MEDIADORES DERIVADOS DE LOS MASTOCITOS

Las funciones efectoras de los mastocitos están mediadas por moléculas

solubles liberadas de las células tras su activación.

Aminas biógenas: se almacenan en los gránulos citoplásmicos y se liberan a

partir de ellos. Las aminas biógenas, a veces llamadas aminas vasoactivas, son
compuestos de masa molecular baja que contienen un grupo amino. En los
mastocitos humanos, el principal mediador de esta clase es la histamina, pero,
en algunos roedores, la serotonina puede tener la misma o mayor importancia.
La histamina actúa uniéndose a receptores celulares diana, y diferentes tipos
celulares expresan distintas clases de receptores para la histamina (p. ej., Hi,
H2, H3) que pueden distinguirse por su sensibilidad a diferentes inhibidores
farmacológicos. Las acciones de la histamina duran poco tiempo, porque la
histamina se elimina rápidamente del ambiente extracelular mediante sistemas
de transporte especificos de aminas. Al unirse a receptores celulares, la
histamina inicia acontecimientos intracelulares, como el metabolismo del
fosfatidilinositol en IP3 y DAG, y estos productos causan diferentes cambios en
diferentes tipos celulares. La unión de la histamina al endotelio provoca la
contracción de las células endoteliales, lo que lleva a un aumento de los espacios
interendoteliales, un aumento de la permeabilidad vascular y la salida de plasma
a los tejidos. La histamina también estimula las células endoteliales para que
sinteticen relajantes de la célula muscular lisa vascular, como la prostaciclina
(PGI2 ) y el óxido nítrico, que causan una vasodilatación.

Enzimas y proteoglucanos del gránulo: Las serina proteasas neutras,

incluidas la triptasa y la quimasa, son los constituyentes proteínicos más
abundantes de los gránulos secretorios del mastocito y contribuyen a la lesión
tisular en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La triptasa está en todos
los mastocitos humanos. En consecuencia, la presencia de triptasa en los
líquidos biológicos humanos se interpreta como un marcador de la activación del
mastocito. La quimasa se encuentra en algunos mastocitos humanos y su
presencia o falta es un criterio para caracterizar subgrupos de mastocitos
humanos, como se expuso antes. Se desconocen las funciones de estas
enzimas en vivo; sin embargo, varias actividades demostradas en el laboratorio
indican importantes efectos biológicos. Por ejemplo, la triptasa escinde el
fibrinógeno y activa la colagenasa, lo que provoca una lesión tisular, mientras
que la quimasa puede convertir la angiotensina I en angiotensina II, degradar las
m em branas basales epidérmicas y estimular la secreción de moco. Otras
enzimas que se encuentran dentro de los gránulos del mastocito son la
carboxipeptidasa A y la catepsina G. Los gránulos del basófílo también contienen
varias enzimas, algunas de las cuales son las mismas que las de los gránulos
del mastocito, como las proteasas neutras, y otras se encuentran en los gránulos
del eosinófilo, como la proteína principal básica y la lisofosfolipasa. Los
proteoglucanos, incluidos la heparina y el sulfato de condroitina, son también
constituyentes importantes de los gránulos del mastocito y del basófilo.

Mediadores lipídicos: La activación del mastocito da lugar a una rápida síntesis

de mediadores nuevos y a la liberación de mediadores lipídicos que tienen
diversos efectos sobre los vasos sanguíneos, el músculo liso bronquial y los
leucocitos. Los más importantes de estos mediadores derivan del ácido
araquidónico, que se genera por la hidrólisis de fosfolípidos de membrana
mediada por la PLA2, como se expuso antes. Al ácido araquidónico lo
metabolizan después las vías de la ciclooxigenasa o la lipooxigenasa para
producir mediadores de las reacciones alérgicas. El principal mediador derivado
del ácido araquidónico producido por la vía de la ciclooxigenasa en los
mastocitos es la p ro s ta g la n d in a D 2 (PGD2). La PGD2 liberada se une a
receptores situados en las células musculares lisas y actúa como vasodilatador
y broncoconstrictor. La PGD2 también promueve la quimiotaxia del neutrófilo y
su acumulación en las zonas inflamatorias. La síntesis de PGD2 puede evitarse
con inhibidores de la ciclooxigenasa, como el ácido acetilsalicílico y otros
fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Estos fármacos pueden exacerbar
paradójicamente la broncoconstricción asmática, debido a que desvían el ácido
araquidónico hacia la producción de leucotrienos, lo que se expondrá a
continuación. Los principales mediadores derivados del ácido araquidónico que
producen la vía de la lipooxigenasa son los leucotrienos, especialmente el LTC4
y sus productos de degradación LTD4 y LTE4. El LTC4 lo producen los
mastocitos mucosos y los basófilos, pero no los mastocitos del tejido conjuntivo.
Los leucotrienos derivados del mastocito se unen a receptores específicos
situados en las células musculares lisas, diferentes de los receptores para la
PGD2, y causan una broncoconstricción prolongada. En su conjunto, el LTC4, el
LTD4 y LTE4 constituyen lo que una vez se llamó sustancia de reacción lenta de
la anafilaxia (SRS-A), y se cree que son mediadores importantes de la
broncoconstricción asmática. Cuando se inyectan en la piel, estos leucotrienos
producen una reacción de habón y eritema duradera característica. Los
inhibidores farmacológicos de la 5-lipooxigenasa también bloquean las
reacciones anafílácticas en los sistemas experimentales.

Un tercer tipo de mediador lipídico producido por los mastodtos se llama factor
activador de las plaquetas (PAF, del inglés platelet-activating factor) por su
bioanálisis original como inductor de la agregación plaquetaria en el conejo. En
los mastocitos y los basófilos, el PAF se sintetiza por acilación del lisogliceril éter
fosforilcolina, un derivado de la hidrólisis mediada por la PLA2 de los fosfolípidos
de membrana. El PAF tiene acciones broncoconstrictoras directas. También
provoca la retracción de las células endoteliales y puede relajar el músculo liso
vascular. Sin embargo, el PAF es hidrófobo y lo destruye rápidamente una
enzima plasmática llamada PAF-hidrolasa, lo que limita sus acciones biológicas.
Los inhibidores farmacológicos de los receptores para el PAF reducen algunos
aspectos de la hipersensibilidad inmediata en el pulmón del conejo. Pruebas
genéticas recientes han apuntado al PAF como un mediador del asma. El asma
aparece pronto al principio de la infancia en los sujetos con una deficiencia
hereditaria de PAFhidrolasa. El PAF también puede ser importante en las
reacciones de fase tardía, en las que puede activar a los leucocitos inflamatorios.
En esta situación, la fuente del PAF pueden ser los basófilos o las células
endoteliales vasculares (estimuladas por la histamina o los leucotríenos),
además de los mastocitos

Citosinas: Los mastocitos (y los basófilos) producen muchas citocinas

diferentes que contribuyen a la inflamación alérgica (la reacción de fase tardía).
Estas citocinas son el TNF, la IL-1, la IL-4, la IL-5, la IL-6, la IL-13, el CCL3, el
CCL4 y varios factores estimuladores de colonias, como la IL-3 y el factor
estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). Como se
mencionó antes, la activación del mastocito induce la transcripción y síntesis de
estas citocinas, pero el TNF preformado también puede almacenarse en
gránulos y liberarse rápidamente al entrecruzarse los FceRI. Los linfocitos Th2
que se reclutan en los lugares de las reacciones alérgicas también producen
algunas de estas citocinas. Las citocinas que se liberan de los mastocitos, los
basófilos y los linfocitos Th2 activados son, sobre todo, responsables de la
inflamación asociada a la reacción de fase tardía. El TNF activa la expresión
endotelial de moléculas de adhesión y junto con las quimiocinas es responsable
de los infiltrados de neutrófilos y monocitos (v. capítulo 3). Además de la
inflamación alérgica, las citocinas del mastocito también contribuyen
aparentemente a las respuestas inmunitarias innatas a las infecciones. Por
ejemplo, como expondremos más adelante, los modelos múridos indican que los
mastocitos son necesarios para una defensa eficaz contra algunas infecciones
bacterianas, y esta función efectora está mediada en gran medida por el TNF.

Propiedades de los eosinófilos: Los eosinófilos son granulocitos derivados de

la médula ósea que abundan en los infiltrados inflamatorios de las reacciones de
fase tardía y participan en muchos de los procesos patológicos de las
enfermedades alérgicas. Los eosinófilos se desarrollan en la médula ósea y,
después de madurar, circulan en la sangre. El GM-CSF, la IL-3 y la IL-5
promueven la maduración del eosinófilo a partir de los precursores mieloaticos.
Los eosinófilos están presentes norm alm ente en los tejidos periféricos,
especialmente en los recubrimientos mucosos de los sistemas respiratorio,
digestivo y genitourinario, y su número puede aumentar por el reclutamiento en
el marco de la inflamación. Los gránulos de los eosinófilos contienen proteínas
básicas que se unen a pigmentos ácidos, como la eosina. Las citocinas
producidas por los linfocitos T2 promueven la activación de los eosinófilos y su
reclutamiento en las zonas que sufren una reacción inflamatoria en fase tardía.
La IL-5 es una potente citocina activadora del eosinófilo, que potencia la
capacidad de los eosinófilos de liberar el contenido de sus gránulos. La IL-5
también aumenta la maduración de los precursores de los eosinófilos en la
médula ósea y, sin esta citocina (p. ej., en ratones con genes de la IL-5
inactivados), hay una deficiencia en el núm eros y funciones del eosinófilo. Los
eosinófilos se reclutan en las zonas de reacción en fase tardía, así como en las
zonas de infección helmíntica, y su reclutamiento está mediado por una
combinación de interacciones entre moléculas de adhesión y quimiocinas. Los
eosinófilos se unen a las células endoteliales que expresan la selectina E y la
VCAM-1, el ligando para la integrina VLA-4. La IL-4 producida por los linfocitos
Th2 puede aumentar la expresión de moléculas de adhesión para los eosinófilos.
El reclutamiento de eosinófilos y su infiltración en los tejidos tam bién dependen
de la quimiocina (CC Lll), que producen las células epiteliales en los lugares de
las reacciones alérgicas y que se une al receptor para quimiocinas CCR3, que
se expresa de forma constitutiva en los eosinófilos. Además, el producto del
complemento C5a y los mediadores lipídicos PAF y LTB4, que producen los
mastocitos, también funcionan como sustancias quimiotácticas para los
eosinófilos.
Los eosinófilos liberan proteínas de los gránulos que son tóxicas para los
microorganismos parásitos y pueden dañar el tejido normal. Los eosinófilos
expresan receptores para el Fe de la IgG, la IgA y la IgE, y probablemente sean
capaces de responder al entrecruzamiento de estos receptores por la unión del
antígeno a los anticuerpos asociados al receptor. El FceRI de los eosinófilos
humanos carece de la cadena (3, un componente transmisor de señales del
receptor, y no está claro en qué medida se desgranulan estas células en
respuesta al entrecruzamiento de la IgE. El contenido del gránulo de los
eosinófilos consta de hidrolasas lisosómicas que se encuentran en otros
granulocitos, así como de proteínas espeaficas del eosinófilo que son
particularmente tóxicas para los helmintos, incluidas la proteína principal básica
y la proteína catiónica del eosinófilo. Estos dos polipéptidos catiónicos no tienen
actividades enzimáticas conocidas, pero son tóxicos para los helmintos y las
bacterias, así como para el tejido normal. Además, los gránulos eosinófilos
contienen peroxidasa del eosinófilo, que es distinta de la mieloperoxidasa
encontrada en los neutrófilos y cataliza la producción de ácido hipocloroso o
hipobromoso. Estos productos también son tóxicos para los helmintos, los
protozoos y las células del anfitrión. Los eosinófilos activados, como los
mastocitos y los basó- filos, producen y liberan mediadores lipídicos, como el
PAF, las prostaglandinas y los leucotrienos LTC4 y sus derivados LTD4 y LTE4.
Estos mediadores lipídicos derivados del eosinófilo pueden contribuir a los
procesos patológicos de las enfermedades alérgicas. Los eosinófilos también
producen diversas citocinas que pueden promover las respuestas inflamatorias
y la reparación del tejido, pero no se conoce el significado biológico de la
producción de citocinas por el eosinófilo.
DISCUSIÓN
Los mastocitos para que cumplan sus funciones requieren de moléculas solubles
que son liberadas por células activadas, estos mediadores pueden dividirse en
mediadores preformados en los que se encuentran aminas biógenas (histamina,
serotonina) y macromoléculas del granulo (serina, triptasa), y mediadores recién
sintetizados en los que se encuentran mediadores lipídicos (derivados del ácido
araquidónico) y citocinas (interleucinas, TNF).