х аитов Р . М .
X I5 Иммунология : структура и функции иммунной системы : учебное посо­
бие / Р. М. Хаитов. — М .: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 280 с., 12 табл., 68 рис.
(ив.)
ISBN 978-5-9704-2644-9

В учебном пособии изложены современные иммунологические знания, приемле­


мые для биологов, начинающ их изучать предмет, а также и для опытных специалистов
и преподавателей. Представлены органные, тканевые, клеточные и молекулярные
аспекты строения и ф ункционирования системы иммунитета. Рассмотрены ком по­
ненты иммунной системы, популяции иммунокомпетентных клеток, их рецепторные
структуры, активация и тормож ение иммунной системы, механизмы иммунного отве­
та, ф ормирование внутриклеточных сигнальных путей, образование клеток иммунной
памяти, строение и ф ункционирование антител, главный комплекс гистосовместимо­
сти и генетический контроль иммунитета.
Учебное пособие предназначено студентам биологических факультетов, а также
для последипломного образования научных сотрудников разных биологических спе­
циальностей.
УДК 577.27(075.8)
Б Б К 28.67я73

Права на данное и Лан не принадлежат ООО Издательская грЛпа «ГЭОТАР-Медиа». Вос­


произведение и расЛ>остранение в капом бы то. ни было виде Лет и или целого издания не
могут быть осуществлены без письл!ённого разрешения ООО Издательская группа «ГЭОТАР-
Медиа».

© Х аитов P.M ., 2013


© Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2013
© Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,
ISBN 978-5-9704-2644-9 оформление, 2013
ОГЛАВЛЕНИЕ

С п и со к с о к р а щ е н и й ................................................................................................. 6
П р е д и с л о в и е ............................................................................................................ 10

Глава 1. Основные п олож ен ия.............................................................................11


И м м унны й о т в е т ........... .....................................................................................12
К летки им м унной с и с т е м ы .............................................................................15

Глава 2. Компоненты иммунной с и с т е м ы ........................................................ 21


Т и м у с....................................................................................................................... 25
Л им ф атические у з л ы ........................................................................................26
С е л е з ё н к а .............................................................................................................. 28
П е ч е н ь .....................................................................................................................29
К леточны й состав п е ч е н и ........................................................................ 30
Л и м ф о и д н ая ткан ь слизисты х о б олочек и к о ж и .................................... 31

Глава 3. М еханизмы врождённого им м у н и тета............................................. 33


Рецепторы распозн аван ия « ч у ж о го » ...........................................................33
П роведение сигн ал о в с То11-подобных р е ц е п т о р о в ............................. 36
Естественны е к и л л е р ы ..................................................................................... 41
С истем а ком п лем ен та........................................................................................43
Ф а го ц и то з.............................................................................................................. 51
Э ндогенны е противом и кробны е пептиды — природны е
ан ти б и о ти к и ..........................................................................................................57
И нтерф ерон ы ти п а 1.......................................................................................... 59
Ф акторы врож дённого и м м у н и тета.............................................................62

Глава 4. Иммунный о т в е т ......... .............................,.............. ...............................65


П р и зн аки адаптивного им м унного о т в е т а .......................■.......................66
Э тапы развития им м унного ответа.......................' ...................................... 67
М еханизм ы взаим одействия клеток в ходе им м унного о т в е т а ......... 70
М олекулы м еж клеточной а д г е з и и ........................................................ 71
Ц и т о к и н ы ___ , ............................................................................................. 74
Х е м о к и н ы ........................................................................................................77
Р ецепторы для ц и то к и н о в и х е м о к и н о в ............................................. 96
И м м унная п а м я т ь .............................................................................................101
В а к ц и н ы ....................................................................................................... 102
4 О главление

Глава 5. Антигены. Антитела. В -лим ф оциты ............................................... 103


А н т и ге н .................................................................................................................103
А н т и т е л а .............................................................................................................. 103
И м м у н о гл о б у л и н ы .......................................................................................... 105
К лассы и м м у н о гл о б у л и н о в ....................................................................106
Структура им м уноглобулинов............................................................... 109
С вязы вание а н т и г е н а ............................................................................... 110
Гены и м м у н о гл о б у л и н о в...............................................................................111
Гены вариабельны х д о м е н о в ................................................................. 111
Гены константны х д о м е н о в ....................................................................117
П ереклю чение изотипов им м уноглобулинов..................................119
В -ли м ф оц и ты ..................................................................................................... 120
В -клеточны й рецептор (B C R )............................................................... 120
К о р ецеп торны й к о м п л е к с ......................................................................122
Д и ф ф ер ен ц и р о в к а В -л и м ф о ц и то в ...................................................... 122
Т им уснезависим ы е а н т и г е н ы ............................................................... 129

Глава 6. Т -л и м ф о ц и т ы ........................................................................................131
А нтигенраспознаю щ ий рецептор Т -л и м ф о ц и т о в ................................131
К орецеп торны е м олекулы C D 4 и C D 8 ............................................. 133
Гены Т -клеточн ого р ец еп то р а............................................................... 134
П роведение сигнала с антигенраспознаю щ их рецепторов
л и м ф о ц и т о в ........................................................................................................135
Д и ф ф ер ен ц и р о вк а Т -л и м ф о ц и т о в ............................................................. 139
С убпопуляции Т -х ел п ер о в......................................................................142
у 8 Т -л и м ф о ц и т ы .......................................................................................... 146
N K T -л и м ф о ц и ты ........................................................................................146

Глава 7. Антигенпрезентирующие к л е т к и ...................................................... 149


Главны й ком п лекс гистосовм естим ости..................................................149
Гены главного ком п лекса гисто со вм ести м ости............................. 150
Т рансм ем бран ны е молекулы главного ком п лекса
ги сто со в м ести м о сти ................................................................................. 151
Генетический п о л и м о р ф и зм ................................................................. 152
К ом плексы ан ти ген н ы й п е п т и д -М Н С ............................................. 152
С уперан тиген ы ............................................................................................ 153
А нтигенпрезентирую щ ие молекулы C D 1 .........................................154
А нтигенпрезентирую щ ие к л е т к и ............................................................... 154
Д ендритны е к л е т к и ................................................................................... 154
О главление 5

В заимодействие Т - и В -л и м ф о ц и т о в ..................................................157
Ф акторы , определяю щ ие развитие различны х ти п о в им мунного
о твета..................................................................................................................... 160
T h l -опосредованны й или клеточны й им м унны й о т в е т ..............160
Т И 2-опосредованны й или гум оральны й им м унны й о т в е т .........163
И м м унное о т к л о н е н и е .............................................................................165

Глава 8. Эфф екторны е механизмы иммунитета...........................................167


А нтителозависим ы е м еханизм ы з а щ и т ы ............................................... 167
О псон изаци я и запуск системы к о м п л е м е н т а ................................167
F c -р е ц е п т о р ы .............................................................................................. 168
А нтителозависим ая клеточная ц и т о т о к с и ч н о с т ь .........................173
Г иперчувствительность нем едленного т и п а .................................... 174
Э ф ф екторны е м еханизм ы , опосредованны е к л е т к а м и .................... 177
Гиперчувствительность зам едленного т и п а ...........................................179

Глава 9. Торможение иммунной с и с т е м ы ...................................................... 181


А п о п то з.................................................................................................................181
С упрессия им м унного о т в е т а ......................................................................186
И м м унная т о л е р а н т н о с т ь .............................................................................191
О тторж ение т р а н с п л а н т а та .......................................................................... 192
И м м унопривилегированны е т к а н и ...........................................................195
И м м унная систем а и гл ю к о ко р ти ко и ды ..................................................195

С истем а м аркерны х антигенов C D ............................................................... 197


П редм етны й указатель........................................................................................271
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

A IC D (Activation-Induced Cell Death) — и н дуц ированная активац ией


см ерть клеток
АР-1 (Activator Protein I) — активаторны й белок 1
B A FF (В -cell Activating Factor belonging to the T N F Family) — ф актор, а к т и ­
вирую щ ий В -клетки, из сем ейства T N F
BCR (В Се!I Receptor) — антигенраспозн аю щ ий рецептор В -лим ф оцитов
C D (Cluster Differentiation) — распозн аваем ы й м оноклональны м и а н т и ­
телам и поверхностны й л ей коц и тарн ы й антиген соответствую щ его
д и ф ф еренц ировочн ого кластера (обы чно использую т д ля об озн аче­
ни я м аркерны х антигенов клеток)
C D R (Complementarity Determining Region) — область м олекулы им м уно­
глобулина, определяю щ ая её ком плем ентарность антигену
C R (Complement Receptor) — рецептор для ком п он ен тов ком плем ента
C S F (Colony Stimulating Factor) — колониестим улирую щ ий ф актор
CTLA (Cytotoxic T-lymphocyte Associated protein) — белок, ассоц и и рован ­
н ы й с ЦТЛ (C TL)
D A F (Decay Accelerating Factor) — ф актор, усиливаю щ ий расщ епление
(ком п онента ком плем ента С2Ь)
D D (Death Domain) — дом ен смерти
D R (Death Receptor) — рецептор смерти
FcR (Fc-Receptor) — рецептор д ля F c -ф рагм ента молекулы им м уногло­
булина
G -C S F (Granulocyte Colony Stimulating Factor) — гранулоцитарны й коло­
ниестим улирую щ ий ф актор
G M -C S F (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) —
гранулоци тарно-м акроф агальны й колониестим улирую щ ий ф актор
HLA (H um an Leukocyte Antigen) — антиген лей коц и тов человека
ICAM (Intercellular Adhesion Molecule) — м олекула м еж клеточной адге­
зии
IF N (interferon) — интерф ерон (И Ф Н )
IL (interleukin) — ин терлейкин (И Л )
IRA K (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase) — ки н аза, участвую щ ая в
передаче сигнала о т рецептора и н тер л ей к и н а-1
IR F (Interferon Regulatory Factor) — ин терф ерон-регуляторны й тран с­
кр и п ц и о н н ы й ф актор
1ТАМ ( Immunoreceptor- Туrosin-based Activation Motif) — тирозин содерж а­
щ ие акти вац и он н ы е последовательности ам и н ок и сл от в им м уноре­
цепторах
ITIM (Immunoreceptor-Tyrosin-based Inhibitory Motif) — тирози н содерж а­
щ ие ингибирую щ ие последовательности ам и н ок и сл от в им м уноре­
цепторах
K IR (Killer Immunoglobulin-like Receptor) — им м уноглобулиноподобны й
рецептор клеток-киллеров
LBP (Lipopolysaccharide Binding Protein) — липополисахаридсвязы ваю -
щ ий белок (Л П С -связы ваю щ ий белок)
LFA (Lymphocyte Function-Associated antigen) — антиген, ассоц и и рован ­
ны й с ф ункц ией лим ф оцитов
L IF (Leukem ia Inhibitory Factor) — ф актор подавления лейкоза
LPS (Lipo Poly Saccharide) — липоп олисахарид (Л П С ).
M BL (M annose-Binding Lectin, M annan-Binding Lectin) — м аннозосвязы -
ваю щ ий л екти н , м ан н ан связы ваю щ и й лектин
M -C S F (Macrophage Colony Stimulating Factor) — колониестим улирую ­
щ ий ф актор м акроф агов
М Н С (M ajor Histocompatibility Complex) — главны й ком плекс гистосов­
местимости
M IF (Macrophage migration Inhibitory Factor) — ф актор подавления м и­
грации м акроф агов
M ZB (M arginalZone В) — В -клетки м аргинальной зоны
NFAT (Nuclear Factor o f Activated T-cells) — ядерн ы й ф актор акти ви ро­
ванны х Т -клеток
N F -кВ (Nuclear Factor o f к -chain B-lymphocytes) — ядерн ы й ф актор
кап п а-ц еп и В -лим ф оцитов
N K -кл егка (Natural Killer) — естественны й киллер (натуральны й ки л­
лер, норм альны й киллер)
N O D (Nucleotide Oligomerization Domain) — д о м ен олигом еризаци и ну­
клеотидов
PR R (Pattern Recognition Receptors) — паттернраспознаю щ ий рецептор
RAG (Recombinase Activation Gene) — активирую щ ий реком б инац ию ген
RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed an d Secret­
ed) — хем окин, экспрессируем ы й и секретируем ы й норм альны м и
Т -клеткам и и регулируемы й проц ессам и активации
S C F (Stem Се!I Factor) — ф актор стволовы х клеток
S D F (Strom alcell-D erived Factor) — ф актор, получаемы й и з клеток стро-
мы
STAT (Signal Transducers a n d Activators o f Transcription) — проводники
сигналов и активаторы транскри пци и
T C R ( Т Cell Receptor) — антигенраспозн аю щ ий рецептор Т -лим ф оцитов
T fh (Т follicular helper) — ф олли кулярны й Т -хелпер
T G F (Transforming Growth Factor) — трансф орм и рущ и й ф актор роста
(Т Ф Р )
Th ( Т helper) — C D 4 + Т -л и м ф о ц и т (хелпер)
T L R (Toll-Like Receptor) — То11-подобный рецептор; т.е. сходны й с Toll-
рецептором дрозоф илы
T N F (Tum or Necrosis Factor) — ф актор некроза опухоли (Ф Н О )
T N F R (Tum or Necrosis Factor Receptor) — рецептор ф актора н екроза опу­
холи
TR A IL (TN F -R elated Apoptosis-Inducing Ligand) — Ф Н О -зави си м ы й
апоптоз-индуцирую щ ий лиганд
VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) — молекула адгезии клеток стен ­
ки сосуда
VLA (Very Late Activation antigen) — очень поздний активац ионн ы й
антиген
А Д Ф — аденозиндиф осф ат
А П К — антигенпрезентирую щ ая клетка
А ТФ — аден озинтриф осф ат
ВИЧ — вирус им м унодеф ицита человека
ГД Ф — гуанозиндиф осф ат
ГЗТ — гиперчувствительность зам едленного типа
ГН Т — гиперчувствительность нем едленного типа
ГТФ — гуанозинтриф осф ат
Д К — ден дри тн ая клетка
Д Н К — д езоксири бонуклеиновая кислота
ИЛ — ин терлейкин (соотв. англ. аббревиатуре IL)
И Ф Н — интерф ерон (соотв. англ. аббревиатуре IF N )
Л А К — л и м ф о ки н -акти в и р о в ан н ы й киллер
Л П С — липоп олисахарид (соотв. англ. аббревиатуре LPS)
м Р Н К — м атричная Р Н К
НА Д Ф — ни котинам и даденозин ди ф осф ат
Р Н К — риб онуклеиновая кислота
С К К — стволовая кроветворная клетка (соотв. англ. аббревиатуре
H SC — Hemopoietic Stem Cell)
С Р В — С -реактивн ы й белок (соотв. англ. аббревиатуре C R P — C-Reac-
tive Protein)
Т Ф Р — трансф орм и рую щ ий ф актор роста (соотв. англ. аббревиатуре
T G F — Transforming Growth Factor)
Ф А Т — ф актор акти вац и и тром боци тов (соотв. англ. аббревиатуре
PAF — Platelet-Activating Factor)
Ф Д К — ф олли кулярная ден дри тн ая клетка (соотв. англ. аббревиатуре
FDC — Follicular Dendritic Cell)
Ф Н О — ф акто р некр о за опухоли (соотв. англ. аббревиатуре T N F — Tu­
mor Necrosis Factor)
ФНО(3 — соотв. англ. аббревиатуре T N F p , по новой ном енклатуре LTa
цА М Ф — циклический аден озинм он оф осф ат
Ц ТЛ — ци тотокси чески й Т -л и м ф о ц и т
ПРЕДИСЛОВИЕ

В последнее десятилетие значительно расш ирились наш и представ­


ления о ф ункц иях им м унной систем ы . Т р ади цион но иммунологию
относят к м еди цин ским специальностям , поскольку ее зарож дение и
развитие связаны с изучением им м унного ответа против возбудителей
ин ф екцион ны х заболеваний. П оэтом у, к ак правило, учебная литература
по им м унологии адресована студентам м едицинского проф иля. В то же
время имм унология им еет ф ундам ентальное значение, в становление к о ­
торой значительны й вклад внесли молекулярная биология и генетика.
Зн ан и е тон ки х м еханизм ов ф о р м ирования им м унного ответа, п ере­
дачи сигналов, активац ии им м уноком петентны х клеток или супрессии
иммунны х процессов создает реальны е возм ож ности д ля управления
им м унной систем ой с целью разработки новы х методов и средств для
создан ия эф ф ективны х вакцин и лекарствен ны х препаратов.
Задача настоящ его учебного пособия — классическое преп одне­
сение основ соврем енной им м унологии для биологов, с акц ентом на
клеточны е и м олекулярны е м еханизм ы врож дённого и адаптивного им ­
мунитета, их клеточного и гуморального ком п онентов и расш иренны м
рассм отрением биохим ических аспектов. П особие не предусматривает
углубления в область кли н и ч еской иммунологии.
С целью лучш его воспри ятия слож ны х и м ногоступенчаты х молеку­
л яр н о -кл ето ч н ы х м ехан и зм ов им м уни тета учебны й м атериал пред­
ставлен в д о сту п н о й и л а к о н и ч н о й ф о р м е, с м н огоч и слен н ы м и
и л л ю стр ац и ям и и табл и ц ам и , д ем он стри рую щ и м и м еж клеточны е
взаим одействия в им м унн ом ответе, различны е ком п оненты имм унной
систем ы , вклю чая рецепторы , биологически активны е продукты , м о­
лекулы адгезии, ци токины , хем оки ны , д еф ен зи н ы , иммуноглобулины .
П рилагаем ы й к пособию сп и со к м аркёрны х антигенов C D основан на
международны х научных дан ны х 2012 года.
Д ан н о е учебное пособие подготовлено сп еци ально для студентов
вузов, обучаю щ ихся разны м биологическим специальностям . Учебный
материал может бы ть такж е использован в постдиплом ном образова­
тельном процессе.
Буду благодарен за предлож ения и зам ечан ия, которы е м ож но вы ­
слать по электронн ой почте: rkhaitov@mail.ru

Р. М. Хаитов
Глава 1
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

И м м унитет — особое биологическое свойство м ногоклеточны х ор га­


низм ов, направленное на защ иту о т генетически чужеродных ф акторов:
м икроорганизм ов (бактерий, вирусов, простейш их, грибов), инородны х
молекул и др. И м м унитет такж е обеспечивает невоспри им чивость орга­
низм а к и н ф ек ц и и при повторной встрече с патогеном. В м едицинском
смы сле этот терм ин употребляли ещ ё д о наш ей эры в значениях: неп ри ­
косн овенны й, чисты й , не затронуты й заболеванием , невредим ы й, н а­
ходящ ийся под хорош ей защ итой, устойчивы й к заразной болезни.
С овокупность органны х, тканевы х, клеточны х и молекулярны х ком ­
понентов, ф ункц ией которы х является осущ ествление им м унной защ и ­
ты , назы вается им м унной систем ой. И м м унология — наука о строении
и ф ункц иях им м унной системы как в норм е, так и при различны х пато­
логических состояниях, в том числе и при наруш ениях сам ой им м унной
систем ы — им м унопатологиях.
И м м унную защ иту обеспечиваю т два механизма: врождённый и адап­
тивный.
Врождённый иммунитет является присущ ей каж дому организм у с
рож дения, генетически закреп лён н ой способностью противостоять
ин ф екц и и . Э то передовая л и н и я обороны организм а против патоге­
нов, пы таю щ ихся прон икн уть или уже прон икш их в покровны е ткани
или внутренню ю среду. В рож дённы й им м унитет срабаты вает м гн овен ­
но или в течение первых нескольких часов после контакта с патогеном
(возбудители, вы деляем ы е им и то кси н ы и другие чужеродные м олеку­
л ы ). О н вклю чает четы ре основн ы х уровня защ иты : анатом ический,
ф и зиологический , ф агоцитарны й и воспалительны й — покровны е т к а ­
ни, ф агоциты , м икробоц идны е гум оральны е вещ ества (протеазы , си л ь­
ные оки сли тели и свободны е радикалы , продуцируемы е ф агоц итам и ,
эн догенн ы е противом и кробны е пептиды и др.), сосудистые реакции.
П ервичны е рецепторы врож дённого им м унитета — это молекулы м н ого­
клеточны х, позволяю щ ие «считывать» эволюционную память — и н ф ор­
м ацию о том , чем отличаю тся м икроорганизм ы от собственны х клеток.
12 Глава 1

Эти рецепторы способны распознавать консервативны е м олекулярны е


структуры — РА М Р (Pathogen-Associated Molecular Patterns), характерны е
д ля групп сходны х м икроорганизм ов. В настоящ ее врем я постоянно
откры ваю т новы е патогенраспознаю щ ие рецепторы врож дённого и м ­
мунитета. К ни м относят м ем браносвязанны е паттернраспознаю щ ие
рецепторы (Pattern Recognition Receptors, PR R ), а такж е растворим ы е ре­
цепторы — ряд белков сы воротки крови: С -р еакти вн ы й белок (С РВ ),
м аннозосвязы ваю щ ий л екти н (M B L — M annose-Binding Lectin), к ом п о­
ненты ком плем ента.
С обственны е возм ож ности кл ето к врож дённого им м унитета с ан и р о ­
вать организм о т прон икш его патогена часто недостаточны . М нож ество
патогенов приспособи лось вы ж ивать в присутствии ф акторов врож дён­
ной резистентности к и н ф ек ц и ям . И м ен н о поэтом у в процессе эволю ­
ции, н ачиная с челю стны х ры б, к врождённому иммунитету добавился
адаптивный иммунитет — специ ф и чески й . М атериальны е носители адап­
тивного иммунитета — лим ф оциты . У никальное и отличительное свой­
ство ли м ф о ц и то в как м нож ества клеток — способность распознавать
почти неограни ченн ое (1018) разнообразие м олекулярны х объектов —
антигенов. Л и м ф о ц и ты характеризую тся экспрессией Т -клеточны х
(T C R ) или В -клеточны х (B C R ) рецепторов, распознаю щ их только одну
антигенную детерм инанту л и б о небольш ое число структурно очен ь
близких д етерм ин ан т, и поэтом у, в отличие от PR R , обладаю щ их вы со­
кой специ ф и чн остью (рис. 1-1).
Адаптивный (приобретённый) иммунитет ф орм ируется в течение ж и з­
ни индивидуума. Активно приобретённый иммунитет — состояние н е­
восприим чивости к и н ф ек ц и и после перенесённого ин ф екц и он н ого
заболевания и ли после в акц и н ац и и (сам о рганизм вы рабаты вает с о ­
ответствую щ ие антитела). Пассивно приобретённый иммунитет — с о ­
стояние невоспри им чивости к и н ф ек ц и и в результате поступления в
организм уже готовых антител о т м атери или в результате и н ъекци и (сам
организм эти антитела не вырабатывает).

ИММУННЫ Й ОТВЕТ
Врож дённая и адап ти вная систем ы защ иты организм а вклю чаю т кл е­
точн ы й и гум оральны й ком п оненты и активн о взаимодействую т друг с
другом в процессе им м унного ответа. И м м унны й ответ — м ногоэтапны й
проц есс, заклю чаю щ ийся в распозн аван ии и деструкции патогена и по­
вреж дённы х им тканей . В его основе лежит уникальное свойство иммун-
О сновны е п о л о ж е н и я 13

И м м у н и т е т

Врождённый Адаптивный
Растения, насекомые, Позвоночные
позвоночные

Р а с п о з н а в а н и е |

s '
PRR-рецепторы Т- и В-клеточные рецепторы
(паттернраспознающие рецепторы) (TCR и BCR)
Распознают ограниченное
количество наиболее Способны распознать
консервативных молекулярных практически любой АГ,
структур микроорганизмов - РАМР преимущественно
(pathogen-associated пептидной природы
m olecular patterns)
Распознавание низкоспецифично Распознавание высокоспецифично
(каждый рецептор распознаёт (каждый рецептор распознаёт
большое количество РАМР малое количество структурно
данного типа или несколько
сходных пептидных лигандов)
типов РАМР)

Рис. 1-1. С равн ен и е врож дённого и адап ти вн о го им м унитета

ной системы отличать «свое» («self») о т «чужого» («nonself») и прим енять


по отн о ш ен и ю к «чужому» м еханизм ы ней трализац ии и уничтож ения, а
им енно — им м унны е реакции. Р аспознавание м нож ества чужеродных
антигенов происходит благодаря наличию в организм е огром ного разно­
образия образую щ ихся в тим усе клонов Т -л и м ф о ц и то в (отбор клонов) и
при пом ощ и ком п лекса генов главного ком плекса гистосовместимости
(М Н С ) классов I и I I . Н ейтрализаци ю «чужого» осущ ествляю т ц и рку­
14 Глава 1

лирую щ ие в ж идкостях организм а антитела (гуморальный иммунитет) и


цитотоксические лим ф оциты (клеточный иммунитет).
Т аким образом , осн о вн ы м и характеристикам и адаптивного иммунно­
го ответа являю тся ум ение различать собственны е антигены от чужерод­
ных, спец и ф и чн о сть и им м унная память.
• Различение «своего» и «чужого» вы раж ается в диф ф ерен ц и ац и и
ком п онентов собственны х тканей организм а и чужеродных моле­
кул. С пец иф ическую неотвечаем ость организм а на собственны е
антигены об означаю т как иммунную толерантность. Если же орга­
низм восприним ает собственны е ком п оненты как чужеродные,
развивается аутоиммунный ответ.
• Специфичность иммунного ответа проявляется в том , что и м м уни­
тет, сф орм и ровавш и йся в результате кон такта с определённы м а н ­
тигеном , будет обеспечивать защ иту только против этого антигена.
• Иммунная память ф орм ируется в результате адаптивного им м ун н о­
го ответа против ко н кретного возбудителя и сохраняется, как п ра­
вило, в течение всей последую щ ей ж изни организм а, защ ищ ая его
от повторной и н ф ек ц и и , вы зы ваем ой этим же возбудителем. Т а­
ко й м еханизм обеспечивается способностью им м унной систем ы к
«запом инанию » антигенны х д етерм ин ан т патогена за счёт об разо­
вания клеток им м унной пам яти. Н аличие им м унной пам яти обу­
словливает развитие ускорен ного и усиленного ответа (вторичны й
им м унны й ответ) при повторном контакте с антигеном . Ф о р м и ­
р ование им м унной пам яти является о сн овн ой целью вакц и н ац и и ,
т.е. процесса естественного или искусственного ф орм ирования
им м унной защ иты против определённой ин ф екции .
Схема развития им м унного ответа представлена на рис. 1-2. С одер­
ж ан ие отдельны х этап ов им м унного ответа раскры то ниже.
• Воспаление: участвуют клетки, поглощ аю щ ие антигены (ф агоциты ,
антигенпрезентирую щ ие клетки) — в частности, дендритны е клет­
ки (Д К ), м акроф аги, эндотелиальны е и другие клетки. Выделяются
провоспалительны е ци токины и хем окины .
• Переработка антигена (процессинг). После поглощ ен ия антигена ан-
тигенпрезентирую щ ей клеткой (А П К ) происходит его процессинг
(расщ епление и встраивание в молекулы М Н С ) и презентация на
поверхности клетки. Это необходимо для распозн аван ия антигена
Т -лим ф оцитам и.
• Распознавание антигена происходит в пери ф ерических л и м ф ои д ­
ных органах. Н ачало специ ф и ческо го им м унного ответа — про-
О сно вны е п о л о ж е н и я 15

Рис. 1-2. О сновны е этапы и м м ун ного ответа

лиф ер ац и я и д и ф ф ер ен ц и р о вка эф ф екторны х и регуляторных


лим ф оцитов.
• Деструкция антигена и повреждённых патогеном тканей. П ри этом
одни ли м ф о ц и ты (п ом ощ н и ки — хелперы ) «нанимаю т» для вы пол­
н ен ия эф ф екторны х ф ункц ий другие ли м ф оц и ты (эф ф екторн ы е)
и /и л и воспалительны е лей ко ц и ты (нейтроф илы , м оноц иты , базо-
ф илы , эо зи н о ф и л ы ), тучны е клетки , а такж е гуморальны е литиче-
ские систем ы ти п а комплемента.
• Выведение продуктов распада происходит с участием известны х с и ­
стем вы деления.

КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ


Клетки им м унной систем ы условно подразделяю т на клетки врож ­
д ён н о го и адаптивного им м унитета (рис. 1-3). Главным их различием
является спец и ф и чн о сть распозн аван ия: низкая у первых и вы сокая у
вторых. Сущ ествует и третья группа клеток — промеж уточная, несущ ая
черты обеих групп. Н аличие этой группы показы вает еди нство прои с­
хож дения и способов защ иты организм а от чужеродных вещ еств ан ти ­
генной природы .
16 Глава 1

Рис. 1-3. К летки им м ун ной системы

В вы полнении эф ф екторны х им м унны х ф ункц ий очен ь важную роль


играю т А П К , Т - и В -лим ф оциты и N K -клетки (от англ. N atural Killer —
естественны й киллер, натуральны й киллер).
• Антигенпрезентирующие клетки (АПК). К А П К относят м акроф а­
ги, ден дри тн ы е клетки (вклю чая клетки Л ангерганса эпидерм иса,
М -клетки л им ф ати чески х ф олликулов пищ еварительного тракта
и других слизисты х оболочек, дендритны е эпителиальны е клетки
тим уса), а такж е В -лим ф оциты . А П К захватываю т антиген, об ра­
баты ваю т его (процессирую т) и презентирую т антигенн ы е ф раг­
менты на своей поверхности Т -лим ф оцитам (рис. 1-4).
• Т-лимфоциты обусловливаю т клеточны й им м унны й ответ, а такж е
пом огаю т отвечать на антиген В -лим ф оцитам при гуморальном
им м унном ответе. Каждый Т -л и м ф о ц и т несет на своей поверхно­
сти рецептор Т -л и м ф о ц и то в (T C R — T-CeUReceptor) (см. рис. 5-1, в
и рис. 6-1) строго одной сп ец и ф и чн о сти , т.е. взаим одействую щ ий
с одним антигеном . Т -кл етки по эк спрессии м аркерны х антигенов
C D (Cluster Differentiation) подразделяю т на C D 4 + и CD8*.
— CD4+ Т-лимфоциты (хелперы). Среди Т -кл еток, экспрессирую ­
щих м ем бранны е м аркёры C D 4, вы деляю т Т -л и м ф оц и ты с эф -
ф екторны м и ф ун кц и ям и (Т Ы , T h2, Th 17) и Т -регуляторны е
клетки (естественны е — Trcg и индуцированны е — T h3, или T rl).
О сно вны е п о л о ж е н и я 17

Рис. 1-4. В заим одействие клеток в ходе гум орального и м м ун ного ответа. Р ец еп ­
тор Т -хел п ера (T C R ) расп ознаёт антигенн ую детерм ин ан ту (эп и то п ), э к с п р ес с и ­
рованн ую на п оверхности ан тигенп резен тирую щ ей клетки вместе с молекулой
главного ком п лекса гистосовм ести м ости класса II (М Н С -11). Во взаим одей ­
ствии участвует м арк ёр н ая м олекула Т -х ел п ер а — C D 4. В результате п о д о б н о ­
го взаим одей стви я ан ти генп резен тирую щ ая клетка секретирует и н т е р л е й к и н -1
(И Л -1 ), стим улирую щ ий в Т -хелп ере си н тез и секреци ю ц и то к и н о в, вклю чая
И Л -2, а такж е си н тез и перенос на плазм атическую м ем брану Т -х ел п ер а рец еп ­
торов для ИЛ-2 (ИЛ -2 такж е стим улирует п ро ли ф ер ац и ю Т -хелп еров). О тбор
В -л и м ф оц и тов п роисходит при взаим одействии ан тигена с вариабельны м и
участкам и антител (и м м уноглобулинов) на п оверхности этих клеток (п равая
часть ри сунка). Э п и топ этого ан ти ген а в ком п лексе с м олекулой M H C -II р ас­
п озн аёт рец ептор Т -хел п ер а, п осле чего Т -л и м ф о ц и т секретирует ц итоки ны ,
стим улирую щ ие п роли ф ер ац и ю В -л им ф оц и тов и их д и ф ф ер ен ц и р о в к у в п лаз­
м ати чески е к л етки , си нтези рую щ ие ан титела к д ан н о м у антигену. Т акж е п ока­
заны н екоторы е м ем бр ан н ы е белки (C D 4 0 /C D 4 0 L и C D 2 8 /B 7 ), участвую щ ие в
п роведени и костим уляторны х си гн ал о в, необходим ы х для п олн о ц ен н о й а к т и ­
вации взаим одействую щ их клеток (о н и о п и сан ы п одробнее в главе 7)
18 Глава 1

❖ Т-хелперы при взаим одействии с А П К сп ец и ф и чески распо­


знаю т антигены и начинаю т вы рабаты вать определённы й н а­
бор ци токинов соответственно типу и н ф ек ц и он н ого агента:
Th2 при взаим одействии с В -клеткам и индуцирую т гумораль­
ны й им м унны й ответ (см. рис. 1-4), a T h l — при взаим одей­
ствии с м акроф агам и и цитотоксическим и Т -лим ф оцитам и
(Ц Т Л ) — клеточны й им м унны й ответ. T h l 7 продуцирую т И Л-
17 — м ощ ны й индуктор тканевого воспаления, привлекаю ­
щ ий и активирую щ ий гранулоциты и м акроф аги.
❖ Регуляторные Т-клетки (Т -регуляторы ) контролирую т и н тен ­
си вн о сть им м унного ответа, подавляя активность других суб­
популяций Т -лим ф оцитов.
— C D 8+ Т-лимфоциты. С убпопуляция Т -к л ето к , экспрессирую щ их
м ем бранны е молекулы C D 8. Э ти клетки выступают в роли ЦТЛ.
О ни лизи рую т клетки -м и ш ен и , несущ ие чужеродные или ви­
д оизм енённ ы е собственны е антигены — аутоантигены: н ап ри­
м ер, клетки опухоли, трансплантата, и н ф и ц и рован н ы е вирусом
клетки, несущ ие поверхностны е вирусны е антигены . Э ф ф ек ­
торны е ф у н кц и и ЦТЛ реализую тся через индукцию образования
в клетках-м иш енях пор (под действием особы х белков — пер-
ф ори н ов) и секрецию в поры сп еци али зированн ы х сериновы х
протеаз — гранзим ов. В ы званное этим наруш ение осм оти че­
ского баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки
(рис. 1-5). П од влияни ем гранзим ов индуцирую тся процессы за­
програм м ированн ой гибели клетки — апоптоза.
• Т-клетки памяти — долгож ивущ ие рециркулирую щ ие малые л и м ­
ф оциты , ф орм ируем ы е при первичном им м унном ответе. О ни «за­
поминаю т» особенности д етерм ин ан т антигенов и при повторном
распозн аван ии того же антигена развиваю т бы стры й и усиленны й
ответ. Т -кл етки пам яти отличаю тся о т наивны х и эф ф екторны х
Т -л и м ф о ц и то в вы соким уровнем эк спрессии мем бранны х м ар­
кёров акти вац и и , м еньш ей потребностью в провоспалительны х
медиаторах и корецепторны х сигналах для развития вторичного
им м унного ответа.
• В-.тимфоцнты отвечаю т за гум оральны й им м унны й ответ. Н а мем­
бране В -лим ф оцитов присутствует рецептор для антигена — м он о­
мер IgM. П родолж ительность ж изни больш инства В -лим ф оцитов
(если о н и не активирую тся антигеном!) не превы ш ает 10 сут.
О сн о вн ы е п о л о ж е н и я 19

Т -к и л л е р

Гр ан ул ы
с перф оринам и
и гр а н з и м а м и

Рис. 1-5. Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим Т-лимфоцитом


(Т-киллером). При сближении цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-
мишенью после специфичного взаимодействия мембранных молекул клеток-
партнёров Т-лимфоцит убивает клетку-мишень

Эффекторные В-лимфоциты. А ктивированны е В -лимф оциты


разм нож аю тся и диф ф еренц ирую тся в плазм атические клетки
(см. рис. 5-9), вы рабаты ваю щ ие антитела (им м уноглобулины ,
сп ец и ф и чн ы е к кон кретном у антигену). П ри этом плазм атиче­
ски е клетки теряю т эксп ресси ю сп еци ф и чески х рецепторов для
антигена.
В-лимфоциты иммунной памяти — долгож ивущ ие рециркулирую ­
щ ие малы е л и м ф о ц и ты . О ни н е превращ аю тся в плазм атические
клетки, но сохраняю т им м унную «память» об антигене, с кото­
ры м когда-то кон такти ровали , за счёт продолж аю щ ейся э к с ­
прессии рецептора для антигена. К летки пам яти активирую тся
20 Глава 1

при повторном р аспозн аван ии того же антигена. В этом случае


В -лим ф оциты пам яти, при обязательном участии Т -хелперов и
ряда других ф акторов, превращ аю тся в плазм атические клетки,
обеспечивая бы стры й син тез больш ого количества с п ец и ф и ч ­
ны х антител, взаим одействую щ их с чужеродным антигеном , и
развитие эф ф ективного им м унного ответа.
• NK-клетки (от англ. N atural Killer — естественны й киллер) — л и м ­
ф оциты , л и ш ён н ы е характерны х для Т - и В -клеток поверхностны х
C D -м аркёров, а такж е антигенраспозн аю щ их рецепторов — T C R
( Т Cell Receptor) или BCR (В Cell Receptor). Э ти клетки играю т важ ­
ную роль в механизмах врож дённого имм унитета (см. главу 3),
уничтож аю т тр ан сф орм и рованны е, и н ф и ц и рован н ы е вирусами и
чуж еродны е клетки.
Глава 2
КОМПОНЕНТЫ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ

И м м унная систем а состоит из различны х ком п он ен тов — органов,


тканей и клеток, отнесённы х к этой систем е по ф ункц иональн ом у
критерию (вы полнен ие им м унной заш иты организм а) и анатом о­
ф изиологическом у п ри нци пу о р ганизац ии (органно-ц иркуляторны й
при н ц и п ). В им м унн ой систем е вы деляю т: первичны е органы (костны й
мозг и тим ус), вторичны е органы (селезёнка, л им ф ати чески е узлы, пей-
еровы б ляш ки и д р.), а такж е д и ф ф у зн о располож енную лим ф оидную
ткан ь — отдельны е л им ф оид ны е ф олликулы и их скоп лен и я. О собо вы ­
деляю т лим ф оидную ткан ь, ассоции рованную со слизисты м и об олочка­
ми (Mucosa-Associated Lymphoid Tussue — MALT).
Лимфоидная система — совокупность лим ф оидны х клеток и органов.
Часто лим ф оидную систем у упом и наю т как анатом ический эквивалент
и си н о н и м им м унной систем ы , однако это не вполне верно. Л и м ф о ­
идная систем а является л и ш ь частью им м унной системы: по л и м ф ати ­
ческим сосудам клетки им м унной систем ы м игрирую т к л им ф оидны м
органам — месту индукции и ф орм ирования им м унного ответа. Кроме
того, л и м ф оид ную систему н е следует путать с л им ф ати ческой — си сте­
мой л им ф ати чески х сосудов, по которы м происходит циркуляция л и м ­
ф ы в организм е. Л и м ф о и д н ая систем а тесн о связан а с кровен осной и
эн док р и н н о й систем ам и, а такж е с п о к ровны м и ткан ям и — слизисты м и
оболочкам и и кож ей. Н азванны е систем ы — осн овн ы е партнёры , на ко­
торы е в своей работе опирается им м унная система.
Органно-циркуляторный принцип организации иммунной системы.
В организм е взрослого здорового человека содерж ится около 1013 л и м ­
ф оцитов, т.е. при м ерн о каж дая десятая клетка тела — лим ф оцит.
А натом о-ф изиологически им м унная систем а организован а по орган н о­
циркуляторном у при нци пу. Это означает, что ли м ф оц и ты не являю тся
строго резидентны м и клеткам и, а ин тен си вно рециркулирую т между
ли м ф о и д н ы м и органам и и нелим ф оидны м и ткан ям и через л и м ф ати ­
ческие сосуды и кровь. Т ак, через каж ды й л им ф ати чески й узел за 1 ч
проходит =109 л и м ф оцитов. М играцию ли м ф оц и тов обусловливаю т
22 Глава 2

сп ец и ф и чески е взаим одействия конкретны х молекул на мембранах


л и м ф о ц и то в и клеток эндотелия стен ки сосудов [такие молекулы н а ­
зы ваю т адгезинам и, селектинам и, ин тегринам и, хом инг-рецепторам и
(от англ. home — д ом , место проп и ски л и м ф оцита)]. В результате к а ж ­
ды й орган обладает характерны м набором популяций ли м ф оц и тов и их
клеток-партнёров по им м унном у ответу.
Состав иммунной системы. П о ти п у организац ии вы деляю т различ­
ны е органы и ткан и им м унной систем ы (рис. 2-1).
• Кроветворны й костны й мозг — место л о кал и зац и и стволовых к р о ­
ветворны х клеток ( С К К ) .

Грудной
л и м ф атический проток
(в п ад а ет в системную
циркуляцию через
верхню ю полую вену)
Н еинкапсулированная
л и м ф ои д ная ткань
слизисты х оболочек

Внутриэпителиальны е
лимф оциты

Л и м ф ати чес ки е сосуды


покровных ткан ей
(аф ф ер ен тн ы е
л и м ф атические
сосуды)

Рис. 2 -1 . К ом п о н ен ты и м м у н н о й систем ы
К о м п о н е н ты и м м у н н о й систем ы 23

• Инкапсулированные органы: тим ус, селезёнка, лим ф ати чески е


узлы.
• Неинкапсулированная лимфоидная ткань.
— Лимфоидная ткань слизистых оболочек (M A LT — Mucosal-
Associated Lymphoid Tissue). Н езависим о от локали зац и и содер­
ж и т внутриэпителиальны е ли м ф о ц и ты слизистой оболочки , а
такж е сп ец и али зированн ы е образования:
❖ л и м ф о и д н ая ткан ь, ассоции рованная с пищ еварительны м
трактом (G A L T — Gut-Associated Lymphoid Tissue). В ней вы де­
л яю т м ин далин ы , ап п ен ди кс, пейеровы б ляш ки , lamina propria
(«собственная пластинка») ки ш ечника, отдельны е л и м ф о и д ­
ны е ф олликулы и их группы;
❖ л и м ф о и д н ая ткань, ассоции рованная с бронхам и и б ронхио­
лам и (BALT — Bronchus-Associated Lymphoid Tissue)-,
❖ л и м ф о и д н ая ткан ь, ассоц и и рован н ая с ж ен ским и половы м и
путями (VALT — Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue)',
❖ л и м ф о и д н ая ткан ь, ассоц и и рован н ая с носоглоткой (NALT —
Nose-Associated Lymphoid Tissue).
— О собое место в им м унной систем е зани м ает печень. В ней п ри­
сутствую т субпопуляции ли м ф о ц и то в и других клеток имм унной
систем ы , «обслуж иваю щ ие» в качестве л и м ф ои д н ого барьера
кровь воротной вены , несущ ей все всасы ваем ы е в ки ш ечнике
вещ ества.
— Л и м ф о и д н ая подсистем а кож и — л и м ф о и д н ая ткань, а ссо ц и и ­
р ован н ая с кож ей (SALT — Skin-Associated Lym phoid Tissue) —
д и ссем и н и рован н ы е внутриэпителиальны е л и м ф о ц и ты и
региональны е л им ф ати чески е узлы и сосуды лим ф одренаж а.
• Периферическая кровь — тран сп о р тн о -ко м м ун и кац и он н ы й к о м ­
понент им м унн ой системы .
Центральные и периферические органы иммунной системы
• Центральные органы. К роветворны й костны й м озг и тимус — ц ен ­
тральны е органы им м унной систем ы , и м енн о в ни х начинается
м иелопоэз и л и м ф о п о эз — д и ф ф ер ен ц и р о вка м оноц итов и л и м ф о ­
ци тов от С К К д о зрелой клетки.
— Д о рож дения плода развитие В -лим ф оцитов происходит в ф е­
тальной печени. П осле рож дения эта ф у н кц и я передаётся кост­
ном у мозгу.
— В костном мозге проходят полны е «курсы» эри троп оэза (обра­
зовани е эри троц итов), м иелопоэза (образование нейтроф илов,
24 Глава 2

м оноцитов, эози н о ф и л о в, базоф и лов), м егакариоцитопоэза


(ф орм и рование тром боци тов), а такж е проходит д и ф ф е р ен ц и ­
ровка Д К, N K -клеток и В -лим ф оцитов.
— П редш ественники Т -л и м ф о ц и то в для прохож дения л и м ф оп оэза
мигрирую т из костного м озга в тимус и слизистую оболочку п и ­
щ еварительного тракта (внетим ическое развитие).
• Периферические органы. В периф ерических лим ф оидны х органах
(селезёнка, л им ф ати чески е узлы , неи нкап сули рован ная л и м ф ои д ­
ная ткань) зрелы е наи вны е ли м ф о ц и ты контактирую т с антигеном
и А П К. Если антигенраспозн аю щ ий рецептор ли м ф оц и та связы ва­
ет ком плем ентарны й антиген в периф ерическом л и м ф ои д н ом о р ­
гане, то л и м ф о ц и т вступает н а путь дальнейш ей д и ф ф ерен ц и ровки
в реж им е им м унного ответа, т.е. начинает пролиф ерировать и про­
дуцировать эф ф екто р н ы е м олекулы — ци токины , п ерф ори н , гран-
зимы и др. Т акую доди ф ф ерен ц и ровку ли м ф оц и тов на периф ерии
назы ваю т иммуногенезом. В результате имм уногенеза ф ормирую тся
клоны эф ф екто р н ы х ли м ф оц и тов, распознаю щ их антиген и орга­
низую щ их деструкцию как его сам ого, так и пери ф ерических тка­
ней организм а, где этот антиген присутствует.
Клетки иммунной системы. В состав им м унной систем ы входят клетки
различного происхож дения — м езенхим ного, эк то - и энтодерм ального.
• Клетки мезенхимного генеза. К ним о тносят клетки, д и ф ф ер ен ц и ­
ровавш иеся из предш ественников лим ф о/гем атоп оэза. Р азнови д­
ности лимфоцитов — Т , В и N K , которы е в процессе им м унного
ответа кооперирую тся с различны м и лейкоцитами — м о н о ц и там и /
м акроф агам и, н ей троф илам и, эо зи н о ф и л ам и , базоф и лам и, а такж е
Д К , тучны м и клеткам и и эн дотелиоцитам и сосудов. Д аж е эритро­
циты вносят свой вклад в реализацию им м унного ответа: транспор­
тирую т им м унны е ком плексы « ан ти ге н -ан т и т ел о -к о м п л ем ен т » в
печень и сел ёзен ку д л я ф агоцитоза и разруш ения.
• Эпителий. В состав некоторы х лим ф оидны х органов (тим ус, н е­
которы е н еи нкап сули рован ны е л им ф оидны е ткан и ) входят
эпителиальны е клетки эктодерм ального и энтодерм ального про­
исхож дения.
Гуморальные факторы. П ом им о клеток, «им мунная материя» пред­
ставлена растворим ы м и м олекулам и — гуморальными ф акторам и . Это
продукты В -лим ф оцитов — антитела (они же им м уноглобулины ) и рас­
творим ы е медиаторы м еж клеточны х взаим одействий — цитокины .
К о м п о н е н ты и м м у н н о й систе м ы 25

ТИМУС
В тим усе (thymus) проходит л и м ф о п о эз значительной части
Т -л и м ф о ц и то в («Т» происходит о т слова «Thymus»). Т им ус состоит из
2 долей, каж дая из которы х окруж ена капсулой и з соединительной
ткани. П ерегородки, идущ ие от капсулы , разделяю т тимус на дольки.
В каж дой дольке тим уса (рис. 2-2) вы деляю т 2 зоны: по периф ерии —
корковая (cortex), в центре — м озговая (medulla). Объём органа заполнен
эпителиальны м каркасом (эпителий), в котором располагаю тся тимоци-
ты (незрелы е Т -л и м ф о ц и ты тим уса), Д К и макрофаги. Д К располож ены
преим ущ ественно в зоне, переходной между корковой и м озговой. М а­
кроф аги присутствую т во всех зонах.
• Эпителиальные клетки своим и отростками обхваты ваю т л и м ­
ф оциты тимуса (тим оциты ), поэтом у их назы ваю т «nurse cells»
(клетки-«сиделки» или клетки -«няньки»). Э ти клетки не только
поддерж иваю т развиваю щ иеся тим оци ты , но такж е продуцирую т

Клетки-«няньки» Делящийся Тимоциты


Эпителиальные
(nurse cells) тимоцит Д
клетки коры

Трабекула Капсула

ш га
Q. п
5

Погибший
тимоцит

Кровеносный
сосуд
Дендритные \/ Макрофаги
Эпителиальные клетки
клетки Тельца мозгового вещества
Гассаля

Рис. 2 -2 . С троен и е дол ьк и тимуса


26 Глава 2

ци токины И Л -1, И Л -3, И Л -6, И Л -7, L IF , G M -C S F и экспрессиру­


ют молекулы адгезии LFA -3 и IC A M -1, ком плем ентарны е м олеку­
лам адгезии на поверхности тим оци тов (C D 2 и LFA -1). В мозговой
зоне долек располож ены плотны е образования из скрученны х э п и ­
телиальны х клеток — тельца Гассаля (тельца тим уса) — места к о м ­
пактного скоп лен ия дегенерирую щ их эпителиальны х клеток.
• Тимоциты диф ф еренцирую тся и з костном озговы х С К К . И з ти м о ­
цитов в процессе д и ф ф ер ен ц и р о вки образую тся Т -л и м ф оц и ты ,
способны е распознавать антигены в ком п лексе с М Н С . О днако
больш инство Т -л и м ф о ц и то в л и б о не см ож ет обладать этим свой­
ством , л и б о будет распознавать аутоантигены . Д л я предотвращ е­
ни я выхода таких клеток на периф ерию в тимусе инициируется их
эл и м и н ац и я путем индукции апоптоза. Т аким образом , в норм е в
ци ркуляцию из тим уса вы ходят только клетки, способны е распо­
знавать антигены в ком п лексе со «своими» М Н С , но при этом не
индуцирую щ ие развитие аутоим м унны х реакций.
• Гематотимический барьер. Т им ус сильно васкуляризован. С тенки
кап илляров и венул образую т гем атотим ический барьер на входе в
тимус и, возм ож но, на выходе и з него. Зрелы е ли м ф оц и ты выходят
из тим уса л и б о свободно, так как каж дая долька им еет эф ф ер ен т­
ны й л и м ф ати чески й сосуд, вы носящ ий ли м ф у в лим ф ати чески е
узлы средостения, л и б о путём экстравазации через стенку постка-
пи ллярны х венул с вы соким эндотелием в корково-м озговой об ла­
сти и /и л и через стенку обы чны х кровеносны х капилляров.
• Возрастные изменения. К м ом енту рож дения тимус полностью
сф орм и рован. О н густо заселён тим оци там и в течение всего д ет­
ства и до м ом ента полового созревания. После пубертата тимус
начинает ум еньш аться в размерах. Т и м эктом и я у взрослых не п ри­
водит к серьёзны м наруш ениям им м унитета, поскольку в детстве и
подростковом возрасте создаётся необходимы й и достаточны й пул
пери ф ерических Т -л и м ф о ц и то в на всю оставш ую ся ж изнь.

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ
Л и м ф атические узлы (рис. 2-3) — м нож ественны е, сим м етрично рас­
полож енны е, и н капсулирован ны е пери ф ерические л и м ф ои д н ы е органы
бобовидной ф о р м ы , разм ером от 0,5 д о 1,5 см в длину (при отсутствии
воспаления). Л и м ф атические узлы через аф ф ерентны е (при носящ и е)
л и м ф ати чески е сосуды (их несколько на каж дый узел) дренирую т тка-
К ом п он ен ты и м м ун н о й систем ы 27

Приносящие
лимфатические сосуды
Герминативные
центры
Лимфатические
фолликулы

Корковая часть
с синусами

Мозговая часть
с синусами

Выносящий
лимфатический Паракортикальная
сосуд зона (тимусзависимая)

Приносящие
лимфатические
сосуды

В-лимфоциты

Посткапилпярная
Посткапилпярная венула
венула
Фолликулярные
Т-лимфоциты дендритные
клетки
М акроф аги
Вена

Артерия

Выносящий
лимфатический
сосуд
Рис. 2-3. С троен и е ли м ф ати ческ о го узла м ы ш и: а — к о р ко вая и м озговая части.
В к орков ой части расп о л о ж ен ы л и м ф ати ческ и е ф олли кулы , о т которы х в м озго­
вую часть отходят м озговы е тяж и ; б — распределен и е Т - и В -лим ф оц и тов. Т им ус­
зави си м ая зо н а вы делена розовы м ц ветом , ти м уснезави сим ая зо н а — ж ёлты м.
Т -л и м ф о ц и ты поступаю т в паренхим у узла и з п осткап и лл яр н ы х венул и вступа­
ю т в ко н так т с ф ол ли к у л яр н ы м и ден др и тн ы м и клеткам и и В -лим ф оц и там и
28 Глава 2

невую ж идкость. Т аким образом , л им ф ати чески е узлы — «таможня» для


всех вещ еств, в том числе для антигенов. И з анатом ических ворот узла
вместе с артерией и веной вы ходит еди нственны й эф ф ерен тн ы й (вы н о ­
сящ и й ) сосуд. В итоге л и м ф а попадает в грудной л и м ф ати чески й проток.
П аренхим а лим ф ати ческого узла состоит и з Т -кл еточн ой , В -клеточной
зон и мозговых тяжей.
• В-клеточная зона. К орковое вещ ество разделено соединительно­
тканн ы м и трабекулами на радиальны е секторы и содерж ит л и м ф о ­
идны е ф олликулы , это В -лим ф оцитарная зона. С трома ф олликулов
содерж ит ф олликулярны е дендритны е клетки (Ф Д К ), ф орм ирую ­
щ ие особое м икроокруж ение, в котором происходит уникальны й
для В -лим ф оцитов процесс сом атического гипермутагенеза ва­
риабельны х сегм ентов генов иммуноглобулинов и отбор наиболее
аф ф ин ны х вариантов антител («созревание аф ф ин ности антител»).
Л им ф оид ны е ф олликулы проходят 3 стадии развития. Первичный
фолликул — м елкий ф олликул, содерж ащ ий наивны е В -лимф оциты .
П осле того как В -лим ф оциты вступаю т в иммуногенез, в л и м ф о ­
идном ф олликуле появляется герминативный (зародышевый) центр,
содерж ащ ий ин тенсивно пролиф ерирую щ ие В -клетки (это прои с­
ходит прим ерно через 4—5 дней после активн ой им м унизации). Это
вторичный фолликул. П о заверш ении иммуногенеза лим ф оидны й
ф олликул сущ ественно уменьш ается в размере.
• Т-клеточная зона. В паракорти кальной (Т -зави си м ой ) зоне л и м ф а ­
тического узла располож ены Т -л и м ф о ц и ты и интердигитальны е
Д К (они отличаю тся о т Ф Д К ) костном озгового происхож дения,
которы е презентирую т антигены Т -лим ф оцитам . Ч ерез стенку
п осткап иллярн ы х венул с вы соким эндотелием происходит мигра­
ц и я ли м ф о ц и то в из крови в л им ф ати чески й узел.
• Мозговые тяжи. П од паракорти кальной зоной располож ены содер­
ж ащ ие м акроф аги мозговы е тяж и. П ри активн ом им м унном ответе
в этих тяж ах м ож но видеть м нож ество зрелых В -лим ф оцитов —
плазм атические клетки. Т яж и впадаю т в синус м озгового вещ ества,
и з которого вы ходит эф ф ерен тн ы й л и м ф ати чески й сосуд.

СЕЛЕЗЁНКА
Селезёнка — относительно больш ой непарны й орган м ассой около
150 г. Л и м ф о и д н ая т к а н ь селезёнки — белая пульпа. С елезёнка — л и м ­
ф оц и тар н ая «таможня» для ан тигенов, попавш их в кровь. Л им ф оциты
К о м п о н е н ты и м м у н н о й систе м ы 29

Капсула

Трабекула
Васкулярный. Первичный
синусоид фолликул
Маргинальная
зона Белая
пульпа
Периартериолярная
лимфоидная
муфта (PALS)

Красная Герминативный
пульпа центр

Артерия

Рис. 2-4. С елезёнка человека. Т им усзави си м ая и ти м уснезави сим ая зо н ы селе­


зёнки. С коп л ен и е Т -л и м ф о ц и то в (зелёны е клетки) вокруг артери й, вы ш едш их из
трабекул, образуетти м усзави сим ую зону. Л и м ф ати ческий ф олликул и окруж аю ­
щая его л и м ф ои дн ая т к а н ь белой пульпы ф орм ирую т тим уснезависим ую зону. Т ак
ж е как и в ф олликулах л и м ф ати ческ и х узлов, здесь присутствую т В -лим ф оциты
(ж ёлты е клетки) и ф олли кулярн ы е ден дри тн ы е клетки. В торичны й ф олликул с о ­
держ и т герм и нати вн ы й ц ентр с бы строделящ им ися В -лим ф оц и там и, окруж ён ­
ны ми кольцом малых п о коящ и хся л и м ф о ц и то в (м антией)

селезёнки накапливаю тся вокруг артериол в виде так назы ваем ы х пери-
артериолярны х муф т (рис. 2-4).
Т -зави си м ая зо н а муфты неп осредственно окруж ает артериолу.
В -клеточны е ф олликулы располож ены ближ е к краю муфты. А ртерио-
лы селезёнки впадаю т в синусоиды (это уже красная пульпа). С ин усои­
ды заканчиваю тся венулам и, соби раю щ им ися в селезёночную вену,
несущ ую кровь в воротную вену печени. К расную и белую пульпу раз­
д еляет диф ф узн ая м аргинальная зона, населенная особой популяцией
В -лим ф оцитов (В -клетки м аргинальной зоны ) и особы м и м акроф ага­
ми. Клетки м аргинальной зоны являю тся важ ны м связую щ им звеном
между врож дённы м и при обретённы м им м унитетом . Здесь происходит
сам ы й первы й ко н так т организован ной л и м ф о и д н ой ткани с возм ож ­
ны м и патогенам и, циркулирую щ им и в крови.

ПЕЧЕНЬ
П ечень вы полняет важ ны е им м унны е ф у н кц и и , что вы текает из сле­
дую щ их ф актов:
• п ечень — м ощ ны й орган л и м ф о п о эза в эм б риональн ом периоде;
30 Глава 2

• аллогенны е трансплантаты печени отторгаю тся менее интен си вно,


чем другие органы ;
• толерантность к вводим ы м перорально антигенам мож но ин дуц и­
ровать только при норм альном ф изиологическом кровоснабж ении
печени и не удаётся индуцировать после операции по созданию
портокавальны х анастом озов;
• печень синтезирует белки острой ф азы (С Р Б , M BL и д р .), а такж е
белки системы ком плем ента;
• в печени содерж атся разны е субпопуляции ли м ф оц и тов, в том ч и с ­
ле уникальны е л и м ф о ц и ты , сочетаю щ ие при знаки Т - и N K -клеток
(N K T -клетки).

Клеточный состав печени


Гепатоциты ф орм ирую т паренхиму печени и содерж ат оч ен ь мало
молекул М Н С -I. М олекулы M H C -II гепатоциты в норм е почти не н е­
сут, однако их эксп р есси я м ож ет возрастать при заболеваниях печени.
Клетки Купфера — м акроф аги печени. О ни составляю т о кол о 15% от
общ его числа клеток печени и 80% всех м акроф агов организм а. П лот­
ность м акроф агов вы ш е в перипортальны х областях.
Эндотелий син усоидов печени не им еет базальной м ем браны — т о н ­
кой внеклеточной структуры , состоящ ей и з разны х ти п ов коллагенов и
других белков. Э ндотелиальны е клетки ф орм ирую т м онослой с просве­
там и , через которы е ли м ф о ц и ты могут непосредственно кон такти ро­
вать с гепатоцитам и. К ром е того, эндотелиальны е клетки экпрессирую т
различны е рецепторы -«м усорщ ики» (лея ре цептор ы ).
Лимфоидная система печени, кроме л и м ф оцитов, содерж ит ан ато­
м ический отдел ци ркуляции ли м ф ы — пространства Д иссе. Э ти про­
странства с одной стороны непосредственно контактирую т с кровью
синусоидов печени, а с другой — с гепатоцитам и. Л и м ф оток в печени
значителен — не м енее 15-20% всего ли м ф о то ка организма.
Звёздчатые клетки (клетки Ито) располож ены в пространствах Д и с­
се. О ни содерж ат ж ировы е вакуоли с витам ином А, а такж е характерны е
для гладкомы ш ечны х клеток а -а к т и н и десм ин. Звёздчаты е клетки м о­
гут трансф орм и роваться в м иоф ибробласты .
К о м п о н е н ты и м м у н н о й систем ы 31

ЛИМФ ОИДНАЯ ТКАНЬ СЛИЗИСТЫХ


ОБОЛОЧЕК И КОЖИ
Н еин капсулированн ая л и м ф о и д н ая ткан ь слизисты х оболочек пред­
ставлена глоточны м ли м ф о и д н ы м кольцом П ирогова—Вальдейера,
пейеровы м и бляш кам и то н к о й ки ш к и , ли м ф о и д н ы м и ф олликулам и
ап п ен ди кса, л и м ф о и д н о й тканью слизисты х оболочек желудка, ки ш еч ­
ника, бронхов и бронхиол, органов м очеполовой систем ы и других сли­
зистых оболочек.
Пейеровы бляшки (рис. 2-5) — групповы е л им ф ати чески е ф олли ку­
лы , располож енны е в lamina propria то н ко й ки ш ки. Ф олликулы , точнее
Т -клетки ф олликулов, прим ы каю т к ки ш ечном у эпителию под так н а­
зы ваемы м и М -клеткам и («М» от Membranous, эти клетки не им ею т м и ­
кроворси нок), являю щ и м ися «входными воротами» пейеровой бляш ки.
О сновная масса ли м ф о ц и то в располож ена в В -клеточны х ф олликулах
с зароды ш евы м и центрам и. Т -клеточн ы е зоны окруж аю т ф олликул
ближе к эпителию . В -лим ф оциты составляю т 5 0 -7 0 % , Т -л и м ф оц и ты —
10—30% всех клеток пейеровой бляш ки . О сн овн ая ф у н кц и я пейеровы х
бляш ек — поддерж ание им м уногенеза В -лим ф оцитов и их д и ф ф ерен ц и -

Ворсинка

Мышечный слой
слизистой оболочки

Подслизистая
оболочка

Лимф атические
фолликулы
пейеровой бляшки

Рис. 2 -5 . П ейерова бляш ка в стен ке к и ш ки : а — о бщ и й вид; б — упрощ ённ ая


схема; 1 — эн тероц и ты (эп и тел и й к и ш ки ); 2 — М -кл етк и ; 3 — Т -к л ето ч н ая зона;
4 — В -клеточн ая зон а; 5 — ф о л ли ку л . М асш таб меж ду структурам и не вы дер­
ж ан
32 Глава 2

ровка в плазм атические клетки , продуцирую щ ие антитела — преим ущ е­


ственно секреторны е IgA. П родукция IgA в слизистой оболочке киш ки
составляет более 70% общ ей еж едневной продукции им муноглобулинов
в о рганизм е — у взрослого человека около 3 г IgA каж дый день. Более
90% всего синтезируем ого организм ом IgA экскретируется через сл и зи ­
стую оболочку в просвет ки ш ки.
Внутриэпителиальные лимфоциты. П о м и м о организован ной л и м ­
ф оид ной ткан и в слизисты х оболочках есть и одиночны е внутриэпи­
телиальны е Т -л и м ф о ц и ты , д и ссем и н и рован н ы е среди эпителиальны х
клеток. Н а их поверхности эк сп р ессирована особая молекула, обесп е­
чиваю щ ая адгезию этих ли м ф о ц и то в к эн тероци там , — интегрин а Е
(C D 103). П орядка 10-50% внутриэпителиальны х ли м ф оц и тов состав­
ляю т TCRy8+C D 8 a a * Т -лим ф оциты .
Глава 3
МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЁННОГО
ИММУНИТЕТА

Врождённый им м унитет — наиболее ран н и й защ итны й механизм


как в эволю цион ном плане (он сущ ествует практически у всех м ного­
клеточны х), так и по врем ени ответа, развиваю щ егося в первые часы и
дни после п р о н и кн о вен и я чуж еродного материала во внутренню ю сре­
ду, т.е. задолго д о развития адаптивной им м унной реакц ии. Зн ачитель­
ную часть патогенов инактивирую т и м ен н о врож дённы е механизмы
им мунитета, не доводя процесс до развития им м унного ответа с уча­
стием л и м ф оцитов. И то лько если м еханизм ы врож дённого им м уните­
та не справляю тся с п рон икаю щ и м и в организм патогенам и, в «игру»
вклю чаю тся лим ф оциты . П ри этом адаптивны й им м унны й ответ н е ­
возмож ен без вовлечения м еханизм ов врож дённого иммунитета. Кроме
того, врож дённы й им м унитет играет главную роль в удалении апоп то-
тических и некротических клеток и рекон струи рован ии повреж денны х
органов. В механизмах врож дённой защ иты о рганизм а важ нейш ую роль
играю т первичны е рецепторы для патогенов, систем а ком плем ента, ф а ­
гоцитоз, эн догенн ы е п еп ти ды -антиб иотики и ф акторы защ иты от ви­
русов — ин терф ероны . Ф у н кц и и врож дённого им м унитета схем атично
представлены на рис. 3-1.

РЕЦЕПТОРЫ РАСПОЗНАВАНИЯ «ЧУЖОГО»


Н а поверхности м икроорган изм ов присутствую т повторяющиеся мо­
лекулярные углеводные и липидные структуры, которы е в подавляю щ ем
больш инстве случаев отсутствуют н а клетках о рганизм а хозяина. О собые
рецепторы , распозн аю щ ие этот «узор» н а поверхности патогена, — PR R
(Pattern Recognition Receptors — паттернраспознаю ш ие рецепторы ) — п о ­
зволяю т клеткам врож дённого им м унитета обнаруж ивать м икробны е
клетки. В зависи м ости от локали зац и и вы деляю т растворим ы е и мем­
бранны е ф орм ы PRR.
• Циркулирующие (растворимые) рецепторы д ля патогенов — белки
сы воротки крови , синтезируем ы е печенью : липоп олисахаридсвя-
34 Глава 3

Воспаление
(HSP, В-дефензины, Удаление апоптотических
фибронектин,
и некротических клеток
продукты перекисного
окисления липидов и др.)

Ф у н кц и и
в р о ж д ён н о го и м м у н и тета


----- —-------- Г
Распознавание Элиминация бактерий
РАМР микробов из организма

TLR
1 1
1 (шГ) RLR
Клеточные |
J1
Гуморальные
факторы факторы

Рис. 3-1. Функции врождённого иммунитета. Обозначения: РАМР (Pathogen-


Associated Molecular Patterns) — молекулярные структуры микроорганизмов, HSP
(Heat Shock Proteins) — белки теплового шока, TLR (Toll-Like Receptors), NLR
(NOD-Like Receptors), RLR (RIG-Like Receptors) — клеточные рецепторы

зы ваю щ ий б елок (L B P — Lipopolysaccharide Binding Protein), к о м ­


по н ен т систем ы ком п лем ен та C lq и белки острой ф азы M B L и
С -р еакти вн ы й б елок (С РВ ). О ни непосредственно связы ваю т м и­
кробны е продукты в ж идких средах организм а и обеспечиваю т воз­
м ож ность их поглощ ен ия ф агоц итам и , т.е. являю тся опсон инам и
(от греч. opsonein — делаю щ ий вкусны м ). К ром е того, некоторы е из
них активирую т систем у ком плем ента.
— С Р В , связы вая ф осф орилхолин клеточны х стен ок ряда бактерий
и одноклеточны х грибов, опсон изирует их и активирует систему
ком плем ента по классическом у пути.
— M B L принадлеж ит к сем ейству коллектин ов. И м ея сродство к
остаткам м аннозы , эксп о н и р о ван н ы м на поверхности многих
м икробны х клеток, M BL запускает л екти н овы й путь активации
ком плем ента.
М е ха н и зм ы в р о ж д ё н н о го и м м уни те та 35

— Белки сурфактанта лёгких — S P -A и S P -D принадлеж ат к тому


же м олекулярном у сем ейству коллектин ов, что и M BL. О н и , ве­
роятн о, им ею т знач ен и е в оп со н и зац и и (связы вании антител с
клеточной стен кой м икроорган изм а) лёгочного патогена — од­
ноклеточного грибка Pneumocystis carinii.
• Мембранные рецепторы. Э ти рецепторы располож ены к ак н а н а­
ружных, так и н а внутренних м ем бранны х структурах клеток.
— TLR ( Toll-Like Receptor — То11-подобный рецептор; т.е. сходны й
с То11-рецептором д розоф и лы ). О дни из них непосредственно
связы ваю т продукты патогенов (рецепторы для м аннозы м а­
кроф агов, T L R дендритны х и других клеток), другие работаю т
совм естно с ин ы м и рецепторам и: н ап ри м ер, C D 14 молекула на
м акроф агах связы вает ком плексы бактериального л и поп оли-
сахарида (Л П С ) с LB P, a T L R -4 вступает во взаим одействие с
C D 14 и передаёт соответствую щ ий сигнал внутрь клетки. Всего
у м лекопитаю щ их о п и сан о 13 различны х вариантов T L R (у чело­
века по ка только 10).
• Цитоплазматические рецепторы:
— N O D -рецепторы (N O D 1 и N O D 2) находятся в цитозоле и с о ­
сто ят из трёх дом енов: N -кон цевого C A R D -д ом ен а, централь­
ного N O D -дом ена (N O D — Nucleotide Oligomerization Domain —
д о м ен олигом еризаци и нуклеотидов) и С -кон ц евого L R R -до-
мена. Различие меж ду этим и рецепторам и заклю чается в к о л и ­
честве C A R D -дом енов. Рецепторы N O D 1 и N O D 2 распознаю т
мурам ил пептиды — вещ ества, образую щ иеся после ф ерм ен та­
тивного гидролиза пеп тидогликана, входящ его в состав клеточ­
н ой стен ки всех бактерий. N O D 1 распозн аёт мурамилпептиды
с кон цевой м езоди ам иноп им елиновой кислотой (m eso-D A P),
которы е образую тся только и з пеп ти догликан а грам отрицатель-
ны х бактерий. N O D 2 распозн аёт м урам илдипептиды (мурам ил-
д и п еп ти д и гликозилированн ы й м урам илдипептид) с концевы м
D -изоглутам ином или D -глутам иновой ки слотой, являю щ иеся
результатом гидролиза пептидогликана как грамполож ительны х,
так и грам отрицательны х бактерий. К ром е того, N O D 2 имеет
сродство к м урам илпептидам с кон цевы м L-л и зи н ом , которые
есть только у грам полож ительны х бактерий.
— RIG-подобные рецепторы (R L R , R IG -L ike Receptors): RIG -1 (Retin-
oic acid-Inducible Gene I), M DA5 (M elanoma Differentiation-asso­
ciated Antigen 5) и L G P2 (Laboratory o f Genetics and Physiology 2).
36 Глава 3

Все три рецептора, кодируем ы е этим и генам и, им ею т сходную


хим ическую структуру и локализую тся в цитозоле. Рецепторы
R IG -I и M DA5 распознаю т вирусную Р Н К . Роль белка LG P2
п ока неясна; возм ож но, он вы п о л н яет роль хеликазы , связы ва­
я сь с двуцепочечной вирусной Р Н К , м оди ф и цирует её, что об­
легчает последую щ ее распознавание с пом ощ ью R IG -I. R IG -I
распознаёт односпиральную Р Н К с 5-триф осф атом , а такж е
относительно короткие (<2000 пар основани й) двуспиральны е
Р Н К . M DA5 различает дли нны е (>2000 п ар основани й) д вусп и ­
ральны е Р Н К . Т аких структур в цитоплазм е эукариотической
клетки нет. Вклад RIG-1 и М DA5 в распозн аван ие конкретны х
вирусов зависи т о т того, образую т л и д ан н ы е м икроорганизм ы
соответствую щ ие ф орм ы РН К .

ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛОВ С ТОН-ПОДОБНЫ Х


РЕЦЕПТОРОВ
Все T L R использую т одинаковую принципиальную схему передачи
активац ионн ого си гн ала в ядро (рис. 3-2). П осле связы ван и я с лигандом
рецептор привлекает один или несколько адапторов (M yD 88, TIRA P,
T R A M , T R IF ), которы е обеспечиваю т передачу сигнала с рецептора
на каскад сери н -тр ео н и н о вы х киназ. П оследние вы зы ваю т активацию
ф акто р о в тр ан скр и п ц и и N F -кВ (Nuclear Factor o f к -chain B-lymphocytes),
AP-1 (Activator Protein I), IR F3, IR F5 и IR F7 (Interferon Regulatory Fac­
tor), которы е транслоцирую тся в ядро и индуцирую т эксп ресси ю генов-
м иш еней.
Все адаптеры содерж ат T I R -домен и связы ваю тся с T IR -дом енами
T O L L -подобны х рецепторов (Toll/Interleukin-1 Receptor, так же как ре­
цептора для И Л -1) путём гом оф ильного взаимодействия. Все известны е
T O L L -подобн ы е рецепторы , за исклю чением TL R 3, передаю т сигнал
через адаптер M yD88 (М у 0 8 8 -за в и с и м ы й путь). С вязы ван и е M yD88 с
T L R 1/2 /6 и T L R 4 происходит при пом ощ и дополнительного адаптера
TIR A P, которы й не требуется в случае T L R 5, T LR 7 и TLR9. В передаче
сигнала с TL R 3 адап тер M yD88 не участвует; вместо него используется
TR 1F (М у 0 8 8 -н езав и си м ы й путь). T L R 4 использует как M yD88-
зави си м ы й , так и М у 0 8 8 -н езав и си м ы й пути передачи сигнала. Однако
связы вание T L R 4 с T R IF происходит при пом ощ и дополнительного
адап тера TRA M .
М е ха н и зм ы в р о ж д ё н н о го и м м уни те та 37

TLR5 TLR1 П ов ер хн ость


ИЛИ TLR2 TLR4
TLR6
кл етки

|Триацил- Диацил-
Флагеллин липо- лило-
| пептиды пептиды

TR A M
TL R 7 TIRAP TIRAP, Д вух- TLR3
TL R 9 цепо-
CpG-ДНК

M yD 88
IRAK-1 /IR AK -4

TRAF-6

Ц ито зо л ь
TBK1
Q J N K (МАР-киназы)

Протеооомальная
деградация

Гены цитокинов воспаления Гены интерферонов


Гены пролиферации и дифференцировки типа I

Рис. 3-2. Пути передачи сигналов с ТоП-подобных рецепторов (TLR). Указанные


на рисунке TLR3, TLR7, TLR9 — внутриклеточные эндосомальные рецепторы;
TLR4 и TLR5 — мономерные рецепторы, встроенные в цитоплазматическую
мембрану. Трансмембранные димеры: TLR2 с TLR I или TLR2 с TLR6. Тип рас­
познаваемого димерами лиганда зависит от их состава

МуГ)88-зависимый путь. А даптер M yD88 состоит из N -концевого


D D -д ом ен а ( Death Domain — д ом ен см ерти) и С -кон ц евого T IR -
дом ена, связан н ого с рецептором с пом ощ ью гом оф ильного T I R -
T IR взаим одействия. M yD88 привлекает киназы IR A K -4 (Interleukin-1
Receptor-Associated Kinase-4) и IR A K -1 через взаимодействие с их
аналогичны м и D D -дом енам и. Это сопровож дается их последовательным
ф осф орили рованием и активац ией. П осле этого IR A K -4 и IRAK-1
отделяются от рецептора и связы ваю тся с адаптером T R A F6, которы й,
в свою очередь, привлекает киназу ТАК1 и убикви ти н-лигазны й
комплекс (на рис. 3-2 не по казан ), что приводит к акти вац и и ТАК1.
ТАК1 активирует две группы м иш еней:
• 1кВ -киназу (IK K ), состоящ ую и з субъединиц IK K a, IKK(i и IKKy.
В результате ф актор тран скр и п ц и и N F -кВ освобож дается от и н ги ­
бирую щ его его белка 1кВ и транслоцируется в клеточное ядро;
38 Глава 3

• каскад м итоген-активируем ы х про теи н ки н аз (M A P-к и н аз), спо­


собствую щ ий акти вац и и ф акторов тран скри п ц и и группы АР-1.
С остав А Р - 1 варьирует и зависи т о т ти п а активирую щ его сигнала.
О сновн ы е его ф орм ы — гомодимеры c -Ju n или гетеродимеры c-Jun
и c-F os.
Результатом активац ии обоих каскадов является ин дукция эк сп р ес­
сии антим икробн ы х ф акторов и м едиаторов воспаления, в том числе
ф актора некроза опухолей альф а Ф Н О а (T N F a ), которы й, воздействуя
на клетки ауто кр и н н о , вы зы вает эксп ресси ю дополнительны х генов.
К ром е того, АР-1 ин ици ирует тр ан скр и п ц и ю генов, ответственны х за
пролиф ерацию , д и ф ф ер ен ц и р о вку и регуляцию апоптоза.
Му088-независимый путь. П ередача сигнала происходит через адап­
т е р T R IF или TR1F:TRA M и приводит к активац ии ки назы Т В К 1, кото­
рая, в свою очередь, активирует ф актор тран скри п ц и и 1RF3. П оследний
индуцирует эксп ресси ю ин терф еронов 1 ти п а, которы е, как и Ф Н О а в
М у 0 8 8 -зав и си м о м пути, воздействую т н а клетки аутокрин но и акти ви ­
рую т экспрессию дополнительны х генов (interferon response genes). А к­
тиваци я различны х сигнальны х путей при стим уляции T L R , вероятно,
обеспечивает нап равленность врож дённой им м унной систем ы н а б орь­
бу с тем или ин ы м типом ин ф екц и и .
С равнительная характеристика врож дённы х и адаптивны х механиз­
мов резистентности приведена в табл. 3-1.
С ущ ествую т субпопуляции лим ф оцитов со свойствам и, «промежу­
точны м и» между таковы м и неклон оти пны х м еханизм ов врож дённо­
го им м унитета и клон оти пны х ли м ф о ц и то в с больш им разнообразием
рецепторов д ля антигенов. О ни не пролиф ерирую т после связы вания
антигена (т.е. эк сп ан си и клон ов не происходит), но в них сразу ин ду­
цируется продукция эф ф екторны х молекул. О твет не слиш ком с п ец и ­
ф ичен и наступает бы стрее, чем «истинно лим ф оц и тарн ы й », им м унная
пам ять не ф орм ируется. К таки м лим ф о ц и там м ож но отнести:
• внутриэпителиальны е у5Т -лим ф оциты с перестроенны м и генами,
кодирую щ им и T C R ограниченного р азнообразия, связы ваю т л и ­
ганды ти п а белков теплового ш ока, нетип ичн ы е нуклеотиды , ф о с ­
ф о ли п и д ы , M H C -IB ;
• В 1-лим ф оциты брю ш ной и плевральной полостей им ею т п ере­
стр о ен н ы е гены , кодирую щ ие BCR ограниченного разнообразия,
которы е обладаю т ш ирокой перекрёстной реактивностью с бакте­
риальны м и антигенам и.
Механизмы врождённого иммунитета
Таблица 3 -1 . С равн ен ие биологических свойств рец епторов врож дённого и адап ти вн ого им м унитета
Антигенраспозиающие рецепторы В- и
Свойства Врождённые рецепторы идя патогенов
Т-лимфоцитов
Уникальность Неклональные (одинаковы у всех клеток К лональные (у каждого лим фоцита и его кло­
определённого гистотипа; одинаковы и рас­ на свой неповторимый рецептор — клонотип-
творимые рецепторы) ные рецепторы)
Геномная последователь­ Кодируются неперестроенными генами «за­ Кодируются генами, претерпевающ ими со ­
ность родышевого генома» матическую перестройку Д Н К в процессе
лим фопоэза
Диапазон распознавания Распознаю т широкие группы патогенов Распознаю т огромное разнообразие (> 10'*)
антигенных эпитопов
Специфичность Распознаю т именно «чужое, микробное» Распознаю т конкретные антигены
(паттерны — образы патогенности), попав­
шее в организм
Распознаваемые детер­ Повторяющиеся структуры углеводов, ли п и ­ Разнообразные, преимущ ественно пептиды
минанты дов, двухцепочечной Р Н К , неметилирован-
ный C p G -мотив бактериальной Д Н К и неко­
торые другие групповые маркёры патогенов
Скорость развития и м ­ После связывания патогена безотлагательно После распознавания патогена в течение 7 сут
мунного ответа развиваются процессы, направленные на его и более происходит пролиферация клонов
деструкцию (быстрый ответ) лим ф оцитов и синтез антител. Деструктивная
ф аза иммунного ответа отсрочена
Наступающие биологические последствия
Гуморально- опосредо­ Развитие локальных сосудистых реакций, В-лимфоциты продуцируют специфические
ванные последствия управляемых медиаторами дегранулирую- антитела, нейтрализующие патогены посред­
ших тучных клеток (гистамин, Ф Н О а) и ством опсонизации или образования иммун­
ферментными каскадами кининовой систе­ ных комплексов
мы и системы коагуляции; в результате про­
исходит экссудация в ткани белков сыворот­
ки крови, в том числе опсонинов
Окончание табл. 3-1

Свойства Врождённые рецепторы для патогенов Антигенраспозиающие рецепторы В- и


Т-лимфоцитов
Клеточно-опосредован- Фагоцитоз патогена и его «переваривание»: Цитотоксические Т-лимфоциты специф иче­
ные последствия хемотаксис в очаг воспаления нейтрофилов ски уничтожают инфицированные или изм е­
из крови, затем моноцитов и других л ейко­ нённые клетки
цитов;
индукция биосинтеза в нейтрофилах анти­
бактериальных пептидов (дефензинов и др.);
биосинтез воспалительных цитокинов, обе­
спечивающих развитие адаптивного иммун­
ного ответа
События при повторном При повторном попадании патогена в ор ­ При повторном попадании того же патоге­
контакте с патогенном ганизм ответ врождённых иммунных меха­ на в организм иммунный ответ развивается
низмов может быть таким же или ниже, чем быстрее и существенно сильнее (феномен
предыдущий (в результате «износа» и израс­ иммунной памяти). В ряде случаев возможно
ходования эффекторны х систем) развитие пожизненного иммунитета
М е ха низм ы в р о ж д ё н н о го и м м ун и те та 41

К категории ли м ф о ц и то в с «промежуточны ми» свойствам и относят


такж е N K -ли м ф о ц и ты , или естественны е киллеры.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ
О собая субпопуляция ли м ф о ц и то в — естественны е киллеры (N K -
клетки, натуральны е киллеры ). О ни диф ф еренц ирую тся из обш ей
л им ф оидной кл етки -предш ествен ника и in vitro способны спон танн о,
т.е. без предварительной и м м уни зации , убивать некоторы е опухоле­
вые, а такж е и н ф и ц и р о ван н ы е вирусам и клетки. N K -клетки являю тся
больш им и гранулярны м и л и м ф о ц и там и , не экспрессирую щ им и
линейны х м аркёров Т - и В -клеток (C D 3, C D 19). В циркулирую щ ей
крови норм альны е киллеры составляю т о ко л о 15% всех м ононуклеар-
ных клеток, а в ткан ях л окали зован ы в печени (больш инство), красной
пульпе селезён ки , слизисты х оболочках (особенно репродуктивны х о р ­
ганов).
Больш инство N K -кл ето к содерж ит в цитоплазм е азуроф ильны е
гранулы, где д еп о н и р о ван ы ци тотокси чески е белки п ерф ори н , гранзим ы
и гранулизин.
Главны ми ф ун кц и ям и N K -кл ето к являю тся р аспозн аван ие и эл и ­
м ин ац ия клеток, ин ф и ц и р о ван н ы х м икроорган изм ам и, изм енённы х
в результате злокачественного роста, л и б о о п со н изирован ны х IgG -
антителам и, а такж е си н тез ц и то к и н о в И Ф Н у, Ф Н О а , G M -C S F , И Л-8,
И Л-5. In vitro при культивировании с И Л -2 N K -клетки приобретаю т вы ­
сокий уровень ци толитической активн ости по отнош ен ию к ш ироком у
спектру м иш еней, превращ аясь в так назы ваем ы е LAK-клетки .
О бщ ая характеристика N K -клеток представлена на рис. 3-3. Главные
маркёры N K -клеток — молекулы С Р 5 6 и C D 1 6 (F c y R III). C D 16является
рецептором для F c -ф рагм ента lgG . Н а N K -клетках им ею тся рецепторы
для И Л - 15 — ростового ф актора N K -кл ето к, а такж е для ИЛ-21 — цито-
ки на, усиливаю щ его их активац ию и цитолитическую активность. Важ­
ную роль играю т молекулы адгезии, обеспечиваю щ ие кон такт с другими
клетками и м еж клеточны м матриксом : VLA-5 способствует п ри ли п а­
нию к ф ибронектин у; CD1 la /C D 1 8 и C D 1 1b /C D 18 обеспечиваю т п ри­
соединение к м олекулам эндотелия ICAM -1 и 1САМ -2 соответственно;
VLA-4 — к молекуле эндотелия VCAM-1; C D 31, м олекула гом оф ильно-
го взаим одействия, ответственна за д и апедез (вы хож дение через сосу­
дистую стенку в окруж аю щ ую ткань) N K -кл ето к через эп ители й; C D 2,
рецептор для эри троц итов барана, является м олекулой адгезии, которая
42 Глава 3

Рис. 3 -3 . О бщ ая характеристи ка N K -клеток. IL15R и IL21R — рец епторы для


И Л -15 и ИЛ-21 соответствен но

взаим одействует с LFA -3 (C D 58) и ин ици ирует взаим одействие N K -


клеток с другим и л и м ф о ц и там и . П ом им о C D 2, н а N K -клетках человека
вы являю тся и некоторы е другие м аркёры Т -л и м ф оц и тов, в частности
C D 7 и гом одим ер C D 8 a , но не C D 3 и T C R , что отличает их от N K T -
лим ф оцитов.
• П о эф ф екторны м ф у н кц и ям N K -клетки близки к Т -лим ф оцитам :
о ни проявляю т цитотоксическую активн ость в отнош ен ии клеток-
м иш еней по том у ж е перф орин -гранзим овом у механизму, что и
ЦТЛ (см. рис. 1-4 и рис. 6-4), и продуцирую т ци токины — И Ф Н у,
Ф И О , G M -C S F , И Л -5, И Л-8.
• О тличие естественны х киллеров о т Т -л и м ф о ц и то в состоит в том,
что у них отсутствует T C R и они распозн аю т ком плекс антиген—
Механизмы в р о ж д ё н н о го и м м ун и те та 43

М Н С ины м (не вполне ясн ы м ) способом . N K не ф орм ирую т клет­


ки им м унной памяти.
• Н а N K -клетках человека есть рецепторы , отн о сящ и еся к семейству
K IR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors), способны е связы вать
молекулы М Н С -I собственны х клеток. О днако эти рецепторы не
активирую т, а ингибирую т киллерную ф ункц ию норм альны х ки л­
л еров. К ром е того, на N K -клетках есть такие им мунорецепторы ,
к ак FcyR, и эк сп р ессирована м олекула C D 8 , им ею щ ая сродство к
М НС-1.
• Н а уровне Д Н К гены K IR не перестраиваю тся, но на уровне п ер­
вичного транскри пта происходит альтернативны й спл ай си н г, что
обеспечивает определённое разнообразие вариантов этих рец еп то­
ров у каж дой отдельной N K -клетки . Н а каж дом норм альном к и л ­
лере эк спрессировано более одного варианта KIR.
• H.G. Ljunggren и К. Кагге в 1990 г. сф орм улировали гипотезу «missing
self» («отсутствие своего»), согласно которой N K -клетки расп о зн а­
ют и убиваю т клетки своего о рганизм а с п о н и ж ен н ой или нару­
ш енной экспрессией молекул М Н С -I. П оскольку субнорм альная
экспрессия М Н С -I возни кает в клетках при патологических п р о ­
цессах, наприм ер при вирусной и н ф ек ц и и , опухолевом перерож ­
д ен и и , N K -клетки способны убивать и н ф и ц и рован н ы е вирусами
или перерож дённы е клетки собственного организм а. Гипотеза
«missing self» схем атично представлена на рис. 3-4.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
К ом плем ент — систем а сы вороточны х белков и нескольких белков
клеточных м ем бран, вы полняю щ их 3 важны е ф ункц ии: опсонизацию
м икроорганизм ов д ля дальнейш его их ф агоц итоза, и н и ц и ац и ю сосу­
дистых реакц ий воспаления и перф орацию м ем бран бактериальны х
и других клеток. Компоненты комплемента (табл. 3-2, 3-3) обозначаю т
буквами л ати нского алф ави та С , В и D с добавлением арабской ц и ф ­
ры (ном ер ком п онента) и дополнительны х строчны х букв. К ом п он ен ­
ты классического пути об означаю т лати н ско й буквой «С» и арабским и
Цифрами (С 1, С2 ... С 9), д ля субком понен тов ком плем ента и продуктов
расщ епления к соответствую щ ему об означен ию добавляю т строчны е
лати нски е буквы (С 1q, СЗЬ и т.д.). А ктивированны е ком п оненты выде­
ляю т чертой над литерой, ин активирован ны е ком п оненты — буквой «i»
(наприм ер, iC3b).
44 Глава 3

IT IM - m o ih b
Нет
лизиса
Ингибиторный
рецептор

УМ)
© Активационный
рецептор
Лизис

Адапторная
молекула

ФО
© Исход
МНС-1
зависит
от баланса
сигналов
Активационный
лиганд

Рис. 3-4 . Г и потеза «m issingself» (отсутствие своего). На ри сунке представлен ы три


ти п а взаим одей стви я N K -к л е т о к с м и ш ен ям и . На N K -клетках и м еется д в а типа
расп ознаю щ и х рецепторов: ак ти в ац и о н н ы е и и нги би торн ы е. И нгибиторн ы е
рец епторы разли чаю т молекулы М Н С -I и угнетаю т сигнал о т активац и о н н ы х
рец епторов, которы е, в свою очередь, оп р едел яю т л и б о молекулы М Н С -I (н о с
м ен ьш ей аф ф и н н о сть ю , чем и н ги би торн ы е р ец епторы ), л и б о М Н С -п о д о бн ы е
молекулы : а — кл етка-м и ш ен ь не эксп ресси рует ак ти вац и о н н ы х л и ган до в, и л и ­
зи са не происходит; б — к л етк а-м и ш ен ь эксп ресси рует ак ти в ац и о н н ы е л и г а н ­
д ы , н о н е эксп ресси рует М Н С -I. Т акая клетка подвергается л и зи су ; в — клетка-
м и ш ен ь содерж и т как молекулы М Н С -I, так и а к ти в ац и о н н ы е лиган ды . Исход
взаим одействия зав и си т о т бал ан са си гн алов, идущ их о т ак ти вац и о н н ы х и инги
биторны х рец еп то р о в N K -к л ето к

• Активация комплемента (рис. 3-5). В норм е, когда внутренн яя сре­


да о рганизм а «стерильна» и патологического распада собственны х
тканей не происходит, уровень активн ости системы ком плем ента
невы сок. П ри появлении во внутренней среде м икробны х п р о ­
дуктов происходит активация систем ы ком плем ента. О на может
происходить по трём путям: альтернативном у, классическом у и
лектиновом у.
— Альтернативный путь активации. Его ин ици ирую т неп осредствен­
но поверхностны е молекулы клеток м икроорган изм ов [ф акторы
альтернативного пути им ею т буквенное обозначение: Р (проп ер-
д и н ), В и D[.
М е ха низм ы в р о ж д ё н н о го и м м ун и те та

Классический П ектиновы й А л ь тер н ати в н ы й


п уть путь п у ть

Иммунный комплекс

Активация

V ^ . V 02) С2Ь

Клетка-
мишень
(например,
бактериальная, Мембраноповреждающий
ш2Я Я Я % Я £ Ь ) комплекс
Рис. 3-5. А ктивация систем ы ком п лем ента и образо ван и е м ем браноатакую щ его
ком п лекса. П оясн ен и я см . в тексте, а так ж е в табл. 3-2, 3-3. А кти ви рованн ы е
к о м п он ен ты , согласно меж дународному соглаш ени ю , надчёркнуты
46 Глава 3

Таблица 3-2. К ом п о н ен ты си стем ы ком п лем ента


Компонент
Функции компонента в каскаде комплемента
комплемента
Активация комплемента
C lq К омпонент комплекса С lqrs. Взаимодействует с Fc-
фрагментами антител иммунных комплексов, что приводит к
активации С1г. Классический путь активации
С 1г К омпонент комплекса С lqrs. В активированной форме яв­
ляется протеазой, гидролизующей и активирующей C ls.
Классический путь активации
C ls К омпонент комплекса С lqrs. В активированной форме обла­
дает активностью протеазы, гидролизующей компоненты С4 и
С2. Классический путь активации
С4 Расщепляется с образованием С4а и С4Ь. С4Ь адсорбируется
на мембранах и принимает участие в конвертировании СЗ.
Классический путь активации
С2 Взаимодействует с С4Ь и конвертируется при помощи
C ls в С2а (протеазный компонент СЗ/С 5-конвертазы ).
Классический путь активации
СЗ Расщепляется конвертазой С4Ь2а (СЗ-конвертазой) на ана-
филатоксин СЗа и опсонин СЗЬ. Служит компонентом С5-
конвертазы. СЗ участвует в каскаде комплемента при актива­
ции по всем трём путям
В Участвует в активации комплемента по альтернативному пути.
Ф актор В взаимодействуете мембраносвязанным СЗЬ. рас­
щепляется фактором D на Ва и ВЬ и образует СЗ-конвертазу —
СЗЬВЬ
D Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путём его
расщепления на Ва и ВЬ
MBL М аннозосвязывающий лектин. Участвует в активации ком­
племента по лектиновому пути. Аналог C lq компонента клас­
сического пути, однако, в отличие от него, способен связы ­
ваться с патогеном напрямую, используя при этом в качестве
лигандов остатки маннозы, фукозы и N -ацетилгюкозамина
M ASP-1, MASP-2 M BL-ассоциированные сериновые протеазы 1 и 2. Участвуют
в активации комплемента по лектиновому пути. Аналоги С 1г и
C ls классического пути. Образуют комплекс с MBL. MASP-2
расщепляет С4 на С4а и С4Ь
М е ха н и зм ы в р о ж д ё н н о го и м м уни те та 47

О кон чан ие т аб л. 3 -2

Компонент
Функции компонента в каскаде комплемента
комплемента
ф иколины Участвуют в активации комплемента по лектиновому пути.
Аналоги MBL. Распознаю т на поверхности патогенов олигоса­
хариды, содержащие ацетилированные остатки, но не манно-
зосодержащие углеводы. Подобно MBL образуют комплекс с
MASP-1 и MASP-2. У человека известно 3 фиколина: L, М и Н
Мембраноатакующий комплекс
С5 Расщепляется С5-конвертазой (С2а4ЬЗЬ или ВЬ2СЗЬ); С5а яв ­
ляется анафилатоксином, С5Ь связывает С6
С6 С5Ь6 образует комплекс с С7
С7 Комплекс С5Ь67 встраивается в клеточную мембрану и связы ­
вает С8
С8 В заимодействуете комплексом С5Ь67; образует стабильный
мембранный комплекс и связывает С9
С9 К омплекс С5Ь678 полимеризует в мембране 10-16 молекул С9
с образованием поры. Это приводит к лизису клетки
Рецепторы к компонентам комплемента (CR)
CR1 (CD35) Рецептор к СЗЬ/С4Ь. Блокирует образование СЗ-конвертазы,
стимулирует ф агоцитоз микроорганизмов, опсонизированных
СЗЬ и С4Ь
CR2 (CD21) Связывает C3d и iC3b. Активирует В-клетки. Опосредует сорб­
цию комплемент-содержащих иммунных комплексов; а также
служит рецептором для вируса Э п ш тей н а-Б ар р и ВИЧ
CR3 ( C D llb / Белок семейства интегринов. Связывает iC3b. Обусловливает
C D 18) адгезию клеток и их экстравазацию. Стимулирует фагоцитоз
иммунных комплексов
CR4 ( C D llc / Белок семейства интегринов. Связывает iC3b. Обусловливает
C D I8) адгезию клеток и их экстравазацию. Стимулирует фагоцитоз
иммунных комплексов
C5aR (CD88) Связывает С5а. Активирует макрофаги, «запускает» деграну­
ляцию тучных клеток
48 Глава 3

Таблица 3 -3 . О сновны е эф ф ек ты бел ко в систем ы ком п лем ента и ф рагм енто в их


расщ еп лени я

Компонент
Биологическая активность белка
комплемента
С2Ь Является прокинином. Расщепляется плазмином с образова­
нием С 2-кинина, вазоактивного пептида с кининоподобной
активностью. Вызывает расширение сосудов и увеличение
проницаемости капилляров
С За, С4а, С5а А нафилатоксины (С5а — наиболее сильны й), участвуют в
индукции высвобождения гистамина, серотонина и других
вазоактивных медиаторов из тучных клеток, увеличивают про­
ницаемость капилляров
СЗЬ, iC3b, С4Ь Основная функция — иммунная адгезия и опсонизация.
Связываю т иммунные комплексы с мембранами макрофагов,
нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элим ина­
ция комплексов макрофагами селезёнки и печени)
С5а Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих кле­
ток в очаг воспаления и усиление их активности
С5Ь6789 (мем­ Повреждение мембраны, формирование трансмембранных
браноатакующий пор, высвобождение содержимого клетки. Клетки млекопи­
комплекс) тающих и грамотрицательные бактерии разрушаются в резуль­
тате осмолизиса. Грамположительные бактерии устойчивы и
не лизируются
Ва Хемотаксис нейтрофилов
ВЬ Активация макрофагов, подавление их миграции, а также уси­
ление прилипания и распластывания на поверхности

❖ И з всех белков систем ы ком плем ента в сы воротке крови боль­


ш е всего СЗ — его кон центраци я в норм е составляет 1,2 м г/м л.
П ри этом всегда им еется небольш ой, но зн ачим ы й уровень
сп он танн ого расщ еп лен ия СЗ с образованием С За и СЗЬ.
К ом пон ент СЗЬ — о п со н и н , т.е. он способен ковалентно свя­
зы ваться как с поверхностны м и молекулам и м и кроорган и з­
мов, так и с рецепторам и на ф агоцитах. К ром е того, «осев»
на поверхности клеток, СЗЬ связы вает ф актор В. Тот, в свою
очередь, становится субстратом д ля сы вороточной сериновой
протеазы — ф актора D , которы й расщ епляет его н а ф рагм ен ­
ты Ва и ВЬ. СЗЬ и ВЬ образую т на поверхности м икроорга­
ни зм а активн ы й ком п лекс, стабилизируем ы й пропердином
(ф актор Р).
М е ха низм ы в р о ж д ё н н о го и м м ун и те та 49

❖ К ом плекс СЗЬ/ВЬ служ ит С З-конвертазой и значительно по­


вы ш ает уровень расщ еп лен ия СЗ по ср авнени ю со сп он тан ­
ны м. К ром е того, после связы ван и я с СЗ он расщ епляет С5 до
ф рагм ентов С 5а и С5Ь. М алые ф рагм енты С 5а (наиболее силь­
ны й ) и С За — ан аф илатоксины ком плем ента, т.е. медиаторы
воспалительной р еакц ии. О ни создаю т условия для миграции
ф агоц итов в очаг воспаления, вы зы ваю т дегрануляцию туч­
ных клеток, со кращ ение гладких м ы ш ц. С 5а такж е вызывает
повы ш ение экспрессии на ф агоцитах CR1 и CR3.
❖ С С5Ь начинается ф орм и р о ван и е «м ем браноатакую щ его к о м ­
плекса», вы зы ваю щ его п ерф орацию м ем браны клеток м и к ро­
ор ганизм ов и их лизи с. С начала образуется ком плекс С 5 Ь /С 6 /
С7, встраиваю щ ийся в м ем брану клетки. О дна из субъединиц
ком п он ен та С8 — С8Ь — присоединяется к ком плексу и ката­
лизирует полим еризацию 1 0 -1 6 м олекул С9. Э тот полим ер и
ф орм ирует неспадаю щ ую ся пору в м ем бране, имею щ ую д и а ­
метр около 10 нм . В результате клетки стан овятся неспособ­
ны м и поддерж ивать осм оти ческий баланс и лизирую тся.
— Классический и лектиновый пути сходны друг с другом и отли ча­
ю тся о т альтернативного способом акти вац и и СЗ. Главной С З-
конвертазой классического и л екти н ового пути служ ит ком плекс
С 4Ь /С 2а, в котором протеазной активностью обладает С2а, а С4Ь
ковалентно связы вается с поверхностью клеток м икроорган из­
мов. П рим ечательно, что б елок С2 гом ологичен ф актору В, даж е
их гены располож ены рядом в локусе M H C -III.
❖ П ри акти вац и и по л екти н овом у пути один и з белков острой
ф азы — M B L — взаим одействует с м аннозой на поверхности
клеток м икроорган изм ов, а M B L -ассо ц и и рован н ая сери н о-
вая протеаза (M A S P — Mannose-bindingprotein-Associated Serine
Protease) катализирует акти вац и о н н о е расщ еп лен ие С4 и С2.
❖ С ерин овой протеазой классического пути служ ит С Is, одна
из субъединиц ком плекса C lq r2s2. О н а активи руется, когда по
край ней мере 2 субъединицы C lq связы ваю тся с ком плексом
антиген—антитело. Т аки м образом , классический путь акти ­
вации ком п лем ен та связы вает врож дённы й и адаптивны й и м ­
мунитет.
• Рецепторы компонентов комплемента. И звестно 5 типов рецепторов
для ком п онентов ком плем ента (C R — Complement Receptor) н а раз­
личны х клетках организм а.
50 Глава 3

— CR1 эк сп рессирован на макроф агах, нейтроф илах и эри троц и ­


тах. О н связы вает СЗЬ и С4Ь и при н аличии других стим улов к
ф агоцитозу (связы вания ком п лексов а н т и ген -ан т и т е л о через
FcyR и ли п ри воздействии И Ф Н у — продукта активированны х
Т -ли м ф оц и тов) оказы вает перм иссивное действие н а ф агоц и ­
ты . CR1 эри троц итов через С4Ь и СЗЬ связы вает растворимы е
им м унны е ком плексы и доставляет их к м акроф агам селезёнки
и печени, об еспечивая тем сам ы м клиренс крови от иммунных
ком плексов. П ри наруш ении этого м еханизма им м унны е ком ­
плексы вы падаю т в осадок — преж де всего в базальны х мем бра­
нах сосудов клубочков п очек (C R 1 есть и на подоцитах клубочков
п очек), приводя к развитию глом ерулонеф рита.
— C R 2 В -лим ф оцитов связы вает продукты деградации СЗ — C3d
и iC3b. Э то в 10 0 0 0 -1 0 0 000 раз увеличивает восприим чивость
В -лим ф оцита к своем у антигену. Эту же м ембранную моле­
кулу — C R 2 — использует в качестве своего рецептора вирус
Э пш тей на—Барр — возбудитель и н ф ек ц и он н ого мононуклеоза.
— CR3 и C R 4 такж е связы ваю т iC3b, которы й, как и активн ая ф о р ­
ма СЗЬ, служ ит о п сон ином . В случае если C R 3 уже связался с
растворим ы м и полисахаридам и ти п а б ета-глю канов, связы ва­
ни я iC3b с C R 3 сам ого по себе достаточно для стим уляции ф а­
гоцитоза.
— C 5aR состоит из сем и дом енов, пенетрирую щ их м ем брану клет­
ки. Т акая структура характерна д ля рецепторов, связанны х с
G -белкам и (белки, способны е связы вать гуаниновы е нуклеоти­
ды , в том числе ГТФ).
• Защита собственных клеток. С обственны е клетки организм а за­
щ ищ ен ы от деструктивны х воздействий активн ого ком плем ента
благодаря так назы ваем ы м регуляторны м белкам систем ы ком п ле­
мента.
— C l -ингибитор (C lin h ) разруш ает связь C lq с C lr2 s2 , тем самым
ограничивая врем я, в течение которого С Is катализирует акти ва­
ц и онное расщ еп лен ие С4 и С2. К ром е того, C lin h ограничивает
спонтанную активац ию С1 в плазм е крови. П ри генетическом
д еф екте C lin h развивается наследственны й ангионевротический
отёк. Его патогенез состоит в хронически повы ш енной сп он тан ­
ной активац ии систем ы ком плем ента и избы точном накоплении
анаф и л акти н о в (С За и С 5а), вы зы ваю щ их отёки. Заболевание
лечат зам естительной терапией препаратом C lin h .
М е ха н и зм ы в р о ж д ё н н о го и м м ун и те та 51

— С4-связывающий белок — С 4В Р (С 4-Binding Protein) связы вает


С4Ь, предотвращ ая взаим одействие С4Ь и С2а.
— DAF (Decay-Accelerating Factor — ф актор, ускоряю щ ий деграда­
ц и ю , C D 55) ингибирует конвертазы классического и альтерн а­
тивн о го путей акти в ац и и ком плем ента, блокируя ф орм ирование
мем браноатакую щ его ком плекса.
— Фактор Н (растворимый) вытесняет ф актор В из комплекса с СЗЬ.
— Фактор I (сы вороточная протеаза) расщ епляет СЗЬ на C3dg и
iC3b, а С4Ь - на С 4с и C4d.
— Мембранный кофакторный белок М СР ( Membrane Cofactor Pro­
tein, C D 46) связы вает СЗЬ и С4Ь, делая их доступны м и для ф а к ­
тора I.
— Протектин (C D 59). С вязы вается с С5Ь678 и предотвращ ает после­
дую щ ее связы вание и полим ери зацию С 9, блокируя тем самым
об разован ие м ем браноатакую щ его ком плекса. П ри наследствен­
ном деф екте про текти н а или D A F развивается пароксизм альная
ночная гем оглобинурия. У таких больны х эп изодически возн и ­
каю т приступы внутрисосудистого л и зи са собственны х эри тро­
цитов активи рованны м ком плем ентом и происходит экскреци я
гем оглобина почкам и.

ФАГОЦИТОЗ
Фагоцитоз — особы й процесс поглощ ен ия клеткой крупны х м акро-
м олекулярны х ком п лексов или корпускулярны х структур. «Профессио­
нальные» фагоциты у м лекопитаю щ их — два типа д и ф ф еренц ированны х
клеток — ней троф илы и м акроф аги, которы е созреваю т в костном мозге
из С К К и им ею т общ ую пром еж уточную клетку-предш ественник. Сам
термин «фагоцитоз» принадлеж ит И .И . М ечникову, которы й описал
клетки, участвую щ ие в ф агоц итозе (н ейтроф илы и м акроф аги ), и
осн овн ы е стадии ф агоц итарного процесса: хем отаксис, поглощ ение,
переваривание.
Нейтрофилы составляю т значительную часть лей коц и тов п е­
ри ф ери ч еской крови — 6 0 -7 0 % , или 2 ,5 -7 ,5 х 1 0 9 клеток в 1 л к р о ­
ви. Н ейтроф илы ф орм ирую тся в костном м озге, являясь основн ы м
продуктом миелоидного кроветворени я. О ни покидаю т костны й мозг
на предпоследней стадии развития — палочкоядерной ф орм е, или на
последней — сегм ен тоядерной. Зрелы й ней троф ил циркулирует 8 -1 0 ч
и поступает в ткани . О бщ ая продолж ительность ж и зни н ей троф и л а —
52 Глава 3

2 - 3 сут. В норм е нейтроф илы не выходят и з сосудов в периф ерические


ткан и , но о ни первы м и м игрирую т (т.е. подвергаю тся экстравазаци и) в
очаг воспаления за счёт бы строй экспрессии молекул адгезии — VLA-4
(лиганд на эн дотелии — V CA M -1) и интегрина C D 1 lb /C D 18 (лиганд на
эндотелии — 1САМ -1). Н а их наруж ной мембране вы явлены эк скл ю ­
зивн ы е м аркёры — C D 66a и C D 66d (раково-эм б ри он альн ы е ан ти ге­
ны ). Н а рисунке 3-6 представлено участие н ей троф илов в ф агоцитозе
(м играци я, поглощ ение, дегрануляция, внутриклеточны й ки лли нг, де­
градация, экзоцитоз и апоптоз) и основн ы е процессы , происходящ ие в
этих клетках при акти вац и и (хем окинам и, ци токинам и и м икробны ми
вещ ествам и, в частности РА М Р) — дегран уляци я, об разован ие ак ти в ­
ных ф орм кислорода и син тез ци токинов и хем окинов. А поптоз н ей р о ­
ф илов и их ф агоц итоз м акроф агам и м ож но рассм атривать к ак важную
составную часть воспалительного процесса, так как своеврем ен ное их
удаление препятствует деструктивном у действию их ф ерм ентов и раз­
личны х молекул н а окруж аю щ ие клетки и ткани.

1. Миграция нейтрофилов 2. Поглощение


из крови в очаг воспаления опсонизированных
и неопсонизированных
микроорганизмов,
их киллинг
в фаголизосоме
и полная
их деградация

Рис. 3 -6 . О сн о в н ы е п роцессы , происходящ и е в нейтроф илах (Н Ф ) при их ак т и ­


ваци и и ф агоц и тозе
М е х а н и зм ы в р о ж д ё н н о го и м м у н и те та 53

Моноциты и макрофаги. М оноциты являю тся «промежуточной


форм ой», в крови их 5 -1 0 % от общ его числа лейкоц итов. Их н азн а­
чение — стать оседлы м и м акроф агам и в тканях (рис. 3-7). М акроф аги
локализую тся в определённы х участках л и м ф о и д н ой ткани: м едулляр­
ных тяж ах л им ф ати чески х узлов, красной и белой пульпы селезёнки.
К летки, производны е м оноц итов, присутствую т практически во всех
нелим ф оидны х органах: клетки К упф ера в печени, м икрогли я нервной
системы , альвеолярны е м акроф аги, клетки Л ангерганса кож и, остео­
класты, м акроф аги слизисты х оболочек и серозны х полостей, ин терсти­
циальной ткан и сердца, подж елудочной ж елезы , м езангиальны е клетки
почек (на рисунке не показаны ). М акроф аги способствую т поддерж а­
нию гом еостаза, о ч и щ ая организм от старею щ их и апоптотических кл е­
ток, восстанавливая ткан и после и н ф ек ц и и и травмы . М акроф аги

Альвеолярные МФ Клетки Купфера печени


F4/80,OW. CD68*, сиалоадгезин*, MR' F4/80*, сиалоадгезин*, CD68'
. дектин-1*

Резидентные
перитонеальные
МФ F4/80hl,
CD11bnl,
C D 6 8 \ дектин-1*.
SIGNR1
Периферические
Воспалительные > _ _ ) моноциты
Мф F4/80*. / L Я С (F4/80low, CD11b*, CD68-
CD11bni. р дектин-1*)
CD68*. л а н ге р и н * 7 \ —J Микроглия
МНС-ll*, дектин-2* ^ F4/80*. CD11b', CD68*
Воспалительные Резидентные
CCR2* I \ CD 16*
Клетки Лангерганса кожи CD62L* ) CD14* МФ красной пульпы
F4/80*. CD11b*. CD68*, I CD14ni ' ! CD43* селезёнки
лангерин*, MHC-II*, F4/80*, CD68*, CD11,0W
дектин-2‘ сиалоадгезин10” .
MR*, лектин-?*

Интерстициальные
МФ белой пульпы селезёнки
ДК лимфатических узлов
С 0 1 с \ МНС-1Г, CD68low

Рис. 3-7. Г етерогенность к л ето к, происходящ и х о т м он оц итов. Т кан евы е м ак р о ­


ф аги (М Ф ) и ден дри тн ы е клетки (Д К ) происходят о т м о н о ц и то в ( МЫ) п ер и ф е­
р и ческ ой крови
54 Глава 3

слизисты х оболочек играю т ведущую роль в защ ите организм а. Д л я реа­


л и зац и и этой ф у н кц и и о ни имею т набор распознаю щ их рецепторов,
кислородозависим ы е и кислородонезависим ы е м еханизм ы киллинга
м икроорганизм ов. С ущ ественную роль в защ ите организм а от и н ф е к ­
ции играю т м акроф аги альвеолярны е и слизистой оболочки киш ечника.
П ервы е «работают» в относительно бедной о п сон и н ам и среде, поэто­
му о ни экспрессирую т больш ое количество паттернраспознаю щ их ре­
цепторов, вклю чая скавендж ер-рецеп торы , м ан н озн ы е рецепторы ,
Р -глю канспеци ф и чески е рецепторы , дектин-1 и др. П ри м икробной
и н ф ек ц и и в очаг п р о н и кн о в ен и я м икробов д оп олн и тельн о мигрирует
больш ое число воспалительны х м оноцитов, способны х д и ф ф ер ен ц и р о ­
ваться в различны е клеточны е л и н и и в зависимости от цитокинового
окруж ения.
Рецепторы мембраны макрофагов
• C D 115 (C S F -1R ) — рецептор для м оноц итарн ого колон иести м ули­
рую щ его ф актора (M -C S F ). П рисутствует такж е на мембране по-
лип о тен тн о й клетки -п р едш ествен н и ка гранулоцитов и м оноцитов
и уни потентного предш ественни ка м оноцитов.
• Рецепторы клеточной м ем браны м акроф агов, участвую щ ие в п р о ­
цессе ф агоцитоза.
— CD 14 — рецептор для ком п лексов бактериальны х Л П С с белками
сы воротки крови , связы ваю щ им и Л П С (L B P), а такж е липоара-
б и н о м ан н ан а клеточной стен ки м икобактерий и липотейхоевой
кислоты грам полож ительны х бактерий.
— Рецепторы для ф рагм ентов ф осф олип идны х м ем бран и других
ком п онентов собственны х повреж дённы х и умираю щ их клеток
(рецепторы-«мусорщики», scavenger receptors). Т аков, наприм ер,
C D 163 — рецептор для «старых» эритроцитов.
— Рецептор, связывающий маннозу (Macrophage Mannose Receptor).
П рисутствует н а м ем бране тканевы х м акроф агов и через м ан-
нозосодерж ащ ие поверхностны е структуры связы вает бактерии,
вирусы и грибки.
— Рецепторы для комплемента — CR3 (интегрин C D llb /C D I 8 ) и
CR4 (интегрин C D llc /C D 1 8 ) . П ом им о ком плем ента они с в я ­
зы ваю т и р яд бактериальны х продуктов: Л П С , л и п оф осф о-
гликан Leishmania, гем агглю тинин из ф и лам ен тов Bordetella,
поверхностны е структуры дрож ж евы х клеток Candida и грибков
Histoplasma.
М е ха н и зм ы в р о ж д ё н н о го и м м ун и те та 55

— C D64 — р ец ептор для F c -ф рагм ентов IgG — FcyRI (Fcy-рецептор


первого ти п а), обеспечиваю щ ий ф агоц итоз м акроф агам и им ­
мунных ком плексов. С и ла связы вания FcyRI с имм уноглобули­
нам и различны х изотипов убы вает в ряду: IgG 3 > IgG 1 > IgG4 >
IgG2.
• Рецепторы , осущ ествляю щ ие взаим одействие с ли м ф оц и там и . Н а­
ряду с уже упом януты м C D 64 к ним относят:
— рецепторы для цитокинов, вы рабаты ваемых активированны м и
ли м ф о ц и там и . С вязы вание с И Ф Н у и ф актором некроза опухо­
л и (Ф Н О ) активирует м акроф аг. Ч ерез рецептор для И Л - 10 м а­
кроф аг, напротив, инактивируется;
— CD40, В7, M H C -II — м ем бранны е молекулы для контактов с
ком п лем ен тарны м и м ем бранны м и м олекулам и л и м ф оцитов,
т.е. для непосредственны х м еж клеточны х взаимодействий.
У н ей троф илов такие рецепторы отсутствуют.
Последствия фагоцитоза. П осле того как ф агоц ит охватывает своей
м ем браной поглощ аем ы й объект и заклю чает его в м ем бранную везику­
лу, называемую ф аго со м о й , происходят следую щ ие события.
• Расщепление фагоцитированного материала. Э тот процесс идёт по
одинаковы м биохим ическим м еханизм ам во всех фагоцитах.
— Лизосомы — специ альны е внутриклеточны е органеллы , содер­
ж ащ ие набор гидролитических ф ерм ентов (кислы х протеаз и
гидролаз) с оптим ум ом pH порядка 4,0. В клетке лизосом ы сли­
ваю тся с ф агосом ам и в ф аголизосом у, где и происходят реакции
расщ епления поглощ ённого материала.
— Ферментные системы. Н А Д Ф -Н -окси дазы , супероксиддисмута-
за, N O -си н тазы , генерирую т активн ы е ф орм ы неорганических
окислителей, участвую щ их в деструкции ф агоц итированн ого
объекта: пероксид водорода (Н 20 2), супероксид ани он (0 ,~ ),
син глетны й ки слород (*02), радикал гидроксила ( О Н -), гипох­
ло р и д (ОС1~), окси д азота ( N 0 ) . А ктивация Н А Д Ф -Н -окси дазы
приводит к ф ор м и р о ван и ю так назы ваем ого «кислодородного
взрыва» (рис. 3-8). П ервичны м продуктом «кислородного взры ­
ва» является супероксидны й ани он 0 2_, которы й образуется при
переносе Н А Д Ф -Н -о кси дазо й электрона на кислород. С упе­
рокси дн ы й ан и он обладает слабы м б актери цидны м эф ф ектом
и является недолговечны м . В результате р еакц и и , катализируе­
мой ф ерм ентом супероксидисм утазой (С О Д ), и з двух молекул
супероксидного ан и он а ф орм ируется п ереки сь водорода, обла-
56 Глава 3

Рис. 3-8. Образование активных форм кислорода фагоцитами («кислородный


взрыв»). Обозначения: N A D PH -оксидаза — Н А ДФ -Н -оксидаза, NADP —
НАДФ

даю щ ая си л ь н о м м икробицидны м эф ф ектом . П ри оки слен и и


х л о р и д о в п ер еп и сь ю вод о р о д а в п р и су т ств и и м и е л о п е р о к с и д а -
зы (М П О ) об р азу ется м о щ н ы й ц и т о т о к с и ч е с к и й а г е н т — ги -
п о х л о р н а я к и сл о та Н О С1, при её о к и с л е н и и су п е р о к с и д н ы м
р ад и к ал о м — г и д р о к с и л ь н ы й р ад и к ал О Н , п р и о к и с л е н и и
г и п о х л о р и т -и о п а п е р е к и с ь ю во д о р о д а ф о р м и р у етс я с и н гл ет н ы й
к и с л о р о д ' 0 2, к о то р ы й я в л я е т с я и ст о ч н и к о м о б р а зо в а н и я д р у ­
го го б а к т е р и ц и д н о го вещ ества — о з о н а О , (н а р и с. н е п о к а за н ).
П р и в за и м о д ей с тв и и ги п о х л о р н о й к и с л о ты с а м и н о г р у п п о й
М еханизмы врож д ённого иммунитета 57

ф о р м и р у е т с я м и к р о б и ц и д н о е п р о и зв о д н о е м о н о х л о р а м и н а —
R -N H C 1.
• С екрец и я лити ч ески х ф ерм ентов и ок и сли тельны х рад и кал о в в м еж ­
клеточное простран ство, где о н и та к ж е о к а зы в а ю т б а к т е р и ц и д н о е
д е й с т в и е , н о п р и это м п о р аж аю т и со б с т в е н н ы е т к а н и . Н е й т р о ф и ­
л ы , п о м и м о уж е н а з в а н н ы х ве щ ес тв , п р о д у ц и р у ю т и с е к р ети р у ю т
к о л л а ге н азу , к а т е п с и н G , ж е л ати н а зу , э л а с т а зу и ф о с ф о л и п а з у А2.
• О б р азован и е и секреция цитокинов. М а к р о ф а ги и н е й т р о ф и л ы , а к ­
т и в и р о в а н н ы е п р о д у к та м и м и к р о о р г а н и зм о в , н а ч и н а ю т п р о д у ­
ц и р о в а т ь ц и т о к и н ы и др у ги е б и о л о г и ч е с к и а к т и в н ы е м ед и ато р ы ,
и н и ц и и р у ю щ и е в о с п а л и т е л ь н ы е р е а к ц и и в о чаге п р о н и к н о в е н и я
ч у ж ер о д н ы х а г е н т о в , п о д го та в л и в а я в о зм о ж н о с т ь р а зв и т и я а д а п ­
т и в н о г о и м м у н н о г о ответа.
— М а к р о ф а ги п р о д у ц и р у ю т и н т е р л е й к и н ы (И Л -1 , И Л -6 , И Л - 12);
х е м о к и н И Л -8 ; ф а к т о р н е к р о за о п ухол и а ( Ф Н О а ) ; п р о с т а гл а н -
д и н ы ; л е й к о т р и е н В4 (L T B 4 ); ф а к т о р , а к т и в и р у ю щ и й т р о м б о ­
ц и ты (Ф А Т ).
— Н е й т р о ф и л ы п р о д у ц и р у ю т Ф Н О а , И Л - 12, х е м о к и н И Л -8 , LT B 4
и Ф А Т.
• П р оцессин г и п резен тация анти ген а — о б р а зо в а н и е вн утри к л е то к
к о м п л е к с о в и з п р о д у к то в р а с щ е п л е н и я ф а го ц и т и р о в а н н о г о м а ­
те р и а л а с с о б с т в е н н ы м и м о л е к у л а м и M H C - I I и э к с п р е с с и я эти х
к о м п л е к с о в н а п о в е р х н о с ти к л е тк и д л я п р е з е н т а ц и и а н т и ге н о в
Т -л и м ф о ц и т а м . Э т о т п р о ц е с с о с у щ е ст в л я ет ся А П К : Д К , м а к р о ф а ­
гам и и др.

ЭНДОГЕННЫЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПЕПТИДЫ -


ПРИРОДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
П ептиды , обладаю щ ие активностью ан ти би оти ков, обнаруж ены в
к л е тк а х м н о ги х э у к а р и о т — о т р а с т е н и й д о ч е л о в е к а . О н и о б р азу ю тся
п утём п р о ц е с с и н г а б ол ее к р у п н ы х б е л к о в -п р е д ш е с т в е н н и к о в и с о д е р ­
ж а т 1 3 - 8 0 а м и н о к и с л о т н ы х о ст атк о в . И зу ч е н и е п р о т и в о м и к р о б н ы х
п еп т и д о в в н а с т о я щ е е в р ем я — эт о о д н о и з с а м ы х н о в ы х н ап р а в л е н и й
и сс л ед о в ан и й . В б азе д а н н ы х о п е п т и д а х -а н т и б и о т и к а х со д ер ж и тся
с в ы ш е 1200 н а и м е н о в а н и й .
В ы д е л я ю т н е с к о л ь к о гр у п п п е п т и д о в -а н т и б и о т и к о в , и з ко то р ы х
для человека важ ны так назы ваем ы е д еф ен зи н ы — пептиды , сод ер­
58 Глава 3

ж а щ и е н е с к о л ь к о ц и с т е и н о в , м еж д у к о т о р ы м и с ф о р м и р о в а н ы 3 д и -
с у л ь ф и д н ы е с в я зи . а - Д е ф е н з и н ы с о д е р ж а т с я в гр ан у л ах н е й т р о ф и л о в .
С и н т е з Р -д е ф е н з и н о в п р о и с х о д и т в к л е т к а х п о к р о в н ы х т к а н е й — э п и ­
т е л и я д ы х а т е л ь н ы х п утей и п и щ е в а р и т е л ь н о г о т р а к т а (р и с . 3 -9 ). Г л а в­
н ы м и и с т о ч н и к а м и а - д е ф е н з и н о в Г—IV т и п о в я в л я ю т с я н е й т р о ф и л ы
и м а к р о ф а г и , а - д е ф е н з и н о в V—VI т и п о в — к л е т к и П е н н е т а к и ш е ч н и ­
к а; р - д е ф е н з и н о в — э н д о т е л и о ц и т ы и к е р а т и н о ц и т ы . Д е ф е н з и н ы я в ­
л я ю т с я м н о г о ф у н к ц и о н а л ь н ы м и а г е н т а м и , и гр а ю щ и м и в а ж н у ю р о л ь
в п р о ц е с с е ф а г о ц и т о з а и в о с п а л е н и я . П ер в ы й э ф ф е к т — с п о с о б н о с т ь
у б и в а т ь б а к т е р и и , г р и б ы , о б о л о ч е ч н ы е ви р у с ы . О н м о ж е т р е а л и з о в ы ­
в а ть ся в н у т р и к л е т о ч н о (в ф а г о л и з о с о м е ) и в н е к л е т о ч н о . В р езу л ь тате
э к з о ц и т о з а д о в о л ь н о б о л ь ш и е к о н ц е н т р а ц и и д е ф е н з и н о в м о гу т н а ­
к а п л и в а т ь с я в в о с п а л и т е л ь н о м о ч аге. Д е ф е н з и н ы и н д у ц и р у ю т с и н т е з
И Л -8 и с а м и я в л я ю т с я х е м о а т т р а к т а н т а м и . О н и о к а з ы в а ю т р я д н е-

Дефензины

Подтип Клетки- Клетки-


продуценты Подтип продуценты
а HNP-1, -2, -3, Нейтрофилы,
Р Клетки
-4 макрофаги эндотелия,
HBD-1, -2, -3
HD-5, -6 кератиноциты
Клетки Пеннета

Рис. 3-9. Д е ф е н з и н ы и и х р о л ь в п р о ц е с с е в о с п а л е н и я и ф а г о ц и т о з а : а — и с т о ч ­
н и к и д еф ен зи н о в ; б — эф ф ек ты д еф ен зи н о в. О б озн ачен и я: М Н — м он оц и ты
М еханизм ы врож дённого иммунитета 59

сп ец и ф и ч еск и х эф ф ектов: стим улирую т ан ги оген ез, заж и вл ен и е ран,


и н д у ц и р у ю т а п о п т о з и и н г и б и р у ю т с и н т е з Ф Н О а , ч то в а ж н о н а з а ­
к л ю ч и т е л ь н ы х э т а п а х в о с п а л е н и я . В м есте с т е м д е ф е н з и н ы с т и м у л и ­
р ую т д и ф ф е р е н ц и р о в к у Д К.
Г е н ети ч ес к и е д е ф е к т ы п е п т и д о в -а н т и б и о т и к о в и ли н ео б х о д и м ы х
д л я и х ф у н к ц и о н и р о в а н и я к о ф а к т о р о в (н а п р и м е р , и о н н ы х к а н а л о в , та к
к а к а к т и в н о с т ь п е п т и д о в -а н т и б и о т и к о в « вы со к о ч у встви тел ьн а» к и о н ­
н о й с и л е ), в е р о я т н о , к о р р ел и р у ю т с р азв и ти е м п р о г р е д и е н т н о тек у щ ей
х р о н и ч е с к о й п ат о л о ги и с и н ф е к ц и о н н ы м и ф а к т о р а м и в э т и о л о г и и . Н а ­
п р и м е р , н а с е г о д н я ш н и й д е н ь д о к а з а н а с в я з ь р а зв и т и я м у к о в и с ц и д о за
с м у тац и е й ген а р егу л я т о р а м е м б р а н н о й п р о в о д и м о с т и C F T R , к о то р ая ,
в о зм о ж н о , о п р е д е л я е т с н и ж е н и е а к т и в н о с т и р -д е ф е н з и н а в э п и те л и и
д ы х ате л ьн ы х путей.

ИНТЕРФЕРОНЫ ТИПА I
К а к ф а к т о р ы п р о т и в о в и р у с н о й за ш и т ы и н т е р ф е р о н ы б ы л и о тк р ы ты
в 1957 г. A . Isaacs и J. L in d e n m a n n . В ы д ел я ю т и н т е р ф е р о н ы I, II и III
т и п о в . У ч е л о в е к а ги п I в к л ю ч а е т И Ф Н а , И Ф Н р , И Ф Н к , И Ф Н ш ,
И Ф Н е . Г лавная р о л ь во в р о ж д ё н н о й за щ и т е о т ви р у с о в п р и н ад л еж и т
И Ф Н а (в к л ю ч ае т 13 ч л е н о в ) и И Ф Н р (п р ед ста в л ен о д н и м ч л е н о м ).
И Ф Н а и И Ф Н р с о с т о я т и з о д н о й а - с п и р а л ь н о й ц е п и и з 165 и 166
а м и н о к и с л о т н ы х о с т а т к о в с о о т в е т с т в е н н о . Г ом ол о ги я м еж д у ц е п я м и
с о с т а в л я е т о к о л о 70% . К и н т е р ф е р о н а м т и п а II о т н о с и т с я И Ф Н у , а к
и н т е р ф е р о н а м III т и п а — и н т е р ф е р о н о п о д о б н ы е ц и т о к и н ы ИФН-А.1
(И Л -2 9 ), И Ф Н-А.2 (И Л -2 8 А ) и И Ф Н -А З (И Л -2 8 В ).
С ч и та ю т, ч то о с н о в н о й и с т о ч н и к и н т е р ф е р о н о в т и п а I в о р г а н и з ­
м е — п л а зм о ц и т о и д н ы е Д К . И н т е р ф е р о н ы — н е б о л ь ш и е б е л к и , с и н ­
те зи р у ем ы е в и н ф и ц и р о в а н н ы х в и р у со м к летках. И н д у к то р о м с и н т е за
и н т е р ф е р о н о в сл у ж ат м о л ек у л ы д в у с п и р а л ь н о й Р Н К . Д в у с п и р а л ь н а я
Р Н К м о ж е т б ы ть г е н о м н о й Р Н К ви р у с о в и л и п р о м еж у т о ч н ы м п р о д у к ­
то м т р а н с к р и п ц и и у Д Н К -с о д е р ж а ш и х в и р у со в. В к л е тк а х м л е к о п и т а ю ­
щ и х с о б с т в е н н ы х д в у с п и р а л ь н ы х Р Н К нет.
И н т е р ф е р о н ы т и п а I св я зы в а ю тс я со с п е ц и ф и ч е с к и м и р е ц е п т о р а м и
н а п о в е р х н о сти м н о ги х т и п о в к л е то к и м м у н н о й с и с т е м ы и сти м у л и р у ю т
п р о т и в о в и р у с н ы й и в н е к о то р ы х сл у ч аях п р о ти в о о п у х о л е в ы й и м м у н ­
н ы й о твет. П о д р о б н ее э т и д е й с т в и я о п и с а н ы н и ж е и п р ед ст ав л е н ы н а
р и с. 3-10.
60 Глава 3

О
IFNct, IFNp

_________________ ___________________
Подавляют репликацию вируса

Усиливают экспрессию МНС-1 и МНС-П


и презентацию АГ

Активируют NK-клетки

Рис. 3-10. Ф ункции И Ф Н а/Р

Влияние И Ф Н а /(3 на дендритны е клетки и В -лим ф оциты (р и с. 3 - 11)


И Ф Н а / Р сти м у л и р у ю т п р е в р а щ е н и е н езр ел ы х Д К (1 ) в зр елы е
(2 ). Э то п р и в о д и т к у с и л е н и ю и м и с и н т е за ц и т о к и н о в , х ем о к и н о в ,
э к с п р е с с и и м олекул М Н С , о с о б е н н о I к л а с с а , к о сти м у л я то р н ы х м о л ек у л ,
э к с п р е с с и и и с е к р е ц и и гл авн ы х ф а к т о р о в в ы ж и в а н и я и а к т и в а ц и и В2-
к л е то к — B A F F и A P R IL . Э ти л и г а н д ы , в заи м о д ей ству я с р е ц е п т о р а м и
В -к л е то к B A F F R и T A C I с о о т в е т с т в е н н о , при у ч асти и ц и т о к и н о в И Л -
10, Т Ф Р р и И Л - 15, с и н т ези р у е м ы х а к т и в и р о в а н н ы м и Д К , в ы з ы в а ю т в
н а и в н ы х В -к л е тк ах (3) п е р е к л ю ч е н и е и м м у н о гл о б у л и н о вы х ген о в С ц -
С у и С ц - С а и и х с о з р е в а н и е в Ig G (4 )- и 1§А (5 )-п лазм аб ласты . И Ф Н а / Р
в ы зы в а ю т а к т и в а ц и ю м а к р о ф а г о в с тем и ж е п о сл е д с тв и я м и , ч то и
д л я Д К (н а ри с. 3-11 н е п о к а за н о ). И Ф Н а / р я в л я ю т с я н ео б х о д и м ы м и
ц и т о к и н а м и д л я с о з р е в а н и я и п р о л и ф е р а ц и и В 1-к л е т о к — главн ы х
п р о д у ц е н то в е с те с тв е н н ы х ау то ан ти тел в о р ган и зм е.
В лияние И Ф Н а / Р на Т -к л ет к и (р и с. 3-11)
И Ф Н а / р сп о с о б с тв у ю т в ы ж и в а н и ю и п р о л и ф е р а ц и и C D 4 ' и C D 8*
Т -к л е т о к . И Ф Н а / Р у с и л и в а ю т ц и т о т о к с и ч е с к и е с в о й с т в а С 0 8 * Т -к л е т о к ,
а та к ж е м а к р о ф а г о в и N K -к л е т о к (н а ри с. 3-11 н е п о к а за н о ). В м есте с тем
И Ф Н а / р о к а зы в а ю т м о щ н о е а н т и п р о л и ф е р а т и в н о е и п р о а п о п т о зн о е
д е й с т в и е , у с и л и в а я э к с п р е с с и ю п р о а п о п т о т и ч е с к и х м олекул. Н ал и ч и е
о д н о в р е м е н н о п р о л и ф е р а т и в н ы х и а н т и п р о л и ф е р а т и в н ы х св о й ств
М еханизмы врож дённого иммунитета 61

0 MHCIT
С О в О /в б у ^ р ^ ! April

IFN a/p

IFN a/p

Апоптоз

Рис. 3-11. В л и я н и е И Ф Н с с/Р н а к л е т к и и м м у н н о й с и с т е м ы . О б о з н а ч е н и я : Blys


и A p ril — ф а к т о р ы в ы ж и в а н и я и а к т и в а ц и и В 2 -к л е т о к B A F F и A P R IL ; B A F F R и
T A C I — р е ц е п т о р ы В -к л е т о к . Э т а п ы 1—5 о п и с а н ы в т е к с те
62 Глава 3

с в я з а н о , в е р о я т н о , с вк л ю ч е н и ем н а р а з л и ч н ы х этап ах и н ф е к ц и о н н о г о
п р о ц е с с а и л и а д а п т и в н о г о и м м у н н о г о о т в е т а р а з л и ч н ы х р егу л ято р н ы х
м е х а н и зм о в , о п р е д е л я ю щ и х ч у в ст в и те л ь н о ст ь к л е тк и к д е й ст в и ю
И Ф Н а /р .
И нтерф ероны типа I индуцирую т ф ерм енты , наруш аю щ ие р еп ли кати в­
ны й цикл вирусов:
• о л и г о а д е н и л а т с и н т е т а зу , п о л и м е р и з у ю щ у ю А Т Ф в 2 ’,5 ’-о л и го м ер ы
(в н о р м е н у к л е о ти д ы в н у к л е и н о в ы х к и сл о та х с в я за н ы п о 3 ’,5 ’).
А н о м а л ь н ы е 2 ’,5 ’-о л и г о м е р ы ак т и в и р у ю т э н д о р и б о н у к л е а зу , к о ­
то р а я р а с щ е п л я е т их и за о д н о в и р у с н ы е н у к л е и н о в ы е к и сл о ты ;
• с е р и н т р е о н и н о в у ю к и н а зу Р 1 , ф о с ф о р и л и р у ю щ у ю ф а к т о р и н и ­
ц и а ц и и с и н т е за б е л к а эу к а р и о т e IF -2 , ч то п р и в о д и т к п о д а в л ен и ю
т р а н с л я ц и и , в то м ч и с л е и в и р у с н ы х бел ко в ;
• б е л о к M X — к л е то ч н ы й б е л о к , н ео б х о д и м ы й д л я п р о я в л е н и я р е з и ­
ст е н т н о с т и к л е тк и к р а з м н о ж е н и ю в н ей ви р у са г р и п п а (п о д а н н ы м
ген е ти ч е ск о го н о к ау та ген а т х).

ФАКТОРЫ ВРОЖДЁННОГО
ИММУНИТЕТА
В таб л . 3 -4 п е р е ч и с л е н ы р а з л и ч н ы е ф а к т о р ы (м о л ек у л ы ) в р о ж д ё н ­
н о й р е зи с т е н т н о с т и , о т н о с я щ и е с я к р а зн ы м ф у н к ц и о н а л ь н ы м к л ассам
(л е к т и н ы , Л П С -р е а к т и в н ы е б е л к и , а к т и в а т о р ы к о м п л е м е н т а , ц и т о к и -
н ы , л и п и д н ы е м ед и ато р ы , р е а к т а н т ы о с т р о й ф а з ы , п е н т р а к с и н ы ).

Таблица 3-4. Ф а к т о р ы в р о ж д ё н н о г о и м м у н и т е т а

М олекулы М ишени Функции


Л ектины
М аннозосвязы ваю щ и й Углеводы О п со н и за ц и я; активация
л ек т и н (M B L ) ф агоц и тов; активация
к о м п л ем ен та (лектиновы й
путь)
С урф актан тн ы е белки Углеводы Т о же
SP -A , S P -D
Р ец еп тор д л я м ан нозы Углеводы У частвую т в ф агоц итозе,
акти в ац и я м акроф агов
Р ец еп тор для Р -гл и кан о в Углеводы Участвую т в ф агоц итозе
М еханизмы врож дённого иммунитета 63

Продолж ение табл. 3 -4

Молекулы Мишени Функции


ЛПС-связывающие и нейтрализующие белки
Л ипоп оли сахари д- ЛПС О посредует с в я зь Л П С с
связы ваю щ и й белок C D 1 4 , к о то р ы й , в свою
(LBP) очередь, о бесп ечивает
р асп о зн аван и е к о м п л екса
Л П С - L B P TLR4.
В результате в к летке а к ­
тиви руется ф а го ц и то з и
в ы брос ц и токи н ов
И н тегри н M ac-1 ( C D l l b / ЛПС Участвую т в ф агоц итозе;
C D 18, CR3) акт и в а ц и я м он оц и тов
Р ецепторы -«м усорщ ики» Л П С , л ипи ды Т о же
(scavenger receptors)
Активаторы комплемента
СЗЬ П оверхность м и к р о о р га ­ А льтернативная а к т и в а ­
ни зм ов ц и я ком плем ента
К оллектины : M B L , SP-A , Углеводы А к ти вац и я ком плем ента
SP-B по л ек ти н о в о м у пути
Цитокины
И Ф Н а и ИФНР Р ецепторы д л я и н тер ф е­ А ктивирую т N K -к л етк и ;
рон ов ан ти п р о л и ф ер ати в н о е и
анти ви русн ое действие
Ф ак то р н е к р о за опухоли М ак роф аги , к л етк и э н ­ Л о к ал ьн о е восп аление,
(Ф Н О а ) д о тел и я, п ечен и , гипота­ ак т и в а ц и я ф агоц итов,
лам уса и н дукц и я с и н теза И Л - 1,
И Л -б , с ек р ец и я х ем оки -
н ов, р е ак ц и я о стр о й ф азы ,
лихорадка

ИЛ-1 Т о же Тож е
И Л -6 К летки печени Р е а к ц и я о стр о й ф азы
Х ем ок и н ы (> 40) Л ей коц иты Х ем отакси с и активация
л ей к о ц и то в
Липидные медиаторы
П ростагландины Г ипоталам ус, кл етки э н ­ Л и хорадка, увеличение
д отели я п р о н и ц а ем о с ти сосудов
64 Глава 3

О кончание табл. 3 -4

Молекулы Мишени Функции


Л ей к о т р и е н ы (LTB4) Н ей троф и л ы , м оноци ты Х ем отакси с л ей к оц и тов ,
дегр ан у л яц и я н е й троф и -
лов
Ф ак тор, активирую щ ий Т р о м б о ц и т ы ,л е й к о ц и т ы А к ти вац и я тром б оц и тов
т ром б оц и ты (Ф А Т) и л ей к о ц и то в , л ок ал ьн ое
восп аление
Пентраксины
С Р Б , M B L , С З ,Л П С - П оверхность м и кроорга­ О п со н и за ц и я , активация
связы в аю щ и й белок н и зм ов ком п л ем ен та, активация
(LBP) л ей к о ц и то в
Глава 4
ИММУННЫЙ ОТВЕТ

М ехани зм ы в р о ж д ё н н о го и м м у н и те та н е всегда м о гу т сд ер ж ат ь р а з ­
ви ти е и н ф е к ц и и . В т а к и х сл у ч аях за п у с к а е тс я а д а п т и в н ы й и м м у н н ы й
о твет. В отличие о т в р о ж д ё н н о го и м м у н и те та , р еа л и зу ем о го к л е тк ам и ,
с ф о р м и р о в а в ш и м и ся в п р о ц е с с е о н т о г е н е за н е за в и с и м о о т к о н т а к т а с
п атоген н ы м и м и к р о о р г а н и зм а м и , а д а п т и в н ы й и м м у н н ы й о тв е т р а з в и ­
вается только в о тв е т н а к о н т а к т с к о н к р е т н ы м ан т и ге н о м . П р и это м в
и м м у н н ы й о тв ет в о в л е к а ю тс я т о л ь к о к л о н ы л и м ф о ц и т о в , р а с п о з н а ю ­
щ и е п р о н и к ш и е в о р г а н и зм ч у ж ер о д н ы е а н т и ге н ы . Э т а с п е ц и ф и ч е с к а я
а д р е с н а я реакц и я н а зы в а е т с я и м м у н н ы м о тв ето м . Т а к и м о б р а зо м , и м ­
м у н н ы й ответ — м н о г о э т а п н ы й п р о ц е с с с о б я за т е л ь н ы м у ч а сти ем л и м ­
ф о ц и т о в и других к л е т о к и м м у н н о й си стем ы .
О сновны е зад ач и и м м у н н о го ответа:
• р а с п о зн ав ан и е л и м ф о ц и т а м и а н т и ге н а в н а т и в н о м с о с т о я н и и (н а ­
прим ер, м о л е к у л ы п ат о ге н а) и п р е д с т а в л е н н о го н а п о вер х н о сти
м о д и ф и ц и р о в а н н ы х к л е т о к (н а п р и м е р , за р а ж ё н н ы х ви р у сам и );
• деструкци я п а т о ге н а и п о в р е ж д ён н ы х к л е то к ;
• эл и м и н а ц и я (в ы в е д е н и е) п р о д у к то в д е с т р у к ц и и и з о р ган и зм а;
• ф о р м и р о ван и е и м м у н н о й п ам яти .
В им м унном о тв ете вы д ел я ю т и н д у к ти в н у ю и э ф ф е к т о р н у ю (п р о д у к ­
ти в н у ю ) фазы. В и н д у к ти в н у ю ф а зу п р о и с х о д и т п р е з е н т а ц и я а н т и ге н а,
т.е. передача и н ф о р м а ц и и о б ан т и ге н е о т к л е т о к в р о ж д ё н н о го и м м у н и ­
тета (АП К) и н и ц и а т о р а м а д а п т и в н о г о и м м у н и те та — Т -х е л п е р а м . Затем
вы бирается п уть д а л ь н е й ш е г о р а зв и т и я и м м у н н о г о о тв ета п о к л е то ч н о м у
и л и гум оральном у пути : ч е р е з и н д у к ц и ю д и ф ф е р е н ц и р о в к и р а з н о в и д ­
н о ст ей Т -хелперов ( T h l , T h 2 , T h l7 и д р у ги х , см . гл аву 6). Н а к о н е ц , п ри
у ч асти и этих Т -х е л п е р о в п р о и сх о д и т п ар а л л ел ьн а я д и ф ф е р е н ц и р о в к а
эф ф екторны х к л е т о к и к л е т о к п а м я ти . Э ф ф е к т о р н а я ф а за и м м у н н о го
о тв ета состоит в в ы п о л н е н и и св о и х ф у н к ц и й о б р а зо в а в ш и м и с я э ф ф е к -
т о р н ы м и клеткам и. Э та а к т и в н о с т ь р еа л и зу ется в ф о р м е к л е то ч н о й и ли
гуморальной и м м у н н о й за щ и т ы . В к о н ц е и м м у н н о г о о тв ета б л аго д ар я
включении) р егу л я т о р н ы х м е х а н и з м о в п р о г р е с с и р о в а н и е и м м у н н ы х
Рис. 4-1. Основные события иммунного ответа

р е а к ц и й за м е д л я е тся и в р езультате п р и в о д и т к их п р е к р а щ е н и ю . Д и ф ­
ф е р е н ц и р о в а в ш и е с я в п р о ц е с с е и м м у н н о г о о тв ета к л етк и п а м я т и а к т и ­
ви рую тся т о л ь к о при п о в т о р н о й встреч е с а н т и ге н о м — п р и в т о р и ч н о м
и м м у н н о м ответе. О н п р о т е к а е т в п р и н ц и п е т а к ж е , к а к п е р в и ч н ы й , но
р азв и в а етс я б ы стр е е и р еа л и зу ет ся з н а ч и т е л ь н о э ф ф е к т и в н е е п е р в и ч н о ­
го (ри с. 4-1).

ПРИЗНАКИ АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА


• Клоны лим ф оцитов. Л и м ф о ц и т ы — е д и н с т в е н н ы й ти п к л е т о к в о р ­
га н и зм е , при д и ф ф е р е н ц и р о в к е к о то р ы х п р о и сх о д и т о б я зат ел ьн а я
р е к о м б и н а ц и я Д Н К в ген ах, к о д и р у ю щ и х а н т и ге н р а с п о зн а ю щ и е
р ец е п то р ы . Т а к и м о б р а зо м , в о р г а н и зм е н е п р е р ы в н о ген е р и р у ет­
с я б е с п р е ц е д е н т н о е р а з н о о б р а зи е к л о н о в л и м ф о ц и т о в , н есу щ и х
а н т и г е н р а с п о зн а ю щ и е р е ц е п т о р ы р азл и ч н о й с п е ц и ф и ч н о с т и .
У Т -л и м ф о ц и т о в в о зм о ж н о 1018 в а р и а н т о в с п е ц и ф и ч н о с т е й и
1016 в а р и а н т о в у В -л и м ф о ц и т о в .
• С в я зы в а н и е а н т и ге н р а с п о зн а ю щ е го р е ц е п т о р а л и м ф о ц и т а со
с п е ц и ф и ч н ы м л и г а н д о м н ео б х о д и м о , н о ещ ё н ед о ст ато ч н о дл я
и н и ц и а ц и и и м м у н н о г о ответа.
Иммунны й ответ 67

• Корецепторы . П о м и м о а н т и ге н р а с п о зн а ю щ е го р е ц е п т о р а н а м ем ­
б р а н е л и м ф о ц и т о в ес т ь и н в а р и а н т н ы е к о р е ц е п т о р ы , с т р о го н е о б ­
х о д и м ы е д л я р а зв и т и я и м м у н н о г о ответа.
• Д л я и н и ц и а ц и и и м м у н н о г о о тв ета л и м ф о ц и т у н е о б х о д и м о п о л у ­
ч и т ь с и г н а л ы п о «двум к ан ал а м » — о т р е ц е п т о р о в д л я ан т и ге н а и
о т к о р ец еп т о р о в .
• Д оп олн и тельн ы е активирую щ ие сигналы через корецепторы п о­
с т у п аю т в л и м ф о ц и т ы о т А П К ( Д К , м а к р о ф а г о в , п о к р о в н о г о э п и ­
те л и я и д р .).
• К л е тк и в р о ж д ё н н о го и м м у н и те та н е и м ею т б о л ь ш о го р а з н о о б р а зи я
р ец е п то р о в . И х р е ц е п т о р ы и н в а р и а н т н ы , к о н с е р в а т и в н ы , к о д и р у ­
ю тся за р о д ы ш е в ы м и ге н а м и , н о и м е н н о эти р е ц е п т о р ы п е р в ы м и
и зб и р а т е л ь н о с в я зы в а ю т п р о д у к ты м и к р о о р г а н и зм о в , о тс у тству ю ­
щ и е у м а к р о о р га н и зм о в . Т а к и м о б р а зо м , им енно рецепторы к л е­
то к врож дённого им м унитета — «носители эволю ционной пам яти»,
и м е н н о о н и п е р в ы м и о т л и ч а ю т «чуж ое» о т «своего» и и н ф о р м и р у ­
ю т л и м ф о ц и т ы о ф а к т е п р о н и к н о в е н и я «чуж ого» во в н у т р ен н ю ю
среду.
• П р и и н и ц и а ц и и и м м у н н о г о о тв ета в л и м ф о и д н ы х о р г а н а х л и м ф о ­
ц и т р а с п о зн а ё т а н т и ге н и с в я зы в а е т л и г а н д и за тем п о д в л и я н и е м
сти м у л и р у ю щ и х и к о сти м у л и р у ю щ и х с и г н а л о в а к т и в и р у е т с я и
п р о л и ф ер и р у е т. В -л и м ф о ц и т д о д и ф ф е р е н ц и р у е т с я в л и м ф о и д н ы х
о р г а н а х в п л а зм а т и ч е с к и е к л е т к и , в ы р а б а ты в аю щ и е с п е ц и ф и ч ­
н ы е к а н т и ге н у а н т и тел а . А н т и т е л о о б р а зо в а н и е п р о и сх о д и т в том
ж е л и м ф о и д н о м о р г а н е , л и б о п л а зм а т и ч е с к и е к л е тк и м и гр и р у ю т в
к о с т н ы й м о зг, где п р о и сх о д я т т е ж е с а м ы е п р о ц е с с ы . С е н с и б и л и ­
зи р о в а н н ы е Т -л и м ф о ц и т ы , к а к и В -л и м ф о ц и т ы , м и гр и р у ю т в о ч аг
п о р а ж е н и я в т к а н и (в ы х о д я т и з к р о в и ), где р азр у ш аю т и н ф и ц и р о ­
в а н н ы е к л е т к и , л и б о в ы д ел я ю т ц и т о к и н ы , в о в л е к а ю щ и е в э т у д е ­
с т р у к ц и ю м а к р о ф а г и , э о з и н о ф и л ы , н о р м а л ь н ы е к и л л е р ы и др уги е
лейкоциты .

ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА


• Н ач ал о м п р о ц е с с а сл у ж и т п р о н и к н о в е н и е а н т и г е н а во в н у т р е н ­
н ю ю среду о р г а н и зм а . В п р и р о д е э т о п р о и сх о д и т п р и п о в р е ж д е­
н и и п о к р о в н ы х т к а н е й . П р и это м в них в ы д ел я ю т ся о п р е д е л ё н н ы е
ве щ ес тв а (с т р е с с -п р о т е и н ы , б е л к и т е п л о в о го ш о к а , ц и т о к и н ы к е-
р а т и н о ц и т о в и к л е т о к с о е д и н и т е л ь н о й т к а н и ) — м ед и ато р ы в о с п а ­
68 Глава 4

л е н и я , к о то р ы е и « п о д го тавл и ваю т почву» д л я р а з в и т и я а д а п т и в н о г о


и м м у н н о г о о тв ета (ес л и э т о п о тр е б у е тся ). П о п ад ан и е а н т и ге н а без
зн а ч и м о го н ар у ш е н и я ц ел о стн о сти п о к р о в о в ср азу во вн у трен н ю ю
среду — со б ы ти е редкое. Ч ащ е это п р о и сх о д и т п р и и ск у сствен н ы х
вм еш ательствах, н ап р и м ер п ри п ар е н те р ал ьн о м вв еден и и вещ еств.
• В р о ж д ё н н ы е з а щ и т н ы е р е а к ц и и н а а н т и ге н ы н а п р а в л е н ы н а п р е ­
д о т в р а щ е н и е п р о н и к н о в е н и я а н т и г е н о в глубж е п о к р о в н ы х т к а н е й .
В п ервую о ч ер ед ь э т о со су д и сты е р е а к ц и и : р а с ш и р е н и е со су д о в
м и к р о ц и р к у л я т о р н о г о р у сл а , п о в ы ш е н н ы й в ы п о т и з со с у д о в в т к а ­
н и п л а зм ы и л и с ы в о р о т к и (с о о т в е т с т в е н н о , и всех сы в о р о то ч н ы х
н есп ец и ф и чески х п роти воин ф екц и он н ы х ф акторов) и экстрава-
за ц и я л е й к о ц и т о в (в п ервую о ч е р ед ь ф а го ц и т о в -н е й т р о ф и л о в ).
Л о к а л ь н ы й о т ё к п р еп я тст в у ет п р о н и к н о в е н и ю а н т и ге н о в в с и ­
стем ную циркуляцию .
— П р о н и к ш и й в п о к р о в ы п ат о ге н п о г л о щ а ю т Д К и /и л и м а к р о ф а ­
ги п р и п о м о щ и э н д о ц и т о за (ч а щ е в с его — ф а го ц и т о за ). И те, и
др у ги е — п р о ф е с с и о н а л ь н ы е А П К , о д н а к о Д К о б л а д а ю т о с о б ы ­
м и с в о й с т в а м и и м и гр и р у ю т и з п о к р о в о в (в м есте с ан т и ге н а м и )
в р е г и о н а л ь н ы е л и м ф о и д н ы е о р ган ы . Д К п р о ц е с с и р у ю т а н т и ­
ген ы , п р о х о д я т эта п ы с о з р е в а н и я , э к с п р е с с и р у ю т н а м ем б р а­
н е к о м п л е к с ы п е п т и д о в с м о л е к у л а м и M H C - I I и н ео б х о д и м ы е
к о р е ц е п т о р н ы е м о л е к у л ы , с п о м о щ ь ю к о то р ы х о н и м о гу т э ф ­
ф е к т и в н о в за и м о д ей с тв о в ать с Т -л и м ф о ц и т а м и в Т -з а в и с и м ы х
зо н а х п е р и ф е р и ч е с к и х л и м ф о и д н ы х о р ган о в.
— К ром е А П К в п окровн ы х ткан ях с ан ти ген ам и кон такти ру­
ю т в н у т р и эп и т е л и а л ь н ы е л и м ф о ц и т ы , ср е д и к о то р ы х м н о го
у 8 Т -к л ет о к , р а с п о зн а ю щ и х н е п е п т и д н ы е а н т и ге н ы б ез п р е д в а ­
рительной презен тац и и А П К . П од п окровн ы м и ткан ям и в плев­
р а л ь н о й и б р ю ш н о й п о л о ст ях п ри су тств у ю т В 1-л и м ф о ц и т ы ,
продуцирую щ ие антитела с ш и рокой п ерекрёстной р еакти вн о­
ст ь ю , с п е ц и ф и ч н ы е в о с н о в н о м к р а с п р о с т р а н ё н н ы м б а к т е р и ­
ал ь н ы м ан т и ге н а м и ау то ан ти ген ам .
— Н е « п ер ех вач ен н ы й » в б а р ье р н ы х т к а н я х а н т и ге н м о ж е т п о сту ­
п и т ь непосредственно в си с те м н у ю ц и р к у л я ц и ю . Т е м н е м ен ее
и м м у н н ы й о тв е т н а н его е щ ё м о ж ет р а з в и т ь с я , п о с к о л ь к у А П К
(Д К и м а к р о ф а г и ) п р и су тств у ю т и в си н у с о и д а х с е л е зё н к и , ч ер ез
к о то р у ю п р о х о д и т в е с ь объ ём к рови .
• В Т -з а в и с и м ы х зо н а х л и м ф а т и ч е с к и х у зл о в Д К презентирую т
а н т и ге н ы (в к о м п л е к с е с M H C - I I ) и н т е н с и в н о р е ц и р к у л и р у ю -
И м м у н н ы й ответ 69

ш и м Т -л и м ф о ц и т а м , к а к бы п р о в е р я я их с п е ц и ф и ч н о с т ь . С реди
Т -к л е т о к р а н о и л и п о зд н о встр ети тся л и м ф о ц и т , н ес у щ и й р е ц е п ­
т о р , с п е ц и ф и ч н ы й к д а н н о м у ан ти ген у . Е сл и п р и э т о м со с то ятся
все н ео б х о д и м ы е и д о с т а т о ч н ы е к о р е ц е п т о р н ы е в за и м о д ей с тв и я
с А П К , Т -л и м ф о ц и т п о л у ч и т а к т и в а ц и о н н ы й с и г н а л , ч то и с т а н е т
н ач ал о м с о б с т в е н н о а н т и г е н с п е ц и ф и ч н о г о и м м у н н о г о о твета.
— Д вой н ое распознавани е — п р о ц ес с р а с п о з н а в а н и я ф р а г м е н ­
т о в п е п т и д н о го а н т и ге н а , в к о м п л е к с е с м о л е к у л а м и М Н С -1
(C D 8* Ц Т Л ) и л и M H C - I I (C D 4* Т -х е л п е р о м ). П р и этом
Т -л и м ф о ц и т ы и н и ц и и р у ю т и м м у н н ы й о тв е т п р о ти в ч у ж ер о д н о ­
го а н т и г е н а , п р е з е н т и р о в а н н о г о А П К в к о м п л е к с е с о «своим и»
м о л е к у л а м и M H C - I I и л и п р о ти в к л е т о к с о б с т в е н н о г о о р г а н и з ­
м а, н есу щ и х в и р у с н ы е и ли и з м е н ё н н ы е с в о и п еп т и д ы в к о м ­
п л ек се с М Н С -1 .
• Р а с п о з н а в ш и й а н т и ге н Т -л и м ф о ц и т н а ч и н а е т п роли ф ери ровать и
ди ф ф ерен ц и роваться. В р езультате о б р а зу е тся к л о н д и ф ф е р е н ц и ­
р о в а н н ы х а н т и г е н с п е ц и ф и ч н ы х Т -л и м ф о ц и т о в . Т а к и е Т -к л е т к и
н а зы в а ю т л и м ф о ц и там и -эф ф ек то р ам и . В п р о ц е с с е д и ф ф е р е н ц и -
р о в к и Т -л и м ф о ц и т ы э к с п р е с с и р у ю т в н ад л еж ащ ем к о л и ч естве
м е м б р а н н ы е м о л ек у л ы и с е к р ети р у ю т ц и т о к и н ы , н ео б х о д и м ы е
д л я в за и м о д е й с т в и я с В -л и м ф о ц и т а м и , л е й к о ц и т а м и и л и д л я ат ак и
к л е т о к -м и ш е н е й .
• В Т -за в и с и м ы х зо н а х п е р и ф е р и ч е с к и х л и м ф о и д н ы х о р г а н о в п р о и с ­
х о д и т в за и м о д ей с тв и е а к ти в и р о в а н н ы х а н т и ге н о м Т -л и м ф о ц и т о в
с а к т и в и р о в а н н ы м и ан т и ге н о м В -л и м ф о ц и т а м и .
• П р о в за и м о д е й с т в о в а в ш и е с ан т и ге н о м и с Т -к л е т к а м и В -л и м ф о -
ц и т ы м и гр и р у ю т в зо н у л и м ф о и д н о г о ф о л л и к у л а , где пролиф ериру­
ю т и диф ф ерен цирую тся в ан т и т е л о п р о д у ц е н т ы — п л а зм а т и ч е с к и е
к л е тк и .
— Ч а ст ь п л а зм а т и ч е с к и х к л е т о к о ст ае тся в л и м ф а т и ч е с к о м узле.
С е к р е ти р у е м ы е и м и ан т и тел а в зн а ч и т е л ь н о м к о л и ч е с тв е с в я ­
зы в а ю тс я р е ц е п т о р а м и д л я F c -ф р а г м е н т а ан т и тел (F c R ) Ф Д К
и в т а к о м ви д е с п о с о б н ы в т е ч е н и е п р о д о л ж и тел ь н о го вр е м е н и
у д е р ж и в ать а н т и ге н в л и м ф о и д н о м ф о л л и к у л е .
— О ст ал ьн ы е п л а зм а т и ч е с к и е к л е тк и уходят и з ф о л л и к у л о в л и м ф о ­
и д н ы х о р г а н о в и м и гр и р у ю т п р е и м у щ е с т в е н н о в к о с т н ы й м о зг
и ли с л и зи с т ы е о б о л о ч к и , где и о су щ е ст в л я ю т м асс о в о е о б р а зо ­
в а н и е а н т и т е л , се к р ети р у я и х в к р о в ь и л и во в н е ш н ю ю среду.
70 Глава 4

• А к т и в и р о в а н н ы е Т -л и м ф о ц и т ы (Ц Т Л , T h l , T h 2 ) вы х о д ят и з р е г и о ­
н ал ь н ы х л и м ф а т и ч е с к и х узлов ч е р е з э ф ф е р е н т н ы е л и м ф а т и ч е с к и е
сосу д ы , п о п ад аю т в си с те м н у ю ц и р к у л я ц и ю , а оттуда — в о ч аг в о с ­
п а л е н и я в м есте п р о н и к н о в е н и я и л и д и с с е м и н а ц и и п ато ген а.
• Е сли Т -л и м ф о ц и т ы в о ч а ге в о с п а л е н и я н ах о д ят и с в я зы в а ю т
с п е ц и ф и ч н ы й а н т и г е н , о н и н а ч и н а ю т у с и л е н н о с и н т е зи р о в а т ь и
с е к р е т и р о в а т ь э ф ф е к т о р н ы е м о л ек у л ы — ц и т о т о к с и н ы (Ц Т Л ), н е ­
п о с р е д с т в е н н о в ы зы в а ю щ и е ги б е л ь к л е т о к -м и ш е н е й , и л и ц и то -
к и н ы ( T h l и л и T h 2 ), в о в л е к а ю щ и е в д е с т р у к ц и ю а н т и г е н а др уги е
л е й к о ц и т ы (м а к р о ф а г и , э о з и н о ф и л ы , ту ч н ы е к л е тк и , б а зо ф и л ы ,
н е й т р о ф и л ы ), в то м ч и с л е р а з л и ч н ы е п о п у л я ц и и л и м ф о ц и т о в .
• В к о н е ч н о й ф а зе и м м у н н о г о ответа с в я з а н н ы й а н т и ге н п о д в ер га­
ет с я ф а го ц и т о зу и п о сл ед у ю щ ем у р а зр у ш е н и ю ги д р о л и ти ч ес к и м и
ф ерм ен там и , ки слородн ы м и радикалам и и радикалам и оксида азо ­
та д о м ел к и х м етаб о л и то в , вы в о д и м ы х и з о р г а н и з м а ч ер ез п о ч к и и
п и щ е в а р и т е л ь н ы й тр ак т.
• Е сл и с а н а ц и я о р г а н и зм а о т п а т о г е н а /а н т и г е н а за в е р ш а е тс я у с п е ш ­
н о — п ер в ы й р езу л ьтат д о сти гн у т. П о сл е э то го в н о р м е п р о и сх о д и т
о с т а н о в к а п р о д у к ти в н о го и м м у н н о г о о тв ета — т а к н а зы в а е м а я су ­
п р ес си я .
• В торой р езу льтат а д а п т и в н о й и м м у н н о й р е а к ц и и — ф о р м и р о в а н и е
и м м у н н о й п а м я ти . П о с о в р е м е н н ы м п р ед с т а в л е н и я м л и м ф о ц и т а ­
м и и м м у н н о й п ам я ти с т а н о в и т с я н е з н а ч и т е л ь н а я ч а с т ь п о к о я щ и х ­
ся л и м ф о ц и т о в (в е р о я т н о , е д и н и ц ы п р о ц е н т о в ), э к сп р ес си р у ю щ и х
о с о б ы е и н ги б и р у ю щ и е а к т и в а ц и ю м о л е к у л я р н ы е структуры .
Н а р и с . 4 -2 п р ед ст ав л е н а в р е м е н н а я д и н а м и к а и м м у н н о г о о твета в
р азл и ч н ы х п р о я в л е н и я х и с р а з н ы м и результатам и .

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК


В ХОДЕ ИММУННОГО ОТВЕТА
П ри р азв и ти и и м м у н н о г о о тв ета р а з н ы е к л е тк и вза и м о д ей с тв у ю т
д р у г с другом . И зв е с тн ы к а к м и н и м у м 2 м е х а н и зм а т а к о г о в за и м о д е й ­
стви я:
• м еж клеточная адгезия (ко н так тн о е взаим одействие) — м ем б р а н н ы е
м о л е к у л ы о д н о й к л е тк и к о м п л е м е н т а р н о св я зы в аю тс я с м е м б р а н ­
н ы м и м о л е к у л а м и д р у го й к л е т к и , ч то п р и в о д и т к о б р а зо в а н и ю
м е ж к л е т о ч н о го к о н так та ;

V
Иммунный ответ 71

Иммунная память

Антитела ____________ ]

Цитотоксические Т-лимфоциты

Эффекторная фаза ответа I

I- - -
О 2 3 4 5 2 3 4
Недели Годы

Ри с. 4 -2 . В р е м е н н а я д и н а м и к а п р о я в л е н и й а д а п т и в н о й и м м у н н о й з а ш и т ы п р и
инфекции

• взаим одействие при помощ и м едиаторов — к л е тк а с е к р е ти р у е т о с о ­


б ы е р а с т в о р и м ы е м о л ек у л ы (м е д и а т о р ы ), р ец е п то р ы к к о то р ы м
п р и су тств у ю т н а м ем б р а н ах д р уги х к л е то к . П р и с в я зы в а н и и р е ц е п ­
то р а с л и г а н д о м р еа л и зу ет ся т о т или и н о й б и о л о г и ч е с к и й э ф ф е к т .
М е д и а то р ы , участву ю щ и е в р а з в и т и и и м м у н н о г о о тв ета , н азы в а ю т
ц и т о к и н а м и и х ем о к и н ам и .

Молекулы межклеточной адгезии


К м о лекул ам м еж к л е т о ч н о й ад гези и о т н о с я т с е л е к т и н ы , а д р е с с и н ы ,
и н те гр и н ы , м о л ек у л ы с у п е р се м е й ст в а и м м у н о гл о б у л и н о в и р я д других.
• С електин ы — т р а н с м е м б р а н н ы е б е л к и н а п о в е р х н о сти л и м ф о ц и ­
то в , л е й к о ц и т о в , т р о м б о ц и т о в и э н д о т е л и о ц и то в . О б щ и м д л я ни х
яв л я е т с я н а л и ч и е во в н е к л е т о ч н о й части л е к т и н о п о д о б н о г о д о м е ­
н а , с п о с о б н о г о к о м п л е м е н т а р н о с в я зы в а т ь сахара.
• Адрессины — м у ц и н о п о д о б н ы е м о л ек у л ы н а м ем б р а н е э н д о т е л и о ­
ц и то в — л и г а н д ы д л я с е л е к т и н о в . С е л е к т и н ы и ад р е с с и н ы о б е с п е ­
ч и в а ю т с е л е к т и в н у ю а д гези ю к л е т о к к ст е н к е сосу д а, н ео б х о д и м у ю
д л я их э к с т р а в а з а ц и и и д а л ь н е й ш е г о п р о н и к н о в е н и я в о ч а г п о р а ­
ж е н и я.
• И нтегрины — ге те р о д и м е р н ы е б е л к и , с о с т о я щ и е и з к р у п н о й а - ц е п и
и м е н ь ш е й п о р азм е р у Р -ц е п и .
72 Глава 4

— LFA -1 ( Lym phocyte F unction-A ssociated antigen — а н т и ге н , а с с о ц и ­


и р о в а н н ы й с ф у н к ц и е й л и м ф о ц и т о в ) — н а и б о л е е важ н ы й и н ­
т е гр и н д л я а к т и в а ц и и л ю б о го Т -л и м ф о ц и т а . А н ти те л а к LFA -1
сп особн ы блокировать активацию как н аивны х, так и п око ящ и х ­
с я Т -к л е т о к . О д н а к о а н а л и з в р о ж д ё н н ы х г е н е ти ч е с к и х д е ф е к то в
м олекул ад гези и п о к а зы в а е т , ч то д р у ги е и н т е гр и н ы (н а п р и м е р ,
C D 2 ) с п о с о б н ы к о м п е н с и р о в а т ь о тсу тстви е L FA -1.
— VLA ( Very L a te A ctivation antigens — о ч е н ь п о зд н и е а н т и ге н ы а к ­
т и в а ц и и ). Э ти и н т е гр и н ы эк с п р е с с и р у ю т с я Т -л и м ф о ц и т а м и на
2 - 4 - е с у т к и п о сл е а к т и в а ц и и и и м ею т н а и б о л ь ш е е ф у н к ц и о ­
н а л ь н о е зн а ч е н и е д л я п р о н и к н о в е н и я у ж е ст и м у л и р о в а н н о й
Т -к л е т к и в о ч аг в о с п а л е н и я , где е й н ад л еж и т о р г а н и зо в а т ь э л и ­
м и н а ц и ю ан ти ге н а.
• IC A M (InterC ellular A dhesion M olecules — м о л е к у л ы м еж к л ет о ч н о й
ад г е зи и ) о т н о с я т к су п е р се м е й ст в у и м м у н о гл о б у л и н о в .
— В заи м о д ей с тв и е м олекул ад гези и L FA -3 и IC A M -1 н а клетк ах
э п и т е л и я ти м у са с к о м п л е м е н т а р н ы м и и м м о л е к у л а м и C D 2 и
L FA -1 н а ти м о ц и т а х н ео б х о д и м о д л я у д е р ж а н и я п о сл е д н и х в т и ­
м усе в п р о ц е с с е и х д и ф ф е р е н ц и р о в к и .
— Н а и в н ы е Т -л и м ф о ц и т ы в Т -з а в и с и м ы х зо н а х п е р и ф е р и ч е с к и х
л и м ф о и д н ы х о р г а н о в в за и м о д ей с тв у ю т с А П К п р и п о м о щ и
L F A -1 , C D 2 и IC A M -3 н а Т -к л е т к а х и IC A M -1 , IC A M -2 , LFA -1
и L F A -3 н а А П К . Э то го в за и м о д е й с тв и я д о с т а т о ч н о д л я за п у ск а
п р о л и ф е р а ц и и р а с п о зн а в ш и х а н т и ге н Т -л и м ф о ц и т о в и д и ф ф е ­
р е н ц и р о в к и их в л и м ф о ц и т ы -э ф ф е к т о р ы .
Д а н н ы е п о о тд ел ь н ы м м о л ек у л ам ад гези и п р и в е д е н ы в таб л . 4 -1 .
Таблица 4-1. М о л е к у л ы а д ге зи и к л е т о к
Молекула Экспрессирующие клетки Лиганды
Селектины (начинают взаимодействие между лейкоцитом и другими клетками)
L-селектин Н аи вн ы е л и м ф о ц и ты , н е ­ Углеводы
(C D 62L ) к оторы е л и м ф о ц и ты пам яти ,
н ей тр о ф и л ы , м о н о ц и ты , эози -
ноф илы
Р-селекти н А к ти в и ров ан н ы й э н дотел и й , PSG L-1
(C D 62P ) тром б оциты
Е -сел екти н А к ти в и ров ан н ы й эн дотелий С и а л и л -Lewisx, PSG L-1
(C D 62E )
Им мунный ответ /з

Окончание табл. 4-1


Молекула Экспрессирующие клетки Лиганды
Муциноподобные сосудистые адрессины (связывают L-селектин при инициации
взаимодействия лейкоцита с другими клетками)
CD 34 Э н д отел и й , С К К L-селектин
G lyCA M -1 В ы соки й эн дотел и й венул L-селектин
M adC A M -l Э н д отел и й венул в слизисты х L-с ел е к ти н , а 4 р 7 -и н т егр и н
оболочках
Интегрины (связывают молекулы адгезии на клетках
и молекулы внеклеточного матрикса)
аЦ }2 (L FA -1; М о н о ц и ты , м акроф аги , IC A M -1 ,1С А М -2,1С А М -3
G D I la /C D 1 8 ) Т -л и м ф о ц и т ы , дендри тн ы е
к л ет к и , нейтроф и л ы
а М р 2 (M ac-1; Н ей тр о ф и л ы , м о н о ц и ты , м а­ IC A M -1, IC A M -2, iC 3b, ф и -
C R3; C D l l b / кроф аги брон ек ти н
CD 18)
аХ(52 (C R 4; Д ен д р и тн ы е к л етк и , м ак р о ф а ­ IC A M -1, iC 3b, ф и б р о н ек ти н
CD 1 lc /C D 1 8 ) ги, нейтроф и л ы
a 4 p i (VLA-4; Л и м ф о ц и ты , м о н о ц и ты , м а­ V C A M -1, M a d C A M -l
C D 4 9 d /C D 2 9 ) кроф аги

a 5 p l (VLA-5; М он оц и ты , м акроф аги Ф и б р о н ек ти н


C D 4 9 e /C D 2 9 )
a 4 p 7 (C D 4 9 d /p 7 ) Л и м ф о ц и ты M adC A M -l
a E p 7 (C D 103/P 7) В нутриэпителиальны е л и м ф о ­ Е -к а д герин
циты
Суперсемейство иммуноглобулинов.
Лиганды для интегринов
C D 2 (L F A -2) Т -л и м ф о ц и ты LFA-3

ICA M -1 (C D 54) Л и м ф о ц и ты , д ен д р и тн ы е к л ет­ L FA -1, М ас-1


ки , а к ти в и р о в а н н ы й эн дотелий
1САМ -2 (C D 102) « С п окой н ы й » э н д о тел и й , д е н ­ LFA-1
д р и тн ы е клетки
1САМ -3 (C D 50) Л и м ф о ц и ты LFA-1
L FA -3 (C D 58) Л и м ф о ц и ты , а н ти ген п р езен ти - CD2
рую ш ие клетки
VCA M -1 (C D 106) А к ти в и ров ан н ы й эн дотелий VLA-4
74 Глава 4

Цитокины
В заи м о д ей с тв и я , о п о с р е д о в а н н ы е ц и т о к и н а м и , б о л ее д и н а м и ч н ы и
о п е р а т и в н ы , чем ад гези в н ы е. Д л я ц и т о к и н о в х ар а к тер н ы о б щ и е с в о й ­
ства.
• Р а зн ы е т и п ы к л е т о к м о гу т п р о д у ц и р о в ать о д и н а к о в ы е ц и т о к и н ы и
эк с п р е с с и р о в а т ь р е ц е п т о р ы д л я них.
• Д ей с тв и е ц и т о к и н о в и зб ы то ч н о . С о д н о й с т о р о н ы , р а з н ы е ц и ­
т о к и н ы м о гу т в ы зы в а ть в н е ш н е о д и н а к о в ы е р е а к ц и и к л е т о к , с
д р у го й — к а ж д ы й ц и т о к и н и н д у ц и р у е т в р азн ы х к л е тк а х р азн ы е
биологические эф ф екты .
• В п о д а в л я ю щ е м б о л ь ш и н с т в е сл у ч аев ц и т о к и н ы — б л и зк о д е й с т в у ­
ю щ и е м ед и ато р ы , о б у с л о в л и в а ю щ и е л о к а л ь н ы е в за и м о д ей с тв и я
к л е то к в очагах р а з в и т и я п р о ц е с с о в в тк ан я х .
— В за в и с и м о с т и о т к л е т к и -м и ш е н и вы д ел яю т аутокринны е э ф ­
ф е к ты (д ей ств у ю т н а са м у к л е тк у , се к р ети р о в а в ш у ю ц и т о к и н ) и
паракри нны е э ф ф е к т ы (д ей ств у ю т н а др у ги е р я д о м р а с п о л о ж е н ­
н ы е к л е т к и )ц и т о к и н о в .
- Э ндокринны е (д и с т а н т н ы е , и л и с и с т е м н ы е ) э ф ф е к т ы п р о я в л я ­
ю тс я , к огд а ц и т о к и н д о с ти га е т к л е т к и -м и ш е н и , ц и р к у л и р у я с
к р о в ью . У зд о р о вы х л ю д е й в к р о в и о б ы ч н о у д аётся о б н ар у ж и ть
м н о ж е с т в о р а зн ы х ц и т о к и н о в , вк л ю ч а я и н т е р ф е р о н ы , н о в к о н ­
ц е н т р а ц и я х , н е п р е в ы ш а ю щ и х н е с к о л ь к о п и к о гр а м м (10~12 г)
в 1 м л. С и с т е м н о е д е й с т в и е в ы я в л е н о в о с н о в н о м д л я четы рёх
ц и т о к и н о в : Ф Н О а , И Л -1 , И Л -6 и M -C S F , н а п р и м е р п р и т я ж ё ­
л о й п ат о л о ги и т и п а с е п т и ч е с к о г о ш о к а , и о п о с р е д о в а н о через
ги п о тал а м у с и п еч ен ь.
• Б о л ь ш и н с т в о ц и т о к и н о в н е д е п о н и р у ю т с я в к л е тк ах , а с и н т е зи р у ­
ю тся и м п у л ь сн о — «по зап росу». Э то т п р о ц е с с н а ч и н а е т с я с т р а н с ­
к р и п ц и и м Р Н К с со о твет ст в у ю щ его ген а ц и т о к и н а . Т е м н е м ен ее
н е б о л ь ш и е к о л и ч е с т в а Ф Н О а и л и д р уги х ц и т о к и н о в м огут д е п о н и ­
р о в а ть ся в гран у л ах н е й т р о ф и л о в , т р о м б о ц и т о в и ту ч н ы х клето к .
• М а т р и ч н а я Р Н К ц и т о к и н о в о ч е н ь к о р о т к о ж и в у щ а я , ч то о б ъ я с н я е т
т р а н з и т о р н ы й х ар а к тер их п р о д у к ц и и к л е тк о й : о н и в ы р а б а ты в а­
ю тся н е п р о д о л ж и те л ь н о е в р е м я п о сл е п о л у ч е н и я «зап роса» н а их
о б р а зо в а н и е.
• Д л я д е й с т в и я ц и т о к и н о в х а р а к т е р н а к а с к а д н о с т ь , вы р а ж а ю щ ая с я
в т о м , ч то п о д в л и я н и е м о д н о г о ц и т о к и н а к л е т к а м о ж е т н ач ать в ы ­
р аб ат ы в а ть др у ги е ц и т о к и н ы (и л и т о т ж е с а м ы й ). Э т о п р и в о д и т к
у с и л е н и ю б и о л о ги ч е с к и х э ф ф е к т о в .
Им мунный ответ 75

• К а с к а д ц и т о к и н о в сам о р егу л и р у ется: к л е тк а, н а ч а в ш а я п р о д у ц и ­


р о в а т ь а к т и в а ц и о н н ы е ц и т о к и н ы , ч е р е з н е с к о л ь к о ч а со в и л и су то к
п ер е к л ю ч ае тся н а с и н т е з с у п р е сс о р н ы х ц и т о к и н о в и /и л и э к с п р е с ­
с и р у е т и н г и б и т о р н ы е р е ц е п т о р ы л и б о р ец е п то р ы д л я с и г н а л о в к
а п о п то зу .
П о ф у н к ц и о н а л ь н о м у н а з н а ч е н и ю вы д ел я ю т 5 о с н о в н ы х груп п ц и ­
т о к и н о в (п о д р о б н е е с м . таб л . 4-2 ).
Группа 1. Г ем опоэтические цитокины р егул и ру ю т п р о л и ф е р а ц и ю
и д и ф ф е р е н ц и р о в к у всех к л е т о к к р о в е т в о р н о й с и с те м ы . К н и м о т ­
н о с я т к о л о н и е с т и м у л и р у ю щ и е ф а к т о р ы — C S F (C olony Stim ulating
Factors): G M - C S F , M -C S F , G -C S F , э р и т р о п о э т и н , т р о м б о п о э т и н , И Л -3
(м у л ь ти - C S F ) , И Л -5 (C S F д л я э о з и н о ф и л о в ), И Л -7 (C S F д л я л и м ф о ц и ­
то в ), ф а к т о р ст в о л о в ы х к л е т о к — S C F (Stem C ell Factor, его вто р о е н а ­
зв а н и е «с-А:/7-лиганд»). К г е м о п о э т и н а м о т н о с я т и И Л - 1 а п о д вторы м
н а з в а н и е м — г е м о п о э т и н -1 , та к к а к о н п о д д ер ж и в а ет р о с т сам ы х р а н ­
н и х к л е т о к -п р е д ш е с т в е н н и к о в к р о в е т в о р е н и я . Н ег а т и в н ы е р егуляторы
г е м о п о э за — Ф Н О а и т р а н с ф о р м и р у ю щ и й ф а к т о р р о ста Р (Т Ф Р Р ). Х е­
м о к и н M I P a и н г и б и р у е т р а н н и е к л е т к и -п р е д ш е с т в е н н и к и гем о п о эза.
В п р о ц е с с е ге м о п о э за ц и т о к и н ы в ы сту п аю т в к а ч ест в е ф а к т о р о в в ы ­
ж и в а н и я и р о с т а д и ф ф е р е н ц и р у ю щ и х с я к л е т о к -п р е д ш е с т в е н н и к о в и их
потом ков, но не являю тся д и ф ф ерен ц и ровочн ы м и ф акторам и. О дин и
т о т ж е ц и т о к и н м о ж ет д е й с т в о в а т ь н а р а зн ы х у р о в н я х и в р азн ы х р яд ах
д и ф ф е р е н ц и р о в к и . В м и е л о и д н о м ряд у п р о я в л я е тс я п р а в и л о , со гл ас н о
к о то р о м у в л и я н и е ц и т о к и н о в (н а п р и м е р , И Л -3 , G M - C S F ) , д е й с т в у ю ­
щ и х н а р а н н и х эта п а х р а зв и т и я к л е т о к , с о х р а н я е тс я н а п о зд н и х этап ах
р а з в и т и я , к о гд а к « р ан н и м » ц и т о к и н а м п р и с о е д и н я ю т с я б о л ее с п е ц и ­
а л и зи р о в а н н ы е ф а к т о р ы (та к и е , к а к G - C S F , М -C S F ). В л и м ф о и д н о м
р яд у п е р в о н а ч а л ь н о е п р е о б л а д а н и е э ф ф е к т а S C F п о с т е п е н н о з а м е щ а ­
ется у н и в е р с а л ь н ы м д е й с т в и е м И Л -7 , а н а п о зд н и х э та п а х д о м и н и р у ­
ю щ и м и н ар я д у с И Л -7 с т а н о в я т с я л и н е й н о -с п е ц и ф и ч е с к и е ф а к то р ы .
Н а р и с. 4 -3 ц и т о к и н ы , к о н тр о л и р у ю щ и е р о с т и в ы ж и в а н и е г е м о п о э -
т и ч е с к и х к л е т о к , п о к а за н ы о к о л о ст р е л о к , у к азы в аю щ и х н а п р а в л е н и е
д и ф ф е р е н ц и р о в к и к л е т о к -п р е д ш е с т в е н н и к о в . П о д р о б н е е о ф у н к ц и я х
И Л - 15, B A F F и F lt3 L см . в табл. 4-2 .
Группа 2. П ервичны е провоспалительн ы е цитокины (ц и т о к и н ы в р о ж ­
д ё н н о г о и м м у н и те та ) — И Л - 1 а , И Л - i p , Ф Н О а и И Л -6 . О н и ч р е зв ы ­
ч а й н о п л е й о т р о п н ы и д е й с т в у ю т н а к л е тк и б л и зл е ж а щ и х т к а н е й . И х
п р о д у ц и р у ю т гл ав н ы м о б р а зо м м а к р о ф а г и и Д К п о к р о в н ы х стр у кту р в
о чаге в н е д р е н и я п ат о ге н а. И Л -1 и Ф Н О а д е й с т в у ю т п р е и м у щ е с тв е н н о
76 Глава 4

К р оветворная
с т в о л о в а я к л е тк а

IL-3,1, GM-CSF,S ' \ S C F, IL-7

GM-предшественник L-предшественник

G-CS
_М_
Пре-G
Т Т
G M -CSF
SCF IL-5 G -CSF

С.Б^ ) j ^ 3 (0 I^ M o h ^

Il J C!L-3 M-9 SF IL' . ,№ a

^ 9 ^ m£ )

Р и с. 4 -3 . Ц итокиновый контроль гемопоэза. Обозначения: Бф — базофил; Эо —


эозинофил; Нф — нейтрофил; Мон — моноцит; М Ф — макрофаг; Т К — тучная
клетка; ЛАК — лимф окин-активированный киллер: Вакт, Такт — активиро­
ванные формы В- и Т-клеток соответственно; G M -предшественник — предше­
ственник нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и Д К; npe-G —
предш ественник нейтрофильных гранулоцитов; пре-М — предшественник
моноцитов/макрофагов; L-предшественник — предш ественник лимфоцитов;
F1I3L — Fms-like tyrosinekinase

л о к а л ь н о (если н е т с е п т и ч е с к о г о за р аж ен и я к р о в и ), а И Л -6 и н д у ц и р у ет
б и о с и н т е з б е л к о в о стр о й ф а зы в п еч ен и .
Группа 3. И м м унорегуляторны е цитокины р егу л и р у ю т п р о л и ф е р а ц и ю
и д и ф ф е р е н ц и р о в к у Т - и В -л и м ф о ц и т о в и N K -к л е т о к в п е р и ф е р и ч е ­
ск и х л и м ф о и д н ы х о р ган а х и тк ан я х . В п ерву ю о ч е р ед ь их п р о д у ц и р у ­
ю т а к т и в и р о в а н н ы е п р о ф е с с и о н а л ь н ы е А П К (м а к р о ф а г и и Д К ) и сам и
л и м ф о ц и т ы . К это й груп п е о т н о с я т И Л -2 (м и то ге н д л я л и м ф о ц и т о в ),
И Л -4 , И Л -1 2 , И Л -1 5 , И Ф Н у.
Группа 4. Ц итокин ы — м едиаторы воспален и я я в л я ю т с я п р о ду к там и
а к т и в и р о в а н н ы х Т -л и м ф о ц и т о в и в ы зы в а ю т а к т и в а ц и ю л е й к о ц и т о в
« о б щ е в о с п ал и те л ь н о го н а зн а ч е н и я » : И Ф Н у (а к т и в а т о р м а к р о ф а г о в и
N K -к л е т о к ), И Л -5 (сти м у л и р у ет п р о л и ф е р а ц и ю В -л и м ф о ц и т о в , а т а к ­
ж е и н д у ц и р у е т и ак т и в и р у е т э о з и н о ф и л ы ); л и м ф о т о к с и н ы (ак ти в а то р ы
н е й т р о ф и л о в ), в ч а ст н о сти л и м ф о т о к с и н - a (Ф Н О р , п о н о в о й н о м е н ­
к л ату р е L T a ) , о б е с п е ч и в а ю щ и й о б р а зо в а н и е в о с п ал и те л ь н ы х гран улем
in vivo.
И м м унны й ответ 77

Группа 5. П ротивовосп али тельны е (имм уносунрессорны е) ц и токи -


ны. К н и м о т н о с я т И Л - 10 (п р о д у ц и р у ем ы й м а к р о ф а г а м и и и н г и б и ­
р у ю щ и й м а к р о ф а г и ) и Т Ф Р р (п р о д у ц и р у ем ы й а к т и в и р о в а н н ы м и
C D 4 ' Т -л и м ф о ц и т а м и и и н г и б и р у ю щ и й д а л ь н е й ш у ю п р о л и ф е р а ц и ю
л и м ф о ц и т о в ). К р о м е т о г о , И Л -4 и И Л - 13 — ц и т о к и н ы , и н ги б и р у ю щ и е
м а к р о ф а г и , а т а к ж е в н е к о то р ы х п р о ц е с с а х в ы с ту п а ю щ и е в к ач естве
11р о ти в о вое пал ител ьн ы х.
В таб л . 4 -2 п р и в е д е н а к р атк ая х а р а к т е р и с т и к а н ек о то р ы х ц и т о к и ­
нов.

Хемокины
С р е д и ц и т о к и н о в о со б о е зн а ч е н и е д л я и м м у н о ген е за и м о д у л яц и и
в о с п ал ен и я и м е ю т х е м о к и н ы — н е б о л ь ш и е (66—76 а м и н о к и с л о т н ы х
о ст атк о в ) с е к р е т о р н ы е б е л к и , р егу л и р у ю щ и е м и гр а ц и ю л е й к о ц и т о в .
К р о м е т о го , б о л ь ш и н с т в о х е м о к и н о в п о д д ер ж и в а ет а н г и о г е н е з и п р о ­
д у к ц и ю к о л л а ге н о в к л е т к а м и с о е д и н и т е л ь н о й т к а н и — р еге н ер а ц и ю .
В н а с т о я щ е е врем я и зв е ст н о н е м ен ее 50 х е м о к и н о в , в то м ч и с л е м н о ­
гие ф а к т о р ы х е м о та к с и с а м о н о ц и т о в и И Л -8 . С ч и та ю т, ч то п ри о п р е ­
д е л ё н н ы х у сл о в и я х л ю б а я к л етк а о р г а н и зм а п р о д у ц и р у е т те и л и и н ы е
х ем о к и н ы . Э ти м о л ек у л ы сп о с о б н ы св я зы в а т ь с я не т о л ь к о с о св о и м и
л и г а н д а м и н а м ем б р а н е к л е т к и -м и ш е н и , н о и с м о л е к у л а м и м еж к л ет о ч ­
н о го м а т р и к с а , со зд а в ая в н ём гр ад и ен т к о н ц е н т р а ц и и п о м ер е п р и б л и ­
ж е н и я к к л е т к е -п р о д у ц е н т у х ем о к и н а.
Э ти х ем о ат тр а к та н ты и м ею т стр у к ту р н о е сх о д ство , в то м ч и с л е в р а с ­
п о л о ж е н и и о с т а т к о в ц и с т е и н а , о б р а зу ю щ и х д и с у л ь ф и д н ы е м о с т и к и . Н а
о с н о в а н и и р а с п о л о ж е н и я п ер в ы х двух ц и с т е и н о в ы х о с т а т к о в вы д ел яю т
4 се м е й с т в а х ем о к и н о в : С С , С Х С , С и С Х ,С .
В таб л . 4 -3 п р и в е д е н а к р атк ая х а р а к те р и с ти к а н е к о то р ы х и звестн ы х
н а с е г о д н я ш н и й д е н ь х ем о к и н о в .
Таблица 4-2. Ф ункции цитокинов

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

ИЛ-loc, ИЛ-10 Моноциты, макрофаги, Клетки сосудистой системы, Вызывает воспалительные сосудистые
дендритные клетки, NK- гипоталамуса, печени реакции, повышение температуры тела,
клетки, В-лимфоциты, индукцию секреции белков острой фазы
эпителиальные клетки,
эндотелиальные клетки,
гладкомышечные клетки
сосудов

ИЛ-2 Т-лимфоциты Лимфоциты Стимулирует пролиферацию Т- и


В-лимфоцитов, NK-клеток, может вызы­
вать индуцированную активацией смерть
клеток (AICD)

ИЛ-3 Т-лимфоциты, кератино­ Макрофаги, мегакариоциты, Множественный колониестимулирую­


циты, NK-клетки, моно­ эозинофилы, тучные клетки, щий фактор. Направляет дифференци-
циты, тучные клетки, СКК ровку СКК в сторону миелоидного ряда,
эндотелиальные клетки стимулирует пролиферацию всех клеток
миелоидного ряда
ИЛ-4 ТЬ2-лимфоциты. тучные В- и CD4* Т-лимфоциты Стимуляция пролиферации тимоцитов и
клетки их дифференцировки в Ш -лим ф оциты ,
стимуляция экспрессии MHC-II в
В-лимфоцитах и переключение класса
иммуноглобулинов на IgGl и IgE

ИЛ-5 Ш -лим ф оци ты , тучные Эозинофилы, В-лимфоциты (у Дифференцировка и активация эози-


клетки мышей) нофилов, стимуляция пролиферации
В-лимфоцитов и переключение класса
иммуноглобулинов на IgA
И мм унны й
Продолжение табл. 4-2

Цитокин Клетки-пролуиенты Мишени Эффекты

ИЛ-6 Макрофаги, эндотели­ Гепатоциты, В-лимфоциты, Индукция секреции белков острой

ответ
альные клетки и многие плазматические клетки, фазы, дифференцировка и выживание
другие типы нормальных CD4* Т-лимфоциты, моноциты В-клеток, активация Т-лимфоцитов и
и опухолевых клеток дифференцировка их в ТЫ7-клетки
ИЛ-7 Строма тимуса и костно­ Предшественники Направляет дифференцировку СКК
го мозга, эпителиальные В-лимфоцитов, Т-лимфоциты, в сторону лимфоидного ряда, стиму­
клетки кишечника мегакариошпы, NK-клетки, лирует пролиферацию про-В-, пре-В-
МОНОЦИТЫ лимфоцитов и Т-лимфоцитов, иниции­
рует процесс VDJ-рекомбинации TCR,
стимулирует выработку воспалительных
цитокинов моноцитами
ИЛ-8 (хемокин Моноциты, макрофаги, Нейтрофилы, наивные Вызывает мобилизацию, активацию и
CXCL8) эндотелиальные клетки Т-лимфоциты дегрануляцию нейтрофилов, а также ан­
гиогенез и хемотаксис лимфоцитов
ИЛ-9 CD4* Т-лимфоциты Тимоциты, Т- и В-лимфоциты, Стимулирует пролиферацию и ингиби­
<ТЪ9) тучные клетки рует апоптоз тимоцитов, стимулирует
переключение классов антител на IgGl и
IgE, участвует в развитии аллергического
воспаления
ИЛ-10 CD4* Т- и В-лимфощггы, Thl, цитотоксические Стимулирует дифференцировку В-лим-
цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, фоцитов и экспрессию ими МНС-И, сти­
Т-лимфоциты, моно­ антигенпрезентируюшие клетки мулирует пролиферацию и дифференци­
циты, макрофаги, клетки ровку цитотоксических Т-лимфоцитов,
AIDS-лимфомы (AIDS— снижает экспрессию МНС-11 и продук­
Acquired ImmunoDeficiency цию цитокинов макрофагами, моноцита­
Syndrome) ми и дендритными клетками, ингибирует
секрецию Th 1-цитокинов
П родолж ение т абл. 4 -2

Цнтокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

И Л - 11 С тром а к остн ого мозга В -ли м ф оц иты , геп атоц и ты , м е- И ндуцирует секрец и ю белков острой
гакари оц и ты , адипоциты ф азы , стимулирует п ролиф ерацию
к леток-п редш ествен н и ков м егакариоци-
тов и эр и троц и тов, ингибирует д и ф ф е ­
р ен ц и ац и ю адипоцитов

ИЛ-12 В -ли м ф оц иты , м ак р о ф а­ N K -кл етки , В ы зы вает ди ф ф ерен ц и ровку T h 1-клеток,


ги, дендритны е клетки C D 4 + Т -л и м ф о ц и ты (T h l и Th2) ингибирует развитие Т Ь2-лим ф оцитов,
стим улирует секрецию ц и то ки н о в T h l-
л и м ф о ц и там и (Ф Н О р и И Ф Н у) и N K -
клеткам и (Ф Н О а ), усиливает цитоток-
сическую акти вн ость N K -клеток и ЦТЛ,
участвует в аутоимм унном воспалении

И Л - 13 C D 4 + Т -л и м ф оц и ты М акроф аги , В -ли м ф оц иты , П одавляет акти вн ость м акроф агов и


(у м ы ш ей T h2- эп и тели альн ы е клетки киш еч­ сек р ец и ю и м и провоспалительны х цито­
ли м ф оц и ты ), тучные н и ка к и н о в и хем окинов, вы зы вает п роли ф е­
клетки р ац и ю и ди ф ф ер ен ц и р о вку ак ти ви рован ­
ны х В -ли м ф оц итов, стимулирует п ере­
клю чение классов антител на Ig G l и IgE,
стимулирует сокращ ен и е гладких мыш ц
к и ш ечн и к а и вы работку слизи эпите­
ли альн ы м и клеткам и, что способствует
удалению гельм интов, выступает в роли
м едиатора аллергического воспаления

И Л -14 Т -л и м ф оц и ты , В -лим ф оциты К онтроли рует рост и пролиф ерацию


клетки некоторы х к ак норм альны х, так и опухолевых
В -лим ф оцитарны х опу­ В -лим ф оцитов
холей
Иммунный ответ
Продолж ение табл. 4-2

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

И Л -15 Т - и В -л и м ф о и и ты , Т -л и м ф о ц и т ы В аж ен д л я п р оти вооп ухол евого и м м у ­


м о н о ц и ты , м ак р о ф аги , н и те та , с ти м ул и рует п р о л и ф ер а ц и ю
N K -к л ет к и , д ен дри тн ы е Т -л и м ф о ц и т о в , в м есте с И Л -2 регулирует
кл етки б а л ан с и а к т и в а ц и ю ц и то то к си ч еск и х
Т -л и м ф о ц и т о в , а к ти в и р у ет N K -к л етк и

И Л -16 CD8* Т -л и м ф о ц и т ы Т -л и м ф о ц и т ы , д е н д р и тн ы е Х ем о атгр актан т и а к ти в а то р д л я к л ето к ,


к л ет к и , м ак р о ф аги , м о н о ц и ты , эк сп р е сс и р у ю щ и х C D 4*: Т -л и м ф о ц и т о в ,
эо зи н о ф и л ы д е н д р и тн ы х к л ето к , м ак р о ф аго в, м о н о ­
ц и то в , э о зи н о ф и л о в ; и н ги б и р у ет р е п л и ­
к ац и ю в ируса и м м у н о д еф и ц и та чел ов е­
к а , участвует в р азв и ти и х р он и ческ ого
в о сп ал е н и я

И Л -17 Т -л и м ф о ц и т ы ( T h l 7) Э п и тел и ал ь н ы е и эн д о т ел и а л ь­ Стим улирует секрецию провоспалитель-


н ы е к л ет к и , ф иб робласты н ы х ц и ток и н ов, хем оки нов и простаглан-
д и н о в эп и телиальны м и и эн дотелиальны ­
м и клеткам и, ф ибробластам и; стимулирует
анги огенез; участвует в развитии аутоим ­
мунного и аллерги ческого воспаления

И Л - 18 М ак роф аги , д ен дри тн ы е T h l , N K -к л е т к и , В -л и м ф о ц и ты В осп ал и тел ьн ы й ц и т о к и н , вы зы ваю ­


к л ет к и , эп и тел и ал ьн ы е щ и й а к т и в а ц и ю к л ет о ч н о го и м м ун н ого
кл етки о твета, с ти м ул и рует сек р е ц и ю И Ф Н у
Т -л и м ф о ц и т а м и и N K -к л е т к а м и , у с и л и ­
в ает п р о д у кц и ю IgG 2a В -л и м ф о ц и там и ,
стим ул и рует ан ги о ген ез

И Л -19 А к ти ви рован н ы е м о н о ­ К ер ати н о ц и ты , Т -л и м ф о ц и т ы Г ом олог И Л -1 0 , в ы зы вает сдвиг бал ан са


циты ц и т о к и н о в T h 1/T h 2 в с то р о н у T h 2 , а к т и ­
ви рует к ер ати н о ц и ты
Продолжение табл. 4-2

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты


ИЛ-20 Активированные керати­ Кератиноциты Гомолог И Л -10, аутокринны й фактор
ноциты , моноциты кератиноцитов, вы зы ваю щ ий их проли­
ф ерацию и диф ф еренцировку; участвует
в развитии воспалительных процессов в
коже
ИЛ-21 C D 4 ' Т -лимфоциты N K -клетки, ЦТЛ, Стимулирует пролиф ерацию стволовых
В-лимфоциты клеток, Т - и В-лимфоцитов, вызывает
активацию В-лим фоцитов, стимулирует
секрецию И Ф Н уИ К -кл етк ам и , участву­
ет в развитии аутоиммунного воспаления
ИЛ-22 Т-лим фоциты , тучные Печень, Т112-лимфоциты Воспалительный цитокин, индуци­
клетки рующий секрецию белков острой
ф азы ; ингибирует секрецию И Л -4 Th2-
лим ф оцитам и
ИЛ-23 Активированные ден­ Т-лим ф оциты памяти Стимулирует секрецию И Ф Н у
дритные клетки Т -лим ф оцитам и, вместе с Т Ф Р р и И Л -6
инициирует диф ф еренцировку T h l7 -
клеток
ИЛ-24 М оноциты, макрофаги, Эндотелиальные клетки Гомолог И Л -10, обладает противоопухо­
ТИ2-лимфоциты левой активностью за счёт подавления
ангиогенеза и индукции апоптоза в опу­
холях
ИЛ-25 ТЬ2-лимфоциты , тучные ТЬ2-лимфоциты И ндуцирует секрецию цитокинов Th2-
клетки лим ф оцитам и — И Л -4, И Л -5 и ИЛ-13,
что, в свою очередь, приводит к актива­
ции эозиноф илов
Иммунный
Продолж ение табл. 4-2

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

ИЛ-26 Т-лимфоциты Эндотелиальные клетки Усиливает секрецию ИЛ-8 и И Л -10 эн­

ответ
дотелиальными клетками

ИЛ-27 Активированные АПК CD4* Т-лимфоциты, некоторые Пролиферация наивных


В-лимфоциты CD4* Т-лимфоцитов, стимуляция обра­
зования ИФНу, синергизм с ИЛ-12

ИЛ-28, 28Ь Моноциты, макрофаги Интерферон типа III с противовирусной


(ИФН-А.2, активностью
ИФН-ХЗ)
ИЛ-29 (ИФН- Моноциты, макрофаги - Интерферон типа III с противовирусной
XI) активностью
ИЛ-31 ТЬ2-лимфоциты Моноциты, эпителиальные Провоспалительный цитокин, индуци­
клетки, кератиноциты рующий секрецию других провоспали-
тельных цитокинов в коже
ИЛ-32 Т-лимфоциты в со­ Макрофаги, моноциты, NK - Индуцирует экспрессию провоспали-
стоянии апоптоза, клетки тельных цитокинов моноцитами и ма­
эпителиальные клетки, крофагами
NK-клетки

ИЛ-33 Эндотелиальные клетки Т112-лимфоциты Стимулирует ТЬ2-лимфоциты к продук­


ции ИЛ-4, ИЛ-5 и И Л -13
ИЛ-34 Экспрессируется в селе­ Макрофаги, моноциты Стимулирует пролиферацию и выжива­
зёнке, коже, мозге ние моноцитов и макрофагов посред­
ством взаимодействия с рецептором для
CSF-1

СО
w
Продолж ение табл. 4-2

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты


ИЛ-35 Treg (Foxp3*) Treg, Th 17-клетки Противовоспалительный цитокин,
стимулирующий наработку Treg-лимфо-
цитов и подавляющий дифференцировку
T hl 7-клеток
ИЛ-36а(1Ь- Моноциты, Т- и Кератиноциты и макрофаги Член семейства И Л -1. Активирует вну­
1F6) В-лимфоциты триклеточные процессы, опосредован­
ные через N F-кВ и МАРК
ИЛ-360 (IL- Моноциты и Кератиноциты и макрофаги Член семейства И Л -1. Активирует вну­
1F8) В-лимфоциты триклеточные процессы, опосредован­
ные через N F -кВ и МАРК
ИЛ-Збу (IL- Кератиноциты, клетки Кератиноциты Член семейства ИЛ - 1. Активирует вну­
1F9) Лангерганса, париеталь­ триклеточные процессы, опосредован­
ные и зимогенные клет­ ные через N F-кВ и МАРК
ки желудка
ИЛ-361Ш (IL- Кератиноциты, клетки Кератиноциты Член семейства ИЛ-1. Специфически
1F5) Лангерганса, париеталь­ ингибирует активационные эффекты,
ные и зимогенные клет­ вызванные ИЛ-36а или ИЛ-Збу
ки желудка
ИФНа Макрофаги, дендритные NK-клетки Интерферон типа I с противовирус­
клетки ным эффектом; усиливает экспрессию
М НС-I, активирует NK-клетки
ИФНр Фибробласты NK -клетки Интерферон типа I с противовирус­
ным эффектом; усиливает экспрессию
М НС-I, активирует NK -клетки
Иммунный ответ
Продолж ение табл. 4 -2 1

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

ИФНу T h l-, NK-, Моноциты, макрофаги, Интерферон типа II с противовирусным


CD8r Т-лимфоииты, В-лимфоииты, ТЬ2-лимфоциты и противоопухолевым эффектом; акти­
В-лимфоииты вирует макрофаги, стимулирует АПК,
усиливая экспрессию М НС-I и MHC-
II; стимулирует переключение классов
антител на IgG2a, подавляет активность
ТЬ2-лимфоцитов, подавляет ангиогенез
GM-CSF Фибробласты, эндотели­ СКК, клетки миелоидного ряда, Стимулирует пролиферацию предше­
альные клетки, макрофа­ эндотелиальные клетки ственников гранулоцитов и моноцитов.
ги, CD4’ Т-лимфоииты, Служит хемоаттрактантом для нейтрофи­
клетки миелолейкозов лов, усиливает фагоцитарную активность
нейтрофилов и макрофагов, вызывает
созревание дендритных клеток, индуци­
рует экспрессию CD 11а и CD 11с
G-CSF Моноциты, макрофаги, СК К, гранулоциты, клетки Стимулирует пролиферацию предше­
нейтрофилы, фибро­ плаценты ственников гранулоцитов
бласты, эндотелиальные
клетки, клетки миело­
лейкозов
M-CSF Моноциты, гранулоци- СКК, моноциты, гранулоциты, Стимулирует пролиферацию предше­
ты, фибробласты и эндо­ клетки плаценты ственников моноцитов, активирует мо­
телиальные клетки ноциты и макрофаги и вызывает секре­
цию ими провоспалительных цитокинов
SCF (лиганд Фибробласты и клетки Стволовые клетки костного Стимулируют пролиферацию СКК, вы­
c-Kit) стромы костного мозга мозга ступает в роли хемоаттрактанта для кле­
ток, экспрессирующих c-Kit
Продолж ение табл. 4 -2

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

FLT3L (лиганд Фибробласты и клетки Стволовые клетки костного Дифференцировка и выживание про-
FLT3) стромы костного мозга мозга В-лимфоцитов в присутствии ИЛ-7, в
комбинации с SCF и ИЛ-3 поддерживает
размножение в культуре СКК
Ф Н О а (TNF)* В основном макрофаги, Сосудистая система, печень, Вызывает кахексию и воспалительные
а также моноциты, NK-, нейтрофилы и многие другие сосудистые реакции, индуцирует секре­
T h l-клетки типы клеток цию белков острой фазы, активирует
нейтрофилы, вызывает апоптоз многих
типов клеток, обладает прямым противо­
опухолевым действием
ФНОР (LTa)* ТЫ-клетки, цитотокси­ Многие типы клеток Активность сходна с Ф Н О а, сильное
ческие Т-лимфоциты противоопухолевое действие
ТФРр Т-лимфоциты, макрофа­ Многие типы клеток Подавляет активацию иммунной си­
ги, эндотелиальные клет­ стемы, пролиферацию и эффекторные
ки, многие опухолевые функции Т-лимфоцитов, ингибирует
клетки макрофаги и В-лимфоциты, вызывает
переключение класса иммуноглобули­
нов на IgA; подавляет пролиферацию
эндотелиальных клеток, кератиноцитов,
фибробластов, гепатоцитов; усиливает
продукцию внеклеточного матрикса и
снижает выработку протеаз, предотвра­
щает рубцевание
LIF Эпителий тимуса и стро- Макрофаги, моноциты Вызывает дифференцировку лейкозных
ма костного мозга клеток в макрофаги, индуцирует секре­
цию белков острой фазы гепатоцитами
Продолжение табл. 4-2 \s

ммунный ответ
Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

MIF Т-лимфоциты, многие Макрофаги, многие другие Один из важных цитокинов, модули­
опухолевые клетки клетки рующих взаимодействие Т-лимфоцитов
и макрофагов при развитии гиперчув­
ствительности замедленного типа и
клеточного иммунного ответа; вызывает
активацию макрофагов и секрецию ими
провоспалительных цитокинов; служит
нейроэндокринным модулятором и анта­
гонистом глюкокортикоидов; опосредует
развитие хронических воспалительных
процессов; предотвращает апоптоз опу­
холевых клеток

BAFF (раство­ Т-лимфоциты, ма­ В-лимфоциты Фактор активации и дифференцировки


римая форма крофаги, дендритные В-лимфоцитов, продуцируется ауто­
CD257) клетки, активированные кринно и стимулирует пролиферацию
В-лимфоциты, клетки активированных В-лимфоцитов, клеток
В-клеточных лейкозов хронического лимфолейкоза и множе­
ственной миеломы

APRIL Моноциты и нейтро- В-лимфоциты Важен для дифференцировки


филы костного мозга, В-лимфоцитов. Необходим для выжи­
макрофаги, дендритные вания долгоживущих плазматических
клетки и Т-лимфоциты клеток в костном мозгу

со
-J
88
Окончание m a il 4-2

Цитокин Клетки-продуценты Мишени Эффекты

Онкостатин М Т-лимфоциты, макрофа­ Эндотелиальные клетки, моно­ Цитокин, обладающий про- и противо­
ги, МОНОЦИТЫ циты, фибробласты воспалительным действием, подавляет
пролиферацию многих опухолевых кле­
ток; в то же время служит фактором ро­
ста для клеток саркомы Капоши, активи­
рует эндотелиальные м етки, стимулируя
экспрессию ими селектинов и ИЛ-6, ин­
дуцирует секрецию белков острой фазы
гепатоцитами, усиливает пролиферацию
фибробластов
Остеопонтин T hl-клетки,остеобла­ CD4* Т-лимфоциты, эндотели­ Участвует в процессах формирования
сты, многие опухолевые альные клетки костной ткани, стимулирует секрецию
клетки ИЛ-12 и ИФНу в CD4+ Т-лимфоцитах,
вызывает поляризацию иммунного отве­
та в T hl-сторону, стимулирует ангиоге­
нез, а также миграцию и адгезию многих
типов клеток соединительной ткани
_________
* По новой номенклатуре.
Таблица 4 -3 . Н екоторы е хем оки ны

Хемокин Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты


Семейство С
Лимфотактин Т-лимфоциты XCRl/тимоциты, NK- Миграция и дифференцировка лимфоци­
(XCL1) (CD8*>CD4~) клетки тов; оказывает прямое антибактериальное
действие
SCM-1 Активированные XCRl/тимоциты, NK- Хемотаксис лимфоцитов; оказывает прямое
(XCL2) Т-лимфоциты клетки антибактериальное действие
Семейство СХС (ELR*)
GROa Макрофаги, нейтрофилы, CXCR2/нeйтpoфилы Активация нейтрофилов
(CXCL1) эпителиальные клетки
GRO(5 Моноциты и макрофаги CXCR2/rpaHynouHTbi Хемоаттрактантдля нейтрофилов и базо-
(CXCL2) филов
GRO y Эндотелиальные клетки СХСР2/моноциты Миграция и адгезия моноцитов
(CXCL3)
PF-4 (CXCL4) Активированные тромбо­ CXCRЗB/нeйтpoфилы, ф и ­ Активация нейтрофилов, хемотаксис фи-
циты бробласты бробластов; вызывает коагуляцию
ENA-78 Эпителиальные клетки, эо- СХС R2/нeйтpoфил ы Активация и хемотаксис нейтрофилов, ан­
(CXCL5) зинофилы гиогенез
GCP-2 Фибробласты, эндотели­ CXCR2/нeйтpoфилы Хемотаксис нейтрофилов, ангиогенез; ока­
(CXCL6) альные клетки зывает прямое антибактериальное действие
NAP-2 Активированные тромбо­ CXCR2/нeйтpoфилы, сино­ Стимулирует ангиогенез и секрецию плаз-
(CXCL7) циты и моноциты виальные клетки миногенного активатора синовиальными
клетками, активацию и дегрануляцию ней­
трофилов
Продолж ение табл. 4 -3

Хемокин Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты


ИЛ-8 (CXCL8) Моноциты, макрофаги, CXCR1, СХСЯ2/нейтрофи- Мобилизация, активация, дегрануляция
фибробласты, кератиноии- лы, наивные Т-лимфоциты нейтрофилов, ангиогенез, хемотаксис лим­
ты, эндотелиальные клетки фоцитов

Семейство СХС (ELR-)


MIG (CXCL9) Эпителиальные клетки, ин­ СХС ЯЗ/активированн ые Прямое антибактериальное действие, хемо­
дуцируется ИФНу Т-лимфоциты таксис Т-лимфоцитов
IP-10 Кератиноциты, моноциты, СХСЯЗ/активированные Хемотаксис Т-лимфоцитов и моноцитов,
(CXCL10) Т-лимфоциты, фибро­ T h l-лимфоциты, NK- подавление ангиогенеза
бласты, эндотелиальные клетки, моноциты
клетки

I-TAC Индуцируется ИФ Н р и СХСЮ /активированные Хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и ак­


(CXCL11) ИФНу в моноцитах, фибро- Т-лимфоциты, моноциты, тивированных Т-лимфоцитов, а также вы­
бластах, эндотелиальных нейтрофилы свобождение в последних внутриклеточного
клетках и астроцитах Са2‘
S D F -lu /p Клетки стромы кроветвор­ СХСК4/предшественни- Миграция и хоминг клеток-
(CXCL12) ных органов ки гемопоэза (CD34*), предшественников; конкурируете ВИ Ч-1 за
Т-лимфоциты, моноциты связывание с CXCR4
BLC Дендритные клетки, CXCRS/B-лимфоциты Миграция и хоминг В-лимфоцитов в лим­
(CXCL13) Т-лимфоциты фоидные фолликулы
Bolekine Клетки молочной железы Неизвестен/Моноциты и Высокоспецифичный аттрактант для моно­
(CXCL14) и почек макрофаги цитов
Lungkine Эпителий лёгких мыши. Неизвестен/Нейтрофилы Специфически рекрутирует нейтрофилы
(CXCL15) У человека пока не найден. для миграции в лёгкие в случае воспаления
Иммунный ответ
Продолж ение табл. 4-3

Хемокин Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты

CXCL16 Дендритные клетки и ма­ СХСЯ6Д-лимфоциты, NKT Хемотаксис Т-лимфоцитов памяти; конку­
крофаги рирует с В И Ч -1 за связывание с CXCR6

CXCL17 Эпителий лёгких, желудка Неизвестен/Моноциты, Рекрутирование моноцитов и незрелых


и молочной железы дендритные клетки дендритных клеток в ткани, регулирует
васкуляризацию, оказывает прямое анти­
бактериальное действие

Семейство СС

1-309 (CCLI) Активированные CCRS/нейтрофилы, моно­ Хемотаксис; конкурирует с ВИЧ-1 за связы­


Т-лимфоциты циты, NK-клетки, ден­ вание с CCR8
дритные клетки, незрелые
В-лимфоциты

МСР-1 Моноциты, эндотелиаль­ ССК2/моноциты, Т-клетки Хемотаксис моноцитов, Т-клеток памяти и


(CCL2) ные клетки памяти, дендритные клетки дендритных клеток в очаг воспаления или
инфекции, конкурируете ВИЧ-1 за связы­
вание с CCR2

M IP -lo Моноциты, макрофаги, CCR1, ССЯ5/моноциты, Активирует продуценты ИФНу, конкуриру­


(CCL3) Т-лимфоциты, тучные CD8* Т-лимфоциты, NK- ет с ВИ Ч-1 за связывание с CCR5
клетки, фибробласты клетки, эозинофилы, ден­
дритные клетки

M IP-lp Моноциты, макрофаги, ССЯ5/моноциты, Индуцирует миграцию моноцитов/макро­


(CCL4) нейтрофилы, эндотелиаль­ С D 4 'Т-лимфоциты, NK- фагов, активирует CD 4r клетки, конкуриру­
ные клетки клетки, дендритные клетки ет с ВИЧ-1 за связывание с CCR5


Продолж ение табл. 4-3

Хемокин Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты


RANTES Т-лимфоциты, эндотели­ CCR1, CCR3, CCR5/ moho- Активация Т-лимфоцитов, дегрануляция
(CCL5) альные клетки, тромбо­ циты, Т-лимфоциты, NK- базофилов, поддержание хронического вос­
циты клетки, базофилы, эозино­ паления
филы, дендритные клетки

МСР-3 Эндотелиальные, эпите­ CCR1, CCR2, CCR3/ moho- Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов,
(CCL7) лиальные клетки, многие циты, Т-лимфоииты, NK- N K -клеток, дендритных клеток, эозинофи-
опухоли клетки, базофилы, эозино­ лов и базофилов; оказывает прямое анти­
филы бактериальное действие
МСР-2 Эндотелиальные, эпите­ CCR1, CCR2B, CCR5/ Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов,
(CCL8) лиальные клетки, многие моноциты, Т-лимфоциты, NK-клеток, дендритных клеток, эозинофи-
опухоли NK-клетки, базофилы, эо­ лов и базофилов; оказывает прямое анти­
зинофилы бактериальное действие
Эотаксин Т-лимфоциты, эпителиаль­ CCRЗ/эoзинoфилы, моно­ Поддержание воспаления, аллергические
(CCL11) ные клетки, эндотелиаль­ циты, Т-лимфоциты, базо­ ответы
ные клетки, моноциты филы
МСР-5 Макрофаги, тучные клет­ CCR2/M0H0UHTbi, Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов,
(CCL12) ки мыши, у человека не Т-лимфоциты, базофилы, NK-клеток, дендритных клеток, эозинофи-
найден эозинофилы и NK-клетки лов и базофилов
МСР-4 Эндотелиальные, эпители­ CCR1, CCR2, CCR3/ Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов,
(CCL13) альные клетки эозинофилы, моноциты, NK-клеток, дендритных клеток, эозинофи-
Т-лимфоциты, базофилы, лов и базофилов; оказывает прямое анти­
моноциты бактериальное действие
НСС-1 Постоянно экспрессирован CCR1/моноциты Активация моноцитов, стимуляция про­
(CCL14) во многих тканях лиферации CD34+ предшественников мие-
лопоэза
Иммунный ответ
Продолжение табл. 4 -3

Хемокнн Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты

MIP-I8 Т- и В-лимфоииты, NK- CCR1, ССЯЗ/моноциты, Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов


(CCL15) клетки, дендритные клет­ Т-лимфоциты, остеокласты
ки, моноциты

НСС-4 Индуцируется ИЛ-10 в CCR1/моноциты, Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов


(CCL16) активированных моно­ Т-лимфоциты
цитах; экспрессируется в
основном в печени, а также
в тимусе и селезёнке

TARC (CCL17) Постоянно экспрессиро­ CCR4, CCRS/T-лимфоциты Хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает пря­
ван в тимусе, дендритные мое антибактериальное действие
клетки, активированные
макрофаги

DC-CK1 Альвеолярные макрофа­ Неизвестен/наивные Вовлечение наивных лимфоцитов в иммун­


(CCLI8) ги, дендритные клетки Т-лимфоциты, дендритные ный ответ, хемотаксис Т-лимфоцитов; ока­
зародышевых центров и клетки зывает прямое антибактериальное действие
Т-зависимых зон

MIP-3P В большом количестве CCR7/T- и В-лимфоциты, Регулирует миграцию лимфоцитов в тимус


(CCL19) экспрессирован в тимусе и дендритные клетки и во вторичные лимфоидные органы; ока­
лимфатических узлах зывает прямое антибактериальное действие

М1Р-За Экспрессирован в печени; CCR6Д-лимфоциты памя­ Хемотаксис Т-клеток памяти и дендритных


(CCL20) лимфоциты перифериче­ ти, дендритные клетки клеток в лимфоидные образования слизи­
ской крови, фибробласты, стых оболочек; оказывает прямое антибак­
эпителиальные клетки териальное действие

<0
со
Продолж ение табл. 4 -3

Хемокин Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты

6Ckine Экспрессирован в основ­ ССЯ7/Т-лимфоциты Регулирует хемотаксис в лимфатические


(CCL21) ном в лимфатических узлы и адгезию Т-лимфоцитов к высокому
узлах, селезёнке и аппен­ эндотелию вен; оказывает прямое антибак­
диксе териальное действие

MDC (CCL22) Дендритные клетки, СС114/Т-лимфоциты Хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает пря­


В-лимфоциты, макрофаги мое антибактериальное действие

MPIF (CCL23) Моноциты CCR1/Т-лимфоциты Хемотаксис покоящихся Т-лимфоцитов,


подавление пролиферации предшественни­
ков миелопоэза

Эотаксин-2 Эпителиальные и эндоте­ ССЯЗ/Т-лимфоциты, базо- Хемотаксис, дегрануляция базофилов, по­


(CCL24) лиальные клетки филы и эозинофилы давление пролиферации СКК

ТЕСК Дендритные клетки тимуса ССЯ9/тимоциты, дендрит­ Хемотаксис тимоцитов, дендритных кле­
(CCL25) ные клетки, макрофаги ток, макрофагов и IgA-продуцирующих
В-лимфоцитов; оказывает прямое антибак­
териальное действие

Эотаксин-3 Эндотелиальные клетки ССИЗ/базофилы и эозино­ Хемотаксис эозинофилов и базофилов, ак­


(CCL26) филы тивация эозинофилов

СТАСК Кератиноциты CCR10/T-лимфоциты па­ Миграция Т-лимфоцитов памяти в кожу


(CCL27) мяти

МЕС (CCL28) Эпителиальные клетки CC R 10/Т-лимфоциты Миграция лимфоцитов в слизистые оболоч­


ки; оказывает прямое антибактериальное и
антигрибковое действие
Иммунный ответ
О кончание табл. 4-3

Хемокин Клетки-продуценты Рецепторы/мишени Эффекты


Семейство СХХХС (СХЗС)
Фракталкин М оноциты, эндотелиаль­ CXjCR 1/М оноциты , Адгезия лейкоцитов к эндотелию, поддер­
(CX3CL1) ные клетки, клетки микро­ Т-лимфоциты, N K -клетки жание воспаления в мозге
глии
Примечания
BLC (В Lymphocyte Chemoattractant) — хем оатграктант В -лим ф оц итов.
С Т А С К (Cutaneous T-cell-Attracting ChemoKine) — хем ок и н , п ри вл екаю щ и й Т -л и м ф о ц и ты кож и.
D C -C K 1 ( Dendritic Cell-specific chemokine) — х ем ок и н , сп ец и ф и ч н ы й д л я д ен дри тн ы х клеток.
E L R — три п л ет г л у т а м а т -л е й ц и н -а р г и н и н , которы й присутствует (+ ) или отсутствует < - ) п еред п ервы м инвариантны м остатком
ц и стеи на.
EN A -78 ( Epithelial-cell-derived Neutrophil Attradant) — а тграк тан т н ей троф и л ов, получаем ы й из эп ителиальны х клеток.
G C P -2 ( Granulocyte Chemotactic Protein) — б ел ок х ем отаксиса гранулоцитов.
G R O (а . Р , у) (Growth-Related Oncogene) — о н к о ген , о т н о сящ и й с я к росту.
Н С С (Haemofiltrate С С chemokine) — С С х ем оки н и з гем оф ильтрата.
I P - 10 (Interferon-y inducible Protein) — И Ф Н у-ин дуци руем ы й белок.
I-T A C (interferon-Inducible T-cell Alpha Chemoattractant) — индуцируем ы й и н терф ерон ом Т -кл ето ч н ы й а-хем оаттрактан т.
M C P (Monocyte Chemoattractant Protein) — хем оатграктантны й б ел ок для м оноцитов.
M D C (Macrophage-Derived Chemokine) — хем ок и н , получаем ы й и з м акроф агов.
М Е С (Mammary-Enriched Chemokine) — хем ок и н , о б огащ ён н ы й в м олочной железе.
M IG (Monokine induced by Interferon у) — м о н о к и н , и н д уц и рован н ы й ин терф ерон ом у (И Ф Н у).
M IP ( l a ; IP; З а ; Зр) (Macrophage Inflammatory Protein) — м ак роф агал ьн ы й восп алительны й белок.
M P 1F (Myeloid Progenitor Inhibitory Factor) — ф ак то р , ин ги б и рую щ и й м иел оидны е предш ественники.
N A P-2 (Neutrophil-Activating Peptide) — н ей троф и л акти ви рую щ и й пептид.
P F 4 (Platelet Factor) — т ром б оц и тарн ы й ф актор.
R A N TE S (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) — экспрессируем ы й и секретируем ы й норм альны м и
Т -кл етк ам и и регулируем ы й проц ессам и акти вац и и .
S D F ( a , Р) (Stromalcell-Derived Factor) — ф ак то р , получаем ы й из к леток стромы .
T A R C (Thymus and Activation Regulated Chemokine) — х ем оки н , регулируемы й тим усом и активацией.
Т Е С К ( Thymus-Expressed ChemoKine) — х ем оки н , эксп р есси р о в ан н ы й в тимусе.
СО
CJ1
96 Глава 4

рецепторы для цитокинов и хемокинов


В ы д ел я ю т н е с к о л ь к о с е м е й с т в р е ц е п т о р о в д л я ц и т о к и н о в (р и с. 4-4).
• С ем ейство рецепторов гем опоэтичееких цитокинов п р ед ставл ен о
г е те р о д и м е р н ы м и м о л е к у л а м и и в к л ю ч а е т р е ц е п т о р ы д л я И Л -3 ,
И / М , И Л -5 , И Л -6 , И Л -7 , И Л -9 и И Л -1 5 ; р ец е п то р д л я G M -C S F ;
р ец е п то р д л я э р и т р о п о э т и н а ; р е ц е п т о р д л я г о р м о н а р о ста. Р е ц е п ­
то р д л я И Л -2 су щ еству ет в трёх ф о р м а х , р азл и ч а ю щ и х с я п о с о с т а ­
ву с у б ъ ед и н и ц , а та к ж е п о а ф ф и н н о с т и к И Л -2 . Т р и м е р R JI-2 R a (Jy
о б л а д а ет н а и б о л ь ш е й а ф ф и н н о с т ь ю , д и м е р И Л -2 Я Р у — п р о м е ж у ­
т о ч н о й и м о н о м е р K J l- 2 R a — н а и м е н ь ш е й (р и с. 4 -5 ).
• С ем ейство рецепторов ингерф еронов — г о м о д и м е р н ы е т р а н с м е м -
б р ;ш н ы е м о леку л ы . П о м и м о с о б с т в е н н о р е ц е п т о р о в д л я и н т е р ф е -
р о и о в в с е м е й с т в о вход и т р ец е п то р д л я И Л - 10.
• С ем ейство рецепторов ф а к то р а некроза опухоли (T N F R — Tumor
Necrosis Factor Receptor) вк л ю ч а ет м о л е к у л ы , с о с т о я щ и е и з о д н о й
т р а н с м е м б р а н н о й п о л и п е п т и д н о й ц еп и : T N F R - I и T N F R - I I ,
C D 4 0 , F as (C D 9 5 ), C D 3 0 , C D 2 7 , р е ц е п т о р д л я ф а к т о р а р о ста н е ­
р в о в (N G F R ).
П уть п р о в е д е н и я с и г н а л о в о т р е ц е п т о р о в ц и т о к и н о в (р и с. 4 -6 ) —
са м ы й к о р о т к и й и з и зв е ст н ы х , что со о тв ет ст в у ет ф и зи о л о г и ч е с к и м
о с о б е н н о с тя м э ф ф е к т о в ц и т о к и н о в (о ч е н ь б ы с т р ы е , н о н е п р о д о л ж и ­
тельны е)-
• КаК п р а в и л о , с в я з ы в а н и е ц и т о к и н а с р е ц е п то р о м п р и в о д и т к
его Д и - и л и т р и м е р и за ц и и . Э то в ы зы в а е т к о н ф о р м а ц и о н н ы е и з-

f f ij c
■ с
M Jw с
с


I

UH wsxws
е

с
с
5

Р е ц е п 'о р ы Р е ц е п то р ы Р е ц е п то р ы lg -п о д о б н ы е
ге м о п о э т и н о в и н те р ф е р о н о в сем ейства TNF р е ц е п то р ы

Рис. 4-4. Основные типы цитокиновых рецепторов. О бозначения аминокислот­


ных остатков: С — цистеин, W — триптофан, S — серии, X — лю бой остаток
Им мунный ответ 97

Рецепторы для IL-3, IL-5, GM-CSF имеют общую p-цепь (CD131)


GM-CSF IL-3 IL-5

Рецепторы для IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 имеют общ ую у-цепь (CD132)
IL-2 IL-15 IL-7 IL-9 IL-4

Рис. 4-5. Общие полипептидные цепи цитокиновых рецепторов


98 Глава 4

Рецептор
цитокина

Белок Белок
STAT STAT

Димер STAT
(фактор транскрипции)

Рис. 4-6. П р о в е д е н и е с и г н а л о в о т р е ц е п т о р о в д л я ц и т о к и н о в (с х е м а ). П о я с н е ­
н и я с м . в т е к с те

м е н е н и я , п е р е д а ю щ и е с я с в я за н н ы м с п о л и п е п т и д н ы м и ц е п я м и
р е ц е п т о р а т и р о з и н к и н а з а м се м е й с т в а Ja n u s, с п о с о б н ы м и ф о с ф о -
р и л и р о в а т ь их п о о статк у т и р о зи н а . И зв е с т н о 4 ч л е н а это го с е м е й ­
ства: J a k l , Ja k 2 , Ja k 3 , T yk-2.
• К ф о с ф о р и л и р о в а н н ы м у часткам р е ц е п т о р а м о гу т п р и с о е д и н я т ь ­
с я м о л ек у л ы и з се м е й с т в а STA T ( Signal Transducers a n d A ctivators o f
Transcription) — п р о в о д н и к и с и г н а л о в и а к т и в а т о р ы т р а н с к р и п ц и и .
О п и с а н о 7 м о леку л STA T : S T A T 1, S T A T 2 , S T A T 3, S T A T 4, S T A T 5a,
S T A T 5b, STA T6.
Им мунный ответ 99

— Т е ж е к и н а зы Ja n u s (п р и с о е д и н и в ш и е с я к р ец е п то р у ) ф о с ф о р и -
л и р у ю т м о л е к у л ы S T A T п о о с т а тк у т и р о зи н а в N -к о н ц е в о м д о ­
м ен е.
— Ф о с ф о р и л и р о в а н н ы е S T A T о тд ел яю т ся о т в н у т р и к л ет о ч н о й ч а ­
сти р е ц е п то р а , о б р а зу ю т г о м о - и л и гете р о д и м ер ы и м и гр и р у ю т в
я д р о , где с в я зы в а ю т с я с Д Н К и ак ти в и р у ю т т р а н с к р и п ц и ю .
Р ец еп торы для хем окинов п р и н а д л е ж а т к се м е й ст в у и н те гр а л ьн ы х
м ем б р а н н ы х б е л к о в , со д ер ж ащ и х с е м ь с п и р а л ь н ы х д о м е н о в , с е м и к р а т ­
н о п р о н и зы в а ю щ и х к л е то ч н у ю м ем б р ан у ; в э т о с е м е й с т в о вх о д ят т а к ж е
р е ц е п т о р ы д л я а н а ф и л а т о к с и н о в к о м п л е м е н т а (С 5 а , С З а , С 4 а ), ф о т о р е ­
ц еп то р ы (р о д о п с и н и б а к т е р и о р о д о п с и н ) и м н о ж е с т в о других. Р е ц е п т о ­
ры э т о г о се м е й с т в а п ер ед аю т си г н а л вн утрь к л е тк и ч е р е з G -белки ( Г Т Ф /
Г Д Ф -с в я зы в а ю щ и е б е л к и ).
• К а ж д ы й G -б е л о к с о с т о и т и з трёх п е п т и д н ы х ц еп е й — G a , G(5 и G y.
В п о к о е G a - ц е п ь о б р а зу е т к о м п л е к с с ГД Ф . П р и с в я зы в а н и и р е ­
ц е п т о р а с л и г а н д о м Г Д Ф за м е щ ает ся на Г Т Ф и G a -ц е п ь д и с с о ц и и -
р у ет о т д и м е р а G p /G y (р и с. 4-7 ).

Л иган д

Рис. 4-7. Б е л о к G : 1 — в ы к л ю ч е н н о е с о с т о я н и е : a -с у б ъ е д и н и ц а с в я з а н а с гуа-


н о з и н д и ф о с ф а т о м (Г Д Ф ) и н е к о н т а к т и р у е т с э ф ф е к т о р о м ; 2 — п р и в за и м о д е й ­
с т в и и л и г а н д а с р е ц е п т о р о м Г Д Ф за м е н я е т с я н а Г Т Ф . G -б е л о к а к т и в и р у е т с я ;
3 — G -б е л о к д и с с о ц и и р у е т , н е с у щ а я Г Т Ф a -с у б ъ е д и н и ц а п е р е м е щ а е т с я в м е м ­
б р а н е , с в я з ы в а е т с я с э ф ф е к т о р о м и а к т и в и р у е т е го ; 4 — a -с у б ъ е д и н и ц а п р е в р а ­
щ ает Г Т Ф в Г Д Ф , и н акти ви руется и объ ед и н яется с др угим и су бъеди ницам и
G -б е л ка
100 Глава 4

Лиганд

Образование Выделение Са2* Фосфорилирование


цАМФ из внутриклеточных депо белков клетки

Рис. 4-8. Проведение сигналов с рецепторов семейства тетраспанинов. Роль ино-


зиттрифосфата и диацилглицерина в реализации действия лигандов на клетку-
мишень. Образование комплекса лиганда—рецептор стимулирует G -белок,
активирующий фосфолипазу С. Ф осфолипаза С катализирует расщепление
фосфатидил и нозит-4,5-биф осф ата (Р1Р2) на и н ози т-1,4,5—трифосфат (IP.) и
диацилглицерин (DAG). И нозиттрифосфат (IP,) вызывает высвобождение С а2*
из внутриклеточных депо. Са2+-зависимая протеинкиназа С , активированная
диацилглицерином (D A G ), фосфорилирует белки клетки

• G a -ц е п и р а з л и ч н ы х G -б е л к о в и м ею т р а з н ы е ф у н к ц и и : о д н и а к т и ­
в и р у ю т ф о с ф о л и п а зу С у, др у ги е — а д е н и л а т ц и к л а зу , к а т а л и зи р у ю ­
щ ую о б р а зо в а н и е ц и к л и ч е с к о г о а д е н о з и н м о н о ф о с ф а т а (ц А М Ф ).
Э то п р и в о д и т к р а з н о о б р а зн ы м ф и зи о л о г и ч е с к и м э ф ф е к т а м , р е а ­
л и зу ем ы м п о ср е д с тв о м и з м е н е н и я р е ж и м а ф у н к ц и о н и р о в а н и я
и о н н ы х к а н а л о в , а к т и в а ц и и или б л о к и р о в а н и я р азн ы х б и о х и м и ч е ­
с к и х р е а к ц и й (ри с. 4-8 ).
• К р о м е т о г о , G a -ц е п ь о б л а д а ет Г Т Ф а зн о й а к т и в н о с т ь ю , ч то п о зв о ­
л я е т ей в н о в ь о б ъ е д и н и т ь с я с д р у ги м и с у б ъ е д и н и ц а м и G -б е л к а и
п р е к р а т и т ь п р о в е д е н и е си гн а л а .
Иммунный ответ 101

ИММУННАЯ ПАМЯТЬ
Ф е н о м е н и м м у н н о й п а м я т и п р о я в л я е тс я в т о м , ч то в сл у ч ае у с п е ш ­
н о й р е а л и за ц и и и м м у н н о г о о тв ета н а п ато ген при его п о в т о р н ы х п о ­
п ад ан и я х в о р г а н и зм с а н а ц и я о с у щ е ст в л я ет ся су щ е с т в е н н о б ы стр ее и
э ф ф е к т и в н е е , а п ато ген н е у сп евает вы звать п а т о л о ги ч е с к и й и н ф е к ц и ­
о н н ы й п р о ц е с с . Э т о с о с т о я н и е и зв е с т н о к а к протективны й им мунитет,
т.е. и м м у н и те т, з а щ и щ а ю щ и й о т за б о л е в а н и я .
В о с н о в е ф е н о м е н а и м м у н н о й п а м я т и л е ж и т сл ед у ю щ и й ф а к т: часть
л и м ф о ц и т о в (е д и н и ц ы п р о ц е н т о в ) а н т и г е н с п е ц и ф и ч н о г о к л о н а , в о в л е­
ч ё н н о г о в п ер в ы й и м м у н н ы й о тв ет, « за м о р а ж и ва ется» и ц и р к у л и р у е т в
о р г а н и зм е в т е ч е н и е н е о п р е д е л ё н н о г о вр е м е н и (для р а з н ы х а н т и ге н о в
вр ем я о ч е н ь р а зл и ч а е т с я — вп л о ть д о п р о д о л ж и тел ь н о ст и ж и з н и всего
о р г а н и зм а ).
В н а с т о я щ е е вр е м я н е и з в е с т н о , к а к и е и м е н н о м о л ек у л ы и в за и м о д е й ­
ст в и я и н а к а к о м т о ч н о эта п е и м м у н о ген е за о п р е д е л я ю т ф о р м и р о в а н и е
п о п у л я ц и и л и м ф о ц и т о в п ам яти . В т о ж е в р ем я у с т а н о в л е н ы р а зл и ч и я
л и м ф о ц и т о в п а м я т и о т д руги х с у б п о п у л я ц и й тех ж е л и м ф о ц и т о в .
• В -лим ф оц иты . В -л и м ф о ц и т ы п ам я ти о тл и ч аю тс я о т п л азм ат и ч е ск и х
к л е т о к (т е р м и н а л ь н о й ст ад и и д и ф ф е р е н ц и р о в к и В -л и м ф о ц и т о в )
п о ряд у п р и зн а к о в .
— В -л и м ф оц иты п ам яти несут п о в е р х н о стн ы е и м м у н о гл о б у л и н ы ,
э к с п р е с с и р у ю т м о л ек у л ы M H C - I I; с п о с о б н ы к п р о л и ф е р а ц и и ,
п е р е к л ю ч е н и ю и зо т и п о в и м м у н о гл о б у л и н о в , ги п е р м у т и р о в а ­
н и ю ги п ер в а р и аб ел ь н ы х у ч а с т к о в м о л ек у л ы и м м у н о гл о б у л и ­
н а — C D R (C om plem entarity D eterm ining Region), р а с п о л о ж е н н ы х
в V-д о м е н е (см . гл аву 5), н о н е с п о с о б н ы к и н т е н с и в н о м у о б р а ­
зо в а н и ю и м м у н о гл о б у л и н о в . В -л и м ф о ц и т ы п ам я ти н ах о д ятся в
п о к о я щ е м с я (н е а к т и в и р о в а н н о м ) с о с т о я н и и .
— П л азм ати ч еск и е клетки , н а п р о т и в , сп о с о б н ы к и н т е н с и в н о м у
с и н т е з у /с е к р е ц и и и м м у н о гл о б у л и н о в , н о н е н ес у т п о в е р х н о с т ­
н ы е и м м у н о гл о б у л и н ы , н е э к с п р е с с и р у ю т м о л ек у л ы M H C -II;
н е с п о с о б н ы к п р о л и ф е р а ц и и , п е р е к л ю ч е н и ю м еж д у и зо ти п а м и
и м м у н о гл о б у л и н о в , ги п ер м у ти р о в а н и ю C D R V-д о м е н о в и м м у ­
н о гл о б у л и н о в .
• Т -л и м ф о ц и ты п ам яти о тл и ч аю тс я о т зр е л ы х Т -к л е т о к и п о ч асто те
в с тр еч ае м о с ти а н т и г е н с п е ц и ф и ч н ы х к л о н о в в л и м ф о и д н о й т к а н и ,
и п о э к с п р е с с и и р яд а м ем б р а н н ы х м о леку л [L F A -3 (C D 5 8 ); C D 2 ;
L F A -l ( C D l l a / C D 18); C D 4 4 ; C D 4 5 R O ] б о л е е ч ем в Ю -Ю О раз.
В о тл и ч и е о т н а и в н ы х л и м ф о ц и т о в , Т -к л е т к и п ам я ти и сп ы ты в а ю т
102 Глава 4

с у щ е с т в е н н о м ен ь ш у ю п о т р е б н о с т ь в м ед и ато р ах в о с п ал ен и я и в
к о сти м у л и р у ю щ и х с и гн а л а х д л я за п у с к а и м м у н н о го ответа н а с п е ­
ц и ф и ч е с к и й а н т и ге н и м о гу т о тв еч ать п р и м и н и м а л ь н ы х с и м п т о ­
м ах в о с п а л е н и я и л и д а ж е п р и и х отсутстви и . В т о ж е врем я н аи в н ы е
Т -к л е т к и , в о т л и ч и е о т Т -л и м ф о ц и т о в п ам яти , эк с п р е с с и р у ю т на
п о в е р х н о сти C D 4 5 R A и б о л ь ш и е коли ч ества м о л е к у л L-с е л е к т и н а ,
о б е с п е ч и в а ю щ и е х о м и н г Т -л и м ф о ц и т о в в л и м ф а т и ч е с к и е узлы .

Вакцины
Ц ел ью в а к ц и н а ц и и я в л я е т с я и н д у к ц и я о б р а зо в а н и я к л е то к п а м я ­
ти , с п е ц и ф и ч н ы х к возб уди тел ю . Э то д о сти гается п о ср е д с тв о м а к т и в а ­
ц и и в р о ж д ё н н о го и м м у н и те та и к л о н о в В- и/м ли Т -к л е т о ч н о г о зв е н а
а д а п т и в н о г о и м м у н и те та . О с н о в н ы е пробл ем ы в а к ц и н а ц и и с о с т о я т в
о б е с п е ч е н и и б е зв р е д н о с ти в а к ц и н н о г о п реп ар ата п р и со х р а н ен и и его
и м м у н о ген н о с ти . Т е н д е н ц и я за м е н и ть п р и р о д н ы е п р е п а р а т ы ан т и ге н о в
(у б и ты е, о с л а б л е н н ы е п ат о ге н ы , эк с т р а к т ы ак ти в н ы х с у б ст ан ц и й ) с и н ­
т е т и ч е с к и м и п р еп а р ат ам и или к о д и р у ю щ и м и их ген а м и н атал к и вается
н а п р о б л е м ы , с в я за н н ы е с н е д о ст ато ч н о й си лой и м м у н н о г о си гн а л а .
Р а зн о в и д н о с т и в а к ц и н п р ед ст ав л е н ы н а ри с. 4-9.

Т и п ва кцины Х а р а к те р и с т и к а П р им еры

Ж ивы е Вирулентность снижена культивированием Вакцины против оспы, краснухи,


ослабленны е или пассированием в неадекватных условиях. кори, полиомиелита (Сэбина),
Эффективны, но сохраняют опасность реверсии герпеса, БЦЖ

Патогены для вакцин убивают различными Вакцины против бешенства,


У б и ты е способами (формалином и т.д.). Менее тифа, холеры, полиомиелита
эффективны, чем живые (Солка), коклюша

Токсоид (инактивированный токсин) в сочетание Вакцины против дифтерии,


А н ти т о к с и ч е с к и е
с адъювантом столбняка

Синтетический эпитоп конъюгируется с Вакцины против сальмонеллёза,


С и н те ти ч е с к и е иммуногенным носителем или адъювантом йерсиниоза, ящура, гриппа

Основаны на использовании методов


молекулярной генетики. Выделенный ген
Р е ко м б и н а н тн ы е Вакцины против гриппа, герпеса,
протективного антигена вводят в безопасный везикупярного стоматита и т.д.
вектор. Гены вирулентности удаляют с
сохранением протективных генов и т.д.

Д Н К -вакци ны Плазмида, содержащая ген протективного Вакцины против гепатита В


антигена, вводится в мышцу, где экспрессируется

Вместо антигена используют антиидиотипическяе


И диотипические антитела, воспроизводящие конфигурацию Экспериментальные вакцины
эпитопа

Белки инфекционного агента (полученные


К о н ъ ю ги р о в а н н ы е разными методами) конъюгируются Вакцины против гриппа
с иммуностимулятором контролируемой структуры

Рис. 4-9. Р а зн о в и д н о с т и в а к ц и н
Глава 5
АНТИГЕНЫ. АНТИТЕЛА.
В-ЛИМФОЦИТЫ

АНТИГЕН
Антиген — л ю б а я м о л е к у л а (с о е д и н е н и я р а зн о й х и м и ч ес к о й п р и ­
р оды : п е п т и д ы , у гл евод ы , п о л и ф о с ф а т ы , с т е р о и д ы ), к о то р ая п о т е н ­
ц и а л ь н о м о ж е т б ы ть р а с п о з н а н а и м м у н н о й си с т е м о й о р ган и зм а к ак
ч у ж ер о д н ая (« н е св о я» ). Т а к и м о б р а зо м , а н т и ге н — м о леку л а, н есущ ая
п р и з н а к и ге н е ти ч е с к и ч у ж ер о д н о й и н ф о р м а ц и и . В качестве с и н о н и м а
п р и м е н я ю т т а к ж е т е р м и н «и м м у н о ген » , п о д р а зу м ев а я, что и м м у н о ­
ген (а н т и г е н ) с п о с о б е н в ы зв ат ь о тв етн ы е р е а к ц и и и м м у н н о й с и с те м ы ,
в и тоге п р и в о д я щ и е к р а зв и ти ю п р и о б р е т ё н н о го и м м у н и тета. С п о ­
со б н о с т ь в ы зы в а ть т а к и е о тв етн ы е р е а к ц и и (т.е. о б р а зо в а н и е ан т и тел
и с е н с и б и л и з а ц и ю — п р и о б р е т е н и е о р г а н и зм о м чу в стви тел ьн о сти к
ан т и ге н у ) п р и с у щ а н е всей м о л еку л е а н т и ге н а , а т о л ь к о о со б о й её ч а ­
сти , к о торую н азы в а ю т а н т и ге н н о й д е т е р м и н а н т о й , или эп и то п о м .
У б о л ь ш и н с т в а б е л к о в ы х а н т и г е н о в таку ю д е т е р м и н а н т у обр азу ет п о ­
сл е д о в ате л ь н о ст ь и з 4 - 8 а м и н о к и с л о т н ы х о с т а т к о в , а у п о л и сах ар и д н ы х
а н т и ге н о в — 3 - 6 ге к с о зн ы х о с т а т к о в . Ч и с л о д е т е р м и н а н т у о д н о г о в е ­
щ ества м о ж е т б ы ть р а зл и ч н ы м . Т а к , у я и ч н о г о ал ь б у м и н а их не м ен ее 5,
у д и ф т е р и й н о г о т о к с и н а — м и н и м у м 80, у ти р е о гл о б у л и н а — б о л е е 40.
Р азл и ч а ю т э к з о г е н н ы е (п о с ту п а ю щ и е в о р г а н и зм и зв н е ) и э н д о г е н н ы е
ан т и ге н ы (аутоантигены — п р о д у к ты со б с т в е н н ы х к л е то к о р га н и зм а ),
а та к ж е а н т и г е н ы , в ы зы в а ю щ и е а л л е р ги ч е с к и е р е а к ц и и , — аллергены .
О р а з н о в и д н о с т я х а н т и г е н о в см . н и ж е (Т -з а в и с и м ы е и Т -н е за в и с и м ы е
а н т и ге н ы , су п е р ан т и ге н ы ).

АНТИТЕЛА
А нтитело — о со б ы й р а с т в о р и м ы й б е л о к с о п р е д е л ё н н о й б и о х и м и ч е ­
с к о й с т р у к т у р о й — иммуноглобулин, к о то р ы й п р и су тству ет в с ы в о р о т к е
к р о в и и д руги х б и о л о г и ч е с к и х ж и д к о стя х и п р е д н а зн а ч е н для с в я зы в а ­
н и я ан т и ге н а. В э н ц и к л о п е д и ч е с к о м сл о в а р е м ед и ц и н с к и х т е р м и н о в
104 Глава 5

у к а за н о сл ед у ю щ ее о п р ед ел е н и е: а н т и т е л а («ан ти » + «тела») — гл о б у л и ­
ны сы в о р о т к и к р о в и ч е л о в е к а и ж и в о тн ы х , о б р а зу ю щ и ес я в о тв е т н а п о ­
п а д а н и е в о р г а н и зм р азл и ч н ы х а н т и г е н о в (п р и н а д л е ж а щ и х б а к т е р и я м ,
в и р у с ам , б е л к о в ы м т о к с и н а м и д р .) и с п е ц и ф и ч е с к и в за и м о д ей с тв у ю ­
щ и е с э т и м и а н т и ге н а м и .
• А нтитела св язы в аю т антиген. С у щ е с т в е н н ы м и у н и к а л ь н ы м с в о й ­
ст в о м ан т и тел , о тл и ч аю щ и м их д а ж е о т T C R , сл у ж и т их с п о с о б ­
н о с т ь с в я зы в а т ь а н т и ге н н е п о с р е д с т в е н н о в то м в и д е, в к а к о м он
п р о н и к а е т в о р г а н и зм (в н а т и в н о й к о н ф о р м а ц и и ). П р и это м в р е ­
м е н и н а п р ед в а р и тел ь н у ю м ета б о л и ч еск у ю о б р а б о т к у а н т и г е н а не
тр е б у е тся , п о это м у а н т и т е л а — о ч е н ь в а ж н ы й ф а к т о р б е зо тл а га ­
те л ь н о й за щ и т ы о р г а н и зм а (н а п р и м е р , о т с и л ь н ы х я д о в , п р и укусах
зм е й , с к о р п и о н о в , п чёл и д р .).
• А нтитела конкретной специф ичности си н тезирую тся и склю чи тель­
но В -ли м ф оц итам и одного клона. П р и д и ф ф е р е н ц и р о в к е каж ды й
В -л и м ф о ц и т и его д о ч е р н и е к л е тк и (к л о н В -л и м ф о ц и т о в ) п р и о б ­
рет аю т с п о с о б н о с т ь с и н т е зи р о в а т ь единственны й вари ан т ан ти тел
с у н и к а л ь н о й стр у кту р о й а н т и ге н с в я зы в а ю щ е г о ц ен т р а м о л еку л ы ,
т.е. и м еет м есто клон ал ьн ость биосин теза иммуноглобулинов.
• М н о ж ество ан ти тел . В т о ж е врем я вся со в о к у п н о с т ь В -л и м ф о ц и т о в
о р г а н и зм а с п о с о б н а с и н т е зи р о в а т ь о г р о м н о е р а з н о о б р а зи е а н т и ­
тел — о к о л о 106—109. О д н а к о т о ч н о у ст ан о в и т ь , с к о л ь к о р азн ы х
а н т и г е н о в п о т е н ц и а л ь н о с п о с о б н о с в я за т ь о д н о а н т и т е л о , п р и н ц и ­
п и а л ь н о н ев о зм о ж н о .
• И ммуноглобулины. А н ти те л а — б е л к и , и м ею щ и е гл о бу л яр н у ю
вто р и ч н у ю структуру, п о э то м у м о л ек у л ы э то го т и п а и н азван ы
и м м у н о гл о б у л и н ам и . А н ти тел а п р и н а д л е ж а т к с у п е р се м е й ст в у и м ­
м у н о гл о б у л и н о в (р и с. 5 -1 ), куда вход ят т а к ж е б е л к и М Н С , н е к о ­
т о р ы е м о л ек у л ы а д г е зи и [L F A -2 (C D 2 ), IC A M -1 (C D 5 4 ), V C A M -I
(C D 1 0 6 ) и д р . (см . таб л . 4-1)1, T C R , о тд ел ь н ы е р ец е п то р ы ц и т о к и ­
н о в |д л я И Л -1 т и п о в 1 и II, И Л -6 , M -C S F , c -k it ( C D 1 17)1, р е ц е п т о ­
р ы д л я F c -ф р а г м е н т о в и м м у н о гл о б у л и н о в ( F c a R , F cy R I, F cy R II),
м е м б р а н н ы е м о л ек у л ы C D 3 , C D 4 , C D 8 , C D 8 0 и др.
Антигены. Антитела. В-лим ф оциты 105

MHC-I мнс-
(Аг-связывающая
область)

-цепь р-микро- a-цепь р-цепь a -цепь (1-цепь

Рис. 5-1. Структура белков суперсемейства иммуноглобулинов: а — моле­


кула М Н С -I состоит из a -цепи, внемембранная её часть связана с короткой
цепью р2-микроглобулина; б — молекула M H C -II достоит из двух субъеди­
ниц: более длинной a -цепи и (5-цепи. Часть каждой цепи выступает над по­
верхностью клеточной мембраны, цепь содержит трансмембранный участок
и небольшой фрагмент в цитоплазме; в — антигенсвязывающая область мо­
лекулы TCR состоит из двух цепей: а и р. Каждая иепь представлена двумя
внеклеточными иммуноглобулинподобными доменами (вариабельным на
N H -конце и константным), стабилизированными при помощи S - S -связей, и
цитоплазматическим стабильным СО О Н -концом. SH -группа, присутствующая
в цитоплазматическом фрагменте a -цепи, может взаимодействовать с мембран­
ными или цитоплазматическими белками; г — мономер молекулы IgM, встро­
енный в плазматическую мембрану В-лимфоцитов. это рецептор для антигена.
Разнообразие специфичностей T C R и иммуноглобулинов обеспечивается воз­
можностью сайтспецифичной рекомбинации множества различных генных сег­
ментов, кодирующих отдельные фрагменты молекулы

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
И м м у н о гл о б у л и н ы (м е ж д у н ар о д н а я аб б р еви ату р а — Ig ( Im m unoglob­
u lin )1 — к л а с с с т р у к т у р н о с в я за н н ы х б е л к о в , со д ер ж ащ и х 2 ви д а п ар н ы х
п о л и п е п ти д н ы х ц еп е й : л ё г к и е (L , о т ан гл . Light - - л ё г к и й ), с н и з к о й м о ­
л е к у л я р н о й м а с с о й , и тя ж ёл ы е ( Н , о т ан гл . H ea vy — т я ж ё л ы й ), с вы с о к о й
м о л е к у л я р н о й м асс о й . В се 4 ц е п и с о е д и н е н ы вм есте д и с у л ь ф и д н ы м и
106 Глава 5

Аг-связывающий

Рис. 5 -2 . М о л е к у л а и м м у н о г л о б у л и н а . О б о з н а ч е н и я : L — л ё г к и е ц е п и ; Н — т я ­
ж ёл ы е ц е п и ; V — в а р и а б е л ь н а я о б л а сть; С — к о н с т а н т н а я о б л а ст ь . N -к о н ц е в ы е
о б л а с т и L- и Н -ц е п е й (V -о б л а с т ь ) о б р а зу ю т 2 а н т и г е н с в я з ы в а ю щ и х ц е н т р а —
(Р а Ь )2-ф р а г м е н т . F c -ф р а г м е н т м о л ек у л ы в за и м о д е й с т в у е т с о с в о и м р е ц е п т о р о м
н а м ем б р ан е р а зл и ч н ы х т и п о в к л е т о к (м а к р о ф а г и , н е й т р о ф и л ы , т у ч н ы е к л ет к и )

с в я зя м и . П р и н ц и п и а л ь н а я сх е м а с т р о е н и я м о л ек у л ы и м м у н о гл о б у л и н а
(м о н о м е р ) п р и в е д е н а н а р и с. 5-2.

Классы иммуноглобулинов
Н а о с н о в а н и и стр у кту р н ы х и а н т и ге н н ы х п р и зн а к о в Н -ц е п е й и м ­
м у н о гл о б у л и н ы п о д р а зд ел я ю т (в п о р я д к е о т н о с и т е л ь н о г о со д ер ж ан и я
в сы в о р о т к е к р о в и ) н а 5 к лассов: IgG (8 0 % ), IgA (1 5 % ), IgM (1 0 % ), IgD
(м е н е е 0 ,1 % ), IgE (м е н е е 0,01% ). З а гл а в н а я л а т и н с к а я б у к в а с п р а в а о т
«Ig» о б о з н а ч а е т к л а сс и м м у н о гл о б у л и н а — М , G , А, Е и ли D . М о л еку л ы
Ig G , IgD и IgE — м о н о м е р ы , IgM — п ен т ам ер ; м о л ек у л ы IgA в с ы в о р о т ­
к е к р о в и — м о н о м е р ы , а в э к ск р ети р у е м ы х ж и д к о с т я х (с л ё з н а я , сл ю н а ,
се к р е т ы сл и зи с т ы х о б о л о ч ек ) — д и м е р ы (р и с. 5 -3 ).
днтигены . Антитела. В-лим ф оциты 107

Мономеры: IgG, IgD, IgE Пентамер IgM

Димер IgA

сх J -цепь

Дисульф идны е
связи

Ри с. 5 -3 . М о н о м ер ы и п о л и м е р ы и м м у н о гл о б у л и н о в . J -ц е п ь (отангл.joining — с в я ­
зы в а ю щ а я ) с в я з ы в а е т о с т а т к и ц и с т е и н а н а С -к о н ц а х т я ж ё л ы х ц е п е й IgM и IgA

• П о д к л ассы . У ч е л о в е к а и м м у н о гл о б у л и н ы к л а с с о в G (Ig G ) и A (IgA )


и м е ю т н е с к о л ь к о п о д к л ассо в : IgG l , lg G 2 , Ig G 3 , Ig G 4 и Ig A l, IgA2.
• И зотипы . К л а сс ы и п о д к л а с с ы и м м у н о гл о б у л и н о в и н а ч е н азы в а ю т
и зо т и п а м и (п р и с т а в к а «изо» о зн а ч а е т т о , ч то у всех п р ед стави тел ей
д а н н о г о ви д а о н и о д и н а к о в ы ).
• А ллотипы. И н д и в и д у а л ь н ы е ал л е л ь н ы е в а р и ан ты и м м у н о гл о б у л и ­
н о в в п р ед ел ах о д н о г о и зо т и п а н азы в а ю тся а л л о ти п а м и .
• И диотипы . И д и о т и п и ч е с к и е д е т е р м и н а н т ы н ах о д ятся в ак ти в н ы х
ц ен тр ах (а н т и г е н с в я з ы в а ю щ и х у частках) а н т и т е л , т.е. с о е д и н е н ы с
V-д о м е н а м и , и сл у ж ат м а р к ё р а м и и н д и в и д у а л ь н ы х ан ти тел .
Д а н н ы е о к л а сс ах и п о д к л ас са х и м м у н о гл о б у л и н о в с у м м и р о в а н ы в
т а б л . 5-1.
108
Таблица 5-1. С войства разли чн ы х и зо ти п о в им м ун оглобули н ов человека

Характеристики иммуноглобулинов различных классов или подклассов


Свойство
IgM IgD IgGl IgG2 IgG3 I rG4 IgAl IgA2 IgE
Молекулярная 950 (пента­ 185 150 150 160 150 160; 160; 190
масса, кДа мер) 300 350
(димер) (димер)

Валентность 5 или 10 2 2 2 2 2 2 или 4 2 или 4 2

Число С-доме­ 5 4 4 4 4 4 4 4 5
нов в тяжёлой
цепи
Содержание в 1,5 0,03 9 3 1 0,5 3 0,5 0,0003
сыворотке, мг/мл
Доля от общего 10 0,2 45-53 11-15 3 -6 1-4 11-14 1-4 0,004
содержания Ig в
сыворотке, %
Срок полужиз- 5 3 23 23 8 23 6 6 2
ни.суг
Скорость синте­ 7,9 0,4 33 33 33 33 19 3,3 0,0016
за, мг/кг в сутки
Активация ком­ К - К К К - А — —
племента
Функции Мембранный Мембран­ Вторичный иммунный ответ Секреторный тип Защита от паразитов,
рецептор, ный рецеп­ на патогены; проходят через иммуноглобули­ участие в аллергиче­
первичный тор зрелых плаценту, связываются с ма­ нов ских реакциях, связы­
иммунный лимфоци­ крофагами, нейтрофилами и вание с FcR на тучных
ответ тов моноцитами через FcR клетках и базофилах

Глава 5
Примечания
К — классический путь.
А —альтернативный путь.
днтигены . Антитела. В-лим ф оциты 109

С труктура иммуноглобулинов
• Ф рагм енты м олекулы иммуноглобулина (см . р и с . 5 -2 ). П утём п р о тео -
л и т и ч е е к о г о р а с щ е п л е н и я п а п а и н о м м о л е к у л ы и м м у н о гл о б у л и н а
с п о сл е д у ю щ е й и о н о о б м е н н о й х р о м а т о г р а ф и е й м о ж н о п олучи ть
3 ф р а гм ен т а: 1 F c -ф р а г м е н т и 2 F a b -ф р агм ен та .
— F ab-ф р агм ен ты (Fragment, antigen binding — а н т и ге н с в я зы в а ю щ и е
ф р а гм е н т ы ) — 2 о д и н а к о в ы х ф р а гм е н т а , с о х р а н я ю щ и х с п о с о б ­
н о с т ь с в я зы в а т ь ан ти ген .
— F c-ф р агм ен т (Fragm ent crystallizable — к р и с т а л л и з у ю щ и й с я ф р а г ­
м ен т) — н е п а р н ы й , л е г к о к р и ста л л и зу етс я . F c -ф р а г м е н т ы и м ­
м у н о гл о б у л и н о в в п р ед ел ах о д н о г о и зо т и п а стр о го и д е н ти ч н ы
(н е з а в и с и м о о т с п е ц и ф и ч н о с т и ан т и тел ). О н и о б е сп е ч и в аю т
в за и м о д е й с т в и е с а м и х ан т и т е л и к о м п л е к с о в а н т и ге н —ан т и тел о
с си с т е м о й к о м п л е м е н т а , ф а г о ц и т а м и , э о з и н о ф и л а м и , б а зо ф и -
л а м и , т у ч н ы м и к л е тк ам и . П р и это м к аж д ы й к л а сс и м м у н о гл о б у ­
л и н о в в за и м о д ей с тв у е т т о л ь к о с о п р е д е л ё н н ы м и э ф ф е к т о р н ы м и
к л е тк ам и и л и м о леку л ам и .
• Т яж ёл ы е цепи о п р ед ел яю т р азл и ч и я м еж ду к лассам и и м м у н о гл о бу ­
л и н о в , п о это м у р азн ы е ти п ы тяж ёл ы х ц еп ей о б о зн ач аю т гр еч ески м и
бук вам и со о тветствен н о л а т и н с к о й аб бреви ату р е к ласса: д л я IgM —
ц , д л я IgG — у, д л я IgA — а , д л я IgE — е, д л я Ig D — 8. К аж д ая из
Н -ц е п е й м олекул Ig G , IgD и IgA с о с то и т и з 4 д о м е н о в (см . р и с. 5-2):
вар и аб ел ьн о го — VH и к о н ста н тн ы х ( C H I , С Н 2 , С Н З ). Н -ц е п и м о ­
лекул IgM и IgE со д ер ж ат д о п о л н и т ел ь н ы й д о м е н — С Н 4.
• Л ёгк и е цепи п р и м ы к а ю т к N -к о н ц у тяж ёл ы х ц е п е й . К аж д ая L -ц е п ь
с о с т о и т и з двух д о м е н о в — V L и C L . И зв е с т н о 2 т и п а л ё г к и х ц еп е й
и м м у н о гл о б у л и н о в — к и А.. Ф у н к ц и о н а л ь н ы е р а з л и ч и я м еж д у и м ­
м у н о гл о б у л и н а м и с л ё г к и м и к - и л и А .-цепями н е в ы я в л ен ы .
• Д ом ен ы . В то р и ч н а я структура п о л и п е п т и д н ы х ц е п е й п р ед ст ав л е­
н а д о м е н а м и (см . р и с . 5 -1 ), к а ж д ы й и з к о то р ы х в к л ю ч а е т о к о л о
110 а м и н о к и с л о т н ы х остатк о в.
— V-дом ены о б е и х ц е п е й и м е ю т с и л ь н о в а р ьи р у ю щ и й а м и н о к и с ­
л о т н ы й с о с та в (о тсю д а и и х о б о з н а ч е н и е — Variable), ч то п о з в о ­
л я е т и м с в я з ы в а т ь р а з н ы е а н т и ге н ы .
❖ Гипервари абельны е участки. В н утри V-д о м е н о в в ы д ел я ю т н е ­
с к о л ь к о г и п ер в а р и аб ел ь н ы х участко в : C D R 1 , C D R 2 , C D R 3
( C D R — о т C om plem entarity D eterm ining Region), т.е. о б л а ст и
м о л ек у л ы и м м у н о гл о б у л и н а, о п р е д е л я ю щ и е её к о м п л е м е н -
т а р н о с т ь ан ти ген у .
110 Глава 5

О- К аркасн ы е области. П р о м е ж у т к и м еж д у г и п е р в а р и а б е л ь н ы м и
у ч а ст к а м и о б о з н а ч а ю т к а к F W R (F ram eW ork R egions), т.е. к а р ­
к а с н ы е о б л а ст и : F W R l, F W R 2, F W R 3 и F W R 4. П о м и м о ч и сто
«ск ел етн о й » д л я н и х х ар а к тер н ы и др у ги е ф у н к ц и и , н е с в я ­
за н н ы е с р а с п о зн а в а н и е м ан т и ге н о в : F W R -у ч а стк и V-о б л ас ти
м о л е к у л и м м у н о гл о б у л и н о в м о гу т о б л а д а ть ф е р м е н т а т и в н о й
(п р о т е а зн о й и н у к л е а зн о й ) а к т и в н о с т ь ю , с в я зы в а т ь и о н ы м е ­
та л л о в и с у п е р ан т и ге н ы .
— С -дом ены . О с т а л ь н ы е д о м е н ы и м ею т стр о го и н в а р и а н т н ы й д л я
к аж д о го и зо т и п а и м м у н о г л о б у л и н о в а м и н о к и с л о т н ы й со став и
н азы в а ю тся С -д о м е н а м и (о т Constant).
О- В С -д о м е н а х и в F W R -у ч астк ах V-д о м е н о в со д ер ж ат ся о д и ­
н а к о в ы е а м и н о к и с л о т н ы е п о сл е д о в а те л ь н о ст и , ч то р а с с м а ­
тр и в а ю т к а к м о л е к у л я р н о е св и д е тел ь ст в о и х ген е ти ч е ск о й
о б щ н о с ти .
❖ Г о м о л о ги ч н ы е п о сл е д о в а те л ь н о ст и а м и н о к и с л о т п р и су т ств у ­
ю т (п о м и м о и м м у н о гл о б у л и н о в ) и в м о леку л ах д р у ги х б ел к о в ,
о б ъ е д и н я е м ы х с и м м у н о гл о б у л и н ам и в о д н о м о л е к у л я р н о е
су п е р с е м е й с т в о и м м у н о гл о б у л и н о в (см . в ы ш е и р и с . 5-1).
Б о л ь ш о е ч и с л о в о зм о ж н ы х к о м б и н а ц и й L - и Н -ц е п е й со зд а ёт м н о ­
г о о б р а зи е ан т и т е л к аж д о го и н ди ви дуум а.
• Ф орм ы иммуноглобулинов. М о л ек у л ы и м м у н о гл о б у л и н о в о д н о й и
т о й ж е с п е ц и ф и ч н о с т и п ри су тств у ю т в о р г а н и зм е в тр ёх ф о рм ах:
р а с т в о р и м о й , т р а н с м е м б р а н н о й и с в я за н н о й .
— Р аствори м ая. В к р о в и и других б и о л о г и ч е с к и х ж и д к о с т я х — се-
к р ети р у е м ы й к л е тк о й и м м у н о гл о б у л и н .
— Т рансм ем бран ная. Н а м ем б р а н е В -л и м ф о ц и т а в со с та в е а н т и ге н -
р а с п о зн а ю ш е г о р е ц е п т о р а — B C R (В -C ell Receptor). Т р а н с м е м ­
б р а н н ы е ф о р м ы всех к л а с с о в и м м у н о гл о б у л и н о в (в к л ю ч а я IgM
и IgA) — м о н о м е р ы .
— С в язан н ая. И м м у н о г л о б у л и н ы , за F c -к о н е ц с в я за н н ы е с F c-
р е ц е п т о р а м и к л е т о к (м а к р о ф а г а м и , н е й т р о ф и л а м и , э о з и н о ф и -
л а м и и т у ч н ы м и ). Все ан т и те л а , к р о м е IgE, м огут ф и к с и р о в а т ь с я
р е ц е п т о р а м и F cR к л е т о к т о л ь к о в к о м п л е к с е с ан т и ге н о м .

Связывание антигена
Г и п е р в а р и а б е л ь н ы е у ч астк и V-о б л а с т и а н т и т е л а (к а к и T C R ) н е п о ­
ср е д с т в е н н о и к о м п л е м е н т а р н о с в я зы в а ю т а н т и ге н с п о м о щ ь ю и о н н ы х ,
Антигены . Антитела. В-лим ф оциты 111

в а н -д е р -в а а л ь с о в ы х , в о д о р о д н ы х и ги д р о ф о б н ы х в за и м о д е й с т в и й (си л ,
св язе й ).
• Э п итоп (а н т и г е н н а я д е т е р м и н а н т а — см . в ы ш е) — у ч а ст о к м о л е к у ­
л ы а н т и г е н а , н е п о с р е д с т в е н н о у ч а ству ю щ и й в о б р а зо в а н и и и о н ­
н ы х , в о д о р о д н ы х , в а н -д е р -в а а л ь с о в ы х и ги д р о ф о б н ы х с в я зе й с
а к т и в н ы м ц е н т р о м F a b -ф р агм ен та .
• С родство м еж д у а н т и ге н о м и а н т и т е л о м к о л и ч е с т в е н н о х а р а к т е р и ­
зу ю т п о н я т и я м и « аф ф и н н о сть » и «авидность».
• А ф ф инность. С и л у х и м и ч е с к о й с в я зи о д н о г о а н т и ге н н о г о э п и т о п а
с о д н и м и з а к т и в н ы х ц е н т р о в м о л ек у л ы и м м у н о гл о б у л и н а н а з ы в а ­
ю т а ф ф и н н о с т ь ю с в я зи а н т и т е л а с а н т и ге н о м . А ф ф и н н о с т ь к о л и ­
ч е с т в е н н о п р и н я т о о ц е н и в а т ь п о к о н с т а н т е д и с с о ц и а ц и и (в м о л ь - ')
о д н о г о а н т и ге н н о г о э п и т о п а с о д н и м а к т и в н ы м ц ен т р о м .
Т а к к а к у ц е л ь н ы х м о леку л м о н о м е р н ы х и м м у н о г л о б у л и н о в п р и ­
сутствует п о 2 п о т е н ц и а л ь н о р а в н о зн а ч н ы х с и м м е т р и ч н о р а с п о л о ­
ж е н н ы х а к т и в н ы х ц ен т р а д л я с в я зы в а н и я а н т и ге н а , у д и м е р н о г о
IgA — 4, а у п е н т а м е р н о г о IgM — 10 (10 д л я га п те н о в , а д л я б о л ь ­
ш и н с т в а а н т и ге н о в в с его л и ш ь 5), с к о р о с т ь д и с с о ц и а ц и и ц ел о й
м о л е к у л ы и м м у н о г л о б у л и н а с о всем и с в я з а н н ы м и э п и т о п а м и
м е н ь ш е , ч е м с к о р о с т ь д и с с о ц и а ц и и о д н о г о и з а к т и в н ы х ц ен тр о в.
• А видность. С и л у с в я з и ц е л о й м о л ек у л ы а н т и т е л а с о в с ем и а н т и г е н ­
н ы м и э п и т о п а м и , к о то р ы е ей у д ал о сь с в я за т ь , н а зы в а ю т а в и д н о -
ст ью с в я з и а н т и т е л а с ан т и ге н о м .

ГЕНЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
Зароды ш евы е гены иммуноглобулинов. У зд о р о в о го ч е л о в е к а В -л и м ф о -
ц и т ы в те ч е н и е ж и з н и со зд а ю т н е с к о л ь к о м и л л и о н о в в а р и а н т о в ан ти тел ,
св я зы в аю щ и х р азн ы е а н т и ге н ы (п о т е н ц и а л ь н о 1016 ан т и ге н о в ). Н и к а к о й
ген о м ф и зи ч е с к и н е н ес ёт с т о л ь к о р азл и ч н ы х стр у кту р н ы х ген ов. К о ­
л и ч е с т в о н асл ед у ем о го о т р о д и тел е й ген е ти ч е ск о го м ате р и ал а (Д Н К ),
о п р ед ел я ю щ е го б и о с и н т е з ан т и тел , н е т а к уж и в е л и к о — н е м н о г и м б о ­
л ее 120 структурн ы х ген о в. Э т о н асл ед уем ое м н о ж ес тв о ген о в — за р о д ы ­
ш ев ы е ген ы и м м у н о гл о б у л и н о в (зар о д ы ш ев ая к о н ф и гу р а ц и я ген о в).

Гены вариабельных доменов


Во всех с о м ат и ч е ск и х к л е тк ах , вк л ю ч а я С К К , ген ы и м м у н о г л о ­
б у л и н о в н ах о д ятс я и м е н н о в за р о д ы ш е в о й к о н ф и гу р а ц и и , где гены
112 Глава 5

V-у частков представлены в виде отдельны х сегм ентов, располож ен - |


ных д руг о тн о си тел ьн о друга на значительном расстоян и и и сгруп­
п и р о ван н ы х в н еск о льк о кластеров: со б ствен н о V (вариабельн ы й), J
(связу ю щ и й ), а у тяж ёлы х ц еп ей такж е D (от англ. Diversity — р азн о- |
образие). Ф орм и рован и е разнообразия генов д ля м иллионов вариантов !
V-участков молекул им м уноглобулинов продолж ается в течение всей
ж изни. О н о происходит в процессе д и ф ф ер ен ц и р о вки В -лим ф оцитов j
и является запрограм м ированн о случайны м . В его основе леж ат сразу
несколько м еханизм ов, свойственны х только генам антигенсвязы ваю - ]
щ их м олекул (им м уноглобулин, T C R ): реком бинац ия зародыш евых
сегм ентов, неточн ость связей между V -, D - и J -сегм ентам и, сом ати че- I
ски й гиперм утагенез, ком бин аторика тяж ёлы х и лёгких цепей в случае ]
В -лим ф оцитов или разны х цепей T C R . Х арактеристика V-генов ан ти - я
генраспознаю щ их структур человека представлена на рис. 5-4.

Гены им м уноглобулинов Гены T -клеточного рецептора


Сегмент
V-гена Гены Гены
L-цепей Н-цепей Гены T C R ap Гены TCRyS
и другие
характеристики
Vtc УХ Vh Va vp Vy V6

Вариабельный (V) 4 0 (1 8 ) 71 (30) 129 (45) 54 (45) 65 (41) 1 5 (6 ) 3

Форм ирую щ ий
- - 12 - 2 - 3
разнообразие (D)

Соединительный (J) 5 4 6 (9 ) 61 13 5 4

Л окализация 14q
2р 22q 14q 14q 7q 7p (внутри
(номер хромосом ы) V a -гена)

Размер участка О коло


(тыс. пар оснований) 98 957 1000 620 160 60
100

Рис. 5-4. Х а р а к т е р и с т и к а V-г е н о в а н т и г е н р а с п о з н а ю щ и х с тр у к т у р ч е л о в ек а .


П редставлены о сн о в н ы е х ар актер и сти ки сем и и звестны х т и п о в вари абельн ы х
г е н о в , о п р е д е л я ю щ и х ф о р м и р о в а н и е а н т и г е н р а с п о з н а ю щ и х с тр у к т у р л и м ф о ц и ­
т о в . В с т р о к е « В а р и а б е л ь н ы й (V )» у к а з а н о ч и с л о за р о д ы ш е в ы х V -г е н о в с о о т в е т ­
ств у ю щ и х т и п о в ; в с к о б к а х о т м е ч е н о ч и с л о ф у н к ц и о н и р у ю щ и х г е н о в (о с т а л ь ­
н ы е — п с е в д о г е н ы ). В с о о тв е т с т в у ю щ и х с т р о к а х в ы д е л е н о ч и с л о с е г м е н т о в D
(гд е о н и е с т ь ) и J , у ч а с тв у ю щ и х в ф о р м и р о в а н и и зр е л о г о V -г е н а . У к а зан р а зм ер
у ч а с т к а н а с о о тв е т с т в у ю щ и х х р о м о с о м а х , з а н и м а е м ы й с е г м е н т а м и , и з к о то р ы х
в п р о ц е с с е р е а р а н ж и р о в к и ф о р м и р у е т с я зр е л ы й V-г е н
Антигены. Антитела. В-лимф оциты 113

• С о м ати ческая реком бинация. Н а сам ом раннем этапе д и ф ф ер ен ­


цировки л и м ф о ц и то в начинается слож ны й генетический процесс
объединения сегм ентов Д Н К , кодирую щ их разны е части антиген-
связы ваю щ их молекул — V- и С -дом ен ы . В непреры вную п осле­
довательность Д Н К соединяю тся по одному сегменту из V -, D - и
J-областей, при этом в каж дом отдельном В -лим ф оците возникает
ун и кальная ком бин ац ия VDJ для тяж ёлой цепи и VJ — для лёгкой.
Д Н К из пром еж утков, содерж ащ их незадействованны е зароды ш е­
вые гены , вы брасы вается из генома в виде кольцевых структур.
— Ч и с л о возм ож ны х комбинаций мож но подсчитать. Д ля к-ц еп и из
35 V-сегм ен тов и 5 J-сегм ен тов может получиться 35x5=175 ва­
риан тов V-области; для А.-цепи — 32x4=128 вариантов; всего для
лёгких цепей 303 варианта; д ля тяж ёлой цепи 45Vx23Dx6J=62IO
вариантов антигенсвязы ваю щ их областей. В целой молекуле
им м уноглобулина разны е лёгкие и тяж ёлы е цепи объединяю т­
ся в тетрам ер такж е случайны м образом (п о край ней мере, тео­
ретически). Ч исло случайны х сочетаний и з 303 и 6210 — около
1,9x106.
— Реком биназы . Р еком бин ац ию Д Н К генов им муноглобулинов
катализирую т специ альны е ф ерм енты — реком биназы RAG-1
и R A G -2 ( Recombinase Activation Gene — активирую щ ий реко м ­
б инаци ю ген). О ни же катализирую т реком бинац ию Д Н К генов
T C R в Т -л и м ф о ц и тах , т.е. реком биназы — уни кальны е ф е р ­
менты л и м ф оцитов. О днако в В -лим ф оцитах эти ф ерм енты не
«трогают» гены T C R , а в Т -ли м ф оц и тах «обходят» гены им му­
ноглобулинов. С ледовательно, до начала процесса перестройки
Д Н К в клетке уже сущ ествую т регуляторны е б елки , различны е у
Т - и В -лим ф оцитов.
Р еком бин ац ионн ы й ком плекс представлен на рис. 5-5.
С игн алом к перестрой ке V-ген о в ан ти ген р асп о зн аю щ и х рецепторов
В- и Т -к л е т о к служ ит эк с п р е с с и я генов р ек о м б и н ац и о н н о го ко м п л ек­
са , об есп ечиваю щ его о сн о в н ы е собы тия на уровне перестраиваем ы х
V-ген о в и прилегаю щ их генетических сегм ентов. К ом плекс вклю ча­
ет ф ерм ен ты , катализирую щ ие о д н о - и двунитевы е разры вы Д Н К , их
с ш и ван и е, нем атричную достр о й ку свободны х к о н ц о в ни тей Д Н К , а
такж е б ел ки , способствую щ и е сбл и ж ен и ю простран ствен н о разъед и ­
нённы х ф р агм ен то в Д Н К . В клю чение эк сп р есси и ген ов р ек о м б и н а­
ц и он н ого к о м п л ек са обусловлено дей стви ем д и ф ф ерен ц и ровочн ы х
ф акторов.
г

114

СОСТАВ РЕКОМБИНАЦИОННОГО КОМПЛЕКСА

1. Рекомбиназы RAG-1 и RAG-2 (димеризуются в процессе


перестройки V-генов) — ответственны за осуществление
двунитевых разрывов ДНК

2. ДНК-лигаза IV — ответственна за сш ивку разрывов ДНК

3. ДНК-зависимая протеинкиназа — ответственна за обеспечение


«разрешения» шпилек (повторные однонитевые разрывы ДНК
в участках её временного воссоединения)

4. Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) —


ответственна за нематричный синтез олигодезоксинуклеотидов
(формирование N-вставок)

5. Белки Ки70 и Ки86, образующие гетеродимер, — ответственны


за сближение фрагментов ДН К в зоне перестройки гена

Р и с. 5 -5 . Р е к о м б и н а ц и о н н ы й к о м п л е к с

П роцесс реаранж ировки начинается с эк сп ресси и реком биназ RAG-1


и RA G -2. Реком биназы присоединяю тся рядом с сегм ентам и, которым
предстоит войти в состав зрелого V-гена. Затем они дим еризую тся, что
п риводит к ф о рм ированию петли. П осле этого происходят разрывы
двунитевой Д Н К между сайтом связы вания ф ерм ента и соответству­
ю щ им сегм ентом . С вободны е концы ни тей сш иваю тся при участии
Д Н К -л и газы IV с образованием ш пильки. Затем под влиянием эн дону­
клеазы A rtem is происходит повторны й разры в нити Д Н К в ш пильке и
поп арное воссоединение (лигирование) нитей д вусп иральной Д Н К как
в сегм ентах, которы е войдут в состав зрелого V-гена (ин ф орм ац и он н ая
последовательность), так и в удаляем ом участке (сигнальная последо­
вательность). Э то становится возм ож ны м благодаря «подтягиванию »
друг к другу ранее разъединённы х участков Д Н К , которое происходит
с участием дим ера K u70/K u86 (Ku86 такж е назы ваю т Ки80). Э тот п р о ­
цесс («разреш ение» ш п и л ьки ) происходит с участием Д Н К -зависим ой
п ротеин кин азы D N A -PK cs. В результате ф орм ируется зрелы й V-ген и
сигнальное кольцо (рис. 5-6, 5-7).
Реаранж ировка V-генов антигенраспозн аю щ их структур сопрово­
ж дается сближ ением генетических сегм ентов. Э тот процесс обесп е­
чивается определённой организац ией пространства между V-генам и и
[гигены. А нтитела. В-лимф оциты 115

V-ген в зародыш евой конф игурации

_ J I— гги и 1 --------- — м I- т ш\
реаранжировка V-гена. Ф ормирование петли

С игнальное кольцо
(удаляется)

П ерестроенный V-ген

Рис. 5-6. Р о л ь р е к о м б и н а з RAG-1 и R AG -2 в н а ч а л ь н ы х с о б ы т и я х п е р е с т р о й к и


V -ге н о в

генетическим и сегм ентам и (J, D ). С права (с З’-ко н ц а) ко всем V-генам


прим ы каю т три участка Д Н К со строго д етерм ин ированной последова­
тельностью : гептамер (состава 5’C A C A G T G 3’), спейсер, состоящ ий из
23 пар о сн о ван и й , и н он ам ер (состава 5’АСАААААССЗ’)- К J -сегменту
слева (с 5’-ко н ц а) при м ы кает гептам ер, далее (влево) следует спейсер,
содерж ащ ий 12 пар о сн о ван и й , и нонам ер. В случае генов, кодирую щ их
Н - и А.-цепи, к гептамеру при V-гене при м ы кает спейсер, содерж ащ ий
23 пары о сновани й, а к гептамеру соединительны х сегм ентов (J в слу­
чае \-ц е п и , D в случае Н -ц еп и ) — спейсер, содерж ащ ий 12 пар о сн о ­
ваний. Д ля гена к-ц еп и характерно противополож ное располож ение
23- и 12-членны х сп ейсеров, отраж аю щ их последовательности сегм ен ­
тов: д ля к-ц еп и — 7 - 1 2 - 9 — 9 - 2 3 - 7 , для А.-цепи — 7 - 2 3 - 9 — 9 - 1 2 - 7 .
В случае генов Н -ц еп и ситуация услож няется наличием трёх ген ов/сег­
м ентов, подлеж ащ их соеди нени ю ( V - D - J ) . В этом случае циф ровое
правило при ним ает вид: 7—23—9 — 9—12—7 — 7—12—9 — 9—23—7. На
116 Глава 5

рис. 5-6 воспрои зведена перестройка гена А.-цепи. П р и ф орм ировани


петли гептам еры , прилегаю щ ие к V-ген у и соеди нительны м сегментам,
узнаю т друг друга и взаим одействую т по п ри н ц и п у ком п лем ен тарности,
поскольку о ни представляю т палиндром ы , т.е. последовательности,
читаем ы е от З’-к о н ц а и от 5’-ко н ц а, ко м п лем ен тарны е друг другу, н а­
прим ер C A C A G T G и G T G A C A C . Т о ж е м ож но сказать и о нонамерах.
В результате такого взаим одействия сегм енты , которы е не войдут в с о ­
став зрелого V-ген а, вклю чаю тся в петлю и удаляю тся в составе сигналь­
ного кольца, а и збранн ы е V- и J -сегм енты оказы ваю тся сбли ж енн ы м и и
образую т зрелы й V-ген.
• Н еточн ость связи V - D - J . П од неточностью связей сегм ентов V, D
и J п о н и м аю т тот ф акт, что при их ф о р м и рован и и происходит д о ­
бавл ени е л и ш н и х нуклеотидов. Выделяю т 2 ти п а таких нуклеоти­
дов: Р- и N -нуклеотиды .
— Н уклеоти ды Р (от англ. Palindromic sequences — зеркальн ы е по­
следовательности) возникаю т на концах каж дого из сегм ентов,
вовлечённы х в реком бинац ию , п ри вы резании одноцепочечны х

Разрыв двутяжевой ДНК,


катализируемый комплексом
RAG-1/RAG-2

Формирование шпильки
О и однонитевой разрыв,
катализируемый эндонуклеазой

Т | G |Ъ [ А | «Разрешение шпильки» —
разворачивание нити ДНК
с формированием Р-вставки

Т | G | С | А |'С I G | А | G |
Достройка нематричного
олигонуклеотида, катализируемая
TdT с формированием N-вставки

I Т TGI С I А I С I g
I А I С G I Т G | С
Достройка парной цепи ДНК

Р-вотавка N-вставка

Рис. 5 -7 . О б р а з о в а н и е Р - и N -в с т а в о к п р и р е а р а н ж и р о в к е V -г е н о в
днтигены. А нтитела. В-лимф оциты 117

петель Д Н К (ш пилек) и «достройке хвостов» ф ерм ен там и р еп а ­


рации Д Н К .
— Н уклеоти ды N (от англ. Nontemplate-encoded — н ем атр и ч н о ко­
дируем ы е), характерны только для тяж ёлы х цеп ей , случайны м
образом пристраиваю тся к кон цам V -, D - и J -сегм ен тов с п е ц и ­
альны м ф ерм ентом — терм и нальной д езокси н уклеоти ди лтран с-
ф еразой (TdT).
— С учётом при соедин ения N - и Р-нуклеотидов число вариантов
антигенсвязы ваю щ их областей целы х молекул им м уноглобули­
нов составляет порядка 1013. Если учесть аллельны е варианты V-,
D - и J -сегм ентов, то теоретически разнообразие состави т около
1016(в действительности это значение м еньш е, поскольку £ орга­
низм е нет такого числа лим ф оцитов).
— В 2/3 случаев «платой» за попы тки увеличить разн ооб рази е
антигенсвязы ваю щ их областей антител служ ит непродуктивная
реком бинация генов, т.е. сдвиг рам ки счи ты ван ия или генерация
сто п -ко д о н о в, делаю щ ие невозм ож ной тр ан сл яц и ю белка.
• Гиперм утагенез — заплани рованное повы ш ение частоты точечны х
мутаций — отличает гены им м уноглобулинов даж е от ге н о в TC R .
Гиперм утагенез происходит только в В -лим ф оцитах во врем я им ­
м уногенеза (т.е. после состоявш егося р асп о зн аван и я ан ти ген а и
начавш егося им м унного ответа) в зароды ш евы х центрах л и м ф о и д ­
ны х ф олликулов периф ерических ли м ф о и д н ы х органов и тканей
(лим ф ати чески х узлов, селёзен ки , диф ф узн ы х скоп лен и й ). Частота
точечны х мутаций в V-генах им м уноглобулинов достигает 1-го ну­
клеотида и з 1000 на 1 м и то з (т.е. каж ды й второй В -л и м ф о н и т к л о ­
на в зароды ш евом центре приобретает точечную м утацию в V-гене
им м уноглобулинов), тогда как д ля всей остальной Д Н К она на
9 порядков ниже.

Гены константны х доменов


С труктурны е гены константны х дом ен ов п олип ептидны х цепей
им м уноглобулинов располож ены в тех же хром осом ах, что и V -, D - и
J -ген ы , к З’-к о н ц у от J -сегментов.
• Л ё г к а я цепь (рис. 5-8). Д ля лёгких к-ц еп ей сущ ествует о д и н С -ген —
С к , а для А.-цепей (на рисунке не п оказаны ) — 4 или 5 (в зави си м о ­
сти от гаплотипа) — СА.1,2,3,6,7. «С ты ковка» нуклеотидного кода
д л я V- и С -д о м ен о в лёгких цепей прои сходит н а уровне н е Д Н К , а
Р Н К — по м еханизм у сплайсин га п ерви чного тр ан ск р и п та РН К .
118 Глава 5

LVt L V2 LVn
Зародышевая
конфигурация
генов

VJ-рекомбинация

LV, L V2 J

НШПН У
Перестроенная ДНК

Транскрипция

L V2 J С
Первичный РНК-транскрипт

w ^ J ~ j Сплайсинг РНК

LV J С ____

I ' .A A A мРНК

оансляция

VJ С

L-цепь иммуноглобулина

Р и с. 5 -8 . С т р у к т у р а г е н о в и с и н т е з б е л к а к -л ё г к о й (L ) ц е п и и м м у н о г л о б у л и н о в
человека

• Т я ж ё л а я цепь (рис. 5-9) каж дого изотипа им муноглобулинов такж е


кодируется отдельны м С -геном . У человека такие гены располож е­
ны в следую щ ем порядке, считая о т J -сегм ента к З’-концу: С ц, С8,
СуЗ, Су1, у С е (псевдоген е -ц е п и ), С а 1 , Су2, Су4, Се, С а 2 .
Заверш ивш и е л и м ф о п о эз В -лим ф оциты , н езави си м о от сп ец и ф и ч ­
ности их BCR, экспрессирую т им м уноглобулины только классов IgM и
IgD. При этом м Р Н К транскрибируется в виде непреры вного первич-
Антигены. Антитела. В-лимф оциты 119

шишни^^ Сц с 8 Су3 Су1 у С 0 С а1 Су2 Су4 С£ С а 2

Ри с. 5 -9 . С т р у к т у р а г е н о в т я ж ё л о й ( Н ) ц е п и и м м у н о г л о б у л и н о в ч е л о в ек а

ного транскри пта с перестроенны х генов VDJ и С ц /С 5 . Д Н К С -генов


других изотип ов остаётся нетронутой. В результате альтернативного
сп л айсин га первичного тран скр и п та образую тся м Р Н К отдельно для
тяж ёлых цепей IgM и IgD, которы е и транслирую тся в белок. Э тим п р о ­
цессом заканчивается п о л н о ц ен н ы й л и м ф о п о эз В-клеток.

Переключение изотипов иммуноглобулинов


В процессе развития им м унного ответа, т.е. после расп озн аван и я а н ­
тигена и под действием определённы х ци токинов и м олекул клеточной
м ембраны Т -л и м ф о ц и то в, может происходить переклю чение синтеза
им м уноглобулинов на другие изотипы — IgG , IgE, IgA (рис. 5-10).
• П ереклю чение изотипа тяж ёлой цепи тоже идёт по механизму ре­
ком бин ац ии Д Н К : к ранее перестроенной ко м бин ац ии VDJ п р и со ­
единяется один из С -генов тяж ёлой цепи (либо Су1, л и б о Су2, либо
СуЗ, л и б о Су4, л и б о С е, л и б о С а 1 , л и б о С а2 ). П ри этом происходит
разры в Д Н К по областям переклю чения — SR (Switch Region), рас­
полож енны м в интронах перед каж ды м С -геном (за исклю чением
С5).
• Д Н К С -генов, предш ествую щ их задействованном у (располож ен­
ных на 5’-ко н ц е от него), элим инируется в виде кольцевы х струк­
тур, поэтом у дальнейш ее переклю чение изотип а возм ож но только
по нап равлени ю к З’-концу.
• У становлено, что гиперм утагенез и переклю чение и зоти п ов им м у­
ноглобулинов катализирую тся ф ерм ентом A ID (Activation Induced
Cytidine Deaminase — цитидиндезам иназа, индуцируем ая ак ти ва­
цией). Э тот ф ерм ен т сп еци ф и чески атакует эк сп ресси рован н ы е
гены им м уноглобулинов и отщ епляет ам иногруппы от ци ти ди но-
вых о сн о ван и й , которы м и богата Д Н К этих генов. В результате
этого цитозины преобразую тся в урацилы , которы е распознаю тся
и вы резаю тся ф ерм ентам и репарации Д Н К . П оследую щ ая цеп оч­
ка каталитических реакц ий с участием более чем десяти различны х
б елков (эндонуклеаз, ф осф атаз, полим ераз, гистонов и т.п .) при во-
120 Глава 5

С IgM на lgG 3

H2D-
С IgM на IgA

Рис. 5-10. Р е к о м б и н а ц и я Д Н К п р и п е р е к л ю ч е н и и и з о т и п о в и м м у н о г л о б у л и н о в
В -л и м ф о ц и т о в

дит к появлению м утаций (в случае гиперм утагенеза) или д вуцепо­


чечны х разры вов Д Н К по областям переклю чения изотипов.

В-ЛИ М Ф О Ц И ТЫ

В-клеточный рецептор (BCR)


М олекула им м уноглобулина способна связы вать антиген к ак в р а с ­
творе, так и в им м обилизован ном на клетке состоян и и , однако для
ф ор м ирования полно ц ен н о го антигенраспозн аю щ его рецептора (BCR)
необходимы ещ ё 2 полипептида, назы ваем ы е Ig a (C D 79a) и IgP (CD 79b).
Все 6 полипептидны х цепей BCR представлены н а рис. 5-11.
В неклеточны й дом ен. Ig a и Igp имею т по одном у внеклеточном у д о ­
мену, которы м о ни прочно, но нековален тн о связаны с тяж ёлы м и ц еп я ­
ми им м уноглобулинового ком понента BCR.
Антигены . Антитела. В-лимф оциты 121

Рис. 5-11. С х е м а с т р о е н и я В -к л е т о ч н о г о р е ц е п т о р а и с в я з а н н ы х с н и м м о л ек у л

Ц и то п л азм ати чески е активирую щ ие последовательн ости . В ц и то­


плазм атических участках Ig a и IgP присутствую т характерны е
последовательности ам инокислотны х остатков, назы ваем ы е им м уноре-
цеп торн ы м и тирозин содерж ащ им и активирую щ им и последовательно­
стям и (IT A M — Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)', такие же
последовательности присутствую т в проводящ их сигнал ком понентах
антигенраспознаю щ его рецептора Т -клеток.
А ктивация В -лим ф оцита. П ролиф ерация и д и ф ф ерен ц и ровка В -лим -
ф оцита может запускаться непосредственно связы ванием антигена с
BCR. О днако д ля эф ф екти вн о й активац ии то л ь к о через B C R необходима
122 Глава 5

перекрёстная «сшивка» антигеном нескольких BCR. Д ля этого молекула


антигена долж на иметь повторяю щ иеся эп итопы на своей поверхности.
В больш инстве ж е случаев для активации В -клетки недостаточно си гн а­
л а, поступаю щ его только о т BCR, — требуется так назы ваем ы й второй
сигнал, поставляемы й активированны м Т -хелпером через корецепторы.

Корецепторный ком плекс


В д ополнительны й корецепторны й ком плекс м ем бранны х молекул,
связанны х с внутриклеточны м и систем ам и проведения сигналов, вхо­
д ят, по край ней мере, 3 м ем бранны е молекулы: C D 19, C R 2 (C D 21) и
ТАРА-1 (CD 81).
• CR2 — рецептор для ком п онентов ком плем ента. С вязы ван и е C R 2
с продуктами деградации ком п онентов ком п лем ен та (СЗЬ, C3dg и
C 3bi), опсон изировавш их антиген, вы зы вает ф осф орили рование
молекулы C D 19, которая в активи рованном состоян ии ассоц и и ро­
вана с Src ки н азо й Lyn.
• CD19. Ф осф орилированн ая м олекула C D 19 активирует
ф о сф ати д и л и н о зи т-3 -ки н азу (PI3K ) и молекулу Vav (м н огоф ун к­
циональная молекула проведения внутриклеточны х сигналов), к о ­
торы е усиливаю т акти вац и он н ы е р еакц ии, ин иц и и рован н ы е BCR
(см. рис. 5-11).
• ТАРА-1 ( Target o f Antiproliferative Antibody — м иш ень д ля антип ро-
лиф ерати вны х антител) принадлеж ит к семейству тетраспан инов и
в м ем бране ф и зически прим ы кает к C D 19 и CR2, однако детально
роль этой молекулы ещ е не изучена.
А ктивация BCR запускает целы й ряд каскадов, п отенц иировани е к о ­
торы х зависи т о т получения дополнительны х сигналов с рецепторов ц и ­
то ки н о в , T L R и др. П ервы м ш агом является активац ия т и р о зи н -ки н аз
Lyn, Fyn и Blk (принадлеж ат к семейству Src-к и н аз, Fyn и Blk на рисунке
не п ок азан ы , поскольку о ни дублирую т ф у н кц и и Lyn), а такж е тирозин -
ки наз Syk и Btk.
Д ал ьн ей ш и е собы тия проведения сигнала с BCR показаны на
рис. 5-11. С игнальны е каскады , идущ ие от антигенраспознаю щ их ре­
цепторов, более подробно описаны в главе 6 на прим ере TCR.

Диф ф еренцировка В-лимф оцитов


Д и ф ф ер ен ц и р о вк а В -лим ф оцитов из общ ей л и м ф о и д н о й клетки-
предш ественника (потом ка С К К ) вклю чает несколько этапов и проц ес­
Антигены. Антитела. В-лимф оциты 123

сов: перестройку генов им м уноглобулинов и интеграцию их продуктов


в клеточны й м етаболизм ; эксп ресси ю генов молекул, обеспечиваю щ их
проведение сигнала с BC R внутрь клетки; эксп ресси ю генов м ем бран­
ных молекул, необходимы х для взаим одействия с другими клеткам и (в
первую очередь с Т -л и м ф о ц и там и и Ф Д К ); эксп ресси ю на м ем бране ко-
рецепторны х ком плексов.
Выделяю т 3 главны е субпопуляции В -лим ф оцитов — В1-, В2-
(им енн о эти клетки мы привы кли назы вать собственн о В -лим ф оцитам и)
и В -клетки м аргинальной зоны (M arginal Zone В, сокращ енно M ZB)
(рис. 5-12). В 1-клетки разделяю т на подклассы B la (C D 5 +)H B lb (C D 5 ),
сходные по своим свойствам . На рис. 5-13 указан ы д и ф ф ерен ц и ровочн ы е
ф акторы , контролирую щ ие развитие субпопуляций В -клеток, и
приведены их осн о вн ы е отличительны е свойства. В 1-кл етки и В -клетки
м аргинальной зоны участвуют в ф орм ировании первой л ини и имм ун-

Изотипы
иммуноглобулинов О бы чно IgM ( M » G ) (M >G) IgM /lgD . IgG. IgA. IgE (G>M)

Дополнительны й
C D 5 (на В 1а). CD11b CD23
маркёр
Используется М ногообразие Использую тся все механизмы
П ерестройка
ограниченное число генерации разнообразия
генов Ig V-сегментов частично ограничено

N-вставки М ал о ил и нет Есть М ного


Соматический
Отсутствует ? Есть
мутагенез

Синтез антител С понтанны й И ндуцированны й Индуцированный

В маргинальны х зонах Во вторичны х лимф оидны х


Л окализация В серозны х полостях органах, в крови
(MZ) селезёнки

Самоподдержание Замещ ение новообра­ Длительны й с р о к жизни


О бновление
зованны ми клетками

Память ? +/- ++

Р и с. 5 -1 2 . С у б п о п у л я ц и и В -л и м ф о ц и т о в
124 Глава 5

олп ПроВ! ПроВИ ПреВ! ПрвВП


(C LP)

Не П ерестройка П ерестройка
Гены V H Перестроены
перестроены D hJ h V hD hJ h

Не Не Не Не П ерестройка
Гены V L П ерестроены
перестроены перестроены перестроены перестроены VLJL

R A G 1/2 + + +
TdT ♦ +

m P reB C R BCR: BCR: I


Рецептор clg M
(VpreB/X5) IgM 10 lgM hi+lg D I

Мембранные CD34, 43. 45. С034.43.45.10. PreBR. CD19. C019.20.21.25. IgM. CD19. 20. IgM. IgD. CD19,
CD34,43 10. 19. 38. 79. 19.38.20.40. 79. 20.25.40, 38. 79 38.40.79.45R. 21.23. 40. 79. 20. 21,23.40. 79.
маркеры
МНС-И MHC-II 45R. MHC-II MHC-II 45R. MHC-II 45R. MHC-II

Ростовые
ф акторы SCF, IL-7 IL-7. SCF IL-7 IL-7 BAFF BAFF

Рис. 5-13. Р а зв и т и е В -л и м ф о ц и т о в . О б о з н а ч е н и я : D HJ H, V HD HJ H — с т а д и и п е р е ­
с т р о й к и V H -г е н а B C R ; VLJ L — п е р е с т р о й к а V L -г е н а B C R

ной защ иты и служат переходны м звеном о т врож дённого к адаптивном у !


иммунитету. В 2-клетки относятся к подсистеме адаптивного им м уните­
та, явл яясь основн ы м и клеткам и гум орального им м унного ответа.

В2-лимфоциты
Э т а п ы В 2-ли м ф опоэза. В зависим ости от состоян ия V-генов имму­
ноглобулинов и варианта экспрессии антигенраспозн аю щ его рецептора
BCR вы деляю т несколько стадий д и ф ф ер ен ц и ровки В -клеток. Н а схеме
отраж ены изм ен ен ия наиболее важных ядерны х и м ем бранны х молекул
в процессе созревания В -лим ф оцитов, а такж е ростовые ф акторы ,
определяю щ ие их пролиф ераци ю . Д анны е получены при изучении В2-
л и м ф о ц и то в, однако в основн ы х чертах о ни справедливы такж е для В1-
и M ZB -клеток.
В л и м ф о п о эзе В 2-лим ф оцитов вы деляю т 6 этапов: общ ая л и м ф ои д ­
ная клетка-предш ественн ик —» р ан н яя пр о -В -кл етка —» поздняя про-
В -клетка -» больш ая п ре-В -клетка -» малая пре-В -к летка -» незрелая
В -клетка —» зрелая наи вная В -клетка (вы ходит и з костного мозга).
• О б щ ая лим ф ои дн ая к летка-п ред ш ествен н и к (О Л П или C LP — com­
mon lymphoid progenitor). Э кспрессирует несколько молекул адгезии,
обеспечиваю щ их её удерж ание в течение необходим ого пери о­
да времени в костном мозге, среди них VLA-4 (Very Late Activation
Antigen-4 — о ч ен ь поздний акти вац и о н н ы й антиген 4), лигандом
нТигены. Антитела. В-лимф оциты 125

которого н а клетках стромы служ ит VCAM-1 ( Vascular Cell Adhesion


Molecule — молекула адгезии к стен ке сосуда).
• Р ан н яя п р о -В -к л ет к а (П роВ 1, см. рис. 5-13). П роисходит D —J-
реком бинац ия в генах тяж ёлых цеп ей , на обеих гомологичны х хро­
мосомах. В этой стадии , пом и м о молекул адгези и, экспрессируется
рецептор с - Kit (C D 1 17) для первого ф актора роста — мем бранной
молекулы клеток стромы S C F (Stem Cell Factor) — ф актора стволо­
вых клеток. Э то взаим одействие обеспечивает прохож дение пред­
ш ественн икам и В -лим ф оцитов, ещ ё н е поделённы м и на клоны по
антигенраспозн аю ш им рецепторам , необходимого числа митозов.
• П о зд н я я п р о -В -к л ет к а (П р о В Н , см. рис. 5-13). П роисходит V -D J -
реком бинац ия генов им м уноглобулинов. С начала этот процесс
затрагивает одну и з гомологичны х хром осом. Если она окаж ет­
ся неп родукти вной, то реком бинац ия повторяется на второй го­
м ологичной хром осом е. Если перестройка на первой хромосоме
продуктивна, вторая хром осом а использована не будет. П ри этом
происходит т а к назы ваем ое аллельное исклю чение (allelic exclu­
sion), когда б елок им м уноглобулина будет кодироваться только
одной хром осом ой, а вторая будет «молчащ ей». В результате и н ­
дивидуальны й л и м ф о ц и т см ож ет продуцировать антитела только
одной сп ец и ф и чн ости . Э тот процесс заклады вает основу клональ-
ности антител.
— К ак только в клетке происходит трансляц ия полип ептида тяж ё­
лой цепи, он экспрессируется на м ем бране в составе так н азы ­
ваемого пре-В -рецеп тора. Э тот рецептор содерж ит суррогатную
лёгкую ц еп ь (идентичную для всех клеток н а этой стадии созре­
вания), ц -ц еп ь, Iga, Ig(3. Э ксп ресси я этого рецептора транзитор-
на, но абсолю тно необходима для правильной д и ф ф ерен ц и ровки
В -лим ф оцитов.
— П оздняя пр о -В -кл етка такж е экспрессирует рецепторы для
ц и то к и н о в И Л -7 и S D F -1 , секретируем ы х клеткам и стромы
и вы зы ваю щ их пролиф ераци ю и накопление «полуклонов»
В -лим ф оцитов (п р о -В - и больш их п ре-В -клеток) с уже извест­
н ой специ ф и чн остью по тяж ёлой цепи, но ещ ё неизвестной — по
лёгко й . Э то тож е увеличивает разнообразие молекул им м уногло­
булинов: с одной и той же тяж ёлой цепью будет сочетаться б оль­
ш е разны х вариантов лёгких цепей.
• П р е -В -к л е т к а . Выделяю т две популяции пре-В клеток: ПреВ1 (или
больш ая пре-В ) и П реВП (или малая пре-В ). Н а этой стадии про-
126 Глава 5

исходит V -J-п ерестройка генов им м уноглобулинов лёгких цепей


(сначала одной и з цепей — к или X) н а одной и з гомологичных
хром осом . Если продуктивная перестройка с первой попы тки не
получается, предприним аю тся следую щ ие. К летки, в которых не
п рои зош ло ни одной продуктивной перестройки в генах тяжёлых и
лёгких цеп ей , погибаю т по м еханизм у апоп тоза — явл ен и я, весьма
распространённого среди л и м ф о ц и то в (подробнее в главе 9).
• Н езр ел ы й В -лим ф оцит. Уже экспрессируется д еф и н и ти вн ы й BCR,
содерж ащ ий L-цепь, ц -ц еп ь, а такж е Ig a и Igp.
Р азви ти е тол еран тн ости . Н а стадии незрелы х В -лим ф оцитов начина­
ется такж е развитие толерантности к собственны м ткан ям организма.
Д л я этого предусм отрено 3 механизм а: д ел ец и я аутореактивны х клонов,
ареактивность (анергия) и «редактирование» рецептора по антигенной
специ ф и чн ости. П ервы е два механизм а продолж аю т действовать и по
выходе ли м ф о ц и та и з костного м озга, т.е. при контакте со значительны ­
ми количествам и аутоантигенов.
• Н егати вн ая селекция и дел ец и я клонов. С вязы ван и е мембранного
антигена незрелой В -клеткой (экспрессирует IgM -B C R , но ещ ё от­
сутствует Ig D -B C R ) служ ит сигналом д ля её апоптоза. Т аким об­
разом , удаляю тся В -лим ф оциты , несущ ие антигенраспознаю щ ие
рецепторы , способны е связы вать белки собственны х тканей.
• А реактивность. С вязы вание незрелы м В -лим ф оцитом раствори­
мого антигена н е приводит к апоптозу, но л и м ф о ц и т приходит в
состоян ие анергии , т.е. проведение сигнала от BCR блокируется и
л и м ф о ц и т н е активируется.
• «Р едактирование» рецепторов происходит в небольш ой части н е­
зрелы х В -клеток, в которы х ещ ё активны реком биназы RAG-1 и
RA G -2. В этих клетках связы вание IgM (в составе BCR н а поверх­
ности незрелого В -лим ф оцита) с антигеном служ ит сигналом для
запуска повторного процесса р еком бинац ии VDJ/VJ: образую щ ая­
ся п ри этом новая ко м б и н ац и я может не бы ть аутореактивной.
М а р к ё р заверш ен ия В -л и м ф оп оэза (образования зрелого наивного
В -лим ф оцита, готового к выходу и з костного м озга в периф ерическую
лим ф оидную ткань) — од новрем енная эксп р есси я (коэксп ресси я) на
м ембране двух ти п о в BC R — IgM и IgD (причём IgD б ольш е, чем IgM).
И мм уногенез. П осле распозн аван ия антигена и вступления в им м ун­
ны й ответ В -лим ф оцит проходит в ф олликулах пери ф ерических л и м ф о ­
идных о рганов и тканей ещ ё 2 стадии д о ди ф ф ер ен ц и ровки , назы ваемы е
им муногенезом.
Антигены . Антитела. В-лимф оциты 127

• П р о л и ф ер ац и я центробластов. В зароды ш евы х центрах ф олликул-


л о в В -л и м ф о ц и ты , назы ваем ы е н а этой стадии центробластам и,
ин тен си в н о пролиф ерирую т, удерж иваясь связям и со сп ец и аль­
н ы м и клеткам и стром ы — Ф Д К .
— Н а Ф Д К эк сп рессированы необы чны е рецепторы для и м м ун о­
глобулинов (F cR ), способны е продолж ительное время (дни, ме­
с я ц ы , возм ож но, годы) удерж ивать ком п лекс а н т и ген -ан т и т ел о
н а м ем бране клетки.
— В зароды ш евы х центрах происходит возр астан и е аф ф и н н ости
ан т и т е л в о тнош ен ии сп ец и ф и чн ого антигена по механизму
гиперм утагенеза, так к ак н а этом этапе д и ф ф ерен ц и ровки вы ­
ж и ваю т те и з вновь м утировавш их В -лим ф оцитов, у которы х
аф ф и н н о с т ь B C R к антигенам н а поверхности Ф Д К вы ш е. Этот
п р о ц есс такж е назы ваю т полож ительной селекцией.
• В ы б о р д альнейш его пути. Н а второй стадии им м уногенеза п р о и с­
ходит выбор: В -лим ф оцит становится либо В -лим ф оцитом памяти
(д и ф ф ер ен ц и р о в ан н ы й резерв на случай повторной встречи с тем
ж е а н ти ген о м ), л и б о плазм атической клеткой (через промеж уточ­
н ую стадию плазм абласта) — секретирую щ ую больш ие количества
а н т и т е л зад ан ной специ ф и чн ости (рис. 5-14).

В1-лимфоциты
П оследую щ ая ин ф орм ация будет касаться В 1-лим ф оцитов мышей.
С о вер ш ен н о очевидно, что у человека присутствуют клетки с ф ункц ио­
н ал ьн ы м и характеристикам и В 1-лим ф оцитов, но четкое разграничение
этой п о п у л я ц и и н а основани и поверхностных маркёров пока не сделано.
• В 1 -л и м ф о ц и ты подразделяю т на 2 субпопуляции: В 1 а (С 0 5 +) и B ib
(C D 5 -).
• П р ед ш еств ен н и к и B la -лим ф оцитов ещ ё в эм бриональном периоде
м и гр и р у ю т из эм бриональны х кроветворны х тканей (ф етальной пе­
ч е н и , ом ентум а) в брю ш ную и плевральную полости, где существуют
к а к сам оподдерж иваю щ аяся популяция, хотя небольш ое восполне­
н и е и з костного м озга всё ж е присутствует. B lb -лим ф оциты тоже
п р о и сх о д я т и з ф етальны х предш ественников, однако их пул у
в зр о сл ы х может сущ ественно пополняться за счёт костного мозга.
П о м и м о полостей, В 1-лим ф оциты такж е присутствуют в неболь­
ш и х количествах в селезёнке и лим ф атических узлах.
• П р е д н а зн а ч ен и е В 1-лим ф о ц и то в — бы стры й ответ на п рон и каю ­
щ и е в о рганизм ш и р о ко р асп ростран ён н ы е патогены (преим ущ е-
128 Глава 5

Центриоли
Микроворсинка Рибосомы Комплекс
Гольджи

Митохондрии

Гранулярная
эндоплазматическая

В-лимфоцит [

Рис. 5-14. В-лимфоцити плазматическая клетка. Активированные В-лимфоциты,


т.е. распознавшие антигенную детерминанту и получившие активационный сиг­
нал, пролиферируют и заканчивают дифференцировку. Совокупность оконча­
тельно дифференцированных потомков В-лимфоцита составляет клон плазма­
тических клеток, синтезирующих антитела (иммуноглобулины) именно к этой
и только к этой антигенной детерминанте. Обратите внимание, что в цитоплаз­
ме плазматической клетки представлен сильно развитый белоксинтезирующий
аппарат — гранулярная эндоплазматическая сеть. На мембране плазматических
клеток уже нет ни иммуноглобулинов, ни МНС-11. В этих клетках прекраща­
ется переключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез, а дальней­
ший синтез антител уже не зависит от контакта с антигеном и взаимодействий
сТ-лимфоцитами

ствен но б актерии). П очти все антитела В 1-кл ето к принадлеж ат к


IgM -изотип у и р аспозн аю т наиболее распространённы е соеди не­
ни я клеточны х стен о к бактерий. П реобладаю щ ая часть норм ально­
го IgM сы воротки крови здорового человека синтезируется им енно
В 1-лим ф оцитам и.
• П редполагаю т, что основная ф у н кц и я B la -клеток — секреция есте­
ственны х антител. Ещ ё до встречи с каким бы то н и бы ло внеш ним
антигеном в крови и биологических ж идкостях организм а уже п ри­
сутствую т так назы ваем ы е естественны е (конститутивны е) им му­
ноглобулины . У взрослы х больш инство из них относится к IgM , но
есть такж е IgA и IgG. Э ти антитела полисп ец и ф и ч н ы и способны
перекрестно связы вать м нож ество антигенов, вклю чая аутоантиге­
Антигены. Антитела. В-лимф оциты 129

ны. У м ы ш ей секреция естественны х антител в основн ом прои с­


ходит в селезёнке.
• Естественны е антитела (их чащ е назы ваю т «норм альны е им м уно­
глобулины») вы полняю т ряд весьма важ ны х для здоровья ор ган и з­
ма ф ункц ий: «первая л и н и я обороны » против патогенов; удаление
из о рганизм а погибш их клеток и продуктов катаболизм а; п резен ­
тац и я антигенов Т -лим ф оцитам ; поддерж ание гомеостаза аутоим ­
м унной реактивности (участвуют в поддерж ании толерантности к
аутоантигенам , нап рим ер, гистонам ); противовоспалительное д ей ­
ствие (н ейтрализац ия суперантигенов, индукция синтеза проти во­
воспалительны х ци токинов, аттенуация ком плем ентзависим ого
повреж дения тканей и др.).
• С читается, что В lb -л им ф оциты участвуют в продукции антител к
Т -н езави си м ы м антигенам , а такж е обеспечиваю т длительную им ­
мунную пам ять к некоторы м м икроорганизм ам .

В-клетки маргинальной зоны


В -клетки м аргинальной зоны (M Z B ) развиваю тся из костном озго­
вых предш ественни ков и находятся в м аргинальны х синусах селезён­
ки. Их осн овн ой задачей является ответ на Т -н езави си м ы е антигены ,
находящ иеся в крови. П оскольку для ответа н а такие антигены не тре­
буется слож ной кооп ерации нескольких ти п о в клеток, он развивается
в кратчайш ие сроки. M ZB -клетки отличаю тся о т B la -ли ф оц и тов по
«происхождению », но ф у нкц иональн о очень похож и. О бе эти популя­
ции преим ущ ественно экспрессирую т антитела класса IgM, сп ец и ф и ч ­
ные к полисахаридам и ф осф о л и п и д ам (напри м ер, ф осф орилхолину),
располож енны м н а поверхности бактерий. О ни такж е способны очень
бы стро диф ф еренц ироваться в плазм атические клетки. Ещ е одной сход­
ной чертой является почти полное отсутствие гиперм утагенеза в генах,
кодирую щ их экспрессируем ы е этим и клеткам и иммуноглобулины.

Тим уснезависим ы е антигены


Н екоторы е антигены способны вы зы вать им м унны й ответ с участи­
ем В -лим ф оцитов, но без пом ощ и Т -л и м ф о ц и то в. Э тот ти п им мунного
ответа характеризуется рядом особенностей: вы рабаты ваю тся антитела
только IgM -и зо ти п а (обы чно переклю чения изотип ов нет, однако у м ы ­
ш ей вы являю т IgG 3, сп ец и ф и чн ы е к таки м антигенам ). П ри ответе на
Т -н езави си м ы е антигены им м унная пам ять о б ы чн о не развивается, к р о ­
ме того, не происходит «созревания» аф ф и н н о сти . О днако у подобного
130 Глава 5

ответа есть и преимущ ество: он развивается уже в первы е двое суток по­
сле п р о н и кн о вен и я антигена и начинает защ ищ ать организм на ранних
сроках и н ф ек ц и и , пока тим усзависим ы й ответ ещ ё не сф ормировался.
А нтигены такого ти п а назы ваю т тим уснезависим ы м и и подразделя­
ют н а два класса.
• Т им уснезависим ы е антигены 1-го ти п а (Т Н -1 ) в достаточно высоких
к о н центраци ях способны индуцировать поликлональную акти ва­
цию В -лим ф оцитов (зрелы х и незрелы х) и продукцию п о ли кло­
нальны х им муноглобулинов класса IgM . Эти вещ ества ещ ё называю т
В -клеточны м и м итогенам и. Бактериальны й Л П С — классический
прим ер Т Н -1 -ан ти ген а. Л П С связы вается с BCR и в то же время
активирует T L R 4, запуская одноврем енно 2 сигнала, которы е д о ­
статочны для поликлональной активац ии В -лим ф оцитов.
• Т им уснезависим ы е антигены 2 -го тип а (Т Н -2 ) представлены д о ­
статочно д ли н н ы м и молекулами с повторяю щ им ися структурами
(полисахариды бактериальны х стен ок, ф икол л ). Э ти антигены
м ультивалентны и могут вы зы вать перекрёстную сш и вку им м уно­
глобулиновы х рецепторов. Т Н -2 , в отличие от Т Н -1 , способны ак­
тивировать только зрелы е В -лим ф оциты — преимущ ественно В1.
В незрелы х В -клетках повторяю щ иеся антигенн ы е эп итопы инду­
цирую т анергию или апоптоз.
В заимодействие Т -независи м ы х антигенов с В -лим ф оцитам и п р о ­
иллю стрировано на рис. 5-15.

Т -н е за ви си м ы е антигены Т -н е за ви си м ы е антигены
кла сса 1 кла сса II

Рис. 5-15. Разновидности Т-независимых антигенов


Глава 6
Т-ЛИМФОЦИТЫ

О сновн ая задача Т -л и м ф о ц и то в — распозн аван ие чужеродных или


изм ен ён ны х собственны х антигенов в составе ком плекса с молекулами
М Н С . Если на поверхности своих клеток будут представлены чужерод­
ны е или изм ен ён ны е свои молекулы , Т -л и м ф о ц и т запускает их у н и ­
чтож ение.
• В отличие о т В -лим ф оцитов, Т -л и м ф о ц и ты не продуцирую т рас­
творим ы х ф орм антигенраспозн аю щ их молекул. Более того, боль­
ш инство Т -л и м ф оц и то в не способны распознавать и связы вать
растворим ы е антигены .
• Д ля того чтобы Т -л и м ф о ц и т «обратил н а антиген своё внимание»,
другие клетки долж ны к ак и м -то образом «пропустить» ан ти ­
ген через себя и вы ставить его на своей м ем бране в ком плексе с
М Н С -I или M H C -II. Э то и есть ф еном ен презентации антигена
Т -лим ф оциту. Р аспознавание такого ком п лекса Т -лим ф оцитом —
д войное расп озн аван и е, или М Н С -р естр и кц и я Т-лим ф оцитов.

АНТИГЕНРАСПОЗНАЮ ЩИЙ РЕЦЕПТОР


Т-ЛИМ ФО ЦИТО В
А нтигенраспознаю щ ие рецепторы Т -кл ето к — T C R состоят и з цепей,
принадлеж ащ их к суперсем ейству им м уноглобулинов (см . рис. 5-1). Вы­
ступаю щ ий над поверхностью клетки антигенраспозн аю щ ий участок
T C R — гетеродим ер, т.е. состоит из двух разны х полипептидны х цепей.
И звестны два варианта T C R , обозначаем ы е как a p T C R и ySTCR. Эти
варианты различаю тся составом полипептидны х цепей антигенраспоз-
наю щ его участка. Каж ды й Т -л и м ф о ц и т экспрессирует только 1 вариант
рецептора. сф Т -клетки бы ли откры ты раньш е и изучены подробнее, чем
у8Т -лим ф оциты . В связи с этим строен ие антигенраспознаю щ его р е ­
цептора Т -л и м ф о ц и то в удобнее описы вать на прим ере a p T C R . Т ранс­
м ем бран но располож енны й ком плекс T C R состоит из 8 полипептидных
132 Глава 6

Рис. 6-1. Схема Т-клеточного рецептора и связанных с ним молекул

цепей (гетеродим ера а - и (3-цепей собственн о T C R , двух вспом огатель­


ных цепей £, а такж е по одном у гетеродимеру е /8 - и е/у-ц еп ей молекулы
C D 3) (рис. 6-1).
• Т рансм ем бран ны е цепи а и (5 T C R . Это 2 при м ерн о одинаковы е по
разм еру полипептидны е цепи — а (м олекулярная м асса 4 0 -6 0 кДа,
кислы й гликоп ротеи н) и |3 (м олекулярная масса 4 0 -5 0 кД а, н ей ­
тральны й или основн ы й гликопротеин). К аж дая из этих цепей
содерж ит по 2 гликозилированп ы х дом ен а во внеклеточной ча­
сти рецептора, гидрофобную (полож ительно заряж енную за счёт
остатков л и зи н а и ар ги н и н а) трансм ем бранную часть и короткий
(из 5 - 1 2 остатков ам инокислот) ци топлазм атический участок.
В неклеточны е части обеих цепей соединены одной дисульф идной
связью .
- V-обл асть. Н аружны е внеклеточны е (дистальны е) домены обе­
их цепей им ею т вариабельны й ам и н окислотны й состав. Они
гом ологичны V-области молекул им м уноглобулинов и составля­
ют V-область T C R . И м ен н о V-области а - и p -ц епей вступаю т в
связь с ком плексом М Н С -п е п ти д .
Т-лимф оциты 133

— С -о б л а сть. П роксим альны е дом ен ы обеих цепей гомологичны


константны м областям им м уноглобулинов; это С -области TC R .
— К ороткий ци топлазм атический участок (как а - , так и р-цепи)
не может сам остоятельно обеспечить проведение сигнала внутрь
клетки. Д ля этого служат 6 дополнительны х полипептидны х ц е­
пей: у, 8, 2е и 2
• К ом плекс C D 3. Ц епи у, 8, е между собой образую т гетеродимеры уе
и 8е (вместе их назы ваю т ком плекс C D 3). Э тот ком плекс необхо­
дим для эк сп р есси и а - и P-ц еп ей , их стабили зации и проведения
сигнала внутрь клетки. Э тот ком п лекс состоит из внеклеточной,
трансм ем бранн ой (отрицательно заряж енной и потом у электроста­
тически связан н о й с трансм ем бранн ы м и участками а - и p-ц еп ей ) и
цитоплазм атической частей. В ажно не путать цепи С О З-ком плекса
с у8-цепям и дим ера T C R .
• £ -Ц е п и соединены между собой дисульф идны м м остиком . Боль­
ш ая часть этих цепей располож ена в цитоплазм е. £-Ц епи осущ ест­
вляю т проведение сигнала внутрь клетки.
• IT A M -посл ед овател ьн ости . Ц итоплазм атические участки п олип еп­
тидны х цепей у, 8, е и £ содерж ат 10 последовательностей ITAM
(1 последовательность в каж дой у-, е - и 8-ц еп ях и 3 — в каж дой
£-ц еп и ), взаим одействую щ их с Fyn — ти р о зи н ки н азой ци тозоля,
активац ия которой ин ици ирует начало биохим ических реакц и й по
проведению сигнала (см . рис. 6-1).
В связы вании антигена участвуют ион ны е, водородны е, ван-дер-
ваальсовы и гидроф обны е силы ; кон ф орм ац ия рецептора при этом су­
щ ественно изм еняется. Т еоретически каж ды й T C R способен связы вать
порядка 105 разны х антигенов, причём не только родственны х по строе­
нию (перекрёстно реагирую щ их), но и не гомологичных по структуре.
О днако в реальности поли сп ец и ф и ч н ость T C R ограничивается рас­
познаванием всего л и ш ь нескольких структурно схожих антигенны х
пептидов. Структурной осно во й этого ф ен о м ен а является особенность
одноврем енного расп о зн аван и я T C R ком п лекса « М Н С -п еп ти д » .

Корецепторные м олекулы CD4 и CD8


П ом им о сам ого T C R каж ды й зрелы й Т -л и м ф о ц и т экспрессирует
одну и з так назы ваем ы х корецепторны х молекул — C D 4 или C D 8, ко­
торы е такж е взаим одействую т с м олекулам и М Н С на А П К или клетках-
м иш енях. Каждая из них им еет ци топлазм атический участок, связанны й
134 Глава 6

с тир о зи н ки н азо й Lck, и, вероятно, вноси т свой вклад в проведение сиг­


нала внутрь клетки при распозн аван ии антигена.
• C D 4 связы вается с ин вариантной частью ((52-доменом) м олеку­
лы М Н С -И (при надлеж и т к суперсем ейству им муноглобулинов,
см. рис. 5-1, б). C D 4 им еет м олекулярную массу 55 кДа и 4 дом ена
во внеклеточной части. П ри активац ии Т -л и м ф оц и та одну моле­
кулу T C R «обслуживают» 2 молекулы C D 4: вероятно, происходит
д и м ер и зац и я молекул CD4.
• C D 8 связы вается с ин вариантной частью (аЗ -д о м ен о м ) м олеку­
лы М Н С -I (при надлеж и т к суперсем ейству им муноглобулинов,
см. рис. 5-1, a). C D 8 — гетеродим ер цепей а и р , соединённы х
дисульф идной связью . В некоторы х случаях обнаруж иваю т гомо­
д и м ер из двух a -ц еп ей , которы й такж е может взаим одействовать с
М Н С -I. Во внеклеточной части каж дая из цепей им еет по одному
им м уноглобулиноподобном у домену.

Гены Т -клеточного рецептора


Гены а - , р -, у- и 5-цепей (рис. 6-2, такж е см. рис. 5-4) гом ологич­
ны генам им м уноглобулинов и претерпеваю т при д и ф ф еренц ировке
Т -л и м ф о ц и то в реком бинац ию Д Н К , что теоретически обеспечивает ге­
нераци ю порядка 1016—1018 вариантов антигенсвязы ваю щ их рецепторов
(реально это разнообразие ограничено числом л и м ф о ц и то в в организм е
д о 10").
• Гены a -ц еп и им ею т - 5 4 V-сегм ента, 61 J - и 1 С-сегмент.
• Гены p-ц еп и содерж ат - 6 5 V-сегм ентов, 2 D -сегмента, 13 J -сег­
м ентов и 2 С -сегм ента.
• Гены 8 -цепи . М ежду V- и J -сегм ентам и a -ц еп и располож ены гены
D -(3), J-(4 ) и С -(1 ) сегм ентов 8-цепи y8TCR. V-сегм енты 8-цепи
«вкраплены » среди V-сегм ен тов а -ц е п и .
• Гены у-цепи ySTCR им ею т 2 С -сегм ен та, 3 J -сегмента перед п ер­
вым С -сегм ентом и 2 J -сегм ента перед вторым С -сегм ентом ,
15 V-сегм ентов.
П ер естр о й к а генов
• Реком бин ац ия Д Н К происходит при объедин ении V-, D - и
J-сегм ен тов и катализируется тем же ком плексом реком б и н аз, что
и при д и ф ф ер ен ц и р о вке В -лим ф оцитов.
• П осле перестройки VJ в генах a -цепи и VDJ в генах P-ц еп и , а такж е
после при соедин ения некодируемы х N - и Р-нуклеотидов с Д Н К
Т-лимф оциты 135

a -ц е п ь T C R

-шит
L V„ Ja
■ >
ca
(54 сегмента) (61 сегмент)

Р -цепь T C R

Db1 D b2

L Vp jp i C pi Jp2 Cp2
(65 сегментов) (6 сегментов) (7 сегментов)

Рис. 6-2. Гены а - и (i-цепей антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов


человека

транскрибируется Р Н К . О бъединение с С -сегм ен том и удаление


л и ш н и х (неиспользуем ы х) J -сегм ен тов происходит при сп л ай си н ­
ге первичного транскрипта.
• Гены a -цепи могут перестраиваться неоднократно при уже п ра­
вильно перестроенны х и эк сп рессированны х генах P-цеп и . И м ен ­
н о поэтом у есть некоторая вероятность того, что одна клетка может
нести более одного варианта T C R .
• С ом атическом у гипермутагенезу гены T C R не подвергаются.

ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛА С АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИХ


РЕЦЕПТОРОВ ЛИМ ФОЦИТОВ
T C R и BCR им ею т ряд общ их законом ерностей регистрации и про­
ведения в клетку активац ионн ы х сигналов (см. рис. 5 - 11).
• К ластери зац и я рецепторов. Д ля активац ии л и м ф о ц и та необходима
кластеризация антигенраспозн аю щ их рецепторов и корецепторов,
т.е. «сш ивка» нескольких рецепторов одним антигеном .
• Т ирозинкиназы . В проведении сигнала играю т значительную роль
процессы ф о сф о р и л и р о ван и я/д еф о сф о р и л и рован и я белков по
остатку ти р о зи н а под действием ти р о зи н ки н аз и ти розин ф осф атаз,
136 Глава 6

ведущ ие к активац ии или инактиваци и этих белков. Э ти процессы


легко обратим ы и «удобны» для бы стры х и гибких реакц ий клетки
на внеш ние сигналы .
• К иназы S rc. Богаты е тирозин ом 1ТА М -последовательности цито­
плазм атических участков им м унорецепторов подвергаю тся ф осф о-
рилирован ию под действием нерецепторны х (цитоплазм атических)
ти р о зи н ки н аз сем ейства Src (Fyn, Blk, Lyn в В -лим ф оцитах, Lck и
Fyn — в Т -лим ф оцитах).
• К ин азы Z A P-70 (в Т -лим ф оцитах) или S y k (в В -лим ф оцитах), с в я ­
зы ваясь с ф о сф орили рованны м и ITA M -последовательностям и,
активирую тся и начинаю т ф осф орили ровать адапторны е белки:
LAT (L inkerfor Activation o f T cells) (ки назой ZA P-70), SL P-76 (ки н а­
зой Z A P-70) или SLP-65 (ки назой Syk).
• А дапторны е белки рекрутирую т ф о сф о и н о зи ти д -3 -ки н азу (P I3 K ).
Эта ки наза в свою очередь активирует сери н /треон и н овую про-
теинкиназу A kt, вызывая усиление белкового биосинтеза, что сп о ­
собствует ускоренном у росту клеток.
• Ф о с ф о л и п аза Су (см . рис. 4-8). К иназы сем ейства T ec (Btk — в
В -лим ф оцитах, Itk — в Т -лим ф оцитах) связы ваю т адапторны е бел­
ки и активирую т ф о сф олип азу Су (PLCy).
— Р1_С урасщ еп ляетф осф атидилинози тдиф осф ат(Р1Р,) клеточной
м ем браны на и н о зи т -1,4,5 -триф осф ат (IP ,) и д иацилглиц ери н
(D A G ).
— D AG остаётся в м ем бране и активирует протеин кин азу С
(Р К С ) — серин/тр ео н и н о ву ю киназу, которая активирует эво-
л ю ц и о н н о «древний» ф акто р тран скри п ц и и N F k B.
— IP. связы вается со своим рецептором в эндоплазм атическом ре-
тикулуме и вы свобож дает ионы кальция из депо в цитозоль.
— С вободны й кальций активирует кальц ийсвязы ваю щ ие белки —
кальм одулин, регулирую щ ий активн ость ряда других белков, и
к альц иневрин , д еф осф орилирую щ и й и тем сам ы м активирую ­
щ ий ядерны й ф акто р активированны х Т -л и м ф о ц и то в NFAT
(Nuclear Factor o f Activated T cells).
• Ras и другие м алы е G -б елк и в неактивном состоян ии связаны с
ГДФ , но адапторны е белки зам еняю т последний на ГТФ , чем п ере­
водят Ras в активн ое состояние.
— Ras обладает собственной Г Т Ф азной активн остью и бы стро от­
щ епляет третий ф осф ат, чем возвращ ает себя в неактивное со­
стоян ие (сам оинактивируется).
Т-ЛИМфОЦИТЫ 137

— В состоян ии кратковрем енн ой активац ии Ras успевает акти ви ­


ровать очередной каскад ки наз, назы ваем ы х М А РК ( Mitogen-
Activated Protein Kinase), которы е в итоге активирую т ф актор
тран скр и п ц и и АР-1 в ядре клетки.
Н а рис. 6-3 схем атично представлены осн о вн ы е пути передачи
сигналов с T C R . А ктивац ионн ы й сигнал вклю чается при связы вании
T C R с лигандом (ком плексом молекула М Н С -п е п т и д ) при участии
корецептора (C D 4 и ли C D 8 ) и костимулирую щ ей молекулы CD 28.
Это приводит к акти вац и и ки н аз Fyn и Lck. К расны м цветом
отмечены участки ITAM в цитоплазм атических частях полипептидны х
цепей C D 3. О траж ена роль Src-к и н а з, связанны х с рецептором , в
ф осф ори л и р о ван и и белков: как рецепторны х, так и сигнальных.
О бращ ает на себя вни м ан ие чрезвы чайн о ш ироки й спектр эф ф ек то в
киназы Lck, св язан н о й с корецепторам и; роль ки назы Fyn установлена с
м еньш ей определённостью (отраж ено в преры вистом характере л и н и й ).

Vav

Рис. 6-3. Источники и направление пусковых активационных сигналов при сти­


муляции Т-лимфоцитов. Обозначения: ZAP-70 (С,-associated proteinkinase, мол.
масса 70 кДа) — протеинкиназа р70, связанная с £-цепью; PLCy (Phospholipase
Су) — фосфолипаза С, изоформа у; Р13К (Phosphatidyl Inositol 3-kinase) — фос-
фатидилинозитол 3-киназа; Lck, Fyn —тирозинкиназы; LAT, Grb, SLP, GADD,
Vav — адапторные белки
138 Глава 6

Ключевую роль в посредничестве между рец епторны м и ки назам и и


адапторны м и молекулами и ф ерм ентам и играет ти р о зи н ки н аза ZAP-70.
О н аак ти ви р у ет(ч ерезф осф ори ли рован и е)адап торн ы ем олекулы 81.Р -76
и LAT, а последняя передаёт акти вац и о н н ы й сигнал другим адапторны м
белкам G A D D , G R B и активирует у-изоф орм у ф осф олип азы С
(PLCy). Д о этого этапа в передачу сигнала вовлекаю тся исклю чительно
ф акторы , связан н ы е с клеточной м ем браной. Важный вклад во
вклю чение сигнальны х путей вносит костим улирую щ ая молекула CD 28,
реализую щ ая св о ё дей стви е через связанную с ней липидную киназу
PI3K (Phosphatidyl Inositol З-kinase). О сновн ой м иш енью ки назы PI3K
служ ит ф акто р Vav, связан н ы й с цитоскелетом.
В результате ф о р м и р о ван и я сигнала и передачи его от рецептора
Т -клетки к ядру образую тся 3 тр ан скр и п ц и о н н ы х ф актора — N FAT, А Р - 1
и N F -кВ , индуцирую щ ие экспрессию генов, контролирую щ их процесс
активац ии Т -л и м ф о ц и то в (рис. 6-4). К об разован и ю NFAT приводит
сигнальн ы й путь, не зависящ ий от костим уляции, которы й вклю чается
благодаря акти вац и и ф осф олип азы С и реализуется с участием ионов

Рис. 6-4. Схема сигнальных путей при активации Т-клеток. NFAT (Nuclearfactor
o f activated T cells), AP-1 (Activation protein-1), NF-кВ (Nuclearfactor o f к -gene o f В
cells) — факторы транскрипции
Т-лимф оциты 139

Са2+. Э тот путь вы зы вает акти вац и ю кальц иневрин а, которы й, обладая
активностью ф о сф атазы , деф осф орилирует ци тозольны й ф актор
N FAT- Р. Благодаря этом у N FAT- Р приобретает спо соб н ость м игрировать
в ядро и связы ваться с пром оторам и активац ионн ы х генов. Ф актор А Р -1
формируется как гетеродим ер и з белков c-F o s и c -Ju n , образован ие
которы х индуцируется благодаря акти вац и и соответствую щ их генов
под влиянием ф акто р о в, образую щ ихся в результате реализаци и
трёх ком п онентов M A P-каскада. Э ти пути вклю чаю тся при участии
коротких Г Т Ф -связы ваю щ их белков Ras и Rac. Значительны й вклад в
реализацию M A P-каскада вн о сят сигналы , зависящ ие от костимуляции
через молекулу CD 28. Т ретий тр ан скр и п ц и о н н ы й ф актор, N F -kB ,
известен как о сн о вн о й тр ан скр и п ц и о н н ы й ф акто р клеток врож дённого
иммунитета. Он активируется в результате р асщ еп лен и я блокирую щ ей
субъединицы 1кВ ки назой IK K , которая в Т -клетках активируется в
ходе передачи сигнала, зависим ого от и зоф орм ы 0 протеинкиназы
С (PK C 0). О сн овн ой вклад во вклю чение этого сигнальн ого пути
вносят костимулирую щ ие сигналы от CD 28. С ф орм ировавш и еся
тран скр и п ц и о н н ы е ф акторы , связавш и сь с пром оторны м и участками
генов, индуцирую т их экспрессию . Д ля начальных этап ов реакции
Т -кл ето к н а стим уляцию осо бен н о важ на эксп ресси я генов IL 2 и
IL 2R , что обусловливает вы работку ростового ф актора T -кпеток И Л-2
и эксп ресси ю его вы сокоаф ф и нного рецептора н а Т-лим ф оцитах.
В результате И Л -2 вы ступает как аутокрин ны й ростовой ф актор,
обусловливаю щ ий пролиф еративную эксп ан си ю Т -кл еток клонов,
вовлечённы х в реакц ию на антиген.

ДИ Ф Ф ЕРЕНЦ И РО ВКА Т-ЛИМ ФО ЦИТО В


В основе вы деления этапов развития Т -л и м ф о ц и тов леж ит состояние
рецепторны х V-ген о в и эк спрессии T C R , а такж е корецепторов и
других м ем бранны х молекул. Схема д и ф ф ер ен ц и р о вк и Т -л и м ф оц и тов
(рис. 6-5) аналогична приведённой выш е схеме развития В -лим ф оцитов
(см. рис. 5-13). П риведены клю чевы е характеристики ф ен оти п а и
ростовых ф акторов развиваю щ ихся Т -клеток. П рин яты е обозначен ия
стадий развития Т -кл ето к определяю тся экспрессией корецепторов: D N
(от Double-Negative, C D 4 C D 8 ) — д войны е отрицательны е, D P (от Dou-
ble-Positive, С D 4 ‘CD 8*) — д вой н ы е полож ительны е, SP (отSingle-Positive,
C D 4*C D 8- и C D 4 C D 8 +) — оди н ар н о полож ительны е. Д еление D N -
тим оци тов на стадии D N 1, D N 2, D N 3 и D N 4 основы вается на характере
140 Глава 6

Не Перестройка Перестройка Перестроены


Гены Vp перестроены р-сепекция
D -J V-DJ
Не Не Не
Гены Va Перестройка Перестроен^
перестроены перестроены перестроены

RAG 1/2 ♦/- + ♦


TdT + +

Рецептор mPreTCR TCR-CD31» TCR-CD3N TCR-CDS*

Корецепторы CD 4“ - - - CD4, CD8 CD4 CD8

CD44/CD25- CD44*CD25- CD44'CD25* CD44XD25* CD44'CD25" CD44XD2S- CD44-CD25-" C D 44'C D 2S "


фенотип

Ростовые
SCF. IL-7 IL-7, SCF IL-7 IL-7 ? IL-2. IL-7 IL-2. IL-7
факторы

Рис. 6-5. Развитие Т-лимфоцитов

экспрессии молекул C D 44 и C D 25. Д ругие условны е обозначения:


S C F (от Stem Cell Factor) — ф актор стволовы х к л е т о к , lo (low, метка
индекса) — н и зки й уровень экспрессии. Стадии р еаран ж и ровки : D - J —
предварительны й этап , соединение сегм ентов D и J (только в генах (3- и
8-цепей T C R , см . рис. 6-2 ), V—DJ — зав ер ш аю щ и й этап, соединение
зароды ш евого V-гена с объединённы м сегм ентом DJJ.
• Т им оц иты диф ф еренцирую тся из общ ей кл етка-п р ед ш ествен н и ка,
которая ещ ё вне тим уса экспрессирует такие м ем б р ан н ы е м аркёры ,
как C D 7 , C D 2 , C D 34 и цитоплазм атическую ф о р м у CD 3.
• К ом м итированн ы е к д и ф ф ерен ц и ровке в Т -лш м ф оци ты клетки-
предш ественни ки м игрирую т из костного мозг;а в субкапсулярную
зону коры тим уса, где при м ерн о в течение о д н о й недели м едлен­
но пролиф ерирую т. Н а тим оцитах появляю тся новы е м ем бранны е
молекулы C D 44 и CD25.
• Затем клетки перем ещ аю тся вглубь коры тиму'са, молекулы C D 44
и C D 25 исчезаю т с их м ем браны . В этой стадиш начинается пере­
стройка генов р -, у- и 8-цепей T C R . Если гены -у- и 8-цепей успева­
ют продуктивно, т.е. без сдвига рам ки с ч и ты в а н и я , перестроиться
раньш е, чем гены p-ц еп и , то л и м ф о ц и т д и ф ф ерен ц и руется далее
как у8Т. В противном случае происходит э к с п р е с с и я p-цепи на
м ем бране в ком п лексе с р Т а (ин вари антной суррогатн ой цепью ,
зам еняю щ ей на этом этапе настоящ ую а -ц е п ь )| и C D 3. Э то служит
Т-лимф оциты 141

сигналом к прекращ ени ю перестройки генов у- и 8-цепей. К лет­


ки начинаю т пролиф ерировать и экспрессировать одноврем енно
C D 4 и C D 8 — д в аж д ы позитивны е тим оциты . П ри этом н ак ап л и ­
вается м асса клеток с уже готовой P-цепью , но с ещ ё не перестро­
ен н ы м и генам и a -ц еп и , что вносит свой вклад в разнообразие
сф -гетеродим еров.
• Н а следую щ ем этапе клетки перестаю т делиться и начинаю т пере­
страивать V a -гены , причём несколько раз в течение 3—4 сут. П ере­
стр о й ка генов a -ц еп и приводит к необратим ой делеции 8-локуса,
располож ен ного между сегм ентам и генов а -ц е п и .
• П роисходят экспрессия T C R с каж ды м новы м вариантом а -ц е п и
и отбор (сел екц и я) тим оци тов по силе связы вания с комплексом
М Н С -п е п т и д н а мембранах эпителиальны х клеток тимуса.
— П озитивн ая селекция: погибаю т тим оци ты , не связавш ие ни
одного из доступны х ком плексов М Н С -п е п т и д . В результате
позитивной селекции в тим усе погибает о кол о 90% тим оцитов.
— Н егативная селекция уничтож ает клон ы тим оци тов, связы ваю ­
щ их ком плексы М Н С -п е п т и д со слиш ком вы сокой аф ф и н н о ­
стью. Н егативная селекция элим и нирует от 10 д о 70% клеток,
прош едш их позитивную селекцию .
— Т и м о ц и ты , связавш и е какой -ли б о из ком п лексов М Н С -п е п т и д
с прави льн ой, т.е. средней по силе, аф ф ин ностью , получают
сигнал к вы ж иванию и продолж аю т д иф ф еренц ировку.
• На короткое время с м ем браны тим оци тов исчезаю т обе корецеп-
торны е м олекулы , а затем экспрессируется одна из них: тим оциты ,
распозн авш ие пептид в ком плексе с М Н С -1, экспрессирую т коре-
цептор C D 8 , а с М Н С -II — корецептор C D 4. С оответственно на
п ериф ерию вы ходят (в со отнош ен ии о ко л о 2:1) Т -л и м ф оц и ты двух
типов: C D 8 + и C D 4 t , ф у н кц и и которы х в предстоящ их иммунны х
ответах различны .
— C D 8 + Т -к л ет к и играю т роль цитотоксических Т -л и м ф оц и тов
(Ц Т Л ) — о ни распознаю т и непосредственно убиваю т клетки,
м оди ф и цирован ны е вирусом , опухолевые и другие «изм ен ён­
ные» клетки (рис. 6-6).
— C D 4 + Т -к л етк и . Ф у н кци ональная специ али зация CD4+
Т -л и м ф о ц и то в более разнообразна. Значительная часть C D 4 +
Т -л и м ф о ц и то в в процессе развития им м унного ответа стан о­
вится Т -хелперам и (п о м о щ н и к ам и ), взаимодействую щ ими
с В -лим ф оцитам и, Т -л и м ф о ц и там и и другим и клеткам и при
Формирование пор Встраивание перфорина
в клеточную мембрану
Рис. 6-6. Механизм воздействия цитотоксического Т-лимфоцита на клетку-
мишень. В Т-киллере в ответ на увеличение концентрации Са2* гранулы с пер-
форином (фиолетовые овалы) и гранзимами (жёлтые кружочки) сливаются с
клеточной мембраной. Освободившийся перфорин встраивается в мембрану
клетки-мишени с последующим образованием пор, проницаемых для гранзи-
мов, воды и ионов. В результате клетка-мишень лизируется

прям ом контакте или через растворим ы е ф акторы (цитокины ).


В определённы х случаях из них могут развиться C D 4 + ЦТЛ: в
частности, такие Т -л и м ф о ц и ты обнаруж ены в значительны х ко­
личествах в кож е больны х с син дром ом Л айелла.

Субпопуляции Т-хелперов
С конца 80-х годов XX века бы ло при нято выделять 2 субпопуля­
ции Т -хелперов (в зависим ости о т того, какой набор ц и ток и н ов они
продуцирую т) — T h l и Th2. В последние годы спектр субпопуляций
С D 4 ' Т -кл ето к продолж ает расш иряться. О бнаруж ены такие субпопу­
л я ц и и , как: T h 17, Т -регуляторы , T r l, T h3, Tfh и др.
О сновн ы е субпопуляции C D 4 + Т -клеток:
• ThO — CD4* Т -л и м ф о ц и ты на р анн их стадиях развития иммунного
ответа, о ни продуцирую т только И Л -2 (м итоген д ля всех л и м ф о ­
цитов).
Т-лимф оциты 143

• T h l — д и ф ф ер ен ц и р о ван н ая субпопуляция CD4* Т -лим ф оцитов,


специ али зирую щ аяся н а продукции И Ф Н у, Ф Н О р и И Л -2. Эта
субпопуляция осущ ествляет регуляцию м ногих реакц ий клеточн о­
го им м унитета, вклю чая гиперчувствительность зам едленного типа
(ГЗТ) и активац ию ЦТЛ. К ром е того, T h l стим улирую т продукцию
В -лим ф оцитам и опсонизирую щ их антител класса IgG , запускаю ­
щ их каскад акти вац и и ком плем ента. Развитие избы точного в осп а­
л ен и я с последую щ им повреж дением ткан ей напрям ую связан о с
активностью T h I -субпопуляции.
• Th2 — д и ф ф ер ен ц и р о ван н ая субпопуляция CD4* Т -лим ф оцитов,
специализирую щ аяся н а вы работке И Л -4, И Л -5, И Л -6, И Л -10 и
И Л - 13. Эта субпопуляция участвует в активац ии В -лим ф оцитов
и способствует секреци и им и больш их количеств антител разны х
классов, осо бен н о IgE. К ром е того, Т Ь2-субпопуляция участвует в
акти вац и и эо зи н о ф и л о в и развитии аллергических реакций.
• T h l7 — субпопуляция C D 4 + Т -л и м ф о ц и то в, специализирую щ аяся
на образован ии И Л - 17. Э ти клетки осущ ествляю т противогриб­
ковую и антим икробн ую защ иту эпителиальны х и слизисты х ба­
рьеров, а такж е играю т клю чевую роль в патологии аутоимм унны х
заболеваний.
• Т-регуляторы — C D 4 ' Т -л и м ф о ц и ты , подавляю щ ие активность
других клеток им м унной систем ы посредством секреци и имм у-
носупрессорны х ци токинов — И Л -10 (ингибитора активности
м акроф агов и T h l -клеток) и Т Ф Р р — ингибитора пролиф ерации
лим ф оцитов. И нгибиторны й эф ф ек т может такж е достигаться при
непосредственном м еж клеточном взаим одействии, поскольку на
м ем бране некоторы х Т -регуляторов эк сп рессированы индукторы
апоп тоза акти ви рованны х и «отработавших» ли м ф оц и тов — FasL
(Fas-ли гзн д ). Сущ ествует несколько популяций CD4* регулятор­
ных Т -л и м ф о ц и то в: естественны е (Treg), созреваю щ ие в тимусе
(С 0 4 * С 0 2 5 +, экспрессирую т ф актор тр ан скри п ц и и Foxp3), и и н ­
д уцированн ы е — локали зо ван н ы е преим ущ ественно в слизисты х
оболочках пищ еварительного тракта и переклю чивш иеся на об­
разование Т Ф Р Р (Th3) или И Л -10 (Тг1). Н орм альное ф у н кц и о н и ­
рование Т -регуляторов необходим о для поддерж ания гомеостаза
им м унной систем ы и предотвращ ения развития аутоим м унны х за­
болеваний.
• Д ополнительны е хелперны е популяции. В последнее время п оявл я­
ется оп и сан и е всё новы х поп уляц ий CD4* Т -л и м ф оц и тов, клас-
144 Глава 6

си ф иц ированны х по типу преим ущ ественно продуцируемого ими


цитокина. Т ак, как оказалось, одной и з важ нейш их популяций я в ­
ляю тся Tfh (от англ .follicular helper — ф олли кулярны й хелпер). Эта
популяция CD4* Т -л и м ф о ц и то в преим ущ ественно располож ена в
лим ф оидны х ф олликулах и осущ ествляет хелперную ф ункц ию для
В -лим ф оцитов посредством продукции И Л -21, вы зы вая их созре­
вани е и терм инальную д и ф ф еренц ировку в плазм атические клет­
ки. К ром е ИЛ-21 Tfh могут такж е продуцировать И Л -6 и И Л-10,
необходимы е для д и ф ф ер ен ц и р о вки В -лим ф оцитов. Наруш ение
ф ункц ий этой популяции приводит к развитию аутоим мунны х за­
болеваний или им м унодеф ицитов. Другой «новоявленной» попу­
ляцией являю тся T h 9 — продуценты И Л -9. П о-видим ом у, это Th2,
переклю чивш иеся на секреци ю И Л -9, способного вы зы вать п р о ­
л и ф ер ац и ю Т -хелперны х клеток при отсутствии антигенн ой сти ­
м уляции, а такж е усиливать секреци ю В -лим ф оцитам и IgM , IgG
и IgE.
О сновн ы е субпопуляции Т -хелперов представлены на рис. 6-7.
Н а рисунке сум м ированы соврем енны е представления об адап ти в­
ных субпопуляциях C D 4 + Т -кл ето к, т.е. субпопуляций, ф орм ирую щ их-

CCR5. ^ — -v
C X C R 3 -> Th1 IL-2, TNFa, IFNy
(T-bet CCR 3
V STAT-4) Th2 CCR 4
CCR 5
(GATA-3
STAT-6)
АГ +
ко стим ул яция
CCR4
Treg
активир о ­ ^ (F O X P 3)/
ванные
V ТИЗЛГМ

CCR7 CXCR5

Th17
(RORy
STAT-3)

CXCR5

Рис. 6-7. Адаптивные субпопуляции СГ)4' Т-клеток (цитокины, дифференци-


ровочные факторы, хемокиновые рецепторы)
Т-лимф оциты 145

ся при им м унном ответе, а не в ходе естественного развития клеток.


Д ля всех разновидностей Т -хелперов указаны ци токины -и ндукторы (на
стрелках, ведущих к круж кам , сим волизирую щ им клетки ), тр ан скр и п ­
ционны е ф акторы (внутри круж ков), хем окиновы е рецепторы , н ап рав­
ляю щ ие м играцию (около л и н и й , отходящ их о т «поверхности клетки»),
и продуцируемые ци токины (в прям оугольниках, на которы е нап равле­
ны стрелки, отходящ ие от кружков).
Р асш ирение сем ейства адаптивны х субпопуляций CD4* Т -клеток
потребовало реш ен ия вопроса о природе клеток, с которы м и взаи м о­
действую т эти субпопуляции (ком у о ни оказы ваю т «помощ ь» в соот­
ветствии со своей ф ункц ией хелперов). Э ти представления отражены
на рис. 6-8. Здесь ж е представлен уточн ён ны й взгляд на ф ункц ии этих
субпопуляций (участие в защ ите о т определённы х групп патогенов), а
такж е о патологических последствиях несбалан сированного усиления
активности этих клеток.

Защита Клеточные
от внутриклеточных аутоиммунные
патогенов процессы

Защита
от макропаразитов Аллергия

Защита Гуморальные
от внеклеточных аутоиммунные
патогенов процессы

Защита Хроническое
от внеклеточных воспаление,
аутоиммунные
патогенов процессы

Защита Иммунодефицит
от аутоагрессии

Рис. 6-8. Адаптивные субпопуляции Т-клеток (клетки-партнёры, физиологиче


ские и патологические эффекты)
146 Глава 6

у5Т-лим ф оциты
П одавляю щ ее больш инство (99%) Т -л и м ф о ц и то в , проходящ их
л и м ф о п о эз в тим усе, составляю т сф Т -к л етк и ; м енее 1% — у5Т-клетки.
П оследние в больш инстве диф ф еренцирую тся вне тим уса, в первую
очередь в слизисты х оболочках пищ еварительного тракта. В кож е, лёг­
ких, пищ еварительном и репродуктивном трактах они являю тся д о м и ­
нирую щ ей субпопуляцией внутриэпителиальны х л и м ф оцитов. Среди
всех Т -л и м ф о ц и то в о рганизм а у8Т -клетки составляю т от 10 д о 50%.
В эм бриогенезе у8Т -клетки появляю тся раньш е сф Т -клеток.
• у 5Т -к л етки не эксп ресси рую т C D 4. М олекула C D 8 эксп ресси ро­
вана на части убТ -клеток, но не в виде сф -гетеродим ера, как на
C D 8 + сф Т -клетках, а в виде гом одим ера и з двух а-ц еп ей .
• А нтигенраспознаю щ ие свойства: ySTCR в больш ей степ ени н ап о ­
м инаю т им м уноглобулины , чем a(5TCR, т.е. способны связы вать
нативны е антигены н езави си м о о т классических молекул М Н С —
для убТ -клеток не обязателен или вовсе не нуж ен предварительны й
п р оц есси нг антигена А П К .
• Р азн ооб рази е y5TCR м еньш е, чем сф Т С Я или имм уноглобулинов,
хотя в целом у5Т -клетки способны распознавать ш и роки й спектр
антигенов (в о сновн ом это ф осф о л и п и д н ы е антигены м икобакте­
р и й , углеводы, белки теплового ш ока).
• Ф ункции у б Т -к л ето к ещ ё д о ко н ц а не изучены , хотя стан овит­
ся преобладаю щ им м нени е, что о ни служат одним и з связую щ их
ком п онентов между врож дённы м и при обретённы м иммунитетом.
у5Т -клетки — один и з первых барьеров на пути патогенов. Кроме
того, эти клетки , секретируя ц и то к и н ы , играю т важную им муноре-
гуляторную роль и способны д и ф ф еренц ироваться в ЦТЛ.

NKT-лим ф оциты
Естественны е киллерны е Т -клетки (N K T -клетки ) представляю т
особую субпопуляцию л и м ф о ц и то в, заним аю щ ую промеж уточное
полож ение между клеткам и врож дённого и адаптивного иммунитета.
Э ти клетки им ею т черты как N K -, так и Т -лим ф оцитов. N K T-клетки
экспрессирую т a(3TCR и характерны й для N K -кл ето к рецептор NK1.1,
принадлеж ащ ий к суперсем ье лектиновы х гликопротеинов С -типа.
О днако T C R -рецептор N K T-кл ето к им еет сущ ественны е отличия
от T C R -рецептора обы чны х клеток. У м ы ш ей больш инство NK T-
клеток экспрессирует и н вариантны й V-д ом ен a -ц еп и , состоящ ий из
Т-лимф оциты 147

сегм ентов V a l4 —J a l8 , иногда обозначаем ы й как Ja281. У человека


V-дом ен a -ц еп и состоит и з сегм ентов V a24—J a Q . У мы ш ей а -ц е п ь
инвариантного T C R преи м ущ ествен но ком плсксируется с VP8.2, у
человека — с V(311. И з-за особен ностей строен ия цепей T C R NKT-
клеток назы ваю т ин вар и ан тн ы м — iT C R . Развитие N K T-клеток зависит
от молекулы C D ld , которая им еет сходство с молекулами М НС-1.
В отличис о т классических молекул М Н С -I, презентирую щ ихТ -клеткам
пептиды , C D ld презентирует Т -клеткам только гликолипиды. Хотя
считается, что печень является местом развития N K T-кл еток, имею тся
строгие д оказательства роли тим уса в их развитии. N K T-клетки играю т
важ ную роль в регуляции иммунитета. У м ы ш ей и лю дей с различны м и
аутоим м унны м и процессам и ф у нкц иональн ая активность N K T-клеток
сильно наруш ена. П олной картины значим ости таких наруш ений в
патогенезе аутоим м унны х проц ессов нет. П ри некоторы х аутоимм унны х
процессах N K T-клетки м огут играть супрессорную роль.
П ом и м о кон троля аутоим м унны х и аллергических реакц и й , N KT-
клетки участвуют в им м унном надзоре, вы зы вая при повы ш ении
ф у н кц и о н ал ьн о й активн ости отторж ение опухолей. Велика их роль
в проти во м и кр о б н о й защ ите, о со б ен н о на р анн их этапах развития
и н ф ек ц и о н н о го процесса. N K T-кл етки вовлекаю тся в различны е
воспалительны е и н ф ек ц и о н н ы е процессы , особен н о при вирусных
пораж ениях печени. В целом N K T-клетки — м ногоф ункц иональн ая
поп уляц ия л и м ф о ц и то в, несущ ая ещ ё м ного научных загадок.
Н а рис. 6-9 обобщ ены д ан ны е о д и ф ф ерен ц и ровке Т -л и м ф оц и тов
на ф ун кц и он альн ы е субпопуляции. П редставлены несколько
уровней биф уркации: у 8 Т /ар Т , далее для сф Т -к л сток — N K T /
остальны е Т -л и м ф о ц и ты , д ля последних — C D 4+/C D 8 +, для
C D 4 + Т -кл ето к — T h /T re g , д ля CD 8* Т -л и м ф о ц и тов — C D 8 a P /C D 8 a a .
П оказаны такж е д и ф ф ер ен ц и р о во чн ы е тр ан скр и п ц и о н н ы е ф акторы ,
ответственны е за все л и н и и развития.
Рис. 6-9. Естественные субпопуляции Т-лимфоцитов; и их дифференцировоч-
ные факторы
Глава 7
АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ
КЛЕТКИ

Л ей коц и тарн ы е антигены человека (H L A — Human Leukocyte A n ­


tigens) — гликопротеины , кодируем ы е генам и главного ком плекса
гистосовм естим ости — М Н С (M ajor Histocompatibility Complex). О ни о п р е­
деляю т биологическую индивидуальность каж дого человека. В им м ун­
ной систем е эти гликопротеины вы полняю т важ нейш ую ф ункцию : они
участвуют в презентации А П К пептидны х антигенов Т -лим ф оцитам .

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ


H LA-м олекулы , кодируем ы е генам и М Н С , подразделяю т на глико­
протеины М Н С кл асса I (H L A -A , H LA -В и H LA -С ), представленны е на
поверхности всех сом атических клеток за исклю чением клеток ворси н ­
чатого троф областа и эритроцитов, и М Н С класса II (H L A -D P , H L A -D Q
и H L A -D R ), экспрессированны е преим ущ ественно н а м ем бране А П К
(Д К , активи рованны х м акроф агов и В -лим ф оцитов), а такж е на н еко­
торы х Т-хелперах.
С ом ати чески е клетки в норм альны х условиях м олекулы M H C -II
не эксп р есси р у ю т. Т -л и м ф о ц и ты с пом ощ ью анти ген расп озн аю щ и х
рецепторов с п о со б н ы р аспозн авать антигены то ль ко в ком п лексе с м о­
лекулам и М Н С -I или M H C -II на поверхности клеток св о его о р ган и з­
ма — ф ен о м ен д в о й н о го распозн аван ия. Т аки м об разом , п ри родн ая
ф ун кц и я б елков М Н С — презен таци я пептидны х ан ти ген о в Т -л и м ф о ­
цитам.
П ервоначально главны й ком плекс гистосовм естим ости (М Н С ) был
откры т в опы тах по пересадке органов как некий значительны й по раз­
меру ком п лекс генов, от которых больш е, чем о т других генов, зависит
скорость отторж ения трансплантата.
Зако н ы тран сп л ан тац и и , описанны е в 1912 г. Георгом Ш ёне в книге
«Гетеропластическая и гом опластическая трансплантация»:
• аллогенны е и ксеногенны е трансплантаты всегда отторгаю тся;
150 Глава 7

• аутологичны е (донор и рец и п и ен т — один и тот ж е организм ) и


син ген н ы е (антигены М Н С дон о р а и реци пиента одинаковы )
трансплантаты приж иваю тся;
• гибриды 1-го поколен ия — F1 (Р1хР2) — н е отторгаю т тран сп л ан та­
ты обеих родительских л и н и й ( Р 1, Р2), однако каж дая из родитель­
ских л и н и й отторгает трансплантат о т гибрида (это свидетельствует
о кодом ин ан тн ости в гибридах экспрессии генов, кодирую щ их
продукты , служащ ие м иш енью при отторж ении). К одом инант-
ность означает, что экспрессирую тся аллели на двух гомологичны х
хром осом ах, т.е. о т каж дого и з родителей:
А А х ВВ -* АВ,
где А и В — аллели, переш едш ие к гибриду F1 от родителей ( Р 1 и
Р2 соответственно).
• П ри обратном скрещ ивани и (F I х Р1 или FI х Р2) 50% потомства
бы стро отторгаю т трансплантат от второй родительской л ини и
(при тр ансплантации кож ного лоскута бы строе отторж ение н а­
ступает н а 8-е сутки). И з этого по законам м енделевской генетики
следует, что бы строе отторж ение контролирует один локус. Его-то
и назвали главны м ком плексом гистосовм естим ости. А генетиче­
ская ф орм ула вы глядит так:
АВ х А А -А А , АА, АВ, АВ.

Гены главного ком плекса гистосовместимости


К ом плекс М Н С весьма значителен по размеру. О н вклю чает около
2000 аллельны х вариантов генов. Располож ение в геноме локусов ком ­
плекса М Н С человека схем атично изображ ено на рис. 7-1.
• М Н С -I. Гены групп H LA -A , H L A -B , H L A -C и другие кодирую т м о­
лекулы М Н С класса I.
• M H C - I I. Гены групп H LA -D P , H LA -D Q и H LA -D R кодирую т м оле­
кулы М Н С класса II.
• M H C - I I I . Т ерм ин « М Н С -Ill» обозначает область между М Н С -I и
М НС-11, где картированы гены , кодирую щ ие некоторы е ком п о­
ненты систем ы ком п лем ен та (С 4а и C4b, С2, ф актор В), цитокины
(Ф Н О а и л и м ф о то к си н ), 21-гидроксилазу (ф ерм ент, участвующ ий
в биосинтезе стероидны х горм онов) и др.
• Н ек л асси ч еск и е гены не принадлеж ат ни к одном у и з классов М Н С .
О пи сан о 6 таких генов в области располож ения генов М Н С -I (Е,
F, G, Н, J , X) и 6 — в области M H C -II (D M , DO, C LIP , ТАР, LM P,
LN A).
А нтигенпрезентирую щ ие клетки 151

Трансмембранные молекулы главного


DPB2
комплекса гистосовместимости DPA2
DPB1
• М ол ек у л а М Н С - I (см. рис. 5-1, а) DPA1
состоит из двух полипептидны х DQN
DMA
цепей — a -ц еп и и (32-микроглобу- DMB
лина.
LMP2
— а -Ц е п ь состоит при м ерн о из TAP1

325 ам инокислотны х остатков, LMP7


TAP2
им еетм олекулярную массу около DQB
M HC-II
45 кД а и содерж ит 3 внеклеточ­
DQB2
ны х д о м ен а ( a l , a 2 , a 3 ), тр а н с ­ DOA2
м ем бранны й участок и ц и то п лаз­ DQB3
DQB1
м атический участок из 55 ам и ­ DQA1
н окислотн ы х остатков. Д ом ены
a l и а 2 ф орм ирую т углубление в
виде ж елоба или «корзины » р а з­ -D R

мером 0 ,2 5 x 0 ,1 x 0 ,1 1 нм для с в я ­
DRA
зы вани я антигенны х пептидов
д ли ной 9 -1 1 ам инокислот, пре-
зентируем ы х д ля распознавания
Т -лим ф оцитам .
— С внеклеточны м и а-д о м ен ам и
нековален тн о ассоции рована М Н С -Ill
лёгкая полипептидная цепь с м о­
лекулярной м ассой 11,5 кД а, н а­
зы ваем ая р2-м икроглобулином ,
которая кодируется геном , рас­
полож ен ны м вне ком плекса
М Н С , на хром осом е 15.
• М олекулы M H C -II (см. рис. 5 -1 ,6 ) —
гетеродимеры из двух трансм ем ­ | HLA-X
бранны х гликопротеинов: а -ц е п и | HLA-E
| MICC
(м олекулярная м асса 34 кДа) M H C -I
и P-ц еп и (м олекулярная масса | HLA-J
| HLA-A
29 кД а). В неклеточная часть каждой
| MICD
j HLA-H (HFE)
j HLA-G
J MICE
Рис. 7-1. Расположение генов МНС в хромо­ IH L A -F -
соме 6 человека
152 Глава 7

цепи им еет 2 дом ена. П ептидсвязы ваю щ ую бороздку ф орм ирую т


совм естн о a l - и p i -дом ены . В отличие от аналогичного углубле­
н и я в составе гликоп ротеи нов М Н С -I, пептидсвязы ваю щ ая щ ель
М НС-11 о тк р ы та с обеих сторон, что позволяет связы вать более
д ли н н ы е пептиды (1 5 -3 0 ам инокислот).

Генетический полиморф изм


Гены ком плекса М Н С , в отличие от генов T C R и им муноглобули­
нов, н е подвергаю тся реком бинац ии. М еханизм их п ри способлени я к
неограниченном у м нож еству потенциальны х антигенов заклю чается в
их генетическом п о лим орф изм е (кодом ин ан тн ость, множ ественность
аллелей, естественны й отбор).
• К одом инантность. Гены М Н С кодом ин ан тн ы , т.е. одноврем енно
экспрессирую тся гены м атери нской и отцовской хромосом. Генов
М Н С -1 по 3 (А, В, С) в каж дой из гомологичны х хром осом , генов
M H C -II — такж е по 3 (D P, DQ, DR). С ледовательно, если у матери
и отца нет одинаковы х аллелей, каж ды й человек им еет к ак м и н и ­
мум 12 различны х основн ы х аллелей генов М Н С .
• М н ож ественн ость аллелей. П олим орф изм классических генов
М Н С (классов I и II) означает наличие в популяции множ ества
аллелей — вариантов од ноим ённ ого гена у разны х особей. Д л я от­
дельны х л о кусов М Н С известно более сотни аллельны х вариантов.
К аж ды й аллельны й вариант молекулы М Н С преимущ ественно
связы вает пептиды с определённы м и «якорны ми» ам и н ок и сл от­
ны м и остаткам и.
• Э волю ционны й отбор. К аж дая особь потенц иально способна раз­
вить им м унитет только на те пептиды , которы е способны связать
гликоп ротеи ны М Н С этой особи. К он кр етн ы е варианты М Н С за­
креп ляю тся в эволю ции естественны м отбором , и каж дая отдель­
н ая особь оказы вается при способленн ой к региональны м видам и
ш там м ам ин ф екц и о н н ы х м икроорган изм ов, н а защ иту от которых
ш ёл отбор М Н С у предков.
• Н ек л асси ческ и е гены М Н С , видим о, не полим орф ны или не столь
п оли м орф н ы , как гены М Н С классов I и II.

Ком плексы антигенны й пептид-М НС


Ф орм ирование ком плексов антигенны х пептидов с молекулами М Н С
разны х классов происходит в различных клеточных компартментах.
Антигенпрезентирую щ ие клетки 153

• М Н С - I «обслуживают» зону цитозоля, сообщ аю щ егося через ядер-


ные поры с содерж им ы м ядра. Здесь происходит ф олдин г (п р и ­
нятие правильной ко н ф орм ац ии) синтези рован ны х белковых
молекул. П ри возн и кн овен и и о ш ибок, в том числе и при синтезе
вирусны х б елков, белковы е продукты расщ епляю тся в м ультипро-
теазны х ком плексах (протеосом ы ). О бразую щ иеся при этом п еп ­
тиды связы ваю тся с м олекулам и М Н С -I. В результате молекулы
М Н С -I презентирую т Т -ли м ф оц и там пеп ти дны е антигены , о б ­
разую щ иеся внутри клетки. И м енно поэтом у C D 8 + Т -л и м ф о ц и ты ,
распозн аю щ ие ком п лексы антигенов с М Н С -I, участвуют в первую
очередь в защ ите о т вирусных, а такж е о т внутриклеточны х б акте­
риальны х ин ф екц и о н н ы х заболеваний.
• M H C - I I. Зон а «обслуживания» M H C -II связана с внеклеточной
средой, а такж е с клеточны м и органеллам и (аппарат Гольджи,
эн доплазм атический ретикулум , л и зосом ы , эндосом ы и ф агосо-
мы ). П ептиды , образую щ иеся в д ан н о й зоне, имею т внеклеточное
происхож дение — это продукты протеолиза белков, захваченных
клеткой посредством эндоцитоза. Вновь син тези рован ны е м о­
лекулы а - и p-ц еп ей M H C -II с пом ощ ью ин вариантной поли-
пеп тидной цепи Ii и кальн ексина экспонирую тся внутрь везикул
(эндосом или ф аголи зосом ) и только здесь, связавш и сь с п еп ­
тидны м антигеном , при ним аю т необходимую кон ф орм ац и ю для
д альн ейш его представления н а м ем бране клетки. Т аким образом,
молекулы M H C -II презентирую т антиген при развитии им м унн о­
го ответа н а внеклеточны е патогены . Главную роль в этом ответе
играю т C D 4 + Т -л и м ф оц и ты , распознаю щ ие антиген в ком плексе с
M H C -II.

Суперантигены
В ходе эволю ции патогенны е м икроорган изм ы «научились» си н те­
зировать так назы ваем ы е суперантигены , способны е присоединяться к
молекулам М Н С -I I без проц есси нга и связы ваться с V-областью Р-цепи
T C R . Т акое связы вание вы зы вает поликлональную активац ию 2—20%
пери ф ерических CD 4* Т -л и м ф о ц и то в, что приводит, с одной стороны ,
к общ ей и н то к си кац и и организм а, а с другой — к бы строй гибели а к ­
тивирован ны х Т -л и м ф о ц и то в путём апоптоза и, следовательно, к и м ­
мунодефициту. Н апри м ер, кли ническая картин а пищ евы х отравлений
обусловлена главны м образом действием эн теротоксин ов стаф и л о к о к­
ков на Т -л и м ф о ц и ты . И м м унодеф и цит при В И Ч -и н ф ек ц и и такж е в
154 Глава 7

значительной мере о бъясн яется лим ф отоксическим действием супер­


антигенов ВИЧ.

Антигенпрезентирую щ ие м олекулы CD1


За пределами М Н С имею тся гены , кодирую щ ие ан тигенп резен ти­
рую щ ие молекулы (напри м ер, гены кластера CDI , кодирую щ ие C D la ,
C D lb , C D lc , C D ld , C D le ). П родукты этих генов — гетеродимеры
(состоят из a -цепи и |32-м икроглобулина). О ни способны связы вать
и презентировать Т -ли м ф оц и там небелковы е антигены — наприм ер,
миколевую кислоту и л и п о ар аб и н о м ан н ан оболочки м икобактерий.
Э ти м олекулы -гетеродим еры конститутивно эк сп рессированы на Д К
и В -лим ф оцитах, а такж е на тим оцитах и энтероцитах. А нтиген в к о м ­
плексе с CD1 расп о зн аю ту 8 Т -л и м ф о ц и ты и N K T -клетки .

АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮ Щ ИЕ КЛЕТКИ
М олекулы М Н С контролирую т иммунный ответ. Т ак, M H C -II участву­
ют в презентации антигенов Т -клеткам (рис. 7 -3 ,7 -4 ) и во взаимодействии
Т - и В -лим ф оцитов. Антигены М Н С -I и M H C -II связываю тся с поверх­
ностны м и маркёрами Т -клеток: М Н С -I с C D 8 , a M H C -II — с C D 4.
• П р оф есси он ал ьн ы е А П К . М олекулы M H C -II экспрессированы
только на определённы х клетках, которы е назы ваю т проф есси о­
нальны м и А П К . Т аки х клеток у человека 3 типа: Д К костном оз­
гового происхож дения (Д К ), В -лим ф оциты и м акроф аги. Н а их
м ем бранах, п о м и м о молекул М Н С -I и M H C -II, присутствую т все
корец епторны е м олекулы , необходим ы е д ля презентации антигена
Т -клеткам . О ни продуцирую т ц и то к и н ы , необходимы е для акти ва­
ции Т -л и м ф о ц и то в и запуска им м унного ответа.
• Э н дотелий тож е м ож ет вы полнять ф у н кц и и А П К . В ероятно, э к с ­
прессия ком п лексов п е п т и д -М Н С на клетках эндотелия служит
сп ец и ф и чески м сигналом , привлекаю щ им эф ф екторн ы е л и м ф о ­
циты из ц и ркуляции в очаг пораж ения, об еспечивая антигенспе-
ци ф и чн ы й хоминг.
Х арактеристика разны х А П К представлена на рис. 7-2.

Дендритны е клетки
И з всех клеток, имею щ их определение «дендритные» (что означа­
ет «клетки с отросткам и»), к проф ессиональны м А П К относят только
А нтигенпрезентирую щ ие клетки 155

Дендритная клетка Активированный


макрофаг В-лимфоцит

.М Н С
ь ф кл асса I


0
м не м не МНС М НС МНС
кл асса II кл асса I кл асса II кл асса I кл асса II

Рецептор TLR,
для патогенов TLR рецептор для маннозы, BCR, TLR
рецептор для ЛПС
Тип Белки, Растворимые антигены,
Фагоцитируемые
презентируемых вирусные антигены вирусные антигены,
антигены
антигенов токсины
Пиноцитоз. Рецепторзависимый
Захват антигена Реже фагоцитоз Фагоцитоз
пиноцитоз

Экспрессия MHC-II Спонтанная Индуцированная Спонтанная

Экспрессия В7 Спонтанная Индуцированная Индуцированная


(CD80, CD86)
Наивных, эффекгорных Эффекгорных Эффекгорных
Активация Т-клеток и клеток памяти и клеток памяти и клеток памяти
Соединительная ткань,
Локализация Барьерные ткани, паренхима органов, Лимфоидные органы,
в организме лимфоидные органы полости кровь, полости

Рис. 7-2. Антигенпрезентирующие клетки. Обозначения: В7 — костимулирую-


щие молекулы (CD80 и CD86)

клетки костном озгового происхож дения. Т аки е клетки ш ироко пред­


ставлены в организм е. И х м ного в покровны х тканях (наприм ер, клетки
Л ангерганса в кож е), носоглотке, лёгких, ки ш еч н и ке и ж елудке, в крови
(незрелы е ф о р м ы ) и в лим ф оидны х органах (зрелы е, активи рованны е).
Если у В -лим ф оцитов и м акроф агов есть и ины е, причём главные для
них, ф ун кц и и — продукция им м уноглобулинов у В -лим ф оцитов, ф аго­
цитоз и «переваривание» у м акроф агов, — то у Д К н ет других ф ункций,
кром е презентации антигенов и передачи костим улирую щ их сигналов
лим ф оцитам .
• Разнови дности ДК:
— М и елои д н ы е Д К происходят из м оноц итов и экпрессирую т
м аркёр C D l lc . Их, вероятно, м ож но рассм атривать как р азн о ­
видность м акроф агов, специализирую щ ихся на презентации
антигенов Т -лим ф оцитам .
156 Глава 7

Антигенпрезентирующ ая клетка

MHC-II
CD4

TCR

шшгеж'тшж
тштЩ жжж
-* Т-лимф оцит

Рис. 7-3. Распознавание антигена рецептором Т-лимфоцита. Каждая молеку­


ла MHC-II состоит двух цепей — а и р. При помощи TCR Т-клетка распозна­
ёт антиген, но только находящийся в комплексе с молекулой МНС. В случае
Т-хелпера в процессе также участвует CD4, который свободным концом связы­
вается с молекулой МНС. Распознаваемый Т-клеткой антиген имеет 2 участка:
один взаимодействует с молекулой М НС, другой (эпитоп) связывается с рецеп­
тором Т-лимфоцита. Подобный же тип взаимодействия, но с участием CD8 ха­
рактерен для процесса распознавания цитотоксическим Т-лимфоцитом анти­
гена, связанного с молекулой М НС-1. Аг — антиген

П лазм оц итоидны е Д К происходят от общ ей л и м ф ои д н ой клет­


ки -пред ш ествен ника, и з которой развиваю тся такж е Т - и
В -лим ф оциты , N K -клетки . М аркёры предш ественников плаз-
м оцитоидны х Д К : H JI-3 R a (вариант рецептора д ля И Л -3,
или C D 123), им м уноглобулиноподобны е рецепторы — ILT3*
(C D 85k) и ILT7* (C D 85g), а такж е BDCA-2 (C D 303), BDCA-3
(C D 141) и BD CA -4 (CD 304).
А нтигенпрезентирую щ ие клетки 157

• Э ндоцитоз. Д К активн о и неп реры вн о поглощ аю т вещ ества из о кр у ­


ж аю щ ей среды . П ри отсутствии патогена Д К поглощ аю т вещества
собственны х тканей и презентирую т этот материал Т -ли м ф оц и там
без корецепторного стимула. В результате им м унны й ответ в отно­
ш ен и и собственны х ткан ей не развивается и поддерж ивается со­
стоян ие толерантности к «своему». Д К д о акти вац и и представлены
незрелы м и ф о р м ам и , с н и зко й способностью презентировать а н ­
тигены Т -лим ф оцитам .
• А ктивация. Д К активирую тся (созреваю т) при п рон и кн овен и и п а­
тогена в организм и превращ аю тся в зрелы е Д К . В распознавании
патогена при этом участвует TLR.
— Н а м иелоидны х Д К , как и н а макроф агах, присутствую т рец еп ­
торы для м аннозы , Л П С , а такж е T L R 2 и TL R 4, распознаю щ ие
продукты грам отрицательны х и грам полож ительны х бактерий
соответственно.
— Н а плазм оцитоидны х Д К присутствую т T L R 7 и TLR 9 (р асп озн а­
ют вирусную и бактериальную Д Н К ), а такж е особы й л екти н о-
вы й рецептор, которы й связы вает, нап рим ер, вирус гриппа.
• И ммунный синапс. А ктиви рованны е патогеном Д К (зрелые) м и­
грирую т из покровны х тканей в региональны е л им ф оид ны е орга­
ны (в частности, в паракорти кальны е зоны лим ф атических узлов),
где презентирую т Т -л и м ф о ц и там антигены и активирую т их через
корецепторны е м олекулы B 7 .l, В7.2 и CD 40. Ф орм ирован ие такого
м еж клеточного — им м унного — си н ап са (рис. 7-4) — обязательное
условие начала развития им м унного ответа.

Взаимодействие Т - и В-лимф оцитов


П ри первичном им м унном ответе еди нственны е эф ф екти вн ы е А П К
для Т -л и м ф о ц и то в — Д К . О днако при акти вац и и Т -л и м ф оц и та а н т и ­
геном , презен ти рован ны м Д К , в им м унны й ответ будут вовлекаться
и рядом располож енны е В -лим ф оциты , д ля которы х в слож ивш ем ся
м икроокруж ении тож е найдутся объекты для распозн аван ия. П ри этом
возм ож ны 2 варианта взаим одействия Т - и В -лим ф оцитов.
• В -лим ф оциты через B CR связы ваю т растворим ы й антиген, погло­
щ аю т его эн доци тозом , подвергаю т процессингу и экспонирую т на
поверхности ф рагм енты антигена в составе ком п лексов с м олеку­
л ам и M H C -II. Т -кл етка через T C R распозн аёт антиген на поверх­
ности В -лим ф оцита в ком плексе с м олекулой M H C -II. К ром е того,
158 Глава 7

Антигенпрезентирующая клетка

Т-лимфоцит

Рис. 7-4. Иммунный синапс между Т-лимфоцитом и антигенпрезентирующей


клеткой. Минимальный набор взаимодействий, необходимых для начала раз­
вития иммунного ответа: связывание агрегированных TCR с комплексами
пептид-М НС; связывание корецептора CD4 (или CD8) с МНС; связывание
CD40 с CD40L; связывание В7 с CD28; связывание молекул адгезии (ICAM,
LFA); взаимодействие цитокинов (IL) с рецепторами для цитокинов (ILR)

устанавливаю тся все необходимы е и достаточны е корецепторны е


взаим освязи между Т - и В -лим ф оцитам и (табл. 7-1). Т акое взаим о­
действие происходит в Т -зависим ы х зонах периф ерической л и м ­
ф оид ной ткани в начале развития им м унного ответа.
• В -лим ф оцит распозн аёт сп еци ф и чески й антиген, однако недалеко
оказы вается активи р о ван н ы й Т -л и м ф о ц и т, распозн авш ий антиген
н а д р у го й А П К . В тако м случае взаим одействие Т - и В -лим ф оцитов
может ограничиться восприятием В -клеткой цитокиновы х си гна­
ло в о т Т -л и м ф о ц и та. В заим одействие же с участием мем бранны х
молекул может наступать или н е наступать, по край ней мере, при
первичном им м унном ответе. П ри вторичном им м унном отве­
те в процесс вовлекаю тся Т -кл етки пам яти и о бязател ьн о п р о и с­
ходит взаим одействие м ем бранной молекулы В -лим ф оцита CD40
с м ем бран ной м олекулой Т -кл етки C D 40L. Кроме Т -л и м ф оц и тов,
Антигенпрезентирую щ ие клетки 159

C D 40L экспрессируется на тучных клетках, тром боцитах, м акроф а­


гах, естественны х киллерах, а такж е н а клетках гладких м ы ш ц, э н ­
дотелиальны х и эпителиальны х клетках. Без этого взаим одействия,
к ак показы вает опы т, не происходит переклю чение с IgM н а д ру­
гие изотипы . Вторичны й же ответ В 2-лим ф оцитов характеризуется
обязательны м переклю чением изотипа им м уноглобулинов с IgM на
IgG , IgA или IgE. Э ти взаим одействия Т - и В -клеток происходят
уже в В -клеточны х зонах — в ф олликулах ли м ф ои д н ы х органов.

Таблица 7-1. Взаимодействие Т- и В-клеток (при условии, что В-лимфоцит вы­


полняет роль антигенпрезентирующей клетки)

Молекулы Комплементарные
Последствия взаимодействия
В-личфоцита молекулы Т-лимфоцита
Мембранные молекулы
Комплекс TCR Активация Т-лимфоцита
пептид—МНС
MHC-II/MHC-I CD4/CD8 То же
В7.1 (CD80), В7.2 CD28. позже CTLA-4 Активация, затем торможение
(CD86) Т-лимфоцита
CD40 CD40L Активация Т-лимфоцита, пролифе­
рация В-лимфоцита, переключение
классов иммуноглобулинов в
В-лимфоците
CD30 CD30L (лиганд) Пролиферация Т- и В-лимфоцитов
Цитокины и их рецепторы
Рецептор ИЛ-2 ИЛ-2 Пролиферация лимфоцитов
(ИЛ-2Ю
Рецептор ИЛ-4 ИЛ-4 Пролиферация и дифференцировка
(ИЛ-4Я) В-лимфоцитов — переключение на
IgE
TGFP-R ТФРР Дифференцировка В-лимфоцитов —
переключение на IgA. Остановка
пролиферации
Рецептор ИЛ-13 ИЛ-13 Дифференцировка В-лимфоцитов:
(HJI-13R) переключение на IgE
Рецептор ИЛ-6 ИЛ-6 Пролиферация и дифференцировка
(ИЛ-бЯ) В-лимфоцитов
160 Глава 7

Ф А КТО Р Ы , ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ РАЗЛИЧНЫ Х


ТИПОВ ИММУННОГО ОТВЕТА
Д К в качестве А П К не только обеспечиваю т саму возм ож ность раз­
вития им м унн ого ответа или возн и кн овен и е им м унной толерантности,
но и определяю т направление д и ф ф ерен ц и ровки хелперны х субпопуля­
ций Т -л и м ф о ц и то в, а значит, тип им м унного ответа (табл. 7-2).
Таблица 7-2. Типы иммунного ответа

Характеристика Иммунный ответ Thl-типа Иммунный ответ ТЬ2-типа


Основные клетки- Макрофаги В-лимфоциты
партнёры Т-клеток
Продуцируемые ИФНу. ФНОа. ИЛ-2 ИЛ-4. ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и
цитокины ИЛ-13
Типы патогенов Внутриклеточные патогены: Внеклеточные патогены: бак­
вирусы и некоторые бакте­ терии, токсины и гельминты
рии
Направление им­ Активируется клеточный Активируется гуморальный
мунного ответа иммунитет, стимулируются иммунитет, стимулируются
макрофаги и запускается В-лимфоциты, их пролифе­
пролиферация цитотоксиче- рация, переключение классов
ских Т-лимфоцитов (ЦТЛ) иммуноглобулинов и созрева­
ние в плазматические клетки
Дополнительные Гиперчувствительность за­ Активация эозинофилов, сти­
эффекты медленного типа(ГЗТ) муляция секреции IgE

Х арактер акти вац и и А П К зависит от биохим ических характеристик


и дозы патогена, его биологических свойств и путей попадания в орга­
низм . В результате развивается последовательность собы тий , представ­
л енная на рис. 7-5.

Th1 -опосредованны й или клеточны й иммунный ответ


П ри это м ти п е им м унного ответадом ини рует секреция И Ф Н у, п ри во­
дящ ая к активац ии м акроф агов и стим уляции секреци и В -лим ф оцитам и
антител с о свойствам и о п со н и н о в. Важную роль в T h l -ответе играю т
ЦТЛ и N K -кл етки , что важ но не только д ля проти вои н ф екц и он н ого, но
и для противоопухолевого и трансплантацион ного иммунитета.
Биологические э ф ф е к т ы И Ф Н у направлены на уничтож ение клеток,
и н ф и цированн ы х вирусами или бактериям и:
Антигенпрезентирую щ ие клетки 161

Рис. 7-5. Роль антигенпрезентирующих клеток и Т-хелперов в формирова­


нии оптимального варианта иммунного ответа. Этапы: 1 — разные патогены
по-разному связываются с разными антигенпрезентирующими клетками, по-
разному процессируются и по-разному их активируют; 2 — активированные
разными способами антигенпрезентирующие клетки продуцируют разные ци­
токины, воздействующие на Т-лимфоциты. Кроме того, концентрации антигена
на антигенпрезентирующих клетках могут значительно различаться; 3 — таким
образом, направление дифференцировки эффекторного Т-лимфоцита опреде­
ляют и антиген, и цитокиновый сигнал от антигенпрезентирующих клеток; 4 —
дифференцированные эффекторные Т-лимфоциты начинают продуцировать
определённый набор цитокинов, определяющий различные типы иммунного
ответа. Перекрёстная регуляция: ИФНу, образуемый T h l-клетками, подавляет
пролиферацию ТЬ2-лимфоцитов. В свою очередь, И Л -10, продуцируемый Th2-
клетками, подавляет образование T h l-цитокинов. Зелёные стрелки — актива­
ционные сигналы, красные — ингибиторные

• индукция противовирусного действия н а уровне ф ерм ентов, рас­


щ епляю щ их нуклеиновы е кислоты (2',5’-олигоаденилатсинтетазы
и др.);
• сильная стим уляция м акроф агов, соответственно повы ш енны й
си н тез этим и клеткам и токсичны х продуктов;
• стим уляция N K -клеток;
• поддерж ание переклю чения син теза им м уноглобулинов в
В -лим ф оцитах на IgG , что активирует ф агоциты (нейтроф илы и
м акроф аги ), т.е. Т -л и м ф о ц и ты к ак продуценты ин терф ерона обе-
162 Глава 7

Рис. 7-6. Основные функции IFNy

спечиваю т м акроф агальны й и ци тотокси чески й характер им м ун­


ного ответа.
О сновн ы е ф у н кц и и IF N y представлены на рис. 7-6.

Условия развития иммунного ответа T h l-типа


• Зрелы е Д К осущ ествляю т контроль за Т -клеточн ой д и ф ф ерен ц и -
ровкой в зависим ости от ти п а патогена, пути зараж ения, наличия
сигналов о т клеток врож дённого им м унитета и тканевы х ф акторов.
В сл уч ае к о н так та с внутриклеточны м и бактер и ям и , вирусам и или
п арази там и м иелоидны е Д К , вступив в кон такт с Т -л и м ф оц и там и
л им ф ати чески х узлов, начинаю т продуцировать И Л -12 и Ф Н О а ,
стимулируя Т -л и м ф о ц и ты к вы работке И Ф Н у. И Л -12 продуциру­
ют такж е м акроф аги и нейтроф илы .
• На Т -л и м ф о ц и те, T C R которого связал антиген с вы сокой авид-
ностью , устойчиво экспрессируется рецептор для И Л -12, содерж а­
щ ий р2-субъединицу (экспрессия этой субъединицы специ ф и чн а
и м енн о для T h l).
А нтигенпрезентирую щ ие клетки 163

• П лазм оцитоидны е Д К сразу после распозн аван ия патогена (ещё


д о попадания в л им ф ати чески й узел) начинаю т активн о продуци­
ровать интерф ероны типа I ( И Ф Н а и И Ф Н Р ), которы е, с одной
стороны , аутокрин но стимулирую т созревание Д К , с другой — и н ­
дуцирую т образование Т -л и м ф о ц и там и И Ф Н у и И Л -10, а не од н о­
го только И Ф Н у, как И Л - 12 м иелоидны х Д К . И Л -10 подавляет
д и ф ф ер ен ц и р о вку и активн ость T h l -лим ф оцитов, возм ож но, не
напрям ую , а через угнетение активн ости м акроф агов и возн и каю ­
щ ий при этом недостаток И Л - 12.
• И Ф Н у и И Ф Н а — коф акторы для д и ф ф ерен ц и ровки T h l-
л и м ф о ц и то в, индуцируем ой И Л -12. Их источн иком , п о м и ­
мо T h l -кл ето к, служат активи рованны е CD8* Т -кл етки , т.е.
CD 8* Т -л и м ф о ц и ты вносят свой вклад в д и ф ф еренц ировку
CD4+ Т -кл ето к по пути T h l.
• В свою очередь, T h l -хелперы стим улированны е Д К , активирую т
цитотоксические C D 8 +Т -л и м ф о ц и ты и м акроф аги, которы е «рас­
правляю тся» с клеткам и организм а, зараж ённ ы м и внутриклеточ­
ны м и патогенам и.
Т аким образом , больш ая нагрузка антигеном и достаточны е ко л и ­
чества И Л - 12 — необходим ы е и, возм ож но, достаточны е условия для
индукции д и ф ф ер ен ц и р о вки Т -л и м ф о ц и то в в продуценты И Ф Н у, т.е.
CD4* Th 1-лим ф оциты .

ТЬ2-опосредованны й или гум оральны й иммунный ответ


• И м м унны й ответ Т1т2-типа кон тролируется другим и ц и то к и н а-
м и , чем T h l -ответ, — в о сн о вн о м И Л -4. П родуценты И Л -4 —
CD 4* Т1т2-клетки, дваж ды н егативны е C D 4 C D 8 Т -л и м ф о ц и ты ,
тучны е кл етки . Э тот ти п ответа н ап р авл ен на стим уляц ию
В -л и м ф о ц и то в к о б р азо ван и ю антител, ней трализую щ и х б ак те­
ри и , то к си н ы , п арази тов и реализую щ их другие эф ф ек ты гум о­
рального им м унитета.
• Т112-лимфоциты поддерж иваю т переклю чение синтеза изотипов
им м уноглобулинов в В -лим ф оцитах н а IgE, lgG 4 и IgA. К летки-
партнёры д ля этих изотип ов — тучны е клетки , базо ф и л ы и эози н о-
ф илы . П ри их активац ии развиваю тся воспалительны е процессы с
вы раж енны м вазоактивны м ком понентом и экссудацией или ха­
рактерное эози н о ф и л ьн о е воспаление.
164 Глава 7

• За исклю чением патологических случаев IgE-зави си м ы х аллерги­


ческих реакц ий им м унны й ответ Т Ь2-типа п ри н ято (достаточно
условно) рассм атривать как противовоспалительны й.

Условия развития иммунного ответа Т112-типа


Э тот вариант им м унного ответа направлен н а «перехват» раствори­
мых ком п о н ен то в патогенов (токсин ов, аллергенов, хим иопрепаратов),
оп сон и зац и ю и ф агоц итоз б актерий и вирусов, а такж е на элим и наци ю
крупны х инвазивны х патогенов — гельм интов, которы е не могут быть
ф агоц итированы м акроф агам и из-за своих размеров. П ри этом акти ва­
ци я ци тотоксических ли м ф о ц и то в не сообразна, и при оритет получает
стим уляция В -лим ф оцитов к продукции антител. Л идирую щ ая роль в
д и ф ф ер ен ц и р о вке Т -хелперов в нап равлени и T h2 отводится плазм оци-
тоидны м Д К .
И н тер л ей ки н -4 (И Л -4 )
• C D 4 +Т -л и м ф о ц и ты , не получивш ие стимула от И Л -12, эк сп ресси ­
руют молекулу 0X 40. Л игандом для неё служ ит OX40L на мембране
активи рованны х Д К и В -лим ф оцитов.
• Взаим одействие O X 40-O X 40L индуцирует образование Т -л и м ф о-
цитам и И Л -4 и эксп ресси ю на В -клетках CXCR5 (рецептор для хе-
м о ки н а C X CL13), обеспечиваю щ его м играцию этих В -лим ф оцитов
в л и м ф о и д н ы е ф олликулы л и м ф ати ческого узла, т.е. в В-клеточную
зону, где происходят дальн ейш ие Т /В -взаим од ействия.
• И Л -4 и И Л -13 аутокринно стим улирую т д и ф ф ерен ц и ровку н аи в­
ных C D 4 + Т -л и м ф о ц и то в в ТЬ2-клетки.
И н тер л ей ки н -5 (И Л -5 )
• П ри ф изиологическом им м унном ответе на антигены , в частности,
связанны е с гельм интам и, Т112-лимфоциты и тучные клетки п р о ­
дуцирую т И Л-5.
• И Л -5 поддерж ивает д и ф ф ер ен ц и р о вку эо зи н оф и л ов и активирует
зрелы е эози н оф и лы . Э то еди нственны й известны й эф ф екторны й
м еханизм , нап равленн ы й на уничтож ение гельм интов, проникш их
в т к а н и внутренней среды организм а.
Киш ечны х гельм интов организм «изгоняет» такж е с участием IgE,
индуцирую щ его дегрануляцию тучных клеток в слизистой оболоч­
ке ки ш ки. В ы брасы ваем ы й в ткан и гистам ин ин ици ирует сокращ ение
гладких м ы ш ц стен ки ки ш к и , т.е. активную перистальтику и выброс
гельминтов. К ром е того, ц и то к и н ы , ассоц и и р ован н ы е с ТЬ2-ответом
Антигенпрезентирую щ ие клетки 165

(И Л -4 , И Л -9, И Л - 13, И Л -25 и И Л -33), вы зы ваю т активац ию эп и тел и ­


альны х клеток ки ш еч н и ка и усиление вы работки слизи.
А поптоз. Д ля Т Ь 2-лим ф оци тов характерна эксп ресси я ещ ё одной
м ем бранной молекулы — CD 30. В заим одействие её с лигандом C D 30L ,
эк сп рессированны м н а В -лим ф оцитах, эози ноф илах, эп ители и м озго­
вой зоны тим уса и клетках-предш ественницах м иелопоэза в костном
мозге, сначала повы ш ает активность Т -л и м ф о ц и та, а затем индуцирует
его апоптоз.

Иммунное отклонение
В условиях норм ы д и ф ф ер ен ц и р о в к а Th 1- и Т Ь2-клеток определяется
ф ун кц и он альн ы м и запросам и, так к ак АГ, индуцирую щ ие им м унны й
ответ, как прави ло, обеспечиваю т его развитие в направлении
ф орм и р о ван и я тех ти п о в эф ф екто р н ы х клеток, которы е (сам и по себе
или через гум оральны е продукты ) участвуют в реализаци и протективного
эф ф екта.
Н аправление терм и нальной д и ф ф ер ен ц и ровки наивны х
C D 4 +Т -л и м ф о ц и то в в сторону преобладания той или и н ой субпопуля­
ции (T h l или T h2) в процессе развития им м унного ответа назы ваю т и м ­
мунны м отклонением .
Н аруш ен ие б алан са акти в н о сти T h l - и Т Ь 2-суб популяци й игра­
ет определяю щ ую р о л ь в р азвитии м ногих заболеван ий. Н есбал ан ­
си р о ван н о е преобладани е эф ф ек то в T h l -к л е т о к озн ач ает ги п ер ­
продукцию И Ф Н у и других ц и то к и н о в , способствую щ их развитию
и м м ун н о го во сп ал ен и я, которое я вл яется осно вой клеточн ой аутоим ­
м ун н ой п атологии — о р ган о сп ец и ф и ческ и х и некоторы х систем ны х
аутоим м унны х проц ессов. П реобладание вл и ян и я Т Ь 2-к л еток п р и во ­
д и т к ги п ер п р о ду к ц и и И Л -4, И Л -5 , И Л - 13 и других ц и ток и н ов, сп о со б ­
ствую щ их разви ти ю аллер ги ческо й реакц и и н ем ед лен н ого т и п а через
вл и ян и е на вы работку IgE -ан ти тел , д и ф ф е р е н ц и р о в к у тучных клеток
и эо зи н о ф и л о в . П одходы к к о р р ек ц и и T h l/T h 2 д и сб ал ан со в основаны
на воздействи ях, о п п о зи тн ы х преобладаю щ ем у ти п у ц и токи н ов: при
избы точном кол и честве T h l -ф ак то р о в необходим о воздействовать
ц и то к и н а м и , п родуци руем ы м и Т1т2-клетками, и ли антителам и к Т Ы -
ци то к и н ам или их рецепторам . П реобладание Т Ь 2 -ц и то ки н о в требует
п роти воп олож н ы х воздействий.
П атологические процессы с превалированием им м унного ответа
ти п а T h l или T h2 перечислены ниже.
166 Глава 7

• T h l (м ак р о ф агал ы ю е восп аление — Г З Т , гранулемы): тиреоидит Ха-


сим ото, оф тальм опатия, сахарны й диабет 1-го типа, рассеян ны й
склероз, ревм атоидны й артрит, гастрит (возбудитель Helicobacter
pylori), б оррелиоз Л ай м а, хронический гепатит С , острое отторж е­
ние аллотрансплантата, острая болезн ь «трансплантат против хо­
зяин а», саркоидоз, апластическая ан ем и я , при вы чны е аборты.
• T h2 (Т Ь 2-зави си м ое воспаление — экссу д ати вн о е, эози н оф и льн ое и
др.): корь, синдром О м енна, атопические заболевания; хрониче­
ская болезн ь «трансплантат против хозяина»; аллерги чески й кера-
токонъю нктивит.
Глава 8
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
ИММУНИТЕТА

Э ф ф екторны е м еханизм ы им м унитета направлены на связы вание и


эл и м и н ац и ю патогенов.
Сущ ествует 2 типа антигенсвязы ваю щ их рецепторов. В связи с этим
вы деляю т 2 ти п а эф ф скторны х механизмов.
• А нтителозависим ы й, или гуморальны й им мунитет. Осущ ествляется
за счёт гуморальных (растворим ы х) ф акторов — антител, связы ваю ­
щ их антиген и удаляю щ их его с использованием ряда механизмов:
прец ипи таци и, агглю тинации, нейтрализац ии, л и зи са, блокады и
опсонизации.
• О посредованны й клеткам и (антителонезависим ы й), или к л е то ч ­
ны й им мунитет. К леточны й им м унитет реализуется за счёт клеток
им м унной систем ы , в первую очередь Т -л и м ф о ц и то в, а такж е ак­
тивирован ны х м акроф агов и N K -кл ето к, неп осредственно разру­
ш аю щ их генетически чуж еродны е клетки или и н ф и цированн ы е
вирусам и и другими внутриклеточны м и патогенам и, и опухолевые
клетки.

АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫ Е М ЕХАНИ ЗМ Ы ЗА Щ И Т Ы

Опсонизация и за п у с к систем ы комплемента


С ам о по себе связы ван и е антител с антигеном является защ итны м ,
по край ней мере, в двух случаях:
• если антиген — сильны й яд, антитело при связы вании нейтрализу­
ет его токсичность;
• если антиген представлен н а поверхности патогена (вирус, прион,
бактерия), антитело, связав его, препятствует распространению
патогена в организм е.
О днако в этих случаях защ итная р еакц ия не заканчивается на об ра­
зован и и м акром олекулярны х ком п лексов ан ти ге н -а н т и т ел о . Э ти к о м ­
плексы необходим о расщ епить д о м елких метаболитов. Это происходит
168 Глава 8

при связы ван и и образовавш ихся им м унны х ком п лексов с к ом п он ен ­


там и ком плем ента. С пособность связы вать ком плем ент у им м уногло­
булинов разны х классов различается (IgM > IgG 3 > Ig G l). К ом плексы
а н т и г е н -а н т и т е л о -к о м п о н е н т ы ком плем ента транспортирую тся эр и ­
троцитам и, им ею щ им и рецепторы д ля ком п онентов ком плем ента, в
синусоиды селезёнки и печени, где их ф агоцитирую т и расщ еп ят м акро­
ф аги.

Fc-рецепторы
Fc-рецепторы (F cR ) — сем ейство м ем бранны х рецепторов клеток
им м унной систем ы , главной ф ункцией которой является распознавание
и связы вание F c -ф рагм ента им м уноглобулинов, находящ ихся в свобод­
ном состоян ии и в составе им м унного ком плекса. FcR , наряду с T C R и
BCR, м ож но отнести к им м унорецепторам , поскольку клетка-носитель
FcR способна связать антиген (пусть и посредством антител) и отвечать
на него. F cR вы явлены н е только на лим ф оцитах, но и на всех известны х
лейкоцитах.
Т ипы и разновидности FcR. П о изотипу связы ваем ы х тяж ёлы х цепей
им м уноглобулинов вы деляю т 4 разновидности FcR: у, е, а , ц; а по аф ­
ф и н н о сти связы вания с лигандом — 3 типа FcR: I, II и III. FcR типа I
способны связы вать свободны е молекулы антител (это особен но ха­
рактерно для IgE), FcR типов II и III — только ком плексы а н т и г е н -
антитело.
Fcy-рецепторы (FcyR ) различаю тся по строению и сродству к Fc-
части IgG , а такж е специ ф и чн ости к различны м подклассам IgG
(рис. 8-1). FcyRI содерж ит в своём составе 2 полип ептидны е цеп и, из
которы х a -ц е п ь отвечает за связы вание IgG , а у-цепь — за передачу сиг­
нала (эту ф ункц ию осущ ествляет внутриклеточны й у-домен). Р ецеп­
торы типа F cy R II образованы еди нственной цепью. В зависим ости от
структуры их внутриклеточной части различаю т две разновидности этих
рецепторов — FcyRI IA и FcyRI IB. В первом случае во внутриклеточ­
ной части содерж ится у-дом ен, во второй — последовательность ITIM
(Immunoreceptor-Tyrosin-based Inhibitory M o tif — тирозин содерж ащ ие и н ­
гибирую щ ие последовательности ам и нокислот в им мунорецепторах).
Э ти особенности определяю т ф ункц ию рецепторов: FcyRI IA переда­
ёт стим улирую щ ий, a FcyRI IB — ингибирую щ ий сигнал. FcyRI II тоже
сущ ествует в двух вариантах. Вариант FcyR IIIA , подобно FcyRI, содер­
ж и т IgG -связы ваю щ ую а - и сигнальную у- (или £-) цепи. FcyRI 11В не
Э ф ф е к т о р н ы е м е х а н и з м ы им м унитета

g -цепь у-цепи^ у-домен ITIM a -ц е п ь у-ипи^-цепИ ^ - цепь .

FcvRI FcyR IIA FcyR IIB FcyR IIIA FcyR IIIB

CD64 CD32
Аффинность 109 M 2 ‘1 0 '7 М

IgG IgG igG


Лиганды
(G1 = G3 > G4 > G2) (G1 = G 3 > G 4 > G2) (G1 = 6 3 т G 4>

Локализация МФ, M, aH, ФДК М, МФ, Н, Эо NK, МФ, M

Р и с. 8 -1 . С т р о е н и е и с в о й с т в а о с н о в н ы х р а з н о в и д н о с т е й F c y -p e n e rm 'P 015' О в а л ь ­
н ы м и си м во лам и о б о зн ач ен ы д о м е н ы , п р и н ад л еж ащ и е к суперсем ейству и м м у­
н о г л о б у л и н о в ; IT IM — и н г и б и р у ю щ а я п о с л е д о в а т е л ь н о с т ь и м м у н о Р е и е п т о Ро в ’
с о д е р ж а щ а я т и р о з и н . В н и ж н е й ч а с т и р и с у н к а в с т р о к е «Л игандЫ ” в с к о б к а х
п р е д с т а в л е н ы п о д к л а с с ы Ig G , р а с п о л о ж е н н ы е п о у б ы в а н и ю их с р о д ст в а к д а н ­
н о м у т и п у F cyR . К л е т к и , н а к о т о р ы х л о к а л и з у ю т с я F cy-р ец еп то р Ы : Н — н е й -
гроф ил, аН — а к т и в и р о в а н н ы й н ей тр о ф и л , М — м о н о ц и т, М Ф - • м акроф аг,
Э о — э о з и н о ф и л , N K — N K -к л е т к а , В — В -л и м ф о ц и т . Ф Д К — ф о л л и к у л я р н а я
д ен д р и тн ая клетка

обладает сигнальной ф ункцией: его еди нственная a -ц еп ь зая к ° Р ена в


ф осф ол и п и д н ы й слой м ем браны и л и ш ен а цитоплазм атической ча~
сти. В неклеточны е дом ен ы a -ц епей рецепторов и единствеНнь,х иепеи
FcyRII относятся к суперсем ейству им м уноглобулинов.
И звестны две разновидности F ce-рецепторов, о т л и ч а в ш е е с я по
структуре, сродству к Fc-чаети IgE и по биологической роли (Ри с- 8-2).
F c e l-рецептор построен аналогично FcyR IIIA , но и м е е т д оп олн и тель­
ную p-ц еп ь , четы рёхкратно пронизы ваю щ ую мембрану. Этс>мУ рец еп ­
тору принадлеж ит о сн овн ая роль в запуске дегран уляци и т у ч И Ы Х клеток
(Т К ) — клю чевого собы тия в развитии реакц и й гиперчувсГвительно~
сти нем едленного типа. Feel I-рецептор структурно не им еет сродства к
F e e l-рецептору. О н играет роль в регуляции син теза IgE, а т а ^ 1- в регу-
170 Глава 8

lg-подобные
домены Участок
протеолитического
расщепления

О пц
щщ НАМ
I

a -цепь (3-цепь у-цепи


, FceRI , FceRI I

Аффинность 10-10 М ю -7 М
Локализация ТК, Б, аЭо В, Эо, М, аТ, ФДК

Рис. 8-2. С т р о е н и е и с в о й с т в а F e e -р е ц е п т о р о в . О в а л ь н ы м и с и м в о л а м и о б о з н а ­
ч е н ы д о м е н ы , п р и н а д л е ж а щ и е к с у п е р с е м е й с т в у и м м у н о г л о б у л и н о в ; ITAM —
акти в ац и о н н ая п ослед овательн ость и м м ун орец еп торов, содерж ащ ая ти рози н .
К л е т к и , н а к о т о р ы х л о к а л и з у ю т с я F c e -р е ц е п т о р ы : Т К — т у ч н а я к л е т к а ; Б —
б а з о ф и л , М — м о н о ц и т , Э о — э о з и н о ф и л , В и Т — В- и Т -л и м ф о ц и т ы с о о т ­
в е т с т в е н н о , Ф Д К — ф о л л и к у л я р н а я д е н д р и т н а я к л е т к а . Б у к в а «а» о б о з н а ч а е т
а к ти в и р о в ан н ы е клетки

л яц и и роста и д и ф ф ер ен ц и р о вки В -лим ф оцитов. F ceII-рецептор такж е


сущ ествует в виде секретируем ой ф орм ы , играя роль ц и токи н а с ш и ро­
ким спектром действия.
F c a -рецептор структурно сходен с рецепторам и FcyR IlIA и FcelR ,
его a -ц еп ь принадлеж ит к суперсем ейству им м уноглобулинов (рис. 8-3).
Ф ункция этого рецептора практически не изучена.
Рецептор Poly-IgR предназначен для транспорта полим ерны х им м у­
ноглобулинов (IgA, IgM ) через стенку слизисты х оболочек. Его ф раг­
мент, связан н ы й с этим и м олекулам и, обозначаю т как секреторны й
ком п онент (SC ).
Н еонатальны й рецептор FcyRn (n — neonatal) отвечает за транспорт
IgG , поступаю щ его в ки ш еч н и к ребёнка с м олозивом или м олоком , а за­
тем — через киш ечную стен ку в кровоток ребёнка. О н такж е отвечает за
трансплацентарны й тр ан сп орт IgG . П о структуре он аналогичен м олеку­
лам М Н С -I (см. рис. 5-1) и содерж ит в своем составе (32-микроглобулин,
Эффекторные механизмы иммунитета 171

р2-м

a-цепь у-цепи t a-цепь р2-М ^


FcaR (CD89) Poly-lgR FcyRn

Лиганды igA IgA > IgM IgG

Локализация Н, аМ, аЭо, аМФ Эпителий слизистых Эпителий кишечника


оболочек

Рис. 8-3. F ca-рецептор и Fc-рецепторы, ответственные за транспорт иммуно­


глобулинов. Клетки, на которых локализуются Fcy-рецепторы: Н — нейтрофил,
М — моноцит, МФ — макрофаг, Эо — эозинофил. Буква «а» обозначает активи­
рованные клетки

нековалентно связанны й с a -цепью . Кроме того, FcyRn повы ш ает срок


ж и зни IgG в организм е, защ ищ ая его о т деградации в эндосомах.
Н а рис. 8-4 схем атично представлены основн ы е пути передачи сиг­
налов с FcR . П ри перекрестном связы вании FcR с лигандом (наприм ер,
оп сон и зи рован н ы м м икроорган изм ом ) ITA M -м отив у-цепи или а -ц е п и
FcyRI 1А ф осф орилируется Src-ки н азам и . Это приводит к взаим одей­
ствию 8Н 2 -д о м ен о в Syk-ки назы с ITA M -м отивом FcR , его активации
и ф осф ори ли рован и ю Scr-ки н азам и . А ктиви рованная Syk-к и н аза ф ос-
ф орилирует адапторны й белок SL P -76, вовлекая в сигнальны й процесс
б елок Vav из сем ейства G E F (Guanine nucleotide Exchange Factor). О н ак­
тивирует ГТФ азу Rac и адапторны й б елок A D A P, что вы зы вает реор­
ганизацию актин а, необходимую для образования ф агоц итарной чаш и
и поглощ ен ия м икроорганизм а. С пом ощ ью адаптера SLP-76 ф осф о-
172 Глава 8

Активация МАРК, Фагоцитоз, синтез цитокинов, дегрануляция,


клеточное выживание кислородный взрыв

Рис. 8-4. С и г н а л ь н ы е п у т и , и д у щ и е о т F c -р е ц е п т о р а . П о я с н е н и я с м . в т е к с те

рилируется ф о сф о л и п аза С (PLC y), расщ епляю щ ая ф осф ати д и ли н о-


зитол на ин озитолтри ф осф ат (IP ,; активатор Са2+) и диацилглицерол
(D A G ) — активатор протеинкиназы С (Р К С ). Эти собы тия определяю т
развитие проц ессов поглощ ения антигена, дегрануляции и ки слород­
ного взры ва. Src-ки н азы через адапторны й белок G a b l ф осф орили ру-
ют ф о сф о и н о зи ти д -3 -ки н азу (PI3K ), активируя белок Akt, киназу МАР
и поддерж иваю т вы ж ивание клеток — инги би рование апоптоза. Src-
ки назы такж е могут ин ици ировать ин ги би торн ы й путь. В покоящ ейся
клетке ф осф атазы SH P-1 или S H IP -I ассоции рованы с IT IM -м отивом .
Ф осф орилировани е IT IM -м отива приводит к активац ии ф осф атаз. П о ­
следние д еф осф орилирую т акти ви рован н ы е ф ерм енты и адапторны е
белки и преры ваю т развитие сигнальн ого пути.
Э ф ф е к т о р н ы е м е х а н и з м ы им м унитета 173

Антителозависим ая клеточная цитотоксичность


Ф еном ен А нтителоЗависим ой К леточной Ц итоТ оксичности
(А ЗК Ц Т ) проявляется, когда антитело связы вает антиген на поверхно­
сти как о й -л и б о кл етки -м и ш ен и и через Fc-ф рагм ент привлекает для ее
разруш ения эф ф екто р н ы е клетки (N K -кл етки , м акроф аги, эози ноф илы
и др.).
• Естественные киллеры. N K -клетки им ею т рецептор (FcyR III) для
Fc-ф рагм ентов IgG. М еханизм собственн о киллерного действия
N K -лим ф о ц и то в н а кл етку-м иш ень такой ж е, как и киллерны й
механизм ЦТЛ — перф о р и н -гр ан зи м о вы й (см . рис. 1-4 и рис. 6-4).
• Эозинофилы. М еханизм сан ац и и от гельм интов — вариант а н т и ­
телозави сим ой клеточной цитотокси чн ости, где в качестве эф ф е к ­
торны х клеток вы ступаю т эо зи н о ф и л ы , им ею щ ие н и зкоаф ф и н н ы е
рецепторы для IgE — FceR II и д ля IgA — F c a R II. С вязы вание этих
рецепторов с лигандам и в сочетани и с сигналом от ци токина ИЛ-5
стимулирует син тез и секреци ю эози н о ф и л ом вы сокотоксичны х
белков, направленны х н а уничтож ение гельминтов. Д ругими сл о ­
вам и, активи рованны й эо зи н о ф и л секретирует ряд биологически
активны х вещ еств, действие которых об ъ ясн яю т си м п том ати ­
ку так назы ваем ы х эози ноф ильны х воспалительны х процессов
(табл. 8-1).
Таблица 8-1. Б и о л о г и ч е с к и а к т и в н ы е п р о д у к т ы э о з и н о ф и л о в

Класс Вещество Биологические эффекты

Ф ерм енты П ерок си даза э о з и н о ­ И н дуцирует вы брос ги стам и н а и з туч­


ф и л ов ных клеток; токси ч н ы е сво й ств а р еа­
ли зую тся ч ерез катали з галогени зац ии
субстратов

К ол л аген аза э о з и н о ф и ­ Участвует в п ерестрой ке («рем оделиро­


лов ван ии») м еж клеточн ого вещ ества с о ед и ­
н и тел ьн ой ткан и

Т ок си ч н ы е Г лавны й щ елочн ой б е ­ Т окси ч ен д л я гел ьм и н тов и собствен ны х


белки л о к (М В Р ) клеток; ин дуц и рует вы брос гистам и на из
тучны х к леток

К ати о н н ы й бел о к э о зи ­ Т о к си ч ен д л я гел ьм и н тов и н ей р о н о в


н о ф и л о в (Е С Р)

Н е й роток си н э о зи н о ­ Т о к си ч ен д л я нейрон ов
ф и л ов
174 Глава 8

Окончание табл. 8-1


Класс Вещество Биологические эффекты
Ц и токин ы И Л -3 , И Л -5 , G M -C S F С тим улирую т эо зи н о ф и л о п о эз в к ост­
ном м озге; активирую т э о зи н о ф и л ы на
п ериф ерии

Х ем окины И Л -8 О б есп ечи вает м играц и ю л ей к о ц и то в в


очаг восп аления

Л ип и дн ы е Л ей ко т р и е н ы С 4 и D 4 Вы зы ваю т с о к р ащ ен и е гладких м ы ш ц;
медиаторы п овы ш аю т п р о н и ц аем о сть сосудов, у си ­
л и ваю т сек р ец и ю слизи

Ф ак то р а к ти в ац и и т ром ­ У силивает прод укц ию л и п и д н ы х м ед и а­


бо ц и то в (Ф А Т) торов; активирует н ей тр о ф и л ы , э о з и н о ­
ф и л ы и тр ом б оц и ты ; вы ступает в роли
хем оаттрактанта д л я л ей к о ц и то в

Гиперчувствительность немедленного типа


С осудисты е и м иоконстрикторны е р еакц и и , опосредованны е м е­
диаторам и тучных клеток и базоф илов, приводят к развитию гипер­
чувствительности нем едленного ти п а (Г Н Т ). Ц и токи н ы тучных клеток
и базоф и лов поддерж иваю т им м унны й сдвиг в д и ф ф ерен ц и ровке суб­
популяций CD 4* Т -л и м ф о ц и то в в сторону T h2 (И Л -4, И Л - 13), а такж е
поддерж иваю т д и ф ф ер ен ц и р о вку и активац ию эози н оф и л ов (И Л -5,
И Л -3, G M -C S F ). В случае патологии и м енн о эти клетки (Th2, тучные
клетки, базоф и лы , эо зи н о ф и л ы ) и IgE составляю т сам оподдерж иваю -
щ ийся ансам бль, ответственны й за реакц и и ГНТ. М иш ени д ля ц и то к и ­
нов — клетки гладкой мускулатуры и эндотелия (следовательно, сосуды,
бронхи, органы пи щ еварени я). С истем ная реакц ия ГН Т — ан аф и л акти ­
чески й ш ок.
Б азо ф и л ьн ы е лей коц и ты и тучны е клетки . В этих реакц иях антитела
вовлекаю т в ответ базоф и лы и тучные клетки. С ущ ественны е ф у н кц и о ­
нальны е п р и зн аки этих клеток схожи: наличие на м ем бране вы сокоаф ­
ф и н н ого рецептора для IgE (F ceR I) и о д инаковы й набор биологически
активны х медиаторов.
• Т учны е клетки локализован ы в соединительной ткан и собственн о­
го слоя слизисты х оболочек (lamina propria mucosae), в подкож ной
соеди нительной ткан и и соеди нительной ткани , располож енной
по ходу всех кровеносны х сосудов. Выделяю т, по край ней мере,
2 тканевы е разновидности тучных клеток.
Э ф ф е к т о р н ы е м е х а н и з м ы им м унитета 175

— Т учны е к л етк и сл и зи сты х оболочек и з сериновы х протеаз э к с ­


прессирую т триптазу и химазу, секретирую т м иним ум гистам и­
на; и з протеогликанов в ни х преобладает хондроитинсульф ат; из
м етаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриен С4 (LTC4).
П о-видим ом у, д и ф ф ер ен ц и р о вка этих клеток зависи т от
Т -л и м ф о ц и то в , а и м енн о от местной стим уляции клеток-п ред ­
ш ествен н и ко в ци токи н ом И Л -3.
— Тучны е клетки соединительной тк ан и локализован ы в се­
розны х оболочках полостей тела и в лёгких. И з сериновы х
протеаз экспрессирую т преим ущ ественно триптазу, из про­
теогли канов — гепарин, секретирую т м ного гистам ина, из
м етаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает проста-
гландин D2. Д и ф ф ер ен ц и р о вку этих тучных клеток стим улиру­
ют ф ибробласты .
• Б азоф и л ы циркулирую т в крови и м игрирую т в ткан и только в очаг
воспаления (к а к нейтроф илы ). Н а базоф илах эк сп рессированы м о ­
лекулы адгези и, важ ны е для хом инга в очаг: LFA-1 (C D l la /C D 1 8 ),
M ac-1 (C D 1 lb /C D 18), CD 44.
А ктивация. С игн алы , активирую щ ие как тучные клетки , так и б азо ­
ф илы .
• Г ом отипная агрегаци я F ceR I. К летки активирую тся ком плексом IgE
с антигеном или антителам и к рецептору. FceR I способен с в я зы ­
вать свободны е IgE -антитела — д о того, к а к о н и свяж ут свой а н т и ­
ген. К летки с ком плексом Ig E -F c e R l на м ем бране тучных клеток
находятся в состоян ии готовности в счи тан ны е секунды и минуты
осущ ествить дегрануляцию в ответ н а р аспозн аван ие поступивш его
антигена (рис. 8-5). Ход собы тий: антиген взаимодействует с F ab -
ф рагм ентам и IgE и активи рованная этим сигналом тучная клетка
подвергается дегрануляции.
• А наф илатоксины — ф рагм енты ком п о н ен то в систем ы ком п лем ен­
та, образую щ иеся при развитии каскада.
• М еди аторы из активи рованны х нейтроф илов.
• Н ейром едиаторы (норадреналин, вещ ество Р).
М еди аторы тучн ы х к лето к и б азоф и л ов различны по биохим ическим
свойствам , по предназначению и по срокам вы броса и з активи рованной
клетки. М едиаторы , депонируем ы е в гранулах, первы м и вы брасы ваю т­
ся из клетки в ответ н а активирую щ ий сигнал. Д ругие медиаторы си н те­
зирую тся de novo и вступаю т в процесс позже.
176 Глава 8

Рис. 8-5. Д е г р а н у л я ц и я т у ч н ы х к л ет о к

• Г истам ин. Н а разны х клетках есть разны е рецепторы для гиста­


м ина — Н г Н 2 и Н 3. Гистам ин проявляет вазоактивны е эф ф екты :
вы зы вает ко н стр и кц и ю эндотелиальны х клеток, контакты между
эн дотелиоцитам и становятся менее плотны м и, и сы воротка вы ­
ходит из сосуда в ткан и ; стимулирует си н тез в клетках эндотелия
простациклина и радикала о кси да азота ( N 0 ') , вы зы ваю щ их рас­
слабление гладких м ы ш ц сосудистой стен ки и, следовательно, ва-
зодилатацию .
— Если процесс происходит в кож е, клинически он проявляется
в виде волды рей и п о к раснения (крап и вн и ц а). В случае аллер­
гической патологии снять сим птом ы помогаю т лекарственны е
средства — блокаторы Н ,-рецепторов гистамина.
— П ри вы делении достаточно больш ого количества гистам ина он
вы зы вает клинически значим ы е сокращ ения гладких м ы ш ц к и ­
ш ечни ка (перистальтику) и бронхов (бронхоспазм ), однако этот
эф ф ек т непродолж ителен, поскольку гистамин бы стро распада­
ется во внеклеточной среде.
• Л ип идны е м едиаторы . При стим уляции тучных клеток в них ак­
тивирую тся ф ерм ен ты м етаболизм а лип и дов, а и м енн о ф осф о-
л и п аза А2. Э тот ф ерм ен т участвует в об разован ии биологически
активны х м едиаторов, используя в качестве субстратов ф о сф о л и ­
пиды клеточны х м ем бран и липи ды (в первую очередь арахидоно-
вую кислоту).
— П ростаглан дин D 2 — действует как вазодилататор и б ронхокон­
стриктор. В биосинтезе простагландина D2 и з арахидоновой
кислоты участвует ци клоокси ген аза. Ф арм акологическим и н ги ­
битором этого ф ерм ента является ацетилсалициловая кислота.
— Л ей котри ен ы (L T C ,, LTD 4, LTE4) — альтернативны е продукты
м етаболизм а арахидоновой кислоты , образуем ы е под воздей­
Э ф ф е к т о р н ы е м е х а н и з м ы им м унитета 177

ствием 5-ли п оокси геи азы . К ом плекс лейкотри ен ов — м едленно


реагирую щ ий ком п онент анаф илаксии . И м ен н о он в наи боль­
ш ей мере ответственен за бронхокон стри кци ю при бронхиаль­
ной астме. Это объясн яет усугубление астм атических приступов
ацетилсалициловой кислотой: блокируя си н тез простагланди-
н а D2, ацетилсалици ловая кислота вы свобож дает м етаболиче­
с ки й ш унт арахидоновой кислоты в пользу лейкотриен ов.
— Ф а к т о р ак ти вац и и тром боцитов (Ф А Т) вы зы вает б ронхокон­
стри кц и ю , а такж е релаксацию гладких м ы ш ц сосудов и ретрак­
цию эн дотелия. Ф АТ продуцирую т не только (а м ож ет быть, и не
столько) тучны е клетки , но и клетки эн дотелия, стим улирован­
ны е гистам ином и лейкотриенам и.
— Ф ерм ен ты тучных клеток и базоф и лов [сериновы е протеазы
(триптаза и хим аза), катепсин G , карбоксипептидаза) способ­
ствую т перестройке м атри кса соединительной ткани.
— Цитокины тучных клеток и базоф илов. К ним относят ин терлей­
ки н ы , G M -C S F и др.

Э Ф Ф Е КТО Р Н Ы Е М ЕХАНИЗМ Ы ,
ОПОСРЕДОВАННЫЕ КЛЕТКАМ И
А нтителонезависим ы е эф ф екторны е м еханизм ы им мунитета в п ер­
вую очередь реализую т ЦТЛ. К ним относят C D 8 + Т сф -л и м ф оц и ты и
N K T -клетки — л и м ф о ц и ты , одноврем енно экспрессирую щ ие рец еп то­
ры N K - и Т -кл ето к. Есть Т -ки ллеры и среди Т у8-лимф оцитов.
Главное назн ачени е ЦТЛ — сан ац и я организм а от внутриклеточны х
патогенов, опухолевы х и других изм енённы х клеток, реализуем ая кил-
л ерн ой ф ункц ией ЦТЛ и цитокинам и.
• К иллерная ф ункция. ЦТЛ осущ ествляю т киллерную ф ункцию
(см. рис. 1-5 и рис. 6-7) с пом ощ ью особы х белков — цитотокси нов,
к которы м о тносят п ер ф о р и н , гранзим ы и недостаточно изучен­
ны й цитолизин.
— С и нтез цитотоксинов происходит de novo после вовлечения ЦТЛ в
им м унны й ответ и расп о зн аван и я им и сп ец и ф и чн ого антигена.
— Н акоп л ен и е цитотоксинов. В виде ф у н кц и он ал ьн о неактивны х
м олекул-предш ественни ков цитотоксины накапливаю тся в гра­
нулах, скон центрированн ы х в клетке вблизи TC R .
— Д егран уляц и я Ц Т Л происходит в области м еж клеточного к о н ­
такта, образую щ егося п ри связы вании T C R с антигеном н а по-
178 Глава 8

верхности клетки -м и ш ен и . Э тот процесс облигатно зависит от


С а2\
— П ерф ори н накапливается в гранулах в виде растворим ого предш е­
ствен ника. П ри вы свобож дении и з гранул и в присутствии С а2+
перф орин бы стро полим еризуется в м ембране клетки -м и ш ен и ,
образуя цилиндрическую структуру. П ри этом л и поф ильн ы е
участки молекул перф ори н а ориентирую тся в сторону клеточ­
ной м ем браны , а гидроф ильны е — в сторону канала внутрь клет­
ки. В результате образуется пора диам етром о кол о 16 нм.
— Гранзим ы и ап оп тоз. Ч ерез пору, образованную перф орин ом ,
внутрь кл етки -м и ш ен и попадаю т вы деленны е Ц ТЛ -гранзим ы .
О характеризовано 3 гранзим а ЦТЛ — А, В и С. Это сп ец и ал и ­
зи р о ван н ы е сериновы е протеазы , субстратами которы х служат
ф ерм ен ты , инициирую щ ие в клетке-м иш ени програм му ап о п ­
тоза. П ри этом происходит разруш ение Д Н К и белков клетки, а
в случае, если о на пораж ена вирусом , то и и н ф и цировавш его её
патогена.
— Л и зи с миш ени. Если м еханизм ы апоп тоза кл етки -м и ш ен и по
к ак о й -л и б о п ри чи не наруш аю тся, Ц Т Л всё равн о разруш а­
ет клетку путём осм отического ли зи са через сф орм ированны е
п ерф орин ом поры . О днако в этом случае неповреж дённы е в и ­
русны е частицы и нуклеиновы е кислоты могут ин ф и цировать
другие клетки, что и происходит в случае некоторы х и н ф ек ц и ­
онн ы х заболеваний.
• Ц и токи н ы . CD8* Ц ТЛ продуцирую т ци токины — И Ф Н у, Ф Н О а и
Ф Н О р (лим ф отоксин). Э ф ф екты И Ф Н у перечислены ниже:
— неп осредственно подавляет репликацию вирусов;
— индуцирует в клетках-м иш енях повы ш енную экспрессию м оле­
кул М Н С -I и M H C -II, способствуя более эф ф ек ти вн ой презен ­
тац и и вирусны х антигенов Т -лим ф оцитам : и для распозн аван ия,
и для киллинга;
— активирует м акроф аги и N K -клетки;
— служ ит коф актором при индукции д и ф ф ерен ц и ровки наивны х
C D 4 + Т -л и м ф о ц и то в в T h l -клетки . Э то означает, что C D 8+ ЦТЛ
вносят вклад в развитие других эф ф екторн ы х м еханизм ов и м ­
мунного ответа — с участием T h l -лим ф оцитов.
Э ф ф е к т о р н ы е м е х а н и з м ы и м м унитета 179

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА


Гиперчувствительность зам едленного ти п а (Г ЗТ ) — воспаление т к а ­
ней, «организуемое» C D 4 + Т -л и м ф о ц и там и субпопуляции T h l — п р о ­
дуцентам и И Ф Н у. К л еткам и-исп олн ителям и служат активированны е
м акроф аги. Если в очаге и н ф ек ц и и происходит активац ия макроф ага
C D 4 + T h l -л и м ф о ц и то м , м икроби цидны е возм ож ности м акроф ага су­
щ ественно увеличиваю тся, и он более эф ф ек ти вн о разруш ает погл ощ ён ­
ны е патогены . К сож алению , в м акроф аге погибаю т не все патогены ,
особен н о ж и знеспособны вирусы , н ап рим ер В И Ч , а такж е м икобакте­
рии.
А ктивация м ак роф ага. Д л я акти вац и и м акроф ага необходимы 2 типа
воздействия со стороны лим ф оцитов:
• кон так тн ое — молекула C D 40L н а T h l -л и м ф оц и те связы вается с
м олекулой C D 40 на м акроф аге;
• цитокиновое — И Ф Н у, продуцируемы й T h l -кл етко й , CD8* ЦТЛ
или N K -кл етко й , связы вается с рецептором на макрофаге;
• инф ицированны й м ак р о ф аг им еет больш е ш ансов вступить во вза­
им одействие с T h l -кл етко й , что обусловлено распозн аван ием
Т -кл етко й антигена на поверхности м акроф ага. В результате им ен ­
но этот м акроф аг получит активирую щ ие сигналы от Т -кл етки че­
рез ин терф ерон и CD40L.
И н гибитор ак ти вац и и м акроф агов — И Л -10.
Х арактеристики активированного м акроф ага. М акроф аг, ак ти в и р о ­
ванн ы й взаим одействием с T h l -кл етко й , приобретает следую щ ие п ри­
зн ак и и ф ун кц и он альн ы е способности.
• Увеличивается число рецепторов FcyR, при пом ощ и которых м акро­
ф аг связы вает ком плексы антиген—антитело и фагоцитирует их.
• И Ф Н у в м акроф агах индуцирует б и оси н тез ф ерм ен тов, образую ­
щ их радикалы активны х ф орм кислорода, которы е оки сляю т ф аго­
ци ти рованны й антиген.
• В м акроф агах под действием И Ф Н у, Ф Н О а и, возм ож но, ИЛ-1
индуцируется экспрессия N O -синтазы , продуцирую щ ей радикал
N 0 ', которы й тож е оки сляет ф агоц итированн ы й материал.
• В м акроф агах индуцируется син тез липи дн ы х м едиаторов воспале­
ни я — Ф А Т, простагландинов и лейко тр и ен ов (LTE4).
• М акроф аг синтезирует тканевой ф актор коагуляции. В начавш ем ­
ся процессе коагуляции активируется сы вороточны й тром бин —
протеаза, стим улирую щ ая клетки эндотелия сосудов, а такж е
180 Глава 8

нейтроф илы к син тезу Ф А Т, что еш ё больш е способствует прогрес­


сировани ю воспалительного процесса.
• И Ф Н у служ ит сам ы м сильны м и з известны х индукторов син теза и
экспрессии молекул M H C -II. К ром е того, н а активи рованны х м а­
кроф агах, в отличие о т неактивированны х, индуцируется эк сп рес­
сия костим уляторной молекулы В7, что делает активи рованны е
м акроф аги более эф ф екти вн ы м и А П К . А такж е н а акти ви рован ­
ны х м акроф агах возрастает экспрессия молекул адгезии IC A M -I и
LFA-3.
• А ктивированны е м акроф аги продуцирую т И Л -12, способствую ­
щ ий д и ф ф ер ен ц и р о вке T h 1-лим ф оцитов.
О чаг воспаления. Ц итоки ны активированны х м акроф агов — Ф Н О а ,
ИЛ-1 и хем окины — создаю т очаг воспаления в виде плотны х на ош упь
узелков разного разм ера (сим птом индурации). П лотность очага обу­
словлена вы потом и з сосудов ф и б риногена и полим ери зацией его в
ф ибрин. Среди клеток, присутствую щ их в очаге, в первы е 6—8 ч п ре­
обладаю т н ей троф илы , затем м акроф аги и T h l -лим ф оциты . П лотность
клеток в свежем очаге ГЗТ невелика.
С роки разви ти я реакци и. Г ЗТ получила такое назван ие, поскольку
между м ом ентом п р о н и кн о вен и я антигена в т к ан ь и развитием харак­
терного очага плотного воспаления проходит н е м енее 2 4 -4 8 ч. После
связы вания антигена T h l -клетке требуется при м ерн о 1 ч д ля индукции
биосинтеза ци токи н ов, а такж е для син теза и экспрессии н а мембране
молекулы C D 40L.
Э ф ф ек ты ф а к то р о в р о ста. Среди ци токи н ов, продуцируемы х акти в и ­
рован н ы м и м акроф агам и , присутствую т ф акторы роста, что м ож ет зн а­
чительно изм ен ить состоян ие прилегаю щ их к очагу тканей. С тандартная
защ итная р еакц ия — развитие очага воспаления по типу ГЗТ, однако в
патологических случаях ци токины , вы деляем ы е акти ви рован н ы м и м а­
кроф агам и, вы зы ваю т ф иброзное перерож дение ткан ей : тром боци тарн ы й
ф акто р роста P D G F ( Platelet-Derived Growth Factor) стим улирует проли­
ф ерац ию ф ибробластов, а вы рабаты ваем ы й C D 4 + Т -л и м ф оц и там и и м а­
кроф агам и Т Ф Р -р стим улирует си н тез коллагена. Кроме того, ф акторы
роста, вы рабаты ваем ы е м акроф агам и, вы зы ваю т образование д о п о л н и ­
тельны х кровеносны х сосудов — ангиогенез.
Глава 9
ТОРМОЖЕНИЕ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ

Д ля норм альной ж изнедеятельности о рганизм а процессы торм ож е­


н и я в им м унной систем е так ж е необходим ы , как и процессы её акти ва­
ции. П о ясн и м н а нескольких примерах: после уничтож ения и вы ведения
патогена и з о рганизм а и м м унн ы й ответ естественны м образом о стан ав­
ливается — развивается супрессия иммунного о тв ета, а им м унны й ответ
н а собственны е ткан и о рганизм а предотвращ ает им мунная то л е р ан т­
ность. Н ако н ец , чрезвы чайн о важ но торм ож ение им м унной систем ы и
при таких антропогенны х вмеш ательствах, как тран сп л ан тац и я органов
и тканей . Клю чевы е роли в торм ож ении им м унной систем ы при надле­
ж ат двум механизмам: ингибирую щ им м еж клеточны м взаимодействиям
и апоптозу.

АПОПТОЗ
А поптоз (от греч. apoptosis — листопад) — програм м ированн ая (р е­
гулируемая) гибель клеток путём деградации её ком п онентов, вклю чая
кон ден сац ию хром атина и ф рагм ентаци ю Д Н К , с последую щ им ф а го ­
цитозом м акроф агам и. Н еобходим ы е для ап о п тоза гены («программа
смерти») есть в каж дой клетке, но их тр ан скр и п ц и я начинается только
при получении клеткой сигнала к апоптозу.
• А поптоз в иммунной систем е
— В им м унной системе ап о п то з развивается при удалении ауто­
реактивны х клонов им м уноком петентны х клеток, регуляции
числен ности пролиф ерирую щ их клеточны х п оп уляц ий, по­
вреж дении геном а клеток.
— А ном ально п о вы ш енная устойчивость (резистентность) клеток
к апоптозу играет важную роль в патогенезе аутоим м унны х н а ­
руш ений и злокачественны х новообразований за счёт подавле­
ни я процесса гибели деф ектны х и мутантных клеток: нап рим ер,
при аутоим м унном лим ф оп р о л и ф ер ати вн ом син дром е угнетён
182 Глава 9

ап о п то з л и м ф о ц и то в, что вы звано м утацией гена, кодирую щ его


«рецептор смерти» — гликоп ротеи н Fas.
— А ном ально повы ш енная гибель клеток путём апоп тоза соп р о ­
вождает остры е (и н ф ек ц и о н н ы е заболеван ия, иш ем ические
повреж дения), а такж е ряд хронических патологий (нейродеге-
неративны е заболеван ия, син дром приобретённого им м уноде­
ф ицита).
— В им м унной систем е известны рецепторы , связы ван и е которых
с лигандам и индуцирует ап о п то з в клетке-носителе рецептора.
-О- Р ец еп торы D R (от Death Receptor), относящ и еся к семейству
рецепторов ф актора некроза опухоли (T N F R ). И звестно 5 раз­
новидностей молекул группы D R . Их лигандам и являю тся
м ем бранны е или растворим ы е молекулы сем ейства ф актора
некроза опухоли:
- F as (C D 95, D R 1), лиганд которого — FasL — эк сп ресси ­
рован на Д К тим уса и индуцирует ап оп тоз тим оци тов при
негативной селекции. Т от же лиганд присутствует на м ем ­
бране Ц ТЛ и естественны х киллеров и вы зы вает гибель
кл еток-м иш еней ;
- T N F R I (T N F Receptor-1, C D 120a, D R2) — рецептор ти п а I
для ф актора некр о за опухоли;
- D R 3 -D R 6 . И х лигандам и являю тся: T R A IL ( TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand) — д ля D R 4 и D R 5, T L IA и Tweak
( TNF-related weak inducer o f apoptosis) — д ля DR3 и N -A PP —
д ля DR6.
❖ CD 30 на тим оци тах или Т -лим ф оцитах. Эта молекула тоже
участвует в негативной селекци и, связы ваясь с лигандом
C D 30L на эп ители и и Д К мозговой зо н ы тимуса.
•» Я дерны й рецептор д л я глю кокортикоидов, индуцирую щ их
ап о п то з тим оци тов при п ози ти вной селекци и в тим усе и, ве­
р оятн о, ап о п то з активи рованны х ли м ф оц и тов в пери ф ериче­
ских тканях.
• Ф а к т о р ы транскрипции, образую щ иеся при активац ии л и м ф о ц и ­
тов, — А Р-1, N FA T — способствую т экспрессии рецепторов, и н ­
дуцирую щ их апоп тоз, что приводит к гибели л и м ф оц и тов после
вы полнен ия им и своих ф ун кц и й . Э тот ф еном ен получил название
«индуцированной активац ией см ерти клеток» (A1CD — Activation-
Induced Cell Death).
Т о рм о ж е н и е и м м у н н о й с и с т е м ы 183

• Гены , продукты к оторы х предотвращ аю т апоп тоз: Bcl-2, Bcl-xL,


Bel-w, M c l-1, A L G -3 и др. Т р ан ск р и п ц и я этих генов происходит при
получении клеткой «сигнала на вы ж ивание». Д ля В -лим ф оцитов
таки м сигналом служ ит связы вание BC R с антигеном , для ти м оц и -
тов — удовлетворительное связы вание T C R с М Н С при п ози ти в­
ной селекци и, д ля периф ерических Т -л и м ф о ц и тов — постоянное
узнавание эн догенны х пептидов в ком плексе с М Н С .
• М акр о ф аги и Д К сорбирую т и поглощ аю т апоп тозн ы е тельца с п о ­
м ощ ью ин тегринов, молекул C D 36 и рецепторов-«м усорщ иков», а
затем разруш аю т их содерж им ое д о м елких м етаболитов. П ри этом
Д К способны эк спрессировать на м ем бране ком плексы этих м е­
таболитов с м олекулам и М Н С -I и М НС-11 — это леж ит в основе
развития им м унн ого ответа н а собственны е повреж дённы е ткан и и
тканевы е антигены чужеродных трансплантатов.
В зависи м ости о т м еханизм ов запуска вы деляю т м итохондриальны й
(эн догенны й ) и рецепторны й (экзоген ны й) апоптоз. Развитие и ли за­
щ ита от апоп тоза определяется балансом п р о - и противоапоптотиче-
ски х ф акторов сем ейства Вс1-2 в м ем бранах м итохондрий (рис. 9-1).
Вс1-2 и Bcl-xL являю тся противоапоптотическим и ф акторам и , по­
стоян н о связан н ы м и с м ем бранам и м итохондрий, а Вах, Bim, Bik, Bak
и т.д. — проап оптоти чески м и ф акторам и , спо со б н ы м и циркулировать
в цитоплазм е. В клю чение програм м ы м итохондриального апоп тоза и н ­
дуцируется определённы м и сигналам и и з цитоскелета, в результате чего
противоап опготи чески е ф акторы рслокализую тся, дим еризуясь с м о­
лекулой Вс1-2 в м итохондриальной м ем бране и нейтрализую т её ан ги -
апоп тотический потенциал. П роапоптотические ф акторы ф ормирую т
д им еры , образую щ ие пору в м итохондриальной м ем бране, через кото­
рую из м итохондрии в цитозоль поступает цитохром С. A p af-1 (A poptotic
peptidase activating factor 1) связы вает цитохром С , и к этому ком плексу
подсоединяется д и м ер прокаспазы 9. Ф орм ирую щ аяся надм олекуляр­
ная структура назы вается апоптосом ой. В составе апоптосом ы прока-
спаза 9 превращ ается в активную каспазу 9 путём аутокаталитического
отщ еплен ия N -ко н ц ево го участка.
К аспазы — это сериновы е протеазы , разры ваю щ ие полипептидную
связь после остатка Asp (отсю да их название). Выделяют ин ици аторн ы е
и эф ф екторны е каспазы . К аспаза 9 относится к иници аторн ы м каспа-
зам. О на, как и другие ин ици аторн ы е каспазы , отщ епляет ф рагменты
эф ф екгорны х касп аз (чащ е всего каспазы 3), переводя их в активную
форму. М итохондриальная ф орм а апоп тоза играет основную роль в
184 Глава 9

Цитоскелет

Цитохром с
П рокаспаза 9
Вах/Вах
Bim/

щ
Bcl-2 X
и'
Апоптосом а

Bik/Bcl-2 I
Л
Apaf-1
Bax/Bcl-2 Каспаза 9

Прокаспаза 3 Каспаза 3

Рис. 9-1. Митохондриальный механизм запуска апоптоза. Пояснения см.


в тексте

процессах м орф огенеза, в том числе при полож ительной селекции


Т -лим ф оцитов.
Зап уск апоп тоза под влиянием внеш них ф акторов (рецепторны й
апоптоз) обеспечиваю т рецепторы D R (от Death Receptor) — рис. 9-2.
Следует отм етить, что все рецепторы D R за исклю чением Fas могут так­
же вы зы вать активац ию N F -k B (ин дукция пролиф ераци и и вы ж ивания).
Рецепторы D R в цитоплазм атической части содерж ат дом ен смерти D D
(Death Domain), активац ия которого и запуск апоптотического сигнала
происходят при трим еризаци и рецептора, вы зы ваем ой связы ванием
лигандов. Т р им еризап ия рецепторов и их внутриклеточны х D D прида­
ёт последним способность образовы вать так назы ваем ы й «сигнальный
ком плекс». В случае рецепторов Fas и T R A IL это D IS C (Death Initiating
Signaling Complex), образуем ы й при взаим одействии с гомологичны м D D
дом еном цитоплазм атического адаптерного белка FA D D (Fas-Associated
Т о рм о ж е н и е и м м у н н о й с и с т е м ы 185

T R AIL FASL TNF

Щ] О
DR4, D R 5 Fas TNFRI

_ _ и _ гьп им
М ем брана

Д ом е н ы смерти

TRADD

Каспаза 8

Каспаза 3

Рис. 9-2. Рецепторный механизм запуска апоптоза. Пояснения см. в тексте

Death Domain protein). В случае рецептора T N F R I, чтобы сф ормировать


сигнальн ы й ком плекс 1 и обеспечить связы вание с белком FA D D , н е­
обходим о вначале рекрутировать б елок T R A D D (TN F -R elated Death
Domain protein). FA D D кром е D D дом ен а такж е содерж ит эф ф екторны й
D E D -дом ен (Death Effector Domain), которы й приобретает сродство к го­
м ологичном у участку некоторы х иници аторн ы х п рокаспаз, в типичном
случае — прокаспазы 8 (а такж е каспазы 10). С вязы ван и е этих молекул
приводит к аутокаталитическом у отщ еплению о т каспазы 8 гомолога
D E D и ф орм ированию активн ой каспазы 8, способной активировать
каспазу 3 и другие эф ф екто р н ы е каспазы . В некоторы х клетках каспа-
186 Глава 9

за 8 м ож ет такж е запускать м итохондриальны й путь апоп тоза через а к ­


тивацию ф актора Bid.
Каспаза 3 и другие эф ф екторны е касп азы им ею т м ногочисленны е
м олекулы -м иш ени, локализую щ иеся в ядре и цитоплазм е. Расщ епле­
ние этих м иш еней определяет м ногообразны е изм ен ен и я м орф ологии и
ф ун кц и и клетки, которы е проявляю тся в процессе апоптоза. О сновной
м иш енью эф ф екто р н ы х касп аз является С а2+М§2+-зави си м ая эн дону­
клеаза — C A D (от Caspase-Activated DNAse). Э тот ф ерм ен т обусловливает
разры вы Д Н К между нуклеосом ам и. К онечны м результатом м ногооб­
разны х изм ен ен ий в клетке является её гибель, к ак полагаю т, наступаю ­
щ ая в результате и стощ ен ия энергетических ресурсов, которы е тратятся
на неэф ф ективную репараци ю разры вов Д Н К . Гибель по механизму
апоп тоза проявляется в см орщ и вании клетки, кон ден сац ии хром атина,
об разован ии отростков клеточной м ем браны и, н ак он ец , ф рагм ентации
ядра и всей клетки с образованием апоптотических телец.
Рецепторная ф орм а апоп тоза свойственна зрелы м ли м ф оц и там при
их взаим одействии с лигандам и апоп тоза, локализую щ им ися н а акти ви ­
рованн ы х клетках, а такж е с антигеном , ц и то ки н ам и и т.д. Рецепторны й
апоптоз реализуется при отрицательной селекци и ти м оц и тов и незре­
лых В-клеток.

СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА


С упрессия им м унн ого ответа в норм е развивается по мере эл и м и н а ­
ции антигенов и з организм а. Э лим ин ац ия антигенов означает устране­
ние исходного причи нного ф актора акти вац и и л и м ф оц и тов через T C R
и BCR, в результате новы е (наивны е) ли м ф о ц и ты становится «нечем»
активировать.
С упрессия лим ф оцитов
• Т ерм инально диф ф еренци рован ны е ли м ф оц иты имею т ограничен­
ное время ж и зни и погибаю т по м еханизм у апоп тоза, «отработав»
свою программу. В таких лим ф оцитах сниж ается эксп ресси я ге­
нов, защ ищ аю щ их л и м ф о ц и т о т апоп тоза на время им муногенеза,
но экспрессирую тся индуцирую щ ие ап о п тоз рецепторы , а именно:
м олекула Fas (C D 95), рецепторы д ля глю кокортикоидов и Ф Н О а .
С ледовательно, глю кокортикоидны е горм оны , Ф Н О а и FasL в
определённое время о т начала развития им м унного ответа стан о­
вятся ф акторам и ф изиологической им м уносупрессии.
Т ормож ение им м унной систем ы 187

• М ех ан и зм ы торм ож ения. И звестно несколько кон кретны х м еханиз­


мов торм ож ения активн ости лим ф оцитов.
— Т -л и м ф оц и ты -регуляторы . В первую очередь это активность регу­
ляторн ы х Т -л и м ф о ц и то в (Treg), продуцирую щ их значительны е
количества им м уносупрессорны х ц и то к и н о в — И Л - 10 и Т Ф Рр.
— T h l -лим ф оциты подавляю т акти ви рован н ы е В -лим ф оциты той
же сп ец и ф и чн о сти через взаим одействие FasL—Fas.
— И Л -4 и И Л - 13, продуцируем ы е тучны м и клеткам и, C D 4 /
C D 8 - Т -л и м ф о ц и там и , а такж е диф ф ер ен ц и рован н ы м и Th2-
клеткам и, подавляю т д и ф ф ер ен ц и р о вку T h l изТ1т0.
— И Ф Н у — продукт диф ф ер ен ц и р о ван н ы х T h l -лим ф оц и тов —
угнетает д и ф ф еренц ировку T h2 из ThO.
— Ig G -ан ти т ел а, при достиж ении определённы х кон центраци й в
ж идких средах организм а через специ альны й ингибирую щ ий
рецептор F c y R IIB , эк сп р ессированны й н а д и ф ф ер ен ц и р о ван ­
ных В -лим ф оцитах, подавляю т б иосинтез иммуноглобулинов
в дан ном ли м ф о ц и те и его д и ф ф ер ен ц и р овку в плазм атиче­
скую клетку. В кли нической практике это явление использую т
д ля п роф илактики резус-конф ликта: если резус-отрицательной
ж ен щ и не ввести антирезус-антитела д о того, как эритроциты
плода успею т попасть в кровь матери, им м унны й ответ матери
на резус-антиген будет подавлен.
• «А утокиллеры». В организм е образую тся особы е Т -л и м ф оц и ты -
киллеры с пр и зн акам и N K -кл ето к, н а которы х эк сп р есси ­
ровано м ного Fas-лиганда. С вязы вая Fas на активированны х
Т -л и м ф о ц и тах , эти «аутокиллеры» индуцирую т апоптоз акти ви ро­
ванны х Т -лим ф оцитов.
— Т аких «аутокиллеров» м ного в печени. В ероятно, их природная
роль — ликвидировать приносим ы е с кровью воротной вены
л и м ф о ц и ты , активи рованны е в тканях ки ш еч н и ка пищ евы ми
антигенам и.
— П ечень к а к им м уносупрессорны й орган. В печени л окал и зо ва­
но больш инство всех естественны х киллеров организм а, причём
преобладает одна и з двух больш их субпопуляций N K -клеток,
а и м енн о C D 56h'8h CD16~, тогда к ак в крови и красной пульпе
селезён ки преобладаю т естественны е киллеры с ф енотипом
C D 56low C D 16+.
— Н а N K -клетках печени эксп р есси р о ван о м ного Fas-лиганда, а
на клетках эндотелия синусоидов печени — особого л екти н а, на-
188 Глава 9

зы ваем ого галектин-1, которы й, возм ож но, тож е служ ит индук­


тором апоп гоза активи рованны х ли м ф оц и тов. Не исклю чено,
что это о бъ ясн яет неотторж ение чужеродны х трансплантатов
печени.
• И нгибирую щ ие рецепторы . И звестно не менее 22 мем бранны х м о ­
лекул, ф ункционирую щ их к ак негативны е корецепторы , т.е. сп о ­
собны х подавлять активац ию клетки, вы званную через другие
рецепторы . И нгибирую щ ие рецепторы объединили в семейство
молекул S1RP (Signal-Regulatory Proteins) суперсем ейства имм у­
ноглобулинов. Рецепторы сем ейства S IR P в цитоплазм атической
части содерж ат от 1 до 4 тирозинсодерж ащ их ам инокислотны х и н ­
гибирую щ их последовательностей ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-
based Inhibitory Motif). Э ти негативны е корецепторы связаны со
всем и рецепторам и ф акторов роста, а такж е обнаруж ены при ре­
цепторах горм онов (напри м ер, ин сули на), взаимодействую щ их
внутри клетки с тирозин ки назам и.
— P IR -B (Paired Immunoglobulin-like Receptor — парны е им м уногло­
б улиноподобны е рецепторы В -лим ф оцитов) на В -лим ф оцитах
м ы ш и , PD -1 (Programmed cel! Death — запрограм м ированная
см ерть клетки, C D 279) и CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte A s­
sociated protein — белок, ассоции рованны й с Ц ТЛ , C D 152) на
Т -ли м ф оц и тах связаны с ин гибиторны м и ф осф атазам и SH P-1 и
S H P -2 , блокирую щ им и активац ию ки н аз сем ейства Т ес и ф ос-
ф оли пазы PLCy.
— K IR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor — им муноглобули­
ноп одобны е рецепторы клеток-киллеров). Рецепторы сем ей ­
ства K IR на ЦТЛ и N K -клетках человека распознаю т молекулы
М Н С -I и подавляю т тот или и н ой тип цитотоксичности.
— F cyR IIB -1/2 на В -лим ф оцитах и лейкоц итах м иелоидного ряда
распозн аю т ком п лексы IgG с антигеном и подавляю т образова­
ние антител и активац ию лейкоцитов.
— Н а В -лим ф оцитах есть ещ ё один ингибирую щ ий рецептор —
CD 22. Э то ди м ер н ая молекула сем ейства лекти н ов, эк сп р есси ­
руемая только зрелы м и В -лим ф оцитам и.
В табл. 9-1 приведена краткая характеристика некоторы х ин ги би­
рую щ их рецепторов.
Т о р м о ж е н и е и м м у н н о й с и сте м ы 189

Таблица 9 -1 . Ф у н к ц и и и н г и б и р у ю щ и х р е ц е п т о р о в л и м ф о ц и т о в

Число
Ассоциированные
Рецептор Экспрессия мотивов Лиганды
фосфатазы
ITIM
FcyRI IB (C D 32) В -л и м ф о ц и ты , м ие- 1 S H IP -1 , S H IP -2 И м м унн ы й
л о и д н ы е клетки, ко м п л екс с
тучны е клетки IgG
С ем ейство Все гем опоэти чеки е 1 -4 S H P -1 , S H P -2 С иаловая
S IG L E C (C D 22, клетки кислота