Objetivo

Evaluar si el uso de inhibidores selectivos específicos de la recaptación de serotonina (ISRS) o

venlafaxina al comienzo del embarazo se asocia con un mayor riesgo de defectos congénitos,
con énfasis en los defectos congénitos cardiovasculares incluso cuando se tiene en cuenta el
estilo de vida u otros factores de confusión familiar.

Diseño

Estudio de cohorte basado en la población multipaís, incluido el diseño controlado por

hermanos.

Ajuste

Población nórdica (Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega y Suecia) identificada a partir de

registros nacionales de salud en diferentes períodos en 1996-2010.

Población

La cohorte completa del estudio incluyó mujeres que dieron a luz a 2.3 millones de solteros
vivos. La cohorte de hermanos incluyó 2288 nacimientos vivos únicos. Los análisis controlados
entre hermanos incluyeron pares de hermanos que fueron discordantes por exposición a ISRS
o venlafaxina y defectos de nacimiento.

Medida de salida principal

Prevalencia de defectos de nacimiento, incluidos subtipos de defectos cardíacos. Odds ratio de

defectos de nacimiento por regresión logística logística y condicional.

Resultados

Entre 36772 bebés expuestos a cualquier ISRS al comienzo del embarazo, el 3.7% (n = 1357)
tenía un defecto congénito en comparación con el 3.1% de 2 266875 bebés no expuestos, lo
que arroja un cociente de probabilidad ajustado de 1.13 (intervalo de confianza del 95% 1.06 a
1.20). En el análisis controlado por hermanos, el odds ratio ajustado disminuyó a 1.06 (0.91 a
1.24). Las razones de probabilidad para cualquier defecto de nacimiento cardíaco con el uso de
cualquier ISRS o venlafaxina fueron 1.15 (intervalo de confianza del 95% 1.05 a 1.26) en el
análisis ajustado por covariable y 0.92 (0.72 a 1.17) en el análisis controlado por hermanos.
Para los defectos del tabique auricular y ventricular, la odds ratio ajustada por covariable fue
de 1,17 (1,05 a 1,31). La exposición a cualquier ISRS o venlafaxina aumentó la prevalencia de
defectos de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho, con un cociente de
probabilidad ajustado de 1,48 (1,15 a 1,89). En el análisis controlado por hermanos, la odds
ratio ajustada disminuyó a 0.56 (0.21 a 1.49) para cualquier exposición a ISRS o venlafaxina y
defectos de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho.

En este gran estudio nórdico no se encontró un aumento sustancial en la prevalencia de

defectos congénitos cardíacos en general entre los bebés expuestos a ISRS o venlafaxina en el
útero. Aunque la prevalencia de defectos septales y defectos del tracto de salida del ventrículo
derecho fue mayor en los lactantes expuestos, la falta de asociación en los análisis controlados
entre hermanos apunta contra un efecto teratogénico de estos fármacos.

Fuentes de datos y población de estudio.

En este estudio basado en la población, incluimos mujeres de Dinamarca, Finlandia, Islandia,

Noruega y Suecia que dieron a luz a un bebé único vivo entre 1996 y 2010. De los registros
nacionales de salud en cada país nórdico obtuvimos datos sobre nacimientos, medicamentos
dispensados, nacimientos. defectos y posibles factores de confusión. Estos registros incluyen
información de salud prospectivamente recopilada sobre todos los habitantes. Se asigna un
número de registro personal civil a cada residente en el momento del nacimiento o la
inmigración, lo que permite el enlace de datos entre los registros. Informar a los registros es
obligatorio y está regulado por las leyes nacionales. Cada país participante aportó datos para
diferentes períodos correspondientes a la disponibilidad de las bases de datos de recetas y
otros registros de salud. En consecuencia, identificamos a todos los solteros vivos en
Dinamarca 1997-2010, Finlandia 1996-2006, Islandia 2003-07, Noruega 2005-10 y Suecia 2006-
10. También identificamos hermanos nacidos de la misma madre durante estos períodos.

Verificación de la exposición

Los registros nórdicos de prescripción incluyen datos sobre los medicamentos dispensados, la
sustancia, el nombre de marca y la formulación, junto con la fecha de dispensación.23 Todos
los medicamentos se clasifican de acuerdo con la clasificación de Sustancias químicas
terapéuticas anatómicas (ATC) de la Organización Mundial de la Salud.24 Los siguientes ISRS se
incluyeron en los análisis: fluoxetina (código ATC: N06AB03), citalopram (N06AB04), paroxetina
(N06AB05), sertralina (N06AB06), fluvoxamina (N06AB08) y escitalopram (N06AB10), y además
venlafaxina (N06AB10) y además venlafaxina (N06AB10) Consideramos que los bebés
estuvieron expuestos en el útero si nacieron de mujeres que surtieron una receta para un ISRS
desde 30 días antes del primer día del último período menstrual hasta el final del primer
trimestre (definido como 97 días después del último período menstrual período).

Defectos congénitos mayores

De los registros médicos de nacimientos, pacientes y malformaciones, recuperamos datos
sobre las características maternas, el embarazo y el parto, y los defectos congénitos mayores
diagnosticados dentro de los 365 días posteriores al nacimiento. El paciente registra
información de registro sobre diagnósticos y visitas al hospital25. 26 Durante el período de
estudio, los defectos de nacimiento se registraron de acuerdo con la clasificación internacional
de enfermedades, décima revisión (ICD-10) en Dinamarca, Noruega, Suecia e Islandia, mientras
que ICD- Los códigos 9-CM (modificación de Atlanta para defectos congénitos) se utilizaron en
Finlandia (consulte el apéndice 1 en bmj.com para obtener los códigos ICD). Clasificamos los
defectos de nacimiento cardiovasculares en cualquier defecto cardíaco; anomalías del sitio y
defectos de bucle; anomalías conotruncales y del arco aórtico mayor; defecto septal ventral o
defecto septal auricular; defectos del tabique auriculoventricular; defectos de obstrucción del
tracto de salida del ventrículo derecho; y defectos de obstrucción del tracto de salida del
ventrículo izquierdo. Además, evaluamos varios defectos congénitos específicos basados en los
resultados de estudios previos8 9 15 17: atresia anal, hipospadias, pie zambo, defectos de
reducción de extremidades, craneosinostosis, onfalocele, gastrosquisis y riñones quísticos.

Posibles factores de confusión

Se incluyeron los posibles factores de confusión del país de residencia, la edad materna al
momento del parto, el año calendario del parto, el orden de nacimiento, el tabaquismo
materno durante el embarazo, la diabetes materna y el uso simultáneo de drogas. La presencia
de diabetes materna se definió como medicamentos antidiabéticos dispensados (código ATC:
A10) desde 90 días antes del primer día del último período menstrual hasta 97 días después
del último período menstrual. Las drogas concurrentes consideradas como factores de
confusión incluyeron antiepilépticos (N03), ansiolíticos e hipnóticos (N05B, N05C) y agentes
que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (C09) dispensados desde 30 días antes del
primer día del último período menstrual hasta 97 días después del el último periodo
menstrual.

Análisis estadístico

Utilizamos el análisis de regresión logística para estimar los odds ratios con intervalos de
confianza del 95% para todos los tipos principales y específicos de defectos congénitos según
el estado de exposición, con ajustes para los factores de confusión incluidos. Debido a la falta
de datos sobre los factores de confusión, el número incluido en los análisis ajustados (n = 2 145
050) fue ligeramente inferior al número incluido en los análisis brutos (n = 2 303 647). En
nuestros análisis primarios, evaluamos los odds ratios de defectos de nacimiento por
exposición al comienzo del embarazo a cualquier ISRS y venlafaxina y a cada ISRS o venlafaxina
específicos. En cada caso, el grupo de referencia comprendió nacimientos de bebés no
expuestos a ningún antidepresivo (código ATC N06A) en el útero. Presentamos solo los
resultados de los análisis con más de cinco nacimientos entre lactantes expuestos con el
defecto específico o grupo de defectos. Para ajustar aún más la posible confusión de los
factores relacionados con la familia, realizamos análisis controlados por hermanos
restringiendo la población de estudio a mujeres con al menos dos hijos en el conjunto de
datos. Además, restringimos los análisis de hermanos a familias con hermanos que fueron
discordantes tanto para la exposición como para el resultado. Mediante la regresión logística
condicional, comparamos la prevalencia de defectos congénitos en general, cualquier defecto
cardíaco y defectos de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho en lactantes
expuestos a cualquier ISRS y venlafaxina con la prevalencia en hermanos no expuestos a
ningún antidepresivo. Se realizaron análisis de sensibilidad predefinidos para un período de
exposición más corto y más largo, es decir, medicamentos dispensados desde el primer día del
último período menstrual hasta 97 días después del último período menstrual y desde 90 días
antes del primer día del último período menstrual hasta 97 días después del último período
menstrual, respectivamente. Además, realizamos análisis secundarios multivariables
estratificados mediante el uso de ansiolíticos e hipnóticos. Finalmente, para dar cuenta de la
confusión por la gravedad de la afección psiquiátrica subyacente, restringimos los análisis
primarios a las mujeres embarazadas sin una admisión previa en el hospital por una afección
psiquiátrica. Todos los análisis se realizaron con el software SAS, versión 9.3 (SAS Institute,
Cary, NC). El estudio fue aprobado y realizado de acuerdo con los requisitos éticos y legales de
cada país23.

Participación del paciente

No hubo participación del paciente en este estudio.