CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

INFORME SOBRE EL CASO NANCY OLIVIERI

Mª ELVIRA FAJARDO MARTÍN

Farmacéutica

INTRODUCCIÓN

La Talasemia mayor (también llamada síndrome de Cooley) es una

enfermedad genética que suele presentarse con síntomas marcados de anemia
grave. Los pacientes presentan ictericia, úlceras en las piernas y colelitiasis; es
frecuente la esplenomegalia.
Los depósitos de hierro en el músculo cardiaco pueden originar disfunción e
insuficiencia cardiaca y la acumulación hepática de hierro (siderosis hepática) suele
conducir a un deterioro funcional de este órgano y a cirrosis.

El tratamiento de los pacientes con Talasemia mayor, tiene tres objetivos:

1. Corregir la anemia, lo que se lleva a cabo con transfusiones abundantes con

el fin de mantener los niveles de hemoglobina por encima de 10-12 g/dl.
2. Tratar el hiperesplenismo
3. Evitar la sobrecarga de hierro. Se pretende prevenir o retrasar la
hemocromatosis, para lo cual debe eliminarse el exceso de hierro
transfusional, lo que se consigue generalmente mediante tratamiento
crónico con agentes quelantes de hierro.
 CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

El quelante de elección y único tratamiento durante más de 30 años ha sido

DEFEROXAMINA, pero presenta algunos inconvenientes como son, requerir
administración parenteral i.m., i.v., o infusión subcutánea mediante bombas
portátiles, lo que dificulta el cumplimiento del tratamiento, también que para
algunos pacientes este fármaco puede resultar tóxico (toxicidad ocular,
ototoxicidad) o provocarles reacciones alérgicas. Estas circunstancias llevaron a la
búsqueda de posibles alternativas. Entre otros quelantes de hierro la
investigaciones se inclinaron hacia DEFERIPRONA, molécula que guarda cierta
similitud con Deferoxamina, forma complejos solubles con el hierro a una razón
molar de 3:1, promoviendo su excreción. Esta molécula presenta la ventaja de su
administración oral lo que facilita el cumplimiento terapéutico.

EXPOSICIÓN DEL CASO

Nancy Fern Olivieri del hospital infantil de la Universidad de Toronto, es una

especialista de fama mundial en Talasemia mayor, y goza de gran reputación en el
ámbito del tratamiento de esta enfermedad con Deferiprona. Con el fin de valorar
la eficacia y seguridad de este medicamento, en 1989 realizó un estudio piloto con
27 pacientes que no deseaban o no podían seguir con el tratamiento estándar de
Deferoxamina.
Sobre la base de los resultados alentadores de este estudio, Nancy Olivieri
quiso obtener la autorización de este producto en los EEUU a través de la FDA,
para ello participó en la elaboración de los protocolos de 3 ensayos clínicos, el
ensayo LA-01 destinado a comparar la eficacia y la seguridad de Deferiprona con
Deferoxamina, el ensayo LA-02 a corto plazo destinado a evaluar los efectos
indeseados de Deferiprona y el ensayo clínico LA-03 sobre eficacia y seguridad a
largo plazo. Intervendría como investigador principal en LA-01 y LA-03, y como
copresidente del comité director del ensayo LA-02.
Para poder llevar a cabo estos estudios en abril de 1993 firmó contrato con
la sociedad APOTEX RESEACH Inc., que sería la compañía farmacéutica
encargada de su financiación.
 CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

En el marco de estos ensayos y durante la realización del primero, Nancy

Olivieri llegó a la conclusión preliminar de que Deferiprona no era eficaz para
aproximadamente la mitad de los pacientes del estudio, el fármaco no conseguía
un adecuado control del exceso de hierro corporal en los pacientes estudiados, lo
que supondría incluso un posible empeoramiento de la fibrosis hepática de los
mismos.

Decide hacer firmar a sus pacientes un nuevo documento de consentimiento

en el que se les informa de los riesgos potenciales de efectos secundarios, también
decide hacer público los resultados preliminares.

El laboratorio pone fin a la participación de Olivieri en los tres ensayos y al

contrato que tenia suscrito con ella, y asimismo la amenaza con acciones legales si
infringe la cláusula de confidencialidad que había firmado dando a conocer la
información preliminar, ya que el contrato solo permitía su publicación sin su
aprobación pasado tres años. El laboratorio interrumpió los ensayos LA-01, y LA-
03, sin anular las investigaciones en curso de otros hospitales.

A pesar de la amenaza Olivieri decidió hacer público sus resultados, esto le

valió una campaña de difamación en su contra y la destitución del cargo que
ostentaba en el hospital infantil Universitario.

Tras 6 años de sinsabores judiciales y profesionales, Olivieri consiguió ser

reintegrada a su servicio con una compensación por los años de investigación
perdidos.

En febrero de 1998 APOTEX EUROPE presentó a la Agencia Europea para

la Evaluación de Medicamentos (EMEA), una solicitud de comercialización del
medicamento Deferiprona, finalmente denominado FERRIPROX, este
medicamento fue objeto de procedimiento centralizado de autorización. El Comité
 CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

de Especialidades Farmacéuticas (CEF), órgano encargado de la evaluación y

emisión de Dictamen, se pronunció favorablemente en enero de 1999.

Olivieri, al tener conocimiento del dictamen favorable, dirigió ese mismo mes
varios escritos a la EMEA y a los miembros del CEF para darles a conocer sus
observaciones acerca de la escasa eficacia y de los riesgos cardiacos y hepáticos
de este producto.

En junio de 1999 un grupo de trabajo de expertos convocado a instancias

del CEF, examinó la nueva información sobre seguridad del producto suministrada
por Olivieri. Teniendo en cuenta las recomendaciones del grupo de expertos, el
CEF decidió mantener el dictamen inicial favorable a la concesión de autorización
de comercialización, no obstante se recomendó una revisión de los prospectos y
del documento relativo a las características técnicas del producto con el fin de
reforzar la información sobre el riesgo de fibrosis hepática. El CEF adopta un
dictamen favorable revisado en junio de 1999 y en agosto de 1999 la Comisión
autoriza la comercialización de FERRIPROX (Deferiprona).

En noviembre de 1999 Olivieri presentó recurso ante el Tribunal de Primera

Instancia de las Comunidades Europeas, contra la Comisión de las Comunidades
Europeas y la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, para que se
anule la Decisión de la Comisión de 25 de agosto de 1999 por la que se concede la
autorización de comercialización del medicamento de uso humano Ferriprox-
Deferiprona, y el Dictamen revisado de la EMEA, alegando que ella es la única
persona que puede garantizar la autenticidad de algunos informes de
ensayos clínicos en los que se basa la Decisión impugnada, todo ello en interés
de ejercitar la acción para proteger la salud pública y defender su reputación
profesional.

En diciembre de 2003 el Tribunal de primera instancia falla en su

contra, declarando inadmisible su recurso y condenándola a pagar las costas.
 CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

En los fundamentos de derecho del fallo judicial, se reconoce el papel

esencial de Olivieri en la investigación de Deferiprona y que la información
suministrada al CEF fue de gran utilidad para establecer las condiciones de
autorización de forma correcta, y por tanto fue tenida en cuenta en el procedimiento
de evaluación complementaria. La Comisión en interés de la salud pública tomo en
consideración y evaluó los datos científicos y opiniones que la demandante hizo
llegar.
El Tribunal consideró que la demandante no puede invocar un derecho a
impugnar mediante recurso la anulación de la evaluación científica realizada por el
CEF y confirmada por la Comisión en nombre de la protección de la salud pública y
discutir la legalidad de la Decisión impugnada, ya que como demandante no tiene
los mismo derechos que le confiere la normativa sobre autorización de
comercialización aplicable en la Unión Europea de nuevos medicamentos, que las
que tiene el solicitante.
En lo que respecta a la defensa de su reputación profesional, el Tribunal
considera que la autorización de comercialización a pesar de las observaciones
críticas formuladas por la demandante no implican en absoluto un juicio negativo
sobre su reputación profesional ni la desestimación de su propia evaluación
científica.

SITUACION ACTUAL RESPECTO AL FARMACO DEFERIPRONA

En el momento actual, la FDA no ha autorizado la comercialización y en

consecuencia el uso de Deferiprona para el tratamiento de la Talasemia mayor; se
considera que la documentación existente es insuficiente, porque si bien se
demostró su eficacia en tres estudios y en dos también lo fue para niños con
Talasemia, en otros dos parece haber fracaso en lo que respecta al mantenimiento
de las concentraciones de hierro por debajo de niveles hepatotóxicos.

En otros países como Australia, se encuentra comercializado como

medicamento huérfano.
 CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

En Europa el 25 de agosto de 1999 la Comisión Europea autorizó su

comercialización para todos los países de la Unión Europea con la siguiente
indicación: “Tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes con
Talasemia mayor para quienes el tratamiento con Deferoxamina está
contraindicado, o que presenta reacciones de toxicidad grave a la terapia con
Deferoxamina”.
En el informe europeo público de evaluación, se justifica una eficacia similar
a Deferoxamina, según los datos que se desprenden de tres ensayos clínicos, así
mismo se recalca que el principal y mas serio efecto adverso de esta molécula es
la NEUTROPENIA o AGRANULOCITOSIS, y se informa que entre otros efectos
adversos algunos pacientes experimentaron progresión de la fibrosis asociada con
aumento de la sobrecarga de hierro o de hepatitis C; también se recomienda la
comercialización en “circunstancias excepcionales” y en espera de mayor
información relativa a la seguridad.
Son 15 los países de la Unión Europea que han comercializado Deferiprona,
entre ellos España.
El pasado marzo de 2004, la EMEA prorrogó la condiciones de
comercialización y las indicaciones terapéuticas aprobadas.
En España se comercializó Deferiprona como MEDICAMENTO DE USO
HOSPITALARIO. La ficha técnica del producto se expresa en los mismos términos
que el resumen de las características del producto publicado por la EMEA.
Se considera un medicamento que aporta modestas mejoras respecto al
tratamiento estándar por su posología más cómoda y ausencia de interacciones
significativas, pero no implica cambios sustanciales, por lo que su potencial
terapéutico es bajo, así mismo se considera que la seguridad no está del todo
dilucidada por lo que su uso debe ser limitado y siempre como una alternativa a la
Deferoxamina.
 CURSO DE INTRODUCCIÓN A LA BIOÉTICA 2004-2005

BIBLIOGRAFIA

Maggio A, et al. Deferiprone versus Deferoxamine in patients with Thalassemia

major randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis. 2004; 32 (1): 139-140

Heras Ballestero, M.C. et al. Quelantes del hierro: Situación actual y perspectivas
terapéuticas. Farm Hosp 1995; 19(6): 323-329

Deferiprona. Panorama Actual del Medicamento 2001; 25(244): 491-495

Deferiprona. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. Vol 26 (1).

2002.

Sentencia del Tribunal de Primera Instancia de 18 de diciembre de 2003 en el

asunto T-326/99, Nancy Fern Olivieri contra Comisión de las Comunidades
Europeas y Agencia Europea para la Evalución de Medicamentos. Diario Oficial de
la Unión Europea. C71/122. 20-3-2004.

Olivieri N.F. et al. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with
Deferiprone for Thalassemia major. NEJM 1998; 339(7): 417-23.

Normas para la publicación de investigaciones clínicas patrocinadas por la

industria. Rev Panan Salud Publica 4 (1), 2003

Catalogo de especialidades farmacéuticas. Consejo General de Colegios Oficiales

de farmacéuticos. 2004