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DOENÇA DE ALZHEIMER:
FENÓMENO - EPIFENOMENO
PARALELOS COM O 'EMARANHADO' DE PRÁTICAS
Duarte, C. A.
SS - Saúde & Sistemas, Consulting n'Clinic
2010
DOENÇA DE ALZHEIMER: FENÓMENO - EPIFENOMENO
PARALELOS COM O EMARANHADO DE PRÁTICAS
Duarte, C. A. *
PARTE I
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(MANN et al., 1992), proteínas de fase aguda, tal como a α-antiquimotripsina e α2-
macroglobulina, sem esqueçer o seu mediador, a interleucina-6 (SHALIT et al., 1994),
moléculas intercelulares de adesão, caso da molécula de adesão intercelular-1 (CAM1)
(EIKELENBOOM et al., 1994), a apoliproteína E (apo E), presente nos estádios precoces da
formação das placas senís (YAMAGUCHI et al., 1994), a apo D (DESAI et al., 2005), a
glicoproteína heterodimérica clusterina, a vobronectina, as proteínas de complemento C1q, C4
e C3 (VERGA et al., 1989), as proteínas séricas, como o amilóide-P, sobretudo nas placas do
tipo clássico), catepsinas B/D (SMITH et al., 1993) e glicosaminoglicanos sulfatados. Nas
regiões periféricas das placas senís, pode surgir a prion-proteína codificada pelo gene PRND, a
proteína DOPPEL (FERRER et al., 2004). Relativamente à segunda, a proteína Tau faz parte da
família das proteínas associadas aos microtúbulos (microtubule-associated proteins – MAP),
sendo a sua principal função estabilizar os microtúbulos, pela agregação da tubulina. Pese
embora, nas células nervosas sadias, a proteína Tau encontrar-se normalmente nos axónios,
no caso das Taupatias já se encontra distribuída pelo corpo celular e dentritos das células
nervosas. Na sua forma insolúvel, a proteína Tau encontra-se nos filamentos helicoidais
pareados (FHP), principal componente dos emaranhados neurofibrilares. Estes FHPs
apresentam de seis a oito grupos fosfato por molécula de proteína Tau, o que, em comparação
com o grau de fosforilação usual da proteína Tau em cérebros sadios (em torno de dois grupos
fosfato por molécula), permite afirmar que a proteína Tau identificada nos FHPs encontra-se
em estado hiperfosforilado.
A AD pode ser considerada uma Taupatia, ao lado da Doença de Pick, da Degeneração
Corticobasal, da NFT - Forma Predominante de Demência Senil do tipo Alzheimer, da Doença
Argirofílica Granular, da Paralisia Supranuclear Progressiva, e do Complexo de Guam
Parkinson-Demência (CAIRNS et al., 2004; DICKSON, 2003). Não obstante, a composição da
Tau difere consoante a taupatia considerada, assim como varia a composição molecular dos
Emaranhados Neurofibrilares, conforme se trate de Emaranhados intracelulares (I-NFT), ou
extracelulares (E-NFT). Por consequência, ao contrário dos intracelulares (I-NFT), os E-NFT são
proteínas Gliais Fibrilares Ácidas (GEAP), Aβ imunoreactivas, contendo quantidades
significativas de amilóide-P e ubiquitina (YAMAGUCHI et al., 1991; PERRY, 1993; BANCHER et
al., 1991).
Talvez a maior das consequências deletérias da acumulação cerebral de diversas formas de
agregados Aβ é a indução de alterações neurofibrilares numa miríade de processos e corpos
celulares. Em regra, há uma diversidade de agressões neuronais distintas, desde o trauma
cerebral, passando pelas, mais raras, infecções cerebrais virais até às disfunções de
armazenamento lipídico, que pode levar a alterações secundárias da Tau e que resultam nos
emaranhados neurofibrilares, nas mais diversas doenças cerebrais. É a genética da AD que nos
sugere que a acumulação Aβ é o factor que, derradeiramente, despoleta a formação dos NFT.
A hiperfosforilação da Tau leva, por seu turno, à sua separação dos microtúbulos com a
consequente destabilização destes organelos vitais (LEE, GOEDERT, & TROJANOWSKI, 2001;
BARGHORN & MANDELKOW, 2002). Esta tendência para a destabilização microtúbular
representa uma perda na função da Tau mas, em simultaneo, uma porção das moleculas Tau
livres pode, agora, polimerizar-se em filamentos citoplasmáticos insóluveis, os PHF, que
conferem novos e re-novados efeitos tóxicos, incluíndo provavelmente o transporte axonal e
dentrítico perturbado, a alteração do metabolismo neuronal e modificações estruturais nos
corpos celulares e nas neurítes. Este processo inexorável de degeneração neuro-fibrilar é letal,
tanto para o neurónio como, derradeiramente, para o próprio paciente. Assim se comprova
pela descoberta de mutações missense (substituição de um único nucleotídeo resultando num
codão que codifica um aminoácido diferente) e splicing (que resultam numa sequência
diferente na proteína produto final, em resultado da translação da sequência da molécula de
RNA que reteve o intrão não removido, devido à perturbação da sinalização que guia a
maquinaria enzimática) na proteína TAU, que são causa directa de um grupo de doença
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própria Barreira Hemato-Encefálica, o que por seu turno aumenta a infiltração de macrófagos
no parênquima cerebral, contribuindo assim para a perpetuação da inflamação (RIVEST, 2009).
A micróglia é o ponto crítico de convergência para muitos dos factores que despoletam uma
resposta imune de natureza adaptativa. Acidentes vasculares, hipoxia e traumatismo
comprometem a sobrevivência neuronal e, indirectamente, despoletam a neuroinflamação,
enquanto a micróglia é activada em resposta à agressão, numa tentativa de limitar lesão
adicional. As respostas microgliais à exposição de neurotoxinas, como sejam o inibidor do
complexo I mitocondrial, 1-methil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP), ou o análogo da
dopamina, a oxidopamina, 6-hidroxidopamina (6-OHDA), ou ainda o pesticida paraquat,
contribuem para a disfunção neuronal e, derradeiramente, para a neurodegeneração (FRANK-
CANNON, 2009).
Os produtos liberados pela activação microglial (proteínas de complemento, citoquinas
inflamatórias como o IL-1 e IL-6, quimocinas, espécies reactivas de oxigénio (ERO), óxido
nítrico, TNF-α e IL-1β, e metaloproteinases matriciais) têm um papel directo na lesão neuronal,
em co-culturas de micróglia activada e neurónios, como também em ratos-modelo de DA,
(AKIYAMA H. et al., 2000; WYSS-CORAY, T., 2006; MONSONEGO, A. & WEINER, H. L., 2003;
PASINETTI, G. M., 1996). Se a neurodegeneração, como a que ocorre com a DA, provoca a
activação microglial, esta também pode ser directamente activada pela ligação de Aβ (85, 86),
como ainda pelas moléculas co-estimulatórias CD40/CD40 ligantes (CD40L), que se revelaram
incrementadas, tanto na DA como nos animais-modelo de DA. Adicionalmente, tem-se
demonstrado que o CD40/CD40L promove alterações de índole patológica (carga amilóide,
gliosis e hiperfosforilação da Tau), e, em conjunção com o IL-1, promove a 'up-regulação' da
expressão da APP (AIT-GHEZALA et al., 2005; CALINGASAN et al., 2002; MRAK, R. E. &
GRIFFIN, W. S., 2001; VANDENABEELE, P. & FIERS, W., 1991; TAN et al., 2002; TOGO et al.,
2000). Por seu turno o Aβ também pode activar directamente o sistema de complemento,
através das vias clássica e alternativa, promovendo a ligação C1q e C3b. Este sistema de
complemento activado é capaz de induzir lesão no tecido saudável. Neurónios em processo de
degeneração, em conjunção com o stress oxidativo induzido pelo Aβ, também podem servir
como gatilho secundário da inflamação, na qual o processo inflamatório, por si mesmo,
despoleta um aumento nos níveis de apoliproteína E e α-1 antiquimotripsina, por sua vez
promotores da deposição de Aβ (HOLTZMAN, 2000; POTTER et al., 2001).
Não obstante a inflamação ser tida como prejudicial ao cerebro, pelas lesões que é capaz de
provocar, estudos há a sugerir que alguns componentes do processo inflamatório podem ser
protectores, num cerebro sobrecarregado com amilóide. O papel protector da microglia releva
ao considerarmos a secreção por parte da micróglia, de enzimas capazes de degradar o Aβ, ou
que o fagocitam, até à infusão de liposacarídeos que aumentaram a captação de amilóide em
ratos-modelo de DA, presumivelmente por acção da fagocitose aumentada da micróglia,
(HERBER et al., 2004). Na resposta imunitária ao processamento anormal de APP, a activação
microglial pode ocorrer em mais do que uma dimensão e parece existir num continum que se
estende da activação inata, caracterizada pela resposta fagocítica, até à activação adaptativa,
caracterizada pela função celular acessória com expressão der proteínas do complexo principal
de histocompatibilidade classe II (MHC II). É o ambiente estimulatório e coestimulatório que
determina onde, nesse continum, a activação pode ocorrer. As citoquinas tipo regulatórias ou
anti-inflamatórias Th1, designadamente IL-4, IL-10,e factor de transformação de crescimento
ou factor de crescimento tumoral - β, também sinalizam a activação microglial na direcção do
pólo função celular acessória de apresentação de antigénio, daquele continum, enquanto que
as citoquinas tipo pró-inflamatórias Th2 (interferon γ, TNF-α, e IL-6) mudam a activação de
volta para o pólo inato. No entanto, embora a activação pelo Aβ1-40 ou por liposacarídeos
possa levar a fagocitose aumentada, a micróglia activada pode ainda assim ser tóxica para os
neurónios e impedir a renovação neuronal (BUTOVSKY et al., 2005).
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dos bloqueadores dos receptores H2, dos antihipertensivos e, dos estaninos, observados nos
diversos estudos epidemiológicos a que supra tivemos ocasião de nos referir, já que todas
encontram naquele efeito antiangiogénico o seu denominador comum.
No que às estratégias terapêuticas concerne, releva o facto de nenhuma delas, especialmente
das terapêuticas ao dispor presentemente, por si só, entrar para a rotina clínica do tratamento
da AD, pelo menos nos próximos 10 anos. Outrossim, serão as combinações de estratégias
terapêuticas que caracterizarão o tratamento clínico da AD nos próximos anos. O tratamento
sintomático deverá andar de mãos dadas com as estratégicas de cura farmacológicas,
sobretudo nos estádios avançados da doença. Por exemplo, uma estratégia de vacinação do β-
Amilóide, nos estádios tardios da doença, pode perfeitamente ver-se acompanhada por
medicação com estaninos, no sentido de procurar travar a produção, de novo, do β-Amilóide.
Ou, poderemos ver o tratamento com anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) apoiado por
sugestões dietéticas particulares, especialmente no que respeita a certos lípidos, com vista à
redução adicional do impacto da síntese renovada do β-Amilóide. Já à disposição para uso
clínico, estão os estaninos e os AINE. Mas, embora os estaninos tenham sido usados com
bastante sucesso em ensaios clínicos, abrindo prospectivas prometedoras, já os AINE, pela
limitada informação disponível no que toca à eficácia, dosagem e segurança, impedem, pelo
menos por agora, o seu uso em larga escala.
Os estaninos, ou inibidores da 3-hydroxi-3-methilgutaril co-enzima A reductase, que se pensa
actuarem através de um mecanismo relacionado com o colesterol, com o seu efeito na
estrutura da membrana e no processamento do β-Amilóide, pedem ter ainda um componente
no sistema auto-imune, via 'down-regulação' das moléculas MHC II, moléculas co-
estimulatórias e citoquinas que favorecem o desenvolvimento das células T Th1, aproximando
as células T de uma resposta Th2 (YOUSSEF et al., 2002).
Os danos causados pelo stress oxidativo incluem, principalmente, a clivagem do DNA pela
hidroxilação da guanina e metilação da citosina (LEE et al., 2002), lise mitocondrial, o influxo
de cálcio, a oxidação de proteínas, gerando derivados carbonil e nitrotirosina (ADAMS et al.,
2001), bem ainda como a peroxidação de lípidos da membrana celular (MARKS et al., 1996).
Devido à sua alta taxa metabólica e à sua capacidade relativamente reduzida de regeneração
celular, sobretudo quando comparada com a de outros órgãos, o cérebro surge como
particularmente sensível aos danos causados por radicais livres e pelas espécies reactivas de
oxigénio (ERO) (ANDERSEN, 2004). Especialmente, se considerarmos que os tecidos cerebrais
contêm grandes quantidades de ácidos gordos polinsaturados, que por aqueles podem ser
oxidados, em paralelo com altos níveis de ferro, que tem precisamente sido referido como um
importante elemento associado à produção desse radicais livres e ao dano neuronal (HERBERT
et al., 1994). Perante estas agressões, o organismo desenvolveu diferentes mecanismos de
defesa antioxidante. Mecanismos enzimáticos, tais como o superóxido dismutase (SOD), a
catalase (CAT), a glutationa peroxidase (GPx), a glutationa reductase (GR), a glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PDH), a glutationa S-transferase (GST) e γ-glutamil transpeptidase (γ-GT), e
mecanismos não-enzimáticos, como o são os tocoferóis, o ácido ascórbico, assim como os
carotenóides e a glutationa (GSH), que podem prevenir a formação das ERO e reagir com estes
intermediários reactivos, reparando os danos por eles causados.
Tanto o excesso quanto a deficiência de zinco pode levar ao stress oxidativo e,
consequentemente, activar ou inibir factores de transcrição sensíveis à oxidação, podendo
afectar a função, a proliferação e a sobrevivência celular (OTEIZA et al., 2004). Embora o zinco
não seja ele próprio um oxidante, pode inibir a produção de energia celular através de
mecanismos que aumentam o stress oxidativo, seja através da inibição da glicólise pela
inibição da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), seja da inibição do ciclo do
ácido tricarboxílico (TCA) pela inibição do complexo α-cetoglutarato desidrogenase (KGDHC),
seja da inibição da cadeia transportadora de electrões. Possíveis consequências do aumento da
concentração de zinco intracelular incluem o consumo reduzido de oxigénio, níveis de ATP
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Mas, do que resta descrito, é o sistema imunitário que surge como o alvo mais apetecível para,
simultaneamente, incrementar a captação do Aβ e proceder à neuroprotecção, num passo só.
Por isso, não pode deixar de se constituir como um importante componente no design de
qualquer estratégia que vise a terapêutica da doença neuro-degenerativa, apesar dos imensos
desafios à investigação científica ainda de fronte. Por exemplo, decifrar o como e quando
diferentes células do sistemas imunitário cerebral trabalham em conjunto, como é que as
mensagens se deslocam no interior e entre as células desta rede imunitária, ou como é que os
efeitos do envelhecimento e da idade, assim como os elementos da patologia da DA se
propagam ao longo desta complexa rede imunitária e são modificados por diferentes genótipos
(COHEN, 2009).
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