BIOQUIMICA GLANDULA SUPRARENAL

Tenemos una célula de la zona fascicular y reticular de la corteza, como la

adrenocorticotropina ACTH tiene 39 residuos aminoacídicos, la célula debe expresar en su
membrana que es capaz de reconocer a la adrenocorticotropina.
En el momento en que la ACTH se une al receptor, a través de las proteínas G heterotrimericas,
conjugan una activación de la adenilatociclasa, la adenilatociclasa lleva a que se incremente el
nivel de AMPc y al incrementar este, ocurre la activación de una proteinquinasa que es
dependiente de AMPc, esa proteinquinasa se activa y al activarse entonces lleva a una cascada
de quinasas de activación que llevan a la activación de una estearasa de colesterol que están
presente en la zona fasicular y reticular de la corteza, estimulada la estearasa de colesterol, los
esteres que estaban almacenados en la glándula son hidrolizados, produciéndose entonces
colesterol libre + AGL. El colesterol que queda libre es el sustrato para el proceso de la
estereidogenesis, entendiéndose por estereidogenesis la producción de los esteroides que
hacen la zona fasicular y reticular de la corteza.

Por otro lado, la misma señal mediada por la ACTH hace que en las células de estas zonas se
incremente la captación de partículas de LDL colesterol que es la forma como el colesterol
circula a nivel plasmático, de tal manera que las LDL entran en la célula y los lisosomas atacan
el fagosoma que se a formado por la unión entre el receptor y la LDL haciendo entonces
enzimas lisosomicas que hacen que los esteres de colesterol sean hidrolizados incrementando
la disponibilidad de colesterol para el proceso de estereidogenesis.
Otra cosa que hace la señal mediada por la ACTH es la siguiente: hace que a través de la
proteinquinasa se estimule también aumente el proceso de la glucogenolisis para que haya
glucosa 6 fosfato, a partir de la cual se dispara la vía de pentosa fosfato con la finalidad de
producir el NADPH+H que se necesita para la biosíntesis reductora del proceso de
estereidogenesis, por que la síntesis de los esteroides es un proceso reductivo que necesita del
NADPH+H, el cual es producido en la fase oxidativa de la vía de pentosa fosfato, por lo tanto
debe estimularse la via de pentosa fosfato para la síntesis de los esteroides.
A demás la misma señal enviada por la ACTH, estimula en las células, la enzima que regula la
síntesis endógena del colesterol que es la BhidroximetilglutarilCoA reductasa, por que estas
células también pueden hacer síntesis del colesterol partiendo del AcetilCoA, este proceso
aumenta el full de colesterol para estimular el proceso de estereidogenesis. Todo esto esta
siendo estimulado por la ACTH que esta siendo secretada por la adenohipofisis.
Entonces tengo colesterol, sea que el colesterol haya llegado a las células procedentes del
plasma transportado por las LDL, o que haya sido sintetizado in situ por las células de la zona
fascicular o reticular de corteza, o que pertenezca a un colesterol que estaba almacenado en
las células en forma de esteres de colesterol.

ESTEREIDOGENSIS
El sustrato es el colesterol (Ester de 27 carbonos). Entonces como el colesterol se encuentra a
nivel del citosol, ese colesterol para dar inicio al proceso de estereidogenesis tiene que ser
transportado hacia la matriz mitocondrial, como estos compuestos no son solubles en agua
entonces la célula se vale de unas proteínas transportadoras que se llaman en general
proteínas transportadoras de esteroles.
Una vez el colesterol alcanza la matriz mitocondrial es sustrato de un complejo enzimático que
se llama desmolasa u oxidasa de colesterol, este es un complejo enzimático que usa citocromo
P450, oxigeno, NADPH+H y una sustancia que se llama adrenoloxina, lo que hace ese
complejo es cortar la cadena lateral del colesterol y generar un esteroide que tiene 21
carbonos, este se conoce con el nombre de pregnelonona, ahora entonces la pregnelonona
abandona la matriz mitocondrial y va otra vez al citosol (RE), entonces ahí ocurre lo siguiente:
ella puede ser sustrato de la delta5 delta4 isomeraza y del 3 Beta ol deshidrogenasa, entonces
aparece lo que se llama progesterona. De tal forma que la corteza suprarrenal en su proceso
de estereidogenesis también produce progestagenos (en menor cuantía). La progesterona la
produce el cuerpo luteo o amarillo del ovario tras la ovulación, la produce la placenta también,
a partir del primer trimestre de embarazo y la produce la corteza suprarrenal, entonces hay
distintos sitios donde se produce progestageno.
Efectos biológicos de los progestagenos
Adecua al útero o al endometrio para implantación del zigoto tras la fecundación.
 Incrementa el metabolismo basal y por eso es que tras la ovulación en la mujer se
observa un incremento leve en la temperatura corporal.
Estimula el desarrollo de la glándula mamaria en la mujer contraponiendo el efecto de los
estrógenos.
Inhibe la ovulación. Por eso los anticonceptivos orales son mezclas sintéticas de
estrógenos y progesterona.

Esto es importante conocerlo, por que midiendo el nivel sérico de progestagenos durante el
ciclo podemos establecer, si durante ese ciclo la mujer ovula o no, por que durante la fase
proliferativa del ciclo uterino el nivel de progestageno sérico en la mujer es normalmente bajo
por que esa progesterona tiene origen en la corteza suprarrenal. Cuando la mujer pasa de la
fase proliferativa a la parte luteinica; si hubo ovulación habrá cuerpo luteo o amarillo del ovario
y por lo tanto entonces habrá aumento en los niveles séricos de progestagenos.

*todas estas oxidasa son de función mixta, dependientes de NADPH+H

La pregnelonona o la progesterona son sustratos de la 17alfahidroxilasa, al ser sustrato de esta
la pregnelonona se convierte en 17alfahidroxipregnelonona y la progesterona se convertirá en
alfahidroxiprogesterona, estos compuestos son los sustratos a partir de los cuales se producen
los andrógenos y los estrógenos por que la corteza suprarrenal también produce en menor
cuantia andrógenos y los estrógenos.

La progesterona y la 17alfaprogesterona son sustratos de la 21hidroxilasa entones se produce

11desoxicorticosterona y 11desoxicortisolonona respectivamente. Estos compuestos vuelven
otra vez a la matriz mitocondrial, entonces una vez alcanza la matriz mitocondrial van a ser
sustratos de la 11betahidroxilasa, al ser sustratos de la 11betahidroxilasa, la
11desoxicorticosterona se convierte en corticosterona y la 11desoxicortisolonona se convierte
en cortisol o hidrocortisona (el mas importante glucocorticoide).

Principales efectos biológicos del cortisol

 El cortisol es una hormona que estimula la catabolia de la proteína muscular y epidérmica,

generando balance nitrogenado negativo. Se dice que un balance nitrogenado es negativo,
cuando la cantidad ne nitrógeno que se ingiere es menor que la cantidad de nitrógeno que
se excreta tanto por heces como por orina. Cuando la cantidad de nitrógeno ingerido es
mayor que la cantidad de nitrógeno excretado, el balance nitrogenado resulta positivo y
cuando la cantidad de nitrógeno ingerido es igual a la cantidad de N excretada, hay
equilibrio de nitrógeno.

 Como el cortisol incrementa el catabolismo de la proteína muscular y epidérmica

generando aminoácidos a partir de esa proteínas, aminoácidos que van a ser aportados al
hígado, para que mediante el proceso de la gluconeogeneis los convierta en glucosa;
entonces es claro que ahí en ese momento se va a formar urea por que el grupo amino de
los aa entran en el hígado, tendrán que ser detoxicados por el ciclo de la urea y la
excreción de urea va aumentar, por lo tanto si la cantidad de nitrógeno que excreto es
mayor que la que ingiero el balance nitrogenado es negativo y estos es característico no
solamente de esto, sino de todas aquellas acciones que induzcan en la economía corporal o
incremente la capacidad de catabolia de la proteína muscular y epidérmica.

Por otro lado, si los aa llegan al hígado y el hígado por el proceso de la gluconeogensis los va
a convertir en glucosa, se presentara un estado de hiperglicemia por que entre otras cosas los
corticoides a largo plazo inducen las enzimas propias del proceso de la gluconeogenesis como
el caso de la piruvato carboxilasa, del fosfoenolpiruvatocarbixiquinasa, de la fructosa1,
6bisfosfatasa o de la glucosa 6 fosfatasa que son enzimas propias del proceso de la
gluconeogenesis. La hiperglicemia que da por el corticoide tiende a ser compensada por la
insulina, entonces los corticoides ejercen efectos permisivos frente a las catecolaminas en la
inducción de la lipasa sensible hormona del Tej. Adiposo y al estimular a la lipasa sensible
hormona generan un evento lipolitico por lo tanto los TAG almacenados en el Tej. Adiposo se
vana hidrolizara ácidos grasos libres y glicerol, por lo tanto el nivel circulante de AGL va a
aumentar (hiperlipemia) pero por otro lado como esta haciendo hiperglicemia, están
estimulando a la secreción de insulina y la insulina tiende a contraponer los efectos del
corticoide, entonces la insulina va a ejercer procesos hipoglicemiantes y a la vez procesos
lipogenicos. Entonces vamos a ver en paciente con hipercortisolismo que hay lipólisis central
pero que hay tendencia a la lipogenesis periférica, por eso estos pacientes tienden a tener
cara de luna llena, fascie redonda, depósito patológico de grasa en la parte posterior del cuello
y la espalda.

 Los corticoides a nivel gástrico estimulan la secreción de HCl y pepsina, predisponiendo a

ulceras gástricas o pepticas.
 Los corticoides estimulan la eritropoyesis también.
 Producen bloqueo en la producción de los colágenos y por esa razón retardan el
crecimiento en los niños, los corticoides retardan el proceso de cicatrización de las heridas,
precisamente por el bloqueo en la síntesis de los colágenos por que estas son la proteínas
fundamentales en el proceso de la cicatrización.
 En exceso predisponen a osteoporosis.
 Ejercen efectos antialérgicos y antiinflamatorios por que son inhibidores de la fosfolipasa
A2 y por lo tanto van a bloquear la liberación del araquidonato que genera mediadores de
respuestas inflamatorias. Útil en el tratamiento del asma.
 Se utilizan en terapias inmunosupresivas por que los corticoides son inmunosupresores,
producen linfocitopenia (disminución de linfocitos).

Siguiendo en la síntesis, la corticosterona es sustrato de la 18 OHlasa y de la 18 ol

deshidrogenasa y se produce aldosterona (principal mineralocroticoide). La síntesis de
aldosterona en la corteza suprarrenal fundamentalmente ocurre es en la zona glomerular y No
en la fascicular ni en la reticular y el gobierno de esa zona es controlado directamente por el
eje RAA.

Efectos biológicos de la aldosterona

Regula el equilibrio hidroelectrolitico.

En el cortisol prima el glucocorticoide y en la aldosterona prima el efecto mineralocorticoide,
pero hay efectos residuales para ambos compuestos.

Las zonas fascicular y reticular de corteza también sintetizan estrógenos y andrógenos,

obviamente que en menor cuantía. Las dos terceras partes de los andrógenos que circulan en
un varón normal, son sintetizados por las células de Leidig en respuesta al otro eje que es
hipotálamo-hipófisis-gónadas, pero resulta que el tercio restante es producido por la corteza
suprarrenal, y lo mismo ocurre en la mujer: la mayor parte de los estrógenos se producen en
los ovarios, pero la corteza también produce algo de estrógenos.

Los sustratos a partir de los cuales reproducen andrógenos y estrógenos en la corteza son:
17alfahidroxipregnelonona y la 17alfahidroxiprogesterona. Si oxidamos la cadena lateral de la
17alfahidroxipregnelonona queda un esteroide con 19 carbonos esto es lo que se llama
dehidroepiandrosterona que entre otras cosas es el más importante andrógeno producido por
la corteza suprarrenal.

Si se oxida la cadena lateral de la 17alfahidroxiprogesterona se produce androstenodiona.

Resulta que la dehidroepiandosterona puede ser convertida en androstenodiona usando otros
sistemas enzimáticos (delta5, delta4 isomeraza y 3beta ol deshidrogenasa). La
dehidroepiandosterona puede general dos isomeros de ella que son: 5Betaandrosterona y
5alfaandrosterona (son interconvertibles).

Si hay reducción de la andostenodiona, eso da origen a la testosterona (el más importante

andrógeno).
Partiendo de andrógenos se van a sintetizar estrógenos, a partir de la testosterona se produce
el estradiol (el más importante estrógeno). La andostenodina da origen a la estrona. El
complejo enzimático responsable de esto, es el complejo de aromatasa.

Los andrógenos son hormonas responsables del desarrollo de caracteres sexuales primarios y
secundarios del varón, son responsables de los cambios en la pubertad, también ejercen un
efecto sobre el metabolismo anabólico proteico estimulando la captación de aminoácidos por
parte del muscesqueletico y con ello la síntesis proteica, por esta razón normalmente el
hombre tiene mayor cantidad de masa muscular que la mujer. Los andrógenos también
ejercen un efecto anabólico sobre el metabolismo cálcico a nivel óseo y es que el cierre del
cartílago epifisiario del hueso largo es afectado por los andrógenos, de tal manera que cuando
el animal tiene hipersecreción androgenica el cierre del cartílago epifisiario del hueso largo se
hace de manera prematura y por lo tanto entonces el hueso crece menos y eso afecta la talla
del animal, en cambio cuando hay defecto androgenico, el cierre del cartílago epifisiario del
hueso largo se hace de manera tardía, eso permite que el hueso largo crezca mas por lo tanto
se ve reflejado en la talla del animal. Los andrógenos también estimulan la eritropoyesis y a
nivel tubular renal incrementan la reabsorción de sodio y agua por que en ellos hay efectos
residuales mineralocorticoides.

Los estrógenos son los responsables del desarrollo de los caracteres sexuales primarios y
secundarios de la mujer. La parte proliferativa del ciclo uterino obedece a la producción cíclica
de estrógenos. Los estrógenos tienen como órganos blancos a la vagina, al endometrio, a la
glándula mamaria. Los estrógenos tienen un efecto protector sobre el metabolismo calcico
óseo por eso la mujer posmenopáusica tiende a hacer osteoporosis mas rápidamente,
precisamente por la perdida de la acción estrogénica. Tiene que ver con la redistribución de la
grasa corporal en la mujer. Tienen efecto protector antiateromatoso.

El catabolismo de estas hormonas ocurre a nivel hepático, como los metabolitos que resultan
del catabolismo de ellas no son altamente hidrosolubles, para poder hacer que se excreten por
vía renal, hay que conjugarlos y para eso se utiliza el acido hialuronico y el sulfato, la
conjugación ocurre a nivel hepático y lo que busca es aumentar la solubilidad del metabolito
para que este pueda ser excretado posteriormente por la orina.
En virtud de que los andrógenos son esteroides (molécula característica-
>ciclopentanofenidrofenantreno). Resulta que los andrógenos en posición 17 tienen un grupo
cetona, en virtud de esa característica, sus metabolitos de excreción urinaria se conocen con el
nombre de 17 cetosteroides o ketosteroides, cuando hablamos de 17 cetosteroides, nos
referimos a metabolitos de excreción de andrógenos y estrógenos. Los 17 cetosteroides
pueden ser de tres tipos: Acìdicos (metabolitos de ácidos biliares), Fenòlicos (metabolitos de
estrógenos) y Neutros (metabolitos del andrógenos). De acuerdo con esto tenemos: para el
caso de los andrógenos sus productos de excreción urinaria son; sulfato de
dehidroepialdosterona, sulfato androsterona y sulfato etiocolanona.
Con respecto a los estrógenos sus metabolitos de excreción urinaria son conocidos como
catecolestrogenos y son dos: la 2 metoxiestrogeno y la 2 metoxiestradiol.
Hablando de los glucocorticoides y mineralocorticoides en general los metabolitos de
excreción urinaria de ellos se conoce con el nombre de hidroxicorticosteroides y estos pueden
ser de dos tipos: 11 o 17.
Para el caso del cortisol entonces hablamos de ácidos cortolicos o cortolonicos.
Para los progestagenos tenemos: glucuronido de pregnandiol o glucuronido de pregnantriol.

Trastornos de la estereidogénesis

Existen una serie de alteraciones de origen congénito en los que las actividades de los
sistemas enzimáticos son deficientes. Los genes que codifican esas enzimas pueden resultar
alterados. El denominador común de los denominados trastornos de la estereidogénesis es la
hiperplasia de la corteza suprarrenal por que el control del eje hipotálamo-hipófisis-corteza lo
marca la concentración plasmática de cortisol. El cortisol es secretado con un ritmo de acuerdo
al ritmo circadiano o mixameral, El mas bajo nivel de cortisol se consigue en el momento de
dormir y el mas lato nivel de cortisol en el momento de la vigilia, entonces cuando los niveles
séricos de cortisol caen, el centro hipotalamico censa que hay un bajo nivel de cortisol y
estimula la producción del factor liberador de corticotropina, para que este estimule a la
adenohipofisis y la adenohipofisis secrete adrenocorticotropina que se une entonces al
receptor en la zona fascicular y reticular de la corteza y estimula el proceso de la
estereidogenesis teniéndose como respuesta la elevación a nivel plasmático de cortisol.
Cuando el nivel de cortisol esta alto el mismo centro hipotalamico regula, frena la producción
de factor liberador de corticotropina, cesa el estimulo a la adenohipofisis, caen los niveles de
ACTH y en consecuencia cesa el estimulo a la corteza y cae la producción de cortisol.

Se puede evaluar la respuesta del centro hipotalamico, tanto a nivel alto de cortisol, como a
nivel bajo de cortisol. Para evaluarlo a nivel alto de cotisol lo puedo hacer con un esteroide
sintético que es la BETZAMETAZONA, la betzametazona es análogo del cortisol, entonces
cuando se le inyecta dexametazona al paciente el organismo debe interpretar que los niveles
de cortisol se han elevado y si el centro hipotalamico es normal debe dejar de producir factor
liberador de corticotropina, con lo que debe bajar el estimulo de la ACTH sobre la corteza, pero
si yo administro la dexametazona y se sigue produciendo ofactor liberador de corticotropina y
el nivel de ACTH sigue aumentando eso quiere decir que el centro hipotalamico esta dañado y
es incapaz de censar el alto nivel de cortisol. Para evaluar la respuesta del centro
{hipotalamico a nivel bajo de cortisol se busca un inhibidor selectivo de la 11Betahidroxilasa,
puede ser METIRAPONA, entonces cuando se inhibe a la 11Betahidroxilasa no va a producirse
cortisol, entonces el nivel de cortisol es bajo y el centro hipotalamico si es normal debe
producir factor liberador de corticotropina, estimular la adenohipofisis y aumentar la secreción
de ACTH, pero si el centro hipotalamico no produce FLC y no estimula a la adenohipofisis
quiere decir que esta dañado y es incapaz de censar el bajo nivel de cortisol.

Déficit de desmolasa u oxidasa de colesterol: esto no es compatible con la vida y se

conoce con el nombre de hiperplasia lipoide suprarrenal congénita. Estos niños al nacer no
pueden sintetizar los mineralocorticoides, entonces mostraran acúmulos de colesterol en la
glándula, los niveles bajos de cortisol hacen que la ACTH este estimulando permanentemente a
la corteza y de la hiperplasia.

Deficiencia de 3 Betaoldeshidrogenasa: se tiene un problema en la síntesis de

mineralocorticoides y glucocorticoides, el nivel de cortisol seria bajo y al haber baja producción
de cortisol se estimula al FLC, aumentan los niveles de ACTH y esta está estimulando
permanentemente a la corteza y la corteza no responde, lo que conlleva a una hiperplasia. El
nivel de 11 y 17 corticosteroides será bajo. Estos niños al nacer tienen aumentos de
pregnelonona y productos afines, entonces si es una niña, tendrá tendencia a la virilización
por que patológicamente la corteza de esa niña a incrementado la producción de andrógenos,
será una niña hirsuta (con bigote, barba), de pronto clitoromegalia, de talla pequeña. Como no
hay una producción adecuada de mineralocorticoides habrá un aumento del apetito por que a
nivel renal esta perdiendo sodio y agua, entonces hay tendencia a la deshidratación, a la
hipovolemia y a la hipotensión arterial y por otro lado va a haber tendencia a la hipoglucemia
por que hay bajo nivel de cortisol. Excreción urinaria de 17 OHcorticosteroides aumentada.

Deficiencia de 17alfahidroxilasa: presentara problemas en la síntesis de glucocorticoides y

andrógenos y estrógenos corticales con aumentos de pregnelonona y progesterona, entonces
aumenta la producción de mineralocorticoides, con bajo nivel de cortisol, si hay un aumento en
la producción de los mineralocorticoides la reabsorción de sodio y agua aumenta, al aumentar
el volumen sanguíneo aumenta la volemia y al aumentar la volemia aumenta la resistencia
vascular periférica y se produce HTA. Excreción urinaria de 17 OHcorticosteroides disminuida.

Deficiencia de 21hidroxilasa: es la más común de todas . Aquí hay alteración en la síntesis

de mineralocorticoides y de glucorticoides por lo tanto los metabolitos en la orina tienen que
estar bajos. Aumenta progesterona, 17alfahidroxiprogesterona y andrógenos y estrógenos
corticales. Una niña tendrá tendencia a la virilización por que patológicamente la corteza
incremento la producción de andrógenos, el nivel de cortisol es bajo- hiperplasia de la
corteza.

Deficiencia de 18oldeshidrogenasa y 18hidroxilasa: esto es básicamente una alteración

en la síntesis de los mineralocorticoides. Niveles bajos de cortisol-hiperplasia de la corteza
suprarrenal.

Síndrome de Cushing: se caracteriza por hipercortisolismo. Las principales causas son:

hipersecreción de ACTH por parte de la adenohipofisis (adenoma hipofisiario), producción
ectopica de ACTH—carcinoma broncogénico es un tumor hipersecretor de ACTH que no esta
en la hipófisis. Tumor o adenoma de corteza suprarrenal hipersecretor de ACTH y finalmente
el Cushing iatrogénico (por tratamientos con fármacoscorticoides) por ejemplo en el
tratamiento de un lupus eritematoso sistémico o una artritis reumatoide. Las características de
estos pacientes son: cara de luna llena lipogenesis periférica, rigidez facial, depósito
patológico de grasa en la parte posterior del cuello y la espalda, abdomen pendular, equimosis
al menor traumatismo por fragilidad capilar, estrías violáceas en el abdomen, ulceras en los
miembros inferiores por que el proceso de cicatrización es malo, generalmente hay perdida
de la masa muscular en miembros inferiorespor el efecto catabólico de la proteína muscular
y epidérmica, ulceras gástricas o pepticas, trastornos menstruales.

Se habla de Síndrome de Cushing o enfermedad de Cushing, cuando el problema es primario

es síndrome de Cushing, es primario por que el tumor esta en la corteza suprarrenal, y cuando
es hipofisiario es secundario y se habla de enfermedad de Cushing. Lo importante de estos
paciente es que no tienen ritmo circadiano y los niveles de cortisol siempre están altos.
Enfermedad de Adisson: es un hipofuncionamiento de la corteza suprarrenal. Las causas
son: tuberculosis de la glándula, enfermedades autoinmunes (daño de la corteza
suprarrenal por anticuerpos), enfermedades mitóticas que dañen la glándula, la miloidosis. No
hay producción adecuada de los mineralocorticoides, es un paciente que tiene hiponatremia,
hiperkalemia, deshidratación, hemoconcentracion, hipotensión arterial, hipoglucemia,
hiperpigmentacion de la pielpor efecto melanoestimulante de la ACTH. Para confirmar una
enfermedad de Alisson se administra ACTH sintética pero previamente se mide cortisol
plasmático, aldosterona plasmática o en su defecto los metabolitos finales que deben estar
bajos, se le da la ACTH sintética y si posteriormente a la administración de ACTH, el nivel de
cortisol o aldosterona plasmática aumenta o el nivel de 17 hidroxicorticosteoirdes aumenta no
será una enfermedad de Alisson por que la corteza esta respondiendo a la estimulación de la
ACTH. La lógica es que se mantengan bajos.

Hablando de la estereidogenesis gonadal hay otro problema: el caso del

pseudohermafroditismo masculino, debido a la deficiencia de esteroides 5 alfareductasa, Lo
que pasa es que la testosterona en los tejidos periféricos es transformada por el esteroides
5alfareductasa en dihidrotestosterona que es la forma metabolitamente activa de la hormona.
Se encontró que la deficiencia de esta enzima esta asociada a pseudohermafoditismo.