Вы находитесь на странице: 1из 4

ISSN 2411-2852

№ 2 (91)
2016
©

Сравнение реологических свойств


водных суспензий кортикостероидов
в форме назальных спреев
S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S., J. Tuazon, B.S.,
M. Giordano, B.S., L. Witchey-Lakshmanan, Ph.D., J. Hart,
Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D.
ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД

S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S., J. Tuazon, B.S., M. Giordano, B.S.,


L. Witchey-Lakshmanan, Ph.D., J. Hart, Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D.

Сравнение реологических свойств


водных суспензий кортикостероидов
в форме назальных спреев

Д
ля лечения симптомов аллергического ринита на пластину реометра. Затем образец тестировали, как
(АР) эффективно используют топические корти- описано ниже в разделе «Определение реологических па-
костероиды (КС) [1–4]. Для обеспечения эффек- раметров».
тивной терапии водная суспензия КС назальных спреев Протокол подготовки образцов II
(НС) должна представлять собой дисперсионную взвесь Образец встряхивали в течение 30 с. Затем следовал под-
липофильных частиц лекарственного средства в водной готовительный этап, как описано в листке-вкладыше – ин-
среде, доставлять эти частицы в носовую полость посред- струкции для пациента. Устройство приводили в действие
ством аэрозольного спрея, обеспечивать доставку препа- с  закрытым колпачком, пока не получали равномерное
рата в целевые ткани полости носа [5]. распыление. После этого продукт распыляли через доза-
Эффективность доставки лекарственного средства за- тор в лабораторный стакан. Образец оставляли в стакане
висит от состава раствора и  устройства распыления. в течение 1 ч без движения, затем переносили на пластину
Препарат должен иметь высокую вязкость для поддержа- посредством микрошпателя и тестировали.
ния частиц лекарственного средства во взвешенном состо- Протокол подготовки образцов III
янии и в то же время быть простым в применении. Многие Образец встряхивали в течение 30 с. Затем следовал под-
НС КС становятся менее вязкими после встряхивания готовительный этап, как описано в листке-вкладыше – ин-
и распыления, возвращаясь в более вязкое состояние через струкции для пациента. Устройство приводили в действие
какое-то время после применения. Описанная обратимая с закрытым колпачком, пока не получали равномерное рас-
потеря вязкости при движении (например, встряхивании пыление. После этого продукт распыляли через дозатор
или распылении) количественно выражается в таких ре- в лабораторный стакан и немедленно переносили на пла-
ологических свойствах, как псевдопластичность (быстрая стину реометра с помощью микрошпателя. Тестирование
обратимость) и тиксотропность (медленная обратимость, проводили, как описано ниже.
зависит от времени) [6]. Определение реологических параметров
Сообщалось об определении реологических свойств Псевдопластичность и  тиксотропность оценивали
некоторых водных НС КС  [5]. В  указанном исследова- при температуре 25 °С при помощи реометра AR 1000
нии реометрические показатели определяли после выли- (ТА Instruments, Великобритания).
вания образцов из флаконов. Поскольку измерения тик- Анализ данных
сотропных свойств чувствительны к  предшествующему Для каждого образца формировали график зависимости
движению тестируемого образца, измерения реологиче- вязкости от времени. Для того чтобы наглядно продемон-
ских свойств 5 различных водных НС КС в этом исследо- стрировать изменение вязкости в зависимости от скорости
вании проводили на 3 различных тестовых моделях. Одна сдвига, на график дополнительно наложили график ли-
из этих моделей максимально близко имитировала при- нейного увеличения скорости сдвига. Точки данных были
менение НС пациентом. нанесены на график зависимости скорости сдвига от на-
пряжения сдвига.
Материалы и методы исследования Тиксотропность (область под гистерезисной петлей)
Материалы рассчитывали по площади между кривыми зависимости
В ходе исследования использовали 5 аэрозольных вод­ скорости сдвига от напряжения сдвига во время увеличе-
ных НС КС: флютиказона пропионат, триамцинолона ния и уменьшения скорости сдвига. Предельное напряже-
ацетонид, будесонид, беклометазона дипропионат и мо- ние сдвига рассчитывали для каждого продукта с помощью
метазона фуроат (Назонекс®, компания MSD). Все про- математической модели Гершеля – Балкли:
дукты оценивали в рамках их сроков годности. τ = τ0 + k(γ)n, 
Тестовые модели где τ – напряжение сдвига; τ0 – предельное напряжение
Для изучения влияния подготовки образцов, состава рас- сдвига; k – константа 1; γ – скорость сдвига; n – константа 2.
твора и распыляющего устройства на реологические свойства
продуктов использовали 3 разные тестовые ­модели. Результаты исследования и их обсуждение
Протокол подготовки образцов I  В данном исследовании оценивали следующие параме-
Флакон встряхивали в течение 5 с, затем верхнюю часть тры: предельное напряжение сдвига, вязкость и тиксотроп-
дозатора снимали для получения доступа к продукту. С по- ность. В  таблице 1  приведены исходные и  заключитель-
мощью микрошпателя образец перемещали из флакона ные значения вязкости, значения предельного напряжения

2 © Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. № 2 (91) 2016


www.kiai.com.ua
ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД

сдвига, рассчитанные при помощи модели Гершеля  – самые высокие значения начальной и  конечной вязко-
Балкли для всех 5 растворов при применении всех 3 про- сти и высокое значение предельного напряжения сдвига
токолов. В таблице 2 показаны интегрированные значения (см. табл. 1). В процессе проведения протокола II тиксо-
тиксотропности для всех 5 продуктов. тропность составов (см. табл. 2) распределилась следующим
Графики зависимости скорости сдвига от напряжения образом: мометазона фуроат (Назонекс®) > флютиказона
сдвига позволяют визуализировать зависящие от времени пропионат >  беклометазона дипропионат >  триамцино-
изменения реологических свойств растворов при воздей- лона ацетонид > будесонид.
ствии сдвиговых усилий. После каждого из 3 протоколов Протокол подготовки образцов III
подготовки образцов Назонекс® демонстрируются более Реологические свойства растворов измеряли непосред-
сложные реограммы. В  начале фазы увеличения скоро- ственно после встряхивания и распыления из флакона, что
сти сдвига препарат показывает высокое предельное на- максимально приближает эту модель к использованию па-
пряжение сдвига с последующим уменьшением этого па- циентом в обычных условиях. Величины предельного на-
раметра. Во время снижения скорости сдвига Назонекс® пряжения сдвига, вязкости (см. табл. 1) и тиксотропности
демонстрирует более простую взаимосвязь между скоро- (см. табл. 2) снова отличались от результатов протоколов
стью сдвига и напряжением сдвига, аналогичную таковой I и II. Мометазона фуроат (Назонекс®) и флютиказона про-
у других растворов. Изменение кривых зависимости напря- пионат продемонстрировали более высокую тиксотроп-
жения сдвига от скорости сдвига может указывать на тик- ность, чем другие составы. Порядок распределения пре-
сотропность тестируемого продукта, что количественно паратов в зависимости от тиксотропности в протоколе III:
выражается площадью под кривыми. мометазона фуроат (Назонекс®) >  флютиказона пропио-
Протокол подготовки образцов I  нат >  беклометазона дипропионат >  будесонид >  триам-
Этот протокол позволил избежать действия высокой цинолона ацетонид (см. табл. 2). Эти результаты подчер-
скорости сдвига, наблюдающейся в процессе распыления кивают важность процедуры отбора образцов при изучении
раствора из дозатора. В данном протоколе Назонекс® по- реологических свойств материала.
казал высокое предельное напряжение сдвига, высокую Общий ингредиент, используемый для создания вяз­
начальную (при высокой скорости сдвига) и  конечную кости водных суспензий НС КС, представляет собой
вязкость (см. табл. 1). смесь микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и  нат­
Мометазона фуроат (Назонекс®) и  флютиказона рий-карбоксиметилцеллюлозы (НКЦ). В водном растворе
пропионат продемонстрировали значимые показа- микрокристаллы МКЦ слабо связаны цепями водорас-
тели тиксотропности, что наглядно представлено в та- творимого НКЦ. Благодаря сети длинных нитеподобных
блице 2. Распределение препаратов по тиксотропности полимеров эти две составляющие обеспечивают высокую
выглядит следующим образом: мометазона фуроат вязкость. Структурная сеть, образованная этими слабыми
(Назонекс®) >  флютиказона пропионат >  триамцино- временными связями, предоставляет некоторую защиту
лона ацетонид > беклометазона дипропионат > будесо- от проскальзывания полимерных цепей мимо друг друга,
нид (см. табл. 2). когда происходит движение раствора. Решетчатая струк-
Протокол подготовки образцов II тура помогает подвешивать частицы КС, которые в водной
Разница в  подготовке образцов между протоколами среде не растворяются. Когда раствор подвергается напря-
I  и  II повлияла на показатели предельного напряжения жению сдвига, полимерные цепи отделяются друг от друга
сдвига и вязкости. Тем не менее, Назонекс® вновь показал и  скользят свободно, уменьшая вязкость раствора при

Таблица 1. Влияние подготовки образцов на вязкость

Мометазона
Флютиказона Триамцинолона Беклометазона
Будесонид фуроат
пропионат ацетонид дипропионат
(Назонекс®)
Протокол I
Предельное напряжение сдвига, Па 0.118 0.177 0.074 0.058 0.228
Начальная вязкость, Па•с 0.263 0.380 0.122 0.165 1.43
Конечная вязкость, Па•с 0.449 0.809 0.246 0.339 1.08
Протокол II
Предельное напряжение сдвига, Па 0.230 0.048 0.026 0.074 0.478
Начальная вязкость, Па•с 0.518 0.121 0.096 0.206 2.10
Конечная вязкость, Па•с 0.360 0.176 0.122 0.212 1.60
Протокол III
Предельное напряжение сдвига, Па 0.006 0.058 0.001 0.027 0.310
Начальная вязкость, Па•с 0.321 0.062 0.047 0.132 1.18
Конечная вязкость, Па•с 0.387 0.106 0.070 0.233 1.22

Примечание: для каждого образца выполняли по 3 измерения.

Таблица 2. Влияние способа подготовки образцов на тиксотропность

Флютиказона Триамцинолона Будесонид Беклометазона Мометазона фуроат


пропионат (Па•с) ацетонид (Па•с) (Па•с) дипропионат (Па•с) (Назонекс®) (Па•с)
Протокол I 15.5 9.31 7.39 7.50 107.4
Протокол II 27.1 7.89 6.46 14.3 65.1
Протокол III 6.73 1.07 1.14 1.17 22.9

Примечание: для каждого образца выполняли по 3 измерения.

© Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. № 2 (91) 2016 3


www.kiai.com.ua
ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД

высоких скоростях сдвига. Когда скорость сдвига опять оценить свойства препарата без распыления через дозатор.
снижается, связи вновь могут образовываться, снова уве- Для полноты картины важно было оценить взаимодействие
личивая вязкость раствора. Полимерная структурная сеть между раствором и устройством в условиях использования
МКЦ и НКЦ в водной среде может демонстрировать как пациентами, как в протоколах II и III. В предыдущих ис-
снижение вязкости (псевдопластичность), так и зависимое следованиях водных НС КС изу­чали напряжение сдвига
от времени восстановление структуры (тиксотропность). при низкой  [5] и  очень высокой скорости сдвига  [17].
Изученные препараты, содержащие смесь МКЦ и НКЦ, Как видно из данного исследования, способ обращения
обладают тиксотропностью, поскольку она отражает общее с  тиксотропным раствором до исследования может вли-
время, необходимое для того, чтобы перейти из одного ми- ять на его последующие свойства. Таким образом, реоло-
кроструктурного состояния в другое и обратно. Движущая гические исследования, включающие в себя доставку пре-
сила микроструктурных изменений в потоке является ре- парата через собственный распылитель, как в протоколах
зультатом конкуренции между разрывами связей из-за на- II и  III, могут предоставить данные, наиболее полезные
пряжения потока, формирования новых связей вследствие для прогнозирования использования препарата пациен-
столкновений в  потоке и  броуновского движения. Bauer том в обычных условиях. В исследованиях, представлен-
и Collins представили определение, которое охватывает все ных в этом обзоре, изучались в первую очередь реологиче-
эти явления в полной мере [9]. Согласно их определению, ские свойства НС в условиях низкой скорости сдвига после
тиксотропность – это феномен, при котором уменьшение воздействия высоких скоростей сдвига, что максимально
величин реологических свойств системы происходит обра- приближено к  условиям обычного использования паци-
тимо, изотермически и отчетливо зависит от времени при- ентом. Полученные результаты свидетельствуют, что рео-
менения деформации сдвига. логические свойства раствора с высокой конечной вязко-
Очевидно, что все изученные препараты НС в  той или стью и высокой тиксотропностью помогают задерживать
иной степени демонстрируют тиксотропность. Препараты, препарат в полости носа после применения.
содержащие высокую концентрацию структурно-строитель-
ных компонентов (МКЦ и НКЦ), показывают высокий уро- Выводы
вень тиксотропности (например, Назонекс®). На реологические свойства НС на водной основе влияют
Преимущества тиксотропных материалов можно в пол- состав препарата, способ его подготовки, а также механизм
ной мере оценить на примере «некапающих» красок, бо- распыляющего устройства. Назонекс® (мометазона фуроат)
лее вязких на щетке, чем на стене. Они являются более вяз- продемонстрировал наивысшие показатели начальной, ко-
кими при нанесении на кисть (начальная вязкость), а при нечной вязкости, тиксотропности в каждом из трех про-
перемещении щетки по поверхности стены во время окра- токолов подготовки образцов, включая тот, который ими-
ски вязкость уменьшается. Наконец, «некапающие» краски тирует использование НС пациентом. Высокая конечная
быстро сгущаются (заключительная вязкость) и сцепляются вязкость и тиксотропность могут способствовать оптималь-
с поверхностью стены, когда движение щетки (деформация ной задержке препарата в полости носа.
сдвига) прекращается [10, 11]. Реферативный обзор статьи
Этот феномен мы наблюдали при исследовании представ- «Comparison of the Flow Properties of Aqueous Suspension
ленных растворов. Во время распыления НС его начальная Corticosteroid Nasal Sprays Under Differing Sampling
вязкость снижается, с увеличением скорости сдвига (дефор- Conditions» S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S.,
мация сдвига продолжается) вязкость продолжает умень- J. Tuazon, B.S., M. Giordano, B.S., L. Witchey-Lakshmanan,
шаться. Когда скорость сдвига снижается (то есть прекра- Ph.D., J. Hart, Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D., Drug Development
щается деформация сдвига), препараты начинают сгущаться and Industrial Pharmacy, Vol. 29, No. 9, pp. 1005–1012, 2003,
из-за структурирования до достижения заключительной вяз-
подготовила Мария Ковальчук
кости. Чем быстрее достигается структурное восстановление
Настоящая информация предоставлена в качестве профессиональной поддержки специ-
раствора (то есть чем больше площадь под гистерезисной алистам здравоохранения.
петлей), тем выше тиксотропность и тем меньше раствор Информация, относящаяся к любому продукту, может не совпадать с инструкцией по
будет стекать с поверхности. медицинскому применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом
инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматрива-
Во  всех протоколах каждый препарат продемонстри- емым в настоящей публикации, до их назначения.
ровал определенное значение предельного напряжения Назонекс® – зарегистрированная торговая марка MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station,
N.J., U.S.A.
сдвига, до достижения которого не наблюдается текуче-
Материал утвержден к печати: май 2016 г.
сти раствора. Разные величины предельного напряжения Материал действителен до: май 2018 г.
сдвига можно объяснить различной силой полимерных се- RESP-1181315-0004
© 2016 ООО «УА «ПРО-ФАРМА». Все права защищены.
тей, созданных из таких компонентов, как МКЦ и НКЦ, ко-
Назонекс® р/с № UA/749/01/01
торые входят в состав всех 5 водных НС в данном исследо- Назонекс® Синус р/с № UA/11264/01/01
вании [12–16]. Концентрация структурообразующих МКЦ Если у Вас есть вопросы относительно препаратов компании МSD,
Вы можете написать нам по электронному адресу medinfo@merck.
и НКЦ в составе НС мометазона фуроата выше, чем в со- com, воспользоваться формой обратной связи на сайте
ставе беклометазона дипропионата. Назонекс® обладает www.medical-msd.com или обратиться по указанному ниже
почтовому адресу
наивысшими значениями предельного напряжения сдвига,
начальной и конечной вязкости среди пяти исследуемых во-
дных НС при всех трех условиях подготовки образцов. Эти
данные свидетельствуют о том, что реологические свойства
ООО «МСД Украина» ООО «УА «ПРО-ФАРМА»
Назонекса® обусловлены более высокой, чем в других НС, ул. Амосова, 12, ул. Победы, 9, офис 20,
концентрацией полимеров. Бизнес-центр «Горизонт-парк», Святошинский район,
3 этаж, г. Киев, Украина, 03170
Результаты реологического анализа растворов, содержа- г. Киев, Украина, 03038 Тел./факс: (044) 422-50-70 (77)
щих полимеры, в значительной степени зависят от способа Тел.: (044) 393-74-80 www.pro-pharma.com.ua
Факс: (044) 393-74-81
отбора и подготовки проб. Например, протокол I позволил www.medical-msd.com

4 © Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. № 2 (91) 2016


www.kiai.com.ua