Вы находитесь на странице: 1из 188

Учреждение образования

«БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

В. Н. Леонтьев, Л. И. Миненкова, О. И. Лазовская

ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ
Электронный конспект лекций для студентов
специальностей 1-48 02 02 «Технология
лекарственных препаратов»,
1-54 01 03 «Физико-химические методы
и приборы контроля качества продукции»
специализации 1-54 01 03 03 «Сертификация
фармацевтической продукции»

Минск 2016

1
УДК 615.2/.3(075.8)
ББК 52.81я73
Л47

Рассмотрен и рекомендован к изданию редакционно-


издательским советом Белорусского государственного технологиче-
ского университета.

Рецензенты:
доктор фармацевтических наук, ведущий научный консультант
РУП «Белмедпрепараты» В. М. Царенков;
доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой
радиационной химии и химико-фармацевтических технологий
Белорусского государственного университета О. И. Шадыро

Леонтьев, В. Н.
Л47 Введение в фармакологию : электронный конспект лекций
для студентов специальностей 1-48 02 02 «Технология лекарствен-
ных препаратов», 1-54 01 03 «Физико-химические методы и при-
боры контроля качества продукции» специализации 1-54 01 03 03
«Сертификация фармацевтической продукции» / В. Н. Леонтьев,
Л. И. Миненкова, О. И. Лазовская. – Минск : БГТУ, 2016. – 188 с.

Электронный конспект лекций, состоящий из двух разделов, содержит


материал по фармакологии для студентов учреждения высшего образования
химико-технологического профиля. Первый раздел посвящен общим зако-
номерностям фармакокинетики (всасывание, распределение в организме,
депонирование, метаболизм и выведение веществ) и фармакодинамики
(фармакологические эффекты действующих веществ, локализация и меха-
низмы их действия). Во втором разделе представлены сведения о наиболее
важных группах лекарственных средств, влияющих на системы организма
человека, а также рассмотрены противомикробные, противовирусные и
противоопухолевые средства.

УДК 615.2/.3(075.8)
ББК 52.81я73

© УО «Белорусский государственный
технологический университет», 2016
© Леонтьев В. Н., Миненкова Л. И.,
Лазовская О. И., 2016

2
ПРЕДИСЛОВИЕ

Создание современных конкурентоспособных лекарственных


средств невозможно без глубокого понимания механизмов действия
химических соединений на биологические системы разной сложно-
сти. Наука, изучающая такие взаимодействия, называется фармако-
логией.
Особенностью дисциплины «Введение в фармакологию» для сту-
дентов учреждения высшего образования химико-технологического
профиля является то, что ее изучение базируется на знаниях органи-
ческой химии, общей биологии, химии биологически активных ве-
ществ, а не на медицинских дисциплинах.
Электронный конспект лекций «Введение в фармакологию» со-
стоит из двух разделов.
В первом разделе «Общая фармакология» приводятся закономер-
ности фармакокинетики и фармакодинамики действующих веществ ле-
карственных средств. Особое внимание уделяется оценке биоэквива-
лентности дженериков, а также биодоступности действующих веществ
при разных способах введения, что является основой безопасности и
эффективности использования лекарственных средств.
Во втором разделе «Частная фармакология» вопросы фармакоки-
нетики и фармакодинамики рассматриваются применительно к груп-
пам лекарственных средств и наиболее важным для практической ме-
дицины их представителям, которые оказывают влияние на опреде-
ленные системы организма человека. Подробно описываются проти-
вомикробные и противовирусные средства, а также средства, исполь-
зуемые при терапии злокачественных новообразований.
Материал электронного конспекта лекций «Введение в фармако-
логию» содержит блок-схемы классификаций фармакологических
групп лекарственных средств и химические структуры действующих
веществ, что делает его наглядным и удобным в использовании при
подготовке к занятиям.

3
СПИСОК
СОКРАЩЕНИЙ

АДФ – аденозиндифосфат
АМФ – аденозинмонофосфат
АПФ – ангиотензинпревращающий фермент
АТФ – аденозинтрифосфат
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ГАМК – γ-аминомасляная кислота
ГТФ – гуанозинтрифосфат
ДВ – действующее вещество
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ДОФА – 3,4-диоксифенилаланин
ЕД – единица действия
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза
ЛОР – ларингооторинология
ЛС – лекарственное средство
МАО – моноаминоксидаза
МЕ – международная единица
ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция
РНК – рибонуклеиновая кислота
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
ФОС – фосфорорганические соединения
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
ЦНС – центральная нервная система
HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) – рецептор че-
ловеческого эпидермального фактора роста
Ха – активная форма фактора свертывания крови X (фактора
Стюарта – Прауэра)

4
1. ОБЩАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ

1.1. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика – раздел фармакологии, предметом которого


являются процессы всасывания, распределения в организме, депони-
рования, метаболизма и выведения веществ.
Лекарственное средство – комбинация веществ синтетическо-
го или природного происхождения в виде лекарственной формы
(таблеток, суппозиторий, мазей, инъекционных растворов, пласты-
рей и др.), применяемая для диагностики, профилактики и лечения
заболеваний.
ЛС содержит действующее вещество, которое определяет тера-
певтические свойства данного ЛС, и вспомогательные вещества,
обеспечивающие функциональность лекарственной формы.
Лекарственная форма – удобное для применения состояние ЛС,
которое обеспечивает необходимый терапевтический эффект.

1.1.1. Механизмы проникновения веществ


через мембраны клеток
Фармакокинетические процессы связаны с проникновением ве-
ществ через мембраны клеток.
Путем пассивной диффузии через липидный бислой клеточных
мембран проникают только липофильные вещества. Этот процесс осу-
ществляется по градиенту концентрации и не требует затрат энергии.
Активный транспорт осуществляется с помощью специальных
транспортных систем. Обычно это интегральные (ионные каналы) и
периферические (транспортные) белки. Активный транспорт характе-
ризуется избирательностью, возможностью конкуренции двух ве-
ществ за один транспортный механизм, насыщаемостью, требует затрат
энергии и может осуществляться против градиента концентрации. Ак-
тивным транспортом через клеточные мембраны переносятся гидро-
фильные вещества.

5
Облегченная диффузия – перенос веществ через мембраны с по-
мощью транспортных систем, который осуществляется по градиенту
концентрации и не требует затрат энергии. Так же, как активный
транспорт, облегченная диффузия – специфичный по отношению к
определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт об-
легчает поступление в клетку гидрофильных веществ.
Пиноцитоз – механизм проникновения высокомолекулярных
соединений через мембраны клеток. При пиноцитозе происходит впя-
чивание в цитоплазму клеточной мембраны с последующим образова-
нием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захвачен-
ными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цито-
плазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза его
содержимое выводится наружу (в кровеносные капилляры).
Фильтрация характеризует проникновение гидрофильных ве-
ществ через ионные каналы в мембранах клеток (катионы металлов,
вода) и межклеточные пространства (органические вещества).

1.1.2. Пути введения лекарственных средств.


Всасывание действующих веществ
От того, каким путем ЛС вводится в организм, зависит скорость
и степень всасывания ДВ, а также скорость наступления терапевтиче-
ского эффекта, его величина и продолжительность.
Всасывание (абсорбция) – процесс, в результате которого ДВ по-
ступает с места введения ЛС в кровь.
Различают энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные (минуя
ЖКТ) пути введения ЛС в организм.
К энтеральным путям введения ЛС относятся сублингвальный
(под язык), трансбуккальный (за щеку), пероральный (через рот), рек-
тальный (в прямую кишку).
При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через
слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липо-
фильные вещества и относительно плохо – гидрофильные.
При пероральном введении ЛС основным механизмом всасывания
ДВ является пассивная диффузия, т. е. легко всасываются липофиль-
ные вещества. Всасывание гидрофильных веществ ограничено из-за
небольшой величины межклеточного пространства в эпителии ЖКТ.
Некоторые гидрофильные вещества всасываются в кишечнике путем
активного транспорта.
Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно.
Оно зависит от функционального состояния слизистой оболочки

6
кишечника, его моторики и рН среды, количества и качественного
состава содержимого кишечника. Важно иметь в виду, что из тон-
кой кишки ДВ попадает в печень (где часть его метаболизируется
или экскретируется с желчью) и лишь затем – в общий кровоток.
Кроме того, некоторые ЛС неэффективны при назначении внутрь,
так как ДВ разрушаются под влиянием ферментов ЖКТ (например,
инсулин).
Если ДВ разрушается желудочным соком или оказывает раздра-
жающее действие на слизистую оболочку желудка, ЛС назначают в
капсулах или драже, которые растворяются только в тонкой кишке.
При ректальном введении значительная часть (около 50%) ДВ по-
ступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при таком пути введе-
ния ДВ не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание
ДВ из прямой кишки происходит путем пассивной диффузии. Рек-
тально ЛС назначают в суппозиториях.
К парентеральным путям введения ЛС относятся внутривенный,
внутриартериальный, интрастернальный (в грудину), внутримышеч-
ный, подкожный, внутрибрюшинный, субарахноидальный (под обо-
лочки мозга), ингаляционный (через дыхательные пути), интраназаль-
ный (в полость носа), трансдермальный (через кожу) и др.
При внутривенном введении ДВ сразу попадает в системный кро-
воток, чем объясняется короткий латентный период действия ЛС. Из-за
риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо введение в вену мас-
ляных растворов и суспензий. Внутривенное введение средств с раз-
дражающим действием может привести к развитию тромбоза.
Внутриартериальное введение позволяет создать в органе, кото-
рый кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию ДВ.
Таким путем вводят противоопухолевые средства.
Интрастернальное введение используют при невозможности внут-
ривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.
При внутримышечном введении ЛС всасывание гидрофильных
веществ осуществляется в основном путем фильтрации через межкле-
точные пространства в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липо-
фильные вещества всасываются в кровь путем пассивной диффузии.
Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение, и поэтому всасыва-
ние ДВ происходит довольно быстро, что позволяет через 5–10 мин
создать достаточно высокую концентрацию ДВ в крови.
Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта ЛС вводят
в мышцу в виде масляных растворов или суспензий, что задерживает вса-
сывание ДВ из места введения. Внутримышечно не следует вводить ЛС,

7
оказывающие выраженное раздражающее действие, так как это может
быть причиной воспалительных реакций, инфильтратов и даже некроза.
При подкожном введении ЛС липофильные и гидрофильные ве-
щества всасываются такими же способами (т. е. путем пассивной
диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Од-
нако из подкожной клетчатки ДВ всасывается несколько медленнее,
чем из мышечной ткани, так как кровоснабжение подкожной клетчат-
ки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.
Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные
растворы и суспензии. Нельзя подкожно вводить гипертонические
растворы и средства с раздражающим действием.
Внутрибрюшинно ЛС вводят редко (например, антибиотики во
время операций на брюшной полости).
ЛС, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, мо-
гут быть введены субарахноидально. Таким способом вводят некото-
рые антибиотики при инфекционном поражении оболочек мозга.
Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаря-
ющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных
твердых веществ. Всасывание ДВ в кровь с большой поверхности лег-
ких происходит очень быстро. Указанным способом вводят средства
для ингаляционного наркоза.
Ингаляционное введение используют также для воздействия на
слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один
из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих
средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме.
Интраназально вводят ЛС в виде капель или специальных спреев.
Всасывание ДВ происходит в слизистой оболочке полости носа. Та-
ким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов.
При трансдермальном введении всасывание ДВ осуществляется
путем пассивной диффузии. С помощью трансдермальных лекар-
ственных форм, таких как пластыри или гелевые пленки, можно дли-
тельно поддерживать постоянную концентрацию ДВ в крови и таким
образом обеспечить продолжительный терапевтический эффект. Так,
пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное
действие (терапевтический эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

1.1.3. Распределение и депонирование


действующих веществ в организме
ДВ попадают в кровь через стенки капилляров и распределяются
кровотоком по различным органам и тканям. Липофильные вещества

8
из кровотока через эндотелий капилляров и цитоплазматические
мембраны проникают в клетки органов и тканей. Часть липофильных
веществ связывается с белками плазмы и циркулирует в крови. Гид-
рофильные вещества проникают через стенки капилляров в межкле-
точные пространства и лишь при участии транспортных систем могут
попасть внутрь клеток органов и тканей.
Кроме цитоплазматической мембраны существенное влияние на
характер распределения ДВ в организме оказывают гематоэнцефали-
ческий и плацентарный барьеры.
Через гематоэнцефалический барьер гидрофильные вещества
проходят плохо, липофильные – хорошо. Это связано с особенностями
строения капилляров мозга. Прежде всего, в эндотелии капилляров
мозга отсутствуют межклеточные пространства (эндотелиальные
клетки плотно прилегают друг к другу), через которые в обычных ка-
пиллярах проходят многие вещества. Определенное значение имеют и
глиальные элементы, выстилающие наружную поверхность эндотелия
и играющие роль дополнительной липидной мембраны.
В эндотелиальных клетках отсутствует пиноцитоз. Липофильные
вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем пассив-
ной диффузии, немногие гидрофильные вещества – за счет активного
транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга
(область эпифиза, задней доли гипофиза и др.), в которых гематоэн-
цефалический барьер практически отсутствует. При патологических
состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проница-
емость гематоэнцефалического барьера повышается.
Плацентарный барьер во время беременности препятствует
проникновению некоторых гидрофильных веществ из организма ма-
тери в организм плода. Липофильные вещества через плаценту про-
никают легко.
Влияние на распределение ДВ оказывает также интенсивность
кровоснабжения органов и тканей. ДВ распределяются быстрее в ор-
ганы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, поч-
ки, и достаточно медленно в ткани с менее интенсивным кровоснаб-
жением – подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.
Некоторые ДВ частично могут накапливаться в различных тканях.
Происходит это вследствие обратимого связывания ДВ с белками,
фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Концентрация ДВ в ме-
сте его депонирования может быть достаточно высокой. Из депо ДВ
постепенно высвобождается в кровь и распределяется по органам и
тканям, в том числе достигая места своего действия.

9
Депонирование может привести к пролонгированию действия ЛС.
Так происходит при введении средства для внутривенного наркоза –
тиопентала натрия, высоколипофильного соединения, которое накап-
ливается в жировой ткани. Тиопентал натрия вызывает непродолжи-
тельный наркоз (около 20 мин), после прекращения которого наступает
посленаркозный сон (в течение 2–3 ч), связанный с высвобождением
ДВ из депо.
Депонирование ДВ в некоторых тканях может привести к развитию
побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием
костной ткани. При этом нарушается развитие скелета у детей.
Многие ДВ связываются с белками плазмы крови (альбуминами и
липопротеинами). Связанное с белками ДВ не проявляет фармаколо-
гической активности. Но так как это связывание обратимо, часть ДВ
постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это
при снижении концентрации свободного ДВ в плазме крови) и оказы-
вает фармакологическое действие.
Кажущийся объем распределения (Vd) отражает предположи-
тельный объем жидкости организма, в котором ДВ распределено рав-
номерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации
данного ДВ в плазме крови.
Кажущийся объем распределения Vd, л, определяют по формуле
Q
Vd = ,
C
где Q – количество ДВ в организме, мг; С – концентрация ДВ в плазме
крови, мг/л.
Данный фармакокинетический параметр позволяет судить о том,
в каком соотношении распределяется ДВ между жидкостями организма
(плазмой крови, межклеточной и внутриклеточной жидкостями).
Если Vd = 3 л (средний объем плазмы крови), то ДВ преимуще-
ственно находится в плазме крови. Такой объем распределения ха-
рактерен для высокомолекулярных соединений, которые практически
не проникают в клетки крови и через эндотелий сосудов (например,
для гепарина).
В случае если Vd = 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и
межклеточной жидкости), то ДВ преимущественно находится в плаз-
ме крови и межклеточной жидкости, т. е. не проникает внутрь клеток.
Предположительно это гидрофильные вещества, которые не проходят
через клеточные мембраны. К таким веществам относятся аминогли-
козидные антибиотики.

10
Если Vd = 40 л (средний объем всех жидкостей организма), то ДВ
находится в плазме крови, межклеточной жидкости и внутри клеток.
Данное распределение характерно для липофильных веществ.
Если величина Vd значительно превышает объем жидкостей орга-
низма, то ДВ депонировалось в периферических тканях, и его концен-
трация в плазме крови чрезвычайно мала. Высокое значение объема
распределения характерно для трициклического антидепрессанта
амитриптилина (Vd = 1600 л).

1.1.4. Метаболизм действующих веществ


Метаболизм (биотрансформация) – последовательные измене-
ния химической структуры ДВ под действием ферментов организма.
В процессе биотрансформации происходит превращение липофиль-
ных веществ в гидрофильные, которые выводятся почками или пре-
терпевают дальнейшие изменения.
Метаболизм липофильных веществ в основном происходит под
действием микросомальных ферментов печени, локализованных в
мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В легких,
почках, печени и других органах имеются немикросомальные фермен-
ты, которые локализованы в цитозоле или митохондриях клеток. Эти
ферменты участвуют в биотрансформации гидрофильных веществ.
Различают два основных типа реакций метаболизма ДВ – метабо-
лическая трансформация (реакции I фазы) и конъюгация (реакции
II фазы).
В процессе метаболической трансформации образуются более
гидрофильные метаболиты, чем исходные ДВ за счет присоединения
или отщепления функциональных групп.
К реакциям I фазы относятся процессы окисления, деалкилирова-
ния, дегалогенирования, восстановления, гидролиза и др. Липофиль-
ные вещества подвергаются окислению, деалкилированию и дегалоге-
нированию в печени под действием микросомальных ферментов. Ре-
акции восстановления могут протекать как при участии микросомаль-
ных, так и немикросомальных ферментов. Гидролиз катализируется
в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами,
фосфатазами) в тканях.
В процессе конъюгации к гидрофильным функциональным груп-
пам молекул метаболитов ДВ присоединяются остатки эндогенных
соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона и др.), увеличиваю-
щие полярность этих соединений. Реакции II фазы протекают при
участии немикросомальных ферментов печени, легких и почек.

11
В результате процесса метаболической трансформации ДВ теряют
или приобретают фармакологическую активность, в то время как в
процессе конъюгации – всегда теряют активность.

1.1.5. Пути выведения действующих веществ,


их метаболитов и конъюгатов из организма
ДВ, их метаболиты и конъюгаты выводятся (экскретируются) из
организма в основном с мочой (почками), а также с желчью (через
кишечник).
Выведение веществ почками происходит с участием трех основ-
ных процессов – клубочковой фильтрации, активной секреции в прок-
симальных канальцах и канальцевой реабсорбции.
Вещества, растворенные в плазме крови (за исключением ве-
ществ, связанных с белками плазмы, и высокомолекулярных соедине-
ний), фильтруются под гидростатическим давлением через межкле-
точные пространства в эндотелии капилляров почечных клубочков и
попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируют-
ся в почечных канальцах, они выводятся с мочой.
Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется боль-
шая часть веществ, экскретируемых почками. С помощью специаль-
ных транспортных систем вещества секретируются в проксимальных
канальцах против градиента их концентрации.
Через мембраны почечных канальцев вещества реабсорбируются
путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Данным спо-
собом реабсорбируются липофильные вещества. Гидрофильные веще-
ства практически не реабсорбируются и выводятся из организма. Та-
ким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований
прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в
значительной степени зависит от рН мочи.
Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований
и затрудняет выделение слабых кислот. Чтобы ускорить выведение
почками слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кис-
лую сторону. Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония.
И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот,
применяют гидрокарбонат натрия или другие вещества, повышаю-
щие рН мочи.
Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты,
глюкоза) осуществляется путем активного транспорта.
Многие вещества выделяются с желчью в просвет кишечника и
частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть

12
веществ может повторно всасываться и при прохождении через пе-
чень снова выделяться с желчью в просвет кишечника и т. д. (так
называемая кишечно-печеночная циркуляция).
Газообразные и летучие вещества (средства для ингаляционного
наркоза) выводятся легкими.
Отдельные вещества могут выделяться потовыми железами (са-
лицилаты), слюнными железами (пенициллины), железами желудка
(никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), молочными
железами в период лактации (снотворные средства).
Процессы биотрансформации и экскреции ДВ объединяют терми-
ном «элиминация». Количественно процесс элиминации характеризу-
ется рядом фармакокинетических параметров.
Константа скорости элиминации (Kelim) отражает скорость
удаления ДВ из организма.
Период полуэлиминации (t1/2) – время, необходимое для сниже-
ния концентрации ДВ в плазме крови на 50%. Этот параметр исполь-
зуется при подборе дозы и интервала введения ДВ для поддержания
его постоянной концентрации в крови. ДВ более чем на 90% выводит-
ся из организма за время, равное t1/2 · 4, что и учитывается при его до-
зировании.
Период полуэлиминации t1/2, ч, связан с константой скорости
элиминации Kelim, ч−1, следующим соотношением:
0,693
t1/ 2 = .
K elim
Клиренс (Cl) отражает скорость очищения плазмы крови от ДВ.
Клиренс Cl, л/ч, рассчитывают по формуле
ν
Cl = ,
C
где ν – скорость элиминации ДВ, мг/ч; С – концентрация ДВ в плазме
крови, мг/л.
Клиренс Cl, л/ч, численно равен объему распределения, который
освобождается от ДВ в единицу времени:
Cl = Vd ⋅ K elim ,
где Vd – кажущийся объем распределения ДВ, л.
В зависимости от путей элиминации ДВ различают почечный и
печеночный клиренс. Почечный клиренс определяется интенсивно-
стью процессов клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и

13
реабсорбции ДВ. Печеночный клиренс связан с интенсивностью про-
цессов биотрансформации и экскреции ДВ с желчью. Значения почеч-
ного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛС
больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

1.1.6. Биодоступность действующего вещества.


Биоэквивалентность лекарственного средства
Биодоступность (F) – часть введенной дозы ДВ, которая в неиз-
мененном виде достигла системного кровотока.
Для оценки биодоступности строят кривую зависимости концен-
трации ДВ в плазме крови от времени при введении одной и той же
дозы внутривенно и другим путем (рис. 1.1).

C0 = Сmax
в плазме крови, мг/л
Концентрация ДВ

AUSв/в

tmax Время, ч
а
в плазме крови, мг/л
Концентрация ДВ

Сmax

AUS
С0
tmax Время, ч
б
Рис. 1.1. Определение биодоступности ДВ:
а – при внутривенном введении ЛС; б – при внесосудистом введении ЛС:
С0 – исходная концентрация ДВ в плазме крови;
Cmax – максимальная концентрация ДВ в плазме крови;
tmax – время достижения максимальной концентрации ДВ в плазме крови

14
Путем интегрирования находят значения площадей под фармакоки-
нетическими кривыми и рассчитывают биодоступность F, %, по формуле
AUS
F= ,
AUSв/в
где AUS – площадь под фармакокинетической кривой при внесосуди-
стом введении ЛС; AUSв/в – площадь под фармакокинетической кри-
вой при внутривенном введении ЛС.
Биодоступность составляет 100% для ЛС, которые вводят внутри-
венно. При введении другими путями биодоступность обычно меньше
из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма ДВ в перифери-
ческих тканях. F = 0, если ДВ не всасывается из ЖКТ.
Оценка биоэквивалентности является основным видом контроля
качества воспроизведенных ЛС (аналогов оригинальных ЛС) – джене-
риков. Два ЛС (в одной лекарственной форме) являются биоэквива-
лентными, если они обеспечивают одинаковую скорость достижения
максимальной концентрации ДВ в плазме крови. Концентрация ДВ в
плазме крови, при которой начинает проявляться терапевтический эф-
фект ЛС, называется минимальной эффективной концентрацией.
На рис. 1.2 представлены фармакокинетические кривые двух ЛС.

Cmax 1
МЭК
в плазме крови, мг/л
Концентрация ДВ

Cmax 2

tmax 1 tmax 2
Время, ч
Рис. 1.2. Определение биоэквивалентности ЛС:
Cmax 1, Cmax 2 – максимальная концентрация ДВ оригинального
и дженерического ЛС в плазме крови; tmax 1, tmax 2 – время достижения
максимальной концентрации ДВ оригинального и дженерического ЛС
в плазме крови; МЭК – минимальная эффективная концентрация

В данном случае дженерик не является биоэквивалентным ориги-


нальному ЛС, так как скорости достижения максимальной концентра-
ции ДВ в плазме крови (тангенс угла наклона касательной к фармако-
кинетической кривой в начальный момент времени) различны.

15
1.2. ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий фармако-


логические эффекты ДВ, локализацию и механизмы их действия.
Фармакологические эффекты – изменения в деятельности орга-
нов и систем организма, вызываемые ДВ. К фармакологическим эф-
фектам ДВ относятся, например, повышение частоты сердечных со-
кращений, снижение артериального давления, повышение порога бо-
левой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение
продолжительности сна и др. Каждое ДВ вызывает ряд определенных,
характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни
фармакологические эффекты ДВ являются полезными, т. е. благодаря
этим эффектам ЛС используют в медицинской практике (основные
эффекты), а другие – нежелательными (побочные эффекты).
Для многих веществ известны места их преимущественного дей-
ствия в организме, иными словами, локализация действия. Напри-
мер, одни вещества преимущественно действуют на определенные
структуры мозга (антипсихотические средства), другие – на сердце
(сердечные гликозиды), третьи – на иммунную систему (иммуноде-
прессанты) и др.
Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны
различными способами. Так, есть ДВ, которые вызывают снижение
артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (инги-
биторы АПФ), или блокируя поступление ионов Ca2+ в гладкомы-
шечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых кана-
лов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окон-
чаний симпатических волокон (симпатолитики). Способ, которым
ДВ вызывает фармакологический эффект, является механизмом
действия.

1.2.1. «Мишени» для действующих веществ


Фармакологические эффекты обусловлены взаимодействием ве-
ществ с биологическими структурами – «мишенями». К «мишеням»
относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные си-
стемы и гены.
Рецепторы представляют собой функционально активные мак-
ромолекулы (липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.),
избирательно чувствительные к действию определенных веществ.
Примеры некоторых рецепторов и их подтипов представлены в
таблице.

16
Рецепторы и их подтипы
Рецепторы Подтипы
Аденозиновые рецепторы А1, А2А, А2В, А3
α1-Адренорецепторы α1А, α1В, α1С
α2-Адренорецепторы α2А, α2В, α2С
β-Адренорецепторы β1, β2, β3
Ангиотензиновые рецепторы АТ1, АТ2
Брадикининовые рецепторы В1, В2
ГАМК-рецепторы ГАМКА, ГАМКВ, ГАМКС
Гистаминовые рецепторы Н1, Н2, Н3, Н4
Дофаминовые рецепторы D1, D2, D3, D4, D5
М-холинорецепторы M1, M2, M3, M4
Н-холинорецепторы Мышечного типа, нейронального типа
Опиоидные рецепторы μ, δ, κ

Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные


рецепторы) или внутри клетки – в цитоплазме или в ядре (внутри-
клеточные рецепторы). В мембранных рецепторах выделяют вне-
клеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене
имеются места связывания для веществ, взаимодействующих с ре-
цепторами.
Выделяют четыре типа рецепторов, первые три из которых явля-
ются мембранными рецепторами.
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами, об-
ладают тирозинкиназной активностью. При связывании ДВ с рецеп-
тором происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует
внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом из-
меняет их активность. К этим рецепторам относятся инсулиновые ре-
цепторы, цитокиновые рецепторы и др.
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными кана-
лами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мем-
брану и формируют ионный канал. При связывании ДВ с внеклеточ-
ным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате
чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных
ионов. К таким рецепторам относятся н-холинорецепторы, ГАМКА-
рецепторы и др.
Н-холинорецептор состоит из пяти субъединиц, пронизываю-
щих мембрану. При связывании двух молекул ацетилхолина с двумя
α-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы Na+
поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны
(в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

17
ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка-
налами. При взаимодействии рецептора с ГАМК хлорные каналы от-
крываются, и ионы Cl− поступают в клетку, вызывая гиперполяриза-
цию клеточной мембраны (это приводит к усилению процессов тор-
можения в ЦНС).
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы
взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через
G-белки – ГТФ-связывающие белки. При действии вещества на ре-
цептор α-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом ком-
плекс «G-белок – ГТФ» вступает во взаимодействие с ферментами
или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с не-
сколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаи-
модействовать с несколькими молекулами ферментов или нескольки-
ми ионными каналами. Результатом такого взаимодействия является
усиление эффекта. К рецепторам, взаимодействующим с G-белками,
относятся адренорецепторы, м-холинорецепторы, дофаминовые ре-
цепторы, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы и др.
К рецепторам, регулирующим транскрипцию ДНК, – внутри-
клеточным рецепторам – относятся рецепторы стероидных и тиреоид-
ных гормонов. Комплекс гормона с рецептором может образоваться
непосредственно в ядре или образуется в цитоплазме, а затем посту-
пает в ядро, где оказывает влияние на экспрессию генов-мишеней.
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним
комплекса «вещество – рецептор», обозначается термином «аффини-
тет». Способность вещества при взаимодействии с рецептором сти-
мулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутрен-
ней активностью.
В зависимости от наличия внутренней активности ДВ разделяют
на агонисты и антагонисты.
Агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней
активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами
они стимулируют их, т. е. вызывают изменения конформации рецеп-
торов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций, и
развиваются определенные фармакологические эффекты.
Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает макси-
мальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от по-
следнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецеп-
торами не вызывают максимального эффекта.
Антагонисты – вещества, обладающие аффинитетом, но ли-
шенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и

18
препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейро-
медиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами ре-
цепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены
устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов дан-
ных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противо-
положные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикар-
дию, а антагонист м-холинорецепторов атропин, устраняя действие
ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они
могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм
является конкурентным, а антагонисты называются конкурентными
антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительно-
го аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В доста-
точно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффини-
тетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из
связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для
устранения токсических эффектов ДВ.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не
относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с
ним, то их называют неконкурентными антагонистами.
Некоторые ДВ сочетают способность стимулировать один подтип
рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как
агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин
является антагонистом μ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.
Образование комплекса «вещество – рецептор» осуществляется за
счет межмолекулярных связей.
Ковалентные связи – самый прочный вид межмолекулярных свя-
зей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары элек-
тронов. Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое
связывание веществ и характерны для небольшого числа ДВ.
Ионные связи – менее прочные – возникают между группиров-
ками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимо-
действие).
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру
ионным связям. В электронейтральных молекулах ДВ, попадающих в
электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окруже-
нии ионов, происходит образование индуцированных диполей.
Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимо-
действии веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать
атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Это достаточно слабые связи,

19
поэтому для их образования необходимо, чтобы молекулы находились
друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.
Ван-дер-ваальсовы связи – наиболее слабые связи – образуются
между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не
более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.
Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных
фрагментов молекул в водной среде.
Ионные каналы, которые избирательно проводят ионы Na+, Ca2+,
K+ и другие ионы через клеточную мембрану, также являются «мише-
нью» для ДВ. В отличие от ионных каналов, которые открываются
при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы регулируются
потенциалом действия, т. е. открываются при деполяризации клеточ-
ной мембраны. ДВ могут или блокировать потенциалзависимые ион-
ные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим
каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т. е.
способствовать их открытию и прохождению ионных токов. Многие
ЛС, которые широко используются в медицинской практике, являют-
ся блокаторами ионных каналов.
Известно, что местные анестетики блокируют потенциалзависи-
мые натриевые каналы. К числу блокаторов натриевых каналов отно-
сятся и противоаритмические средства (например, хинидин). Блокато-
ры натриевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na+ и та-
ким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.
Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых
заболеваний оказались блокаторы кальциевых каналов (например, ве-
рапамил). Блокаторы кальциевых каналов препятствуют вхождению
ионов Са2+ внутрь клетки через потенциалзависимые каналы и вызы-
вают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты со-
кращений сердца и атриовентрикулярной проводимости.
Среди ДВ имеются как активаторы, так и блокаторы калиевых
каналов.
Активаторы калиевых каналов (например, миноксидил) применя-
ют в качестве гипотензивных средств. Они способствуют открытию
калиевых каналов и выходу ионов K+ из клетки, что приводит к ги-
перполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких
мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального
давления.
Некоторые вещества, блокирующие потенциалзависимые калие-
вые каналы (например, дофетилид), используются при лечении арит-
мий сердца. Они препятствуют выходу ионов K+ из кардиомиоцитов,

20
вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала дей-
ствия и удлиняют эффективный рефрактерный период.
Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках подже-
лудочной железы повышают секрецию инсулина. По такому принци-
пу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмо-
чевины (например, гликлазид).
Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты.
Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспали-
тельных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и
снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных
средств используют ингибиторы АПФ (например, каптоприл). Анти-
депрессанты, такие как ниаламид и пиразидол, ингибируют МАО,
нарушая окислительное дезаминирование катехоламинов (норадрена-
лина, дофамина, серотонина) и повышая их содержание в ЦНС.
Еще одна возможная «мишень» для ДВ – транспортные систе-
мы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых
веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические
антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят
норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервно-
го окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадрена-
лина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na+,K+-АТФ-азу
мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт ионов Na+
из клетки в обмен на ионы K+.
Перспективной «мишенью» для действия веществ являются гены.
Основные принципы генной терапии сводятся к увеличению, умень-
шению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутант-
ного гена. Решение этих задач стало реальным благодаря возможно-
сти клонировать цепи с заданной последовательностью нуклеотидов.
Введение таких модифицированных цепей направлено на нормализа-
цию синтеза белков, определяющих данную патологию, и, соответ-
ственно, на восстановление нарушенной функции клеток.
В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрес-
сию определенных генов, используют специальную технологию так
называемых антисмысловых олигонуклеотидов. Последние представ-
ляют собой относительно короткие цепочки нуклеотидов, которые
комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-
мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым олигонуклео-
тидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия
представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других
заболеваний.

21
1.2.2. Виды действия веществ
Действие вещества, возникающее в месте его приложения, назы-
вают местным. Например, обволакивающие средства покрывают
слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферент-
ных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного ане-
стетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствитель-
ных нервов только в месте его нанесения. Однако истинно местное
действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо ча-
стично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания, по-
ступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтив-
ным. Резорбтивное действие зависит от путей введения ЛС и способ-
ности ДВ проникать через биологические барьеры. При резорбтивном
действии вещества могут также вызывать рефлекторные реакции.
Некоторые ДВ способны возбуждать окончания чувствительных
нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепто-
ры сосудов и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов,
расположенных в удалении от места непосредственного контакта ве-
щества с чувствительными рецепторами. Например, применение гор-
чичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их
трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы
кожи). Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобели-
на, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного центра.
Прямое действие вещества на сердце, сосуды, кишечник и дру-
гие органы возникает при непосредственном воздействии его на клет-
ки этих органов. Например, сердечные гликозиды оказывают кардио-
тонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их
непосредственного действия на кардиомиоциты. В то же время вызы-
ваемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с
сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного
выброса и улучшением гемодинамики. Действие, при котором веще-
ство изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы,
называют косвенным.
Действие вещества, ради которого ЛС применяется в медицин-
ской практике, называется основным (анальгетики для уменьшения
боли, гипотензивные средства для снижения артериального давле-
ния и т. д.). Однако наряду с желательными эффектами практически
все вещества оказывают побочное (отрицательное) действие, к ко-
торому относятся побочное действие неаллергической природы, ал-
лергические реакции, токсические и другие эффекты.

22
К проявлениям побочного действия неаллергического проис-
хождения относят только те эффекты, которые возникают при при-
менении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их
фармакологического действия. Так, обезболивающее средство морфин
в терапевтических дозах вызывает эйфорию.
В основе аллергических реакций лежат иммунные механизмы.
Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. ДВ в этом
случае выступают в роли антигенов (аллергенов). При применении
пенициллинов и сульфаниламидов аллергические реакции проявляют-
ся в виде крапивницы, сосудистого отека, ринита, бронхоспазма, ана-
филактического шока.
В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают
токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех
или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение
слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения
зрительного нерва, поражение печени, кроветворения, угнетение жиз-
ненно важных центров продолговатого мозга).
Основной причиной токсических эффектов является передозиров-
ка – случайное или сознательное превышение максимально переноси-
мых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентра-
ций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (при
патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых
заболеваниях почек).
ЛС, назначаемые во время беременности, могут оказывать отри-
цательное воздействие на эмбрион и плод.
Тератогенное действие веществ приводит к рождению детей с
различными аномалиями.
Примером тератогенного действия веществ может служить так
называемая «талидомидная катастрофа» (возникновение врожденных
уродств у детей), обусловленная приемом женщинами в ранние сроки
беременности успокаивающего и снотворного средства талидомида.
При его применении чаще всего возникали аномалии развития конеч-
ностей – фокомелия (ластоподобные конечности), амелия (отсутствие
конечностей). Известно, что тератогенное действие могут оказывать
противоопухолевые средства – антагонисты фолиевой кислоты
(например, метотрексат), пероральные контрацептивы (их прием сле-
дует прекратить за несколько месяцев до планируемой беременности),
спирт этиловый (принимаемый женщиной на фоне зачатия).
Вместе с тем следует учитывать, что ДВ могут оказывать на
эмбрион и плод неблагоприятное воздействие, не связанное с

23
нарушением органогенеза, что не относится к тератогенному дей-
ствию. Его можно рассматривать как токсическое действие. Если
такие эффекты возникают на сроке до 12 недель беременности, то
их называют эмбриотоксическими, в более поздние сроки – фе-
тотоксическими.
При назначении ЛС беременным следует учитывать, что в случае
прохождения ДВ через плаценту они могут оказывать неблагоприят-
ное воздействие на плод. Так, стрептомицин, назначаемый беремен-
ной, способен вызвать глухоту у плода. Тетрациклины отрицательно
влияют на развитие костей у плода. У матери, страдающей морфиниз-
мом, новорожденный также может обладать физической зависимо-
стью к морфину.
Кроме того, следует учитывать возможность попадания веществ
новорожденным с молоком матери, что может оказывать на них не-
благоприятное влияние. Например, пенициллин может вызывать ал-
лергические реакции, антикоагулянты – кровоточивость.
При создании новых ЛС следует также иметь в виду потенциаль-
ную возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как му-
тагенность и канцерогенность.
Мутагенность – способность веществ вызывать стойкое повре-
ждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что прояв-
ляется в изменении генотипа потомства.
Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие зло-
качественных опухолей.
Избирательное действие вещества направлено преимуществен-
но на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды
обладают избирательным действием на миокард, окситоцин – на мат-
ку, снотворные средства – на ЦНС.
В зависимости от прочности связи «вещество – рецептор» разли-
чают обратимое (характерное для большинства ДВ) и необратимое
действие.
Обратимое действие – временный фармакологический эффект,
который прекращается после выведения ДВ из организма или после
его разрушения. Например, после наркоза функция ЦНС полностью
восстанавливается.
Необратимое действие выражается в глубоких структурных
нарушениях клеток и их гибели. Например, ацетилсалициловая кис-
лота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функ-
ция этого фермента восстанавливается только после образования но-
вых клеток.

24
1.3. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ
НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ
ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

К факторам, влияющим на фармакодинамику и фармакокинетику


ДВ, относятся химическая структура ДВ, доза ДВ, свойства организ-
ма, а также режим назначения ЛС.

1.3.1. Химическая структура действующего вещества


Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необ-
ходима такая химическая структура ДВ, которая обеспечивает наибо-
лее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества
с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, при
ионной связи электростатические силы притяжения двух разноимен-
ных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния между
ними, а ван-дер-ваальсовы силы обратно пропорциональны 6–7-й сте-
пени расстояния.
Для взаимодействия вещества с рецептором также важно их про-
странственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтвер-
ждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на
артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по актив-
ности L(–)-адреналину. Различаются эти соединения пространствен-
ным расположением структурных элементов молекулы, что имеет ре-
шающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами.
Если вещество имеет несколько функционально активных груп-
пировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Так, в ря-
ду бис-четвертичных аммониевых соединений (CH3)3N+ – (CH2)n –
N+(CH3)3 · 2Х− (где Х – галоген) для ганглиоблокирующего действия
оптимально n = 6, а для блока нервно-мышечной передачи – n = 10
и n = 18. Это свидетельствует об определенном расстоянии между
анионными структурами н-холинорецепторов, с которыми происходит
ионная связь четвертичных атомов азота.
Фармакокинетика и фармакодинамика ДВ зависят также от таких
физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде,
липидах, для порошкообразных соединений – от степени их измель-
чения, для летучих веществ – от степени летучести и т. д. Важное зна-
чение имеет степень ионизации. Например, миорелаксанты, относящи-
еся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизиро-
ваны и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные
аммониевые соединения.

25
1.3.2. Доза действующего вещества
Доза (D) – количество ДВ на один прием. Выражают дозу в грам-
мах или долях грамма. Для более точной дозировки рассчитывают ко-
личество ДВ на 1 кг массы тела. В отдельных случаях предпочитают
дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2).
Как правило, по мере увеличения дозы ДВ его фармакологиче-
ский эффект возрастает. Вначале процесс прироста эффекта происхо-
дит пропорционально дозе ДВ, однако процесс возрастания эффекта
не носит бесконечного характера – обычно при достижении некоторо-
го уровня прирост эффекта вначале уменьшается, а затем прекращает-
ся совсем и наступает фаза плато (т. е. дальнейшее увеличение дозы
не приводит к возрастанию эффекта ДВ).
Если представить эту зависимость изменения эффекта ДВ от его
дозы графически, то она будет иметь вид экспоненциальной кривой.
Предел эффекта, к которому стремится кривая при бесконечном увели-
чении дозы ДВ, называют максимальным эффектом (Emax). Зная Emax,
можно рассчитать, при какой дозе ДВ возникает эффект, равный по-
ловине максимального. Величину дозы, вызывающей полумакси-
мальный эффект (E50), обозначают ED50.
Однако проводить анализ экспоненциальной кривой сложно, по-
этому обычно прибегают к логарифмическому преобразованию коор-
динат. Если построить этот же график в полулогарифмических коор-
динатах, то он принимает вид S-образной кривой (рис. 1.3).

Emax
Эффект

E50

ED50 log D
Рис. 1.3. Кривая «доза – эффект» в полулогарифмических
координатах

На основании построения таких кривых можно определить два


важнейших показателя, характеризующих ДВ, – активность и эффек-
тивность.

26
Активность – параметр, который показывает, какая доза ДВ спо-
собна вызвать развитие терапевтического эффекта, равного 50% от
максимально возможного для этого ДВ. Иными словами, активность
ДВ численно характеризуется величиной ED50. Чем выше активность
ДВ, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевти-
ческого эффекта.
Эффективность – способность ДВ оказывать максимально воз-
можное для него действие, т. е. фактически это максимальная величи-
на эффекта, которую можно достигнуть при введении данного ЛС.
Эффективность численно характеризуется величиной Еmax. Чем боль-
ше Еmax, тем выше эффективность ДВ.
На рис. 1.4 представлена сравнительная характеристика трех ДВ.

Emax
2 3
Эффект

1
E50

ED50 log D
Рис. 1.4. Кривые «доза – эффект»:
1 – ДВ № 1; 2 – ДВ № 2; 3 – ДВ № 3; Е50 – величина полумаксимального
эффекта ДВ № 1; ED50 – доза ДВ № 1, вызывающая полумаксимальный эффект;
Еmax – величина максимального эффекта ДВ № 2 и ДВ № 3

Как следует из представленных графиков, ДВ № 1 является самым


активным (ED50 ДВ № 1 < ED50 ДВ № 2 < ED50 ДВ № 3), а ДВ № 2 и
ДВ № 3 – самыми эффективными (Emax ДВ № 1 < Emax ДВ № 2 = Emax
ДВ № 3).
Минимальные дозы, в которых ДВ вызывают минимальный тера-
певтический эффект, называют пороговыми (минимальными дей-
ствующими). В медицинской практике чаще всего используют сред-
ние терапевтические дозы, в которых ДВ у большинства больных
оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. При этом
рассчитывают дозу ДВ на один прием – разовую дозу и дозу, которую
больной должен принять за сутки, – суточную дозу. Если при их

27
назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до выс-
шей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы,
в которых ДВ вызывают опасные для организма токсические эффек-
ты, и летальные дозы, приводящие к смертельному исходу.
Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и
некоторых других ЛС лечение начинают с назначения ударной дозы,
превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для то-
го, чтобы быстро создать высокую концентрацию ДВ в крови. После
достижения определенного терапевтического эффекта переходят на
поддерживающие дозы.
При длительном применении ЛС указывается доза ДВ на курс ле-
чения – курсовая доза. Это особенно важно при применении противо-
микробных химиотерапевтических средств.
Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапев-
тической определяется как широта терапевтического действия.
Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее при-
менение ЛС.

1.3.3. Свойства организма


К свойствам организма относятся пол, возраст, состояние орга-
низма и генетические факторы.
Проблема зависимости фармакологического действия веществ от
пола исследована недостаточно. Однако клинические наблюдения
свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме
ДВ и чувствительности к определенным фармакологическим воздей-
ствиям.
Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у
женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов Ca2+
в кишечнике. Биодоступность верапамила у женщин выше, чем у
мужчин. Противоаритмические средства чаще вызывают аритмоген-
ный эффект у женщин. Для снятия послеоперационных болей муж-
чинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам. Средства,
угнетающие ЦНС (например, барбитураты), могут иногда вызывать
состояние возбуждения у женщин и не оказывать такого действия
у мужчин.
Изменения действия веществ, связанные с возрастом, особенно
сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: новорожден-
ных и людей старше 60 лет.
Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей
действия веществ на детский организм, называется педиатрической

28
фармакологией. Отдельно рассматривается действие веществ на плод
в последний триместр беременности (перинатальная фармакология)
и на новорожденного (до 4 недель жизни). Новорожденные в первый
месяц жизни имеют более высокую чувствительность к ДВ. По ско-
рости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ
они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с
низкой интенсивностью метаболических процессов (вследствие не-
достаточности ферментов, метаболизирующих ДВ), сниженной
функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефаличе-
ского барьера, недоразвитием эндокринной, нервной и других систем
организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участву-
ющие в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает токсическое
действие этого антибиотика. Более чувствительны новорожденные к
морфину и неостигмину. Поэтому детям ЛС назначают в меньших
дозах, чем взрослым.
Изучением особенностей действия и применения ЛС у лиц по-
жилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармако-
логия. У пожилых людей фармакокинетические процессы протекают
медленно. Изменение скорости всасывания связано со снижением
кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока в кишечни-
ке, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение ДВ
у лиц пожилого и старческого возраста может изменяться вследствие
снижения скорости кровотока в органах и тканях. Уменьшение ско-
рости метаболизма ДВ с возрастом обусловлено снижением активно-
сти ферментов печени. Нарушение функции почек приводит к замед-
ленному выведению веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы
веществ, угнетающих ЦНС, а также дозы сердечных гликозидов, мо-
чегонных средств следует уменьшать на 1/2, а дозы других сильно-
действующих веществ – до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц сред-
него возраста.
Эффект ДВ также зависит от состояния организма. Различные
патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинети-
ки и фармакодинамики ДВ. При заболеваниях ЖКТ происходит сни-
жение скорости и степени всасывания ДВ. Некоторые заболевания
легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существен-
ным изменениям гемодинамики, что отражается на характере рас-
пределения ДВ.
При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, ко-
торые выводятся почками (например, при нормальной функции почек
период полуэлиминации ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной

29
недостаточности – 13–20 ч), а при заболеваниях печени то же самое
происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в
печени. При этом после повторного применения ЛС может происхо-
дить накопление ДВ в организме, что повышает опасность их токси-
ческого действия при обычных схемах дозирования.
В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанесте-
зирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гной-
ных ранах.
Некоторые вещества действуют только при патологических со-
стояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликози-
дов проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая
кислота снижает повышенную температуру тела.
Выяснение роли генетических факторов в чувствительности ор-
ганизма к ДВ является основной задачей специальной области фар-
макологии – фармакогенетики. Очень часто индивидуальные особен-
ности в действии веществ обусловлены различиями в их метаболиз-
ме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов,
метаболизирующих ДВ, что в основном связано с мутацией генов,
контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и
функции фермента называется энзимопатией. Например, при гене-
тической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длитель-
ность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может
достигать 6–8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в
течение 5–7 мин).
Известны примеры атипичных реакций на вещества. Например,
некоторые противомалярийные средства у лиц с генетической энзи-
мопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и
оказывает гемолитическое действие).

1.3.4. Режим назначения лекарственных средств


На фармакодинамику и фармакокинетику ДВ оказывают влияние
как повторность введения, так и комбинированное применение ЛС.
Повторное введение одного и того же ЛС может приводить к ко-
личественному (увеличение или уменьшение) и к качественному из-
менению фармакологического эффекта.
Среди явлений, наблюдаемых при повторном применении ЛС,
различают кумуляцию, привыкание и лекарственную зависимость.
Кумуляция – накопление в организме фармакологически актив-
ного вещества или вызываемых им эффектов.

30
Если при каждом новом введении ЛС концентрация ДВ в крови и
(или) тканях увеличивается по сравнению с предыдущим применени-
ем, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапли-
ваться при повторном введении могут ДВ, которые медленно инакти-
вируются и медленно выводятся из организма, а также ДВ, которые
прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо
(например, сердечные гликозиды наперстянки). Это может стать при-
чиной токсических эффектов, поэтому дозировать такие ДВ следует с
учетом их способности к кумуляции.
Если при повторном применении ЛС наблюдается увеличение
эффекта без повышения концентрации вещества в крови и (или) тка-
нях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Данный
вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При
развитии алкогольного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц
бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт
уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при
этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функцио-
нальная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.
Привыкание – уменьшение фармакологического эффекта ДВ при
повторном применении ЛС. Привыкание может быть обусловлено из-
менением фармакокинетики ДВ (уменьшением всасывания, увеличе-
нием скорости метаболизма и выведения), а также снижением чув-
ствительности рецепторов и (или) уменьшением их плотности на
постсинаптической мембране. Например, привыкание к барбитуратам
может быть следствием увеличения интенсивности их метаболизма
из-за индукции ферментов под действием самих же барбитуратов.
В случае развития привыкания для получения фармакологическо-
го эффекта необходимо увеличение дозы ДВ, однако это может при-
вести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают пе-
рерыв в применении данного ЛС, а при необходимости продолжения
лечения назначают ЛС аналогичного действия, но из другой химиче-
ской группы.
Частным случаем привыкания является тахифилаксия – быстрое
развитие привыкания при повторном введении ЛС через короткие
промежутки времени (10–15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к
эфедрину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в
окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последую-
щим применением эфедрина количество выделяющегося в синаптиче-
скую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект по-
сле второго или третьего введения снижается.

31
Другим частным случаем привыкания является митридатизм –
постепенное развитие нечувствительности к действию веществ, воз-
никающее при длительном их применении вначале в очень малых, а
затем в возрастающих дозах.
При повторном введении некоторых ЛС, ДВ которых вызывают
чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных
лиц развивается лекарственная зависимость.
Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к по-
стоянному применению определенного ЛС.
Различают психическую и физическую лекарственную зависи-
мость.
В случае психической лекарственной зависимости прекраще-
ние применения ЛС (например, кокаина, никотина) приводит лишь к
эмоциональному дискомфорту.
При приеме героина, морфина, барбитуратов, этилового спирта
развивается физическая лекарственная зависимость. Отмена ЛС в
данном случае вызывает тяжелое состояние, связанное не только с
психическими изменениями, но и с нарушениями функции органов и
систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называе-
мый синдром абстиненции.
При комбинированном применении ЛС фармакологический эф-
фект ДВ может усиливаться или ослабляться.
Синергизм – однонаправленное действие двух или нескольких
веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологи-
ческий эффект, чем у каждого ДВ в отдельности.
Синергизм ДВ проявляется в двух формах – суммировании и по-
тенцировании эффектов.
Если эффект от одновременного применения нескольких веществ
равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию,
такое действие определяют как суммирование. Суммирование наблю-
дается при применении ЛС, ДВ которых влияют на одни и те же суб-
страты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосу-
живающие и гипертензивные эффекты норадреналина и мезатона, ко-
торые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов.
Если одно ДВ значительно усиливает фармакологический эффект
другого ДВ, такое взаимодействие называют потенцированием. При
потенцировании общий эффект комбинации двух ДВ превышает сум-
му эффектов отдельных веществ. Например, антипсихотическое сред-
ство хлорпромазин усиливает действие средств для наркоза, что поз-
воляет снизить концентрации наркозных средств.

32
Явление синергизма часто используется в медицинской практике,
так как позволяет получить желаемый фармакологический эффект в
меньших дозах ДВ при назначении нескольких ЛС. При этом риск по-
явления нежелательных побочных эффектов уменьшается.
Антагонизм – уменьшение или устранение фармакологического
эффекта одного ДВ другим при совместном применении двух ЛС.
Различают следующие виды антагонизма.
Прямой функциональный антагонизм возникает в тех случаях,
когда вещества оказывают противоположное действие на одни и те же
функциональные элементы (рецепторы, транспортные системы, фер-
менты и др.). Например, функциональными антагонистами являются
стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блока-
торы м-холинорецепторов.
Частным случаем прямого антагонизма является конкурентный
антагонизм. Он наблюдается в тех случаях, когда ДВ имеют близкую
химическую структуру и между ними происходит конкуренция за
связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и дру-
гих наркотических анальгетиков является налоксон.
Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех слу-
чаях, когда ДВ оказывают противоположное влияние на работу какого-
либо органа и при этом их действие реализуется по разным механиз-
мам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на
гладкомышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус глад-
комышечных органов за счет возбуждения м-холинорецепторов) и па-
паверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого
миотропного действия).
Физический антагонизм возникает в результате адсорбции одно-
го ДВ на поверхности другого, вследствие чего образуются неактив-
ные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция ток-
синов на поверхности активированного угля при отравлении).
Химический антагонизм наступает в результате химической
реакции между веществами, в ходе которой образуются неактив-
ные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие по-
добным образом, называются антидотами. Например, при отрав-
лении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяется натрия
тиосульфат, в результате химической реакции с которым образу-
ются неядовитые сульфиты. При передозировке гепарина вводят
протамина сульфат, катионные группы которого связываются с
анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное
действие.

33
2. ЧАСТНАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ

2.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ


НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ
СИСТЕМУ

Классификация средств, влияющих на периферическую нервную


систему, приведена на рис. 2.1.
Периферическая нервная система включает афферентную и эффе-
рентную иннервации.
Афферентная иннервация представлена чувствительными
нервными окончаниями и чувствительными нервными волокнами.
Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы)
находятся в тканях и органах и способны воспринимать раздражения,
в ответ на которые происходит генерация импульсов, распространя-
ющихся по чувствительным нервным волокнам в ЦНС. К чувстви-
тельным рецепторам относятся болевые, температурные, тактильные
(рецепторы осязания), обонятельные, вкусовые и некоторые другие
рецепторы.
Средства, угнетающие афферентную иннервацию, могут по-
нижать чувствительность окончаний афферентных нервных волокон и
(или) угнетать проведение возбуждения по чувствительным нервным
волокнам (местные анестетики). Кроме того, используются средства,
препятствующие воздействию раздражающих факторов на чувстви-
тельные рецепторы (вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие
средства).
Местные анестетики в первую очередь устраняют болевую
чувствительность, затем температурную и другие виды чувствитель-
ности, в последнюю очередь тактильную чувствительность. В связи с
преимущественным угнетающим действием на болевые рецепторы
и чувствительные нервные волокна их применяют для местной ане-
стезии.

34
¾ Местные анестетики
¾ Вяжущие, обволакивающие и
адсорбирующие средства ¾ Раздражающие средства

Средства, угнетающие Средства, стимулирующие


афферентную иннервацию окончания афферентных нервов

Средства, действующие на афферентную иннервацию

Средства, влияющие
на периферическую нервную систему

Средства, действующие на эфферентную иннервацию

Средства, действующие Средства, действующие


на холинергические синапсы на адренергические синапсы

Средства, Средства, Средства, Средства,


стимулирующие блокирующие стимулирующие блокирующие
холинергические холинергические адренергические адренергические
синапсы синапсы синапсы синапсы

¾ Холиномиметики ¾ Адреномиметики
¾ Антихолинэстеразные ¾ Симпатомиметики
средства
¾ Адреноблокаторы
¾ Симпатолитики

¾ М-холиноблокаторы
¾ Ганглиоблокаторы
¾ Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
¾ Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина

Рис. 2.1. Классификация средств, влияющих на периферическую нервную систему

35
Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой по-
тенциалзависимых натриевых каналов клеточных мембран чувстви-
тельных нервных волокон. Местные анестетики в неионизированной
форме проникают через клеточную мембрану внутрь аксона и там
ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодейству-
ют со специфическими местами связывания на натриевых каналах с
внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые каналы, пре-
пятствуют входу ионов Na+ в клетку и деполяризации мембраны.
В результате нарушается генерация потенциала действия и распро-
странение импульсов по нервному волокну. Действие местных ане-
стетиков обратимо (после инактивации вещества функция чувстви-
тельных нервных окончаний и чувствительных нервных волокон
полностью восстанавливается).
Поскольку местные анестетики являются слабыми основаниями,
степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем
ниже значение рН, тем большая часть вещества находится в ионизи-
рованной форме и не проникает внутрь аксона). Поэтому эффектив-
ность местных анестетиков снижается в кислой среде, в частности,
при воспалении тканей.
Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматиче-
скую структуру (липофильный фрагмент), соединенную посред-
ством эфирных или амидных связей (промежуточная цепочка) с
аминогруппой (гидрофильный фрагмент). Для проявления мест-
ноанестезирующего действия необходимо оптимальное соотноше-
ние между липофильным и гидрофильным фрагментами молекулы.
Характер промежуточной алифатической цепочки имеет значение
для продолжительности действия средств. Поскольку эфирные свя-
зи легче гидролизуются, сложные эфиры оказывают более короткое
действие, чем амиды.
Химические структуры некоторых местных анестетиков пред-
ставлены на рис. 2.2.

H9C4 O
N C CH3
H O CH2 CH2 N
CH3

Рис. 2.2. Химические структуры местных анестетиков
(начало; окончание см. на с. 37):
а – тетракаин

36
O
H2N C C2H5
O CH2 CH2 N
C2H5
б2
O
H2N C
O C2H5

CH3 O
C2H5
NH C CH2 N
C2H5
CH3
г1

O C4H9
CH3
NH C N

CH3

Рис. 2.2. Окончание (начало см. на с. 36):
б – прокаин; в – бензокаин; г – лидокаин; д – бупивакаин

Вяжущие средства вызывают частичную денатурацию белков


слизи или раневого экссудата. Образовавшаяся белковая пленка за-
щищает чувствительные нервные окончания от действия раздражаю-
щих веществ, в результате чего происходит снижение болевых ощу-
щений. Кроме того, наблюдается местное сужение сосудов, снижается
их проницаемость и выделение экссудата, что способствует уменьше-
нию воспалительной реакции. Такое действие оказывают многие
средства растительного происхождения (танин, отвар коры дуба,
настои травы зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки, плодов
черники и др.), а также слабые растворы солей некоторых металлов
(висмута нитрат основной, ксероформ, свинца ацетат, алюмокалиевые
квасцы, цинка сульфат, меди сульфат, серебра нитрат и др.).

37
В небольших концентрациях растворы солей оказывают вяжущее
действие, а в высоких – антисептическое (вызывают коагуляцию бел-
ков микробных клеток). Для получения вяжущего эффекта наиболее
благоприятны соли металлов, образующих плотные альбуминаты
(свинец, алюминий), и слабых кислот, которые при освобождении не
повреждают окружающие ткани.
Вяжущие средства применяют при острых воспалительных забо-
леваниях ЖКТ, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, хронических гастритах, острых и хронических воспалитель-
ных заболеваниях полости рта, горла.
Обволакивающие средства образуют с водой коллоидные рас-
творы, которые покрывают слизистые оболочки и препятствуют дей-
ствию на них раздражающих веществ, защищая чувствительные нерв-
ные окончания.
К обволакивающим средствам относятся крахмальная слизь,
слизь из семян льна и др.
Обволакивающие средства находят применение при воспалитель-
ных и язвенных поражениях слизистой оболочки желудка (гастрит,
язвенная болезнь) и кишечника (энтероколит).
Адсорбирующие средства – тонкоизмельченные порошкообраз-
ные вещества, имеющие большую адсорбционную поверхность. Ад-
сорбирующие вещества не должны растворяться в воде, оказывать
раздражающее действие и вступать во взаимодействие с другими ве-
ществами. Покрывая кожу или слизистые оболочки, эти вещества ад-
сорбируют на своей поверхности различные химические соединения и
защищают чувствительные нервные окончания от их раздражающего
действия.
В качестве адсорбирующего средства может применяться тальк,
который при нанесении на кожу адсорбирует выделения потовых же-
лез и предохраняет кожу от раздражения. Тальк входит в состав паст,
обладающих подсушивающим действием.
Средства, которые неизбирательно стимулируют различные чув-
ствительные рецепторы кожи и слизистых оболочек, называются раз-
дражающими.
В качестве раздражающих средств используют горчичники, спирт
этиловый (20–40%), масло терпентинное очищенное, перцовый пла-
стырь, 10%-ный раствор аммиака, ментол и др.
Раздражающие средства применяют при воспалительных заболе-
ваниях дыхательных путей, мышечных и суставных болях (миозитах,
невритах, артритах).

38
Горчичники покрыты тонким слоем обезжиренной горчицы. Раз-
дражающее действие связано с горчичным эфирным маслом – аллили-
зотиоцианатом. Горчица содержит гликозид синигрин и фермент ми-
розин. При смачивании горчичника теплой водой под влиянием миро-
зина происходит ферментативное расщепление синигрина с образова-
нием эфирного масла, которое оказывает выраженное раздражающее
действие.
Основным ДВ масла терпентинного очищенного является α-пинен,
который обладает значительной липофильностью и поэтому проникает
через эпидермис, оказывая раздражающее действие на окончания чув-
ствительных нервов.
Химические структуры некоторых раздражающих средств приве-
дены на рис. 2.3.
CH3

H2C CH CH2 N C S CH3


CH3
а б
Рис. 2.3. Химические структуры раздражающих средств:
а – аллилизотиоцианат; б – α-пинен

Эфферентная иннервация органов и тканей осуществляется из


ЦНС по нисходящим проводящим путям, которые представлены дви-
гательными нервными волокнами, иннервирующими скелетные мыш-
цы, и вегетативными нервными волокнами, иннервирующими внут-
ренние органы, кровеносные сосуды, железы и др.
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, действу-
ют в области синапсов, т. е. контактов между окончаниями нервных
волокон и ганглионарными клетками или клетками эффекторных ор-
ганов и тканей. Синапсы состоят из трех основных элементов: пре-
синаптической мембраны (мембраны нервного окончания), синапти-
ческой щели и постсинаптической мембраны (часть мембраны ин-
нервируемой клетки, которая непосредственно граничит с нервным
окончанием). В нервных окончаниях осуществляется синтез медиа-
тора и его депонирование в синаптических пузырьках (везикулах).
При деполяризации пресинаптической мембраны, вызываемой нерв-
ными импульсами, происходит выделение везикул из пресинаптиче-
ских окончаний и высвобождение медиатора в синаптическую щель.

39
Медиатор диффундирует через синаптическую щель и возбуждает
специфические рецепторы, находящиеся на постсинаптической
мембране. Возбуждение рецепторов на постсинаптической мем-
бране клеток эффекторных органов приводит к усилению или угне-
тению их функции. Синапсы, в которых передача возбуждения осу-
ществляется медиатором ацетилхолином, называют холинергиче-
скими, а синапсы, медиатором в которых является норадреналин, –
адренергическими.
К средствам, стимулирующим холинергические синапсы, от-
носятся холиномиметики – вещества, которые подобно ацетилхолину
непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихолинэсте-
разные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повыша-
ют концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким обра-
зом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.
Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают
неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам.
Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мем-
бране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных
парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствитель-
ность к мускарину. Такие рецепторы называют мускариночувстви-
тельными, или м-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране
нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффин-
ных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубоч-
ках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на
концевой пластинке скелетных мышц, наиболее чувствительны к ни-
котину и поэтому называются никотиночувствительными рецептора-
ми, или н-холинорецепторами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преиму-
щественно стимулируют м-холинорецепторы (м-холиномиметики),
н-холинорецепторы (н-холиномиметики) или оба подтипа холиноре-
цепторов одновременно (м-, н-холиномиметики).
Прототипом м-холиномиметиков является алкалоид мускарин, со-
держащийся в мухоморах. По химическому строению мускарин отно-
сится к четвертичным аминам, поэтому плохо проникает через ге-
матоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на
ЦНС. При отравлении мухоморами проявляется токсическое действие
мускарина: сужение зрачков, обильное слюнотечение, повышение то-
нуса бронхов и секреции бронхиальных желез, брадикардия и сниже-
ние артериального давления, диарея, тошнота и рвота.

40
В медицинской практике широко применяются пилокарпин и
ацеклидин, которые относятся к третичным аминам.
Пилокарпин – алкалоид, содержащийся в пилокарпусе перисто-
листном Pilocarpus pennatifolius. Применяется местно для лечения
глаукомы.
Ацеклидин – синтетический м-холиномиметик – используется
местно для снижения внутриглазного давления при глаукоме. В связи
с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин
применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и
мочевого пузыря.
Химические структуры м-холиномиметиков представлены на
рис. 2.4.

CH3
H3C O CH2 N CH3 Cl
CH3
HO
а

CH3 O

H5C2 CH2 N O C CH3

N
O O N
б в
Рис. 2.4. Химические структуры м-холиномиметиков:
а – мускарина хлорид; б – пилокарпин; в – ацеклидин

К н-холиномиметикам относятся никотин, лобелин и цитизин.


Никотин – алкалоид листьев табака Nicotiana tabacum и Nicotiana
rustica. Поскольку никотин обладает высокой липофильностью (явля-
ется третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефали-
ческий барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин приводит к высвобожде-
нию дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих
аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения,
возникающие у курильщиков. В малых дозах никотин стимулирует
центр дыхания, а в больших – угнетает его вплоть до остановки ды-
хания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин

41
вызывает тремор и судороги. При действии никотина часто возникает
тошнота; возможна рвота.
Лобелин – алкалоид лобелии вздутой Lobelia inflata – по химиче-
скому строению относится к третичным аминам. Оказывает холино-
миметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и ре-
флекторно возбуждает дыхательный центр.
Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при воз-
действии цитизина – алкалоида, содержащегося в семенах ракитника
русского Cytisus ruthenicus и термопсиса ланцетолистного Thermopsis
lanceolata. Является вторичным амином.
Химические структуры н-холиномиметиков приведены на рис. 2.5.

N
N
CH3
а

O CH3 OH

C CH2 N CH2 CH

NH
N

O
в
Рис. 2.5. Химические структуры н-холиномиметиков:
а – никотин; б – лобелин; в – цитизин

К м-, н-холиномиметикам относятся ацетилхолин и карбахолин.


Ацетилхолин, являясь четвертичным аммониевым соединением,
плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает

42
существенного влияния на ЦНС. В качестве ЛС его практически не
применяют, так как действует он очень кратковременно (в организме
ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой).
В медицинской практике при глаукоме иногда используют
аналог ацетилхолина – карбахолин. Он практически не гидролизу-
ется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжи-
тельно.
Химические структуры м-, н-холиномиметиков представлены на
рис. 2.6.

CH3
H3C C O CH2 CH2 N CH3 Cl
CH3
O
а

CH3
H2N C O CH2 CH2 N CH3 Cl
CH3
O
б
Рис. 2.6. Химические структуры м-, н-холиномиметиков:
а – ацетилхолина хлорид; б – карбахолин

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэсте-


разу – фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической
щели.
По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают
антихолинэстеразные средства обратимого и необратимого действия.
К антихолинэстеразным средствам обратимого действия отно-
сятся донепезил, галантамин, неостигмина метилсульфат, пиридо-
стигмина бромид, эдрофония хлорид, дистигмина бромид, физостиг-
мина салицилат.
Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра – анионный и
эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в
молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод
карбонильной группы – с эстеразным центром. В результате происхо-
дит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного
фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление

43
ацетильной группы и восстановление активности ацетилхо-
линэстеразы происходит очень быстро (весь процесс гидролиза аце-
тилхолина занимает 100–150 мкс).
Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостиг-
мин, пиридостигмин, дистигмин) являются эфирами карбаминовой
кислоты (карбаматами). Эти вещества подобно ацетилхолину связы-
ваются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхо-
линэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстера-
за оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой. Гид-
ролиз этой более прочной связи происходит медленнее – от 30 мин до
нескольких часов. В основном ЛС этой группы ингибируют ацетилхо-
линэстеразу в течение 3–6 ч.
Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний,
галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных свя-
зей только с одним центром фермента и таким образом препятствуют
его взаимодействию с ацетилхолином. Так, эдрофоний связывается с
анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных
электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует
5–10 мин, поэтому эдрофоний оказывает кратковременное антихо-
линэстеразное действие. Донепезил и галантамин обладают большим
сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Кроме
того, донепезил и галантамин в отличие от эдрофония являются тре-
тичными аминами и проникают через гематоэнцефалический барьер в
ткани мозга.
Неостигмин является синтетическим соединением, содержащим
четвертичный атом азота, и поэтому плохо проникает через гематоэн-
цефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной ак-
тивностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимуще-
ственно в периферических холинергических синапсах. При примене-
нии неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением
парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрач-
ков, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сокра-
тительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокрин-
ных желез.
Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более про-
должительно (около 6 ч). Используется при лечении миастении, а
также при атонии кишечника и мочевого пузыря.
Эдрофоний является четвертичным амином и оказывает в ос-
новном периферическое действие. Применяется для диагностики
миастении.

44
Дистигмин также является четвертичным аммониевым основани-
ем и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Используется
для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника,
мочевого пузыря, реже – при лечении миастении. Действует более
продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч).
Физостигмин – алкалоид семян физостигмы ядовитой, или кала-
барских бобов, Physostigma venenosum.
Поскольку физостигмин по структуре является третичным ами-
ном, он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и мо-
жет применяться как антидот при отравлении центрально действую-
щими холиноблокаторами (например, атропином). Физостигмин ино-
гда используют при глаукоме как миотическое средство, облегчающее
отток внутриглазной жидкости. Кроме того, физостигмин послужил
прототипом для создания средств, применяемых при лечении болезни
Альцгеймера.
Донепезил и галантамин имеют определенные преимущества
перед другими антихолинэстеразными средствами. Эти вещества в
меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу перифериче-
ских тканей, чем ацетилхолинэстеразу мозга, поэтому вызывают
менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией
периферических холинорецепторов. Донепезил и галантамин оказы-
вают продолжительное антихолинэстеразное действие. Курсовое
применение этих ЛС способствует улучшению памяти и частично
снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Галантамин,
кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с
нарушениями ЦНС.
Химические структуры антихолинэстеразных средств обратимого
действия приведены на рис. 2.7.

O
H3C O
CH2
H3C O
N CH2
а
Рис. 2.7. Химические структуры антихолинэстеразных средств
обратимого действия (начало;
продолжение и окончание см. на с. 46–47):
а – донепезил

45
H3C O

O N CH3

HO

O
CH3
O C N
CH3

CH3 CH3SO4
N CH3
CH3

O
CH3 OH
O C N
CH3
Br
N CH3
N C2H5 Cl
CH3 CH3

г д
Рис. 2.7. Продолжение (начало см. на с. 45, окончание – на с. 47):
б – галантамин; в – неостигмина метилсульфат;
г – пиридостигмина бромид; д – эдрофония хлорид

46
O O

O C N (CH2)6 N C O
2Br
N CH3 CH3 N

CH3 CH3

O CH3 O
H N C O C
N
OH
N CH3
CH3
OH
H3C

ж
Рис. 2.7. Окончание (начало см. на с. 45–46):
е – дистигмина бромид; ж – физостигмина салицилат

К антихолинэстеразным средствам необратимого действия отно-


сятся ФОС, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образо-
вания ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи
очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен ча-
сов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически
необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что
связано с их высокой токсичностью.
Армин и экотиопат используются в качестве миотических
средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Эко-
тиопат – гидрофильное соединение – плохо проникает через конъюнк-
тиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения
побочных эффектов.
Химические структуры антихолинэстеразных средств необрати-
мого действия представлены на рис. 2.8.

47
O

H5C2 P O NO2

O C2H5

O
CH3
H5C2 O P S CH2 CH2 N CH3 I
CH3
O C2H5

б
Рис. 2.8. Химические структуры антихолинэстеразных
средств необратимого действия:
а – армин; б – экотиопата йодид

К ФОС, помимо ряда ЛС, относится также большая группа инсек-


тицидов (хлорофос, карбофос, тиофос и др.) и других препаратов, ис-
пользуемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолиан-
ты и др.). Некоторые ФОС являются боевыми отравляющими веще-
ствами (например, зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липо-
фильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и
слизистые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко явля-
ются причиной отравлений.
При острых отравлениях ФОС наблюдаются сужение зрачков,
потливость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение сек-
реции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья,
брадикардия, которая сменяется тахикардией, снижение артериально-
го давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомотор-
ное возбуждение.
В более тяжелых случаях – подергивания мышц и судороги, рез-
кое падение артериального давления, коматозное состояние. Смерть
наступает от паралича дыхательного центра.
К средствам, блокирующим холинергические синапсы, отно-
сятся м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, средства, блокирующие

48
нервно-мышечные синапсы, и средства, уменьшающие выделение
ацетилхолина.
Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что,
блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с
ними медиатора ацетилхолина.
М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия яв-
ляется атропин – алкалоид, содержащийся в красавке обыкновенной
Atropa belladonna, белене черной Hyoscyamus niger, дурмане обыкно-
венном Datura stramonium. Атропин по химической структуре представ-
ляет собой рацемическую смесь тропинового эфира D- и L-троповой
кислоты и относится к третичным аминам.
Используют атропин при язвенной болезни желудка и двенадца-
типерстной кишки, пилороспазме, желчнокаменной болезни, при
спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, для
уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез,
при брадикардии, развившейся в результате повышения тонуса блуж-
дающего нерва. В глазной практике атропин применяют для расшире-
ния зрачка с диагностической целью, а также для терапевтических це-
лей при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза.
Скополамин – алкалоид, содержащийся в скополии карниолий-
ской Scopolia carniolica, красавке обыкновенной Atropa belladonna,
белене черной Hyoscyamus niger, дурмане обыкновенном Datura
stramonium. По химической структуре является сложным эфиром ско-
пина и троповой кислоты. Обладает выраженными м-холино-
блокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сердце,
бронхи, ЖКТ, то скополамин – на глаза и секрецию ряда экскретор-
ных желез.
По воздействию на ЦНС скополамин существенно отличается от
атропина. В терапевтических дозах скополамин обычно вызывает
успокоение, сонливость и сон.
Используется по тем же показаниям, что и атропин, а также для
профилактики морской и воздушной болезни.
Платифиллина гидротартрат – алкалоид крестовника широко-
листного Senecio platyphyllus. Являясь третичным аммониевым осно-
ванием, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через гемато-
энцефалический барьер. По м-холиноблокирующему действию менее
активен, чем атропин.
Применяют платифиллин при спазмах гладкомышечных органов,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах со-
судов головного мозга, в офтальмологии для расширения зрачков.

49
Гоматропин – синтетическое атропиноподобное вещество –
сложный эфир тропина и миндальной кислоты. Относится к третич-
ным аминам. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но
отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью
действия. Используется в офтальмологической практике для расши-
рения зрачков.
Синтетическое ЛС метацин является четвертичным аммоние-
вым соединением. В связи с этим он плохо проникает через гемато-
энцефалический барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в
основном периферическим м-холиноблокирующим действием. На
ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным брон-
холитическим эффектом. По воздействию на глаза значительно сла-
бее атропина.
Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спаз-
молитика при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной ко-
лике, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию брон-
хиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего
нерва на сердце, бронхи).
Химические структуры м-холиноблокаторов приведены на
рис. 2.9.

N CH3 O C CH CH2 OH

а
а

O N CH3 O C CH CH2 OH

б
Рис. 2.9. Химические структуры м-холиноблокаторов
(начало; окончание см. на с. 51):
а – атропин; б – скополамин

50
CH3 CH3

H3C CH C CH2 CH C OH

O C C O

O CH2 O
OH
N O
CH C
O OH
C CH
HO
OH
в

N CH3 O C CH OH

O
CH3
HO C C O CH2 CH2 N CH3 . I
CH3

д
Рис. 2.9. Окончание (начало см. на с. 50):
в – платифиллина гидротартрат; г – гоматропин; д – метацин

51
Ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы нейронов
симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом
нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постган-
глионарные волокна. В результате уменьшается или устраняется
влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на
эффекторные органы и ткани. Кроме того, ганглиоблокаторы блоки-
руют н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового веще-
ства надпочечников, уменьшая выделение адреналина и норадрена-
лина, а также н-холинорецепторы каротидных клубочков, что пре-
пятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодви-
гательного центров.
Блокада ганглиев симпатической системы вызывает уменьшение
стимулирующего влияния симпатической системы на сердце и тонус
сосудов, при этом снижается ударный объем, расширяются артерии и
вены – в результате снижается артериальное и венозное давление.
Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нару-
шению аккомодации, учащению сокращений сердца, понижению то-
нуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря, угнетению секреции
слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника.
Различают ганглиоблокирующие средства длительного и кратко-
временного действия.
Пирилен – третичное аммониевое соединение, которое хорошо
всасывается из ЖКТ. Обладает выраженной активностью и значи-
тельной продолжительностью действия (8 ч и более). Проникает че-
рез гематоэнцефалический барьер, поэтому при длительном исполь-
зовании может вызвать нежелательные побочные эффекты со сторо-
ны ЦНС.
Бензогексоний – бис-четвертичная аммониевая соль – характери-
зуется достаточно высокой активностью, выраженной избирательно-
стью действия, но продолжительность эффекта невелика (3–4 ч).
В ЖКТ бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наибо-
лее целесообразно парентеральное введение, что является существен-
ным его недостатком.
Пирилен и бензогексоний применяют при язвенной болезни, об-
литерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии.
Для медицинской практики большой интерес представляют ган-
глиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10–20 мин).
К ним относятся арфонад, представляющий собой сульфониевое со-
единение, и гигроний, являющийся бис-четвертичным аммониевым
соединением.

52
Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблоки-
рующим действием. Кроме того, он в 5–6 раз менее токсичен, чем
арфонад.
Как и прочие ганглиоблокаторы, арфонад и гигроний понижают
артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатиче-
ских ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гиста-
мина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяю-
щим эффектом.
Химические структуры ганглиоблокаторов представлены на
рис. 2.10.

H3C CH3
H3C SO3H
H3C N CH3

CH3
а

H3C CH3
H3C N (CH2)6 N CH3 2 SO3
H3C CH3

CH2
S CH2 SO3
N O
CH3
N
O CH3
CH2

в
Рис. 2.10. Химические структуры ганглиоблокаторов
(начало; окончание см. на с. 54):
а – пирилен; б – бензогексоний; в – арфонад

53
O
C CH3
N O CH2 CH2 N CH3 2I
H3C CH3 CH3

г
Рис. 2.10. Окончание (начало см. на с. 53):
г – гигроний

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают


расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния
на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были
обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют кура-
реподобными средствами.
Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений
вида Strychnos и Chondrodendron. Кураре содержит значительное
число различных алкалоидов, одним из основных является тубоку-
рарин.
По химическому строению большинство курареподобных средств
относятся к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим два
катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Кураре-
подобная активность зависит от концентрации заряда в катионных
центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между
атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За
счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие
веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того,
определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстоя-
ние между катионными центрами отражает удаленность друг от дру-
га анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства кура-
реподобных средств оптимальным является расстояние между ато-
мами азота 1,4–1,5 нм (14–15 Å; соответствует длине цепи из 10 уг-
леродных атомов).
Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу
на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холино-
рецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок,
вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь
неодинаковый генез. Исходя из механизма действия, различают
курареподобные средства антидеполяризующего и деполяризующего
действия.

54
Антидеполяризующие ЛС блокируют н-холинорецепторы и пре-
пятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее
действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Анти-
деполяризующие ЛС могут быть конкурентными и неконкурентными
н-холиноблокаторами.
Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между кура-
реподобным веществом, например тубокурарином, и ацетилхолином
по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного
блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов
концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхо-
лина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи
(конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холи-
норецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до опре-
деленных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит бло-
кирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по тако-
му принципу, называют конкурентными. К ним относятся также
панкурония бромид и пипекурония бромид.
Курареподобным средством неконкурентного типа является пре-
стонал. В этом случае курареподобное вещество и ацетилхолин взаи-
модействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными струк-
турами концевой пластинки.
К курареподобным средствам деполяризующего действия относится
суксаметония йодид. Суксаметоний взаимодействует с н-холино-
рецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных
мышц, подобно ацетилхолину и вызывает деполяризацию постсинап-
тической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что
проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц – фас-
цикуляций. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает
устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только хо-
линэстеразой плазмы крови) и поэтому практически не разрушается в
синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую
деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки.
Это приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслабле-
нию скелетных мышц. При этом выделяющийся в синаптическую
щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и
углубляет нервно-мышечный блок.
Отдельные курареподобные средства характеризуются смешан-
ным типом действия. Например, диоксоний сначала вызывает крат-
ковременную деполяризацию, которая затем сменяется недеполяри-
зующим блоком.

55
Курареподобные средства широко используют в анестезиологии
при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая
расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведе-
ние многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а так-
же на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации
трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных от-
ломков. Кроме того, курареподобные средства иногда используют при
лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
Химические структуры курареподобных средств приведены на
рис. 2.11.

OH
H3C CH3 O CH3
N CH2 O
2Cl
O

OH CH2 N
H3C O H CH3

H3C O C CH3

H3C N
2Br
N
CH3
H3C
O C CH3

O
б
Рис. 2.11. Химические структуры курареподобных средств
(начало; продолжение и окончание см. на с. 57–58):
а – тубокурарина хлорид; б – панкурония бромид

56
O

H3C O C CH3
CH3
H3C N N
H3C 2Br
N N CH3
H3C
O C CH3

O
в

CH3
O CH2 CH2 N CH3 O
CH2 C
(CH2)10 O (CH2)2 CH3
CH3
O CH2 CH2 N CH3 O 2Br
CH2 C
O (CH2)2 CH3
г

CH3
O C O CH2 CH2 N CH3
CH3
(CH2)2 2I
CH3
O C O CH2 CH2 N CH3
CH3
д
Рис. 2.11. Продолжение (начало см. на с. 56, окончание – на с. 58):
в – пипекурония бромид; г – престонал; д – суксаметония йодид

57
N CH2 CH2 N
O O 2I
(CH2)2
CH3 O O CH3

е
Рис. 2.11. Окончание (начало см. на с. 56–57):
е – диоксоний

К средствам, уменьшающим выделение ацетилхолина, отно-


сится ботокс.
Ботокс представляет собой инъекционное ЛС на основе ботули-
нического токсина типа А, который состоит из двух цепей (тяжелой и
легкой, различающихся молекулярной массой), объединенных ди-
сульфидным мостиком. Тяжелая цепь ботулинического токсина обла-
дает способностью связываться со специфическими рецепторами
мембран нервных клеток. После связывания с пресинаптической мем-
браной нервного окончания ботулинический токсин путем эндоцитоза
проникает внутрь нейрона. Легкая цепь ботулинического токсина об-
ладает протеазной активностью по отношению к белку пресинаптиче-
ской мембраны (SNAP-25), принимающему участие в процессе экзо-
цитоза везикул.
В результате энзиматического расщепления этого белка наруша-
ется слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной и
нарушается экзоцитоз везикул, при этом не происходит высвобожде-
ния ацетилхолина в синаптическую щель. Вследствие уменьшения
выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах развивается
паралич скелетных мышц.
Ботокс применяют в офтальмологии для лечения косоглазия. Дей-
ствие продолжается 4–6 мес. Длительный эффект ЛС объясняется тем,
что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие про-
цесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).
Поскольку ботокс препятствует выделению ацетилхолина окон-
чаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих
потовые железы, его используют при гипергидрозе для уменьшения
секреции экринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони,
стопы). Эффект продолжается 6–8 мес.
Ботулинический токсин типа А концентрируется в месте инъек-
ции в течение некоторого времени, а затем попадает в системный

58
кровоток, не проникает через гематоэнцефалический барьер и быстро
метаболизируется.
Адренергические синапсы, локализованные в органах, получа-
ющих симпатическую иннервацию, образованы окончаниями пост-
ганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эф-
фекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатиче-
ской системы имеют анатомическую особенность – в непосред-
ственной близости от эффекторных органов они разветвляются с
образованием сети адренергических волокон со множеством вари-
козных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в об-
разовании синаптических контактов с клетками эффекторных орга-
нов. В варикозных утолщениях имеются везикулы, содержащие ме-
диатор норадреналин.
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, кото-
рая проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта
(тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина).
В цитоплазме адренергических нейронов тирозин подвергается ряду
последовательных превращений: сначала из тирозина при участии
фермента тирозингидроксилазы образуется ДОФА, из которого под
действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин пу-
тем активного транспорта проникает через мембраны везикулы и
внутри везикул превращается в норадреналин.
Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация
пресинаптической мембраны, открываются потенциалзависимые
кальциевые каналы, через которые ионы Са2+ проникают в варикозные
утолщения – концентрация ионов Са2+ в цитоплазме варикозного
утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и вы-
делению норадреналина в синаптическую щель.
После высвобождения в синаптическую щель норадреналин сти-
мулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической
мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродол-
жительно – большая его часть (около 80%) захватывается нервными
окончаниями с помощью специальных транспортных систем (обрат-
ный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утолщения
часть норадреналина подвергается окислительному дезаминирова-
нию под действием МАО, локализованной на внешней мембране ми-
тохондрий, но большее количество норадреналина захватывается ве-
зикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффектор-
ными клетками (например, гладкомышечными клетками). Этот про-
цесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных

59
клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим фер-
ментом КОМТ.
Существующие в организме адренорецепторы обладают неоди-
наковой чувствительностью к химическим соединениям. Основыва-
ясь на этом, выделяют α- и β-адренорецепторы. α-Адренорецепторы
представлены α1- и α2-адренорецепторами, а β-адренорецепторы –
β1- и β2-адренорецепторами.
На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализо-
ваны α1- и β1-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти
рецепторы стимулируются норадреналином, который высвобождается
из окончаний адренергических волокон.
α2- и β2-адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пре-
синаптическими. Внесинаптические α2- и β2-адренорецепторы лока-
лизованы вне синапсов, на мембране эффекторных клеток, не полу-
чающих симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы).
Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который
выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочеч-
ников; α2-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркули-
рующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической
мембране (пресинаптические) α2-адренорецепторы регулируют вы-
свобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной
связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими ве-
ществами с α2-адреномиметической активностью тормозит высво-
бождение норадреналина из варикозных утолщений. В отличие от
пресинаптических α2-адренорецепторов стимуляция пресинаптиче-
ских β2-адренорецепторов приводит к повышению выделения норад-
реналина.
К средствам, стимулирующим адренергические синапсы,
относятся адреномиметики – вещества, непосредственно стимули-
рующие адренорецепторы, и симпатомиметики (адреномиметики
непрямого действия) – вещества, которые повышают выделение ме-
диатора.
Среди адреномиметиков выделяют вещества, преимущественно
стимулирующие α-адренорецепторы (α-адреномиметики), β-адрено-
рецепторы (β-адреномиметики) или α- и β-адренорецепторы одновре-
менно (α-, β-адреномиметики).
Наиболее типичный представитель α-, β-адреномиметиков – ад-
реналин. По химической структуре он относится к фенилалкилами-
нам. Адреналин является биогенным катехоламином. Содержится в

60
хромаффинных клетках, в основном в мозговом веществе надпочеч-
ников. В медицинской практике применяют соли L-адреналина. Адре-
налин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечни-
ков крупного рогатого скота и свиней.
Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на α- и
β-адренорецепторы.
Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую
систему, и в первую очередь на уровень артериального давления. Сти-
мулируя β-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и ча-
стоту сердечных сокращений и в связи с этим ударный и минутный
объем сердца. При этом увеличивается потребление миокардом кисло-
рода. Систолическое артериальное давление повышается. Прессорная
реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию с механорецеп-
торов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы ад-
реналина общее периферическое сопротивление может понизиться,
повыситься или не измениться. Чаще при введении адреналина в
средних дозах наблюдается уменьшение общего периферического со-
противления (проявляется снижением диастолического давления), что
связано с преобладанием эффекта возбуждения β2-адренорецепторов
сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее
среднее артериальное давление вследствие увеличения систолическо-
го давления повышается. В высоких дозах адреналин может увеличи-
вать и общее периферическое сопротивление. Прессорное действие ад-
реналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связа-
на с более длительным возбуждением β2-адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной
мышцы радужной оболочки глаза, в которой находятся α-адрено-
рецепторы), снижает внутриглазное давление.
Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы
внутренних органов. Стимулируя β-адренорецепторы бронхов, он
расслабляет гладкие мышцы последних и устраняет бронхоспазм. То-
нус и моторика ЖКТ под влиянием адреналина снижаются (за счет
возбуждения α- и β-адренорецепторов).
Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стиму-
лирует гликогенолиз и липолиз.
При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты воз-
буждения.
Используют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых
других аллергических реакциях немедленного типа. Он эффективен

61
также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной
астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной
противодиабетическими средствами. Адреналин может быть исполь-
зован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае
остановки сердца. Он находит применение в офтальмологии для рас-
ширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.
Представителем группы веществ, возбуждающих α- и β-адрено-
рецепторы, является также норадреналин. Содержится он в адренер-
гических нейронах, являясь медиатором, а также выделяется мозго-
вым слоем надпочечников (до 15%).
Норадреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на
α-адренорецепторы, а также на β1-адренорецепторы (незначительное –
на β2-адренорецепторы).
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но не-
продолжительное повышение артериального давления, связанное с его
влиянием на α-адренорецепторы сосудов и повышением перифериче-
ского сопротивления последних. В отличие от адреналина последую-
щего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так
как норадреналин очень мало влияет на β2-адренорецепторы сосудов.
Вены под воздействием норадреналина суживаются.
На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС
норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние,
но по выраженности этих эффектов существенно уступает ему.
Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровожда-
ющихся острым снижением артериального давления (травмы, хирур-
гические вмешательства).
По преимущественному влиянию на α1- или α2-адренорецепторы
α-адреномиметики делятся на α1-адреномиметики и α2-адрено-
миметики.
В отличие от адреналина и норадреналина α1-адреномиметик ме-
затон не является катехоламином (содержит только одну гидроксиль-
ную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется
КОМТ. В связи с этим он оказывает более продолжительное действие.
Как и норадреналин, мезатон в основном влияет на сердечно-
сосудистую систему. Повышает артериальное давление, вызывает ре-
флекторную брадикардию.
Мезатон способствует расширению зрачков (стимулирует α1-адрено-
рецепторы радиальной мышцы радужки и вызывает ее сокращение),
не влияя на аккомодацию, мидриатический эффект продолжается

62
несколько часов. Понижает внутриглазное давление при открыто-
угольной глаукоме.
Применяют мезатон для повышения артериального давления при
гипотензии. Иногда используют местно при рините (вызывает суже-
ние сосудов и уменьшает отек слизистой носовой полости), добавляют
в растворы местных анестетиков (сужение сосудов пролонгирует
местное и снижает резорбтивное действие местных анестетиков),
применяют в офтальмологии для расширения зрачков.
По химической структуре α2-адреномиметик нафтизин является
производным имидазолина. Нафтизин по сравнению с норадренали-
ном и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эф-
фект. На ЦНС оказывает угнетающее влияние. Применяют его местно
при рините.
Выделяют вещества с преимущественным действием на β1-адрено-
рецепторы (β1-адреномиметики), с преимущественным действием на
β2-адренорецепторы (β2-адреномиметики) и вещества неизбиратель-
ного действия (β1-, β2-адреномиметики).
β1-Адреномиметик добутамин по химической структуре является
катехоламином. Увеличивает силу сокращений сердца (оказывает по-
ложительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает
частоту сердечных сокращений.
Используется добутамин как кардиотоническое средство при
острой сердечной недостаточности. В ЖКТ добутамин разрушается.
Метаболизируется в печени КОМТ.
По химической структуре β2-адреномиметик сальбутамол отно-
сится к фенилалкиламинам. Применяют для купирования приступов
бронхиальной астмы (бронхоспазма), а также для предупреждения
преждевременных родов.
β1-, β2-Адреномиметик изадрин по химической структуре является
N-изопропилнорадреналином. Стимулируя β1-адренорецепторы серд-
ца, увеличивает силу и частоту сердечных сокращений (при этом уве-
личивается потребление миокардом кислорода), облегчает атриовен-
трикулярную проводимость. Стимулируя β2-адренорецепторы, рас-
ширяет сосуды, вследствие чего уменьшает общее периферическое
сопротивление и снижает артериальное давление.
Используют изадрин при бронхоспазмах, а также при атриовен-
трикулярном блоке.
Химические структуры адреномиметиков представлены на
рис. 2.12.

63
HO OH
H
HO CH CH2 N
CH3
а

HO OH

HO CH CH2 NH2

HO OH
H
CH CH2 N HCl
CH3
в

N
CH2
N
HNO3
H

HO (CH2)2 NH CH (CH2)2 OH HCl

HO CH3

д
Рис. 2.12. Химические структуры адреномиметиков
(начало; окончание см. на с. 65):
а – адреналин; б – норадреналин; в – мезатон; г – нафтизин; д – добутамин

64
HO OH CH3

CH CH2 NH C CH3

HO H2C CH3

HO OH CH3

HO CH CH2 NH CH CH3 HCl

ж
Рис. 2.12. Окончание (начало см. на с. 64):
е – сальбутамол; ж – изадрин

К симпатомиметикам относится эфедрин – алкалоид, содержа-


щийся в различных видах эфедры Ephedra L. Эфедрин, получаемый из
растительного сырья, является левовращающим изомером. Синтети-
ческое ЛС представляет собой рацемат, уступающий по активности
L-эфедрину.
По химической структуре эфедрин близок к адреналину, но в от-
личие от него не содержит гидроксильных групп в ароматическом
кольце (рис. 2.13).

OH CH3
H
CH CH N
CH3
Рис. 2.13. Химическая структура эфедрина

Эфедрин имеет следующую направленность действия. Во-первых,


действуя пресинаптически на варикозные утолщения адренергических
волокон, он способствует высвобождению медиатора норадреналина.
Во-вторых, оказывает более слабое стимулирующее влияние непо-
средственно на адренорецепторы.

65
По основным эффектам эфедрин аналогичен адреналину. Он сти-
мулирует деятельность сердца, увеличивает артериальное давление,
вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику ки-
шечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглаз-
ное давление), вызывает гипергликемию.
У эфедрина выражено стимулирующее влияние на ЦНС. В этом
отношении он превосходит адреналин.
Существенным отличием эфедрина является его эффективность
при приеме внутрь. Он устойчив к действию МАО. В печени частично
дезаминируется (за счет других ферментов). Значительная часть эфед-
рина (примерно 40%) выводится почками в неизмененном виде.
Применяют эфедрин чаще в качестве бронхолитика, иногда – для
повышения артериального давления. Он эффективен при насморке
(местное сужение сосудов уменьшает секрецию слизистой оболочки
полости носа). Эфедрин используется также в офтальмологии для
расширения зрачка.
Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают
передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатиче-
ских (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.
Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах
осуществляется или путем блокады адренорецепторов, локализован-
ных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы), или за счет
уменьшения выделения медиатора норадреналина адренергическими
нервными окончаниями (симпатолитики).
В зависимости от преобладающего влияния на α- или β-адрено-
рецепторы среди адреноблокаторов выделяют α-адреноблокаторы и
β-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа ад-
ренорецепторов, – α-, β-адреноблокаторы.
α-Адреноблокаторы подразделяются на α1-, α2-адреноблокаторы
и α1-адреноблокаторы.
α1-, α2-Адреноблокатор фентоламин – производное имидазолина.
Характеризуется выраженным, но кратковременным α-адренобло-
кирующим действием. Снижает артериальное давление. Вызывает та-
хикардию (отчасти за счет блока пресинаптических α2-адрено-
рецепторов). Повышает моторику ЖКТ, увеличивает секрецию желез
желудка. На гипергликемический эффект адреналина фентоламин по-
чти не влияет. Из ЖКТ всасывается плохо. Выделяются фентоламин и
его метаболиты почками.
К веществам, обладающим преимущественным влиянием на пост-
синаптические α1-адренорецепторы, относится празозин. По α1-адрено-

66
блокирующей активности он превосходит фентоламин примерно в
10 раз. Основной эффект празозина – уменьшение артериального дав-
ления – обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей
степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы
сердца. Применяют в качестве антигипертензивного средства.
β-Адреноблокаторы подразделяются на β1-, β2-адреноблокаторы
(неселективные) и β1-адреноблокаторы (кардиоселективные).
Анаприлин вызывает эффекты, связанные с блокадой β1-адрено-
рецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений,
угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автома-
тизма атриовентрикулярного узла) и β2-адренорецепторов (сужение
кровеносных сосудов, повышение сократительной активности мио-
метрия).
Анаприлин практически полностью всасывается из ЖКТ. Значи-
тельная часть его метаболизируется в печени. Анаприлин и его мета-
болиты выделяются почками.
Применяют анаприлин при лечении ишемической болезни серд-
ца, артериальной гипертензии, стенокардии, нарушениях сердечного
ритма, в том числе и при тахикардии, вызванной тиреотоксикозом.
Также используют для профилактики приступов мигрени, для
уменьшения тремора, связанного с повышением симпатической ак-
тивности. Поскольку анаприлин оказывает угнетающее влияние на
ЦНС, его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чув-
ством тревоги.
β1-Адреноблокатор атенолол обладает низкой липофильностью,
плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому в от-
личие от анаприлина практически не оказывает действия на ЦНС.
Применяют атенолол при гипертонической болезни, стенокардии,
аритмиях сердца.
Веществом, блокирующим оба типа адренорецепторов, является
лабеталол. В результате блокады α1-адренорецепторов происходит
расширение периферических сосудов и снижение общего перифери-
ческого сопротивления. Вследствие блокады β1-адренорецепторов
сердца уменьшается частота и сила сердечных сокращений. Таким об-
разом, лабеталол в отличие от α-адреноблокаторов снижает артери-
альное давление, не вызывая тахикардии. Основным показанием к
применению лабеталола является гипертоническая болезнь. Блокада
β2-адренорецепторов может привести к повышению тонуса бронхов у
больных бронхиальной астмой.

67
Химические структуры блокаторов α- и β-адренорецепторов
приведены на рис. 2.14.

CH3

N
N CH2
N

H
OH

C N
O N N O CH3
HCl
N
O CH3
NH2

O CH2 CH CH2 NH CH CH3

OH CH3 HCl

в
Рис. 2.14. Химические структуры адреноблокаторов
(начало; окончание см. на с. 69):
а – фентоламин; б – празозин; в – анаприлин

68
O CH2 CH CH2 NH CH CH3

OH CH3

O
CH2 C
NH2
г

OH

CH CH2 NH CH CH2 CH2

CH3
O
C
OH NH2
д
Рис. 2.14. Окончание (начало см. на с. 68):
г – атенолол; д – лабеталол

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне ва-


рикозных утолщений адренергических волокон, т. е. действуют пре-
синаптически. На адренорецепторы не влияют.
К числу активных симпатолитиков относится производное гуани-
дина – октадин. Под воздействием октадина содержание норадрена-
лина в варикозных утолщениях уменьшается. Связано это с тем, что
октадин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными
утолщениями, так как сам подвергается нейрональному захвату за
счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейро-
нальных депо октадин замещает норадреналин.
Возможны также угнетающее влияние октадина на мембрану ве-
зикул и нарушение процесса депонирования норадреналина. Все это
приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадре-
налин в значительной степени инактивируется МАО, а также частично

69
выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В итоге
на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание
в них норадреналина значительно уменьшается. Поэтому в ответ на
стимулы количество выделяющегося в синаптическую щель медиа-
тора падает, следствием чего является снижение реакции эффекто-
ра. Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, со-
судах и других органах и тканях.
Октадин мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо
проникает через гематоэнцефалический барьер) и мозговом слое
надпочечников.
Основным эффектом октадина является постепенно развивающе-
еся стойкое снижение артериального давления. Обусловлено это
уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии,
угнетением прессорных рефлексов. При длительном применении ок-
тадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов.
Гипотензии может предшествовать непродолжительное повышение
артериального давления, обусловленное выделением из адренергиче-
ских окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердеч-
ного выброса и сужению сосудов.
Биотрансформация октадина происходит в печени. Неизмененный
октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резер-
пин – алкалоид раувольфии змеиной Rauvolfia serpentina. По химиче-
ской структуре резерпин является производным индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в ве-
зикулах, что приводит к снижению его содержания в варикозных
утолщениях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме вари-
козного утолщения свободного норадреналина дезаминируется, так
как резерпин (как и октадин) не угнетает МАО. Небольшая часть но-
радреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На его
нейрональный захват резерпин не влияет. Уменьшает содержание но-
радреналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и дру-
гих органах. Снижение уровня катехоламинов отмечается и в ЦНС.
Вследствие этого резерпин угнетает ЦНС. Он оказывает успокаиваю-
щее и слабое антипсихотическое действие.
Гипотензия при длительном введении резерпина связана со сни-
жением сердечного выброса, а также с уменьшением общего перифе-
рического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлек-
сов. Ганглиоблокирующими и адреноблокирующими свойствами ре-
зерпин не обладает.

70
Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к
преобладанию холинергических эффектов. Это проявляется бради-
кардией, повышением секреторной и двигательной активности ЖКТ,
миозом.
Химические структуры симпатолитиков представлены на
рис. 2.15.

NH
1 H SO
N CH2 CH2 NH C
2 2 4
NH2

H3C O H O CH3
C O N
H3C O

N
H3C O C O

O
H3C O
O CH3

б
Рис. 2.15. Химические структуры симпатолитиков:
а – октадин; б – резерпин

Используют октадин и резерпин при лечении гипертонической


болезни. Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем
резерпин. Иногда октадин назначают при глаукоме.
Привыкание к октадину и резерпину развивается очень медленно,
что является преимуществом перед другими ЛС, так как их применя-
ют обычно в течение длительного времени.

71
2.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Классификация средств, влияющих на ЦНС, приведена на


рис. 2.16.

¾ Опиоидные анальгетики
¾ Неопиоидные средства с анальгетической активностью
¾ Анальгетики со смешанным механизмом действия

Анальгезирующие средства

Средства, влияющие на центральную нервную систему

Средства для наркоза Психотропные средства

¾ Средства для ингаляционного наркоза ¾ Антипсихотические средства


¾ Средства для неингаляционного наркоза ¾ Антидепрессанты
¾ Нормотимические средства
¾ Анксиолитические средства
¾ Седативные средства
¾ Психостимуляторы
¾ Ноотропные средства

Рис. 2.16. Классификация средств, влияющих на ЦНС

Наркоз – обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся


выключением сознания, подавлением чувствительности (в первую
очередь болевой) и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелет-
ных мышц.
Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с
тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу воз-
буждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных им-
пульсов, изменяются корково-подкорковые взаимоотношения, функция
промежуточного мозга, среднего мозга, спинного мозга. Возникающая
функциональная дезинтеграция ЦНС, связанная с нарушением синап-
тической передачи, и обусловливает развитие наркоза.

72
Одной из концепций, объясняющих механизм действия средств
для наркоза, является липидная теория. Средства для наркоза относят-
ся к высоколипофильным веществам. Эти соединения легко растворя-
ются в липидном бислое мембран нейронов, что приводит к последу-
ющим конформационным изменениям ионных каналов и нарушению
трансмембранного транспорта ионов. Вещества этой группы повы-
шают проницаемость калиевых и уменьшают проницаемость быстрых
натриевых каналов, что, соответственно, вызывает гиперполяризацию
и нарушает процесс деполяризации мембран нейронов. В результате
нарушается межнейронная передача возбуждения, и развиваются тор-
мозные эффекты.
Кроме того, средства для наркоза уменьшают выделение ряда ме-
диаторов (ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина) в го-
ловном мозге.
Выделяют следующие стадии наркоза:
I – стадия анальгезии (утраты болевой чувствительности);
II – стадия возбуждения;
III – стадия хирургического наркоза: 1-й уровень – поверхност-
ный наркоз; 2-й уровень – легкий наркоз; 3-й уровень – глубокий
наркоз; 4-й уровень – сверхглубокий наркоз;
IV – агональная стадия.
Приведенная последовательность стадий наркоза справедлива
лишь в качестве общей схемы, так как стадия возбуждения при при-
менении ряда средств может практически отсутствовать, варьирует
выраженность стадии анальгезии и т. д.
Существенной характеристикой средств для наркоза является
наркотическая широта – диапазон между концентрацией, в которой
вещество вызывает наркоз, и его минимальной токсической концен-
трацией, при которой наступает угнетение жизненно важных центров
продолговатого мозга. О наркотической широте средств для ингаляци-
онного наркоза судят по их концентрации во вдыхаемом воздухе, а
средств для неингаляционного наркоза – по вводимым дозам. Есте-
ственно, что чем больше наркотическая широта, тем безопаснее ЛС.
При вдыхании средств для ингаляционного наркоза они путем
диффузии поступают из легких в кровь. Абсорбция вещества зависит
от его концентрации во вдыхаемом воздухе, объема и частоты дыха-
ния, поверхности и проницаемости альвеол, растворимости средств
для наркоза в крови и скорости кровотока в малом круге кровообра-
щения. Все это определяет скорость нарастания концентрации веще-
ства в крови и тканях, от которой зависит быстрота развития наркоза.

73
Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости (гало-
тан, севофлуран, диэтиловый эфир), а также газообразные вещества
(закись азота).
Галотан относится к фторсодержащим алифатическим соедине-
ниям. Характеризуется высокой наркотической активностью. Наркоз
наступает быстро (через 3–5 мин) с очень короткой стадией возбуж-
дения. Наркотическая широта галотана значительная.
Для действия галотана характерна брадикардия, связанная с по-
вышением тонуса блуждающих нервов (предупреждается введением
атропина). Артериальное давление галотан снижает. Происходит это в
результате угнетения сосудодвигательного центра и симпатических
ганглиев (галотан заметно усиливает действие ганглиоблокирующих
веществ), а также прямого миотропного влияния на сосуды. При при-
менении галотана возможны сердечные аритмии. Галотан угнетает
секреторную активность слюнных, бронхиальных, желудочных желез.
Из новых фторсодержащих соединений к наиболее совершенным
ЛС относится севофлуран. Он вызывает быстрое развитие наркоза, ха-
рактеризуется легкой управляемостью эффекта и, соответственно,
быстрым выходом из наркоза, не раздражает слизистые оболочки
верхних дыхательных путей, отрицательное влияние на функцию
внутренних органов незначительно. На сердечно-сосудистую систему,
включая мозговое кровообращение, и дыхание воздействует в не-
большой степени.
Диэтиловый эфир обладает высокой активностью и большой
наркотической широтой. Вызывает выраженную анальгезию и миоре-
лаксацию.
Наркоз при применении диэтилового эфира развивается медлен-
но; выражена длительная стадия возбуждения, характерен медленный
выход из наркоза (в течение 30 мин). Для полного восстановления
функций головного мозга после прекращения наркоза необходимо не-
сколько часов. Диэтиловый эфир раздражает дыхательные пути, в связи
с чем усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез, возможны
рефлекторное угнетение дыхания и частоты сердечных сокращений,
рвота. Пары диэтилового эфира легко воспламеняются и образуют с
воздухом взрывоопасные смеси. В настоящее время диэтиловый эфир
для наркоза применяется крайне редко.
Закись азота обладает низкой наркотической активностью и
может вызывать стадию хирургического наркоза только в гиперба-
рических условиях (94–95% закиси азота во вдыхаемом воздухе).
Использовать такие концентрации невозможно, так как наступает

74
резкая гипоксия. В связи с этим в анестезиологии обычно применяют
смесь 80% закиси азота и 20% кислорода. При этом выражена аналь-
гезия, но не развивается необходимая глубина наркоза и отсутствует
достаточная релаксация скелетной мускулатуры. В лучшем случае
эффект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза.
Исходя из этого, закись азота обычно сочетают с другими, более ак-
тивными средствами для наркоза (например, галотаном). Для получе-
ния необходимой релаксации скелетных мышц закись азота комбини-
руют с курареподобными веществами. Пробуждение наступает прак-
тически в первые минуты после прекращения ингаляции.
Закись азота не метаболизируется в организме, выводится прак-
тически полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковре-
менном применении практически отсутствуют, но при длительных
ингаляциях возможно развитие лейкопении, мегалобластической ане-
мии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окислением кобальта в мо-
лекуле витамина В12 под действием закиси азота, что приводит к не-
достаточности витамина.
Химические структуры средств для ингаляционного наркоза
представлены на рис. 2.17.

F3C CH Cl F3C CH O CH2

Br CF3 F

а б

CH3 CH2 O CH2 CH3 N2 O


в г
Рис. 2.17. Химические структуры средств для ингаляционного наркоза:
а – галотан; б – севофлуран; в – диэтиловый эфир; г – закись азота

Средства для неингаляционного наркоза обычно применяют па-


рентерально, реже – энтерально. Из парентеральных путей их введе-
ния наибольшее распространение получил внутривенный.
Пропанидид отличается очень быстрым наступлением наркоза
(через 30–40 с) без стадии возбуждения. Стадия хирургического нар-
коза продолжается примерно 3 мин, еще через 2–3 мин восстанавли-
вается сознание. Кратковременность действия пропанидида объясня-
ется его быстрым гидролизом холинэстеразой плазмы крови. После-

75
наркозного угнетения ЦНС не отмечается. Возможны небольшая та-
хикардия, некоторая гипотензия. Пропанидид оказывает умеренное
раздражающее действие, что обычно проявляется гиперемией и боле-
выми ощущениями по ходу вены. Возможно образование тромбов.
Тиопентал натрия – производное барбитуровой кислоты. Отли-
чается высокой наркотической активностью и быстрым развитием
наркотического действия. Вследствие высокой липофильности тио-
пентал натрия быстро проникает в ткани мозга и уже через 1 мин по-
сле внутривенного введения вызывает наркоз без стадии возбуждения.
Длительность наркоза составляет 15–25 мин. После выхода из наркоза
развивается продолжительный посленаркозный сон. Этот феномен
связан с особенностью фармакокинетики вещества: тиопентал натрия
накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях
мозга снижается. Это определяет небольшую продолжительность дей-
ствия ЛС. Последующее медленное выделение вещества из жировой
ткани в кровь определяет способность тиопентала вызывать посленар-
козный сон.
Оксибутират натрия по химическому строению и свойствам
близок к ГАМК, медиатору ЦНС. Хорошо проникает через гематоэн-
цефалический барьер. Оказывает седативное, снотворное, наркотиче-
ское и антигипоксическое действие. Анальгетический эффект выра-
жен в небольшой степени. При сочетании с другими средствами для
наркоза оксибутират натрия повышает их активность, не влияя на ток-
сичность. Вызывает выраженную релаксацию скелетных мышц. Ста-
дия возбуждения обычно не возникает. Стадия хирургического нарко-
за наступает через 30–40 мин после внутривенной инъекции (вводят
ЛС медленно). Длительность наркоза составляет 1,5–3,0 ч.
Химические структуры средств для неингаляционного наркоза
приведены на рис. 2.18.

O CH3
O C2H5
C CH2 O CH2 C N
H7C3 O C2H5
O
а
Рис. 2.18. Химические структуры средств для неингаляционного наркоза
(начало; окончание см. на с. 77):
а – пропанидид

76
H
O
N C2H5
NaS
N CH CH2 CH2 CH3
O
CH3

O
HO CH2 CH2 CH2 C
ONa
в
Рис. 2.18. Окончание (начало см. на с. 76):
б – тиопентал натрия; в – оксибутират натрия

Анальгезирующие средства (анальгетики) – средства, которые


при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чув-
ствительность. Они не вызывают потерю сознания, не угнетают дру-
гие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не
нарушают двигательных функций.
Среди опиоидных анальгетиков широкое распространение в ме-
дицинской практике получил алкалоид морфин. Выделяют его из
опия, который является застывшим млечным соком, вытекающим из
надрезов головок мака снотворного Papaver somniferum. Всего опий
содержит более 20 алкалоидов.
Морфин – основной алкалоид опия – представляет собой произ-
водное фенантрена. Обладает достаточно выраженной избирательно-
стью болеутоляющего действия, механизм которого обусловлен его
взаимодействием с опиоидными рецепторами.
Успокаивающее действие морфина связано с его влиянием на
нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую рети-
кулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую
систему и гипоталамус.
Одно из типичных проявлений психотропного действия морфи-
на – вызываемое им состояние эйфории, которая заключается в

77
повышенном настроении, ощущении душевного комфорта, положи-
тельном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспек-
тив независимо от реальной действительности.
В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при бла-
гоприятных условиях способствует развитию сна.
Одним из проявлений центрального действия морфина служит
снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплоре-
гуляции, расположенного в гипоталамусе.
Наблюдаемое при введении морфина сужение зрачков также име-
ет центральный генез и обусловлено возбуждением центров глазодви-
гательного нерва.
Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его
действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр дыха-
ния. Морфин угнетает центр дыхания, снижая его чувствительность к
углекислому газу. При отравлении морфином смерть наступает от па-
ралича дыхательного центра.
Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и об-
ладает выраженной противокашлевой активностью.
Таким образом, воздействие морфина на ЦНС довольно разно-
образно.
Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомы-
шечные органы, содержащие опиоидные рецепторы.
Со стороны ЖКТ наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и
кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей
продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника.
Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделе-
ние желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику.
Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из ки-
шечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор.
Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточ-
ников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя
мочеотделение.
Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц,
что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы
мышц, так и с высвобождением гистамина.
Из ЖКТ морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того,
значительная его часть инактивируется в печени при первом
прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и
выраженного эффекта вещество вводят парентерально. Длительность
анальгезирующего действия морфина составляет 4–6 ч.

78
Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо
кровоснабжаемых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных
мышцах морфин накапливается в меньшей степени, но вследствие
большой общей массы они служат основным его резервуаром.
Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо
(в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Однако при
ацетилировании двух гидроксильных групп морфин превращается в
активный метаболит – диацетилморфин (героин), который значитель-
но быстрее проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани
мозга, где оказывает анальгетический эффект. В мозге диацетилмор-
фин гидролизуется до моноацетилморфина и далее – до морфина.
Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных
групп позволяет ему легко конъюгировать с глюкуроновой кислотой.
Морфин-6-глюкуронид обладает большей анальгетической активно-
стью и действует несколько продолжительнее, чем морфин. У боль-
ных с почечной недостаточностью может происходить накопление ак-
тивных метаболитов, что ведет к более продолжительной и выражен-
ной анальгезии.
Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выде-
ляются преимущественно почками и в небольшом количестве (7–10%) –
ЖКТ, куда попадают с желчью.
Кодеин – алкалоид опия – представляет собой монометилирован-
ное производное морфина.
Для использования в качестве ЛС кодеин синтезируют из морфи-
на. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина.
Кодеин по сравнению с морфином в большей степени угнетает
кашлевой центр, поэтому его применяют как противокашлевое
средство.
В качестве антагонистов наркотических анальгетиков использу-
ются налоксон и налтрексон. Эти вещества блокируют все типы
опиоидных рецепторов, поэтому устраняют как анальгезирующее
действие наркотических анальгетиков, так и вызываемую ими эйфо-
рию, угнетение дыхания и другие эффекты.
Налоксон вводят внутривенно или внутримышечно. Действие
наступает быстро (приблизительно через 1 мин) и продолжается до 2–4 ч.
Налтрексон примерно в 2 раза активнее налоксона и действует
более продолжительно (24–48 ч). Из побочных эффектов может вы-
звать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, су-
ставные боли. Предназначен только для энтерального применения.
Используется в комплексе лечения опиоидных наркоманий.

79
Химические структуры опиоидных анальгетиков и их антагони-
стов представлены на рис. 2.19.

CH3 CH3

N N

HO O OH H3C O O OH

а б

CH CH2 CH2

CH2 CH2 CH

N N CH2

HO HO

HO O O HO O O

в г
Рис. 2.19. Химические структуры опиоидных анальгетиков
и их антагонистов:
а – морфин; б – кодеин; в – налоксон; г – налтрексон

Интерес к неопиоидным средствам с анальгетической актив-


ностью обусловлен поиском эффективных болеутоляющих средств,
не вызывающих наркоманию.
Парацетамол – ненаркотический анальгетик – производное п-ами-
нофенола. Обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием.
Противовоспалительная активность отсутствует. Анальгетическое
действие связано с ингибированием циклооксигеназы в ЦНС.

80
Химическая структура парацетамола изображена на рис. 2.20.

HO NH C CH3

O
Рис. 2.20. Химическая структура парацетамола

Основной недостаток парацетамола – небольшая терапевтиче-


ская широта. Токсические дозы превышают максимальные терапев-
тические всего в 2–3 раза. При остром отравлении парацетамолом
возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с на-
коплением токсичного метаболита – N-ацетил-п-бензохинонимина.
При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за
счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инак-
тивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного
метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это
приводит к некрозу клеток печени. Лечение острых отравлений па-
рацетамолом включает промывание желудка, применение активиро-
ванного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образо-
вание глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс
конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в
первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые из-
менения клеток.
К анальгетикам со смешанным механизмом действия относит-
ся трамадол, химическая структура которого приведена на рис. 2.21.

H3C O
CH3
CH2 N
CH3

HO

Рис. 2.21. Химическая структура трамадола

Трамадол взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также


влияет на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции
проведения болевых стимулов. Сродство к опиоидным рецепторам
значительно меньше, чем у морфина. Неопиоидный компонент

81
анальгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотони-
на и норадреналина. Одним из проявлений этого эффекта служит
усиление спинальных тормозных серотонинергических и адренер-
гических влияний на межнейронную передачу ноцицептивных им-
пульсов.
Трамадол по активности уступает морфину. Анальгетическое
действие практически не сопровождается угнетением дыхания, сни-
жением моторики ЖКТ, повышением тонуса мочевыводящих путей.
В сравнении с морфином обладает незначительным наркогенным по-
тенциалом.
Длительность анальгезирующего действия составляет 3–5 ч. Ме-
таболизируется в печени. Выводятся трамадол и его метаболиты
почками.
Слабым антидотом трамадола является налоксон.
Психотропные средства применяют при нарушениях психиче-
ской деятельности.
Нейролептики (антипсихотические средства) оказывают ан-
типсихотическое и седативное действие. Антипсихотический эффект
проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов
(бреда, галлюцинаций). Психоседативное действие характеризуется
общим успокоением, сопровождающимся устранением аффектив-
ной напряженности, снижением беспокойства, тревоги, двигатель-
ной активности.
Антипсихотические средства принято подразделять на так назы-
ваемые «типичные» и «атипичные». Основное различие заключается в
том, что для «типичных» средств характерен такой побочный эффект,
как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают пар-
кинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных»
средств этот эффект наблюдается относительно редко и выражен в
небольшой степени.
Аминазин – «типичное» антипсихотическое средство – является
производным фенотиазина. Для аминазина характерны антипсихо-
тическое и седативное действие, а также способность вызывать экс-
трапирамидные расстройства (при длительном применении). Ока-
зывает миорелаксирующее действие, проявляющееся снижением
двигательной активности. Аминазин угнетает центр теплорегуля-
ции. Обладает противорвотным эффектом. Кроме того, аминазину
присущи некоторые м-холиноблокирующие свойства. Это проявля-
ется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и
пищеварительных желез.

82
Сульпирид – «атипичное» антипсихотическое средство – является
производным замещенных бензамидов. Обладает достаточно выражен-
ной антипсихотической активностью. Для сульпирида характерно про-
тиворвотное действие. Вызывает незначительный седативный эффект.
Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени.
Химические структуры антипсихотических средств представлены
на рис. 2.22.

N Cl
CH3
CH2 CH2 CH2 N
CH3
а

O O O

S C NH CH2
H2N N
O CH3
C2H5

б
Рис. 2.22. Химические структуры антипсихотических средств:
а – аминазин; б – сульпирид

Антидепрессанты – средства, применяемые для лечения депрес-


сий. В зависимости от механизма действия антидепрессанты подраз-
деляются на средства, блокирующие нейрональный захват моноами-
нов, и ингибиторы МАО.
К средствам неизбирательного действия, блокирующим нейро-
нальный захват моноаминов (серотонина и норадреналина), относится
трициклическое соединение амитриптилин. Антидепрессивное дей-
ствие у амитриптилина сочетается с выраженным седативным эффек-
том, значительной м-холиноблокирующей активностью и антигиста-
минными свойствами.

83
К средствам, избирательно угнетающим нейрональный захват се-
ротонина, относится флуоксетин. По химическому строению является
производным феноксипропиламина. Обладает высокой антидепрес-
сивной активностью. Практически отсутствует седативный эффект.
Оказывает незначительное м-холиноблокирующее действие.
Средством избирательного действия, блокирующим нейрональ-
ный захват норадреналина, является мапротилин. Антидепрессивное
действие мапротилина сопровождается анксиолитическим и слабым
седативным эффектом. Обладает умеренной м-холиноблокирующей
активностью.
При участии МАО происходит окислительное дезаминирование
моноаминов, что приводит к их инактивации. Различают МАО-А и
МАО-В. МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и се-
ротонин, а МАО-В – дофамин. Антидепрессивное действие ингибито-
ров МАО зависит от ингибирования МАО-А, в результате чего в тка-
нях мозга повышается содержание норадреналина и серотонина.
Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются
на средства неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и из-
бирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.
Ниаламид – производное гидразина – необратимо и неизбира-
тельно блокирует как МАО-А, так и МАО-В. Оказывает антиде-
прессивное и психостимулирующее действие. Обладает гепатоток-
сичностью.
Ингибитором МАО избирательного действия является тетрацик-
лическое соединение пиразидол. По химическому строению относится
к производным индола. Антидепрессивное действие пиразидола соче-
тается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулиру-
ющим (на фоне угнетения) эффектом.
Химические структуры антидепрессантов приведены на рис. 2.23.

CH3

CH CH2 CH2 N CH3

а
Рис. 2.23. Химические структуры антидепрессантов
(начало; окончание см. на с. 85):
а – амитриптилин

84
H
F3C O CH CH2 CH2 N
CH3

H
CH2 CH2 CH2 N
CH3
в

O C NH NH CH2 CH2 C NH CH2

N
г

CH3

H
д
Рис. 2.23. Окончание (начало см. на с. 84):
б – флуоксетин; в – мапротилин; г – ниаламид; д – пиразидол

85
Нормотимические средства применяют при маниакально-
депрессивном психозе.
В медицинской практике для лечения и профилактики маний в
основном используют соли лития (карбонат, хлорид, ацетат, цитрат).
Механизм действия солей лития до конца не выяснен. Считают,
что ионы Li+ через быстрые натриевые каналы проходят внутрь клетки,
где частично замещают ионы Na+. Однако кинетика ионов Li+ отлича-
ется от таковой ионов Na+. Ионы Li+ более медленно выходят из клеток
и нарушают скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов Na+,
а также распределение ионов K+, что может сказываться на процессе
деполяризации.
Из солей лития наиболее часто назначают лития карбонат, кото-
рый характеризуется отсутствием выраженного седативного эффекта.
Токсическое действие развивается при превышении терапевтической
концентрации в 2–3 раза. В этом случае возникают рвота, атаксия, су-
дороги, возможна коматозная реакция.
Вводят лития карбонат только энтерально. Хорошо всасывается
из тонкой кишки. Проникает через гематоэнцефалический барьер, хо-
тя и медленно. Выделяется литий почками.
Анксиолитические средства (анксиолитики) применяют при
невротических и неврозоподобных состояниях. Анксиолитический
эффект проявляется в уменьшении внутреннего напряжения, устране-
нии беспокойства, тревоги, страха. Анксиолитики не вызывают экс-
трапирамидных нарушений.
Наиболее широко используются бензодиазепиновые анксиолити-
ки. Бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и се-
дативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они
способствуют наступлению сна. Психотропное действие преимуще-
ственно связывают с их влиянием на лимбическую систему.
Бензодиазепины вызывают миорелаксацию. Обладают противо-
судорожной активностью. В больших дозах могут вызвать амнезию.
На вегетативную иннервацию не влияют (м-холиноблокирующие,
ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсут-
ствуют).
Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко
проникают через гематоэнцефалический и другие биологические ба-
рьеры. Хорошо всасываются из ЖКТ, в основном из двенадцатиперст-
ной кишки. Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связыва-
ется с белками плазмы (70–90%). Кроме того, значительные количества
бензодиазепиновых анксиолитиков депонируются в жировой ткани.

86
Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества бен-
зодиазепинов в неизмененном виде выводятся преимущественно поч-
ками, частично – кишечником.
При применении бензодиазепинов могут наблюдаться побочные
эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение
памяти, слабость, головная боль, тошнота, кожные высыпания.
Одним из наиболее эффективных бензодиазепиновых анксиоли-
тиков является феназепам.
Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим
действием и минимальным седативно-гипнотическим эффектом, так
называемые «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу
можно отнести мезапам.
Химические структуры бензодиазепиновых анксиолитических
средств представлены на рис. 2.24.

H CH3
O
N N

N N
Br Cl Cl

а б
Рис. 2.24. Химические структуры бензодиазепиновых анксиолитических средств:
а – феназепам; б – мезапам

К седативным средствам относятся соли брома, препараты ва-


лерианы, пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим
эффектом. Механизм действия седативных средств заключается в
усилении процессов торможения в ЦНС.
Из солей брома наиболее часто используют бромид натрия и
бромид калия. Применяют бромиды при неврозах, повышенной раз-
дражительности, бессоннице.
Из ЖКТ соли брома всасываются хорошо. Выделяются в основ-
ном почками в течение длительного времени.
В организме бромиды кумулируют и могут быть причиной хро-
нического отравления – бромизма. Проявляется это общей затормо-

87
женностью, апатией, нарушением памяти. Раздражающее действие
бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровож-
дается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.
Препараты валерианы (настой, настойка, экстракт) получают из
корневища и корней валерианы лекарственной Valeriana officinalis,
которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой
кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, не-
которые алкалоиды, дубильные вещества.
Седативными свойствами обладают также препараты пустыр-
ника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопаст-
ного Leonurus quinquelobatus и пустырника сердечного Leonurus car-
diac. Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные
вещества.
Психостимуляторы повышают настроение, способность к вос-
приятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они
уменьшают чувство усталости, улучшают физическую и умственную
работоспособность, временно снижают потребность во сне и пище.
Фенамин представляет собой фенилалкиламин. Механизм воз-
буждающего действия фенамина связан с его способностью высво-
бождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин.
Выделившиеся катехоламины стимулируют соответствующие рецеп-
торы, имеющиеся в ЦНС. Кроме того, фенамин несколько уменьшает
нейрональный захват норадреналина и дофамина.
Для фенамина характерно влияние на пищевой центр, располо-
женный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода.
Из ЖКТ всасывается хорошо. Быстро проникает через гематоэн-
цефалический барьер.
Применяют фенамин при невротических субдепрессиях, а также
при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся
сонливостью.
Кофеин – производное метилксантина – алкалоид, содержащийся
в листьях чая Thea sinensis, семенах кофе Coffea arabica, какао
Theobroma cacao. У кофеина сочетаются психостимулирующие и ана-
лептические свойства. Особенно выражено у него прямое возбужда-
ющее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психи-
ческую деятельность, повышает умственную и физическую работо-
способность, двигательную активность. После его приема появляется
бодрость, временно устраняются утомление, сонливость.
Влияние на высшую нервную деятельность зависит от дозы кофе-
ина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает

88
стимулирующее действие, в больших – угнетающее. При этом следует
учитывать, что для слабого типа нервной системы эффект возбужде-
ния достигается введением небольших доз кофеина, тогда как для
сильного типа требуются существенно большие дозы.
Аналептическая активность связана с влиянием кофеина на цен-
тры продолговатого мозга. Он оказывает прямое стимулирующее дей-
ствие на дыхательный и сосудодвигательный центры. Кроме того, ко-
феин возбуждает центры блуждающих нервов. На спинной мозг дей-
ствует только в больших дозах.
Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые
области. Так, коронарные сосуды чаще всего расширяются. Вместе с
тем мозговые сосуды несколько тонизируются. На другие гладкомы-
шечные органы (бронхи, желчные пути) кофеин оказывает умеренное
миотропное спазмолитическое действие, на скелетные мышцы – сти-
мулирующее.
Еще более сложно изменяется артериальное давление, так как оно
зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Если ис-
ходное артериальное давление нормальное, кофеин не изменяет или
очень незначительно повышает его. Если кофеин введен на фоне ги-
потензии, артериальное давление повышается (нормализуется).
Кофеин повышает основной обмен. Увеличивает гликогенолиз,
вызывая гипергликемию. Повышает липолиз (содержание свободных
жирных кислот в плазме увеличивается). В больших дозах вызывает
высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников.
Кофеин хорошо всасывается из кишечника. Основная его часть
подвергается биотрансформации (деметилируется, окисляется). Около
10% кофеина выделяется почками в неизмененном виде.
Применяют кофеин для стимуляции психической деятельности,
при утомлении, мигрени, гипотензии.
Химические структуры психостимуляторов приведены на
рис. 2.25.

CH3
1 H SO
CH2 CH NH2
2 2 4.
а
Рис. 2.25. Химические структуры психостимуляторов
(начало; окончание см. на с. 90):
а – фенамин

89
CH3

N O
N

N N
CH3
O
CH3
б
Рис. 2.25. Окончание (начало см. на с. 89):
б – кофеин

Ноотропные средства активируют высшие интегративные


функции головного мозга. Основным проявлением действия ноотро-
пов служит их способность оказывать благоприятное влияние на обу-
чение и память при их нарушении.
Пирацетам, химическая структура которого представлена на
рис. 2.26, является циклическим производным ГАМК.

CH2 C NH2

N O

Рис. 2.26. Химическая структура пирацетама

Оказывает благоприятное стимулирующее влияние на умствен-


ную деятельность (мышление, обучение, память) при ее недоста-
точности. Важное свойство пирацетама – его антигипоксическое
действие.
Пирацетам быстро всасывается из кишечника, проникает через
гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Из организма выде-
ляется в основном почками, преимущественно в неизмененном виде.
Применяют пирацетам при умственной недостаточности, обуслов-
ленной хроническими сосудистыми и дегенеративными поражениями
головного мозга (при слабоумии, связанном со старческим возрастом,
атеросклерозом, травмой черепа), у умственно отсталых детей.

90
2.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Классификация средств, влияющих на сердечно-сосудистую


систему, приведена на рис. 2.27.

Гипертензивные средства

Кардиотонические средства Противоаритмические средства

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

Средства, применяемые при недостаточности Гипотензивные средства


коронарного кровообращения

¾ Средства, используемые при инфаркте миокарда

¾ Нейротропные средства
¾ Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы
¾ Миотропные средства
¾ Мочегонные средства

Рис. 2.27. Классификация средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему

Кардиотонические средства (кардиотоники) – средства, стиму-


лирующие деятельность сердца. Различают сердечные гликозиды и
кардиотонические средства негликозидной структуры.
Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения,
которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они по-
вышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее эффек-
тивную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при
лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается
на фоне ишемической болезни сердца, при поражениях миокарда раз-
ной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона, или
генина) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная

91
(циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у боль-
шинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон
может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глю-
козой, D-цимарозой и др. Число сахаров в молекуле – от 1 до 4.
Кардиотонический эффект сердечных гликозидов определяется
структурой агликона, а растворимость в воде и липидах, биодоступ-
ность, способность к кумуляции и экскреция – сахаристой частью.
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов
связан с их ингибирующим влиянием на Na+,K+-АТФ-азу мембраны
кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока ионов Na+ и K+.
В итоге содержание ионов K+ внутри кардиомиоцитов снижается, a
ионов Na+ – повышается. При этом разница между внутри- и внекле-
точной концентрацией ионов Na+ уменьшается, что понижает транс-
мембранный Na+/Са2+-обмен. Последнее снижает интенсивность выве-
дения ионов Са2+, что способствует увеличению его содержания в сар-
коплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою
очередь это стимулирует поступление извне дополнительных коли-
честв ионов Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На
этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение
ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличива-
ется содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспечи-
вает кардиотонический эффект. Ионы Са2+ взаимодействуют с тропо-
ниновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократи-
тельные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миози-
ном, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.
Дигитоксин – гликозид, содержащийся в листьях наперстянки
пурпуровой Digitalis purpurea. Является липофильным соединением,
поэтому почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность ди-
гитоксина составляет 95–100%. Назначают дигитоксин внутрь в виде
таблеток. Кардиотонический эффект развивается через 2–4 ч, дости-
гая максимума через 8–12 ч. С белками плазмы крови связывается на
90–97%. Дигитоксин метаболизируется в печени и в виде метаболитов
выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в ки-
шечник, где снова реабсорбируется и поступает в печень. Поскольку
дигитоксин в значительной степени связывается с белками, медленно
инактивируется и выводится из организма, он обладает выраженной
способностью к кумуляции.
Дигоксин – гликозид наперстянки шерстистой Digitalis lanata.
По сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью.
Хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность дигоксина составляет

92
60–85%. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается
через 1–2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном
введении действие наступает через 20–30 мин и достигает максимума
через 3 ч. Дигоксин в меньшей степени, чем дигитоксин связывается с
белками плазмы крови (на 25–30%). Метаболизируется дигоксин
только в небольшой степени и в неизмененном виде (70–80% от при-
нятой дозы) выводится почками. В связи с меньшей способностью
связываться с белками и более быстрым по сравнению с дигитокси-
ном выведением из организма дигоксин меньше кумулирует.
Строфантин К – сердечный гликозид, выделенный из семян
строфанта Комбе Strophanthus Kombe. Представляет собой смесь
гликозидов – К-строфантина-β и К-строфантозида. Является гидро-
фильным соединением. Практически не всасывается из ЖКТ, поэтому
вводят внутривенно. Действие строфантина начинается через 5–10 мин,
достигая максимума через 15–30 мин. Выводится почками в неизме-
ненном виде. Строфантин практически не связывается с белками
плазмы крови и не кумулирует в организме.
Химические структуры сердечных гликозидов представлены на
рис. 2.28.

O O
CH3

H3C

OH
O

CH3
O

O
OH
3

H
а
Рис. 2.28. Химические структуры сердечных гликозидов
(начало; продолжение и окончание см. на с. 94–95):
а – дигитоксин

93
O O
HO
CH3

H3C

OH
O

CH3
O

O
OH 3

H
б

O O
O CH3

H C

OH
CH3
O
OH O
R CH2OH
R= O O
OH OCH3
OH
OH
в
Рис. 2.28. Продолжение (начало см. на с. 93, окончание – на с. 95):
б – дигоксин; в – К-строфантин-β

94
CH3
O
CH2OH CH2OH
R= O O O
OH OH OCH3
O
OH
OH OH
г
Рис. 2.28. Окончание (начало см. на с. 93–94):
г – К-строфантозид

Стимулирующим влиянием на сердце обладают также кардиото-


нические средства негликозидной структуры. Однако они вызыва-
ют многие нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой
системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают приме-
нение этих средств в качестве кардиотоников.
Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со
стимуляцией β-адренорецепторов сердца. При этом активируется аде-
нилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоци-
тах цАМФ, и, соответственно, увеличивается концентрация ионов Ca2+.
В итоге возрастает сила сердечных сокращений.
Дофамин действует на дофаминовые рецепторы, а также, явля-
ясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует
α- и β-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах дофамин
оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции
β-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением по-
чечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые ре-
цепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном
шоке.
Химическая структура дофамина изображена на рис. 2.29.

HO

HO CH2 CH2 NH2

Рис. 2.29. Химическая структура дофамина

95
Более избирательно действует производное дофамина – добута-
мин, являющийся β1-адреномиметиком (см. подразд. 2.1). Он характе-
ризуется выраженной кардиотонической активностью. Используют
добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его де-
компенсации.
Противоаритмические средства – средства, применяемые при
нарушениях ритма сокращений сердца.
Нарушения ритма сердечных сокращений обусловлены изменени-
ями автоматизма и (или) проводимости проводящей системы и мы-
шечных клеток сердца. Патологические изменения автоматизма про-
являются нарушением генерации импульсов в физиологическом води-
теле ритма либо возникновением эктопических водителей ритма.
Нарушения проводимости проявляются в разных степенях блока про-
ведения по проводящей системе сердца.
Различают противоаритмические средства, используемые при та-
хиаритмиях и экстрасистолии, и противоаритмические средства, при-
меняемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости.
К средствам, используемым при тахиаритмиях и экстрасистолии,
относятся блокаторы натриевых каналов, блокаторы кальциевых ка-
налов, блокаторы калиевых каналов, β-адреноблокаторы, соли калия и
магния, сердечные гликозиды и аденозин.
Хинидин – алкалоид коры хинного дерева – является правовраща-
ющим изомером хинина. Блокируя натриевые каналы, хинидин
уменьшает входящий натриевый ток, генерирующий потенциал дей-
ствия. Хинидин действует на все отделы сердца. Вследствие угнете-
ния автоматизма, увеличения длительности реполяризации и, соответ-
ственно, потенциала действия и эффективного рефрактерного периода,
а также снижения проводимости хинидин эффективен при аритмиях,
связанных с нарушением автоматизма и проводимости.
Хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва
на сердце (за счет м-холиноблокирующих свойств), а также несколько
уменьшает кардиотропные симпатические влияния. Блокирующее
воздействие на α-адренорецепторы проявляется также в отношении
периферических сосудов (несколько снижается общее перифериче-
ское сопротивление). Хинидин уменьшает сократимость миокарда.
Хинидин полностью всасывается из ЖКТ. Инактивируется в пе-
чени. Неизмененный хинидин (около 20%) и продукты его превраще-
ния выводятся почками.
Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в
угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход

96
внеклеточных ионов Ca2+ внутрь клетки), обусловленном преимуще-
ственно блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. Последние
открываются при деполяризации клеточной мембраны. Кальциевые
каналы, регулируемые рецепторами, блокируются в меньшей степени.
В итоге происходят угнетение проводимости и увеличение эффектив-
ного рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле. Благо-
даря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют по-
ступлению к желудочкам сердца стимулов чрезмерно высокой частоты,
что нормализует их деятельность. Кроме того, блокаторы кальциевых
каналов подавляют автоматизм синусно-предсердного узла, снижая
скорость диастолической деполяризации. Преимущественное их влия-
ние на синусно-предсердный и предсердно-желудочковый узлы обу-
словлено активацией обоих узлов входящим кальциевым током. Угне-
тение тока ионов Ca2+ в мышечные клетки проявляется также в сниже-
нии сократимости миокарда и расширении коронарных сосудов.
К числу блокаторов кальциевых каналов, обладающих выражен-
ной противоаритмической активностью, относится верапамил. Явля-
ется дифенилалкиламином. Хорошо всасывается из кишечника. Выде-
ляется с мочой и желчью в неизмененном виде (3–4%) и в виде конъ-
югатов. Применяется верапамил при суправентрикулярных аритмиях
и стенокардии.
Дофетилид обладает избирательным и выраженным блокирую-
щим влиянием на калиевые каналы сердца. Пролонгирует эффектив-
ный рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и, соответствен-
но, увеличивает продолжительность вызванных потенциалов дей-
ствия. Не снижает сократительную активность миокарда.
Хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность – более 90%. Ча-
стично метаболизируется в печени (около 20%). Неизмененный дофе-
тилид и его метаболиты выделяются почками.
Используется дофетилид в основном при суправентрикулярных
аритмиях (мерцаниях, трепетаниях предсердий).
Важную роль в регуляции функции сердца играет адренергиче-
ская иннервация. Ее возбуждение сопровождается повышением часто-
ты и силы сокращений предсердий и желудочков. Скорость проведе-
ния импульсов в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом
узлах возрастает. Увеличивается автоматизм. Указанные изменения
связаны с возбуждением β1-адренорецепторов сердца.
Повышение тонуса адренергической иннервации и высвобожде-
ние значительных количеств адреналина из надпочечников, как и уве-
личение чувствительности миокарда к катехоламинам, могут быть

97
причиной аритмий сердца, поэтому в качестве противоаритмических
средств большой интерес представляют β-адреноблокаторы (см. под-
разд. 2.1). Широкое распространение в медицинской практике полу-
чил анаприлин. Его антиаритмическая активность в основном связана
с тем, что он блокирует β-адренорецепторы и тем самым устраняет
влияние на сердце адренергической иннервации, а также циркулиру-
ющего в крови адреналина. При этом подавляется активность синус-
ного узла, а также эктопических очагов возбуждения. Анаприлин
урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный ре-
фрактерный период предсердно-желудочкового узла, уменьшает ав-
томатизм клеток сердца, угнетает проводимость в предсердно-
желудочковом узле и снижает возбудимость. Применение анаприлина
сопровождается угнетением сократимости миокарда. Работа сердца
при этом понижается. Используют анаприлин при суправентрикуляр-
ных и желудочковых аритмиях.
В качестве противоаритмических средств применяют также β1-адре-
ноблокаторы (например, атенолол).
При многих нарушениях ритма сердечных сокращений, особенно
связанных с уменьшением содержания ионов K+ в плазме крови и в
миокарде, эффективен калия хлорид. Ионы K+ вызывают урежение
ритма сердечных сокращений, снижают сократительную активность,
угнетают проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. В ма-
лых концентрациях ионы K+ расширяют коронарные сосуды, а в
больших – суживают их. Из ЖКТ ионы K+ всасываются быстро и пол-
но. Выделяются почками.
Противоаритмической активностью обладают и соли магния
(например, магния сульфат, магния хлорид). Они особенно эффектив-
ны при гипомагниемии.
При некоторых аритмиях используют также сердечные гликозиды
(например, дигитоксин, дигоксин). Основное показание к их примене-
нию – суправентрикулярные тахиаритмии.
Противоаритмической активностью обладает также аденозин. По
химической структуре аденозин относится к нуклеозидам. Угнетает
атриовентрикулярную проводимость и сократимость миокарда, рас-
ширяет коронарные сосуды.
Аденозин может быть использован для купирования суправен-
трикулярных тахиаритмий. Его эффект обусловлен выраженным угне-
тением атриовентрикулярной проводимости.
Существенное влияние на сердце оказывает и холинергическая
иннервация. Правый блуждающий нерв вызывает угнетение синусно-

98
предсердного узла, а левый – предсердно-желудочкового узла. При
повышении тонуса блуждающих нервов происходит снижение частоты
сердечных сокращений, уменьшается сократимость предсердий и, воз-
можно, желудочков. Автоматизм клеток предсердий снижается, ско-
рость проведения в предсердно-желудочковом узле падает. При чрез-
мерно высоком тонусе блуждающего нерва может возникнуть пред-
сердно-желудочковый блок. В случае развития синусно-предсердной
или предсердно-желудочковой блокады, а также при брадиаритмиях
показаны вещества, устраняющие тормозные влияния блуждающих
нервов на сердце, – м-холиноблокаторы (см. подразд. 2.1). Из них
применяют атропин. Более целесообразно назначение четвертичных
аммониевых солей атропина (или других м-холиноблокаторов), не
проникающих в ЦНС.
При брадиаритмиях и нарушении проводимости также использу-
ют β-адреномиметики (например, изадрин; см. подразд. 2.1).
Химические структуры противоаритмических средств представ-
лены на рис. 2.30.

CH CH2

HO CH
N
H3C O

N
а

CH3

H3C CH

H3C O (CH2)2 N (CH2)3 C O CH3

H3C O CH3 CN O CH3

б
Рис. 2.30. Химические структуры противоаритмических средств
(начало; окончание см. на с. 100):
а – хинидин; б – верапамил

99
CH3 CH3

O S O CH3 O S O

N (CH2)2 N (CH2)2 O N

H H
в

NH2
N N
HO CH2 N N
O

OH OH

г
Рис. 2.30. Окончание (начало см. на с. 99):
в – дофетилид; г – аденозин

Недостаточность коронарного кровообращения приводит к


уменьшению кровоснабжения миокарда (в результате снижается по-
ступление кислорода к тканям сердца) и развитию ишемической бо-
лезни сердца.
Одним из основных проявлений ишемической болезни сердца яв-
ляется инфаркт миокарда.
При инфаркте миокарда, особенно если он осложнен кардиоген-
ным шоком, используется комплекс ЛС.
Так, для устранения болевого синдрома назначают опиоидные
анальгетики (например, морфин; см. подразд. 2.2) и средство для
наркоза закись азота (см. подразд. 2.2). В связи с тем, что при инфарк-
те миокарда, как правило, возникают аритмии, широкое применение
при этой патологии получили противоаритмические средства. Для вос-
становления нарушенной гемодинамики при соответствующих пока-
заниях используют сердечные гликозиды (например, строфантин К),

100
вазопрессорные средства (например, норадреналин, мезатон; см. под-
разд. 2.1). При спазме артериол и ишемии тканей могут быть полезны
α-адреноблокаторы (например, фентоламин; см. подразд. 2.1). Для
профилактики тромбообразования целесообразно применение анти-
коагулянтов (например, гепарина; см. подразд. 2.4) и антиагрегантов
(см. подразд. 2.4). Кроме того, используют целый ряд симптоматиче-
ских средств, корректоры кислотно-основного состояния, плазмоза-
менители и др.
Гипотензивные средства снижают системное артериальное
давление. Применяют их главным образом при артериальной гипер-
тензии.
Нейротропные средства – средства, уменьшающее стимулиру-
ющее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую
систему.
Нейротропные средства подразделяются на средства, понижаю-
щие тонус вазомоторных центров, ганглиоблокаторы, симпатолитики
и адреноблокаторы.
К нейротропным средствам, снижающим тонус вазомоторных
центров, относится производное имидазолина – клофелин.
Гипотензивное действие клофелина связано со стимулирующим
влиянием на постсинаптические α2-адренорецепторы и имидазоли-
новые I1-рецепторы нейронов ядер солитарного тракта в ростральной
вентролатеральной части продолговатого мозга. Это в свою очередь
приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолгова-
того мозга и снижению тонуса симпатической иннервации. В резуль-
тате происходит подавление спонтанной эфферентной импульсации
уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно
повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипо-
тензия связана со снижением как работы сердца (возникает бради-
кардия), так и общего периферического сопротивления сосудов.
Вследствие снижения тонуса симпатических нервов понижается вы-
свобождение ренина. Стимулируя периферические пресинаптические
α2-адренорецепторы, клофелин уменьшает высвобождение из вари-
козных утолщений медиатора норадреналина. Однако это лишь не-
которое дополнение к основному центральному действию ЛС. Паде-
нию артериального давления может предшествовать кратковремен-
ная гипертензия.
Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются
также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры
тела.

101
Химическая структура клофелина изображена на рис. 2.31.

Cl
N
NH
N
Cl
H
Рис. 2.31. Химическая структура клофелина

Клофелин хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальный гипо-


тензивный эффект развивается через 2–4 ч. Выделяется в основном
почками.
Применяют клофелин при гипертонической болезни и гипертен-
зивных кризах.
Ганглиоблокаторы – эффективные гипотензивные вещества, од-
нако в настоящее время они утратили свою значимость в качестве ЛС,
используемых при лечении гипертонической болезни. Это объясняет-
ся тем, что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием
только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и пара-
симпатические ганглии. Последнее проявляется рядом неблагоприят-
ных побочных эффектов. Так, в результате угнетения парасимпатиче-
ских ганглиев отмечается снижение тонуса кишечника, нарушение ак-
комодации, сухость слизистой оболочки полости рта.
Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой
гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей
используют преимущественно ганглиоблокаторы короткого действия
(например, гигроний, арфонад; см. подразд. 2.1). Кроме того, ган-
глиоблокаторы применяют при гипертензивных кризах, а также при
отеке легких и мозга.
Для лечения гипертонической болезни иногда используют симпа-
толитики, которые избирательно выключают адренергическую иннер-
вацию. Они блокируют эфферентные импульсы на уровне перифери-
ческих адренергических окончаний, истощая в них запасы медиатора
норадреналина. Это ведет к ухудшению работы сердца и к снижению
тонуса периферических сосудов.
К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое
снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин (см.
подразд. 2.1). У резерпина, являющегося также антипсихотическим
средством, имеется и центральный компонент действия (седативное

102
действие). Октадин в ЦНС не проникает. Для обоих симпатолитиков
характерен значительный латентный период.
Из ЖКТ октадин и резерпин всасываются относительно хорошо.
Привыкания к ним почти не возникает. Однако оба ЛС вызывают
много побочных эффектов, которые ограничивают их применение.
Из адреноблокаторов (см. подразд. 2.1) наибольшее внимание
привлекают β-адреноблокаторы. Их гипотензивное действие включает
ряд компонентов. Они снижают как сердечный выброс, так и общее
периферическое сопротивление сосудов. β-Адреноблокаторы угнета-
ют пресинаптические β2-адренорецепторы (устраняют их стимулиру-
ющее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают
выделение ренина (блок β1-адренорецепторов). Кроме того, их гипо-
тензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС.
При длительном применении β-адреноблокаторов наступает от-
четливое снижение артериального давления. В связи с этим одним из
показаний к их назначению является гипертоническая болезнь. Разли-
чают β-адреноблокаторы неизбирательного (например, анаприлин;
блокирует β1- и β2-адренорецепторы) и избирательного (например,
атенолол; блокирует главным образом β1-адренорецепторы) действия,
а также адреноблокаторы, обладающие одновременно β- и α-адрено-
блокирующей активностью (например, лабеталол).
α-Адреноблокаторы, блокирующие одновременно α1- и α2-адрено-
рецепторы (например, фентоламин), могут быть рекомендованы при
повышении артериального давления, связанном с содержанием в кро-
ви высоких концентраций адреналина. Для систематического приме-
нения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипо-
тензии (иногда их применяют при гипертензивных кризах).
Вместе с тем созданы α-адреноблокаторы, которые блокируют
преимущественно постсинаптические α1-адренорецепторы, практиче-
ски не влияя на пресинаптические α2-адренорецепторы (например,
празозин). При действии празозина в адренергических синапсах со-
храняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит
избыточного высвобождения норадреналина (выраженная тахикардия
не возникает). Гипотензивный эффект празозина связан со снижением
общего периферического сопротивления, обусловленным расширени-
ем резистивных сосудов. Секрецию ренина не повышает.
Празозин хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эф-
фект развивается через 4–5 ч и сохраняется около 10 ч. Празозин вы-
деляется в основном кишечником в виде метаболитов.

103
Применяют празозин при гипертонической болезни, сердечной
недостаточности, а также при доброкачественной гиперплазии пред-
стательной железы.
Ренин-ангиотензиновая система – физиологическая гумораль-
ная система регуляции сосудистого тонуса, с повышением активности
которой часто связано развитие гипертонической болезни. Под влия-
нием ренина, который выделяется юкстагломерулярными клетками
почек, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I. В дальнейшем
из ангиотензина I образуется вазоактивный ангиотензин II, представ-
ляющий собой октапептид.
К средствам, снижающим активность ренин-ангиотензи-
новой системы, относятся ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензи-
новых рецепторов и ингибиторы вазопептидаз.
Большой интерес представляют средства, ингибирующие АПФ.
Последний является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II). Об-
разуется в эндотелии сосудов, легких, почках и периферических тка-
нях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина I в высо-
коактивный ангиотензин II.
Первым непептидным ингибитором АПФ был каптоприл, исполь-
зуемый и в настоящее время. Он обладает высоким сродством к АПФ,
намного превышающим таковое для ангиотензина I. На центральную
и вегетативную нервную систему каптоприл не влияет.
Из ЖКТ всасывается хорошо. В ЦНС не проникает. Выделяются
каптоприл и его метаболиты почками.
Применяют каптоприл при артериальной гипертензии, а также
при застойной сердечной недостаточности и ишемической болезни
сердца.
Важно учитывать, что ингибиторы АПФ полностью не блокируют
биосинтез ангиотензина II. Это обусловлено тем, что во многих тка-
нях обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы –
от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ан-
гиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в
сердце переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степе-
ни связан с ферментом химазой (сериновая протеаза) и рядом других
ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензи-
новой системы можно достигнуть только блокаторами ангиотензино-
вых рецепторов.
Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов являет-
ся производное имидазола – лозартан. Он устраняет все эффекты ан-
гиотензина II (вазопрессорное действие, стимуляцию адренергической

104
иннервации и др.). Снижает артериальное давление благодаря умень-
шению общего периферического сопротивления. Обладает диуретиче-
ским (натрийуретическим) эффектом.
При приеме внутрь быстро всасывается. В организме из него об-
разуется активный длительно действующий метаболит, являющийся
неконкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов. Мета-
болит в 10–40 раз активнее лозартана. Через гематоэнцефалический
барьер лозартан и его метаболит практически не проникают.
Применяют лозартан при артериальной гипертензии.
Омапатрилат – гипотензивное средство, являющееся ингибито-
ром вазопептидаз. К последним относятся ферменты клеточных мем-
бран из группы цинкметаллопептидаз: АПФ и нейтральная эндопеп-
тидаза. Первый фермент, как уже отмечалось, способствует образова-
нию вазопрессорного соединения ангиотензина II, а второй участвует
в деструкции ряда вазодилатирующих пептидов (натрийуретических
пептидов, брадикинина, адреномедулина). Омапатрилат ингибирует
оба фермента и благодаря этому снижает образование ангиотензина II
и одновременно повышает содержание указанных пептидов с вазоди-
латирующим действием. В итоге систолическое и диастолическое
давление снижаются. При этом создаются благоприятные условия
и для функционирования сердца.
Омапатрилат хорошо и быстро всасывается из ЖКТ. Метаболизи-
руется в основном в печени. Выводятся метаболиты почками.
Омапатрилат используется для лечения артериальной гипертен-
зии, хронической сердечной недостаточности и других сердечно-
сосудистых заболеваний.
Химические структуры средств, снижающих активность ренин-
ангиотензиновой системы, представлены на рис. 2.32.

OH

O C
N CH3

O C CH CH2 SH

а
Рис. 2.32. Химические структуры средств, снижающих активность
ренин-ангиотензиновой системы (начало; окончание см. на с. 106):
а – каптоприл

105
CH2 OH
Cl
N CH2
N
C4H9
N N
N N

H
б

O OH
C
O
N
CH2 CH C NH

SH O S

в
Рис. 2.32. Окончание
(начало см. на с. 105):
б – лозартан; в – омапатрилат

Основным механизмом гипотензивного действия миотропных


средств является снижение тонуса гладких мышц и расширение
сосудов.
Хорошо известно, что ионы Ca2+ играют существенную роль в
поддержании тонуса гладких мышц кровеносных сосудов. Поэтому
нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приво-
дит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии.
К блокаторам кальциевых каналов относится фелодипин. Биодо-
ступность при энтеральном введении составляет 15–20%, он почти
полностью связывается с белками плазмы крови. Интенсивно метабо-
лизируется в печени. Выделяются метаболиты почками.
Назначают фелодипин при артериальной гипертензии и стено-
кардии.

106
Ряд гипотензивных средств способствует открытию калиевых
каналов в мембранах гладкомышечных клеток артерий. Это приво-
дит к усилению выхода ионов K+ и развитию гиперполяризации мем-
браны гладкомышечных клеток. При этом гиперполяризация мем-
браны препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых ка-
налов, вследствие чего снижается внутриклеточная концентрация
ионов Ca2+. В результате уменьшается тонус сосудов и снижается ар-
териальное давление.
К активаторам калиевых каналов относится миноксидил. Хорошо
всасывается из ЖКТ. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч. Ос-
новная его часть метаболизируется и выделяется почками.
Применяют миноксидил при тяжелых формах гипертензии.
Химические структуры миотропных средств приведены на
рис. 2.33.

H3C N CH3
O

H3C O C C O C2H5 H2N N NH2

O O N

Cl N

Cl

а б
Рис. 2.33. Химические структуры миотропных средств:
а – фелодипин; б – миноксидил

При лечении гипертонической болезни часто используют моче-


гонные средства (диуретики), которые способствуют выведению
из организма ионов Na+ и Cl−, а также изоосмотических количеств
воды.
Из диуретиков для снижения артериального давления назнача-
ют дихлотиазид, химическая структура которого изображена ниже
(рис. 2.34).

107
H

Cl N
H2N N H
S S
O O O O
Рис. 2.34. Химическая структура дихлотиазида

Гипертензивные средства – средства, применяемые при лечении


артериальной гипотензии.
В качестве гипертензивных средств используют адреналин, нора-
дреналин и мезатон, являющиеся адреномиметиками (см. под-
разд. 2.1), а также ангиотензинамид.
По химической структуре ангиотензинамид представляет собой
амид естественного прессорного вещества ангиотензина II, образую-
щегося в организме.
Основным в действии ангиотензинамида является его сосудосу-
живающий эффект. В этом отношении он превосходит по активности
норадреналин примерно в 40 раз. Прессорный эффект ангиотензина-
мида связан с его действием на ангиотензиновые рецепторы артериол.
При этом тонус вен возрастает незначительно. Наиболее сильно сужи-
ваются артериальные сосуды внутренних органов, кожных покровов,
а также почек. Прямого влияния на сердце и его кровоснабжение ан-
гиотензинамид практически не оказывает. Аритмии не вызывает.
Возникающие изменения функции сердца (например, брадикар-
дия) имеют вторичный характер и являются реакцией на повышение
артериального давления.
Вводят внутривенно. Действует очень кратковременно. Более
50% ангиотензина II разрушается за один кругооборот крови, поэтому
наиболее целесообразна инфузия растворов ангиотензинамида с опре-
деленной скоростью, обеспечивающей необходимый уровень артери-
ального давления. При этом следует учитывать, что артериолы спаз-
мируются и это может нарушать микроциркуляцию в тканях. Попа-
дание ЛС в окружающие вену ткани не приводит к их некрозу (в от-
личие от норадреналина). Применяют ангиотензинамид при острой
артериальной гипотензии.
Из побочных эффектов возможны кожные аллергические реак-
ции, головная боль.

108
2.4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ

Классификация средств, влияющих на систему крови,


представлена на рис. 2.35.

¾ Средства, стимулирующие эритропоэз


¾ Средства, угнетающие эритропоэз

¾ Средства, стимулирующие лейкопоэз


¾ Средства, угнетающие лейкопоэз
Средства, влияющие на эритропоэз

Средства, регулирующие Средства, влияющие на лейкопоэз


кроветворение

Средства, влияющие на систему крови

Средства, влияющие на тромбообразование

Антиагреганты Средства, влияющие на свертывание крови

¾ Средства, понижающие свертывание крови


¾ Средства, повышающие свертывание крови

Рис. 2.35. Классификация средств, влияющих


на систему крови

Средства, регулирующие кроветворение, стимулируют или


тормозят образование форменных элементов крови – эритроцитов и
лейкоцитов. Выделяют средства, влияющие на эритропоэз, и средства,
влияющие на лейкопоэз.
Средства, влияющие на эритропоэз, подразделяют на средства,
стимулирующие эритропоэз, и средства, угнетающие эритропоэз.
Средства, стимулирующие эритропоэз, используют для лече-
ния анемий.

109
Анемия – состояние, характеризующееся уменьшением количе-
ства эритроцитов в периферической крови. Одним из основных при-
знаков, по которым классифицируются анемии, является цветовой по-
казатель, отражающий степень насыщения эритроцитов гемоглоби-
ном. В норме цветовой показатель равен 0,85–1,0. В зависимости от
величины этого показателя различают гипохромные анемии, при ко-
торых дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цвето-
вой показатель значительно меньше 1), и гиперхромные анемии, при
которых отмечается больший дефицит эритроцитов по сравнению с
гемоглобином (цветовой показатель больше 1).
Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной
анемии, основную роль играют препараты железа.
Основой развития гипохромной анемии является недостаточное
образование гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с
дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.
Железо содержится в организме в количестве 2–5 г. Основная его
часть входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тка-
невых депо (в костном мозге, печени, селезенке).
Из ЖКТ всасывается только ионизированное железо, причем луч-
ше всего в виде ионов Fe2+. В связи с этим наличие хлористоводород-
ной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную фор-
му) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает ионы Fe3+ в ионы Fe2+)
способствует всасыванию железа из ЖКТ. Всасывание происходит
главным образом в тонкой кишке за счет активного транспорта и пу-
тем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок
апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним
комплекс – ферритин. После прохождения кишечного барьера железо
в сыворотке крови вступает в связь с β1-глобулином – трансферрином.
В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным
тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в
построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них железо
находится в связанном состоянии. Интенсивность всасывания железа
зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транс-
порте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечни-
ка, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо). Выво-
дится железо ЖКТ, почками и потовыми железами.
Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной
анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасы-
вания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного
сульфат. Если всасывание железа из ЖКТ нарушено, используют

110
препараты для парентерального введения, например ферковен (содер-
жит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов).
При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты
кобальта. Одним из них является коамид. По химической структуре
представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом нико-
тиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует
усвоению железа для образования гемоглобина. Вводят подкожно.
За последние годы арсенал противоанемических средств попол-
нился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся
фактором роста, регулирующим эритропоэз. По химической структу-
ре представляет собой гликопротеин. В организме эритропоэтин в ос-
новном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках по-
чек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и диффе-
ренцировку красных кровяных клеток.
В медицинской практике используют эпоэтин альфа и эпоэтин
бета – рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, получен-
ные методом генной инженерии. Применяют их при анемии, связан-
ной с хронической недостаточностью почек, злокачественными опу-
холями, СПИДом, при анемии у недоношенных детей.
При гиперхромной анемии используют цианокобаламин и фолие-
вую кислоту, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
Цианокобаламин (витамин В12) назначают при злокачественной
анемии. Возникновение злокачественной анемии связано с нарушени-
ем всасывания цианокобаламина, так как у таких больных отсутствует
внутренний фактор Касла (по химической структуре – гликопротеин).
В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желуд-
ка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонкой кишке.
Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует кар-
тину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нару-
шения и поражения слизистой оболочки языка.
Фолиевую кислоту (витамин В9) назначают при макроцитарной
анемии. В организме фолиевая кислота превращается в фолиниевую,
которая и обладает физиологической активностью.
Для лечения злокачественной анемии фолиевую кислоту отдельно
не назначают, так как она не только не устраняет патологические из-
менения со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Норма-
лизуется лишь формула крови. В связи с этим при злокачественной
анемии фолиевая кислота комбинируется с цианокобаламином.
Химические структуры средств, стимулирующих эритропоэз,
приведены на рис. 2.36.

111
H2N C Cl C NH2

O N Co N O

Cl
а
O
O
H2N C CH2 CH2 CH3
CH3
CH2 C NH2
H2N C CH2
CN CH2 CH2 C NH2
H3C N N
O
H3C Co O
N N CH3
H2N C CH2
CH3
O H3C CH2
CH3 CH2 CH2 C NH2

CH2 O

O C

NH
CH3
CH2 N

N CH3
CH3 CH O

O P O HO

O
O
HO CH2
б
Рис. 2.36. Химические структуры средств, стимулирующих эритропоэз
(начало; окончание см. на с. 113):
а – коамид; б – цианокобаламин

112
OH
N CH2 NH C NH CH C OH
N
O CH2 O
H2N N N

CH2

O C OH
в
Рис. 2.36. Окончание (начало см. на с. 112):
в – фолиевая кислота

Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полиците-


мии. К ним относится раствор фосфата натрия, меченного фосфо-
ром-32. Применение его приводит не только к снижению числа эрит-
роцитов, но и тромбоцитов. Дозируют в милликюри.
Средства, влияющие на лейкопоэз, подразделяют на средства,
стимулирующие лейкопоэз, и средства, угнетающие лейкопоэз.
Средства, стимулирующие лейкопоэз, используют для лечения
лейкопении и агранулоцитоза.
Лейкопения – уменьшение числа лейкоцитов в периферической
крови. Агранулоцитоз – состояние, обусловленное резким снижением
в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.
Пентоксил по химической структуре является производным пи-
римидина (рис. 2.37). Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление
ран, обладает противовоспалительным эффектом.

OH
CH2 OH
N

HO N CH3
Рис. 2.37. Химическая структура пентоксила

При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирую-


щие лейкопоэз. Путем генной инженерии создан рекомбинантный
человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
ЛС получило название филграстим. Он является гликопротеином.

113
Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия.
Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников
гранулоцитов и активность зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).
Назначают при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапи-
ей опухолей, при лейкопении, вызванной различными инфекциями,
при пересадке костного мозга, в комплексной терапии СПИДа.
Средства, угнетающие лейкопоэз, используют при лейкозах и
лимфогранулематозе (например, тиофосфамид, меркаптопурин; см.
подразд. 2.8).
Средства, влияющие на тромбообразование, подразделяются
на антиагреганты и средства, влияющие на свертывание крови.
Остановку кровотечения (гемостаз) обеспечивает тромбообра-
зующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), кото-
рая функционально взаимосвязана с тромболитической (фибрино-
литической) системой. В организме эти две системы находятся в
динамическом равновесии, и в зависимости от конкретных условий
преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и воз-
никает кровотечение, сосуд спазмируется, активируются агрегация
тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотече-
ние останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбооб-
разования не происходит, так как оно лимитируется процессом
фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспе-
чивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходи-
мость сосуда. При нарушенном равновесии между свертывающей и
противосвертывающей системами может возникать либо повышен-
ная кровоточивость, либо тромбоз.
Антиагреганты – средства, уменьшающие агрегацию тромбоци-
тов. Агрегация тромбоцитов регулируется системой «тромбоксан –
простациклин». Оба соединения образуются из циклических эндопе-
роксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахи-
доновой кислоты, и действуют соответственно на тромбоксановые и
простациклиновые рецепторы.
Тромбоксан А2 повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает
выраженную вазоконстрикцию. Синтезируется в тромбоцитах. Ме-
ханизм повышения агрегации тромбоцитов связан со стимуляцией
фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на
тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол-
1,4,5-трифосфата и диацилглицерола, и таким путем повышается со-
держание в тромбоцитах ионов Са2+. Тромбоксан – соединение очень
нестойкое.

114
Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбо-
цитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ,
серотонин, катехоламины.
Прямо противоположную роль играет простациклин (простаглан-
дин I2). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодила-
тацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации
тромбоцитов. В больших концентрациях простациклин угнетает адге-
зию тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (пре-
пятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтезируется в основ-
ном эндотелием сосудов. Простациклин циркулирует также в крови.
Основное его действие заключается в том, что он стимулирует про-
стациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и по-
вышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (внутри-
клеточное содержание ионов Са2+ снижается).
Помимо простациклина, агрегацию понижают окись азота, гепа-
рин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина.
В медицинской практике в качестве антиагреганта широко при-
меняется ацетилсалициловая кислота (аспирин). Антиагрегантное
действие аспирина связано с его ингибирующим влиянием на синтез
тромбоксана А2 в тромбоцитах. Ацетилсалициловая кислота необра-
тимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое ацетилиро-
вание фермента) и таким образом нарушает образование из арахидо-
новой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников
тромбоксана, при этом уменьшается не только синтез тромбоксана в
тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках
сосудов. Однако путем подбора соответствующих доз и режима дози-
рования можно добиться преимущественного действия ацетилсалици-
ловой кислоты на синтез тромбоксана. Это связано с существенными
различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.
Тромбоциты – безъядерные клетки – не имеют системы ресинте-
за белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксиге-
назу. Поэтому при необратимом ингибировании циклооксигеназы
нарушение синтеза тромбоксана сохраняется на протяжении всей
жизни тромбоцита – в течение 7–10 дней. Однако вследствие образо-
вания новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалици-
ловой кислоты продолжается меньший период времени, поэтому для
достижения стабильного эффекта ЛС рекомендуют назначать 1 раз
в сутки.
В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, в ре-
зультате чего ее активность восстанавливается уже через несколько

115
часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кисло-
той. Поэтому при назначении ЛС 1 раз в сутки не происходит суще-
ственного снижения синтеза простациклина.
Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30%
подвергается пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего
ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной кро-
ви. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кро-
вотоке, аспирин действует в более высоких концентрациях, чем на эн-
дотелиальные клетки системных сосудов. Поэтому для подавления
синтеза тромбоксана в тромбоцитах необходимы меньшие дозы аце-
тилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина
в клетках эндотелия. При увеличении дозы ацетилсалициловой кисло-
ты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более
выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного
эффекта ЛС. В связи с указанными особенностями ацетилсалицило-
вую кислоту в качестве антиагреганта рекомендуют назначать в не-
больших дозах (обычно 100 мг) 1 раз в сутки.
Нитроаспирин – синтетическое ЛС, отщепляющее в организме
оксид азота (II). Как известно, последний является одним из эндо-
генных антиагрегантных соединений. Таким образом, угнетение агре-
гации тромбоцитов нитроаспирином обусловлено ингибированием
циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана)
и продукцией оксида азота (II). Отрицательное влияние на слизистую
оболочку ЖКТ у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у
ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, благодаря высвобождению
оксида азота (II) ЛС оказывает антигипертензивное действие.
Таким образом, ацетилсалициловая кислота и нитроаспирин
снижают агрегацию тромбоцитов за счет угнетения тромбоксановой
системы.
Вторая возможность уменьшения агрегации тромбоцитов заклю-
чается в стимуляции простациклиновых рецепторов. С этой целью
назначают препарат простациклина – эпопростенол. Принцип анти-
агрегантного действия простациклина рассмотрен выше. Кроме того,
он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления.
Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии.
Относительно недавно появилась принципиально новая группа
антиагрегантов, действующих на гликопротеиновые рецепторы
(GP IIb/IIIa) тромбоцитов.
Абциксимаб – неконкурентный блокатор гликопротеиновых ре-
цепторов тромбоцитов. Представляет собой Fab-фрагмент химерных

116
человеческих/мышиных моноклональных антител. Препятствует свя-
зыванию фибриногена и ряда других соединений с гликопротеино-
выми рецепторами. Благодаря этому абциксимаб уменьшает агрега-
цию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максималь-
ный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее
80% гликопротеиновых рецепторов. Абциксимаб обладает также ан-
тикоагулянтной активностью. Используют при хирургических вме-
шательствах на коронарных сосудах при стенокардии, инфаркте
миокарда.
Вводят абциксимаб внутривенно путем инфузии. Связывание с
рецепторами происходит через 5–30 мин. Максимальный эффект
развивается примерно через 2 ч. После прекращения введения абцик-
симаба выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные яв-
ления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться бо-
лее 10 дней.
Эптифибатид – конкурентный блокатор гликопротеиновых ре-
цепторов тромбоцитов. Является синтетическим циклическим пепти-
дом, содержащим 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток –
дезаминоцистеинил. Эптифибатид специфично связывается с глико-
протеиновыми рецепторами, препятствуя взаимодействию с ними фиб-
риногена. Вводится внутривенно. Антиагрегантный эффект наступает
в течение 5 мин и исчезает через 4–6 ч после прекращения инфузии.
Эптифибатид назначают при нестабильной стенокардии для профи-
лактики инфаркта миокарда.
К конкурентным блокаторам гликопротеиновых рецепторов отно-
сится также непептидное соединение тирофибан. Тирофибан вводят
внутривенно. Скорость наступления эффекта, продолжительность
действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида.
Тиклопидин – производное тиенопиридина – является пролекар-
ством. В печени из него образуется активный метаболит, который и
обеспечивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необрати-
мо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и устра-
няет активацию гликопротеиновых рецепторов. В результате наруша-
ется агрегация тромбоцитов. Тиклопидин эффективен при энтеральном
введении. Действие развивается постепенно и достигает максимума
через 3–5 дней. Применяют при нестабильной стенокардии для про-
филактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботиче-
ских осложнений после операций на сердце и сосудах и др.
Химические структуры средств, уменьшающих агрегацию тром-
боцитов, представлены на рис. 2.38.

117
O

HO C O C CH3

O CH2 O NO2

C O

O C CH3

O
б

OH

CH3 (CH2)4 CH CH CH OH

HO CH (CH2)3 C
O
O
в

O O
O (CH2)4
CH3 (CH2)3 S NH
N
HO C CH CH2
H
O
г
Рис. 2.38. Химические структуры средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов
(начало; окончание см. на с. 119):
а – ацетилсалициловая кислота; б – нитроаспирин;
в – эпопростенол; г – тирофибан

118
CH2 N S

Cl
д
Рис. 2.38. Окончание (начало см. на с. 118):
д – тиклопидин

Средства, влияющие на свертывание крови, подразделяются


на средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты), и
средства, повышающие свертывание крови.
Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания
крови. В зависимости от направленности действия различают анти-
коагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы
свертывания непосредственно в крови) и антикоагулянты непрямого
действия (вещества, которые угнетают синтез факторов свертыва-
ния крови в печени).
К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин – есте-
ственное противосвертывающее вещество, образующееся в организме
тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содер-
жатся в печени и легких.
По химическому строению гепарин является мукополисахаридом,
состоящим из остатков повторяющихся дисахаридов – α-D-глюко-
замина и уроновых кислот, соединенных 1,4-гликозидными связями
(рис. 2.39). Большинство остатков α-D-глюкозамина сульфатировано
по амино- и гидроксильной группе; небольшая часть аминогрупп мо-
жет быть ацетилирована. Звенья уроновой кислоты представляют со-
бой остатки L-идуроновой кислоты или эпимерные остатки D-глюку-
роновой кислоты. Благодаря наличию значительного количества от-
рицательно заряженных сульфатных и карбоксильных групп молекула
гепарина представляет собой сильный природный полианион, способ-
ный к образованию комплексов с белками, участвующими в сверты-
вании крови.
Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболоч-
ки кишечника свиней и из легких крупного рогатого скота. В резуль-
тате получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной
цепи и различной молекулярной массой (от 3 до 40 кДа). Средняя
молекулярная масса гепаринов, используемых в качестве ЛС, колеб-
лется от 15 до 20 кДа.

119
CH2OSO3
O
OH
O
O O
COO NHSO3
OH

OSO3
n

CH2OSO3
O
OH
COO
O
O O
OH NHSO3

OH
n

б
Рис. 2.39. Химическая структура гепарина:
а – полисахаридная цепь из L-идуроновой кислоты
и α-D-глюкозамина;
б – полисахаридная цепь из D-глюкуроновой кислоты
и α-D-глюкозамина

Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме


крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), уско-
ряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд
факторов, активирующих свертывание крови. Нарушается переход
протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин.

120
Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее ча-
сто его используют внутривенно. Действие наступает быстро и в зави-
симости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин инактивируется в
печени ферментом гепариназой.
Гепарин выпускают также для наружного применения при флеби-
тах, тромбофлебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных ге-
матомах. Одним из таких ЛС является лиотон 1000 (гепарин натрия
в виде геля).
Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина
отмечена способность снижать содержание в крови липидов за счет
высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидролизу-
ет сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высво-
бождением свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.
Количество гепарина измеряется в ЕД по его физиологической
активности – способности предотвращать свертывание крови (1 ЕД =
= 0,0077 мг международного стандарта гепарина; 1 мг гепарина =
= 130 ЕД).
Создана новая группа антикоагулянтов – низкомолекулярные ге-
парины, состоящие из фрагментов гепарина с молекулярной массой от
1 до 10 кДа (в среднем 4–5 кДа). Получают их путем фракционирова-
ния, гидролиза или деполимеризации обычного гепарина.
Низкомолекулярные гепарины обладают выраженной антиагре-
гантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости
крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что
они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха.
Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отли-
чие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингиби-
рующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти ЛС мало связы-
ваются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина.
Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжи-
тельно, чем гепарин. Вводят только подкожно. Дозируют в ME (1 мг
низкомолекулярного гепарина = 100 МЕ).
Низкомолекулярные гепарины применяют для профилактики и
лечения тромбоза глубоких вен, для предупреждения тромбоэмболии
легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте
миокарда.
К низкомолекулярным гепаринам относится тинзапарин натрия,
полученный из стандартного гепарина методом ферментативной де-
полимеризации с помощью гепариназы, продуцируемой бактериями
Flavobacterium heparinum.

121
Химическая структура тинзапарина натрия представлена на
рис. 2.40.

COONa CH2OSO3Na
O O
OH O Фрагмент
фрагмент OH OH

OSO3Na NHSO3Na
n

CH2OR R2
O O
Фрагмент
фрагмент = OH R3 O
OH
O

NHR1 OR

Рис. 2.40. Химическая структура тинзапарина натрия:


n = 1–25; R = H или SO3Na;
R1 = H или SO3Na или COCH3;
R2 = H и R3 = COONa
либо R2 = COONa и R3 = H

Антагонистом гепарина является протамина сульфат. Протами-


ны – низкомолекулярные белки, обладающие выраженными основ-
ными свойствами, обусловленными наличием в их составе 60–85% ар-
гинина; выделены из спермы рыб. Взаимодействуя с гепарином, инак-
тивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса.
Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД
гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолеку-
лярных гепаринов.
Представляет интерес гирудин – белок с молекулярной массой
7 кД, продуцируемый медицинскими пиявками Hirudo medicinalis.
Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует

122
его без участия антитромбина III. Вводят внутривенно. Антагони-
стов нет.
Антикоагулянтом прямого действия также является гидроцитрат
натрия. Механизм его противосвертывающего действия заключается
в связывании ионов Са2+ (образуется кальция цитрат), необходимых
для превращения протромбина в тромбин. Используется гидроцитрат
натрия для стабилизации крови при консервации.
Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами ви-
тамина K1. Принцип их действия заключается в том, что они ингиби-
руют редуктазу эпоксида витамина K и препятствуют восстановлению
K1-эпоксида в активную форму витамина K, что блокирует синтез
факторов свертывания крови. Таким образом, антикоагулянты непря-
мого действия угнетают в печени зависимый от витамина K синтез
протромбина, проконвертина и ряда других факторов.
Антикоагулянты непрямого действия характеризуются значи-
тельным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта.
Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назна-
чении развивается через 1–2 дня, общая продолжительность дей-
ствия составляет до 2–4 дней. Кроме того, обладают способностью к
кумуляции.
Варфарин – один из наиболее широко применяемых антикоагу-
лянтов непрямого действия. По химической структуре является про-
изводным 4-оксикумарина (рис. 2.41).

O O
O

CH CH2 C CH3
OH

Рис. 2.41. Химическая структура


варфарина

Хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность – около 100%. Для


достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97%
варфарина связывается с белками плазмы крови. Большая часть мета-
болизируется в печени. Антикоагулянтной активностью метаболиты
практически не обладают.

123
Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками
(около 92%). Восстановление свертываемости крови после прекраще-
ния введения ЛС происходит через 4 дня.
Серьезный побочный эффект – кровотечения, возникающие на
фоне имеющейся патологии либо при передозировке ЛС. Кроме того,
варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.
Средства, повышающие свертывание крови, применяют для оста-
новки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.
Местно для остановки кровотечений используют тромбин (пре-
парат естественного тромбина), губки гемостатические.
К средствам резорбтивного действия относятся витамин K1 (фил-
лохинон), витамин K3 (менадион) и синтетический заменитель вита-
мина K3 – викасол.
Химические структуры средств резорбтивного действия, повы-
шающих свертывание крови, приведены на рис. 2.42.

O
CH3
CH3 CH3

CH2 CH C CH2 CH2 CH2 CH CH3


O 3

O O
CH3 CH3
SO3Na

O O
б в
Рис. 2.42. Химические структуры средств резорбтивного действия,
повышающих свертывание крови:
а – витамин K1; б – витамин K3; в – викасол

Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протром-


бина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают их при
гипопротромбинемии.

124
2.5. СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Классификация средств, регулирующих процессы обмена


веществ, представлена на рис. 2.43.

Средства, регулирующие процессы обмена веществ

Гормональные средства
Гормональные средства
стероидной структуры

¾ Препараты гормонов коры надпочечников


¾ Препараты половых гормонов

Гормональные средства
белково-пептидной структуры

¾ Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза


¾ Препараты гормонов эпифиза
¾ Препараты гормонов щитовидной железы
¾ Препарат гормона паращитовидных желез
¾ Препараты гормонов поджелудочной железы
¾ Пероральные противодиабетические средства

Рис. 2.43. Классификация средств, регулирующих процессы обмена веществ

Гормональные средства применяют для лечения и профилактики


эндокринных заболеваний.
Исходя из химического строения, различают гормональные
средства белково-пептидной структуры (содержат разное количе-
ство аминокислотных остатков) и гормональные средства стероид-
ной структуры (в основе структуры лежит циклопентанпергидрофе-
нантреновое ядро).
В медицинской практике используют препараты естественных
гормонов (получаемые из эндокринных желез крупного рогатого ско-
та и свиней, из мочи и крови беременных женщин и животных), их
синтетические аналоги и антагонисты гормонов.

125
Гормоны – биологически активные вещества, которые секрети-
руются эндокринными железами непосредственно в кровь. Достигая с
током крови тканей-мишеней, гормоны оказывают стимулирующее
влияние на специфические рецепторы, в результате чего в тканях-
мишенях происходят те или иные метаболические изменения.
Гипоталамус и гипофиз являются центральными звеньями ре-
гуляции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит
из трех долей: передней, маловыраженной средней и задней. Перед-
няя и средняя доли (аденогипофиз) содержат железистые клетки,
продуцирующие тропные гормоны, которые регулируют функции
периферических эндокринных желез (щитовидной и паращитовид-
ных желез, коры надпочечников, поджелудочной железы, половых
желез) или непосредственно периферических тканей. Передняя доля
продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный,
фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный
гормоны, средняя доля – меланоцитстимулирующие гормоны. Обра-
зование и освобождение тропных гормонов регулируются специаль-
ными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гор-
монами гипоталамуса.
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза
контролируются по принципу отрицательной обратной связи. Прояв-
ляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза за-
висит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение
содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную
систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.
Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) содержит два гормона –
окситоцин и вазопрессин. Оба гормона синтезируются в гипоталамусе
и с помощью белков-переносчиков поступают в нейрогипофиз.
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях меди-
цинской практики. В качестве ЛС также используют гормоны гипота-
ламуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза
адренокортикотропный гормон (кортикотропин) является полипепти-
дом, состоящим из 39 аминокислот. Кортикотропин взаимодействует
в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней
поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними
аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге
это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. Ад-
ренокортикотропный гормон стимулирует продукцию главным обра-
зом глюкокортикоидов.

126
Кортикотропин – препарат адренокортикотропного гормона,
получаемый из гипофиза крупного рогатого скота. В ЖКТ корти-
котропин разрушается, поэтому вводят его внутримышечно или
внутривенно.
Кортикотропин назначают после длительного применения глюко-
кортикоидов для стимуляции клеток коры надпочечников и восста-
новления продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнета-
ется глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное
введение кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамиче-
ского гормона (кортиколиберина), стимулирующего в естественных
условиях биосинтез и выделение адренокортикотропного гормона.
Кроме того, кортикотропин вызывает образование антител. По-
этому в настоящее время используют его синтетический аналог –
тетракозактрин (полипептид, содержащий 24 аминокислоты), у ко-
торого иммуногенность выражена в небольшой степени.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют со-
матотропный гормон (соматотропин). Представляет собой белок,
включающий 191 аминокислоту. Соматотропин (гормон роста) сти-
мулирует рост скелета и всего организма в целом.
Методом генной инженерии получен соматотропин. Основное
показание к применению – карликовый рост. Вводят парентерально
(в ЖКТ разрушается).
Синтезирован аналог гормона роста – соматрем (включает до-
полнительный метионин).
Гипоталамус продуцирует гормон, угнетающий высвобождение
соматотропина, – соматостатин. Представляет собой тетрадекапептид.
Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобож-
дение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта.
Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии
он оказался малопригодным, так как действует кратковременно и не
обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также
высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен
при энтеральном введении.
Октреотид – синтетический аналог соматостатина. Является ок-
тапептидом. Оказывает более длительное действие, чем соматостатин.
Вводят подкожно.
Тиреотропный гормон (тиротропин) стимулирует секрецию гор-
монов щитовидной железы. Является гликопротеидом. Влияет на по-
глощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез
гормонов этой железы.

127
Тиротропин – препарат тиреотропного гормона, представляющий
собой очищенный экстракт передней доли гипофиза крупного рогато-
го скота. Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовид-
ной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для
дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по
степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на
фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первич-
ным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипо-
физа. Вводят подкожно или внутримышечно.
Тиролиберин – гипоталамический гормон, стимулирующий вы-
свобождение тиреотропного гормона. Представляет собой трипептид.
Синтезирован аналог тиролиберина – рифатироин. Использует-
ся с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возник-
новение патологии щитовидной железы – с поражением гипотала-
муса или гипофиза), а также для повышения эффективности тера-
пии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной
железы (поглощение железой йода под влиянием рифатироина по-
вышается).
Передней долей гипофиза выделяются гонадотропные гормоны
(фолликулостимулирующий и лютеинизирующий).
Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин) стимулирует в
яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках –
развитие семенных канальцев и сперматогенез. Является гликопро-
теином.
В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью
используют гонадотропин менопаузный. Выделяют его из мочи жен-
щин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопауз-
ный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности
эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного
генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (лютропин) в яичниках способствует
овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стиму-
лирует образование и высвобождение прогестерона и эстрогенов.
В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток
Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими тестостерона.
Лютропин представляет собой гликопротеин. Оба гонадотропных
гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез
половых гормонов.
В качестве препарата применяют гонадотропин хорионический,
продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин.

128
Оказывает лютеинизирующее действие. Женщинам препарат назначают
при нарушении менструального цикла, при некоторых видах беспло-
дия, мужчинам – при явлениях гипогенитализма, полового инфанти-
лизма, при крипторхизме. Вводят внутримышечно.
Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобожде-
ние гонадотропных гормонов, – гонадорелин.
Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы го-
надорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить пре-
рывисто, создавая волнообразный характер кривой концентрации,
аналогичный наблюдаемому в физиологических условиях, возникает
стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации
этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофи-
за подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют
для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат
(нанопептид) применяют для подавления секреции гонадотропных
гормонов (создается постоянная концентрация препарата в плазме
крови), например, при раке предстательной железы.
Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов ги-
пофиза – даназол. Относится к производным 17α-этинилтестостерона.
Снижает функции яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке
и эктопических очагах при эндометриозе. Используется при эндомет-
риозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют
лактотропный гормон (лактотропин). Имеет белковую структуру (со-
стоит из 198 аминокислот). Лактотропин стимулирует развитие мо-
лочных желез и лактацию.
Гипоталамус продуцирует гормон, угнетающий высвобождение
лактотропного гормона, – пролактостатин. Высказывается предполо-
жение, что им является дофамин, так как его антагонисты (например,
антипсихотические средства) усиливают секрецию лактотропина.
Лактин – препарат лактотропного гормона, получаемый из гипо-
физа крупного рогатого скота и свиней. Назначают его для повыше-
ния лактации в послеродовом периоде.
Меланоцитстимулирующие гормоны (меланотропины), продуци-
руемые аденогипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к тем-
ноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные
клетки сетчатки.
Интермедин – препарат меланоцитстимулирующего гормона, по-
лучаемый из гипофиза крупного рогатого скота и свиней. Применяют
в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки.

129
Гормоны задней доли гипофиза – окситоцин и вазопрессин (анти-
диуретический гормон). Оба гормона представляют собой нанопепти-
ды. Окситоцин отличается от вазопрессина двумя аминокислотами: он
содержит в положении 3 от N-конца изолейцин вместо фенилаланина
и в положении 8 – лейцин вместо аргинина (рис. 2.44).

S S

Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly

NH2 O C

NH2
а

S S

Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly

NH2 O C

NH2
б
Рис. 2.44. Химические структуры гормонов задней доли гипофиза:
а – окситоцин; б – вазопрессин

Основной эффект окситоцина – стимулирующее влияние на мио-


метрий; особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний
период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инак-
тивируется в организме окситоциназой (аминопептидазой).
Окситоцин – синтетический аналог эндогенного окситоцина. Ис-
пользуют для стимуляции родов и остановки послеродовых кровоте-
чений, а также для стимуляции лактации.
Демокситоцин – синтетический аналог окситоцина с дезаминиро-
ванным цистеином в положении 1. В отличие от окситоцина он устой-
чив к действию ферментов.

130
Основной эффект вазопрессина – влияние на обмен воды. Увели-
чивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок,
вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно,
уменьшению диуреза.
Вазопрессин вызывает сокращение гладких мышц сосудов (осо-
бенно артериол) и ведет к повышению артериального давления. Одна-
ко проявляется это только при использовании вазопрессина в очень
больших дозах (в сотни раз превышающих необходимые для антиди-
уретического действия).
В больших дозах вазопрессин также оказывает стимулирующее
воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократитель-
ную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние
сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к ок-
ситоцину.
Показано, что вазопрессин в ЦНС играет роль нейромедиатора и
нейромодулятора. Способствует высвобождению из передней доли
гипофиза кортикотропина.
Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов и
повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.
Синтезирован аналог вазопрессина – десмопрессин. Основное по-
казание к применению – несахарный диабет.
Гифотоцин и питуитрин – препараты окситоцина и вазопресси-
на, получаемые из гипофиза крупного рогатого скота и свиней. Гифо-
тоцин отличается от питуитрина большей степенью очистки и мень-
шим содержанием вазопрессина. Используют в качестве средств, сти-
мулирующих миометрий.
Основным гормоном эпифиза (шишковидной железы) является
мелатонин. По химической структуре мелатонин представляет собой
производное биогенного амина серотонина, который, в свою очередь,
синтезируется из аминокислоты триптофана (рис. 2.45).

N
O
H3C O
CH2 CH2 NH C CH3
Рис. 2.45. Химическая структура мелатонина

131
Основная функция мелатонина заключается в переработке ин-
формации о внешней освещенности для последующей регуляции био-
логических суточных ритмов. У человека максимальные количества
мелатонина продуцируются ночью. Следовательно, при понижении
интенсивности световой стимуляции сетчатки глаза синтез мелатони-
на возрастает. Суточная регуляция поведенческих и физиологических
реакций дополняется влиянием мелатонина на сезонную активность
репродуктивной системы. Мелатонин обладает умеренным снотвор-
ным эффектом, снижает температуру тела, угнетает высвобождение
лютеинизирующего гормона. У мелатонина выражено нормализую-
щее влияние на суточный ритм при резком изменении временных по-
ясов. Кроме того, у него обнаружены антиоксидантная активность и
иммуностимулирующее действие.
Мелаксен – синтетический аналог мелатонина. Применяют для
регуляции биоритма при дальних авиаперелетах. Основной эффект
обусловлен адаптацией гормональной активности эпифиза к быстрой
смене часовых поясов. Мелаксен хорошо и быстро всасывается из
ЖКТ. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро
метаболизируется.
Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетра-
йодтиронин) и L-трийодтиронин, химические структуры которых
представлены на рис. 2.46.

I I O

HO O CH2 CH C OH

I I
NH2
а

I I O

HO O CH2 CH C OH

I
NH2
б
Рис. 2.46. Химические структуры гормонов щитовидной железы:
а – L-тироксин; б – L-трийодтиронин

132
В синтезе L-тироксина и L-трийодтиронина принимает участие
йод, поступающий с пищей. Йодиды, циркулирующие в крови, по-
глощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который
взаимодействует с аминокислотой тирозином. При этом образуются
монотирозин и дийодтирозин, являющиеся предшественниками ти-
реоидных гормонов. Синтезируемые из них тироксин и трийодтиро-
нин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка
тиреоглобулина. Из железы в кровь гормоны поступают при участии
протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреоглобу-
лина. Поглощение йодидов щитовидной железой, синтез гормонов и
их высвобождение в кровь регулируются тиреотропным гормоном пе-
редней доли гипофиза. Циркулирующий в крови тироксин почти
полностью связан с глобулином; в меньшей степени связывается
трийодтиронин. Тироксин можно считать прогормоном, так как в
клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и
взаимодействует со специфическими рецепторами в ядрах клетки.
Рецепторы обладают значительно большим аффинитетом к трийод-
тиронину, чем к тироксину.
Гормоны щитовидной железы играют основополагающую роль в
регуляции обмена веществ, а также роста и развития организма.
Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых мик-
седемой (угнетением обменных процессов, снижением физической и
умственной работоспособности, нарушением деятельности сердца),
у детей – кретинизмом.
Тироксин (в виде натриевой соли) и трийодтиронин (в виде гид-
рохлорида) – синтетические аналоги гормонов щитовидной железы.
Действие трийодтиронина развивается быстрее (максимум отмечает-
ся через 1–2 дня), чем у тироксина (максимум достигается через 8–
10 дней). На обмен веществ трийодтиронин влияет в 3–5 раз сильнее,
чем тироксин.
Тиреоидин представляет собой препарат, получаемый из высу-
шенных обезжиренных щитовидных желез крупного рогатого скота.
Содержит смесь тиреоидных гормонов.
Основным показанием к применению препаратов тиреоидных
гормонов является гипотиреоидизм (дефицит гормонов щитовидной
железы). Трийодтиронин как более быстродействующий препарат
назначают только в острых случаях, например при коме у больных
микседемой.
При гиперфункции щитовидной железы применяют антитирео-
идные средства.

133
Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хоро-
шо всасывается из ЖКТ. Угнетает высвобождение тиреотропного гор-
мона передней доли гипофиза. В результате снижается продукция ти-
реоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы.
Пропилтиоурацил нарушает синтез тироксина и трийодтиронина
непосредственно в щитовидной железе. По химической структуре яв-
ляется циклическим производным тиомочевины (рис. 2.47).

CH3 CH2 CH2 N S

N
H
O
Рис. 2.47. Химическая структура пропилтиоурацила

Калия перхлорат, уменьшающий поглощение йода щитовидной


железой, назначают при тиреотоксикозе легкой и средней степени.
При некоторых формах гипертиреоидизма применяют радиоак-
тивный йод – 131I (период полураспада 8 дней) или 132I (период полу-
распада 2–3 ч). Деструкция клеток щитовидной железы происходит
под влиянием β-лучей (90% излучения), в меньшей степени – γ-лучей.
Эффект развивается постепенно (через 1–3 мес. и позже). Назначают
внутрь в виде натриевой соли. Дозируют в милликюри.
Применяют антитиреоидные средства для лечения тиреотоксикоза
(базедовой болезни), а также для подготовки больных к хирургическо-
му удалению щитовидной железы (с целью улучшения их состояния).
Кальцитонин – гормон, продуцируемый специальными клетками
щитовидной железы. Представляет собой полипептид, состоящий из
32 аминокислот. Секреция кальцитонина зависит от содержания
ионов Ca2+ в крови. Кальцитонин участвует в регуляции обмена каль-
ция. Основной его эффект – угнетение процесса декальцификации ко-
стей. Следствием этого является снижение содержания ионов Ca2+
в крови. На всасывание ионов Ca2+ из кишечника и выведение их поч-
ками кальцитонин практически не влияет.
Получен синтетический кальцитонин человека – цибакальцин.
Синтезирован кальцитонин лосося – миакальцик. По активности
он превосходит кальцитонин человека в 30–40 раз и действует более
продолжительно.

134
Кальцитрин – препарат кальцитонина, получаемый из щитовид-
ных желез свиней. Применяют при остеопорозе, осложненном тече-
нии травматического поражения костей, пародонтозе.
Паращитовидные железы секретируют паратгормон. Это поли-
пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Продукция его
определяется уровнем ионов Ca2+ в крови.
Основное проявление действия паратгормона – влияние на об-
мен кальция и фосфора. Он вызывает декальцификацию костей и
высвобождение ионов Ca2+ в кровь, а также способствует всасыва-
нию ионов Ca2+ из ЖКТ. Стимулирующее влияние паратгормона на
всасывание ионов Ca2+ из кишечника связывают не с прямым его
действием, а с повышенным образованием под его влиянием каль-
цитриола. Последний является наиболее активным метаболитом ви-
тамина D3 (холекальциферола). Паратгормон увеличивает обратное
всасывание ионов Ca2+ в канальцах почек. В итоге содержание
ионов Ca2+ в крови повышается. Содержание в крови фосфора сни-
жается, что обусловлено уменьшением его обратного всасывания в
канальцах почек.
Паратиреоидин – препарат, получаемый из паращитовидных же-
лез крупного рогатого скота. Назначают при хроническом гипопара-
тиреозе, спазмофилии. Вводят подкожно или внутримышечно.
Эндокринная часть поджелудочной железы образована пан-
креатическими островками (островками Лангерганса), клетки кото-
рых продуцируют гормоны: α-клетки – глюкагон, β-клетки – инсу-
лин, δ-клетки – соматостатин, PP-клетки – панкреатический поли-
пептид.
Физиологическое значение инсулина заключается в регуляции уг-
леводного обмена и поддержании необходимого уровня глюкозы в
крови путем его снижения. Глюкагон обладает противоположным
действием (повышает уровень глюкозы в крови). Соматостатин угне-
тает высвобождение инсулина и глюкагона. Панкреатический поли-
пептид подавляет секрецию поджелудочной железы и стимулирует
секрецию желудочного сока.
Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями
(цепь А состоит из 21 аминокислоты, цепь В – из 30 аминокислот), со-
единенными двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфид-
ный мостик сформирован внутри цепи А. Молекулярная масса инсу-
лина составляет 5,7 кДа.
В β-клетках инсулин образуется из препроинсулина – одноцепо-
чечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислот.

135
После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического
ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из
24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная цепь проинсулина
(состоит из 86 аминокислот) в аппарате Гольджи упаковывается в
гранулы, где в результате гидролиза отщепляются 4 оснóвные амино-
кислоты с образованием инсулина и С-концевого пептида (содержит
31 аминокислоту).
Главным стимулятором высвобождения инсулина из β-клеток
является повышение уровня глюкозы в крови. Проникая в β-клетки,
глюкоза метаболизируется и способствует увеличению внутрикле-
точного содержания АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые
калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны.
Это способствует вхождению в β-клетки ионов Са2+ через открыва-
ющиеся потенциалзависимые кальциевые каналы и высвобождению
инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют
также аминокислоты. В печени инсулин инактивируется ферментом
инсулиназой.
Влияние инсулина на углеводный обмен осуществляется при уча-
стии специфических инсулиновых рецепторов. Они представляют со-
бой гликопротеины клеточных мембран, состоящие из двух α- и двух
β-субъединиц, связанных дисульфидными мостиками. α-Субъединицы
расположены с наружной стороны мембран инсулинозависимых тка-
ней (мышечной и жировой) и имеют центры связывания молекул ин-
сулина. β-Субъединицы – трансмембранный домен с тирозинки-
назной активностью и тенденцией к взаимному фосфорилированию.
При взаимодействии молекулы инсулина с α-субъединицами рецеп-
тора происходит образование инсулин-рецепторного комплекса, ко-
торый посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки. Пока моле-
кула инсулина связана с рецептором, рецептор пребывает в активи-
рованном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования.
После разъединения инсулин-рецепторного комплекса рецептор воз-
вращается в мембрану, а молекула инсулина деградирует в лизосо-
мах. Запускаемые активированными инсулиновыми рецепторами
процессы фосфорилирования приводят к активации некоторых фер-
ментов углеводного обмена и усилению синтеза специализирован-
ных транспортных белков GLUT4, переносящих глюкозу в инсули-
нозависимые ткани.
Механизм гипогликемического действия инсулина представлен
на рис. 2.48.

136
Инсулин + рецептор

Активация
Фосфорилирование
синтеза GLUT4

Активация
Захват глюкозы
ферментов
тканями ↑

Гликогенсинтетаза Гексокиназа

Гликогенез ↑ «Запирание»
глюкозы в тканях

Пируваткиназа
Фосфофруктокиназа

Гликолиз ↑

Рис. 2.48. Механизм гипогликемического действия инсулина

При недостаточной продукции эндогенного инсулина возникает


сахарный диабет. Его основными симптомами являются гипергли-
кемия (повышенное содержание глюкозы в крови), глюкозурия
(наличие глюкозы в моче), полиурия (повышенный диурез), поли-
дипсия (усиленная жажда), кетоацидоз (повышенное содержание
кетокислот и кетонов в крови), ангиопатия (поражение кровеносных
сосудов) и др.
Различают сахарный диабет I типа (абсолютная инсулиновая не-
достаточность) и сахарный диабет II типа (относительная инсулино-
вая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показана
диета.
Лица, страдающие диабетом I типа (инсулинозависимым), пожиз-
ненно применяют препараты инсулина в качестве средств замести-
тельной терапии.
Препараты инсулина классифицируют по происхождению и дли-
тельности действия.

137
В зависимости от источников получения различают препараты ин-
сулина животного происхождения (главным образом препараты свино-
го инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (полу-
чают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации),
препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-реком-
бинантные, получаемые методом генной инженерии).
Для медицинского применения инсулин ранее получали в основ-
ном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из под-
желудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более бли-
зок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся
от человеческого тремя аминокислотами, достаточно часто вызывает
аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не ис-
пользуется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной
аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции.
В препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присут-
ствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, поли-
пептиды), способные вызывать различные побочные реакции. Совре-
менные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые –
хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина), вы-
сокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препара-
ты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения
предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из
поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инже-
нерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу
инсулина человека.
Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на
препараты короткого и ультракороткого действия (имитируют нор-
мальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной желе-
зой в ответ на стимуляцию), препараты средней продолжительности и
препараты длительного действия (имитируют базальную (фоновую)
секрецию инсулина), а также комбинированные препараты (сочетают
оба действия).
Вводят препараты инсулина только парентерально (обычно –
подкожно или внутримышечно, реже – внутривенно), так как, являясь
пептидом, инсулин разрушается в ЖКТ.
Для лечения сахарного диабета II типа (инсулинонезависимого)
применяют пероральные противодиабетические средства.
Исходя из механизма действия, различают средства, стимулиру-
ющие высвобождение эндогенного инсулина, средства, угнетающие
глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани,

138
средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину, и сред-
ства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке.
Механизм гипогликемического действия производных сульфонил-
мочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые ка-
лиевые каналы. Это приводит к открытию потенциалзависимых каль-
циевых каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов Са2+
и высвобождению из β-клеток инсулина. При этом повышается чув-
ствительность β-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимули-
руют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти противоди-
абетические средства опосредовано, повышая секрецию инсулина.
Производные сульфонилмочевины абсорбируются из ЖКТ отно-
сительно быстро и полно. Большая их часть связывается с белками
плазмы крови (70–99%). В печени они метаболизируются, как прави-
ло, до неактивных метаболитов. Выделяются вещества этой группы и
их метаболиты в основном почками, частично – с желчью.
К производным сульфонилмочевины относится гликлазид. Наряду
с гипогликемическим действием он оказывает положительное влияние
на микроциркуляцию. Последнее объясняется уменьшением гликла-
зидом адгезии и агрегации тромбоцитов и его нормализующим влия-
нием на проницаемость сосудистой стенки.
Хорошо всасывается из ЖКТ. Гликлазид достигает максимальной
концентрации в плазме крови через 4 ч. Значительная часть связыва-
ется с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени. Выводится
преимущественно в виде метаболитов почками.
Натеглинид – производное D-фенилаланина. Несмотря на отли-
чие по химической структуре от производных сульфонилмочевины,
он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах
β-клеток, вызывает их деполяризацию и открытие потенциалзависимых
кальциевых каналов, индуцируя тем самым секрецию инсулина.
Натеглинид действует быстро и кратковременно. Биодоступность
составляет 73%. Метаболизируется в печени. Большая часть натегли-
нида и его метаболитов выводятся в первые 6 ч (в основном почками).
Применяют натеглинид для снижения постпрандиальной гипер-
гликемии (повышенное содержание глюкозы в крови после приема
пищи).
В настоящее время появился принципиально новый класс проти-
водиабетических средств – инкретиномиметики.
Инкретины – гормоны ЖКТ, стимулирующие выделение инсули-
на β-клетками в ответ на прием пищи. К гормонам семейства инкре-
тинов, способствующим поддержанию гомеостаза глюкозы, относятся

139
глюкагоноподобный полипептид-1 и глюкозозависимый инсулино-
тропный полипептид.
Эксенатид – синтетический аналог глюкагоноподобного поли-
пептида-1. Представляет собой 39-аминокислотный амидопептид.
При гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную сек-
рецию глюкагона и усиливает глюкозозависимое выделение инсули-
на из β-клеток.
Ситаглиптин относится к производным β-фенилэтиламина-1.
Предотвращает гидролиз инкретинов ферментом дипептидилпептида-
зой-4, тем самым увеличивая концентрации активных форм глюкаго-
ноподобного полипептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного
полипептида в плазме крови. Повышая уровень гормонов семейства
инкретинов, ситаглиптин увеличивает выброс инсулина из β-клеток и
способствует уменьшению секреции глюкагона.
Из производных бигуанидина в медицинской практике применя-
ется метформин. Механизм гипогликемического действия связан с
его способностью подавлять глюконеогенез в печени. Кроме того,
метформин усиливает периферический захват глюкозы (путем фосфо-
рилирования транспортных белков GLUT4), стимулирует окисление
жирных кислот и уменьшает всасывание глюкозы из ЖКТ.
За счет анорексигенного действия метформин вызывает снижение
массы тела. В ряде случаев его применение сопровождается уменьше-
нием содержания триглицеридов и холестерина в плазме крови.
Метформин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность
составляет 50–60%. В организме не метаболизируется. С белками
плазмы крови метформин не связывается. Выделяется в основном
почками в неизмененном виде.
Розиглитазон – противодиабетическое средство, повышающее
чувствительность клеток мышечной и жировой тканей к инсулину.
Представляет собой производное тиазолидиндиона.
Розиглитазон взаимодействует с ядерными рецепторами PPARγ,
находящимися в основных для действия инсулина тканях-мишенях,
что повышает транскрипцию генов инсулинчувствительных белков,
участвующих в контроле метаболизма глюкозы и жирных кислот, и в
итоге снижается резистентность к инсулину.
Кроме того, розиглитазон, в отличие от других тиазолидиндио-
нов, стимулирует секрецию инсулина β-клетками.
Акарбоза – олигосахарид, продуцируемый бактериями Actino-
planes utahensis. Принцип действия акарбозы заключается в ингиби-
ровании кишечного фермента α-глюкозидазы, что приводит к

140
уменьшению образования и всасывания глюкозы из кишечника и тем
самым к снижению ее уровня в крови.
Химические структуры пероральных противодиабетических
средств представлены на рис. 2.49.

O O

H3C S NH C NH N

O
а

CH3 CH C NH CH CH2

CH3 O C OH

O
б
F

F C F

N
F N
N N
F CH2 CH CH2 C

F NH2 O
в

H3C
N C NH C NH2
H3C
NH NH
г
Рис. 2.49. Химические структуры пероральных противодиабетических средств
(начало; окончание см. на с. 142):
а – гликлазид; б – натеглинид; в – ситаглиптин; г – метформин

141
O

N CH2 CH2 O CH2 N H


N S
CH3 O
д
Рис. 2.49. Окончание (начало см. на с. 141):
д – розиглитазон

Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидных гормонов,


которые называются кортикостероидами. По характеру влияния на об-
мен веществ различают глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодей-
ствуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При
этом рецептор активируется, что приводит к его конформационным
изменениям. Комплекс стероидного гормона с рецептором проникает
в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию опреде-
ленных генов. Это стимулирует образование специфических иРНК,
которые влияют на синтез белков и ферментов.
Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на обмен ве-
ществ. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они
стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюко-
зы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению глико-
гена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении
синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, мышечной
и костной тканях. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией
кожи и мышц, замедлением заживления ран. Влияние на жировой об-
мен проявляется перераспределением жира. Глюкокортикоиды повы-
шают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира
преимущественно в области лица, плечевого пояса, живота.
Глюкокортикоиды обладают слабо выраженной минералокорти-
коидной активностью: задерживают в организме ионы Na+ за счет
увеличения их реабсорбции в почечных канальцах и повышают выде-
ление ионов K+.
Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное, иммуно-
депрессивное и противоаллергическое действие.
Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен
многими факторами, ведущим из которых является подавление ак-
тивности фосфолипазы А2. При этом глюкокортикоиды действуют

142
опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих
синтез липокортинов, индуцируют продукцию этих белков, один из
которых – липомодулин – ингибирует активность фосфолипазы А2.
Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахи-
доновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспа-
ления – простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана и др. Кроме того,
глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления,
вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию
жидкости.
Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с угнете-
нием продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфоцитов.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов обусловлено
снижением синтеза и секреции тучными клетками медиаторов аллер-
гии (гистамина, серотонина и др.).
Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образую-
щимся в организме человека, является гидрокортизон.
Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикои-
дов является острая и хроническая недостаточность надпочечников.
Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспали-
тельных и противоаллергических средств. Благодаря этим свойствам
глюкокортикоиды с успехом применяют при ревматизме, воспали-
тельных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях
(например, при бронхиальной астме), некоторых заболеваниях глаз
(ириты, кератиты и др.). Их назначают также при лечении острых
лейкозов. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для
подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.
Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введе-
ния определяется особенностями их химического строения. Сукцина-
ты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном
введении оказывают быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и
ацетониды не растворимы в воде, они вводятся в форме суспензии и
оказывают пролонгированное действие. Для фторированных глюко-
кортикоидов характерна высокая противовоспалительная и низкая
минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в
молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания этих
ЛС через неповрежденную кожу.
В качестве ЛС используют естественный гидрокортизон или его
эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона па-
рентерально или местно в мазях; внутрь или внутримышечно назна-
чают редко.

143
Преднизолон – дегидрированный аналог гидрокортизона – по про-
тивовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3–4 раза.
В несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в ор-
ганизме ионы Na+. Для внутривенного введения используют водорас-
творимый преднизолона гемисукцинат.
Дексаметазон – фторированное производное преднизолона. Бла-
годаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз превосходит
преднизолон по противовоспалительной активности, при этом влия-
ние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый
препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного вве-
дения – дексаметазона фосфат.
Синафлан – производное преднизолона, содержащее в своей мо-
лекуле два атома фтора. Обладает высокой противовоспалительной,
противоаллергической и противозудной активностью. Применяют
только местно в мазях и кремах. Синафлан очень мало всасывается
через кожу и практически не оказывает резорбтивного действия.
Антагонистами глюкокортикоидов являются метирапон и мито-
тан (ингибируют синтез глюкокортикоидов). Метирапон используют
для исследования продукции кортикотропина. Митотан, являющийся
токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухо-
ли коры надпочечников.
К основным минералокортикоидам, образующимся в организме
человека, относятся альдостерон и 11-дезоксикортикостерон.
Главным проявлением физиологической активности минерало-
кортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Взаимодей-
ствуя со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней,
в первую очередь, клеток конечной части дистальных почечных ка-
нальцев и собирательных трубок, минералокортикоиды повышают
обратное всасывание ионов Na+ и изоосмотических количеств воды.
Одновременно увеличивается секреция ионов K+.
Дезоксикортикостерона ацетат – синтетический аналог эндо-
генного 11-дезоксикортикостерона. В основном вводят внутримы-
шечно или имплантируют подкожно в виде таблеток.
Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые
нарушают их синтез (например, метирапон), однако действуют неиз-
бирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов.
Вместе с тем имеются антагонисты, блокирующие специфические
рецепторы и избирательно устраняющие эффекты минералокортико-
идов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится спиро-
нолактон.

144
Химические структуры препаратов кортикостероидов и их анта-
гонистов приведены на рис. 2.50.

H2C OH H2C OH

H3C C O H3C C O
HO HO
OH OH
H3C H3C

O O
а б

H2C OH O CH2 OH
CH3
H3C C O
CH3
H3C C O HO
HO H3C O
OH
H3C
F
CH3
F O
O F
в г

H3C
C CH2 O C CH3
H3C
O O

O
д
Рис. 2.50. Химические структуры препаратов кортикостероидов
и их антагонистов (начало; окончание см. на с. 146):
а – гидрокортизон; б – преднизолон; в – дексаметазон;
г – синафлан; д – дезоксикортикостерона ацетат

145
Cl

CH3 CH Cl
N N Cl
C C CH

CH3 O
Cl
е ж

H3C O
O
H3C
O

O S C CH3
з
Рис. 2.50. Окончание (начало см. на с. 145):
е – метирапон; ж – митотан; з – спиронолактон

В женских половых железах – яичниках – гормоны вырабатыва-


ются фолликулами (эстрогены) и желтым телом (гестагены). Основ-
ным фолликулярным гормоном является эстрадиол, продуцируемый в
процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организме обра-
зуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в крови и моче.
Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных
половых признаков. Под их влиянием происходит также пролифера-
ция эндометрия в первой половине менструального цикла.
После созревания яйцеклетки фолликул разрывается – наступает
овуляция. На месте фолликула образуется желтое тело, основным
гормоном которого является прогестерон. В печени он превращается
в прегнандиол, который и выделяется с мочой. Гестагены, как и эст-
рогены, имеют стероидную структуру. Гестагены способствуют
дальнейшей трансформации слизистой оболочки матки во второй
половине менструального цикла, а при оплодотворении яйцеклетки –
формированию децидуальной оболочки и плаценты. Таким образом,
подготавливаются условия для внутриутробного развития плода.

146
Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно, связываясь со
специфическими рецепторами. Основная локализация действия – ядро
клетки, где эстроген- или гестаген-рецепторный комплекс взаимодей-
ствует с ДНК и таким образом влияет на синтез белка. Наибольшее
количество эстрогенных и гестагенных рецепторов находится в матке,
влагалище, молочных железах, а также в гипоталамусе и передней до-
ле гипофиза.
Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике
применяется эстрон, получаемый из мочи беременных женщин или
беременных животных, а также эстрадиол. Последний используют в
виде эфиров – бензоата, дипропионата, валерата. Эстрадиола дипро-
пионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее.
Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных рас-
творах. При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разру-
шаются в печени.
Существенно отличается от названных средств полусинтетиче-
ский препарат этинилэстрадиол. Это наиболее активный эстроген.
Этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная
группировка предохраняет его от инактивации в печени.
При энтеральном введении эффективны также синтетические
средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активно-
стью. Одно из них синэстрол – производное гексана. По активности
он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь или внутримышечно.
Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при
нарушении менструального цикла), для подавления лактации в после-
родовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используют в
комплексной терапии больных раком предстательной железы, а также
раком молочной железы (у женщин старше 60 лет). Эстрогены входят
в состав комбинированных контрацептивных средств.
Созданы антагонисты эстрогенных препаратов – антиэстроген-
ные средства. Они представляют собой синтетические вещества не-
стероидной структуры. Принцип их действия заключается в связыва-
нии со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют
эффекты эстрогенов. В частности, они блокируют эстрогенные ре-
цепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (высво-
бождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулости-
мулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных
гормонов). При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта
система активируется. В результате возрастает выделение гонадо-
тропных гормонов, что приводит к увеличению размера яичников

147
и повышению их функции. Исходя из этого, антиэстрогенные сред-
ства, например кломифена цитрат, применяют в случае бесплодия
у женщин.
Из гестагенных препаратов в медицинской практике используют
прогестерон – синтетический аналог естественного гормона. Проге-
стерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйце-
клетки. Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает ову-
ляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез.
Назначают внутримышечно.
К гестагенам также относится синтетическое производное проге-
стерона – оксипрогестерона капронат. Действие его наступает мед-
леннее и продолжается 7–14 дней. Вводят внутримышечно в масля-
ных растворах.
Применяют гестагенные препараты при недостаточности функции
желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине бере-
менности), при нарушениях менструального цикла. Широко исполь-
зуются в качестве контрацептивных средств.
Мифепристон – антагонист гестагенных гормонов. Он связывает-
ся с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя дей-
ствию гестагенов. В медицинской практике мифепристон применяют
для прерывания беременности на ранних сроках.
Химические структуры препаратов женских половых гормонов и
их антагонистов представлены на рис. 2.51.

H3C O C
H3C O
C2H5
O

C O
HO
C2H5
а б
Рис. 2.51. Химические структуры препаратов женских половых гормонов
и их антагонистов (начало; продолжение и окончание см. на с. 149–150):
а – эстрон; б – эстрадиола дипропионат

148
H3C C CH
OH

HO
в

C2H5

HO CH CH OH

C2H5
г

H3C
C CH3
H3C
O

O
д

CH3

H3C C O
O C (CH2)4 CH3
H3C
O

O
е
Рис. 2.51. Продолжение (начало см. на с. 148, окончание – на с. 150):
в – этинилэстрадиол; г – синэстрол; д – прогестерон;
е – оксипрогестерона капронат

149
Cl
C2H5
C C O CH2 CH2 N
C2H5
H

O CH2 C O

HO C C OH

CH2 C OH

O
ж

CH3

CH3 N
H3C C C CH3
OH

з
Рис. 2.51. Окончание (начало см. на с. 148–149):
ж – кломифена цитрат; з – мифепристон

В мужских половых железах – яичках – гормоны (андрогены) вы-


рабатываются интерстициальными клетками Лейдига. К андрогенам
относится несколько стероидных гормонов, наиболее важным из ко-
торых является тестостерон. Значительная часть тестостерона под

150
действием фермента 5α-редуктазы превращается во многих органах
(например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, облада-
ющий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые
локализуются внутриклеточно. Принцип рецепторного действия ан-
дрогенов аналогичен таковому других стероидов.
Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вто-
ричные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестосте-
рон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, спо-
собствуя синтезу белка, увеличивает реабсорбцию в почечных ка-
нальцах воды, ионов K+, Na+ и Cl−. Продукция тестостерона регулиру-
ется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли
гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз
менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно
65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобу-
лином, синтезируемым в печени.
В медицинской практике применяют эфиры тестостерона – те-
стостерона пропионат и тестостерона энантат, получаемые
синтетическим путем. Обладают выраженной андрогенной и анабо-
лической активностью. Тестостерона энантат отличается от тесто-
стерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значи-
тельно большей его продолжительностью. Оба препарата выпуска-
ют в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При вве-
дении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в
печени.
Химические структуры андрогенных препаратов приведены на
рис. 2.52.

O O

H3C O C H3C O C

H3C C2H5 H3C (CH2)5

CH3
O O

а б
Рис. 2.52. Химические структуры андрогенных препаратов:
а – тестостерона пропионат; б – тестостерона энантат

151
Назначают препараты с андрогенной активностью при недоста-
точной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии,
импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке мо-
лочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее,
климактерических расстройствах.
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. Продукцию те-
стостерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипота-
ламуса гонадорелина или его синтетического аналога леупрорелина,
если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме
(при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадо-
тропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно
использовать при гиперплазии предстательной железы.
К антагонистам андрогенов относится также финастерид, хими-
ческая структура которого изображена на рис. 2.53.

O CH3
H3C
C N C CH3
H3C
H CH3

O N

H
Рис. 2.53. Химическая структура финастерида

Являясь конкурентным ингибитором 5α-редуктазы, финастерид


снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в пред-
стательной железе, а также его концентрацию в плазме крови. Основ-
ное применение – лечение доброкачественной гиперплазии предста-
тельной железы.
Финастерид хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в
печени. Выделяется почками и кишечником.
Андрогены усиливают синтез белка, т. е. обладают анаболической
активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц,
ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при
этом возрастает. Задерживается выделение из организма азота, фосфо-
ра и кальция. Использование анаболического действия препаратов гор-
монов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность.

152
Поэтому были созданы синтетические средства, у которых преобла-
дают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной ак-
тивности. Они являются стероидными соединениями. Исходя из ос-
новного биологического действия и структуры этих соединений, их
назвали анаболическими стероидами.
В медицинской практике применяют феноболин – масляный рас-
твор для внутримышечных инъекций, обеспечивающий пролонгиро-
ванный анаболический эффект. Непродолжительное действие оказы-
вает метандростенолон.
Химические структуры анаболических стероидов представлены
на рис. 2.54.

O
CH3
O C CH2 CH2

O
а

H3C OH
CH3
H3C

O
б
Рис. 2.54. Химические структуры анаболических стероидов:
а – феноболин; б – метандростенолон

Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, дли-


тельном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при
остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например,
при костных переломах).
Побочные эффекты анаболических стероидов определяются их
андрогенным действием. Кроме того, возможны аллергические реак-
ции, отеки, железодефицитная анемия.

153
2.6. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

Классификация средств, влияющих на иммунные процессы,


приведена на рис. 2.55.

Противоаллергические средства Иммунодепрессанты

Средства, влияющие на иммунные процессы

Иммуностимуляторы

Рис. 2.55. Классификация средств, влияющих на иммунные процессы

Аллергия – гиперчувствительность иммунной системы организма


к повторным воздействиям определенных веществ (аллергенов).
В развитии разных типов аллергической реакции принимают уча-
стие два механизма иммуногенеза – гуморальный, обусловленный
продукцией антител, и клеточный, в реализации которого принимают
участие многие иммунокомпетентные клетки.
Иммунный ответ формируется взаимодействием между фагоцита-
ми, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т-супрессорами), эф-
фекторными лимфоцитами (цитотоксическими Т-клетками; В-клетками,
продуцирующими антитела) и рядом других клеток (в том числе туч-
ными). Лимфоциты, активированные антигеном, а также моноциты и
макрофаги продуцируют биологически активные пептидные соедине-
ния, регулирующие и усиливающие иммунный ответ. Эта группа со-
единений называется цитокинами. Цитокины играют важнейшую
роль в регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток и,
следовательно, в развитии иммунной реакции.
Реакции гиперчувствительности подразделяются на немедленные
(проявляются через минуты или часы после повторного контакта с ан-
тигеном) и замедленные (возникают через 2–3 сут и позже) реакции.
Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием анти-
генов с антителами. Продуцентами антител являются плазмоциты.
Цитофильные антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах
ряда клеток (тучных клеток, базофилов и др.). Взаимодействие аллер-
гена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени

154
выраженности. В развитии многих аллергических реакций немедлен-
ного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и
базофилов таких биологически активных веществ (медиаторов аллер-
гии), как гистамин, брадикинин, серотонин, простагландины, фактор,
активирующий тромбоциты, и др. К немедленным реакциям гипер-
чувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит,
конъюнктивит, крапивница, сывороточная болезнь, анафилактический
шок и др.
Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом
и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. По-
следние имеют на своей поверхности специфические рецепторы,
которые распознают антигены, локализованные на макрофагах, и
взаимодействуют с ними. При аллергии замедленного типа ее меди-
аторами является ряд цитокинов: интерлейкин-2, лимфотоксин,
фактор, угнетающий миграцию макрофагов, и др. К замедленным
реакциям гиперчувствительности относятся контактный дерматит,
реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных
поражений.
Лечение аллергических заболеваний (реакций немедленного типа)
начинают с установления природы аллергена (шерсть животных, ком-
поненты пищи, пыльца растений) и прекращения контакта с ним. Если
природа аллергена не выявлена и не удается избежать контакта с ним,
используют ЛС, которые воздействуют на разные стадии развития ал-
лергической реакции, – противоаллергические средства.
К средствам, препятствующим высвобождению из сенсибилизи-
рованных тучных клеток и базофилов медиаторов аллергии, относятся
глюкокортикоиды (например, дексаметазон, синафлан; см. под-
разд. 2.5), β-адреномиметики (например, адреналин, сальбутамол,
изадрин; см. подразд. 2.1) и др.
Противогистаминные средства препятствуют взаимодействию
свободного гистамина с чувствительными к нему рецепторами
тканей.
В обычных условиях гистамин находится в организме в неактив-
ном (связанном) состоянии, но при различных патологических состо-
яниях (аллергические реакции, ожоги, обморожения) количество сво-
бодного гистамина резко увеличивается. При этом гистамин вызывает
спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение крове-
носных сосудов и снижение артериального давления, увеличение про-
ницаемости капилляров и вследствие этого отек тканей. Эти эффекты
связаны с возбуждением гистаминовых Н1-рецепторов.

155
К блокаторам гистаминовых Н1-рецепторов относятся этанолами-
ны (например, димедрол), этилендиамины (например, супрастин),
фенотиазины (например, дипразин) и др.
Химические структуры блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов
представлены на рис. 2.56.

CH3
CH O CH2 CH2 N HCl
CH3
а

N
CH3
Cl CH2 N CH2 CH2 N HCl
CH3
б

N
CH3
CH2 CH N HCl
CH3
CH3

в
Рис. 2.56. Химические структуры блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов:
а – димедрол; б – супрастин; в – дипразин

Помимо специфического антагонизма с гистамином в перифери-


ческих тканях и противоаллергической активности, блокаторы гиста-
миновых H1-рецепторов характеризуются и рядом других свойств.
Так, для димедрола, дипразина и супрастина типично угнетающее

156
влияние на ЦНС. Проявляется это седативным и снотворным эффек-
тами. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных
анальгетиков и местных анестетиков.
Большинство ЛС характеризуются в различной степени выражен-
ными анестезирующими свойствами. Димедрол обладает отчетливой
ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать ар-
териальное давление. Дипразин, как и другие производные фенотиа-
зинового ряда, блокирует α-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и
супрастин обладают умеренными спазмолитическими свойствами.
Для купирования анафилактического шока (сопровождается па-
дением артериального давления и бронхоспазмом) применяют адре-
налин (см. подразд. 2.1). Он расслабляет гладкие мышцы бронхов и
устраняет бронхоспазм (вследствие стимуляции β2-адренорецепторов
бронхов), а также повышает артериальное давление (за счет стимуля-
ции α-адренорецепторов сосудов).
С целью уменьшения повреждения тканей при аллергии немед-
ленного типа используют стероидные противовоспалительные сред-
ства (глюкокортикоиды; см. подразд. 2.5).
Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммуногенез
(угнетающие преимущественно клеточный иммунитет).
Иммунодепрессивным эффектом обладают глюкокортикоиды (см.
подразд. 2.5).
Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин, кото-
рый относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами
Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Циклоспорин подав-
ляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнетению диффе-
ренцировки и пролиферации Т-лимфоцитов.
Из ЖКТ всасывается медленно и не полностью. Большая часть
циклоспорина метаболизируется в печени и выделяется в основном
с желчью, около 10% – почками.
Применяется циклоспорин при пересадке органов и тканей. Воз-
можно использование при аутоиммунных заболеваниях. Вводят
внутрь или внутривенно.
Такролимус – иммунодепрессивное средство – относится к анти-
биотикам макролидного ряда. Продуцируется актиномицетами Strep-
tomyces tsukubaensis. Угнетает активацию Т-лимфоцитов и уменьшает
продукцию интерлейкина-2. Значительно активнее циклоспорина
(примерно в 100 раз).
Назначают такролимус при трансплантации органов. Вводят эн-
терально или внутривенно.

157
К цитотоксическим веществам относятся алкилирующие средства
(например, циклофосфан; см. подразд. 2.8), антиметаболиты (напри-
мер, метотрексат; см. подразд. 2.8) и др. Иммунодепрессивное дей-
ствие цитотоксических средств связано в основном с их угнетающим
влиянием на деление иммуноцитов, что подавляет пролиферативную
фазу иммунного ответа.
С целью уменьшения повреждения тканей при аллергии замед-
ленного типа применяют противовоспалительные средства стероид-
ной (глюкокортикоиды; см. подразд. 2.5) и нестероидной структуры.
К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалитель-
ной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее
влияние на циклооксигеназу и таким путем угнетающие биосинтез
простаноидов (простагландинов и тромбоксана). Это приводит к сни-
жению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль. Су-
ществуют две разновидности циклооксигеназ – 1-го и 2-го типов.
Циклооксигеназа-1 продуцируется в обычных условиях и регулирует
образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2
в значительной степени индуцируется процессом воспаления.
Большинство нестероидных противовоспалительных средств ока-
зывают также анальгетическое и жаропонижающее действие.
Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию, т. е. по-
вышают чувствительность болевых рецепторов (ноцицепторов) к хи-
мическим и механическим стимулам. На этом фоне болевая реакция
на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицеп-
тивной активностью значительно усиливается. Поэтому подавление
синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что
при воспалении проявляется особенно ярко.
Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении
боли обусловлено также и механическими факторами. С уменьшени-
ем отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные
окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.
Жаропонижающий эффект также связан с нарушением синтеза
простагландинов, что проявляется уменьшением их пирогенного дей-
ствия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Осо-
бенно активным пирогеном является простагландин Е1.
К неизбирательным ингибиторам циклооксигеназ относятся про-
изводные салициловой кислоты (например, ацетилсалициловая кис-
лота; см. подразд. 2.4), производные фенилуксусной кислоты (напри-
мер, диклофенак натрия), производные фенилпропионовой кислоты
(например, ибупрофен) и др.

158
Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ в неодинаковой
степени влияют на типы данного фермента. Циклооксигеназу-1 в
большей степени ингибирует ацетилсалициловая кислота, в меньшей –
ибупрофен. Примерно одинаково ингибирует оба типа циклооксиге-
наз диклофенак натрия.
Избирательным ингибитором циклооксигеназы-2 является целе-
коксиб.
Химические структуры нестероидных противовоспалительных
средств приведены на рис. 2.57.

Cl

NH O
Cl
CH2 C ONa

CH3 CH CH2 CH C OH

CH3 CH3 O
б

F C F
O
N
H2N S N

CH3
в
Рис. 2.57. Химические структуры нестероидных противовоспалительных средств:
а – диклофенак натрия; б – ибупрофен; в – целекоксиб

159
Иммуностимуляторы – средства, стимулирующие (нормализу-
ющие) иммунные реакции.
Левамизол – синтетическое иммуностимулирующее средство –
является производным имидазола. Оказывает стимулирующее влия-
ние на макрофаги и T-лимфоциты. Продукцию антител не изменяет.
Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормали-
зации клеточного иммунитета. Кроме того, обладает выраженной про-
тивоглистной активностью.
Химическая структура левамизола изображена на рис. 2.58.

N
N S
Рис. 2.58. Химическая структура левамизола

Применяют левамизол при иммунодефицитных состояниях, не-


которых хронических инфекциях, ревматоидном артрите, ряде опу-
холей.
К иммуностимуляторам микробного происхождения относится
бронхомунал. Представляет собой лиофилизированный лизат бакте-
рий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей.
Стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет. Назначают брон-
хомунал при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, рези-
стентных к терапии антибиотиками.
Иммуностимулирующим средством микробного происхождения
также является рибомунил – рибосомально-протеогликановый ком-
плекс, выделенный из наиболее распространенных возбудителей ин-
фекций ЛОР-органов и дыхательных путей (бактерий Klebsiella
pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemo-
philus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет.
Входящие в состав комплекса рибосомы содержат антигены, иден-
тичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме
образование специфических антител к этим возбудителям. Мембран-
ные протеогликаны стимулируют неспецифический иммунитет путем
усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспеци-
фической резистентности.
Рибомунил применяют при рецидивирующих инфекциях дыха-
тельных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония) и ЛОР-
органов (отит, ринит, фарингит, ангина).

160
Тактивин – иммуностимулирующее средство полипептидной
природы, получаемое из тимуса (вилочковой железы) крупного рога-
того скота. Нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов, сти-
мулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную
функцию Т-киллеров и в целом повышает напряженность клеточного
иммунитета.
Назначают тактивин при иммунодефицитных состояниях (после
лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при
хронических гнойных и воспалительных процессах), лимфогрануле-
матозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе.
Интерфероны, относящиеся к группе цитокинов, оказывают им-
муностимулирующее, противовирусное и антипролиферативное дей-
ствие. Выделяют α-, β- и γ-интерфероны. Наиболее выраженным ре-
гулирующим влиянием на иммунитет обладает γ-интерферон. Имму-
нотропное действие интерферонов проявляется в активации макро-
фагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров.
Выпускают препараты естественного интерферона, получаемо-
го из донорской крови человека, а также рекомбинантные интер-
фероны.
Применяют препараты интерферонов при лечении ряда вирусных
инфекций (гриппа, гепатита), а также при некоторых опухолевых за-
болеваниях.
В качестве иммуностимуляторов также используют интерфероно-
гены, повышающие продукцию эндогенных интерферонов.
Амиксин – низкомолекулярное синтетическое соединение – являет-
ся пероральным индуктором интерферона. Обладает широким спек-
тром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содер-
жащих вирусов.
Применяют амиксин для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ,
для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого и опоясывающего,
при комплексной терапии хламидийных инфекций.
В качестве иммуностимуляторов назначают также интерлейкины,
относящиеся к группе цитокинов.
Альдеслейкин – рекомбинантный аналог интерлейкина-2. Оказы-
вает иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Активи-
рует клеточный иммунитет. Повышает цитотоксичность лимфоцитов
и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают опухолевые
клетки. Усиливает продукцию γ-интерферона, фактора некроза опухо-
ли. Применяют альдеслейкин при раке почек.

161
2.7. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Противомикробные средства – средства, подавляющие жизне-


деятельность микроорганизмов.
Классификация противомикробных средств представлена на
рис. 2.59.

¾ Детергенты
¾ Производные нитрофурана
¾ Соединения ароматического ряда
¾ Красители
¾ Галогеносодержащие антисептики
¾ Соли тяжелых металлов
¾ Окислители
¾ Альдегиды и спирты
¾ Кислоты и щелочи

Антисептические и дезинфицирующие средства

Противомикробные средства

Химиотерапевтические средства

¾ Антибактериальные средства
¾ Антифунгальные средства

Рис. 2.59. Классификация противомикробных средств

Антисептические и дезинфицирующие средства не обладают


избирательностью противомикробного действия, т. е. они губительно
влияют на большинство микроорганизмов. Антисептические средства
обычно наносят наружно на покровные ткани (кожу, слизистые обо-
лочки). Отдельные антисептики используют для воздействия на микро-
организмы, локализующиеся в ЖКТ и мочевыводящих путях. Дезин-
фицирующие средства служат для обеззараживания медицинских
инструментов, оборудования, помещений. Таким образом, различие

162
между антисептическими и дезинфицирующими средствами заключа-
ется только в способах их применения. Многие вещества в соответ-
ствующих концентрациях могут использоваться и как антисептиче-
ские, и как дезинфицирующие средства.
Детергенты – вещества, обладающие выраженной поверхност-
ной активностью. При добавлении этих веществ к воде они изменяют
ее поверхностное натяжение и тем самым способствуют очищению
кожи и различных предметов от жира, микроорганизмов, т. е. оказы-
вают моющее действие.
Противомикробное действие этих соединений основано, с одной
стороны, на их способности снижать поверхностное натяжение на
границе раздела фаз (среда – оболочка микробной клетки), приводя-
щее к нарушению транспорта ионов и веществ, необходимых для
жизнедеятельности микробной клетки, с другой – ингибировать ак-
тивность ряда ферментных систем микробной клетки.
Различают анионные и катионные детергенты.
К анионным детергентам относятся обычные мыла, которые
представляют собой натриевые или калиевые соли различных жирных
кислот. Из числа анионных детергентов в медицинской практике при-
меняется мыло зеленое. Его используют для мытья рук медицинского
персонала, а также в составе некоторых мазей, например мази Виль-
кинсона, для лечения ряда кожных заболеваний.
Катионные детергенты по сравнению с анионными обладают бо-
лее выраженными моющими свойствами и превосходят их по проти-
вомикробной активности. К этой группе относится церигель, содер-
жащий катионный детергент – моночетвертичную аммониевую соль
цетилпиридиния хлорид, поливинилбутираль и спирт этиловый. Цери-
гель применяют для подготовки рук медицинского персонала к опера-
циям и манипуляциям, требующим соблюдения асептики.
Важной группой антисептиков являются производные нитрофу-
рана. К ним относится фурацилин. Нитрофураны обладают широким
спектром действия. Они губительно влияют на грамположительные и
грамотрицательные бактерии, простейшие.
Фурацилин используют наружно для обработки ран, кожи, слизи-
стых оболочек, для промывания серозных и суставных полостей.
К соединениям ароматического ряда относятся оксибензолы
(фенол чистый) и диоксибензолы (резорцин).
Фенол действует в основном на вегетативные формы бактерий и
грибы. Растворы фенола применяют для дезинфекции инструмен-
тов, предметов обихода. Следует учитывать, что токсичный фенол,

163
обладающий высокой липофильностью, легко всасывается с кожи и
слизистых оболочек.
Резорцин по антисептическому действию уступает фенолу. В ма-
лых концентрациях резорцин обладает кератопластическим свой-
ством, в больших – раздражающим и кератолитическим. Назначают
его при некоторых кожных заболеваниях (при экземе, себорее и др.),
при конъюнктивите.
Красители действуют преимущественно на грамположительные
бактерии. Отличаются низкой токсичностью для человека. В белковой
среде (гной, кровь) противомикробное действие красителей значи-
тельно снижается.
Метиленовый синий – производное фенотиазина. Применяют
наружно в качестве антисептика, внутрь при инфекциях мочевыводящих
путей, а также внутривенно при отравлении цианидами. Эффективность
в последнем случае объясняется тем, что метиленовый синий (в боль-
ших дозах) переводит гемоглобин в метгемоглобин, который вступает
в связь с цианидами, образуя нетоксичный цианметгемоглобин.
Галогеносодержащие антисептики представлены соединения-
ми, содержащими хлор и йод.
В водных растворах соединения хлора образуют хлорноватистую
кислоту, дальнейшие превращения которой зависят от рН среды. При
кислотной и нейтральной реакции хлорноватистая кислота распадает-
ся с освобождением атомарного хлора и кислорода, которые взаимо-
действуют с белками микробной клетки, что приводит к коагуляции
последних. В щелочной среде хлорноватистая кислота диссоциирует с
образованием гипохлоритного иона, который обладает свойствами
окислителя.
Хлорамин Б – соединение, содержащее 25–29% активного хлора и
обладающее антисептическими и дезодорирующими свойствами. Его
применяют для обеззараживания выделений больных (например, при
брюшном тифе, холере, туберкулезе и др.), предметов обихода, неме-
таллического инструментария, а также для обработки рук и инфици-
рованных раневых поверхностей.
В качестве антисептика широко используется раствор йода
спиртовой, который характеризуется также раздражающим и отвле-
кающим действием.
Кроме того, к средствам, содержащим элементарный йод, отно-
сится раствор Люголя (состоит из 1 части йода, 2 частей калия йодида
и 17 частей воды), применяемый для смазывания слизистой оболочки
глотки и гортани при воспалительных процессах.

164
Значительное количество антисептиков представлено солями
тяжелых металлов.
Механизм противомикробного действия солей тяжелых металлов
в низких концентрациях связан с блокированием сульфгидрильных
групп ферментов микроорганизмов. В больших концентрациях соли
тяжелых металлов оказывают выраженное местное действие. В зави-
симости от характера металла и кислотного остатка, от концентрации
соли, степени ее диссоциации и растворимости местное действие мо-
жет быть вяжущим, раздражающим или прижигающим.
Механизм местного действия солей тяжелых металлов обуслов-
лен их способностью реагировать с белками тканей. В результате та-
кого взаимодействия белки денатурируют и образуют с ионами ме-
таллов альбуминаты. При этом если частично денатурируют белки
только в самых поверхностных слоях тканей, образуется пленка, ткань
уплотняется, воспаление уменьшается. Такое действие называется вя-
жущим. При более глубоком проникновении веществ происходит раз-
дражение клеток и нервных окончаний. В случае денатурации белков,
охватывающей значительную массу ткани и вызывающей ее некроз,
возникает прижигающее действие.
По силе противомикробного действия тяжелые металлы могут
быть расположены в следующем порядке: Hg > Ag > Cu > Zn.
Ртути дихлорид – легко диссоциирующее и хорошо растворимое
в воде соединение, оказывающее выраженное противомикробное и
местное раздражающее действие. Применяется для дезинфекции бе-
лья, предметов ухода за больными и т. д. Обладает высокой токсично-
стью для человека. Легко всасываясь через кожу и слизистые оболоч-
ки, может вызвать тяжелые отравления.
Ртути амидохлорид и ртути окись желтая – нерастворимые в
воде соединения ртути, обладающие меньшей токсичностью и менее
выраженным раздражающим действием на кожу. Назначают при
гнойно-воспалительных поражениях кожи и инфекционных заболе-
ваниях глаз.
Из препаратов серебра используют серебра нитрат, серебра
протеинат и серебро коллоидное. Они обладают противомикробным,
вяжущим и противовоспалительным эффектами. Их применяют в оф-
тальмологии (при конъюнктивите, бленнорее), для орошения ран,
промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Кроме
того, серебра нитрат в высоких концентрациях и в палочках исполь-
зуют наружно как прижигающее средство при эрозиях, язвах, избы-
точной грануляции, а также при трахоме.

165
Меди сульфат и цинка сульфат применяют как антисептические
и вяжущие средства в виде растворов при воспалительных нарушениях
слизистых оболочек глаза, гортани и мочеиспускательного канала.
К окислителям относятся перекись водорода и калия перманганат.
При нанесении на ткани в присутствии белков перекись водорода
под влиянием каталаз расщепляется с выделением молекулярного
кислорода. Однако окислительная и, следовательно, противомикроб-
ная активность молекулярного кислорода незначительна. Большее
значение имеет в данном случае механическое очищение ран, язв, по-
лостей, что связано с выделением пузырьков кислорода и образовани-
ем пены. Перекись водорода обладает также дезодорирующими свой-
ствами. Кроме того, перекись водорода способствует остановке кро-
вотечений.
Калия перманганат в присутствии органических веществ отщеп-
ляет атомарный кислород. Антисептическое действие атомарного кис-
лорода выражено в большей степени, чем молекулярного. Он обеспе-
чивает противомикробный и дезодорирующий эффекты, а образую-
щаяся марганца окись – вяжущий. В больших концентрациях калия
перманганат оказывает раздражающее и прижигающее действие.
Применяют калия перманганат в растворах для полосканий,
спринцеваний, орошения ран, обработки ожоговых поверхностей,
промывания желудка в случае отравления морфином, фосфором и др.
К антисептикам относятся также некоторые альдегиды и спирты.
Одним из представителей альдегидов является раствор формаль-
дегида. Обладает сильными противомикробными и дезодорирующими
свойствами. Используют в качестве дезинфицирующего средства, а
также для обработки кожи при потливости. Под влиянием раствора
формальдегида происходит уплотнение эпидермиса (в связи с денату-
рацией белков), в результате чего потоотделение уменьшается. Раствор
формальдегида оказывает выраженное раздражающее действие.
Выраженными противомикробными свойствами обладает спирт
этиловый. Применяют для дезинфекции инструментов, обработки рук
хирурга, операционного поля. Противомикробная активность спирта
этилового повышается с увеличением его концентрации.
В качестве антисептиков может быть использован ряд кислот и
щелочей.
Механизм противомикробного действия кислот и щелочей свя-
зан с изменением рН среды, приводящим к денатурации белка про-
топлазмы микробной клетки. Так, для промывания слизистых оболо-
чек и полоскания полости рта назначают раствор кислоты борной,

166
для обработки рук хирурга применяется раствор аммиака (наша-
тырный спирт).
Химические структуры антисептических и дезинфицирующих
средств представлены на рис. 2.60.

N Cl H2O

CH2 (CH2)14 CH3

O2N O CH N NH C NH2

O
б

HO OH

H3C CH3
N S N
H3C CH3 Cl H2O
N
г
Рис. 2.60. Химические структуры антисептических
и дезинфицирующих средств (начало; окончание см. на с. 168):
а – цетилпиридиния хлорид; б – фурацилин; в – резорцин; г – метиленовый синий

167
O Cl

O S N Na

3H2O
д
Рис. 2.60. Окончание (начало см. на с. 167):
д – хлорамин Б

Химиотерапевтические средства характеризуются избиратель-


ностью действия в отношении определенных видов возбудителей ин-
фекционных заболеваний, т. е. имеют определенный спектр противо-
микробного действия.
Антибактериальные средства – химические соединения при-
родного, полусинтетического или синтетического происхождения, об-
ладающие бактериостатическим (подавляют размножение бактерий)
или бактерицидным (вызывают гибель бактерий) действием.
Ампициллин – бактерицидный полусинтетический антибиотик пе-
нициллинового ряда. Влияет на грамположительные и грамотрица-
тельные бактерии, т. е. обладает широким спектром действия. Однако
разрушается пенициллиназой, поэтому неэффективен в отношении
пенициллиназообразующих стафилококков. Механизм антибактери-
ального действия связан с нарушением синтеза компонентов клеточ-
ной стенки.
Ампициллин кислотоустойчив. Из ЖКТ всасывается не полно-
стью и медленно. Биодоступность составляет около 40%. С белками
плазмы крови связывается в небольшой степени (10–30%). Плохо
проникает через гематоэнцефалический барьер. Из организма выво-
дится в основном почками.
Назначают внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, ды-
хательных путей, ЖКТ. Натриевую соль ампициллина вводят внутри-
мышечно или внутривенно.
Левомицетин – синтетический антибиотик. Активен в отношении
грамположительных и грамотрицательных бактерий. Механизм про-
тивомикробного действия левомицетина связан с его влиянием на ри-
босомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидил-
трансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатиче-
ским эффектом.

168
Из ЖКТ левомицетин всасывается хорошо. Максимальная кон-
центрация в плазме создается примерно через 2 ч. Значительная
часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Левомице-
тин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит че-
рез гематоэнцефалический барьер. Основное его количество под-
вергается в печени химическим превращениям. Образующиеся при
этом конъюгаты и около 10% неизмененного левомицетина выде-
ляются почками.
Основные показания к его применению – брюшной тиф, пищевые
токсикоинфекции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его исполь-
зуют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (при менин-
гите, инфицировании мочевыводящих путей), при бруцеллезе.
Принимают левомицетин обычно внутрь. Растворы и линимент
левомицетина используют местно. Для парентерального введения вы-
пускают левомицетина сукцинат растворимый. Вводят его подкожно,
внутримышечно или внутривенно.
Полимиксин М – циклический полипептидный антибиотик, про-
дуцируемый бактериями Bacillus polymyxa. Противомикробное дей-
ствие выражено преимущественно в отношении грамотрицательных
бактерий: синегнойной палочки, семейства кишечных бактерий (ки-
шечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий,
пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы.
Механизм противомикробного действия полимиксина М связан с
нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны клеток
бактерий. Бактерицидный эффект наблюдается как в состоянии покоя,
так и в процессе роста и размножения бактерий.
Назначают полимиксин М (в виде сульфата) внутрь (в кишечни-
ке накапливаются высокие концентрации антибиотика; из ЖКТ он
всасывается плохо) или местно. Парентерально его не применяют,
так как при таком пути введения полимиксин М приводит к тяжелым
нейро- и нефротоксическим нарушениям. Энтерально полимиксин М
используют при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой,
кишечной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника пе-
ред операциями. Местно полимиксина М сульфат эффективен при
лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему
возбудителями.
Рифампицин – полусинтетический антибиотик макроцикличе-
ской структуры. Оказывает выраженное действие на микобактерии
туберкулеза и лепры, а также на грамположительные бактерии. В вы-
соких концентрациях рифампицин активен в отношении грамотрица-

169
тельных микроорганизмов (кишечной палочки, капсульных бактерий,
отдельных штаммов синегнойной палочки, шигелл, сальмонелл) и
некоторых видов протея.
Механизм противомикробного действия связан с ингибированием
синтеза РНК. В малых дозах рифампицин оказывает бактерио-
статическое действие, в больших – бактерицидное.
Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ. Легко проникает через
тканевые барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.
В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного
диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и
желчью.
Основное применение – лечение всех форм туберкулеза. Рифам-
пицин назначают внутрь или внутривенно.
Химические структуры антибактериальных средств приведены на
рис. 2.61.

NH2

CH C NH S CH3
O N CH3
O
C
O OH
а

OH

O2N CH CH CH2 OH

NH C CH Cl

O Cl
б
Рис. 2.61. Химические структуры антибактериальных средств:
а – ампициллин; б – левомицетин

170
Антифунгальные средства применяются для лечения микозов –
заболеваний, вызываемых патогенными и условно-патогенными
грибами.
Амфотерицин В – полиеновый антибиотик, продуцируемый акти-
номицетами Streptomyces nodosum. Избирательность антифунгального
действия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с ком-
понентом клеточной стенки грибов эргостеролом и встраивается в
мембрану, формируя низкоселективный ионный канал с очень высо-
кой проводимостью. В результате происходит выход внутриклеточ-
ных компонентов во внеклеточное пространство, что приводит к ги-
бели клеток гриба. В зависимости от концентрации амфотерицин В
оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие.
Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно.
Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в
связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки мозга.
Из организма выводится почками.
Используют для лечения глубоких микозов, при которых пора-
жаются внутренние органы и ЦНС.
Гризеофульвин – антибиотик, продуцируемый плесневыми гриба-
ми Penicillium griseofulvum. Фунгистатическое действие связано с ин-
гибированием синтеза нуклеиновых кислот.
Химическая структура гризеофульвина изображена на рис. 2.62.

H3C O O O CH3

O
O
H3C O
Cl CH3
Рис. 2.62. Химическая структура гризеофульвина

Назначают гризеофульвин внутрь при дерматомикозах (грибко-


вых поражениях кожи, ногтей, волос, вызванных дерматофитами).
Из ЖКТ всасывается хорошо. Гризеофульвин накапливается в
значительных количествах в клетках, формирующих кератин, поэтому
образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают
устойчивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Метаболизи-
руется в печени. Неизмененный гризеофульвин и его метаболиты вы-
водятся почками и кишечником.

171
Нистатин – полиеновый антибиотик, продуцируемый актино-
мицетами Streptomyces noursei.
Нистатин предназначен для лечения кандидомикозов – инфекци-
онных заболеваний кожи, слизистых оболочек и внутренних органов,
возбудителем которых являются дрожжеподобные грибы Candida
albicans.
Фунгистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с
нарушением проницаемости клеточной мембраны дрожжеподобных
грибов.
Применяется внутрь. При поражении кандидамикозом ЖКТ ни-
статин назначают энтерально. Из кишечника всасывается плохо. При-
меняют нистатин также местно.
Из побочных эффектов отмечаются диспептические явления
(тошнота, диарея).
Вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты, использующие
для репликации биосинтетический аппарат клеток организма-хозяина.
В связи с этим многие химические соединения, тормозящие реплика-
цию вирусов, также угнетают жизнедеятельность клеток хозяина и
оказывают выраженные токсические эффекты. В последнее время
удалось установить, что заражение вирусами приводит к активации в
клетках хозяина ряда вирусоспецифичных биохимических реакций,
которые наблюдаются только при репликации вирусных геномов и не
являются жизненно необходимыми для клеток хозяина. Именно эти
реакции выступают «мишенями» при создании избирательно дей-
ствующих противовирусных средств.
Процесс репликации вируса протекает в несколько этапов. Он
начинается с фиксации (адсорбции) вируса к специфическим рецепто-
рам клеточной стенки. Затем происходит проникновение вирионов
внутрь клетки хозяина. Клетка путем эндоцитоза захватывает при-
крепленные к ее оболочке вирусы внутрь. После растворения лизосо-
мальными ферментами вирусной оболочки освобождается нуклеино-
вая кислота (депротеинизация вируса), которая проникает в ядро
клетки и начинает управлять процессом размножения вируса. Сначала
она заставляет клетку синтезировать так называемые «ранние» белки-
ферменты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот дочерних
вирусных частиц. Затем происходит синтез вирусной нуклеиновой
кислоты. Следующим этапом является синтез «поздних», или струк-
турных, белков с последующей сборкой вирусной частицы. Послед-
ний этап взаимодействия вируса и клетки заключается в выходе зре-
лых вирионов во внешнюю среду.

172
Противовирусные средства – соединения природного или син-
тетического происхождения, предназначенные для лечения и профи-
лактики вирусных заболеваний.
Классификация противовирусных средств представлена на
рис. 2.63.

Противоцитомегаловирусные средства

Противоретровирусные средства Противогерпетические средства

Противовирусные средства

Противогриппозные средства Интерфероны

Рис. 2.63. Классификация противовирусных средств

Противоретровирусные средства применяют для терапии ВИЧ-


инфекции.
Зидовудин – синтетический аналог тимидина. Принцип действия
зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках,
превращается в трифосфат и ингибирует обратную транскриптазу ви-
рионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. В результа-
те подавляется синтез мРНК и, соответственно, вирусных белков.
Химическая структура зидовудина приведена на рис. 2.64.

O
CH3
H N

O N
HO H2C
O

N3
Рис. 2.64. Химическая структура зидовудина

173
Хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 65%. Лег-
ко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% зидо-
вудина метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотими-
дина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками.
Саквинавир – ингибитор протеаз ВИЧ. По химическому строению
саквинавир относится к производным пептидов.
Функция протеаз ВИЧ заключается в расщеплении полипептид-
ной цепочки структурного белка ВИЧ на отдельные фрагменты, необ-
ходимые для построения вирусной оболочки. Ингибирование этого
фермента приводит к нарушению образования структурных элементов
вирусного капсида. Репликация вируса замедляется.
Избирательность противовирусного действия саквинавира обу-
словлена тем, что протеазы ВИЧ по структуре существенно отличают-
ся от аналогичных ферментов человека.
Несмотря на низкую биодоступность саквинавира (около 4%),
удается достигать таких концентраций его в плазме крови, которые
подавляют размножение ретровирусов. Большая часть вещества свя-
зывается с белками плазмы крови. Применяется внутрь.
Противогерпетические средства предназначены для лечения
герпеса.
Ацикловир – синтетический аналог гуанина. После внедрения в
пораженную вирусом клетку ацикловир фосфорилируется вирусной
тимидинкиназой и превращается в ацикловирмонофосфат, который
под влиянием тимидинкиназы клетки хозяина превращается в ацикло-
вирдифосфат, а затем в активную форму ацикловиртрифосфат, инги-
бирующий вирусную ДНК-полимеразу, что приводит к нарушению
синтеза вирусной ДНК.
Химическая структура ацикловира представлена на рис. 2.65.

H N N

N N
H2N

CH2 O CH2 CH2 OH


Рис. 2.65. Химическая структура ацикловира

Избирательность противовирусного действия ацикловира обу-


словлена, во-первых, тем, что он фосфорилируется только вирус-

174
ной тимидинкиназой (в здоровых клетках ацикловир неактивен), а
во-вторых, чувствительность вирусной ДНК-полимеразы к ацикло-
виру в сотни раз выше, чем к аналогичному ферменту в клетках
макроорганизма.
Всасывание ацикловира из ЖКТ неполное. Биодоступность – око-
ло 20%. С белками плазмы связывается 12–15% вещества. Проходит
через гематоэнцефалический барьер.
Применяют ацикловир в основном при простом герпесе, при по-
ражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локали-
зации, иногда при опоясывающем лишае. Назначают ацикловир
внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) или местно.
Противоцитомегаловирусные средства используют для лечения
цитомегалии – инфекционного заболевания, возбудителем которого
является ДНК-содержащий цитомегаловирус. Цитомегаловирус отно-
сится к семейству вирусов герпеса и поражает преимущественно
внутренние органы с образованием в них специфических гигантских
клеток. Заражение цитомегаловирусом происходит через биологиче-
ские жидкости человека – сперму, слизь канала шейки матки, слюну,
кровь и грудное молоко.
Ганцикловир – синтетический аналог 2-дезоксигуанозинового
нуклеозида. В клетках, пораженных цитомегаловирусом, ганцикловир
превращается сначала в монофосфат, а затем в трифосфат, который
ингибирует ДНК-полимеразу вируса и включается в вирусную ДНК,
что приводит к прекращению ее элонгации и торможению репликации
вируса.
Химическая структура ганцикловира изображена на рис. 2.66.

O
N OH
H N

N N CH2
H2N

CH2 O CH CH2 OH
Рис. 2.66. Химическая структура
ганцикловира

Из ЖКТ всасывается медленно и неполно. Биодоступность не


превышает 10%. Связывание с белками плазмы составляет 1–2%.

175
Ганцикловир применяется для лечения цитомегаловирусного ре-
тинита, а также для профилактики цитомегаловирусной инфекции по-
сле трансплантации органов. Назначают внутрь или внутривенно.
Для лечения и профилактики гриппа используют противогрип-
позные средства.
Рибавирин – синтетический аналог гуанозина. В организме риба-
вирин фосфорилируется, превращаясь в моно- и трифосфат. Моно-
фосфат рибавирина является конкурентным ингибитором инозинмо-
нофосфат дегидрогеназы, что приводит к угнетению синтеза гуанино-
вых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу
и нарушает образование мРНК. В результате подавляется репликация
как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов.
Рибавирин применяется при гриппе типа А и В, тяжелой респира-
торной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно),
геморрагической лихорадке с почечным синдромом и при ласской ли-
хорадке (вводят внутривенно).
Арбидол является производным индола. Действует на ранних
стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной ли-
пидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая
проникновение вируса внутрь клетки. Оказывает умеренное иммуно-
стимулирующее действие, активизируя клеточный и гуморальный
иммунитет, повышая тем самым устойчивость организма к вирусным
инфекциям.
Назначается арбидол для профилактики и лечения гриппа типа А
и В, а также при ОРВИ.
Химические структуры противогриппозных средств представлены
на рис. 2.67.

N C NH2
HO H2C N N O
O

OH OH
а
Рис. 2.67. Химические структуры противогриппозных средств
(начало; окончание см. на с. 177):
а – рибавирин

176
CH3

CH3 N O

CH2 C O C2H5
HO
CH2 S HCl H2O
N
Br
CH3
б
Рис. 2.67. Окончание (начало см. на с. 176):
б – арбидол

Интерфероны (см. подразд. 2.6) – низкомолекулярные гликопро-


теины, вырабатываемые клетками организма при воздействии на них
вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндо- и экзо-
генного происхождения.
Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повы-
шают устойчивость клеток к поражению вирусами. Резистентности к
интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после
выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.
Механизм противовирусного действия интерферонов обусловлен
тем, что они вызывают образование рибосомами клеток хозяина ряда
ферментов, которые ингибируют трансляцию вирусной мРНК и, соот-
ветственно, синтез вирусных белков. Это приводит к угнетению ре-
пликации вирусов.
В качестве противовирусных средств в основном используют
препараты α-интерферонов. Применяют их при герпетическом кера-
тите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при
опоясывающем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Назна-
чают местно или парентерально.
Из побочных эффектов возможны повышение температуры, раз-
витие эритемы и болезненность в месте введения препаратов интер-
феронов, отмечается прогрессирующая утомляемость. В больших до-
зах интерфероны могут угнетать кроветворение (развиваются грану-
лоцитопения и тромбоцитопения). В отдельных случаях вызывают ал-
лергические реакции.

177
2.8. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Противоопухолевые (противобластомные) средства – сред-


ства, задерживающие развитие злокачественных опухолей (рак, сар-
кома, меланома) и злокачественных поражений крови (лейкозы).
К сожалению, имеющиеся противоопухолевые средства недоста-
точно совершенны. Как правило, они обеспечивают только ремиссию
и лишь при некоторых опухолевых заболеваниях путем использова-
ния ряда ЛС можно добиться полного излечения.
Существенным недостатком большинства современных противо-
бластомных средств является малая избирательность действия в от-
ношении опухолевых клеток. Кроме того, их применение сопровож-
дается серьезными токсическими эффектами.
Классификация противоопухолевых средств приведена на
рис. 2.68.

Алкилирующие средства Противоопухолевые антибиотики

Антиметаболиты Цитокины

Противоопухолевые средства

Гормоны и их антагонисты Моноклональные антитела

Препараты растительного происхождения

Рис. 2.68. Классификация противоопухолевых средств

К алкилирующим средствам относятся соединения разного хи-


мического строения.
Механизм взаимодействия алкилирующих средств с клеточными
структурами рассмотрен на примере хлорэтиламинов (рис. 2.69).
В растворах и биологических жидкостях хлорэтиламины отщеп-
ляют ионы Cl−, при этом образуется электрофильный карбониевый

178
ион, который переходит в этилениммоний. Последний также образует
функционально активный карбониевый ион, взаимодействующий с
нуклеофильными структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, амино-
и сульфгидрильными группами и др.). Таким образом, происходит ал-
килирование субстрата.
По аналогичному принципу действуют и другие представители
этой группы противобластомных средств.

CH2 CH2 Cl CH2 CH2

RN RN Cl

CH2 CH2 Cl CH2 CH2 Cl

а б

CH2 CH2

RN CH2 RN CH2

CH2 CH2 Cl CH2 CH2 Cl

в г
Рис. 2.69. Механизм взаимодействия алкилирующих средств
с клеточными структурами:
а – хлорэтиламин; б – электрофильный карбониевый ион;
в – ион этилениммония; г – функционально активный
карбониевый ион

Алкилирующие вещества образуют поперечные «сшивки» це-


пей ДНК, чем нарушают стабильность биополимера. Это приводит к
резкому угнетению жизнедеятельности опухолевых клеток. Их спо-
собность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилиру-
ющие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выра-
жено их цитостатическое влияние в отношении активно пролифери-
рующих клеток.

179
Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в
ЖКТ, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из
них вводятся внутривенно.
Наиболее часто применяемым алкилирующим средством из груп-
пы хлорэтиламинов является циклофосфан. Сам циклофосфан не ока-
зывает цитотоксического действия. В результате химических превра-
щений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид
и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект.
Циклофосфан вызывает более или менее длительные ремиссии
при гемобластозах, множественной миеломе. Кроме того, его назна-
чают при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке лег-
кого. Вводят циклофосфан внутривенно или внутримышечно.
Из группы этилениминов в медицинской практике наиболее часто
используется тиофосфамид. Его применяют при раке яичников, мо-
лочной железы, мочевого пузыря, а также при гемобластозах. Вводят
парентерально.
Химические структуры алкилирующих средств представлены на
рис. 2.70.
H2C CH2

N
CH2 CH2 Cl CH2
S P N
O N CH2 CH2 Cl CH2
P N
O N H
H2C CH2

а б
Рис. 2.70. Химические структуры алкилирующих средств:
а – циклофосфан; б – тиофосфамид

Антиметаболиты – антагонисты естественных метаболитов. Вы-


зывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот, что отрицательно
сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит к их
гибели.
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеино-
вых кислот. Так, метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и
тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов

180
и тимидина и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркапто-
пурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фто-
рурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезокси-
уридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу.
Уменьшение образования тимидиловой кислоты вызывает наруше-
ние синтеза ДНК.
Применяют метотрексат и меркаптопурин при острых лейкозах,
фторурацил – при раке желудка, поджелудочной железы.
Химические структуры антиметаболитов приведены на рис. 2.71.

O C OH
NH2
N CH2 N C NH CH
N
CH3 O CH2
H2N N N

CH2

C OH

O
а

SH O
N F
N H N

N N N
O
H H

б в
Рис. 2.71. Химические структуры антиметаболитов:
а – метотрексат; б – меркаптопурин; в – фторурацил

Некоторые антибиотики наряду с противомикробной активно-


стью обладают выраженными противоопухолевыми свойствами, обу-
словленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот.

181
Рубомицин – антибиотик антрациклинового ряда, продуцируемый
актиномицетами Streptomyces coeruleorubidus.
Химическая структура рубомицина изображена на рис. 2.72.

O
O OH
C CH3
OH
HCl
H3C O O OH O O
H3C
OH
NH2
Рис. 2.72. Химическая структура рубомицина

Рубомицин вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки,


остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят внутривенно.
Противоопухолевый эффект многих цитокинов связан с актива-
цией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделе-
нием медиаторов иммунных реакций.
В медицинской практике используют препараты интерлейкина-2
(например, альдеслейкин; см. подразд. 2.6).
В комплексной терапии некоторых опухолевых заболеваний (при
хронической миелоидной лейкемии, саркоме Капоши) применяется ре-
комбинантный человеческий интерферон-α. Вводят парентерально.
В качестве противоопухолевых средств используют гормоны
и их антагонисты, которые задерживают деление злокачественно пе-
рерожденных клеток и способствуют их дифференцировке.
Глюкокортикоиды (например, преднизолон, дексаметазон; см.
подразд. 2.5) назначают при лечении острых лейкозов.
Андрогены (например, тестостерона пропионат; см. под-
разд. 2.5) применяют при раке молочной железы. Их назначают жен-
щинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда мено-
пауза не превышает 5 лет. Терапевтический эффект андрогенов при
раке молочной железы связан с подавлением продукции эстрогенов.
Женщинам с менопаузой более 5 лет при раке молочной желе-
зы назначают эстрогены (например, синэстрол; см. подразд. 2.5),

182
которые подавляют продукцию гонадотропных гормонов гипофиза,
опосредованно стимулирующих рост опухолевых клеток.
Эстрогены (например, синэстрол) нашли широкое применение
при раке предстательной железы.
Аминоглутетимид – антагонист гормонов коры надпочечников.
Используется при прогрессирующем раке молочной железы у женщин
в постменопаузе.
Одним из блокаторов андрогенных рецепторов является флута-
мид – производное фенилпропанамида. Основное назначение – лече-
ние рака предстательной железы. Флутамид обладает высокой эффек-
тивностью и у большинства больных дает длительную ремиссию.
Тамоксифен – антиэстрогенное средство. Специфически связыва-
ется с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и
устраняет стимулирующее влияние эндогенных эстрогенов.
Применяют при эстрогензависимых опухолях молочной железы,
особенно у женщин в менопаузе.
Химические структуры антагонистов гормонов представлены на
рис. 2.73.

H
O O O CH3
N
O2N NH C CH
NH2
C2H5 F3C CH3
а б

C2H5

C C O CH2 CH2 N CH3

CH3

в
Рис. 2.73. Химические структуры антагонистов гормонов:
а – аминоглутетимид; б – флутамид; в – тамоксифен

183
В лечении онкологических заболеваний используют препараты
растительного происхождения.
Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин –
алкалоид безвременника великолепного Colchicum speciosum и без-
временника осеннего Colchicum autumnale.
Химическая структура колхамина приведена на рис. 2.74.

H3C O
NH CH3
H3C O
H3C O
O
O CH3
Рис. 2.74. Химическая структура колхамина

Колхамин применяют местно в мазях при раке кожи (без метаста-


зов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клет-
ки эпителия практически не повреждаются. После отторжения некро-
тических масс заживление раны происходит с хорошим косметиче-
ским эффектом.
К препаратам моноклональных антител относится трастузу-
маб. Его антигенами являются HER2-рецепторы раковых клеток мо-
лочной железы. Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у
20–30% больных, способствует пролиферации и опухолевой транс-
формации клеток. Противоопухолевая активность трастузумаба свя-
зана с блокадой HER2-рецепторов, что приводит к цитотоксическому
эффекту.
Назначают трастузумаб при раке молочной железы с метастазами
при гиперэкспрессии HER2-рецепторов. Вводят внутривенно.
Бевацизумаб – препарат моноканальных антител, ингибирующий
фактор роста эндотелия сосудов. В результате этого происходит по-
давление роста новых сосудов в опухоли, что нарушает ее оксигена-
цию и поступление к ней питательных веществ. В итоге рост опухоли
замедляется.
Применяют в комплексной терапии колоректального рака в ком-
бинации с другими противоопухолевыми средствами (например, с
фторурацилом). Вводят бевацизумаб внутривенно.

184
ЛИТЕРАТУРА

1. Харкевич, Д. А. Фармакология: учебник / Д. А. Харкевич. –


9-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 750 с.
2. Фармакология: учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. – М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 592 с.
3. Люльман, Х. Наглядная фармакология / Х. Люльман, К. Мор,
Л. Хайн; пер. с нем. Е. А. Кашиной; под ред. Т. П. Мосоловой. – М.:
Мир, 2012. – 383 с.
4. Воронов, Г. Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты /
Г. Г. Воронов, Д. А. Рождественский. – Минск: Выш. шк., 2003. – 272 с.
5. Овчинников, Ю. А. Биоорганическая химия / Ю. А. Овчинни-
ков. – М.: Просвещение, 1987. – 815 с.
6. Тюкавкина, Н. А. Биоорганическая химия / Н. А. Тюкавкина,
Ю. И. Бауков. – М.: Дрофа, 2005. – 544 с.
7. Граник, В. Г. Основы медицинской химии / В. Г. Граник. – М.:
Вузовская книга, 2001. – 384 с.

185
ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ .............................................................................. 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ............................................................... 4

1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ....................................................... 5


1.1. Фармакокинетика ............................................................................ 5
1.1.1. Механизмы проникновения веществ через мембраны
клеток ............................................................................................... 5
1.1.2. Пути введения лекарственных средств. Всасывание
действующих веществ .................................................................... 6
1.1.3. Распределение и депонирование действующих веществ
в организме ...................................................................................... 8
1.1.4. Метаболизм действующих веществ .................................. 11
1.1.5. Пути выведения действующих веществ, их метаболитов
и конъюгатов из организма .......................................................... 12
1.1.6. Биодоступность действующего вещества.
Биоэквивалентность лекарственного средства .......................... 14
1.2. Фармакодинамика ......................................................................... 16
1.2.1. «Мишени» для действующих веществ ............................. 16
1.2.2. Виды действия веществ ...................................................... 22
1.3. Влияние различных факторов на фармакодинамику
и фармакокинетику действующих веществ ....................................... 25
1.3.1. Химическая структура действующего вещества ............. 25
1.3.2. Доза действующего вещества ............................................ 26
1.3.3. Свойства организма ............................................................ 28
1.3.4. Режим назначения лекарственных средств ...................... 30

2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .................................................. 34

2.1. Средства, влияющие на периферическую нервную систему .... 34


2.2. Средства, влияющие на центральную нервную систему ............ 72

186
2.3. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему ........... 91
2.4. Средства, влияющие на систему крови..................................... 109
2.5. Средства, регулирующие процессы обмена веществ .............. 125
2.6. Средства, влияющие на иммунные процессы .......................... 154
2.7. Противомикробные и противовирусные средства .................. 162
2.8. Средства, применяемые при злокачественных
новообразованиях ............................................................................... 178

ЛИТЕРАТУРА .............................................................................. 185

187
Учебное издание

Леонтьев Виктор Николаевич


Миненкова Лариса Ивановна
Лазовская Олеся Ильгамовна

ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ

Электронный конспект лекций

Редактор Е. С. Ватеичкина
Компьютерная верстка Е. С. Ватеичкина
Корректор Е. С. Ватеичкина

Издатель:
УО «Белорусский государственный технологический университет».
Свидетельство о государственной регистрации издателя,
изготовителя, распространителя печатных изданий
№ 1/227 от 20.03.2014.
Ул. Свердлова, 13а, 220006, г. Минск.

188