TRABAJO INDEPENDIENTE

(INMUNOLOGIA DEL EMBARAZO)

ESTUDIANTE

CRISTIAN BERMUDEZ BERMUDEZ

RAYNER ROBLES OÑATE

LAURA CUETO BOLIVAR

PRESENTADO A LA DOCTOR

ALFREDO BOLAÑOS

MEDICINA V-B

UNIVERSIDAD METROPOLITANA

BARRANQUILLA – ATLANTICO

2018
 INMUNOLOGIA DEL EMBARAZO

INTRODUCCION

Desde los inicios de la Inmunología uno de los grandes interrogantes que esta
ciencia ha planteado es ¿Por qué el embrión no es rechazado
inmunológicamente por la madre? Así, a lo largo de más de 60 años, se han
realizado un sinnúmero de estudios tendientes a resolver este enigma,
puesto que el conocimiento de los mecanismos que llevan al no rechazo
materno-fetal permitiría entender mejor la fisiología del embarazo y de este
modo resolver problemas tales como infertilidad, pre eclampsia, abortos
recurrentes, nacimientos prematuros y retardo en el crecimiento
intrauterino. Además, al develarse qué factores llevan al sistema
inmunológico a una tolerancia específica, esto podría ser empleado para
mejorar las prácticas de trasplantes de órganos y, por otra parte, dado que
idénticas estrategias estarían actuando en el no rechazo inmunológico hacia
los tumores, podrían revertirse este tipo de mecanismos y mejorar la terapia
oncológica. Este es, quizás, el punto central de esta incógnita inmunológica,
ya que es un hecho conocido que los embriones poseen genes maternos y
paternos por partes iguales y por lo tanto expresan antígenos de
histocompatibilidad de ambos padres. Por ende, podría considerarse que los
embriones serían como injertos semialogénicos en la madre y por
consiguiente deberían ser rechazados por el sistema inmunológico. Más
interesante aún es el caso de los embarazos con embriones concebidos
mediante la donación de ovocitos, práctica frecuente en las técnicas de
reproducción asistida, los cuales se comportarían como injertos totalmente
alogénicos para la madre receptora. Se presume que el desarrollo del sistema
inmune, desde el punto de vista filogenético, fue establecido antes de la
aparición de la viviparidad. Por lo tanto, el sistema reproductivo apareció en
conflicto potencial con el sistema inmune, ya que fue necesario encontrar
una manera de tolerar al embrión mientras que se debía rechazar cualquier
otro material extraño.
 OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

 Determinar cuáles son las citosinas que se aumentan en mujeres con

aborto espontáneo recurrente de causa inmunológica y su utilización
como ayuda diagnóstica.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

 Conocer el perfil de citosinas producido en mujeres con embarazo

normal y mujeres con abortos espontáneos recurrentes
 Conocer cuáles son las citosinas aumentadas en abortos recurrentes, el
método de detección y su aplicación clínica.
 MARCO TEORICO

El sistema inmune es altamente complejo y ha evolucionado para proteger al

huésped contra muchas formas de enfermedad por medio de una respuesta
protectora apropiada que limita el daño potencial hacia el huésped. La teoría
del reconocimiento de lo propio y lo extraño ha sido modificada ya que el
rechazo a trasplantes de órganos ataca la hipótesis de lo propio, esta teoría
en su forma más simple no explica el fenómeno de rechazo de un trasplante
natural como es el caso del embarazo, esta teoría llego a tener algunas
modificaciones que requerían la explicación de la falla del embarazo o
rechazo inmunológico dirigido contra el feto que expresa los genes paternos
que llegan a ser extraños para la madre Varias posibles aclaraciones fueron
propuestas: un privilegio inmunológico en el útero, inmadurez antigénica del
feto, inmunosupresión materna durante el embarazo, diversidad genética de
la población, estas también han sido reevaluados entre el contexto del
modelo de lo propio que se amplía con el conocimiento sobre las citosinas,
actividad de las células natural killer (NK) y los mecanismos de tolerancia
periférica de células T . Respuesta inmune y células CD4+ En la repuesta
inmunes participan gran variedad de células y componentes del sistema
inmune. En la respuesta inmune adaptativa los linfocitos CD4+ son críticos
para determinar el tipo de respuesta que se genera.

Estudios realizados en modelos murinos han identificado distintos subgrupos

de clonas de linfocitos T CD4+, con respuestas funcionales diferentes y un
perfil particular de producción de citosinas. Estas clonas representan la
células efectoras terminales diferenciadas conocidas como células Th1 Y Th2,
durante la respuesta a un tipo particular de antígeno se inicia una serie de
eventos que conducen a la polarización de la respuesta, hacia un patrón de
respuesta tipo Th1 o Th2, lo cual dependerá de la vía de ingreso y localización
de dicho antígeno.

Estudios realizados para determinar el mecanismo de inducción de un patrón

Th1 o Th2 son contradictorios, algunos sugieren que dosis altas de Ag
favorecen respuestas Th2, mientras que dosis bajas favorecen una respuesta
Th1. Otros estudios encontraron que la diferencia podría radicarse en el tipo
de Ag, la mayoría de reportes en los cuales dosis bajas de Ag inducen una
respuesta Th1 utiliza Ag particulados como inmunògeno, mientras que bajas
dosis de proteínas solubles parecen inducir una respuesta Th2.
El TCR reconoce péptidos unidos al Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH), lo cual desencadena una serie de eventos de señalización intracelular,
entre ellos la fosforilación de diferentes proteínas que conllevan a la
proliferación celular y a la generación de células efectoras, la afinidad con
que un péptido se une a la molécula del CMH tiene influencia sobre la calidad
y cantidad de señal que recibe un linfocito T por su TCR y que, dependiendo
de la naturaleza de esta señal se genera un patrón Th1 o Th2 .

La tolerancia inmunológica en la interfase materno-fetal es un evento natural

por el cual el sistema inmunológico materno no inicia una respuesta contra el
antígeno semialogénico representado por el feto; se ha observado que tanto
interacciones celulares como moleculares de los sistemas inmunológicos
materno y fetal generan una condición que permite la progresión del
embarazo y con ello preservar la subsistencia de la especie. En el presente
artículo de revisión se comenta acerca de los mecanismos inmunológicos que
tienen un papel importante durante el mantenimiento del embarazo. La
presencia de las células NK uterinas (uNK), la expresión del HLA en la
placenta, el papel de los linfocitos T y la función de la enzima IDO
(indoleamina 2, 3-dioxigenasa). Se sabe que varios mecanismos intervienen
en la tolerancia materno-fetal, los cuales inician desde la concepción y
continúan hasta el nacimiento. Por medio del conocimiento de la
inmunología del embarazo es posible llegar a entender los procesos de
adaptación de la respuesta inmunológica y así desarrollar alternativas para la
manipulación de la respuesta inmune (tal como se hace en el campo de la
vacunación); con lo que en un futuro se podrá proponer el manejo de la
inmunidad aun en el campo de trasplantes de órganos y medicamentos
inmunosupresores.

Actualmente es un hecho aceptado que para el mantenimiento del

embarazo, es crucial una función adecuada de la red de citoquinas. crearon la
“hipótesis inmunotrófica” en la que postularon que, durante el embarazo, el
equilibrio fisiológico entre las citoquinas Th1/Th2 es cambiado hacia la
actividad Th2. A esto lo llamaron el “fenómeno Th2”. Según esa hipótesis, la
actividad Th1 es incompatible con un embarazo viable (16). Unas de las
principales células productoras de citoquinas son los linfocitos T CD4 o
“colaboradores” (helper). A partir de un precursor Th0 se pueden distinguir
dos subpoblaciones llamadas Th1 y linfocitos Th2. Los linfocitos T CD4 Th1
producen principalmente las interleuquinas (IL) IL-1, IL-2 IL-12, IL-15, IL-18,
interferón-gamma (IFN) y TNF, mientras que los Th2 son fuente de IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10, IL-13 y factor estimulante de colonias granulocítico-macrofágicas
(GM-CSF) En condiciones normales estas citoquinas se hallan en equilibrio
pero, dependiendo del tipo de estímulo, se promoverá una u otra respuesta.
Ambos grupos de citoquinas son inhibitorias entre sí, por ejemplo las Th1
inhibirán, mediante la liberación INF la vía Th2, y, a la inversa, los linfocitos
Th2, mediante la liberación de IL-10, pueden inhibir la vía Th1 Como se ha
dicho anteriormente las hormonas femeninas aumentan la respuesta de
citoquinas tipo Th2 y disminuyen la de citoquinas tipo Th1 (7). Durante el
embarazo, una fuente adicional de citoquinas Th1 y Th2 son el epitelio y el
tejido conectivo decidual, el cito y sinciotrofoblasto, el corion, el amnios y las
células de Hofbauer. Estas citoquinas participan en la inducción de la
tolerancia materno-fetal, regulan la inmunidad local contra agentes
infecciosos y modulan la producción hormonal placentaria y el remodelado
del tejido endometrial durante la invasión trofoblástica. La IL-12 actúa como
citoquina pivotante en la inducción hacia Th1 y su ausencia en el endometrio
peri-implantatorio impediría la diferenciación de linfocitos Th0 hacia
linfocitos Th1.

La mayoría de los cuales son interdependientes y constituyen una trama para

evitar el rechazo embrionario. Aquí se han expuesto el efecto de las
hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunológico, el cambio del
perfil de citoquinas, la generación de proteínas inmunomoduladoras y de
anticuerpos bloqueantes, el efecto de la expresión de los HLA-G y el papel de
algunas cé- lulas inmunocompetentes como los linfocitos Treg, las CD y las
células “Natural Killer”. Asimismo se han descrito otras vías por las cuales el
embrión se defiende del ataque inmunológico materno como la inducción de
la apoptosis en el endometrio y en leucocitos, la captación de hierro materno
y el catabolismo del triptófano, la inhibición del sistema del complemento y
la expresión de anexinas. Finalmente, resta señalar que la inmunotolerancia
de la madre hacia el embrión está ya establecida a las 10 semanas de
gestación, “y se mantiene de por vida”, favoreciendo el establecimiento de
nuevos embarazos del “mismo padre”. El rechazo inmunológico se produciría
hacia el final del embarazo inducido por los cambios hormonales.
El embarazo constituye una paradoja desde un punto de vista inmunológico
ya que los mecanismos normales de protección contra las infecciones son
potencialmente capaces de rechazar y destruir al feto debido a que éste
puede ser visto por el sistema inmune materno como un injerto semi-
alogénico. Sin embargo, un amplio repertorio de estrategias de evasión del
sistema inmune contribuye a la sobrevivencia del feto durante la gestación.
Entre dichas estrategias de evasión se encuentra el silenciamiento o
modulación de los mecanismos de inducción en los compartimientos
inmunes innato y adaptativo. El estudio de los diferentes componentes del
sistema inmune han buscado una explicación para el inicio y establecimiento
de una gestación exitosa, la cual se caracteriza porque la madre conserva su
capacidad de respuesta inmunitaria al mismo tiempo que el feto es objeto de
una protección muy especial. Se realizó una revisión de la literatura más
reciente acerca de los diferentes componentes del sistema inmune, cuya
participación es clave tanto en el inicio como en la mantención de la
gestación en mamíferos. Inmunidad mediada por células T. Entre los
diferentes mecanismos que se han propuesto hasta ahora para explicar la
tolerancia inmunológica hacia embriones semi-alogénicos, se encuentran los
mediados por anticuerpos antifosfolípidos, células NK, moléculas HLA-G
solubles y el balance de citoquinas Th1/Th2 de células T (Christiansen et al.,
2006). Se ha afirmado que un desbalance entre estos componentes puede
conducir a abortos en ratón y en humanos. Por una parte, ratones hembras
preñadas presentan normalmente una elevada inmunidad tipo-Th2 y se ha
afirmado que la presencia de una excesiva inmunidad tipo-Th1 puede inducir
rechazo fetal y abortos.

Por otra parte, también se ha descrito la presencia de un perfil exacerbado

de citoquinas tipo-Th2 en mujeres con pérdida recurrente de embarazos
(RPL), con respecto a embarazadas contro les. Sin embargo, no se encontró
diferencia en el perfil de citoquinas entre las pacientes RPL que lograron
completar un embarazo con éxito y aquellas que tuvieron abortos. Además,
el hallazgo de una elevada inmunidad tipo-Th1 luego de un diagnóstico de
aborto, sugiere que la inmunidad tipo-Th1 podría ser un efecto más que una
causa de aborto.

El inicio y establecimiento de la gestación en los mamíferos dependen de la

adaptación del sistema inmunológico de la madre para tolerar un feto semi-
alogénico. La gestación en sí misma constituye un acontecimiento de
equilibrio inmunológico, ya que mientras el sistema inmune mantiene la
competencia para la defensa contra antígenos foráneos, mecanismos de
tolerancia local y periférica previenen una respuesta inapropiada contra alo-
antígenos fetales de origen paterno lo que pudiera provocar el rechazo del
feto. La interacción materno-fetal es extremadamente compleja y es difícil
determinar todos los componentes del sistema inmune involucrados. Hasta
ahora se ha demostrado la participación activa de las células T y sus
productos, las citoquinas y también se ha involucrado a las moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad, los antígenos paternos y algunos
inmunomoduladores como progesterona, indoleamina 2,3-dioxigeneasa y
glicodelina, entre otros. Todos estos elementos parecen confluir para
producir un gran cambio sistémico en el sistema inmune materno,
promoviendo por una parte la tolerancia materno-fetal, crucial para
finalmente permitir una gestación exitosa y, por otro lado, manteniendo una
activa vigilancia inmune contra las infecciones que pondrían en riesgo la
gestación y sobrevivencia de diversas especies. Se revisó la literatura más
reciente acerca de los diferentes componentes del sistema inmune que han
demostrado ser clave en el inicio y mantención de la gestación en mamíferos.