ISSN 2411-2852

№ 2 (91)
2016
©

Сравнение реологических свойств

водных суспензий кортикостероидов
в форме назальных спреев
S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S., J. Tuazon, B.S.,
M. Giordano, B.S., L. Witchey-Lakshmanan, Ph.D., J. Hart,
Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D.
 ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД
S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S., J. Tuazon, B.S., M. Giordano, B.S.,
L. Witchey-Lakshmanan, Ph.D., J. Hart, Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D.
Сравнение реологических свойств
водных суспензий кортикостероидов
в форме назальных спреев
Д
ля лечения симптомов аллергического ринита
(АР) эффективно используют топические корти-
костероиды (КС) [1–4]. Для обеспечения эффек-
тивной терапии водная суспензия КС назальных спреев
(НС) должна представлять собой дисперсионную взвесь
липофильных частиц лекарственного средства в водной
среде, доставлять эти частицы в носовую полость посред-
ством аэрозольного спрея, обеспечивать доставку препа-
рата в целевые ткани полости носа [5].
Эффективность доставки лекарственного средства за-
висит от состава раствора и  устройства распыления.
Препарат должен иметь высокую вязкость для поддержа-
ния частиц лекарственного средства во взвешенном состо-
янии и в то же время быть простым в применении. Многие
НС КС становятся менее вязкими после встряхивания
и распыления, возвращаясь в более вязкое состояние через
какое-то время после применения. Описанная обратимая
потеря вязкости при движении (например, встряхивании
или распылении) количественно выражается в таких ре-
ологических свойствах, как псевдопластичность (быстрая
обратимость) и тиксотропность (медленная обратимость,
зависит от времени) [6].
Сообщалось об определении реологических свойств
некоторых водных НС КС  [5]. В  указанном исследова-
нии реометрические показатели определяли после выли-
вания образцов из флаконов. Поскольку измерения тик-
сотропных свойств чувствительны к  предшествующему
движению тестируемого образца, измерения реологиче-
ских свойств 5 различных водных НС КС в этом исследо-
вании проводили на 3 различных тестовых моделях. Одна
из этих моделей максимально близко имитировала при-
менение НС пациентом.
Материалы и методы исследования
Материалы
В ходе исследования использовали 5 аэрозольных вод­
ных НС КС: флютиказона пропионат, триамцинолона
ацетонид, будесонид, беклометазона дипропионат и мо-
метазона фуроат (Назонекс®, компания MSD). Все про-
дукты оценивали в рамках их сроков годности.
Тестовые модели
Для изучения влияния подготовки образцов, состава рас-
твора и распыляющего устройства на реологические свойства
продуктов использовали 3 разные тестовые ­модели.
Протокол подготовки образцов I  В данном исследовании оценивали следующие параме-
Флакон встряхивали в течение 5 с, затем верхнюю часть
дозатора снимали для получения доступа к продукту. С по-
мощью микрошпателя образец перемещали из флакона
2 © Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. № 2 (91) 2016
www.kiai.com.ua
на пластину реометра. Затем образец тестировали, как
описано ниже в разделе «Определение реологических па-
раметров».
Протокол подготовки образцов II
Образец встряхивали в течение 30 с. Затем следовал под-
готовительный этап, как описано в листке-вкладыше – ин-
струкции для пациента. Устройство приводили в действие
с  закрытым колпачком, пока не получали равномерное
распыление. После этого продукт распыляли через доза-
тор в лабораторный стакан. Образец оставляли в стакане
в течение 1 ч без движения, затем переносили на пластину
посредством микрошпателя и тестировали.
Протокол подготовки образцов III
Образец встряхивали в течение 30 с. Затем следовал под-
готовительный этап, как описано в листке-вкладыше – ин-
струкции для пациента. Устройство приводили в действие
с закрытым колпачком, пока не получали равномерное рас-
пыление. После этого продукт распыляли через дозатор
в лабораторный стакан и немедленно переносили на пла-
стину реометра с помощью микрошпателя. Тестирование
проводили, как описано ниже.
Определение реологических параметров
Псевдопластичность и  тиксотропность оценивали
при температуре 25 °С при помощи реометра AR 1000
(ТА Instruments, Великобритания).
Анализ данных
Для каждого образца формировали график зависимости
вязкости от времени. Для того чтобы наглядно продемон-
стрировать изменение вязкости в зависимости от скорости
сдвига, на график дополнительно наложили график ли-
нейного увеличения скорости сдвига. Точки данных были
нанесены на график зависимости скорости сдвига от на-
пряжения сдвига.
Тиксотропность (область под гистерезисной петлей)
рассчитывали по площади между кривыми зависимости
скорости сдвига от напряжения сдвига во время увеличе-
ния и уменьшения скорости сдвига. Предельное напряже-
ние сдвига рассчитывали для каждого продукта с помощью
математической модели Гершеля – Балкли:
τ = τ0 + k(γ)n, 
где τ – напряжение сдвига; τ0 – предельное напряжение
сдвига; k – константа 1; γ – скорость сдвига; n – константа 2.
Результаты исследования и их обсуждение
тры: предельное напряжение сдвига, вязкость и тиксотроп-
ность. В  таблице 1  приведены исходные и  заключитель-
ные значения вязкости, значения предельного напряжения
 ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД

сдвига, рассчитанные при помощи модели Гершеля  –
Балкли для всех 5 растворов при применении всех 3 про-
токолов. В таблице 2 показаны интегрированные значения
тиксотропности для всех 5 продуктов.
Графики зависимости скорости сдвига от напряжения
сдвига позволяют визуализировать зависящие от времени
изменения реологических свойств растворов при воздей-
ствии сдвиговых усилий. После каждого из 3 протоколов
подготовки образцов Назонекс® демонстрируются более
сложные реограммы. В  начале фазы увеличения скоро-
сти сдвига препарат показывает высокое предельное на-
пряжение сдвига с последующим уменьшением этого па-
раметра. Во время снижения скорости сдвига Назонекс®
демонстрирует более простую взаимосвязь между скоро-
стью сдвига и напряжением сдвига, аналогичную таковой
у других растворов. Изменение кривых зависимости напря-
жения сдвига от скорости сдвига может указывать на тик-
сотропность тестируемого продукта, что количественно
выражается площадью под кривыми.
Протокол подготовки образцов I  нат >  беклометазона дипропионат >  будесонид >  триам-
Этот протокол позволил избежать действия высокой
скорости сдвига, наблюдающейся в процессе распыления
раствора из дозатора. В данном протоколе Назонекс® по-
казал высокое предельное напряжение сдвига, высокую
начальную (при высокой скорости сдвига) и  конечную
вязкость (см. табл. 1).
Мометазона фуроат (Назонекс®) и  флютиказона
пропионат продемонстрировали значимые показа-
тели тиксотропности, что наглядно представлено в та-
блице 2. Распределение препаратов по тиксотропности
выглядит следующим образом: мометазона фуроат
(Назонекс®) >  флютиказона пропионат >  триамцино-
лона ацетонид > беклометазона дипропионат > будесо-
нид (см. табл. 2).
Протокол подготовки образцов II
Разница в  подготовке образцов между протоколами
I  и  II повлияла на показатели предельного напряжения
сдвига и вязкости. Тем не менее, Назонекс® вновь показал
самые высокие значения начальной и  конечной вязко-
сти и высокое значение предельного напряжения сдвига
(см. табл. 1). В процессе проведения протокола II тиксо-
тропность составов (см. табл. 2) распределилась следующим
образом: мометазона фуроат (Назонекс®) > флютиказона
пропионат >  беклометазона дипропионат >  триамцино-
лона ацетонид > будесонид.
Протокол подготовки образцов III
Реологические свойства растворов измеряли непосред-
ственно после встряхивания и распыления из флакона, что
максимально приближает эту модель к использованию па-
циентом в обычных условиях. Величины предельного на-
пряжения сдвига, вязкости (см. табл. 1) и тиксотропности
(см. табл. 2) снова отличались от результатов протоколов
I и II. Мометазона фуроат (Назонекс®) и флютиказона про-
пионат продемонстрировали более высокую тиксотроп-
ность, чем другие составы. Порядок распределения пре-
паратов в зависимости от тиксотропности в протоколе III:
мометазона фуроат (Назонекс®) >  флютиказона пропио-
цинолона ацетонид (см. табл. 2). Эти результаты подчер-
кивают важность процедуры отбора образцов при изучении
реологических свойств материала.
Общий ингредиент, используемый для создания вяз­
кости водных суспензий НС КС, представляет собой
смесь микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и  нат­
рий-карбоксиметилцеллюлозы (НКЦ). В водном растворе
микрокристаллы МКЦ слабо связаны цепями водорас-
творимого НКЦ. Благодаря сети длинных нитеподобных
полимеров эти две составляющие обеспечивают высокую
вязкость. Структурная сеть, образованная этими слабыми
временными связями, предоставляет некоторую защиту
от проскальзывания полимерных цепей мимо друг друга,
когда происходит движение раствора. Решетчатая струк-
тура помогает подвешивать частицы КС, которые в водной
среде не растворяются. Когда раствор подвергается напря-
жению сдвига, полимерные цепи отделяются друг от друга
и  скользят свободно, уменьшая вязкость раствора при

Таблица 1. Влияние подготовки образцов на вязкость

Мометазона
Флютиказона Триамцинолона Беклометазона
Будесонид фуроат
пропионат ацетонид дипропионат
(Назонекс®)
Протокол I
Предельное напряжение сдвига, Па 0.118 0.177 0.074 0.058 0.228
Начальная вязкость, Па•с 0.263 0.380 0.122 0.165 1.43
Конечная вязкость, Па•с 0.449 0.809 0.246 0.339 1.08
Протокол II
Предельное напряжение сдвига, Па 0.230 0.048 0.026 0.074 0.478
Начальная вязкость, Па•с 0.518 0.121 0.096 0.206 2.10
Конечная вязкость, Па•с 0.360 0.176 0.122 0.212 1.60
Протокол III
Предельное напряжение сдвига, Па 0.006 0.058 0.001 0.027 0.310
Начальная вязкость, Па•с 0.321 0.062 0.047 0.132 1.18
Конечная вязкость, Па•с 0.387 0.106 0.070 0.233 1.22

Примечание: для каждого образца выполняли по 3 измерения.

Таблица 2. Влияние способа подготовки образцов на тиксотропность

Флютиказона Триамцинолона Будесонид Беклометазона Мометазона фуроат

пропионат (Па•с) ацетонид (Па•с) (Па•с) дипропионат (Па•с) (Назонекс®) (Па•с)
Протокол I 15.5 9.31 7.39 7.50 107.4
Протокол II 27.1 7.89 6.46 14.3 65.1
Протокол III 6.73 1.07 1.14 1.17 22.9

Примечание: для каждого образца выполняли по 3 измерения.

© Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. № 2 (91) 2016 3

www.kiai.com.ua
 ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД
высоких скоростях сдвига. Когда скорость сдвига опять
снижается, связи вновь могут образовываться, снова уве-
личивая вязкость раствора. Полимерная структурная сеть
МКЦ и НКЦ в водной среде может демонстрировать как
снижение вязкости (псевдопластичность), так и зависимое
от времени восстановление структуры (тиксотропность).
Изученные препараты, содержащие смесь МКЦ и НКЦ,
обладают тиксотропностью, поскольку она отражает общее
время, необходимое для того, чтобы перейти из одного ми-
кроструктурного состояния в другое и обратно. Движущая
сила микроструктурных изменений в потоке является ре-
зультатом конкуренции между разрывами связей из-за на-
пряжения потока, формирования новых связей вследствие
столкновений в  потоке и  броуновского движения. Bauer
и Collins представили определение, которое охватывает все
эти явления в полной мере [9]. Согласно их определению,
тиксотропность – это феномен, при котором уменьшение
величин реологических свойств системы происходит обра-
тимо, изотермически и отчетливо зависит от времени при-
менения деформации сдвига.
Очевидно, что все изученные препараты НС в  той или
иной степени демонстрируют тиксотропность. Препараты,
содержащие высокую концентрацию структурно-строитель-
ных компонентов (МКЦ и НКЦ), показывают высокий уро-
вень тиксотропности (например, Назонекс®).
Преимущества тиксотропных материалов можно в пол-
ной мере оценить на примере «некапающих» красок, бо-
лее вязких на щетке, чем на стене. Они являются более вяз-
кими при нанесении на кисть (начальная вязкость), а при
перемещении щетки по поверхности стены во время окра-
ски вязкость уменьшается. Наконец, «некапающие» краски
быстро сгущаются (заключительная вязкость) и сцепляются
с поверхностью стены, когда движение щетки (деформация
сдвига) прекращается [10, 11].
Этот феномен мы наблюдали при исследовании представ-
ленных растворов. Во время распыления НС его начальная
вязкость снижается, с увеличением скорости сдвига (дефор-
мация сдвига продолжается) вязкость продолжает умень-
шаться. Когда скорость сдвига снижается (то есть прекра-
щается деформация сдвига), препараты начинают сгущаться
из-за структурирования до достижения заключительной вяз-
кости. Чем быстрее достигается структурное восстановление
раствора (то есть чем больше площадь под гистерезисной
петлей), тем выше тиксотропность и тем меньше раствор
будет стекать с поверхности.
Во  всех протоколах каждый препарат продемонстри-
ровал определенное значение предельного напряжения
сдвига, до достижения которого не наблюдается текуче-
сти раствора. Разные величины предельного напряжения
сдвига можно объяснить различной силой полимерных се-
тей, созданных из таких компонентов, как МКЦ и НКЦ, ко-
торые входят в состав всех 5 водных НС в данном исследо-
вании [12–16]. Концентрация структурообразующих МКЦ
и НКЦ в составе НС мометазона фуроата выше, чем в со-
ставе беклометазона дипропионата. Назонекс® обладает
наивысшими значениями предельного напряжения сдвига,
начальной и конечной вязкости среди пяти исследуемых во-
дных НС при всех трех условиях подготовки образцов. Эти
данные свидетельствуют о том, что реологические свойства
Назонекса® обусловлены более высокой, чем в других НС,
концентрацией полимеров.
Результаты реологического анализа растворов, содержа-
щих полимеры, в значительной степени зависят от способа
отбора и подготовки проб. Например, протокол I позволил
4 © Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. № 2 (91) 2016
www.kiai.com.ua
оценить свойства препарата без распыления через дозатор.
Для полноты картины важно было оценить взаимодействие
между раствором и устройством в условиях использования
пациентами, как в протоколах II и III. В предыдущих ис-
следованиях водных НС КС изу­чали напряжение сдвига
при низкой  [5] и  очень высокой скорости сдвига  [17].
Как видно из данного исследования, способ обращения
с  тиксотропным раствором до исследования может вли-
ять на его последующие свойства. Таким образом, реоло-
гические исследования, включающие в себя доставку пре-
парата через собственный распылитель, как в протоколах
II и  III, могут предоставить данные, наиболее полезные
для прогнозирования использования препарата пациен-
том в обычных условиях. В исследованиях, представлен-
ных в этом обзоре, изучались в первую очередь реологиче-
ские свойства НС в условиях низкой скорости сдвига после
воздействия высоких скоростей сдвига, что максимально
приближено к  условиям обычного использования паци-
ентом. Полученные результаты свидетельствуют, что рео-
логические свойства раствора с высокой конечной вязко-
стью и высокой тиксотропностью помогают задерживать
препарат в полости носа после применения.
Выводы
На реологические свойства НС на водной основе влияют
состав препарата, способ его подготовки, а также механизм
распыляющего устройства. Назонекс® (мометазона фуроат)
продемонстрировал наивысшие показатели начальной, ко-
нечной вязкости, тиксотропности в каждом из трех про-
токолов подготовки образцов, включая тот, который ими-
тирует использование НС пациентом. Высокая конечная
вязкость и тиксотропность могут способствовать оптималь-
ной задержке препарата в полости носа.
Реферативный обзор статьи
«Comparison of the Flow Properties of Aqueous Suspension
Corticosteroid Nasal Sprays Under Differing Sampling
Conditions» S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S.,
J. Tuazon, B.S., M. Giordano, B.S., L. Witchey-Lakshmanan,
Ph.D., J. Hart, Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D., Drug Development
and Industrial Pharmacy, Vol. 29, No. 9, pp. 1005–1012, 2003,
подготовила Мария Ковальчук
Настоящая информация предоставлена в качестве профессиональной поддержки специ-
алистам здравоохранения.
Информация, относящаяся к любому продукту, может не совпадать с инструкцией по
медицинскому применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом
инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматрива-
емым в настоящей публикации, до их назначения.
Назонекс® – зарегистрированная торговая марка MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station,
N.J., U.S.A.
Материал утвержден к печати: май 2016 г.
Материал действителен до: май 2018 г.
RESP-1181315-0004
© 2016 ООО «УА «ПРО-ФАРМА». Все права защищены.
Назонекс® р/с № UA/749/01/01
Назонекс® Синус р/с № UA/11264/01/01
Если у Вас есть вопросы относительно препаратов компании МSD,
Вы можете написать нам по электронному адресу medinfo@merck.
com, воспользоваться формой обратной связи на сайте
www.medical-msd.com или обратиться по указанному ниже
почтовому адресу
ООО «МСД Украина» ООО «УА «ПРО-ФАРМА»
ул. Амосова, 12, ул. Победы, 9, офис 20,
Бизнес-центр «Горизонт-парк», Святошинский район,
3 этаж, г. Киев, Украина, 03170
г. Киев, Украина, 03038 Тел./факс: (044) 422-50-70 (77)
Тел.: (044) 393-74-80 www.pro-pharma.com.ua
Факс: (044) 393-74-81
www.medical-msd.com