SOMMAIRE .......................................................................................................................................................

III

AVANT-PROPOS ............................................................................................................................................ V
J’ai rédigé cet ouvrage dans l’espoir de simplifier et, pourquoi pas, lénifier l’une des sciences biologiques fondamentales
les plus complexes, l’immunologie. Elle consiste en un vaste domaine d’étude vu le quantum astronomique de détails
dans lesquels on peut parfois, plutôt souvent, nous noyer. Cependant, ce qui rend ce module très intéressant, c’est bien le
fait d’assimiler graduellement le codage du système immunitaire, qui est basé sur l’effort d’équipe! En effet, vous
découvrira ensemble au fur et à mesure que nous abordons l’immunologie que le système de défense humain peut être
vraiment similarisé à une équipe dont chaque joueur possède un rôle bien précis et déterminé. Et ce n’est qu’en percevant
cette machinerie d’un angle de vue global d’en haut qu’on comprend son mécanisme de fonctionnement. En outre, ce qui
rend l’immunologie unique comme science, c’est le volcan sous la chandelle qu’on dégarnit plus on s’y mêle dedans, je
veux dire que plus vous plongez profondément dans les détails, plus vous découvrirez que vous êtres encore loin de
toucher le fond. L’immunologie reste très exigeante en matière de capacités mentales, mais encore plus fascinante que
vous pourriez l’imaginer!

C’est un peu pour tout cela que je me suis mis à rédiger cet humble livre, dans la quette d’apporter le maximum
d’explications, de clarifications et de lever toute potentielle ambiguïté. Je n’exagère pas en disant que tout cela m’a pris
énormément d’effort, surtout en phase de recueil et de collecte d’informations, bien-sur en se basant sur les support et le
schéma pédagogique général qu’on nous enseigne durant le cursus préclinique par nos professeurs au sein de la faculté
de médecine d’Alger, mais aussi en cherchant et en incluant les informations des sites internet et des livres de référence
que j’utilisais, je cite le fameux IMMUNOLOGY [A SHORT COURSE] aux Pr. Richard COICO et Pr. Geoffrey SUNSHINE, le
[How The Immune System Works] au Pr. Lauren M. SOMPAYRAC, et bien également le [Medical Immunology, THE
ESSENTIAL] aux Pr. Ivan ROITT et Pr. Arthur RABSON, ainsi que d’autres ouvrages cités en fin de chaque cours.

Durant votre formation en immunologie, vous aurez à étudier en premier l’immunologie fondamentale, cela permettra
de vous introduire une overview sur comment fait le système immunitaire pour accomplir ses tâches, en comprenant et
en saisissant bien vos cours, vous aurez la base nécessaire pour s’enfoncer encore plus dans les particularités si vous
voulez! Après cela, vous aborderez les techniques d’étude en immunologie, les amoureux de tout ce qui est laboratoire,
cela sera votre délire! Vous passerez par la suite à l’immunologie clinique en accédant aux hypersensibilités et puis à
l’immunopathologie proprement dite! Un programme chargé, mais très intéressant vous attend sur la plus chaude des
braises!

Pour en finir, Je tiens à remercier toute personne m’ayant encouragé et soutenu à compléter ce livre, j’espère qu’il vous
sera de convenable et favorable utilité, et qu’il vous mènera droit vers la réussite tout en vous facilitant l’assimilation de
l’immunologie, qui est d’ultime importance dans notre formation! Sur ce, très bon courage mes amis!

Amine LABOUDI, étudiant en médecine, promotion BAC2016

Chaque personne ayant eu la chance d’entendre un orchestre performant brillamment une symphonie composée par l’un
des grands maîtres de musique sait bien que chaque instrument musical soignement ajusté contribue au collectif, le son
harmonieux produit par les musiciens. En équivalant cela biologiquement, l’on trouve que le système immunitaire
naturellement accordé joue continuellement une symphonie orchestrée afin de maintenir une homéostasie dans le
contexte des défenses de l’hôte. Cependant, comme l’a noté William SHAKESPEARE: «Untune that string, and, hark, what
discard follows!», traduction: «mets en désaccord ce cordophone, et, écoute attentivement, le rejet qui suit!». Similairement,
un système immunitaire non-rythmé peut causer le rejet et l’écart, qui se manifestent par l’auto-immunité, le cancer, les
inflammations chroniques... Heureusement pour nous, notre syst0ème immunitaire est immuablement vigilant en regard
de sa propre régulation afin d’assurer que ses composants se comportent et interagissent en symbiose pour générer des
réponses immunitaires efficaces préservant l’état d’embonpoint.

Vu l’avance rapide qui prend occurrence en immunologie et les autres diverses sciences médicales et, peut-être plus
remarquablement , le séquencement du génome humain, chaque œuvre biomédicale contemporaine rédigée risque
considérablement d’être outdated avant même d’être imprimée et mise en vente au public. Dans tous les cas, l’on prend
réconfort du fait que les nouvelles formulations généralement dilatent et étendent l’ancienne version au lieu de la
remplacer ou de la contredire. Relativement, en prenant usage d’un overview des immunités innée et adaptative, l’on
constate qu’elles servent de boussole conceptuelle orientant notre compréhension générale des mécanismes de défense
de l’hôte.

Amine LABOUDI @Lab

 3
L’immunologie est, tout simplement, l’étude du système
immunitaire, elle consiste l’une des branches médicales et
biologiques fondamentales.
L’immunologie s’intéresse à la description des fonctions
du système immunitaire en tant que protecteur du corps
humain contre les micro-organisme. En effet, la fonction
physiologique du système immunitaire est de prévenir les
infections, et d’éradiquer celles qui sont déclarées.
Le spectre d’étude de cette science, de primo-degrés
d’importance, ne se limite pas qu’aux fonctions du système
immunitaire, mais englobe également les
dysfonctionnements et troubles qui lui sont associés.
Vu sous un autre angle, cela permet de constater la valeur
de cette branche scientifique en raison que la moindre
détérioration du système immunitaire se répercutera
inévitablement de façon dramatique sur les personnes qui
en souffrent.
On verra le long de ce recueil que les déséquilibres
touchant ce système vital, tels que les déficits ou hyper-
sensibilités, sont ipso facto de l’occurrence de plusieurs
maladies graves, telles que l’auto-immunité, l’allergie, les
cancers, voire même le développement de certains
désordres qui n’étaient pas vus dans un certain temps
d’étiologie immunologique potentielle, incluant des
conditions métaboliques, cardiovasculaires et
neurodégénératives comme l’Alzheimer.
On dit souvent que la meilleure manière de défense, c’est
d’attaquer en premier. Bah, cela ne change pas vraiment
qu’on aborde ce proverbe d’une perspective
immunologique. En effet, vous auriez devinez de ce qu’on
parle, le meilleur moyen de protéger un individu contre
une infection d’un pathogène particulier, c’est de le
vacciner d’une version «lite» du même pathogène.
Cette approche a permis d’éradiquer la variole à titre
d’exemple
On résume le rôle du système immunitaire en 3 points:
=>La défense contre les infections.
=>La reconnaissance et la réponse aux greffons et aux
protéines nouvellement introduites.
=>La défense contre les tumeurs.
Le système immunitaire, ayant comme rôle la protection
de l’organisme, est divisé en 2 types:
Cette immunité est conférée par des éléments que
chaque individu présente dès sa naissance, et qui
interviennent rapidement pour le protéger des
envahisseurs étranger.
C’est la 1ere ligne de défense de l’organisme, elle
compte des barrières anatomiques, ainsi que des
cellules dont les catégories principales sont les
phagocytes, cellules présentatrices d’antigènes (CPA),
et NKs (Natural Killers).
Retrouvée seulement chez les créatures vertébrées, elle
joue un rôle plus ou moins tardif mais très efficace dans
la défense.
Elle est caractérisée par sa spécificité, sa mémoire
immunologique à long terme, sa diversité, son
expansion clonale, son atténuation et homéostasie, et
par l’absence de réactivité contre le soi... Cette
immunité est assurée par les cellules Lymphocytes B et
T, respectivement spécialisées dans les réponses
d’ordres humoral et cellulaire.
Les détails seront discutés tout au long des chapitres qui
suivent. Pour le moment, on se contente des données
basiques strictement nécessaires.
Amine LABOUDI @Lab
 4

=>Les OLP apparaissent tôt dans la vie

Le système lymphatique inclue les organes dans les quels
la maturation, différenciation, et prolifération des
lymphocytes prend place. Ils sont généralement divisés en
2 catégories: (1) Organes primaires; (2) Organes
secondaires.
embryonnaire avant les organes lymphoïdes
secondaires.
=>à leur niveau, les lymphocytes acquièrent le
répertoire de reconnaissance pour l’antigène. Ils
apprennent à distinguer les antigènes du soi tolérés,
des antigènes du non soi, qui normalement ne le sont
pas.
=>Les OLP sont situés en dehors des voies de
pénétration et de circulation des antigènes, ils ne
participent pas à la réaction immunitaire.

1.1. Thymus:
Le thymus est une structure bilobée, dérivée de
l’endoderme des 3eme et 4eme pochettes
pharyngées. Durant le développement fœtal, la taille
d’un thymus augmente, la croissance continue jusqu’à
la puberté. Par la suite, le thymus entame la phase
d’atrophie avec l’âge.

Le thymus est divisé en 2 compartiments: le cortex et

la médullaire. Le cortex comprend 95% des
thymocytes, en état d’immaturité. La médullaire dans
l’autre main, elle comprend 5% des thymocytes
totaux, en état de maturité avancée par rapport à
ceux qui sont corticaux.

Les Organes Lymphoïdes Primaires (OLP) sont le siège

de maturation et de différenciation des lymphocytes B
et T. En d’autres mots, ce sont les organes où les
réarrangements prennent occurrence pour générer des
BCR (récepteurs spécifiques des LyB) et des TCR
(récepteurs spécifiques des LyT) .

On distingue 2 OLP: (1) la moelle osseuse d’où dérive

toute la lignée hématopoïétique lymphoïde et myéloïde
vu la présence exclusive à ce niveau des Cellules
Hématopoïétiques Multipotentes ; (2) et le Thymus o
se déroule la majeure partie de la différenciation des LyT.

Les LyB complètent leur différenciation en totalité au

niveau de la moelle. Cependant, les LyT entament les
stages précoces de différenciation des cellules
multipotentes en pro-thymocytes au niveau de la moelle,
migrent vers le thymus, et continuent la grande partie
de leur propre lymphopoïèse.

Les OLP présentent plusieurs caractères généraux

dont il est impératif de connaître, on les cite:

Amine LABOUDI @Lab

 5
Ces organes sont caractérisées par:
Les organes lymphoïdes majeurs sont la rate, les
ganglions lymphatiques et le tissu lymphoïde associé
aux muqueuses.
2.1. Ganglions lymphatiques
1.2. Moelle osseuse
La moelle osseuse occupe l’espace libre à l’intérieur
des os .elle est divisée en moelle rouge, active
hématopoïétique et moelle jaune, graisseuse, inactive.
La MO est le siège de la lymphopoïèse B. En effet,
comme l’on a dit un peu plus haut, les LB complètent
leur maturité totale au niveau de la moelle osseuse.
Pour les LyT, Une différenciation primaire partielle se
fait au niveau de la MO pour donner des précurseurs
CD34+ qui pénétreront le thymus pour achever le
processus.
En plus de la lymphopoïèse, l’hématopoïèse est un
autre processus qu’assure la MO.
Toutes les cellules sanguines dérivent de la cellule
souche hématopoïétique ayant 2 propriétés
essentielles: l’auto-renouvellement et la
pluripotence. Elle possède un marqueur spécifique
permettant de l’isoler: CD34+.
Les organes lymphoïdes secondaires (OLS) ont 2
fonctions majeures, ils sont hautement efficaces dans le
piégeage et la concentration des substances étrangères.
En outre, ce sont les sites majeurs de production des
anticorps et de l’induction des LyT.
=>Leur développement est plus tardif que celui des
OLP. Leur peuplement se fait à partir de cellules
provenant des OLP (LT, LB).
=>Ils sont situés sur les voies de pénétration des
antigènes et représentent le siège de la réponse
immunitaire ; contact de cellules
immunocompétentes avec l’antigène.
=>Les organes lymphoïdes périphériques se
répartissent en 2 sous-ensembles : Le compartiment
systémique (rate, ganglions lymphatiques), et le
compartiment muqueux (le tissu lymphoïde associé
aux muqueuses, glandes mammaires).
=>Ils sont organisés pour optimiser les interactions
entre les Ag, les APC et les lymphocytes.
Ce sont de petites structures ovoïdes formés
d’agrégats nodulaires. Il sont retrouvés dans
plusieurs régions du corps, le long des voies
lymphatiques traversant l’organisme, ils sont près
des jonctions majeures des chaînes lymphatiques
connectées au canal thoracique. Ce dernier assure le
transport de la lymphe vers la veine cave, ainsi la
circulation lymphatique s’effectue dans le sens: Tissus
=> Ganglions => Sang.
Un ganglion lymphatique comprend une zone
médullaire centrale pleine de sinus et un cortex
entouré d’une capsule formée de tissu conjonctif. On
détaille un peu ce qu’on histologiquement en chaque
région:
I. Une région périphérique sous capsulaire: zone
corticale, riche en lymphocytes B organisés en
couronne pour former le follicule primaire. Après
stimulation antigénique, le follicule primaire se
transforme en follicule secondaire, avec un centre
germinatif surtout dense en LB, qui auront une
maturation d’affinité, donnant des cellules avec des
Ac ayant une plus grande affinité avec l’épitope
ayant engendré la réponse initiale.
II. Une région plus profonde, proche du hile: zone
médullaire, c’est une zone mixte comprenant des
lymphocytes B, T, des plasmocytes et des
macrophages.
Amine LABOUDI @Lab
 6

III. Entre les 2 régions se situe la zone paracorticale: et des tractus gastro-intestinal et respiratoire. On
aire thymo-dépendante riche en lymphocytes T et détaillera plus ou moins le Tissu Lymphoïde Associé
en APC. aux muqueuses (MALT).

Il assure la protection de plus de 400 m2 de

muqueuses (respiratoire, digestive, urogénitale,
oculaire...), il constitue la porte d’entrée
physiologique des antigènes, de ce fait, il est en état
de stimulation permanente.

Il comporte un tissu lymphoïde diffus (qui infiltre

toutes les muqueuses) et des structures plus ou moins
individualisées (plaque de PEYER, appendice
amygdales). Il assure une réponse humorale locale à
Ig-A sécrétoires.

on peut individualiser différents systèmes:

=>Au niveau du nasopharynx: NALT
(Nasopharyns Associated Lymphoïd Tissue).
=>Au niveau des voies aériennes supérieures:
2.2. Rate BALT (Bronchus Associated Lymphoïd Tissue).
=>Au niveau du tube digestif: GALT (Gut
La rate est l’OLS le plus volumineux, elle se
Associated Lymphoïd Tissue) dont les ganglions
caractérise par la non-existence des vaisseaux
mésentériques sont les premiers qui apparaissent
lymphatiques afférents au sein d’elle, ce qui lui
durant la vie embryonnaire. Il contient à lui seul
confère un rôle très important dans le purification
plus de cellules immunitaires que le reste
du sang, cela explique pourquoi les patients
d’organisme.
splénectomisés présentent une susceptibilité aux
infections par bactéries encapsulées.

La rate est constituée de 2 tissus, (1) une pulpe rouge

périphérique contenant de nombreux sinus, et
Les lymphocytes produits au niveau des OLP seront
réservoir de cellules hématopoïétiques, (2) et une
hébergés dans les OLS. Mais, ils entament une circulation
pulpe blanche organisée autour d’une artériole
permanente d’un ganglion lymphatique à un autre après
centrale, de type lymphoïde riches en cellules
un passage sanguin ou lymphatique ; c’est l’immuno-
lymphatiques T se disposant au centre et en cellules B
surveillance.
se disposant en périphérie. Ajoutons à cela, une zone
marginale riche en macrophages et en cellules
Les lymphocytes circulent et se mobilisent constamment
dendritiques.
de sorte que les lymphocytes naïfs (ceux désactivés avant
la rencontre de l’antigène) traversent les organes
lymphoïdes périphériques, dans lesquels les réponses
immunitaires sont déclenchées, et que les lymphocytes
effecteurs (ceux activés après rencontre de l’antigène)
migrent vers les sites d’infection, où les microbes sont
éliminés.

Une particularité à citer, c’est que les LB effecteurs restent

dans les organes lymphoïdes, et n’ont pas besoin de migrer
2.3. Tissu Lymphoïde Associé aux muqueuses (MALT) dans les foyers infectieux, car ils sécrètent des Ac dans le
Les systèmes lymphoïdes cutanés et muqueux sont sang qui neutraliseront les microbes et leurs toxines.
respectivement situés sous les épithéliums de la peau

Amine LABOUDI @Lab

7

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Pr. H. AMROUN & Pr. N. KECHOUT, Faculté de
Médecine d’Alger.
* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* [The How It Works Series], Lauren M. SOMPAYRAC, How The Immune System Works.
* https://www.immunology.org/public-information/what-is-immunology - British Soceity for
Immunology.
* http://www.associationiris.org/infos-medicales-et-traitements.
* https://www.msdmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders.

Amine LABOUDI @Lab

Les réponses immunes se produisent à partir de l’exposition à des stimuli externes. Le composé qui évoque la réponse est
consensuellement nommé «antigène» ou bien même «immunogène». La distinction qui existe entre les 2 termes réside
dans une particularité d’ordre fonctionnel. N’importe quel antigène est capable de se lier spécifiquement à un composant
du système immunitaire, comme les récepteurs spécifiques des LyB (BCR) ou les anticorps solubles... Contrairement, un
immunogène? On verra bien par quoi se caractérise-t-il en abordant le cours!

Dans tous les cas, les réponses immunes ont été prouvées existantes contre toutes les familles connues de composés
biochimiques, en incluant les carbohydrates, les lipides, les protéines, et même les les acides nucléiques. Similairement,
les réponses immunes aux drogue, antibiotiques, cosmétiques y sont comprises, mais seulement, quand ces derniers sont
couplés à ce qu’on appelle des «carrier». Dans ce cours, on verra les majeurs attributs qui déterminent le fait qu’un
composé soit capable de déclencher une réponse immunitaire ou pas.

Amine LABOUDI @Lab

 9

On appelle antigène toute espèce moléculaire

naturelle ou synthétique capable d'induire une
réponse immunitaire dans un organisme vivant et de
réagir spécifiquement avec les produits de cette
réponse, Ces substances sont généralement d’origine
exogène.

2 propriétés essentielles qui se confondent parfois

définissent les antigènes:
elle distingue la capacité
d’un antigène à développer une réaction
immunitaire efficace contre lui.
elle veut dire la capacité d’un
antigène d’être reconnu et de se lier Ils sont recrutés le plus souvent dans le monde biologique
spécifiquement avec les effecteurs humoraux organique, plus rarement dans le monde minéral et
et/ou cellulaires (anticorps, TCR...) par peuvent être d’origine:
complémentarité de structure «épitope1 => Infectieux.
paratope2». => Environnementaux.
=> Alimentaire: Animales ou végétales.
=> Artificiels et chimiques: médicaments et produits
C’est un déterminent génétique industriels.
spécifique à l’antigène, l’épitope est bien la => Autres: Allogènes, vaccins, allergènes.
molécule qui sera reconnue par les effecteurs
des cellules immunitaires pour déterminer s’il
appartient au soi ou non-soi. Un antigène peut
présenter plusieurs épitopes, si ses épitopes sont
reconnus comme appartenant au non-soi,
ce sont des activateurs physiologiques du système
l’antigène en totalité sera considéré comme
immunitaire: AG => Stimulus => maturation des
corps étranger.
organes lymphoïdes.
C’est la partie de l’anticorps
responsable de la reconnaissance de l’épitope de
l’antigène Ce sont de majeure importance dans le cadre de l’étude
des différents aspect de la physiologie immunitaire.

Les systèmes antigéniques sont des outils

indispensables dans les diagnostic utilisant les
anticorps.

Vaccination, désensibilisation allergique,

transplantation et en immunothérapie des cancers. À
voir l’encadré clinique.

Amine LABOUDI @Lab

 10
Il existe des antiigènes artificiels et synthétiques à base
naturelle modfiée et d’autres naturels:
1.1. Xéno-antigènes (hétéro-antigènes):
provenant d’une espèce différente du sujet immunisé.
1.2. Allo-antigènes:
provenant d’individus de même espèce mais
génétiquement différents, exemple: les antigènes du
système sanguin ABO.
1.3. Auto-antigènes:
Antigène du soi même.
1.4. antigènes synergiques (iso-antigènes):
Jumeaux homozygotes/souris syngéniques.
Il existe 5 grandes familles.
=> Haptènes.
=> Protéines.
=> Polysaccharides.
=> Lipides (couplés à ds protéines).
=> Acides nucléiques (maladies auto-immunes).
=> Antigène soluble: molécules libres en solution à
l’exemple des protéines, polysaccharides et haptènes.
=> Antigènes particulaires: ensemble d’antigènes
solubles organisés en une seule superstructure cellulaire
antigénique telles que: les GR, virus et bactéries.
Cette classification se base surtout sur les différentes
structures des antigènes. En effet, les 2 sont en intime
relation d’ influençant/influencé.
=> Réponse T dépendante.
=> Réponse T indépendante.
On détaillera par la suite.
Amine LABOUDI @Lab
 11
Cette notion également est intimement liée à la
structure spécifique de l’antigène, il existe des AGs à:
=> à réponse protectrice => immunogène.
=> à réponse néfaste de type allergique.
=> allogène.
=> à réponse négative avec absence de réactivité.
=> tolérogène.
Les antigènes peuvent être de nature protéique
(représente la quasi-totalité des antigènes) ou bien
polysaccharidique.
Il existe: => Les holoprotéines.
=> Les hétéroprotéines: glycoprotéines
et lipoprotéines.
Les AGs protéiques représentent les molécules
antigéniques les plus immunogènes du fait de leurs
propriétés:
=> Complexité structurale (conformation primaire,
secondaire, tertiaire et quaternaire).
=> Charge électrique et la configuration optique
des AAs constituant la molécule.
=> Présence de plusieurs déterminants
antigéniques portés par la même protéine.
Ce sont des antigènes thymo-dépendants
(nécessitent un apprêtement avant la présentation
aux lymphocytes T).
La succession des motifs sacchariques similaires rend la
molécule dépourvue de spécificité antigénique par
l’absence de déterminants distincts, ils sont le plus
souvent thymo-indépendants.
Amine LABOUDI @Lab
 12
Comme dit précédemment, un épitope est la structure
moléculaire de l’antigène reconnue par les anticorps au
niveau du paratope, c’est la portion immunologiquement
active d’un antigène. Les plus petits épitopes
comprennent 3 acides aminés, un même épitope peut se
trouver dans différents antigènes, et un même antigène
porte le plus souvent plusieurs épitopes différents.
Un épitope correspond à une zone de 1 à 3 nms de
diamètre, soit 15 à 18 acides aminés pour une protéine,
soit 5 à 6 oses pour un polysaccharide.
ce sont des séquences de 12 à 15 AAs et sont maintenus
en configuration appropriée par 10 à 20 autres AAs, ces
séquences sont reconnues par les récepteurs des T et B
et les anticorps.
Pour simplifier, ce sont des structures primaires dans le
cas d’antigènes à structures linéaire d’où la raison qu’on
les nomme épitopes séquentiels.
Dans ce cas, l’antigénicité est liée à la conformation
spatiale (structure IIaire, IIIaire ou IVaire), leur
exposition et accessibilité à la surface des protéines est
nécessaire pour leur pleine expression. Il est à noter que
ces protéines possèdent plusieurs DA à des degrés
divers d’immunogénicité, cela dépend de leur
localisation, on les traitera dans un tableau par la suite,
on distingue 2 types de D.As:
2.1. Déterminants Séquentiels
=> Ils sont exprimés à la surface des CPAs après
étape de processing.
=> Ils sont de structure primaire et donc dépendent
strictement que de la nature et de l’ordre des AAs qui
les composent.
=> Ils sont reconnus par les structures de
reconnaissance des Lymphocytes T.
2.2. Déterminants Conformationnels
=> Chaque épitope conformationnel est représenté
par une structure tridimensionnelle résultant de
l’organisation spatiale de nombreux gros segments
de la protéine antigénique, c’est-à-dire, que plusieurs
segments non-contigus s’approchent dans l’espace
pour former un lieu de reconnaissance antigénique
immunogène.
=> Ces DAs sont reconnus par les Lymphocytes B.
L’AG présente plusieurs caractères qui conditionnent
sa puissance immunogène, ces caractères sont répartis
en différents plans (physico-chimique, structural...).
1.1. Paramètres Structuraux
On distingue la distance taxonomique, encore
appelée distance phylogénique, elle correspond au
degré d’étrangeté entre la molécule d’antigène et la
molécule constitutive correspondante de l’organisme
receveur structuralement parlant.
1.2. Paramètres Physico-chimiques
Ils sont plusieurs, on cite:
Il existe une relation
proportionnelle entre la taille d’un antigène et son
immunogénicité. Le plus souvent, le pouvoir
immunogènique est d’autant plus important que
la taille moléculaire est plus élevée.
Amine LABOUDI @Lab
 13
pour que la fixation épitope-paratope
soit correcte, il faut que la structure moléculaire de
l’antigène en totalité ne soit pas trop fluide ni trop
molle, sinon la complémentarité tridimensionnelle
AG-AC sera de partiellement à totalement perdue,
et ainsi la fixation des épitopes sur les récepteurs
des lymphocytes deviendra lâche, voire impossible.
Il faut une certaine diversité
dans la structure pour obtenir l’immunogénicité.
1.3. Paramètres Biochimiques
Ce sont les composés les plus
immunogènes, cela est dû au fait du polymorphisme
de leur structurre et des différences existantes entre
espèces et individus.
Ils sont immunogènes à l’état de
polyosides (polysaccharides), ils sont hautement
diversifiés et donc fortement immunogénique.
sont le plus
souvent des haptènes.
1.4. Paramètres liés à l’hôte
la constitution génétique
d’un individu influence sur le type et degré de
réponse immunitaire, par-exemple: les études ont
prouvé que plusieurs allergies sont héréditaires. En
effet, il existe des gènes de réponse immunitaire
(gènes Ir) qui ont été identifiés comme étant
majoritairement des gènes du CMH de classe II.
il est en forte relation avec la qualité de la
réponse immunitaire et l’état du système qui en est
responsable.
1.5. Dose Immunogène
Une dose insuffisante d’antigènes, tout comme une
dose exagérée, n’entraînera pas à une réponse
immunitaire et peut même causer un état de
tolérance. Il est à noté également que l’apport répété
d’AGs renforce les réponses de l’organisme à chaque
fois, c’est le mécanisme utilisé dans le cadre de
vaccination.
1.6. Voies d’administration
Il en existe plusieurs:
elle active le système immunitaire
muqueux, il peut y avoir une tolérance orale lors d’un
apport élevé d’AGs.
, l’antigène passe directement aux
ganglions lymphatiques régionaux (OLS, Organes
Lymphatiques Secondaires).
Les meilleures voies pour une réponse immunitaire
substantielle sont bien les voies intradermique, sous-
cutanée et IM.
1.7. Adjuvants
Ce sont des substances pouvant augmenter
l’immunogénicité d’un antigène sans influencer sur
sa spécificité, et cela en:
=> Prolongeant la présence l’AG.
=> Augmentant les signaux co-stimulants.
=> Induisant la formation de granulomes.
Il en existe 3 types:
, comme l’adjuvant de
phosphate de calcium ou d’hydroxyde d’alumine
qui diminue la dégradation d’antigènes par le
macrophage.
, à l’exemple de
l’adjuvant incomplet de FREUND qui est
constitué de d’huile minérale et d’émulsifiant.
, le plus utilisé est
bien l’adjuvant complet de FREUND qui consiste
en l’adjuvant incomplet associé à des
mycobactéries tuées.
Amine LABOUDI @Lab
 14

La réponse immunitaire qui fait suite à la diffusion des

AGs thymo-dépendants est une réponse de type IgC,
de forte affinité avec cellules mémoires.

On peut tracer le devenir en suivant 2 parcours:

classés en 2 sous classes:

Présenté dans la -Figure 2.3- possèdent des caractéristiques physico-chimiques

qui en font à fortes doses des stimulateurs de tous
les lymphocytes B, matures et immatures, on parle
Présenté dans la -Figure 2.4- alors de mitogènes.

sont des polysaccharides à structure répétitive,

retrouvés dans les parois bactériennes, ils sont
dénués d’activité mitogène et ne peuvent stimuler
que des lymphocytes B matures.
En fonction de la nécessité de l’intervention des
lymphocytes T dans la réaction immunitaire pour la La réponse immunitaire qui fait suite à la diffusion
production d’anticorps, on distingue 2 types des AGs thymo-indépendants est une réponse de
d’immunogènes, thymo-dépendants et thymo- type IgM, de faible affinité sans cellules mémoires.
indépendants.

leur réaction immunitaire résulte d’une reconnaissance

à la fois par les lymphocytes T et les lymphocytes B, les
agents thymo-dépendants représentent la majorité des
antigènes aux-quels fait face le système immunitaire à
l’exemple des: protéines hétérologues, allo-antigènes
de greffe et transplantation.

Amine LABOUDI @Lab

15

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.

Amine LABOUDI @Lab

Tout organisme vivant est confronté continuellement à des intrusions de l’environnement. Nos systèmes immunes sont
équipés d’un réseau de mécanismes génétiquement codés pour nous protéger des micro-organismes infectieux qui
peuvent faire usage de nos machineries cellulaires pour assurer leur survie.

En bref, le système immunitaire a évolué pour devenir un réel système de surveillance qui initie et maintient sa réponse
immunitaire, théoriquement, contre n’importe quel élément pathogène étranger. Ces défenses varient entre la simplicité
des barrières physiques et chimiques et la complexité des systèmes immunitaires les plus sophistiqués. Dans ce cours, on
présente l’immunité innée, nommée ainsi vu sa présence chez chacun de nous dés la naissance.

Je cite un exemple tiré et traduit de Pr. Lauren M. SOMPAYRAC dans son livre [How The Immune System Works] pour
donner une idée générale sur ce qu’est un peu l’immunité innée: «Imaginez que vous sortez de votre jacuzzi et dès que vous
montez sur le pont, vous vous plantez une écharde plein dans le grand orteil. Sur cette écharde, il y a un tas de bactéries, et
dans quelques heures , vous remarquerez, sauf si vous êtes ivres (elle a de l’humour celle là), que la région autour où vous vous
êtes fait éclater est devenue rouge et gonflée. Ce sont des indications que votre système immunitaire est entré en jeu sans
délire. Dans vos tissus, vagabondent des gangs de globules blancs qui vous défendent de l’attaque ».

Cela nous mène au rôle majeur de cette immunité, nous fournir une force d’intervention rapide de premier rang, on
discutera dans ce cours les éléments participants, leurs rôles, et leurs interactions dynamiques! Par conséquent,
l’immunité innée n’est non seulement importante parce que c’est un bataillon armé indépendant du système
immunitaire, mais également vu son influence profonde sur la nature des réponses immunitaires adaptatives.

Amine LABOUDI @Lab

 17

Le système immunitaire humain est formé d’un ensemble
d’éléments cordonnés qui s’opposent à la pénétration
des différents agents exogènes dans l’organisme, que
cela soit par:
représentée par l’immunité
innée native qui est dotée surtout d’un rôle anti-
inféctieux
: représentée par l’immunité
spécifique qui est évoquée tardivement lors des
réactions immunitaire.
Elle repose sur des mécanismes mobilisables en quelques
secondes ou minutes et non-spécifiques du pathogène,
on les cite:
=> Physiques: Revêtement cutanéomuqueux, ciliature
bronchique et le péristaltisme intestinal.
=> Chimique: pH acide (de l’estomac, vagin, urètre) et
les différentes secrétions.
=> Humoraux: lysozymes, interférons et activation du
complément (C3b, C4b) par voie alterne ou voie des
lectines ou par la CRP .
=> Cellulaires: Cellules phagocytaires et cytotoxiques,
qui seront le vif sujet de ce cours.

C’est un groupe de 25 protéines circulantes dans le sang et synthétisées par le foie,

elles sont impliquées dans la défense immunitaire innée, 12 de ces protéines participent directement dans l’élimination
du pathogène, les autres ont un rôle de régulation des 12 premières afin d’éviter une réaction auto-immune. Ces
protéines prêtent une des 3 voies suivantes: la voie classique des compléments, la voie alterne des compléments et la
voie des lectines qui intervient dans la reconnaissance des résidus mannose des membranes bactériennes.

La voie alterne et la voie des lectines permet l’activation des compléments en absence des anticorps, ces 2 voies font
partie de l’immunité innée, alors que la voie classique débute par la reconnaissance des anticorps et fait ainsi partie de
l’immunité acquise.

Amine LABOUDI @Lab

 18
La phagocytose, comme son nom dérivé du grec
l’indique «phagein = manger» et «kytos = cellule», est
un mécanisme permettant d’internaliser et de digérer
des particules et micro-organismes, elle joue un rôle de
majeure importance dans la défense contre les
infections bactériennes et parasitaires, elle n’est
réalisée que par des cellules spécialisées ayant la
capacité d’effectuer ce mécanisme: les phagocytes,
telles que les macrophages et granulocytes
neutrophiles.
Représentées dans la -Figure 3.1-
Il s’agit des (a) macrophages et des (b) polynucléaires
neutrophiles, commençons par les macrophages!
3.a.1. Définition
Le macrophage est une cellule centrale et d’une
importance capitale dans la défense de l’organisme.
Faisant partie de l’immunité innée naturelle, sa
principale fonction est de phagocyter les agents
infectieux et les ordures autologues, certaines de
ses fonctions établissent un pont avec la réponse
adaptative tardive.
Les macrophages dérivent principalement des
monocytes sanguins, ce sont leur forme tissulaire,
ils dérivent également de 8% des leucocytes
sanguins, ils ont une 1/2 vie de 12 à 100 heures.
Leur nomination dépend de la localisation tissulaire,
exemples: au poumon => Macrophages alvéolaires,
dans les séreuses => Macrophages, dans les os =>
ostéoclastes, au niveau du foie => cellules de
KUPFFER, SNC => cellule microglie, rein => cellule
mésangiale.
3.a.2. Marqueurs de la surface
=> TLR.
=> CD14.
=> Récepteurs des cytokines.
=> Récepteurs pour les Fragments Fc des Ig (RFc
des Ig).
=> Récepteurs pour les fractions du complément.
=> Molécules d’adhésion: LFA-1, ICAM-1.
=> Molécules de CMH classe I et II.
C’est
le support des propriétés biologiques d’un Ig, en d’autres
mots, le déterminant de sa capacité à être reconnu par les
effecteurs de l’immunité de l’immunité ou à activer le
complément.
3.a.3. Molécules produites
=> Enzymes protéolytiques : collagénase, élastase.
=> Facteurs chimiotactiques, métabolites de l’acide
arachidonique, radicaux libres.
=> Composants du complément.
=> Facteurs de croissance.
=> Cytokines (IL-1, IL-6, TNF).
=> Facteurs de coagulation.
Amine LABOUDI @Lab
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3.a.4. Fonctions
=> Phagocytose.
=> Présentation des antigènes.
=> Cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante
(ADCC).
=> Cytotoxicité cellulaire complément dépendante
(CDCC).

3.b.2. Marqueurs membranaires:

=>Les peptides issus de la dégradation de l’Ag
sont présentés aux LTs par les molécules de CMH.
=>L’IFNgamma produit active les macrophages en
augmentant l’expression des molécules HLA I et II,
en accroissant le métabolisme oxydatif et en
potentialisant la production des cytokines par les
macrophages.
=>Les anticorps produits facilitent la phagocytose
par opsonisation.
=> Récepteurs des cytokines (IL-8).
=> Récepteurs pour les fractions des compléments.
=> Récepteurs pour les fragments Fc des Ig.
=> Molécules du CMH classe I.
Ce sont des cellules circulantes du sang vers les tissus
suivant le plan suivant:
Chimiotactisme => Mobilité => Adhésion =>
Diapédèse => Phagocytose => Bactéricide.

3.b.3. Rôle
Le PNN joue un rôle crucial dans l’immunité innée,
Elle consiste en la phagocytose facilitée par la
car il constitue la 1ère barrière de défense contre les
fixation des Ac sur les récepteurs de leur Fc.
pathogènes invasifs.
=> Clearance et bactéricide des bactéries
pyrogènes (causant la fièvre).
=> Clearance des complexes immuns.
Le complément (C3b ou C4b) circulant dans le
=> Participation à des lésions inflammatoires.
sang se fixe sur le corps étranger (bactérie...) par
complémentarité, ainsi la phagocytose de ce
micro-organisme sera facilitée par la fixation du
C3b/C4b sur leurs récepteurs (CR1) présents sur la
surface du macrophage.

On passe désormais aux Polynucléaires Neutrophiles

(PNNs)

3.b.1. Définition
La PNN est une cellule phagocytaire de fin lignée,
mature et non-proliférante à courte durée de vie
en dehors de la MO (20 heures) et 4 jours dans les
tissus, elle évolue à partir de 60 à 75% des
leucocytes sanguins, elle présente: un diamètre
de 10 à 12µ, un noyau fragmenté, un cytoplasme
basophile et abondant, des granules riches en
enzymes: Myélopéroxydase, collagénase, élastase. Ce sont des cellules tueuses naturelles dont l’activité
cytotoxique pour des cibles cellulaires s’exerce
directement sans spécificité, sans activation préalable
par un antigène, les cellules NK constituent le troisième
type de lymphocytes.

Amine LABOUDI @Lab

 20
Contrairement aux LTs qui n’apparaissent qu’après
activation par un Ag en association avec les molécules
HLA, la cellule NK est un effecteur de l’immunité naturelle.
=> une cellule NK est un précurseur médullaire commun
aux lymphocytes T et B.
=> n’expriment pas le récepteur spécifique de l’antigène
des lymphocytes T (TCR/CD3).
=> Différenciation dans la moelle osseuse.
=> Les cellules NK sont essentiellement circulantes et ne
sont pas concentrées dans les organes lymphoïdes
secondaires.
2.1. Morphologie
Ce sont des grands lymphocytes granuleux (LGL)
contenant des granules riches en perforines et
granzyms, libérées lors de la phase effectrice de la
cytotoxicité.
2.2. Phénotype
Les cellules NK ne présentent pas de TCRs, ni de
BCRs, elles sont définies phénotypiquement par des
marqueurs non spécifiques dont les 2 plus
caractéristiques sont: le CD16 et CD56.
2.3. Fonction
=>Les cellules NK sont douées d’une cytotoxicité
naturelle contre les cellules cancéreuses ou infectées
par des virus sans stimulation préalable, leur activité
n’est pas restreinte au CMH, contrairement aux LTs ,
elle est inhibée par les HLA I.
=>Cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC).
=>Dégranulation des molécules cytotoxiques.
=>Sécrétion des cytokines à l’exemple du TNF
(Tumor Nycrosis Factor) et l’INFgamma.
Il existe 2 sous populations principales des cellules NK
classifiées sur la base d’expression différentielle des
marqueurs CD56 et CD16, les 2 populations sont:
CD56-/CD16+ et CD56+/CD16-.
Ces dernières sont représentées dans la tableau suivant:
Les cellules NK présentent sur leurs surfaces des
récepteurs spécifiques aux molécules de HLA1, ces
récepteurs sont à rôle inhibiteur, qu’est ce que cela
veut dire? En effet, la cellule NK est spontanément
tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la
présence de molécule CMH de classe I.
La perte d’expression du CMH-1 est reconnue par les
NK: le «messing-self». Wait, le «messing-self», what is
it?
Lorsqu’on est en présence d’une cellule anormale
(infectée, cellule tumorale....), le plus souvent la
cancérisation ou infection d’une cellule entraîne la
modification d’expression «down-régulation» des
molécules de CMH I sur la surface pour qu’elle ne soit
pas reconnue par les LT qui nécessitent la fixation
Amine LABOUDI @Lab
 21
antigénique sur ces molécules CMH. Ainsi, dans l’autre
main, l’inhibition sur les cellules NK sera levée et ces
dernières seront activées.
5.1. Récepteurs NK inhibiteurs
=> Les KIR inhibiteurs: «Killer Immunoglobulin-like
Receptors», leurs ligands sont les molécules de CMH I.
=> Les récepteurs CD94/NKG2A.
5.1. Récepteurs NK activateurs
=> Les KIR activateurs.
=> Le récepteurs CD98/NKG2C.
=> Le récepteur NKG2D.
5.3. Récepteurs de la cytotoxicité naturelle (NCR)
NKp30, NKp44 et NKp46, pour des ligands viraux.
Il existe une balance entre les récepteurs inhibiteurs
(tolérance au soi) dont le ligand est le CMH-I et les
récepteurs activateurs (lyse cible) dont la cible est le
non soi / soi altéré.
Répertoire NK:
=> Chaque individu diffère dans le nombre et le type
de récepteurs exprimés par ses NK.
=> Chaque NK a une combinaison différente de
récepteurs inhibiteurs activateurs. La plupart des NK
ont au moins 1 récepteur inhibiteur.
=> Existence d’une tolérance au soi = « nos propres
NK ne nous attaquent pas ».
On peut dire ainsi:
=> Une cellule du soi est protégée de la lyse NK car le
signal inhibiteur (CMH-I) l’emporte toujours sur
l’activateur.
=> Une cellule «suspecte» qui n’exprime pas de CMH-
I subit la lyse car aucun signal ne vient contrebalancer
l’activateur.
=> Une cellule allogénique est lysée car le CMH-I du
non-soi ne déclenche pas de signal inhibiteur.
Les cellules NK utilisent la même machinerie cellulaire
que celle des lymphocytes T cytotoxiques pour
détruire leur cibles : par cytotoxicité directe ou par
ADCC: exocytose des granules riches en perforines et
granzymes.
7.1. Cytotoxicité dépendante de la présence
d’anticorps (ADCC)
L’étape initiale de la cytotoxicité est un contact
entre les cellules NK et leurs cibles. La fixation de
l’immunoglobuline (IgG1 ou IgG3) par le récepteur
de l’Ac qui est le CD16 permet la lyse des cellules
résistantes à la cytotoxicité naturelle.
7.2. Cytotoxicité naturelle
À la différence de l’ADCC, elle s’exerce en l’absence
d’anticorps. Elle fait intervenir des récepteurs
activateurs de la cytotoxicité naturelle. Les modes
d’engagement de l’ADCC et de la cytotoxicité
naturelle sont différents mais conduisent à
l’apoptose des cellules cibles (mort cellulaire avec
fragmentation du noyau et condensation
cytoplasmique), par un mécanisme effecteur
commun impliquant l’exocytose des granules riches
en perforines et granzymes.
7.3 Cytotoxicité via la voie FAS/FAS-LIGAND
Un autre mode de cytotoxicité, utilisé par les
cellules NK et déjà connu pour les lymphocytes T
cytotoxiques, fait intervenir le couple Fas ligand
détecté sur les cellules NK et Fas exprimé à la
surface de la cible. Cette voie conduit à l’apoptose
de façon indépendante de l’exocytose des granules
intracytoplasmiques.
Les cellules NK interviennent également dans la
coopération cellulaire par la production de cytokines de
type TH1 (IFNγ) et de type TH2 (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13).
Elles produisent également des cytokines pro-
inflammatoires : TNFα et des chémokines, IL-8, MIP-1α,
MIP-1β et RANTES.
La cellule NK n’est donc pas seulement un “ tueur ” du
système immunitaire, mais une cellule
potentiellement capable par sa production de
cytokines d’orienter la réponse immunitaire adaptative.
=> Isolement des cellules NK à partir du sang
périphérique: 10 à 15% de cellules mononuclées.
=> Mesure de l’activité cytotoxique: cellule cible K562
n’exprimant pas le CMH
, c’est bien le syndrome de
Chediak-Higashi, se rencontre chez les sujets âgés, les
infections virales....
Amine LABOUDI @Lab
 22

, c’est bien le syndrome

prolifératif.

Les cellules NK sont utilisées en thérapie, surtout

anticancéreuse, sous forme de cellules LAK
(lymphokine activated Keller) qui sont des cellules NK
prélevées chez un sujet, mises en culture in vitro en
présence de concentrations contrôlées d’IL-2 et
réinjectées au même sujet pour traiter certaines
tumeurs métastatiques (transfert adoptif).

Les CD sont les CPA « professionnelles », qui font le

pont entre les composantes innée et adaptative de la
réponse immunitaire. Elles seules, sont capables de
Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules
stimuler un LT naïf, car ce sont les seules CPA à
présentatrices d’antigènes (CPA) professionnelles, car
exprimer, de manière constitutive une forte densité de
ce sont les seules cellules capables de stimuler les
molécules de classe II du CMH et de molécules de
lymphocytes naïfs. Ces cellules sont capables aussi
costimulation. Les CD sont aussi capables de stimuler
d’activer les LB naïfs et mémoires.
les LB naïfs et mémoires.

=> Cellules dendritiques du sang périphérique. Il existe 2 sous populations que l’on retrouve sous 2
=> Cellules dendritiques des épithéliums. états différents:
=> Cellules dendritiques des tissus non lymphoïdes => immatures, quand elles capturent l’antigène.
«cellules dendritiques interstitielles». => matures, quand elles le présentent au LT.
=> Cellules dendritiques dans les canaux
lymphatiques afférents «Cellules voilées».
=> Cellules dendritiques des organes lymphoïdes
«Cellules interdigitées».
=> Cellules dendritiques folliculaires.

Les fonctions de capture antigénique et de présentation

Les CD prennent naissance dans la MO (moelle
osseuse) à partir d’un précurseur commun CD34+
selon 2 voies: myéloïde et lymphoïde.
=> A partir d’un précurseur myéloïde commun aux
PNN, macrophages et mégacaryocytes, prennent
naissance les DC interstitielles, les CL et les
monocytes.
=> A partir d’un précurseur lymphoïde commun aux
LT, LB et aux cellules NK, prennent naissance les DC
plasmocytoides ou lymphoïdes.
On parle donc en fonction de la morphologie de: CD
myéloïde ou DC1, CD plasmocytoide ou lymphoïde
ou DC2.
antigénique sont séparées dans le temps et dans
l’espace.
=> Les DC immatures dans les tissus sont spécialisées
dans la capture antigénique et l’apprêtement.
=> Alors que les DC matures dans les zones T des OLII
(organes lymphatiques secondaires) sont spécialisées
dans la présentation de complexes CMH-Peptide aux
LT.
5.1. Capture de l’antigène par les CD immatures
La capture de l’antigène repose sur différents
mécanismes:
=> Macropinocytose.
=> Endocytose.
=> Phagocytose.

Amine LABOUDI @Lab

 23
5.2. Activation et maturation des cellules
dendritiques
5.3. Migration des cellules dendritiques à partir de la
moelle osseuse (lieu de leur naissance) aux OLII.
5.4. Processing et présentation antigénique
I. Étape de dégradation de l’Ag: processing ou
apprêtement, Les lymphocytes T reconnaissent l’Ag
sous forme de peptides.
II. Présentation de l’Ag aux LT, il existe 2 voies:
=> Voie des Ag d'origine endogène faisant
intervenir les molécules HLA de classe I et les
LTCD8+.
=> Voie des Ag d'origine exogène faisant intervenir
les molécules HLA de classe II et les LTCD4+.
L’immunothérapie anti-tumorale spécifique utilisant
les CD est une approche prometteuse chez l’homme.
Les CD peuvent être pulsées ex vivo ou in vivo par des
antigènes tumoraux, ou modifiées par thérapie génique
pour qu’elles expriment un antigène tumoral. Cette
thérapie vise à augmenter la présentation antigénique
afin d’induire :
=> Des LT effecteurs spécifiques de la tumeur.
=> Des LT mémoires spécifiques de la tumeur.
Ils ont des récepteurs d’antigène peu diversifiés:
=>Les cellules T γδ sont présentes dans les épithéliums.
=>Les cellules NK-T, exprimant les molécules de
surface typiques des cellules NK, sont présentes dans
les épithéliums et les organes lymphoïdes. Les NKT
constituent 0,2 % environ des lymphocytes T du sang
périphérique. Elles reconnaissent des lipides microbiens
liés à une molécule apparentée au CMH de classe I,
appelée CD1
Les réponses immunes sont initiées par la reconnaissance
de motifs moléculaires conservés au sein des espèces
microbiennes appelés PAMP (Pathogen-associated
Molecular Patterns) par des récepteurs de l’immunité
innée appelés PRR (pattern recognition receptor).
Les différentes familles de PRR identifiées à ce jour
comprennent les Toll like receptors (TLR), les Nod-like
receptors (NLR), les RIG-I-like receptors (RLR) et les C-
type lectin receptors (CLR). Ces récepteurs sont exprimés
sur les cellules phagocytaires, les cellules dendritiques,
les lymphocytes, les cellules endothéliales et
épithéliales. Ces récepteurs sont exprimés dans différents
compartiments cellulaires où les microbes peuvent
parvenir.
Amine LABOUDI @Lab
 24

à ce jour, 10 TLR humains et 13 TLR murins ont été

identifiés, constituant ainsi la famille des TLR. Les TLR
sont des glycoprotéines transmembranaires
caractérisées par un domaine extracellulaire, un
domaine transmembranaire et un domaine
cytoplasmique transducteur du signal.

En fonction de leur localisation cellulaire, on distingue

deux groupes de TLR :
=>les TLR situés à la surface des cellules
En effet, La liaison du ligand à son TLR induit un
reconnaissant principalement les composants
changement de conformation du récepteur qui va alors
membranaires des micro-organismes (TLR1, TLR2,
se lier à une protéine adaptatrice grâce à son domaine
TLR4, TLR5, TLR6 et TLR11).
TIR intracellulaire (cytoplasmique). Ce mécanisme
=>les TLR localisés exclusivement dans des
conduit à une cascade de signalisation permettant
vésicules intracellulaires (réticulum endoplasmique,
l’activation de gènes intervenants dans les mécanismes
endosomes, lysosomes et endolysosomes) qui
de défense de l’hôte contre le pathogène. La
détectent essentiellement les acides nucléiques
transduction de signal passe par des adaptateurs,
microbiens (TLR3,TLR7,TLR8 et TLR9).
notamment MyD88 (myeloid differentiation primary
response gene 88) et TRIF (TIR-containing adaptator
inducing interferon-b).
La reconnaissance des PAMP par les TLR aboutit à la
transcription de différents gènes des médiateurs Ces adaptateurs vont induire la synthèse de plusieurs
inflammatoires (cytokines et chimiokines pro- médiateurs inflammatoires selon le motif de TLR
inflammatoires, interférons de type I, protéines anti- stimulé, les voies pouvant être empruntées sont
microbiennes) nécessaires à la défense de l’hôte mais présentées dans la figure suivante:
aussi au développement d’une immunité adaptative
spécifique.

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.

Amine LABOUDI @Lab

Le terme «Complexe Majeur d’Histocompatibilité» dérive des recherches de transplantation qui ont commencé en
mi-20ème siècle. Ces expériences ont fourni une idée sur les règles gouvernant l’acceptation ou la réjection des tissues,
autrement dit, l’histocompatibilité. Les recherches ont aussi tôt interprété que la réjection rapide des transplantation
était déterminée par un seul gène, qui a été appelé «Major Histocompatibility Gene». et parce-que les recherches par la
suite ont trouvé que le “gène” était en réalité un complexe, la nomination fut changée en «Complexe Majeur
d’Histocompatibilité».

On sait maintenant que chaque espèce mammifère possède son propre CMH contenant de multiples gènes. Celui de
l’humain est connu en tant que HLA.

D’autres études de transplantation sur des cobayes ont indiqué que les LyT jouaient un rôle important dans la réponse de
réjection. En faisant la somme, ces recherches de transplantation ont démontré l’existence d’une connexion importante
mais pas vraiment compréhensible entre le CMH et les LyT. Et vu que les transplantations sont exercées continuellement
sur les individus, la fonction du CMH sur les LyT est devenu la quête quotidienne des investigations scientifiques. Toujours
sous la loupe, la connaissance humaine sur ce propos ne cesse de croître le jour après l’autre.

Amine LABOUDI @Lab

 26

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité, brièvement
nommé «CMH» est un ensemble d’une centaine de gènes
dont les produits) dont les produits sont à l’origine
d’importantes différences allogéniques entre les individus.
Ces différences seront responsables des rejets de greffe
entre sujets incompatibles.
Le CMH est décrit chez toutes les espèce mammifères
étudiées à ce jour. Chez l’homme, Le CMH est appelé
complexe HLA (Human Leukocytes Antigen).
L’ensemble de gènes HLA est situé sur un segment du bras
court du chromosome 6 «bande p21.3», représentant
environ 1/1000 du génome humain.
Les gènes HLA sont regroupés en 2 régions principales,
chacune codant pour protéine différente en matière de
fonctions, expression, rôle...
Entre ces deux régions existe une troisième région (région
HLA classe III) dont les gènes ne codent pas pour des
molécules HLA.

La 1ère pensée d’existence du CMH remonte à l’an 1931

quand LANDSTEINER a émis l’hypothèse que des
analogues des groupes érythrocytaires pouvaient être
impliqués dans le succès de greffe d’autres tissus.

6 ans après, en 1937, GORER a montré qu’une

transplantation d’une tumeur d’une souris à une autre
pouvait être rejetée, ceci a conduit à la découverte du CMH
murin ou complexe H2.

En 1948, SNELL décrit les gènes de ce complexe et énonce

les lois de la transplantation.

l’an 1952 arrivé, DAUSSET a mis en évidence une

leucoagglutinine dans le sérum de certains transfusés et de
femmes multipare pour qu’il puisse enfin décrire le 1er
CMH humain sur des leucocytes en 1958.

Amine LABOUDI @Lab

 27

haplotype (gène porté par les gamètes) sera transmis et

exprimé. Et donc, chaque individu sera caractérisé par 2

haplotypes: l’un étant paternel et l’autre maternel. La
Donc, avant d’aborder cette partie, il est à noter que les
somme des 2 définit le génotype.
molécules de CMH diffèrent d’un individu à l’autre, et ces
différences sont génétiquement déterminées. En effet,
elles sont favorisées par plusieurs facteurs dont on cite: le
polymorphisme, la polygénicité, la codominance... On Les loci de HLA sont étroitement rapprochés, ce qui fait
explique! qu’ils se déplacent en bloc lors de la transmission verticale
des parents à l’enfant.

On distingue par ce terme le fait que le CMH soit codé Ainsi les probabilités de ressemblance de HLA dans une
par plusieurs gènes indépendants. Comme l’on a dit en fratrie seront les suivantes:
haut, le complexe HLA comprend 3 gènes indépendants. => 25% HLA identiques entre 2 frères.
=> 25% HLA différents entre 2 frères.
Les HLA-A, HLA-B, HLA-C codant pour les molécules de => 50% HLA semi-identiques entre 2 frères.
CMH de classe I, et vu que le génome humain est
composé de paires chromosomiques (l’un paternel et
l’autre maternel), chaque cellule nuclée est capable, en
théorie, d’exprimer jusqu’à 6 différents HLA de classe I.

Similairement, le complexe HLA code pour 3 différents

molécules de CMH II bi-chaînées, HLA-DP, HLA-DQ, et
HLA-DR. Par conséquent, les cellules présentatrices
On néglige très souvent l’équivalence entre ce que nous
d’antigènes peuvent théoriquement exprimer jusqu’à 6
dit la réalité pratique et ce que nous calcule la théorie
différentes molécules HLA II, chacune capable de lier
abstraite, cela s’emmène du fait qu’il est très rare qu’on
des peptides.
puisse trouver un parallélisme entre les 2.

Cela veut dire que de multiples formes stables de
chaque CMH existent dans la population. Le CMH est le
système génique le plus polymorphe dans le corps
humain, et donc dans la population. Chez les humains,
plus de 3000 variantes alléliques ont été isolées par
techniques de biologie médicale codant pour des
centaines de spécificités phénotypiques.
Le polymorphisme extensif du système HLA engendre
l’incidence rarissime de trouver 2 personnes aléatoires
exprimant des molécules CMH I et II identiques.
Cette diversité énorme explique pourquoi le CMH reste
une barrière majeure contre le succès des
transplantations d’organes et des tissues.
En effet, c’est identiquement la même chose en parlant
de variété génétique du CMH, la théorie nous propose
via les calculs de probabilités que la diversité des HLA
peut frôler les 1014 lorsqu’on considère que chaque allèle
peut être associé à n’importe quel autre allèle existant.
Cependant, la diversité réelle est beaucoup plus
inférieure à celle proposée par les calcules théoriques vu
qu’on trouve dans la populations de nombreuses
combinaisons alléliques redondantes et fréquentes, plus
fréquentes qu’elles ne soient par pure hasard.
L’on cite des exemples:
=> A1 B8 DR3 (Caucasoïdes).
=> A3 B7 DR2 (Nord de l’Europe).
=> A33 B14 (Sud de l’Europe, Maghreb).

C’est un peu ce qu’on disait en parlant de polygénicité,

les gènes du complexe CMH sont exprimés de manière
codominante, cela veut dire que chaque allèle de chaque

Amine LABOUDI @Lab

 28

Une molécule CMH de classe I est glycoprotéine

transmembranaire d’un un poids moléculaire de 43kDa,
exprimée sur la surface cellulaire dans une association
non-covalente avec un petit polypeptide nommé «β2-
microglobulin», ce dernier est codé par un gène
localisé sur un chromosome séparé du CMH.

La molécule de CMH-I proprement dite fait référence à

une chaîne lourde α qui comprend 3 domaines extra-
cellulaires Ig-like (α1, α2, α3). Le β2m possède une
structure homologue à un domaine Ig unique. C’est
pourquoi le β2m et le CMH-I sont membres de la
superfamille des Ig.

Donc, pour résumer, l’on peut dire que la molécule de

HLA-I est composée d’une chaîne lourde α compactée
avec une chaîne légère β par des liaisons non-
covalentes.
Les gènes HLA A, B, C, codent pour la chaîne α des
α β2-microglobulin molécules de classe I, la structure du gène est organisée
en 8 exons séparés par 7 introns:

L’exon 1 code pour le peptide signal clivé lors du

transport intracellulaire de la molécule, Les exons 2, 3 et
4 codent respectivement pour les domaines α1, α2 et α3.

Les exons 5, 6, 7 et 8 codent pour le peptide de

connexion et la région transmembranaire.

La majorité du polymorphisme est concentrée au

niveau des exons 2 et 3, qui codent pour les domaines
α1 et α2 de la chaine α.

La structure tridimensionnelle de la molécule HLA de

classe I laisse apparaître une sorte de gouttière, dont le
fond est formé d’un feuillet bêta, et les bords sont
formés d’hélices alpha, entre α1 et α2. C’est dans cette
zone que sont situés les résidus polymophes qui vont
héberger les molécules antigéniques. La gouttière
peut contenir un peptide de 9 acides aminés qui sont
endogènes, c'est-à-dire produits par cellule. Elles
peuvent donc être soit normales, soit d’origine virale.
La molécule de CMH II est une glycoprotéine trans-
membranaire comprenant 2 chaînes: α et β (de poids
moléculaire d’approximativement 35k et 28k Da
respectivement), chacune possédant 2 domaines extra-
cellulaires (α1, α2, β1, et β2). Et donc, comme le CMH I,
chaque molécule CMH II est exprimée sur la surface
cellulaire en étant structure à 4 domaines.

Amine LABOUDI @Lab

 29
Le domaine α1 est en pair avec le domaine β1, et l’α2
avec le β2. Les chaînes α et β ont des queues
intracellulaires et des domaines Ig-like extracellulaires.
Ainsi, le CMH II fait partie également de la superfamille
des Ig. Les 2 sous-unités α et β sont reliées par des
liaisons non-covalentes.
α Chaîne β
La structure tridimensionnelle de la molécule HLA de
classe II laisse apparaître une sorte de gouttière, dont le
fond est formé d’un feuillet bêta, et les bords sont
formés d’hélices alpha, entre α1 et β1. C’est dans cette
zone que sont situés les résidus polymorphes qui vont
héberger les molécules antigéniques. La gouttière
peut contenir un peptide de 15 à 25 acides aminés qui
déborde de la gouttière. Ce peptide est purement
exogène et immunogène.
La région HLA classe II comprend un grand nombre de
gènes regroupés en 3 sous régions principales : HLA DR,
HLA DQ et HLA DP. chacune d’entre elles contient:
Des gènes A (DRA, DQA, DPA) qui codent pour la
chaîne α, chacun d’eux divisé en 2 parties 1 et 2, codant
respectivement pour les sous unités α1 et α2 [DRA (1 &
2), DQA (1 & 2), DPA (1 & 2)].
De la même manière, des gènes B (DRB, DQB, DPB) qui
codent pour la chaîne β, chacun d’uex comprenant 2
régions 1 et 2, codant respectivement pour les sous-
unités β1 et β2.
Les gènes A des 3 loci et le gène DQB1 possèdent 5
exons, les gènes DPB1 et DRB en possèdent 6.
Le polymorphisme est essentiellement porté par l’exon
2, qui code pour les domaines α1 (gènes A-1) et β1
(gènes B-1).
Il est exprimé à la surface de toutes les cellules nuclées,
et des plaquettes. Son expression est favorisée par les
interférons (α, β et γ), et le TNF-α. Par contre, il est
«down-regulated» par les virus, et même par certaines
tumeurs.
L’expression de la molécule HLA II est limité à certaines
cellules seulement, on les cite.
De manière constitutive:
=> Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA): Les
cellules dendritiques, les macrophages, les LyB.
=> Cellules myéloïdes.
=> Les cellules érythroblastiques.
=> Les cellules de l’épithélium thymique.
De manière inductive:
=> L’endothélium vasculaire.
=> Les LyT.
Leur expression est augmentée par l’interféron γ, le
TNF α, les IL-4, IL-13 et le GM-CSF. Elle est diminuée
par les prostaglandines PG-E2.
Amine LABOUDI @Lab
 30
1.1. Présentation endogène: génération des
complexes (CMH-I+Peptide)
Donc, avant d’aborder ce sous-chapitre, on doit
rappeler que le HLA I est spécialisé dans la
présentation d’antigènes endogènes, qu’est ce que
c’est? Un antigène endogène est une protéine
synthétisée en intracellulaire, et qui dérive
généralement de pathogènes (virus, bactéries,
parasites) ayant infecté la cellule hôte.
Donc, la protéine antigénique synthétisée sera, par la
suite, fragmentée en peptides via un processus
prenant occurrence au niveau d’un complexe
protéique géant nommé «protéosome», ce
protéosome est naturellement engagé dans la
dégradation des protéines en des peptides de 15 AAs
de longueur. Les enzymes cytosoliques
(aminopeptidases) suppriment encore plus d’AA des
peptides résultants.
Quelques peptides sont détruits, mais d’autres, dont
la longueur est de 8 à 15 AAs, sont sélectivement
transportés au réticulum endoplasmique (RE) grâce
à des peptides transporteurs spécifiques nommés
TAP1 et TAP2.
Les peptides transportés au RE se lient aux domaines
α1 et α2 des molécules CMH-I nouvellement
synthétisées, le tout sera stabilisé par les molécules
β2m.
Comme l’on avait indiqué un peu plus haut, les
molécules de CMH-I se lient préférablement aux
peptides de 8 à 9 AA de longueur. Le destin normal
des peptides au niveau du RE serait d’être dégradé par
les aminopeptidases. Cependant, quelques protéines
dont les caractères de liaison sont appropriés
(longueur de 8 à 9 peptides avec affinité suffisante)
sont, disons, sauvés de ce destin fatal, et cela en se
liant à leur Super-héros, la molécule de CMH-I
récemment synthétisée (ya know... not all heroes
wear capes).
Le peptide lié au CMH-I sera transporté du RE vers
l’appareil de Golgi où la chaîne α sera glycosylée. Le
complexe (CMH-I+Peptide) devra être conduit vers la
surface cellulaire où il sera exprimé et présenté aux
LyT CD8+.
Comme l’on a dit déjà, seulement ces peptides qui se
sont liés aux CMH-I auront la capacité de stimuler une
réponse lymphatique via les LyT CD8+.
Il est à préciser que tant que le CMH-I est exprimé sur
toutes les cellules nuclées, le processus de
présentation d’antigène endogène que l’on vient
d’expliquer peut se dérouler au niveau de toute cellule
corporelle dotée d’un noyau. Cela est relié au fait que
les agents pathogènes peuvent infecter presque
n’importe quelle cellule dans le corps humain.
Le LyT CD8+ n’aura qu’à scanner le complexe (CMH-
I+Peptide) exprimé en surface cellulaire pour
déterminer si la cellule a été réellement infectée ou
pas.
Amine LABOUDI @Lab
 31

1.2. Présentation Croisée: Antigène exogène

présenté sur les CMH-I
En plus de leur capacité d’exprimer les antigènes
exogènes liés avec les CMH-II, les cellules
présentatrices d’antigène, plus particulièrement les
cellules dendritiques, ont prendre un sentier unique,
c’est ce qu’on appelle «the cross presentation», la
présentation croisée.
Cette voie concerne spécifiquement les antigènes
exogènes. Ces derniers pénètrent la cellule hôte par
phagocytose ou endocytose. Ils sont soit dérivés des
pathogènes (bactéries ou virus), soit de protéines
spécifiques qui ne sont pas pathogènes pour l’hôte, mais
activent quand-même une réponse immunitaire, on cite
les vaccines par-exemple.

Ce processus consiste en la génération de peptides Comme l’on a noté précédemment, les cellules
dérivés de protéines exogènes afin de les présenter spécialisés qui internalisent les antigènes exogènes et
aux LyT CD8+. les présentent aux LyT sont les Cellules Présentatrices
d’Antigène (CPA), celles qui expriment les CMH-II de
La cellule dendritique prend un antigène exogène manière consécutive.
(comme ceux dérivés des cellules mourantes, ou des
L’antigène internalisé sera contenu dans une vésicule
cellules viro-infectées) par phagocytose ou pinocytose,
intracellulaire qui se fusionne avec un endosome ou
et puis la réponse exacte du questionnement
avec une vésicule lysosomiale hautement acidifiée. Ces
«comment ces peptides interagissent avec les
vésicules contiennent un ensemble d’enzymes
molécules CMH de classe I?» reste plus ou moins
dégradantes, incluant des peptidases, protéases... Un
ambiguë jusqu’à nos jours.
catabolisme typique de la protéine antigénique aura lieu,
formant ainsi des peptides.
Cependant, 2 hypothèses majeures sont en cours
d’exploitation, la première dit que l’antigène est
Les vésicules acidifiées contenant les peptides
transféré des compartiments acides au cytosol afin de
interagissent avec les vésicules contenant les molécules
réaliser le processing classique via les protéasomes.
de CMH-II synthétisées au niveau du REG.
Les peptides sont, par la suite, transportés au RE pour
se lier au CMH-I nouvellement synthétisé.
Les chaînes α et β desmolécules de CMH-II sont
synthétisées individuellement au niveau du REG, et sont
Le second chemin engage le chargement direct des
assemblées à ce même niveau avec la chaîne invariante
peptides sur les CMH-I au niveau des vacuoles d’acide,
(CD74). La chaîne invariante se lie à la gouttière du CMH
et puis le «trafficking» du complexe à la surface
nouvellement formé. Cela permet de prévenir et de
cellulaire.
bloquer toute liaison possible du CMH-II avec un peptide
endogène pouvant être présent dans le RE.
La présentation croisée joue un rôle important dans
l’activation des CD8+ afin que ces derniers puissent
La chaîne invariante permet à la molécule de CMH-II de
assurer d’engager une réponse immunitaire contre les
quitter le RE en direction vers l’appareil de Golgi, et de là,
cellules infectées par des virus non-pris en charge par
ils procèdent vers la voie de vésicule acide.
les CPA.

Amine LABOUDI @Lab

 32

La fusion du compartiment contenant le complexe (HLA-

II+chaine invariante) avec l’endosome permet la rencontre Spécificité HLA
de la molécule HLA de classe II avec le peptide issu de
l’antigène, de 10 à 34 AA de longueur. Et ainsi, il s’en suivra
le délogement de la chaîne invariable et la formation du
complexe (CMH-II+Peptide) qui sera par la suite conduit
vers la surface cellulaire.

On les résume dans le tableau suivant:

Spécificité HLA

Une fois exprimé sur la surface, le complexe (CMH-

II+Peptide) pourra être reconnu par les LyT CD4+,
autrement dit, les LT helper.

Les cellules capables de présenter ces peptides et

d’exprimer les HLA de classe II sont appelées cellules
présentatrices d’antigène ou CPA.

Elles se résument en:

=> Sélection thymique pour le répertoire T.
=> Rôle dans l’immunosurveillance anti-tumorale.

Il existe des allèles de HLA qui favorisent l’apparition

spécifique de certaines maladies, cela veut dire que la
présence de l’un d’eux consiste un facteur de risque relatif
à une pathologie donnée dont l’apparition subite ou le
développement devront être surveillés.

Amine LABOUDI @Lab

33

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Faculté de Médecine d’Alger.

* Cours «Complexe Majeur d’Histocompatibilité», Adam ROUMANI.
* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* [The How It Works Series], Lauren M. SOMPAYRAC, How The Immune System Works.
* www.immunology.org

Amine LABOUDI @Lab

Le système du complément joue un rôle majeur dans la défense contre plusieurs agents infectieux, et cela en faisant part
des immunités innée et adaptative. Ce système a été nommé ainsi vu son activité qu’on pouvait observer lors de sa
découverte, un matériau sensible à la chaleur qui complémentait la capacité des anticorps à tuer les bactéries.

L’on avait dit déjà que le système du complément comprend approximativement 30 protéines solubles et membranaires,
synthétisées par le foie et les cellules engagées dans les réponses inflammatoires. Les activités biologiques stimulées par
l’activation du complément renforcent les voies de combat des pathogènes microbiens, voire elles déclenchent une
attaque directe sur le pathogène en lui-même. Ces activités sont si puissantes qu’elles peuvent, dans certains cas,
endommager l’hôte. Par conséquent, Sous de normales conditions, l’activation du complément est rigoureusement
régulée. Dans ce cours là rédigé par Adam, on décrira les différentes voies d’activation du complément, tout en citant
quelques conditions cliniques qui en sont reliées.

Amine LABOUDI @Lab

 35

Cette voie est activée par la formation de complexes

immuns, c'est-à-dire par la liaison entre une
immunoglobuline IgG ou IgM, avec l’antigène lui
Le système du complément est un ensemble de protéines
correspondant.
plasmatiques intervenant dans l’immunité innée, et qui,
parfois, jouent le rôle de pont entre la réaction immunitaire
L’immunoglobuline est une protéine tétramérique
innée et adaptative. Elles interagissent les unes avec les
(quatre sous-unités) en forme de « Y ». Elle est
autres afin de former un complexe capable d’attaquer les
composée de deux chaines lourdes dites chaines H
cellules bactériennes qui envahissent notre corps.
(pour heavy) et de deux chaines légères dites chaines L
Lorsque ces protéines circulent librement dans le sang,
(pour light). La structure finale sera dite H2L2. Toutes
elles sont toutes inactives sauf le facteur D, qui est le seul
ces chaines sont liées entre elles par des ponts disulfures.
composant du système du complément circulant à l’état
actif. Les autres protéines doivent être d’abord clivées Lors de l’hydrolyse d’une immunoglobuline, l’on se
pour devenir fonctionnelles. retrouve avec trois fragments:
=>Deux fragments identiques capables de lier
Les protéines de ce système ont plusieurs rôles, certaines
l’antigène, ce sont les fragments Fab, correspondant
sont initiatrices de la voie, certaines forment des
aux « branches du Y ».
complexes d’attaque membranaire, d’autres vont
=>Un fragment qui se cristallise, c’est le fragment Fc
permettre de « marquer » ou opsoniser la membrane des
correspondant à « la tige du Y ».
bactéries afin de stimuler leur phagocytose, et certaines
autres encore seront des médiateurs de l’inflammation.
Au niveau de l’extrémité du fragment Fab se trouve une
région dite variable (dite V), elle est différente selon
l’antigène spécifique à l’immunoglobuline, le reste de la
molécule constitue les régions constantes (dites C). Les
régions variables et les régions constantes sont
Le système du complément est activé selon trois voies : la
retrouvées aussi bien sur les chaines lourdes que les
voie classique, la voie des lectines et la voie alternative.
chaines légères, et leur nombre diffère selon la famille
Chacune de ces voies va mettre en jeu des protéines
d’IgG.
spécifiques et dans des circonstances différentes.

Adam ROUMANI
 36

Pour que le complexe C1 soit activé par l’IgG, cela

nécessite que deux complexes immuns soient formés, et
deux que sites de fixation sur le fragment Fc de
l’immunoglobuline soient apparents.
Site de fixation à l’anticorps

Triple hélice collagène-like

Pour revenir à notre cours, l’on disait que la voie

classique était initiée par la formation du complexe
immun. Cette voie va mettre en jeu les protéines du
complément de type C1 jusqu’à C9.

Lorsque l’anticorps se lie à son antigène spécifique, il va

induire un changement de conformation du fragment
Fc, et libérer le site de fixation de la protéine C1. L’on a
vu dans le tableau ci-dessus que le site diffère selon
l’anticorps, il s’agit de la région CH2 pour l’IgG et CH3
pour l’IgM.

La protéine C1 du complément est en fait un complexe

protéique formé de cinq sous-unités : une sous-unité q,
deux sous-unités r et deux sous-unités s (ou C1 estérase).
Il s’en suivra une cascade de réactions de liaison et de
Le nom complet de la protéine est donc C1qr2s2.
clivage aboutissant à la formation du complexe
Forme circulante d'une IgM
d’attaque membranaire CAM.

1.1. Activation du complexe C1qr2s2

La fixation de C1q sur le domaine CH2 du complexe
immun va induire un changement de conformation
d’une des deux sous-unités C1r, la rendant active.
Cette dernière va cliver et activer l’autre C1r. Les deux
C1r vont ensuite à leur tour cliver et activer les deux
sous-unités C1s.

湉慶楬⁤慮 湉t楬⁤慮 慮慶 湉慶楬⁤慮 湉t楬⁤慮 慮慶 湉慶楬⁤慮

ɀი ɀh ɀh ɀh

La sous-unité C1q est elle-même formée de 18 chaînes

polypeptidiques, agencées de telle sorte à former 6 bras
de triples hélices collagène-like (fibres protéiques
ressemblant à des fibres de collagène, de par leur
structure). Les deux sous-unités r et les deux sous-unités
s vont former un cercle, qui va enserrer la sous-unité q
formant une sorte d’entonnoir retourné.

Adam ROUMANI
 37
1.2. Initiation de la voie : clivage de C4 et C2
La protéine C1s fonctionnelle possède une activité
enzymatique hydrolase. Ses deux substrats sont C4
et C2.
La protéine C1s va d’abord cliver et activer C4 en
deux fragments : le fragment C4a qui rejoint la
circulation sanguine, et le fragment C4b qui va aller
se fixer sur la membrane cible.
La protéine C4b va ensuite lier une protéine C2, la
rendant apte au clivage. C1s va donc également
cliver et activer C2 en deux fragments : le fragment
C2b qui rejoint la circulation sanguine, et le
fragment C2a qui va rester lié à C4b.
L’on se retrouve alors avec un complexe protéique
C4b2a, appelé également C3 convertase classique.
1.3. Clivage de C3
Le complexe C4b2a ou C3 convertase classique, va
cliver et activer la protéine C3 en deux fragments : le
fragment C3a qui rejoint la circulation sanguine, et
le fragment C3b qui va se lier au complexe C4b2a.
L’on se retrouve alors avec un complexe protéique
C4b2a3b, appelé également C5 convertase.
1.4. Clivage de C5 et formation du CAM
Le complexe C4b2a3b ou C5 convertse, va cliver et
activer la protéine C5 en deux fragments : le
fragment C5a qui rejoint la circulation et le
fragment C5b qui va se fixer sur la membrane cible.
C5b va ensuite lier un par un le reste des protéines du
complément, de C6 jusqu’à C9. Ce dernier va tenter
de « percer » la membrane cible en formant « un
pore » protéique laissant passer l’eau et entrainant la
lyse de la cellule cible, c’est le complexe d’attaque
membranaire ou CAM.
Les lectines sont des glycoprotéines capables de se lier
spécifiquement et de façon réversible à certains
glucides. Une des protéines les plus connues
appartenant à cette famille est la sélectine, qui
intervient notamment dans l’adhésivité cellulaire et
l’inhibition de contact.
Les lectines qui interviennent dans la réaction
immunitaire ont un rôle tout autre, en effet, elles sont
capables de reconnaître les molécules antigéniques de
la membrane des bactéries ou des virus, comme les
lipopolysaccharides des bactéries à Gram négatif.
Dans la voie des lectines, le but est toujours de cliver et
activer la protéine C3 grâce à la C4b2a. Mais ici,
l’initiation ne se fait pas en présence d’un complexe
immun, mais grâce à des protéines spécifiques : MBL,
MASP1 et MASP2.
Adam ROUMANI
 38

2.1. Activation du complexe MBL-MASP1/2 3.1. Initiation de la voie : clivage du facteur B

Tout d’abord, la protéine MBL (Mannose Binding
Lectin, qui ressemble très fortement à la protéine C1q)
va se lier aux protéines MASP 1 et 2 (MBL-Associated
Serine Protease, apparentées à C1r et C1s,
respectivement), formant un complexe capable de
reconnaître et de se fixer aux polysaccharides
antigéniques de la cellule cible.
湉慶楬⁤慮 湉t楬⁤慮 慮慶 湉慶楬⁤慮
８ᗾ ⺁ɀ ⺁㤰
En présence d’un agent infectieux, le fragment C3b va
se lier à la membrane de ce dernier, générant de ce
fait un site spécifique de fixation d’une nouvelle
protéine du système, le facteur B.
Lorsque le complexe C3bB est formé, il va activer une
enzyme, la protéine D, qui va cliver et activer le
facteur B en deux fragments : le fragment Ba qui
rejoint la circulation, et le fragment Bb qui reste lié à
C3b.

2.2. Initiation de la voie : clivage de C4 et C2

L’on se retrouve alors avec un complexe C3bBb ou C3
La protéine MASP2 (tout comme la sous-unité C1s)
convertase alterne.
possède une activité enzymatique hydrolase. Elle va
donc cliver et activer la protéine C4 en deux
fragments : le fragment C4a qui rejoint la circulation,
et le fragment C4b qui va se fixer sur la membrane
⺁hଫ慶é楬 慮
cible. C4b va ensuite lier la protéine C2, la rendant 因h８ 因h８h ８
ainsi apte au clivage.

MASP2 va par la suite cliver et activer la protéine C2

en deux fragments : le fragment C2b qui rejoint la
circulation, et le fragment C2a qui va rester liée au
C4b. L’on se retrouve alors avec un complexe
protéique C4b2a, appelé également C3 convertase.
3.2. Clivage de C3
⺁㤰 Le complexe C3bBb va cliver et activer les protéines
瞈 瞈h 瞈 C3 en deux fragments : le fragment C3a qui rejoint la
⺁㤰
瞈h 㤰 瞈h㤰 㤰h circulation, et le fragment C3b qui va se lier au
complexe.

L’on se retrouve alors avec un complexe C3bBbC3b

qui correspond à la C5 convertase alterne.

因h８h
Cette voie est totalement indépendante de la présence 因 因h８h 因h 因
de complexes immuns ou d’initiateurs. Elle repose sur la
« fragmentation spontanée » de C3 en C3a et C3b. En
effet, due à la faiblesse de sa liaison thioester, la
protéine C3 peut parfois se cliver spontanément dans le
plasma.

Adam ROUMANI
 39
Chaque protéine du système du complément possède une
activité particulière:
I. Réaction inflammatoire : les fragments « a » comme les
protéines C3a, C4a, C5a etc… sont des protéines
anaphylatoxines. Elles vont permettre d’initier la
réaction inflammatoire aiguë, en stimulant la sécrétion
d’histamine par les mastocytes.
II. Opsonisation : la protéine C3b en se fixant sur la
membrane des bactéries, va les « marquer ». Ainsi formé,
le complexe C3b-antigène pourra se fixer sur les
récepteurs CR1 et CR3 des cellules de l’immunité innée.
Cela permettra également de préparer le complexe à la
phagocytose.
III. Clearance des complexes immuns : les complexes
immuns marqués par la protéine C3b peuvent être
éliminés par les macrophages. Lorsque cette clearance
est impossible, l’on se retrouve dans le cadre d’une
maladie des complexes immuns ou hypersensibilité de
type III. Les complexes immuns interviennent
également dans le lupus érythémateux disséminé.
IV. Sécrétion d’anticorps : lorsque les lymphocytes B
reconnaissent un antigène opsonisé par une protéine
C3b grâce à leur récepteur CR2, elles vont favoriser la
synthèse d’immunoglobulines (jusqu’à 100 fois plus qu’à
l’état normal). Les protéines du complément vont ici
servir de pont entre l’immunité innée et adaptative.
Il existe deux grands moyens d’inhibition dans la voie
classique:
1.1. C1 inhibiteur
C’est l’inhibiteur de la C1 estérase (sous-unité C1s).
L’enzyme va dépolymériser le complexe C1qr2s2 et
donc inactiver la C1s.
1.2. C4BP
pour C4 Binding Protein est une enzyme qui va inhiber
la C3 convertase (complexe C4b2a). Elle va d’abord
cliver le complexe en C4b et en C2a, puis inhiber la
fixation d’autres protéines C2a en se liant elle-même à
C4b à la place de C2a. Ce type d’inhibition est appelé
inhibition par substitution.
Il n’existe pas de méthode d’inhibition spécifique à la
voie des lectines. De ce fait, elle est inhibée également
par la C1 inhibiteur, qui va inactiver la MASP2 en clivant
le complexe MBL-MASP1-MASP2.
Cette voie possède un moyen de stimulation et un
moyen d’inhibition :
3.1. Stimulation
Elle est possible grâce à la properdine ou protéine P.
C’est une protéine qui, en se fixant sur la membrane
de l’agent infectieux avant la C3b, est capable de
stabiliser la C3 convertase alterne (ou complexe C3bBb).
Il peut également servir d’initiateur de la voie alterne.
3.2. Inhibition
Elle se fait par des protéines circulantes ou des
protéines membranaires :
=>Le facteur H: qui agit sur la dissociation de la C3
convertase alterne, ou de la C5 convertase alterne.
=>Le facteur I: qui inactive le fragment C3b en
présence de facteur H.
Ce sont les récepteurs CR1 et CD46 des cellules de
l’immunité innée, qui agissent comme cofacteurs
du facteur I.
L’exploration fonctionnelle du système du complément se
fait soit en explorant toute la voie par le calcul de la CH50,
soit en dosant un seul composant.
Dans un tube à essai, l’on va mélanger du sérum (qui
contient donc des protéines du complément circulantes) avec
des globules rouges de mouton (GRM) et des anticorps
anti-GRM. Avant tout, il faut savoir que sans le système du
complément, les anticorps ne peuvent pas lyser les
globules rouges qui n’appartiennent pas au soi, elles ne
seront là que pour les opsoniser. De ce fait, si le sérum
contient une quantité suffisante de complément, la lyse
aura bien lieu.
La CH50 ou la concentration hémolytique 50 est la plus
Adam ROUMANI
 40

petite quantité de plasma qui peut lyser 50% des globules

rouges. Elle constitue un reflet de l’activité de l’intégralité
de la voie classique, de C1 à C9. Elle doit être interprétée
prudemment.

L’on peut également doser un seul composant de la voie.

En pratique, c’est souvent les protéines C3 et C4 par
La démarche diagnostique suivie est expliquée dans le
dosage antigénique (immunonéphélémétrie) ou par dosage
schéma en bas de page
fonctionnel.

I. Normocomplémentémie:
Avec CH50, C3 et C4 normaux, se voit soit chez le sujet
sain, ou atteint d’un déficit en MBL, MAPS1/2, ou de
déficit en properdine (+++).
II. Hypercomplémentémie:
Avec CH50  ; C3 N ou  ; C4 N ou  se voit en cas de
maladies infectieuses ou de syndromes inflammatoires.
III. Hypocomplémentémie:
Avec CH5  :
activation de la voie classique,
activation de la voie des lectines.
doser la protéine B : si B est normal,
déficit héréditaire en C3 ou maladie du C3 néphritique
(anticorps anti-C3) ; si B  , activation de la voie
alterne.
déficit en C4, activation modérée de
la voie des lectines, déficit en C1 inhibiteur (+++).
déficit en un ou plusieurs composants
du complément (C1, C2 ou composants du CAM
Elles sont classées en déficits héréditaires et déficit
acquis.
1.1. Déficit en protéines des voies
déficit
en C1, C4 ou C2, associés à un lupus érythémateux
disséminé, ou autres maladies auto-immunes.
déficit en
C3, facteur D ou properdine, associés à des épisodes
infectieux à pyogènes (qui génèrent du pus). Le déficit
en properdine est de transmission récessive liée au
chromosome X.
associés à des
infections répétées à bactéries du genre Neisseria.
asymptomatique.
déficit
en MBL, c’est le déficit le plus fréquent, associé à des
infections récurrentes du tractus respiratoire.

Adam ROUMANI
 41
1.2. Déficit en protéines régulatrices
il cause l’OAN (œdème
angio-neurotique) aussi dit angiœdème,
potentiellement mortel en cas d’œdème laryngé. Il est
de transmission autosomique dominante.
associé au
SHU (syndrome hémolytique et urémique) atypique,
ainsi qu’à la glomérulonéphrite.
Ils sont associés à des pathologies caractérisées par une
consommation exagérée des protéines du complément
par son activation, ou associés à une faible synthèse:
caractérisé par la
présence auto-anticorps dirigés contre les
composants cellulaire, induisant la formation de
complexes immuns qui activent le complément de
façon massive.
ou insuffisance hépatocellulaire, induit
une diminution de la synthèse protéique en général.
Adam ROUMANI
Je suppose qu’on est déjà tous en courant que les cellules B sont brièvement décrites comme mitrailleurs d’anticorps. Ces
derniers possèdent à eux seuls de nombreuses fonctions selon leurs types (IgM, IgG, IgA et IgE), cela indique le vaste
répertoire qui caractérise les cellules B correspondant aux différentes spécificités antigéniques.

Le répertoire des LyB nous emmène à déduire les 2 caractéristiques clés de l’immunité adaptative: La spécificité et la
diversité envers tout antigène, même si jamais rencontré. Par conséquent, on peut être sûrs que chacun de nous possède
un nombre variable de clones spécifiques à un tas d’entités virales et bactériennes.

Cette fois, on se focalisera sur les différentes phases critiques et pertinentes caractérisant le développement des LyB,
ainsi que les particularités de la réponse lymphocytaire...

Amine LABOUDI @Lab

 43

1.1. Du foie
Durant les premiers mois e la vie fœtale:
=>Cellules pré-B, c’est la 8eme semaine de
gestation.
=>Cellules B immatures, aux environs de la 9eme
Les microbes tels que les bactéries et les virus sont en
semaine de gestation.
évolution continue, les mutations peuvent les rendre les
=>Cellules B matures ,qui commencent à
moins sensibles aux ATB, et encore plus résistants aux
apparaître à partir de la 12eme semaine.
défenses immunitaires. Quand cela se passe, le système
1.2. De la MO qui prend le relais à partir du milieu de la
immunitaire doit s’adapter en produisant de nouvelles
gestation et pour le reste de la vie.
contre-mesures qui lui permettront d’anéantir ces
microbes de prendre le dessus.

C’est pour cela que le système immunitaire n’a pas cessé

de développer depuis 200 millions d’années, afin d’arriver
au stage d’un système immunitaire, qui est en principe, si
adaptable qu’il peut faire face à n’importe quel intrus, c’est
bien chez l’humain que l’immunité adaptative a atteint sa
forme la plus sophistiquée. En effet, sans un système
immunitaire qui peut reconnaître et agir avec les possibles
agents exogènes non-usuels, la vie humaine n’aurait pas
été possible.
Dans ce cours, on va se focaliser sur l’un des composants
les plus fondamentaux de cette dite immunité adaptative:
les LyBs, ils représentent 10% à 15% des lymphocytes
circulants. prenant naissance au niveau de la moelle
osseuse, approximativement, 1 milliard de LyBs sont
produits journalièrement durant toute notre vie. Ce sont
bien le support de l’immunité humorale étant donné
qu’elles sont à l’origine de la synthèse d’Igs, ces derniers
se présentent sous 2 formes:
=> Solubles, ce sont les Ac sériques.
=> Membranaire, ce sont les BCR (B cell receptors)
qu’on trouve sur la surface des LyBs matures (croyez moi,
l’histoire de leur expression est un vrai délire, je vous la
raconterai après).
Cette immunité humorale est bien transférable par le
sérum.
L’hématopoïèse a comme point de départ la CSH
(cellule souche hématopoïétique), c’est de cette cellule
que va se différencier les progéniteurs multipotents, ces
derniers, on en distingue par la suite 2 classes:
=> Progéniteurs des cellules myéloïdes (CMP): qui
seront à l’origine des plaquettes, GRs, macrophages,
cellules dendritiques (CD1) et granulocytes
(polynucléaires) en fin de lignée de différenciation.
=> Progéniteurs des cellules lymphoïdes (CLP): De
ces progéniteurs dérivent les différentes cellules
lymphoïdes: LT, NKs, cellules dendritiques (CD2) et
en ce qui concerne notre cours, les LyBs qui se
différencie par la suite en LyB mémoires et
Plasmocytes. Mais, cela ne se passe qu’après qu’ils
aient migré aux organes lymphoïdes secondaires
dits périphériques (OLPs).
Et ci-dessous le schéma résumant toutes les voies
d’hématopoïèse expliquées:

Les LBs, tout comme les autres cellules sanguines,

prennent naissance à partir des cellules souches
hématopoïétiques (CSH). cela se passe aux niveaux:

Amine LABOUDI @Lab

 44

Maintenant, Détaillons un peu dans la maturation des
LBs, elle se fait en 2 temps:
qui se fait au
niveau des organes lymphoïdes primaires dits
centraux (OLC): sac vitellin, foie fœtal, moelle
osseuse. Cette phase consiste en le réarrangement
des gènes des Igs, autrement dit, la formation du
BCR spécifique au LB (c’est ici que se passe le délire
dont je vous ai parlé et que je vais expliquer).
elle concerne
les switchs et hypermutations somatiques, elle se
passe au niveau des OLP.
Ci-joint, en bas de pages 2 schémas englobant de
manière générale le déroulement des 2 phases:
2.1 Phase indépendante de l’antigène, de sélection
négative (réarrangement des segments de
gènes):
Cette phase consiste en la sélection de segments de
gêne pour former BCR, c’est quoi un BCR?
75% des cellules B en cours de différenciation
médullaire, meurent par apoptose vu les plusieurs et
conditions qu’elles doivent accomplir.
Les interactions entre les cellules B et les cellules
stromales assurent une forme de sélection négative
permettant à une minorité de cellules B ayant subi un
réarrangement productif des gènes d’Ig de
poursuivre leur maturation.
En effet, Durant les toutes premières phases de la
lignée primitive des cellules LyB, le stroma de la
moelle osseuse est d’une importance capitale tant
qu’il est responsable de fournir les les interactions
d’adhésion nécessaires VLA-4 avec VCAM-1 et c-KIT
avec SCF ainsi que le cytokine IL-7 indispensable au
développement..

Comme son nom l’indique, c’est un Ig présent sur la

surface membranaire sous forme de récepteur
spécifique à chaque LyB, il est constitué de 2 types de
chaînes protéiques: the heavy chain (Hc) et the light
chain (Lc).

Donc, cette phase est caractérisée par l’expression-

disparition séquentielle de facteurs de transcription
et de marqueurs de surface qui nous permettent
d’identifier le stade de maturation. La
différenciation-maturation des LB à partir de la CSH,
se déroule dans la moelle osseuse (MO).

Amine LABOUDI @Lab

45

Amine LABOUDI @Lab

 46
Le progéniteur lymphoïde B qui dérive de la cellule
souche hématopoïétique (CSH), passe par différents
stades de maturation concernant cette phase Ig
Indépendante:
Les gènes des Ig sont en configuration germinale,
une enzyme spéciale V(D)J recombinase s’occupe
de réarranger l’un des segments de gène DH avec
l’un des segments JH Pour former un duo aléatoire
DHJH.
À ce stade apparaissent les marqueurs:
=>CD19.
=>CD79a/CD79b ou Igα/Igβ: constituant le
module de transduction du signal.
À ce stade:
=> les segments de gènes de la chaîne lourde mu
(μ) sont totalement réarrangés, en effet la V(D)J
recombinase joint l’un des segments du gène VH au
segments réarrangés DH JH. Ainsi, on aura une
unité VDJ formée, elle sera positionnée près d’un
segment de gène Cμ , la cellule pre-B peut ainsi
commencer à synthétiser la chaîne lourde «μ»
(Heavy chain, Hc).
=> les marqueurs: CD20,CD22 sont exprimés avec
le CD19.
On distingue 2 sous-stades dans ce stade
=> Stade pré B I: la chaîne μ est intra-
cytoplasmique.
=> Stade pré B II: la chaîne μ est exprimée à la
surface en faible quantité en association avec
constituée d’un domaine variable Vpré-B et d’un
domaine constant λ5.
Cette association forme le pré-BCR, indispensable
pour la poursuite de la maturation du lymphocyte B
et les gènes codant la chaîne légère débutent leur
réarrangement.
À ce stade, la chaîne légère est totalement
réarrangée, elle s’associe avec la chaîne lourde μ
pour constituer un BCR fait d’un IgM de surface.
Les LyB immatures quittent la MO, passent dans la
circulation sanguine et finissent leur
différenciation dans la rate.
Amine LABOUDI @Lab
 47
Dans la rate, les lymphocytes B immatures
acquièrent l’IgD de surface (en addition aux IgM)
pour devenir matures. Ce sont les LB naïfs
fonctionnels exprimant désormais les IgM et IgD
de surface.
Les IgM et IgD exprimés sur une seule cellule B (et
qui représentent bien évidemment les BCR) ont
une spécificité antigénique identique tant que ils
possèdent la même région varibale V sur la chaîne
lourde μ et utilisent la même chaîne légère .
Les LB matures colonisent par la suite les zones B
dépendantes des organes lymphoïdes
périphériques (OLP) et s’organisent en follicules
primaires.
2.2. Phase dépendante de l’antigène, phase de
sélection positive (Activation des LBs):
Contrairement aux LT, les LB reconnaissent l’Ag natif
sans apprêtement. La reconnaissance se fait au niveau
de la zone B des organes lymphoïdes secondaires.
Plus précisément, au niveau des follicules primaires
que comprend ces organes.
Ces derniers se transforment en follicules secondaires
en cas d’agression antigénique. Chaque follicule
secondaire comprend une zone périphérique ou se
localise les LBn (LB naïfs) et une zone centrale
nommée centre germinatif (CG).
Le CG comporte une zone sombre et une zone claire.
Les lymphocytes du centre germinatif se regroupent
en:
=> Centroblastes: grandes cellules de la zone
sombre.
=> Centrocytes: petites cellules de la zone claire.
On y retrouve également les cellules dendritiques
folliculaires (CDF), THF et quelques macrophages.
Le centre germinatif est le siège de 3 phénomènes
essentiels:
=> Génération de lymphocytes B mémoires.
=> Maturation d’affinité.
=> Commutation de classe d’Ig: switch.
La différenciation terminale des LB conduit à la
formation de:
=> Plasmocytes: sécrétant des Ac.
=> LB mémoires: les cellules mémoires sont
quiescentes, en phase G0.
C’est un élément fonctionnel majeur de la lignée B,
c’est bien le marqueur le plus spécifique des LBs. Son
expression est restreinte aux LB, c’est bien leur
marqueur le plus spécifique. Il comprend:
1.2. Module de reconnaissance:
constitué d’une molécule d’Ig de membrane (mIg)
dont la structure est identique à celle des Ac solubles
à l’exception de l’extrémité C terminale des chaînes
lourdes (Hc) qui possède en plus:
=> une région transmembranaire (TM) formée
d’une vingtaine d’acides aminés.
=> une très courte région cytoplasmique.
Le module de reconnaissance du BCR des
lymphocytes B matures comporte soit une IgM, soit
une IgD membranaire (mIgM, mIgD) qui possèdent la
même chaîne légère et le même domaine VH, c’est-
à-dire, la même spécificité antigénique comme l’on a
déjà expliqué.
Amine LABOUDI @Lab
 48
Les chaînes légères μ et δ résultent de l’épissage
alternatif d’un même ARN primaire contenant les
deux transcrits : Cμ et Cδ. Il est à savoir également
que les IgM membranaires sont monomériques (μ2
L2).
1.2. Module de transduction du signal d’activation:
Il s’agit d’un hétéro-dimère formé des molécules
trans-membranaires Igα (CD79a) et Igβ (CD79b)
liées par un pont S-S.
L’hétérodimère Igα/Igβ assure la transduction du
signal induit par la reconnaissance spécifique d’un
Ag par les domaines variables de l’Ig de surface.
Les Igα/Igβ possèdent dans leurs régions
cytoplasmiques des motifs ITAM qui servent de
substrats pour les protéines tyrosine kinase,
intervenant dans la signalisation intracellulaire.
Ce sont des glycoprotéines jouant le rôle de marqueurs
de co-anticorps, on en distingue plusieurs sur la surface
des LBs:
=>CD19: exclusive aux LBs, c’est le meilleur
marqueur des LB (identification et numération de ces
cellules). Il est exprimé très tôt au cours de la
différenciation pour disparaître au stade de
plasmocyte.
=>CD20: exprimé à partir de stade pré-B.
=>CD21: responsable de la transmission d’un signal
de co-stimulation, conduisant à une protection vis à
vis de l’apoptose des LB, et à une hyper expression
des CD80, CD86, CD23.
=>CD 23 ( FC(epsilon)R-IIa): molécule de
prolifération des LB activés.
=>CD40: intervient dans l’interaction LT-LB en se
liant à son ligand CD40 ligand. Cette interaction est
nécessaire pour la commutation isotypique (switch)
aboutissant à la synthèse d’IgG, IgA, IgE.
=>CD80/CD86 (B7.1/B7.2): liaison avec
CD28/CTLA.4 sur les LT dans la coopération T/B.
LFA-1, LFA-3, VLA-1
=> Molécules HLA-I: expression constitutive.
=> Molécules HLA-II: expression constitutive.
Amine LABOUDI @Lab
 49

Après la première administration de l’Ag, il y a une

phase de latence initiale où l’on ne détecte pas d’Ac.
Puis, le titre d’Ac augmente de façon exponentielle
pour atteindre une phase de plateau et diminue,
l’isotype produit est l’IgM. Cette réponse Ac induite par
une première administration d’Ag est appelée:
réponse primaire.

Lors d’une injection ultérieure du même Ag , il se

produit une réponse secondaire, où la phase de
latence est raccourcie, le titre d’Ac est 10 fois plus
élevé, le plateau dure plus longtemps et décroît plus
lentement.

L’isotype produit est l’IgG (commutation isotypique ou

switch). Cette commutation nécessite la coopération
des LT et l’intervention des cytokines. Il y a
également une maturation d’affinité (mutations
somatiques des gènes des Ig).

La majorité des réponses à un Ag, résulte de sa

reconnaissance par les LyT et LyB, ils sont dits: T
dépendants. Cependant, Il existe un petit nombre d’Ag
qui induisent une réponse B sans coopération des LyT,
ils sont dits : Ag T indépendants.

=> Sont faits de déterminants répétitifs.

=> Sont généralement de nature polysaccharidique.
=> N’induisent pas de mémoire.
=> Induisent une réponse faible, l’isotype produit est
l’IgM en réponses primaire et secondaire.

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* [The How It Works Series], Lauren M. SOMPAYRAC, How The Immune System Works.

Amine LABOUDI @Lab

Précédemment, on s’est focalisé sur le développement et le fonctionnement des cellules B, leurs récepteurs spécifiques et
les mécanismes qu’ils utilisent afin de générer un immense rayon de récepteurs variés. Les anticorps, les produits
spécifiques produits par les LyB, jouent un rôle critique dans l’interaction avec les antigènes se trouvant en extracellulaire,
comme les bactéries et virus rencontrés dans le sang ou au niveau des muqueuses. Cependant, plusieurs pathogènes,
particulièrement les virus, parasites, et quelques bactéries, envahissent les cellules hôtes et vivent, du moins, une partie
de leurs cycles en intracellulaire. Par conséquent, dés que le pathogène gagne son visa d’accès au cytoplasme de la
cellule hôte, les anticorps deviennent sans efficacité. Heureusement, la réponse immunitaire aux pathogènes
intracellulaires est le domaine d’expertise des cellules T.

Une caractéristique des cellules T, c’est qu’ils répondent exclusivement aux antigènes protéiques, ou plus précisément,
aux peptides dérivés du catabolisme protéique des antigènes par des mécanismes qu’on abordera dans ce cours. Les
protéines sont non seulement des constituants majeurs des pathogènes, mais aussi les produits prédominants des
infections virales. Par conséquent, les LyT jouent un rôle critique dans l’émergence absolue de réponses immunitaires à
presque tous les agents pathogènes potentiels, encore plus, à une myriade d’autres antigènes aux quels chaque individu
est exposé.

Amine LABOUDI @Lab

 51

avec l’antigène correspondant, jusqu’à ce temps, on les

L’importance de ces braves soldats réside dans le fait qu’un
homme normal compte environ 300millions d’eux. Les LyT
sont très similaires aux LyB en apparence. En fait, sous un
microscope ordinaire, un immunologiste ne peut pas faire
la différence vu la ressemblance.
Comme les LyB, les LyT sont produits au niveau de la
moelle osseuse en dérivant de la cellule souche
hématopoïétique pluripotente (MSC), puis en prenant la
voie lymphoïde. Sur leur surface, on observe des
molécules Ig-like, tout comme les LyB. Ces molécules sont
nommés TCR, elles sont produites par une stratégie de
design modulaire de mix-and-match, similaire à celle des
BCR. Comme résultat, les TCR sont aussi divers que les
BCRs. Ces récepteurs permettent de reconnaître les
complexes d’antigène et CMH présentés par les CPA, ce
qui favorise par la suite l’engagement dans la réponse
immunitaire.
nomme LyT naïfs.
Le thymus , localisé au dessus du cœur, représente
l’organe lymphoïde primaire pour le développement des
LyT. Dans cet organe, Les T se dotent de TCR et d’autres
caractéristiques spécifiques à eux. C’est à ce niveau que se
génère l’immense diversité des structures TCR, formant
ainsi le répertoire T. Certes, le thymus est le site de
prolifération intense des LyT, néanmoins, 95% des cellules
produites quotidiennement meurent dans ce même
organe.
Et donc, on peut constater que pour aborder les phases
d’ontogenèse, on doit faire un bref rappel sur la structure
histologique du thymus.

Le thymus est une structure lympho-épithéliale

Les cellules T obéissent au principe de la sélection clonale,
bilobée constituée de cellules épithéliales organisées
ce qui explique l’existence de ce qu’on appelle un
en 2 régions, corticale et médullaire infiltrées par des
répertoire T, quand une cellule T se lie via son récepteur
cellules thymiques.
spécifique à son antigène correspondant, le LyT subit une
prolifération afin de construire tout un clone identique
Ce qui nous intéresse dans ce cours, c’est bien que les
avec la même spécificité. Cela pourrait prendre une
LyT, dans le thymus, sont en contact et interagissent
semaine, ce qui explique pourquoi la réponse T est lente
avec un réseau formé de cellules thymiques non-
mais bien visée.
lymphoïdes dont les plus importantes sont: (1) les
cellules épithéliales du cortex (TEC corticales) et de la
En dépit de la ressemblance substantielle existant entre les
médullaires (TEC médullaires); (2) les cellules
LyB et les LyT, il existe également de nombreuses
dendritiques, retrouvées en prédominance au niveau
différences. L’on avait déjà dit que les LyB continuent leur
de la jonction entre la région corticale et la région
développement au sein de la moelle osseuse, quant aux
médullaire.
LyT? Eux, ils devront migrer vers le thymus, c’est à ce
niveau qu’ils passeront leur enfance jusqu’à la maturation
complète. Et oui, un rude séjour attend les petits, bourré
d’épreuves pour se graduer en final en de braves soldats
mononuclés, constituant ainsi le support compétent de
l’immunité adaptative.

Ces LyT s matures sont éduqués le pure «corporalisme» (je

viens d’inventer le mot...), c’est à dire, reconnaître le soi, le
tolérer, reconnaître le non-soi, et le rejeter.

Ils quittent le thymus pour aller se localiser au niveau des

organes lymphoïdes secondaires (OLS), en y accédant
par voie sanguine. Ces LyT récemment générés font la
réserve, ils restent en attente d’une éventuelle rencontre

Amine LABOUDI @Lab

 52
Les cellules thymiques dendritiques et les TEC
expriment les molécules CMH de classe I et II. Il est à
noter également que les cellules non-lymphoïdes
sécrètent l’IL-7 qui induit la prolifération et la survie ces
cellules durant les tous précoces des stages du
développement des LyT (similairement au rôle que joue
l’IL7 dans le développement des cellules B au niveau de
la moelle osseuse).
La différenciation des cellules T dans le thymus est un
complexe processus multi-étapes. Les étapes clés sont
résumées dans la figure ci-dessous, on se focalisera sur
les points de contrôle «checkpoints» critiques dans le
développement des cellules T, en mettant en évidence
la séquence de réarrangement du gène TCR,
l’expression des co-récepteurs CD4 et CD8, et puis la
sélection dans un autre temps.
Donc, comme sus-cité, le progéniteur lymphoïde
pénètre le thymus au niveau de la jonction du cortex
avec la médullaire avec ses gènes TCR non-réarrangés,
en état germinal, et cela après avoir parcouru son trajet
par voie sanguine, il se localise au niveau de la région
sous-capsulaire et puis entame sa maturation dans le
sens cortex-médulla.
À ce stage, les précurseurs lymphoïdes n’expriment pas
de CD4, ni de CD8. Ils sont dits doubles négatifs.
Les checkpoints de la différenciation nous divisent la
maturation des LyT en sa totalité en 3 étapes majeures:
=> Phase de thymocytes double négatifs (DN).
=> Phase de thymocytes doubles positifs (DP).
=> Phase de thymocytes simples positifs (SP).
.
Amine LABOUDI @Lab
 53

1.1. Le thymocyte pénètre le thymus en exprimant les
CD34, CD117, tdt.
1.2. Stade de pro-thymocytes, Doubles Négatifs 1
Le thomocyte perd le CD34, et garde le CCD117 et le
tdt. Il se dote du CD2, CD5, CD7 et du CD1.
par les cellules thymiques non lymphoïdes. Ces
interactions sont de cruciaux points de vérification qui
détermineront le destin des cellules toujours en
développement.

En même temps, les gènes TCR δ et γ commencent à

subir le processus de réarrangement, alors que le
TCR β reste toujours en configuration germinale.

1.3. Stade de pré-thymocytes, Doubles Négatifs 2

À ce stade, le même phénotype que le stade DN1 est
gardé. Cependant, les gènes TCR δ et γ finissent leur
réarrangement, le TCR β vient de l’entamer.

1.4. Stade de post-préthymocytes, Doubles Négatifs 3

Les réarrangements génétiques sont achevés, les
post-pré-thymocytes sont CD2+, CD5+, CD7+, CD3+,
et dotés de TCR.

On distingue à ce stage les thymocytes à αβ-TCR

(95% de la population) et les γδ-TCR (5% de la
population).

Les γδ-TCR quittent le thymus pour rejoindre les

muqueuses où ils se localisent et constituent les
lymphocytes intra-épithéliaux. Ils sont capables de
détecter les signaux de stress émis par les cellules
lésées et infectées, et contribuent ainsi à l’élimination
des cellules endommagées.

Les αβ-TCR, par contre, se dotent de CD8 et de CD4,

deviennent doubles positifs (DP) et poursuivent leur
maturation en abordant la phase de sélection.

Les thymocytes, toujours en plein développement,

entament le processus critique bi-phasique nommé «la
sélection». Comme son nom l’indique, la sélection
thymique assure que seulement les thymocytes avec de
spécifiques caractères soient sélectés pour se
développer encore plus. Le petit pourcentage des
cellules doubles positives qui survivent cette sélection
quitteront ultimement le thymus pour former les .
matures populations de LyT CD4+ et CD8+.

Durant la sélection, le complexe TCR est exprimé avec le

CD4 et le CD8. Ces derniers font des interactions
critiques avec les complexes (CMH + peptide) exprimés

Amine LABOUDI @Lab

 54

Les 2 majeurs stages de sélection thymique sont la positive
sélection et la sélection négative.
2.1. Sélection positive
Lors de ce premier stage, les doubles positif
interagissent avec les cellules épithéliales thymiques
corticales (TEC corticales) qui expriment les molécules
CMH de classe I et II, ces CMH contiennent des
peptides dérivés de protéines de soi présentes dans le
thymus, les 2 reliées via la gouttière de liaison.
Cette interaction entre la TEC corticale et le
thymocyte DP résulte la survie de ce dernier. En
addition, comme conséquence à cette liaison, le DP
pourra se développer soit vers une cellule CD4+ ou
CD8+.
Une faible ou même une forte affinité avec le
complexe CMH du soi emmènera vers la délétion du
clone lymphocytaire ou vers l’apoptose.
Par conséquent, pour survivre et être positivement
sélecté, la cellule T doit avoir interagir
convenablement avec le CMH du soi.
L’algorithme est simple, les LyT, qui tiennent tête et
réagissent contre le peptide de soi, seront éliminées
par délétion clonale ou apoptose.
Ceux qui font preuve de loyauté, et ne réagissent pas
contre le soi, seront sauvegardés, négativement
sélectionnés, et pourront enfin se graduer et quitter le
thymus.
La sélection négative prévient les LyT de réagir
contre des composants de soi, c’est en réalité une
phase clé du développement d’une tolérance centrale
propre aux LyT, et similaire à celle des LyB.
Comme guise de conclusion pour ce processus de
sélection en totalité, on peut dire que les thymocytes
avec peu ou trop d’affinité pour les complexe (CMH + Soi)
seront éliminés, car les 2 risquent d’engendrer des
conditions auto-immunes. Seuls ceux avec une
moyenne et convenable affinité survivront la sélection
thymique.

Les simples positifs, désormais, continueront leur

maturation au niveau de la médullaire en passant vers
l’étape suivante.

Les CD4+ interagissent avec les molécules de CMH de

classe II, alors que les CD8+ le feront avec les
molécules de CMH de classe I.

2.2. Sélection négative

Même si un thymocyte doit pouvoir se lier
convenablement au CMH de soi pour être
positivement sélecté, cela ne veut pas dire qu’il ne
pourrait pas causer des réponses auto-immunes
indésirables. Pour prévenir ce fait, la sélection
négative est mise en place, c’est comme un test
d’assurance définitive que le soldat, à 2 pas d’être
gradué, ne risque pas de faire le rebelle après son
embauchage.

La sélection négative est programmée à prendre

occurrence quand le thymocyte positivement sélecté
interagit avec les cellules dendritiques ou les TEC
médullaires.

Ces cellules lymphoïdes expriment les molécules de

CMH I et II associées à des peptides de soi.

Amine LABOUDI @Lab

 55

Pour récapituler, dès que le double signal est fourni au LyT

Les LyT simples positifs nouvellement formés restent dans
le thymus pour 2 ou 3 jours avant de le quitter pour
rejoindre la circulation sanguine. Chaque LyT naïf exprime
une gamme de molécules d’adhésion et de récepteurs de
cytokines qui lui permettent de circuler dans les organes
lymphoïdes secondaires, où il pourra rencontrer et
répondre un antigène s’il a le récepteur correspondant. Un
LyT naïf peut vivre pour une longue durée dans son état de
repos, des études récentes ont démontré que les LyT
périphériques, n’ayant toujours pas trouvé l’antigène qui
leur correspond, ont besoin de cytokine IL7 pour rester en
vie.
simple positif, un processus de transduction prend place
incluant la phosphorylation des motifs ITAM
intracellulaires des CD3, et donc l'activation des enzymes :
les Protéines Tyrosine Kinases (PTK) qui déclenchera par la
suite une cascade de signalisation intracellulaire entrînant
la différenciation définitive du LyT.
La cellule effectrice CD4+ devient un LyT helper (LyTh) qui
synthétise en prédominance de cytokines affectant un lare
rayon de types cellulaires. La cellule CD8+, par contre,
devient une LTC qui possède un job, tuer les cellules hôtes
infectées par des virus.

La figure ci-dessous montre qu’une double signalisation

est requise pour activer les cellules naïfs CD4+ et CD8+.

Le 1er signal est fourni par la CPA qui internalise l’antigène,

le catabolise, et l’exprime sous forme de fragments
peptidiques linéaires liés aux molécules de CMH sur la
surface cellulaire. L’interaction de ce complexe avec le TCR
du LyT naïf lui fournira un 1er signal très nécessaire à son
activation, mais pas suffisant uniquement en lui-même.

Pour être précis, l’interaction se fait entre le (TCR+CD3)

avec le (CMH+peptide) d’une part et entre le CD4 ou le
CD8 respectivement avec le CMH-II ou le CMH-I d’une
autre part.

Un second signal renforcera le premier, il n’est pas fourni

Les LyT expriment des molécules de surface différemment
par un antigène spécifique, mais plutôt par l’intervention
de molécules de co-stimulation, les paires (LyT-CPA) selon leur état. On détaille!
concernés sont :
=>CD28-C080 (B7.1).
=>CD28- CD86(B7.2). Le phénotype des LyT naïfs en repos consiste en une
=>CD2 - CD58. gamme de molécules dont on cite.
=>LFA1- lCAM1. I. Les récepteurs d’antigène: le complexe TCR
(αβ)/CD3.
Le signal majeur est apporté par le CD28 qui induira la II. Les molécules d’adhésion et co-récepteurs:
sécrétion de la cytokine IL-2 à action autocrine sur le LyT , => CD4 ou CD8.
et qui consiste un agent impliqué dans la formation des => CD2, CD5, CD6, CD7, CD28.
CTL (Cytotoxic T Cells) à partir des LyT CD8+. => CD45 RA.
=> ICAM, LFA, VLA.
Le CD28 et le CTLA4 ont pour ligand le B7.1 (CD80) et le III. Les récepteurs des cytokines: IL1-R, IL4-R, IL12-R
B7.2 (CD86). IV. Récepteurs pour les mitogènes: Ces molécules sont
capables d’activer les LyT juste en se liant à eux, on
Le CTLA4 est exprimé à la surface des LT activés avec un cite les PHA et Concanavaline A.
pic d’expression au 3ème jour. Il délivre un signal
inhibiteur pour les lymphocytes T.

Amine LABOUDI @Lab

 56

l’IL-17 (décrits dans cours «cytokines») , ce sont des

En plus des marqueurs exprimés au repos, l’activation du
lymphocyte T induit l’expression de:
=>CMH II.
=>CD25: chaîne α du récepteur de l’IL2.
=> CD40 ligand
cytokines pro-inflammatoires qui favorisent les
réactions inflammatoires, particulièrement celles au
niveau de muqueuses. L’IL-17 stimule beaucoup de
cellules du système immunitaire inné, surtout les
neutrophiles au niveau des sites inflammatoires. La voie
Th17 est alors dite pro-inflammatoire.

On distingue 3 sous-populations représentées dans la

Le Th0 est généralement le nom utilisé pour faire
figure sous-jointe
référence au LyT CD4+ activé, ce dernier est caractérisé
par sa sécrétion de IL2, IFNγ, IL 4, IL5, IL8, IL10… et selon
le type de cytokines et d’antigène dans les quels le Th0 est
Sous-
imprégné dans le milieu, il se différenciera soit pour
populations
devenir un Th1, Th2, ou bien même en Th17 comme
découvert récemment.

Il se développe dans la présence de l’IL-12 qui synthétisé

précocement par les cellules dendritiques lors des
réponses immunitaires contre les pathogènes
intracellulaires, bactéries et virus.

Le Th1 est caractérisé par la sécrétion ‘Il-2 afin d’induire
la prolifération lymphocytaire clonale spécifique. Cette
cytokine permet la différenciation des CD8+ en CTL.
Les cytokines sécrétées par le Th1 sont les IL2, TNFα,
IFNγ.
La voie Th1 est alors dite voie de l’immunité à médiation
cellulaire.
Les Th2, dans l’autre main, entrent en interaction avec
les LB avec des liasisons de type ligand-récepteur. Le
signal le plus important est délivré par le CD40-CD40L
qui favroise le mécanisme de switch (changement de la
classe de l’anticorps).
Les cytokines sécrétées par le Th2 sont surtout les IL4,
ILS, ILS, IL 10.
Il est à clarifier que les LyT régulateurs assurent un rôle très
pertinent contre l’occurrence des maladies auto-immunes.
En effet cette sous-population de LyT permet la mise en
quiescence des LyT CD4+ auto-réactifs, et cela par 2
voies distinctes, la 1ere via interaction avec eux via la
liaison TGFβ-R/TGFβ, la seconde via sécrétion d’IL-10 à
rôle inhibiteur.
C’est comme un système de contrôle en temps réel qui
vérifie la validité du certificat de tolérance, délivré en fin
d’épreuve de sélection. Ainsi, le LyT régulateur garantie la
non-apparition de n’importe quel type d’acte rebelle
contre le soi.
Il interagit également avec les CPA pour induire la
diminution de l’expression des molécules de co-
stimulation, mais également la diminution des molécules
de présentation de l’antigène aux LyT CD4 auto-réctifs.

La voie Th2 est alors dite voie de l’immunité à médiation

humorale.

Les Th17 ont été récemment identifiés, ils synthétisent

et sécrètent les cytokines appartenant à la famille de

Amine LABOUDI @Lab

57

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Pr. N. KECHOUT, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* [The How It Works Series], Lauren M. SOMPAYRAC, How The Immune System Works.
* Cours «Complexe Majeur d’Histocompatibilité», Abrégé de l’Immunologie.

Amine LABOUDI @Lab

Comme l’on a déjà discuté, le système immunitaire est régulé par des médiateurs solubles nommés «cytokines». Ces
protéines de faible poids moléculaire sont produites virtuellement par toutes les cellules immunitaires, innés et
adaptatives. Plus particulièrement, par les cellules T qui orchestrent un tas de mécanismes effecteurs. Quelques cytokines
possèdent de propres et directes fonctions effectrices. Une simple façon de comprendre comment fonctionne les
cytokines, c’est de les comparer aux hormones, les messagers chimiques du système endocrinien. Similairement, les
cytokines servent de messager chimiques du système immunitaire, même si elles communiquent avec des cellules
non-immunitaires, celles du système nerveux y comprises. Par conséquent, elles peuvent fonctionner dans un mode
intégré afin de faciliter l’homéostasie. On rajoute à cela le fait qu’elles jouent un rôle signifiant dans le déclenchement des
hypersensibilités et des réponses inflammatoires, et dans certains cas, elle peuvent provoquer des détresses tissulaires ou
organiques aiguës, voire chroniques.

Donc, en continuant ce que l’on vient de dire, les cellules régulées par les «cytokines» doivent exprimer des récepteurs
spécifiques à ces facteurs. Les cellules sont positivement et/ou négativement régulées en fonction des paramètres
qualitatifs et quantitatifs des cytokines sécrétées, et de la disponibilité des récepteurs à la surface de ces cellules
concernées.

La régulation normale des réponses innée et adaptative est largement contrôlée par ces mécanismes sus-cités.

Amine LABOUDI @Lab

 59

Les cytokines présentent plusieurs propriétés qui

définissent leur sécrétion:
Les Interférons ont été reconnus la première fois en 1957
=> Pas de stockage sous forme de protéines
comme éléments essentiels dans la réponse immunitaire
préformées.
par ISAAC et LINDENMANN et depuis leur nombre ne
=> Ils sont synthétisés de novo, c’est-à-dire
cesse d’augmenter, on a découvert jusqu’à notre jour plus
rapidement, en réponse à une activation spécifique
de 100 types d’interférons.
(Ag) ou non spécifique (mitogènes).
Les cytokines sont des molécules de communication => Produites par des lymphocytes, des monocytes,
entre les différents systèmes, ce sont Glycoprotéines de macrophages, et d’autres cellules même non-
faible poids moléculaire PM = 8 à 80 kDa et à demi-vie immunitaires, à destination essentiellement des
brève de 30min à quelques minutes. Elles existent sous cellules immunitaires. ex : IL-6.
forme soluble et membranaire, elles sont synthétisés de
manière inductible sans spécificité antigénique par tout
plusieurs types de cellules immunitaires et non
immunitaires.

Ces molécules agissent en des concentrations très faibles

(pg/ml) et assurent des interactions spécifiques avec des
récepteurs membranaires et solubles, une interaction
cyk/Rc va induire un signal de transcription de gènes
d’autres cyk, de récepteurs ou des protéines qui
assureront des activités biologiques sur la cellule cible.

Ces interactions peuvent induire des effets variés:

=>activation, prolifération et différenciation
cellulaire.
L’action des cytokines peut être:
=>contrôle de l’hématopoïèse.
=> Autocrine: La cytokine agit sur la même cellule
=>participation à la réaction inflammatoire.
qui l’a sécrétée.
En effet, «cytokine» est un terme dérivé de la => Juxtacrine: La cytokine agit sur une cellule
combinaison de 2 mots grec, cytos = cellule et Kinos = adjacente à celle qui l’a sécrétée.
mouvement, cela reflète le mouvement cellulaire vers le => Paracrine: La cytokine agit dans le voisinage
site d’inflammation, de traumatisme ou d’infection. de la cellule qui l’a sécrétée.
=> Endocrine: La cytokine sécrétée diffuse via la
circulation sanguine à d’autres
emplacements, ex: IL-1 et IL-6.

Dans cette section, nous nous intéresserons aux propriétés

générales caractérisant les cytokines, on cite leurs mode
de sécrétion, d’action... Cela permettra de comprendre de
manière adéquate leurs mécanismes d’action qu’on
traitera par la suite.

Amine LABOUDI @Lab

 60

=> Pléiotropie: c’est la capacité à induire des effets

différents sur des cibles cellulaires diverses ex : IL6.
=> Redondance: plusieurs cytokines différentes
peuvent exercer la même action biologique, ex: IL-4, IL-
5 et IL-2 assurent la prolifération des LBs.
=> Synergie: L’effet combiné de deux cytokines est
supérieur à celui des effets de chaque cytokine pris
séparément, ex: l’IL-12 et l’IL-18 combinés induisent
une production augmentée d’IFN γ.
=> Antagonisme: C’est quand les effets d’une cytokine
inhibent ceux d’une autre cytokine, exemple: IFN γ et
l’IL12 qui sont des cytokines Th1 bloquent l’effet des
cytokines Th2, c’est-à-dire l’IL-4 et l’IL10 et vice versa.
=> Induction de cascades: l’action d’une cytokine sur
une cellule cible induit la production d’une/plusieurs
cytokines qui à leur tour peuvent amener d’autres
cellules cibles à produire d’autres cytokines, ex: Th1
activé synthétise l’IFN γ qui à son tour stimule la
sécrétion de l’IL-12 par le macrophage.

Les cytokines, ce sont des messagers du système

immunitaire alors que les hormones sont des
messagers du système endocrine, on résume les
différences dans le tableau en bas de page.

Amine LABOUDI @Lab

 61
L’on distingue 5 grandes familles de cytokines:
L’on cite quelques uns parcequ ’on les traitera par la
suite en plus de détails:
=> ILs pro-inflammatoires incitant l’inflammation:
IL-1, IL-6, IL-8, IL17, IL-23...
=> ILs d’allergie et de production d’IgE (Voie Th2):
IL-4, IL-13...
=> ILs d’allergie et d’activation d’éosinophiles
(Voie Th2): IL-5...
=> ILs anti-inflammatoires: IL-10.
=> ILs intervenant dans la voie Th1: IL-12...
=> ILs favorisant la croissance hématopoïétique:
IL-3, IL-7, IL-9, IL-11...
On verra les plus importants parmi eux par la suite.
subdivisés en 3 types:
=> Type I: INF (α, β, ε, κ, ω, δ, τ).
=> Type II: INF γ.
=> Type III: L-28A (IFN λ2), IL-28B (IFN λ3), IL-29
(IFN λ1).
Les plus importants à tenir sont les INF α et INF β à
action anti-virale et l’INF γ à rôle stimulateur de la
voie Th1 (immunité cellulaire) par excellence.
Les facteurs les plus importants à retenir sont les TNF α,
TNF β (LTα: Lymphotoxine α) et la LTβ, ce sont tous
des cytokines à action pro-inflammatoire.
Et puis, il y les FAS Ligands (FASL) causant l’apoptose,
les RANK Ligands (RANKL) et la CD40 Ligand (CD40L)
qi intervient dans la co-stimulation.
=>TGF β: en plus d’être un facteur de croissance, c’est
un facteur pro-inflammatoire qui permet le
développement du Th0 en TH17, c’est-à-dire, oriente
vers la voie inflammatoire.
=>FGF: Inflammation, fibrose.
=>G-CSF, GM-CSF: des facteurs de croissance
hématopoïétique proprement dite et qui intervient
dans les chimiothérapies et greffes de cellules souches.
=>Érythropoïétine (EPO) dont le déficit cause une
anémie.
Elles ont une structure plus ou moins spécifique
comprenant 3 feuillets β et 1 hélice α,dont l’extrémité
N-Ter comprend 4 résidus cystéines.
On distingue plus de 50 chimiokines qui peuvent se lier
à plus de 20 récepteurs, on les classe en 4 familles
distinctes en fonction de la position de ces 4 résidus
cystéines:
, ce sont
celles qui ont les 2 premières cystéines séparées par
un AA quelconque, leur récepteur est le CXCR,il
existe 5 types de récepteurs CXCR (CXCR 1 à CXCR5).
, ce sont celles qui ont les 2 premières
cystéines placées successivement et pas séparées,
leur récepteur est le CCR, Il existe 11 types de
récepteurs CCR (de CCR1 à CCR11).
, your turn to guess... ce sont celles qui ont
les 2 premières cystéines séparées par 3 AAs
quelconques, leur récepteur est le CX3CR, il en existe
1 type.
, ce sont celles qui ont la première cystéine
éloignée des autres, leur récepteur est le CR, il en
existe 1 seul type aussi.
L’on distingue 5 familles:
C’est le type de récepteurs qu’utilise la majorité des
cytokines (IL6, IL-2, GM-CSF, chimiokines...), elles
comprennent:
=> 4 résidus de cystéine conservés.
=> 1 motif de WSXWS avec W: Tryptophane, S:
Sérine, X: AA quelconque.
Amine LABOUDI @Lab
 62

Parlant des récepteurs des hématopoïétines, on les 1.3. Sous famille de récepteurs GM-CSF (GM-CSF,
subdivise en 3 sous familles: IL-3, IL-5):
Ils présentent une chaîne commune β.
1.1. Sous famille de récepteurs IL-2 (IL2, IL-5, IL-4,
IL-7, IL-9):
Les récepteurs de la sous famille d’IL-2 sont des ce type de récepteurs est spécifique aux INFs et au IL-10,
hétéro-dimères ou des hétéro-trimères: une sous- ils comprennent:
unité de reconnaissance et une ou des autres de
transduction du signal). => 4 résidus de Cys conservés.
Ils ont en commun un chaîne γ (CD132) responsable => pas de motif de WSXWS.
de la transduction du signal, c’est un exemple
concret de la notion de redondance, des effets
Ils sont formés par des domaines répétitifs riches en
biologique similaires provoqués par de divers
cystéines (3 à 6).
cytokines tant que c’est la même sous unité qui
intervient dans la transduction.

Ils sont formés de domaines de type Ig, chaque

domaine constitue une suite de 110 AAs stabilisés par
un pont disulfure, il est à noter que l’IL-1 utilise ce
type de récepteurs.

1.2. Sous famille de récepteurs IL-6 (IL-6, IL-11,

Ce sont des protéines à:
CNTF, LIF/OSM: => 1 domaine N-ter extra-cellulaire.
Également, des hétéro-dimères qui présentent une => 7 domaines trans-membranaires à 3 boucles
sous unité commune de transduction, c’est la GP130. extra-cellulaires et 3 boucles intra-cellulaires.
=> 1 domaine C-ter intracellulaire couplé à la
protéine G.

Amine LABOUDI @Lab

 63

La plus importante est bien L’IL-1, c’est une cytokine à

rôle inflammatoire, produite par les monocytes et
Il est à préciser qu’on traitera les cytokines sur le plan
macrophages activés, elle est présente sous 2 formes:
structural, c’est-à-dire, de point de vue de ressemblance
IL-1 β et IL-1 α.
de leurs structures, cependant, cela ne veut pas dire que
les cytokines de la même famille structurale auront le
Elle se fixe à 2 types de récepteurs (IL-1R type I et IL-1R
même effet biologique, au contraire, leurs activités
type II), chacun d’eux présente 2 formes, l’une soluble
dépendent de plusieurs autres facteurs hors la structure,
et l’autre membranaire. Il faut savoir que seul le IL-1R
l’on citera dans chaque famille les cytokines les plus
type I membranaire permettra la transduction des
importantes et leurs effets biologiques (croissance
signaux transmis par l’IL-1, les 3 autres (IL-1R type I
hématopoïétique, stimulation de la voie Th1 ou de la
soluble et IL-1R type II membranaires et solubles) se
voie Th2, induction d’une réponse inflammatoire ou
lient avec l’IL-1 mais inhibent son action, ils constituent
bien le contraire effet anti-inflammatoire). Donc,
un moyens de régulation de l’action de cette cytokine,
fonctionnellement parlant, on va retrouver ces cytokines
c’est le phénomène d’inhibition par compétition, ils
un petit peu éparpillées, mais ne vous inquiétez pas, on
sont synthétisés afin de diminuer la quantité de IL-1 qui
essayera de les regrouper proprement en arrivant à la
se fixent sur le IL-1R type 1 membranaire.
partie de classification fonctionnelle. So, accrochez vous
bien!

Amine LABOUDI @Lab

 64

=> Induction de la production d’IFN γ (cytokine pro-

=> à faible dose: Induit la synthèse de l’IL-6 et du inflammatoire principale).
TNF α et la production de protéines de la phase
aiguë de l’inflammation (CRP) au niveau du foie.
=> à forte dose: pyrogène, cachéctisant,augmente
l’expression des molécules d’adhésion de
l’endothélium vasculaire, augmente la phagocytose
et l’activité anti-microbienne.

La cytokine plus importante de cette famille est bien

=> glucocorticoïdes, prostaglandines. l’IL-5, c’est une cytokine favorisant la voie Th2, c’est-à-
=> IL-10 (cytokine anti-inflammatoire principal). dire immunité humorale. Elle est synthétisée par LT
=> IL-1Ra: c’est une molécule produite par les activés: Th2, basophiles... Récepteur hétéro-dimère à
mêmes cellules qui synthétisent l’IL-1, avec un chaîne bêta commune avec les autres cytokines de la
décalage de quelques heures, se fixe aux mêmes famille.
récepteurs que lui, c’est l’inhibition par compétition,
c’est à but régulateur.
=> Différenciation des lymphocytes B activés en
=> Mécanisme de régulation via les récepteurs IL-
plasmocytes.
1R type I (soluble) et Type II (soluble et
=> Commutation isotypique IgA, c’est-à-dire, en
membranaire) comme expliqué juste en haut.
présence prédominante d’IL-5, il y aura production
d’IgA.
=> Agit en synergie avec l’IL-4 pour la production
d’IgE.
La principale cytokine dans cette famille est bien L’IL-2,
=> Croissance et différenciation des précurseurs des
c’est une cytokine qui ne peut être réellement classée
éosinophiles +++.
au plan fonctionnel vu qu’elle favorises le processus
inflammatoires, cellulaires (Th1) et même humoraux
(Th2), elle est multi-rôle, et d’ailleurs, l’une des plus
importantes cytokines globalement.

Elle est produite par les Lym T activés et les NKs, son
récepteur est à 3 sous-unités dont la chaîne α est le
marqueur d’activation CD25.

=>Expansion clonale des lymphocytes T

(prolifération) : Th et CTL et des lymphocytes B.
=>Différenciation des B en cellules productrices
d ’AC.
=> Augmentation de l’activité cytotoxiques des NK.
=> Amplification de l’activation des Monocytes.

Amine LABOUDI @Lab

 65
Cette famille possède un type commun de récepteurs à
2 sous-unités dont la glycoprotéine 130 (CD130) est
celle qui est commune, ces 2 cytokines sont
importantes. Cependant, elles ne s’accordent pas
fonctionnellement.
4.1. IL-6
c’est une cytokine pro-inflammatoire principale,
elle est synthétisée par plusieurs cellules de
l’organisme: PNN, fibroblastes, ostéoblastes et
ostéoclastes, cellules endothéliales, microglie et lym
Th2 et B activés... et ainsi assure une grande diversité
d’effets biologiques.
Dont les 3 à 4 premiers sont
importants à retenir.
=> Facteur de switch vers L’IgG.
=> Synthèse des protéines de la phase aiguë
d’inflammation (CRPs) tant que c’est une
cytokine pro-inflammatoire par excellence.
=> Elle permet la différenciation des LBs
matures en plasmocytes (activation des LBs).
=> C’est une cytokine pyrogène (cause la fièvre)
tant qu’elle a des récepteurs au niveau du SNC.
=> Favorise l’adhérence des leucocytes aux
endothéliums vasculaires.
=> Activation des cellules souches
hématopoïétiques en synergie avec IL-3.
=> Prolifération des Th et des CTL, en synergie
avec l’IL-2.
4.2. IL-11
C’est une cytokine de croissance hématopoïétique
qui agit en synergie avec l’IL-3, elle est synthétisée
par les cellules stromales.
5.1. IL-10
C’est une cytokine anti-inflammatoire de 1er degré
mais également Th2, elle est produite par les
lymphocytes Th2, les Mn/M Φ et par les CPA
=> Elle diminue la réponse Th1 (diminue l’IFN γ )
et la réponse inflammatoire.
=> induit le switch IgA en synergie avec l’IL-5.
5.2. IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26:
Ce sont des cytokine pro-inflammatoires qui
induisent la réaction immunitaire innée. Elles sont
synthétisés par les Th1 et Th2 et macrophages...
Elles apparaissent précocement dans la réaction et
stimulent la sécrétion de l’IL-6.
6.1. Il-12
C’est une cytokine Th1 principale, Elle est
synthétisée par les CPA (CD: cellules dendritiques et
les Macrophages)
=> Orientation réponse Th1.
=> Maintien de la réponse Th1.
=> Production de l’IFN γ.
6.2. IL-27 & IL-23
Ce sont des cytokines pro-inflammatoires, l’IL-27
permet l’initiation de la réponse inflammatoire alors
que l’IL-23 assure son maintien.
Il existe plusieurs IL-17, pour être précis, de l’IL-17A
jusqu’à l’IL17F dont la plus importante est l’IL-17E qu’on
appelle également l’IL-25. Ce sont des cytokines pro-
inflammatoires secrétées par le 3ème type de T helper
récemment découverts, ce sont les Th17. Ces derniers
sont inhibés par les Th1 via leur IFN γ et par les Th2 via
leur IL-4.
La Th17 nécessite pour son développement la TGF-β
tant qu’elle assure 2 actions:
=> l’une indirecte en levant l’inhibition impliquée par
IFN γ et IL-4.
=> L’autre directe sur la différenciation des CD4 naïfs
en Th17.
On en a déjà bien parlé -voir page 3-,on les avait classés
en 3 types et on avait dit que les plus importants à
garder sont:
=> Type I: IFN α et IFN β qui sont des cytokines pro-
inflammatoires de la réponse immunitaire innée,
elles assurent action anti-virale et anti-proliférative
tout en stimulant les LTC et NKs, elles induisent
l’expression des CMH I et non pas les CMH II.
=> Type II: IFN γ, une cytokine Th 1 par excellence
(oui, pour l’énième fois xD), elle induit l’expression
des CMH I et des CMH II.
=> Type III: Elles assurent des activités semblables à
Amine LABOUDI @Lab
 66

celles des IFN type I, ce sont des cytokines de la son cytosquelette pour qu’elle puisse faire signe au
réponse immunitaire innée. leucocyte qu’il est arrivé à bonne destination.
=> étape suivante, c’est là que commence la
diapédèse et la migration des leucocytes vers le
Ce sont des cytokines pro-inflammatoires, on distingue: site d’inflammation (Mission Passed! + Respect).
=> TNF α, nommé également cachectine car elle
induit la cachexie (rappelez-vous, on en a déjà parlé
en haut, effet cachectisant de l’IL-1).
=> TNF β (LT α).
=> LT β.

On les a déjà classés suivant la position des 2 premiers

de 4 résidus de cystéine qui les caractérisent. On avait
cité 4 familles (CCL, CXCL, CX3CL et les CL). Ce sont
des cytokines chimiotactiques à poids moléculaire de 8
à 12 kDa. Elles sont sécrétées par une grande variété de
cellules.

10.1. Effets biologiques:

Ces chimiokines sont d’une importance capitale vu
qu’elles sont responsables de certains mécanismes
caractéristiques:

I. En tête, vient le Chimiotactisme, comment se

produit-il?
=> D’abord, Il y a sécrétion d’ILs au niveau du site
d’inflammation au tissu conjonctif.
=> Ces ILs se fixeront sur des récepteurs
spécifiques de la cellule endothéliale des vaisseaux
de circulation présents à la proximité, cela induit à
ce que ces cellules là libèrent des chimiokines dans
la circulation sachant que plus on s’éloigne du site
d’inflammation, plus la concentration de ces
chimiokines diminuera, cela créera une sorte de
gradient de concentration.
=> La chimiokine se fixe sur son récepteur
spécifique présent sur la surface du leucocyte, ce
dernier suivra le gradient de concentration de II. Un autre effet biologique assuré par les
cette même chimiokine ce qui lui sert d’outil de chimiokines, c’est le Homing, c’est un phénomène
guidage (c’est son étoile de nord à la belle nuit, son passif qui consiste en le guidage des lymphocytes
GPS au milieu du labyrinthe vasculaire où il circule... naïfs et mémoires lors de leur circulation afin qu’ils
huh, too funny i know...). rencontrent leur Ags correspondants, ce homing
=> En route vers le site d’inflammation, la est assuré par les Chimiokines CCL7.
chimiokine fait passer un message intracellulaire
qui dit: «cher leucocyte, auriez-vous l’obligeance III. Synthèse et libération d’autres chimiokines et
d’exprimer vos integrines sur votre surface? Ainsi, cytokines et génération des médiateurs lipidiques.
vous serez prêt à commettre votre diapédèse».
=> Au même temps, la cellule endothéliale qui a
produit ces chimiokines subira une modification de

Amine LABOUDI @Lab

 67
IV. Génération des dérivés oxygénés, ça concerne
plus les cellules phagocytaires, les chimiokines
induisent la synthèse de certaines molécules
semblables à l’eau de javel pour augmenter la
capacité bactéricide des phagocytes, ces
molécules, ce sont les dérivés oxygénés. On
appelle le mécanisme de dégradation des agents
pathogènes en utilisant ces dérivés, on l’appelle
l’explosion respiratoire.
10.2. On citera maintenant les chimiokines principales, on
les classe en 3 catégories:
intervenant
directement dans l’homéostasie et le «Homing»
des lymphocytes dans les OLP et leur circulation,
la plus importante à retenir sont bien les SLC et
ELC (anciens noms fonctionnels), ce sont des CCL7,
et donc, leur récepteur est le CCR7.
aidant au
recrutement des cellules au niveau du site de
l’inflammation, les plus importantes sont: l’IL-8
(c’est une CXCL2 => son récepteur est CXCR2),
MCP1 (son récepteur est CCR2), Eotaxine et
RANTES (leur récepteur est CCR3).
Mig, TAC et IP-10 (leur récepteur est CXCR3)
On réorganise FONCTIONNELLEMENT toutes le
cytokines qu’on vient de traiter:
1.1. Voie Th1 (immunité cellulaire): INF γ, IL-12, IL-15,
IL-21.
1.2. Voie Th2 (immunité humorale): IL-4, IL-5, IL-13,
IL-10.
2.1. Voie d’inflammation: IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-β,
TNF-λ, INF-α, INF-β, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26,
IL-17, IL-23, IL-27,TGF-β.
2.1. Voie d’anti-inflammation: IL-10.
IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-CSF, G-CSF.
relax yourselves, on en a déjà assez parlé, on est gavés,
aren’t we? :’)
Le Thn (T helper n) se différencie, sous action de l’IL2,
en Th0 qui à la capacité de sécréter plusieurs cytokines
à effets biologiques divers. Ce Th0 se différenciera par
la suite soit en Th1 favorisant la réponse immunitaire
cellulaire ou bien en Th2 favorisant l’humorale, cela
dépend du milieu cytokinique:
=> une prédominance des IL-12 et INF-γ sécrétées
par les CDs, NKs, macrophages... guidera le Th0 à
devenir un Th1 qui aura la capacité de secréter à son
tour encore plus de cytokines favorisant cette même
voie (IL-12, INF-γ, IL-2...).
=> Par-contre, une prédominance d’ IL-4 sécrétée
par les basophiles, éosinophilies et lymphocytes NKs
guidera le Th0 à se différencier en Th2 qui sécrétera
par la suite des cytokines d’immunité humorale
(IL-4, IL-5, IL-1, IL-10...).
Amine LABOUDI @Lab
 68

Les cytokines pro-inflammatoires induisent:

=> La production de protéines inflammatoires au
niveau du foie.
=> Hyperleucocytose au niveau de l’os.
=> Effet pyrogène, c’est-à-dire, induisent une fièvre
via leur récepteurs au niveau du cerveau,
l’augmentation de température sert à anéantir le
développement des agents pathogènes.
=> Chimiotactisme par libération des chimiokines.
=> Lyse du pathogène en augmentant le pouvoir
lytique des leucocytes.
=> Facilitent la diapédèse et migration vers les sites
d‘inflammation.

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Dr. Metatla, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* www.sinobiological.com

Amine LABOUDI @Lab

Nous y voilà, le dernier cours de ce chapitre! Précédemment, on a parlé des signaux indispensables à l’activation de
cellules lymphocytes. Maintenant, on va essayer de récapituler le tout en détaillant un peu plus les particularités des
signaux concernant l’activation des LyB et des LyT.

On citera les molécules de surface s’engageant dans les interactions intercellulaires, ainsi que les fonctions qu’apportent
ces cellules, comment fait les LyT helper pour prendre contrôle de la manette et devenir des maestros de guerre de
derrière les coulisses? comment parvient les LTC à devenir des combattants ceinture noire en corps à corps? Les LyB? Qui
les transforment en des fusilleurs qui rafalent un tas d’anticorps droit vers les cellules cibles?

Plusieurs éclaircissements seront apportés. Donc, on attend quoi!

Amine LABOUDI @Lab

 70
Toute réaction immunitaire, afin qu’elle soit correctement
réalisée, de différentes interactions entre les cellules
intervenantes devra être mise en place. Vous auriez déduit
que l’ensemble des cellules immunitaires est semblable à
une équipe dont chaque joueur détient son rôle bien précis.
Par conséquent, la complémentarité d’action entre les
différentes cellules immunitaires emmène à une réponse
immunitaire complète.
Cette coopération immunitaire est assurée par plusieurs
mécanismes, on cite ce qu’on nomme des «synapses
immunologiques», des contacts physiques inter-
cellulaires facilités par les molécules d’adhésion (LFA1-
ICAM1). Il existe également les cytokines et chimiokines,
indispensables pour maintenir une base de communication
intercellulaire.
La réponse immunitaire se déroule principalement au
niveau des organes lymphoïdes secondaires. Il est à citer
également que le type de voie immunitaire à emprunter
est déterminé par la nature caractéristique des antigènes.
=>Les antigènes à parasitisme intracellulaire
déclenchent une réponse cellulaire.
=>Les antigènes thymodépendants à parasitisme
extracellulaire (majoritairement protéiques)
nécessitent une réponse humorale jointe de
l’engagement des LyT.
=>Les antigènes thymo-indépendants à parasitisme
extracellulaire (majoritairement lipidiques et
glucidiques) nécessitent une intervention humorale sans
l’intervention des LyT.
Étant données que les cellules B et T sont des armes
puissantes, il a été requis qu’elles soient dotées d’une
serrure à clé, pour certaines à double cylindre, afin qu’elles
puissent passer de l’état de repos à l’état opérationnel.
Collectivement, le mécanisme d’activation des LyB et des
LyB reste une question clé dans l’immunologie. Pour
introduire ce concept, on aura à initier par les LyT, plus
particulièrement les LyT CD4+ futurs LyT helpers.
La première étape dans l’activation d’un LyT est la
reconnaissance de son antigène correspondant.
Cependant, il ne le reconnaît pas sous sa forme native, il
faut que cet antigène subisse un «processing», autrement
dit, un apprêtement, Cela veut dire qu’il subisse une
dégradation, fragmentation et puis présentation en
complexe avec une molécule CMH par une cellule
présentatrice d’antigène (CPA).
Les LyT CD4+ reconnaissent le peptide lié au CMH de
classe II. Tandis que les LyT CD8+ le reconnaissent lié au
CMH de classe I.
Seules quelques cellules spécialisées, ou
professionnelles, dites cellules présentatrices d’antigène
(CPA) peuvent exprimer les molécules de CMH de classe
II, peuvent également prendre des antigènes protéiques
et les présenter sous forme de fragments linéaires
sélectionnés aux CD4+. La cellule dendritique est l’une
des cellules douées de ce super-pouvoir, ce sont les
cellules principales pour initier la réponse primaire des
CD4+ et CD8+.
Donc, on a déjà vu que les cellules dendritiques n’ayant
toujours pas interagi avec l’antigène correspondant sont
nommées immatures. Elles expriment une faible de
densité de molécules de CMH de classe II
contrebalancée par un tas de récepteurs de
reconnaissance d’antigène qui interagissent avec
plusieurs types de micro-organismes infectieux,
particulièrement bactériens et viraux.
Parmi ces récepteurs, on trouve les TLR (Toll-like
Receptors), des molécules de surface prédominants qui
interagissent avec l’ADN bactérien, les lipoprotéines, les
LPS, ainsi que l’ARN/ADN viral. Les cellules dendritiques
immatures expriment également des récepteurs de
phagocytose. Dés que la cellule avale le pathogène, elle
le catabolise en peptides pour le présenter selon la voie
du CMH II.
Le processing du pathogène stimule le développement
en des cellules dendritiques matures. Ces dernières se
mettent à exprimer de hauts niveaux de molécules de
CMH II et de récepteurs co-stimulateurs,
particulièrement ceux de la famille B7, B7.1 (CD80) et le
B7.2 (CD86).
Amine LABOUDI @Lab
 71

Cela renforce la capacité de ces molécules à présenter des => CD2(sur le LyT) et LFA3 (sur la CPA).
antigènes aux cellules T. => ICAM3 (sur le LyT) et DC-sign (sur la CPA).

II. Le 2ème signal: est induit par la liaison du CD28 et

son homologue CTLA-4 (sur le LyT) avec les
molécules de co-stimulation les plus puissantes sur
la CPA : B7.1 (CD80) et B7.2 (CD86) respectivement.
La stimulation par la voie CD28 prolonge et augmente
la production d’IL2 (responsable de la prolifération
des LyT) et celle des autres cytokines.

Parmi le CPA, on trouve également les macrophages qui

expriment de manière constitutive, ces derniers sont,
comme on sait tous, sont doués de phagocytose, ce qui
permet l’internalisation des pathogènes, et cela après avoir
été activés par l’IFN-γ.

Les LyB sont également comptés parmi les CPA vu leur

expression permanente des molécules de CMH-II.
Cette activation induit :
=> l’expression du CD40 ligand (sur le LyT) qui établit
une liaison avec CD40 sur la CPA, on verra que cela
est de grande importance pour activer les LyB.
=> l’expression du CD25 ( chaine α du récepteur de
l’IL2) sur le Ly T.

Les CPA activées par la liaison CD40L-CD40 se mettront

à sécréter l’IL-1 et l’IL-6 qui favoriseront l’expression du
récepteur de l’IL-2

Un LyT CD4+ activés se différencie en LyT helper, un

réel chef d’orchestre organisant la réponse immunitaire,
L’activation des LyT CD4+ repose sur un modèle de qui lui même deviendra un LTh1, LTh2, ou bien un
serrure à double cylindre, 2 clés devront être introduites LTh17.
afin de rendre le lymphocyte totalement fonctionnel.
Ces clés représentent les 2 signaux auxquels sera soumis
les cellules.

I. Le 1er signal: est induit par la liaison du TCR (sur le

LyT) et le peptide+CMH II (sur la CPA), mais, ce
signal n’est pas suffisant pour l’activation du lyT.
Cette 1ère liaison permettra le renforcement du
contact entre les 2 cellules via les molécules
d’adhésion:
=> LFA1 (sur le LyT) et ICAM1(sur la CPA).

Amine LABOUDI @Lab

 72

En fait, les LyB et les LyT CD4+ sont des cellules

La réponse cytotoxique de l’activation des Ly TCD8+
impliqués dans l’immunité anti-tumorale et anti-virale.
Elle nécessite la coopération entre de différents types
cellulaires: LyTCD8+, CPA, Ly T helper et cellules cibles.
D’une part, on distingue la coopération entre LyTCD8+
et CPA qui se fait selon le modèle LyTCD4-CPA et d’une
autre part, pour certains virus, les LyT helper sécrètent
des cytokines qui stimulent les CD8+ à s’activer.
polarisées, ils agissent dans le cadre d’une stimulation
bidirectionnelle, on explique.
Les LyB jouent le rôle de CPA en effectuant le processing
afin de présenter l’antigène aux LyT CD4+ en association
avec le CMH de classe II pour les activer. Les CD4+ après
activation deviennent des LyT helper qui, à leur tour,
stimuleront l’activation des LyB en exprimant le CD40 L à
leurs surfaces .

La seule particularité, c’est que le TCR reconnaît le La liaison CD40 L (sur LyT) et CD40 (sur LyB) est
peptide en association avec la molécule HLA de classe I. nécessaire pour l’activation du LyT B. Mais aussi, elle est
indispensable pour la commutation isotypique des classes
Le LyT CD8+ activé subira une prolifération et une des Ig (switch).
différenciation en des CTL (Cytotoxic T Lymphocytes) Les cytokines sécrétées par le LyT induisent la
qui agissent sur les cellules cibles en suivant 2 voies: (1) différenciation des Ly B en plasmocytes sécréteurs d’Ig
Soit via sa molécule de surface FAS-Ligand, ainsi elle
interagit selon un modèle FASL-FAS avec la cellule cible,
induisant la déclenchement du processus d’apoptose
après une série de signalisations intracellulaires
aboutissant à l’ADN cellulaire; (2) Soit en causant la lyse
de cellule cible en libérant les perforines et granzymes
stockées au niveau des CTL.

Comme on l’a précisé au tout début de ce cours, seuls les

antigènes thymodépendants nécessitent l’intervention
des LyT et une coopération entre les CD4+ et les LB au
niveau du centre germinatif.

Amine LABOUDI @Lab

73

* Cours officiel d’Immunologie 2018/2019, Pr. N. KECHOUT, Faculté de Médecine d’Alger.

* Cours officiel d’Immunologie 2017/2018, Pr. MEDDOUR, Hôpital Central de l’Armée, Faculté de
Médecine d’Alger.
* Immunology «a short course», Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* [The How It Works Series], Lauren M. SOMPAYRAC, How The Immune System Works.

Amine LABOUDI @Lab

III
Le terme «Hypersensibilité» est utilisé pour décrire une série de réponses immunitaires exagérées. Par conséquent, les
mécanismes cellulaires et moléculaires de telles réactions sont virtuellement identiques aux réponses défensives de l’hôte.
Malheureusement, sous certaines circonstances, ces réponses immunitaires produisent produisent des dégâts et parfois
des résultats fatals. Elles causent des dégâts à l’hôte par intermédiaire immunitaire parce qu’elles se manifestent comme
des réactions exagérées à des antigènes étrangers, et inappropriées à des antigènes du soi.

Amine LABOUDI @Lab

 77

Quand un individu est immunologiquement stimulé, un

L’évolution de l’état d’HS se fait en 2 phases:
nouveau contact avec l’antigène entraîne une relance
=> Une phase de sensibilisation, silencieuse, suite à
secondaire de la réponse immunitaire. Cependant, la
un premier contact avec l’allergène.
réaction peut être excessive et conduire à des lésions
=> Une phase de déclenchement, bruyante, parfois
tissulaires, d’où le terme «hypersensibilité» désignant
cataclysmique conduisant à la consultation médicale
l’ensemble des réactions immunitaires exagérées
dans le cadre d‘urgence.
déclenchées, dans certains cas, par des molécules
inoffensives entraînant ainsi des dommages et même
parfois des résultats fatals à l’hôte lui-même. Il convient
de souligner que les mécanismes sous-jacents à ces
Elles résultent de la fixation de l’antigène à des Ac IgE
réactions inappropriées sont ceux normalement
spécifiques, attachés à leurs récepteurs Fc,
empruntées par le corps pour combattre l’infection.
principalement ceux des mastocytes. Cette interaction
entraîne la dégranulation des mastocytes et la libération
des médiateurs inflammatoires. Les réactions de type I
Ces réactions d’hypersensibilité ont été désignés la
sont généralement provoquées par l’inhalation de
première fois par les 2 chercheurs Coombs et Gell au
particules antigéniques, comme le pollens des plantes.
début des années 1960, ils en ont défini 4 types. Les
types I, II et III dépendent de l’interaction de
Les réactions de type I peuvent avoir des effets de
l’antigène et d’anticorps humoraux, alors que le type
gravité variable, allant du nez qui coule jusqu’aux
IV implique la reconnaissance de l’antigène par des
difficultés respiratoires et même la mort par asphyxie.
LTs .

L’on peut englober les caractéristiques générales de

chaque réaction d’hypersensibilité dans le tableau joint
en bas de page.

Amine LABOUDI @Lab

 78
RICHTER et PORTER tentent de vacciner des
chiens contre un extrait d’anémone de mer, mais les
chiens qui reçoivent une 2ème injection , 3 semaines
plus tard ont développé des complications sévères à
type de dyspnée, vomissements , diarrhée.... Ils
dénommèrent cette réaction: anaphylaxie par
opposition à prophylaxie.
VON PIRQUET introduit la définition
d’allergie comme une réaction immunitaire qui se
traduit par un changement de réactivité spécifique de
l’hôte vis à vis d’un agent lors d’un second contact (ou
lors d’un contact ultérieur) avec celui-ci.
COCA et COOKE introduisent le terme
d’atopie pour caractériser une prédisposition à cette
hypersensibilité.
découverte des IgE par ISHIZKA chez des
sujets hyper-immunisés contre le pollen.
Les composants essentiels et nécessaires au
développement d’une réaction d’hypersensibilité de type I
sont:
On désigne par le mot «allergène» tout antigène non-
parasitaire de l’environnement capable d’induire un
état d’hypersensibilité de type I chez des personnes
soufrant d’allergie, terme dérivé du grec et signifiant
«activité altérée». On les classe en:
=>Pneumallergènes (inhalés), ex: pollen des plantes,
squames des téguments d’animaux domestiques,
spores de moisissures, excréments d’animaux
microscopiques comme les acariens...
=>Trophallergènes (ingérés), ex: Aliments..
=>Allergènes transcutanés (produits injectés), ex:
venins d’insectes, vaccins, médicaments, protéines
à usage thérapeutique, notamment l’albumine
d’œuf chez certains cobayes.
=>Allergènes médicamenteux.
=>Allergènes professionnels.
=>Objets ou produits touchés, tels que: feuilles
végétales, métaux...
Ce sont les Ac de classe IgE qui sont impliqués dans
cette réaction. Les IgE plasmatiques ont une faible
concentration et une durée de vie courte (2à 3 jours).
Ces IgE peuvent persister plusieurs mois fixés aux
récepteurs:
=>De haute affinité RFCεI présents en grand
nombre sur les mastocytes, les basophiles et en
faible nombre sur les éosinophiles et les
macrophages.
=>De faible affinité RFCεII ou CD23 présents sur
les éosinophiles, plaquettes, macrophages, cellules
de Langerhans et lymphocytes B.
Amine LABOUDI @Lab
79

Amine LABOUDI @Lab

 80
Les principales cellules impliquées dans
l’hypersensibilité de type I sont:
3.1. Mastocytes et basophiles:
Les mastocytes résident dans les tissus épithéliaux et
les muqueuses qui recouvrent les surfaces corporelles
d’où ils alertent le système immunitaire en cas de
traumatisme local et d’infection. Présents dans tous
les tissus vascularisés, excepté le SNC et la rétine, ils
répondent d’abord à la stimulation par l’allergène
en subissant une dégranulation après un pontage
d’IgE spécifiques qui sont fixés à leurs récepteurs
correspondants sur ces cellules, il est à noter que la
dégranulation peut être causée également par la
substance P et les anaphylatoxines (protéines
compléments: C3a, C5a).
Le nom «mastocyte» provient du mot allemand
«Mastzellen», qui signifie «cellules engraissées» ou
«cellules bien nourries :p», nom justifié par l’aspect
microscopique richement granulé de ces cellules tant
qu’ elles présentent des granules contenant des
molécules de tout genre:
=>Des enzymes, Tryptase, chymase, cathepsineG,
carboxpeptidase responsables du remodelage de
la matrice du tissu conjonctif.
=>Des médiateurs toxiques, en tête, la fameuse
histamine suivie de l’héparine, toxiques pour les
parasites, elles augmentent la perméabilité
vasculaire et provoquent la contraction des
muscles lisses.
=>Des cytokines, surtout, l’IL-4 et l’IL-13 qui
stimulent (rappelez-vous, cours cytokines :3) la
réponse Th2. L’IL-5 également, stimulant la
production et l’activation des éosinophiles, et
bien évidemment le TNF-α, cytokine (rappelez-
vous encore, allez encore un p’tit peu :3) pro-
inflammatoire majeure.
=>et d’autres chimiokines et médiateurs
lipidiques dont on traitera les plus importants par
la suite...
En effet, après pontage des IgE, les mastocytes
subissent, comme l’on a dit, la dégranulation qui est,
comme son nom l’indique, la libération du contenu
de toutes leurs granules. Ils expriment les CD40
ligand et sécrètent l’IL-4 et peuvent ainsi orienter la
commutation isotypique des lymphocytes B et
stimuler la synthèse d’IgE.
Les basophiles sont des granulocytes dont les
granules se colorent par des colorants basiques, à
l’exemple de l’hématoxyline. Les granules des
basophiles renferment un assortiment de
médiateurs plus similaire aux éosinophiles, mais non
identique à celui des mastocytes. D’ailleurs, bien
qu’ils ressemblent à ces derniers par certains aspects,
ils sont plus proches des éosinophiles par leur
développement.
3.2. Polynucléaires éosinophiles:
Ces sont également des granulocytes dont les
granules contiennent des protéines basiques, riches
en arginine. Dans les coupes histologiques, ces
protéines se colorent abondamment par l’éosine,
d’où leur nom. La plupart résident dans les tissus.
À l’instar des mastocytes, les éosinophiles, lorsqu’ils
sont activés par des stimuli du milieu extérieur,
libèrent des phases de molécules toxiques et des
médiateurs inflammatoires tels que:
=>Enzymes, Peroxydase des éosinophiles, toxique
pour ses cibles, elle déclenche la libération
d’histamine par les mastocytes, ainsi que des
collagénases pour le remodelage du tissu
conjonctif.
=>Des protéines toxiques et neuro-toxiques.
=>Des cytokines induisant leur prolifération (IL5
en tête) et d’autres inflammatoires (IL-8, facilitant
la diapédèse).
Les PN éosinophiles sont attirés au site par les PAF
acéther, LTB4 et les cytokines: IL-5, IL-3 sécrétés
localement par les mastocytes. Par-contre, Les PN
neutrophiles sont attirés au site de réaction par l’IL-
8, les LTB-4 interviennent également dans la phase
tardive.
3.3. Plaquettes:
Activées, elles libèrent les amines vaso-actives et
synthétisent du PAF et des éicosanoides.
On en distingue des médiateurs préformés stockés
d’avance dans le cytoplasme cellulaire avant même que
la stimulation y ait lieu et des médiateurs néoformés
synthétisés après activation des basophiles et
mastocytes.
Amine LABOUDI @Lab
 81

4.1. Médiateurs préformés: perméabilité, soit par la voie de la lipo-oxygénase

Histamine: qui prédomine les réactions pour produire les qui exercent des
d’hypersensibilité de type I, un médiateur majeur, activités similaires à celles de l’histamine (surtout la
c’est une amine dérivée de l’histidine, plus constriction des muscles lisses bronchiques et des
précisément, le produit de sa décarboxylation. Avec muscles intestinaux), mais ils sont d’une centaine
sa courte demi-vie inférieure à 10min, ce médiateur de fois plus puissants. Les leucotriènes et histamine
exerce de diverses activités physiologiques par s’avèrent donc complémentaires par leur mode
l’intermédiaire de trois types de récepteurs (H1, H2 et d’action.
H3) qui ont été identifiés sur différents types
cellulaires. Platelet Activating Factor (PAF-Acether):
Autrement dit, facteur d’activation des plaquettes, il
L’histamine, en se fixant sur les récepteurs H1 des dérive des lysophospholipides et active les plaquettes
muscles lisses et des endothéliums vasculaires avec formation de microthromboses.
situés à proximité, implique des réactions allergiques
aiguës. Elle induit une une augmentation de la
perméabilité des vaisseaux sanguins et accroît
l’entrée d’autres cellules et molécules dans les tissus
contenant l’allergène (par diapédèse par-exemple)
favorisant ainsi, non-seulement, les réactions
d’inflammation, mais aussi l’apparition d’œdèmes
vu la fuite protéique plasmatique engendrée ou bien
de rougeurs, prurits et urticaires cutanés si
l’allergène fut injecté dans la peau. Par-contre, les
muscles lisses ayant lié l’histamine se contractent
causant une constriction des voies respiratoires ce
qui explique les difficultés et gênes respiratoires
(dyspnée) observés lors des crises anaphylactiques

Après liaison aux récepteurs H2, il y aura une

augmentation des sécrétions gastriques, de mucus
surtout.

Enzymes protéolytiques: Comme la tryptase et la

carboxypeptidase dont on a précisé le rôle un peu en
haut.

Facteurs chimiotactiques: tels que les ECP-A pour

les éosinophiles, ils ont un effet chimiotactique pour
les leucocytes, ils amplifient la production d’autres
médiateurs lipidiques et induisent l’activation des PN
neutrophiles, éosinophiles et des plaquettes.

4.2. Médiateurs néoformés: Ainsi, la connaissance des entités essentielles

Comme l’on a dit, ces médiateurs sont synthétisés en
post-activation et agissent localement dans la zone
tissulaire qui entoure les mastocytes activés.
En tête, l’on trouve l’acide arachidonique qui sera
métabolisé soit par la voie de la cyclo-oxygénase en
à activité bronchoconstrictive et
vasodilatatrice avec augmentation de la
intervenant dans les réaction d’hypersensibilité de
type I et de leurs mécanismes d’action permet de
comprendre et de déterminer la physiopathologie
se cachant derrière chacun des signes associés aux
pathologies allergiques.

Amine LABOUDI @Lab

 82
De manière simplifiée, ces signes cliniques sont la
broncho-constriction, la sécrétion de mucus, les
œdèmes muqueux pour l’asthme, la
vasodilatation, les œdèmes pour les états de
choc anaphylactiques, les urticaires, l’œdème de
QUINKE, les rhinites, les conjonctivites...
L’effet de la réaction dépendante de l’IgE varie
selon l’antigène et les tissus où elle se développe,
les seuls mastocytes soumis à dégranulation sont
ceux du site au contact avec l’allergène. Les effets
de leurs médiateurs préformés sont de courte
durée. Les effets produits sur les vaisseaux et les
muscles lisses sont ainsi limités à l’environnement
immédiat des mastocytes activés. Les effets de
réponse tardive sont également limités au site
d’exposition à l’allergène puisque l’action des
leuctorènes et d’autres médiateurs est aussi de
courte durée. En outre, L’anatomie du site en
contact avec l’allergène détermine la rapidité de la
diminution de la réaction inflammatoire.
La séquence d’événements induisant le développement
des réactions allergiques peut être divisée en 2 phases
différentes.
, durant laquelle l’IgE est
produit en réponse à une stimulation allergénique, il se lie
à ses récepteurs spécifiques au niveau des mastocytes et
basophiles ce qui emmène à leur activation, la ré-
exposition à l’allergène poussera ces cellules à libérer le
contenu de leurs granules; durant
laquelle une réponse complexe a lieu comme résultat à la
sécrétion massive des médiateurs inflammatoires.
L’immunoglobuline responsable des réactions
allergiques est bien l’IgE, tous les individus normaux
peuvent produire des IgE spécifiques à une variété
d’antigènes quand ces derniers sont introduits par voie
parentérale (IM, sub-cutanée, IV mais pas orale) d’une
manière appropriée. Cependant, comme l’on a discuté
précédemment, il y a des individus génétiquement
prédisposés à certains allergies. À noter que les
réactions allergiques peuvent être déclenchées par la ré-
exposition à un antigène autre que celui qui a initialisé la
synthèse d’IgE si ces 2 là présentent les mêmes épitopes
bien-évidemment. La sensibilisation à l’allergène peut
prendre occurrence via n’importe quelle voie, cutanée,
orale, injection, inhalation (majoritairement tant que
50% de la population génère des réponses IgE aux
antigènes volatiles)...
I. Donc, cette phase débute lors du premier contact avec
l’allergène. Celui-ci va être pris en charge par les
cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et présenté
aux lymphocytes T CD4+ au niveau des organes
lymphoïdes secondaires.
II. Les lymphocytes T CD4+ vont se différencier en
lymphocytes capables d’engendrer une réponse
immunitaire de type Th2.
III. Les lymphocytes Th2 synthétisent des interleukines,
principalement IL-4, IL-10 et IL-13, qui provoquent la
synthèse d’IgE spécifiques de l’allergène par les
lymphocytes B.
IV. Ces IgE vont se fixer par leur fragment constant:
=> aux mastocytes et polynucléaires basophiles par
leur récepteur de haute affinité FcεRI.
=> aux macrophages, aux polynucléaires éosinophiles,
aux lymphocytes B, aux plaquettes par leur récepteur
de basse affinité FcεRII = CD23.
Amine LABOUDI @Lab
 83
Elle débute lors du deuxième contact avec l’allergène
qui va ponter les IgE préformées fixées se trouvant à la
surface des mastocytes et polynucléaires basophiles. Ce
pontage provoque :
2.1. Une dégranulation avec libération d’histamine,
d’héparine, d’enzymes protéolytiques (tryptase, β-
glucosaminidase …), de facteurs chimiotactiques
(ECF-A...).
2.2. La synthèse de médiateurs dérivés de l’acide
arachidonique (prostaglandines , thromboxane,
leucotriènes (LT)) et du PAF (facteur d’activation des
plaquettes).
2.3. La production de cytokines : IL-4, IL-6, TNF-α.
Les monocytes/macrophages, les polynucléaires
éosinophiles et les plaquettes interviennent dans un
2ème temps essentiellement par l’intermédiaire des
mêmes médiateurs. Ils participent majoritairement à la
phase semi-retardée (≈ 6ème heure) de
l’hypersensibilité immédiate.
Parmi les allergènes pouvant l’induire: venin (d’abeille,
de guêpe), médicaments (pénicilline,insuline), noix,
fruits de mer... En l’absence de traitement (adrénaline);
l’issue peut être fatale.
La réaction est limitée à un tissu ou à un organe
spécifique cible: rhinite allergique, asthme, Allergie
alimentaire, dermatite atopique...
Circonstances de déclenchement ou de majoration
des signes cliniques, caractère saisonnier…
2.1. Éosinophilie sanguine
On parle d’hyper-éosinophilie si le taux dépasse 300
cellules/ml. La recherche et la quantification des
éosinophiles dans les sécrétions nasales et
bronchiques sont plus indiquées. Cela oriente vers un
terrain atopique, mais cette hyper-éosinophilie peut
également être observée dans les infections
parasitaires, suite à une prise médicamenteuse ou au
stress.
2.2. Dosage des IgE totales les indications de ce dosage
sont limitées. Le taux d’IgE augmente jusqu’à
l’adolescence où il atteint son taux normal <200-250
UI/ml. La quantification des IgE totales peut être
réalisée par un dosage radio-immunologique
(RIST:radio-immunosorbent test), mais celui-ci est de
moins en moins utilisé. Le dosage est fait le plus
souvent par technique immuno-enzymatique (ELISA)
ou fluorométrique. Des taux élevés orientent vers un
terrain atopique mais ils peuvent être retrouvés
chez des sujets non-allergiques, lors d’infections
parasitaires ou au cours d’affections tumorales
(maladie de HODGKIN). Par ailleurs, des taux
normaux peuvent être retrouvés chez des patients
allergiques.
Amine LABOUDI @Lab
 84
3.1. Tests cutanés à lecture immédiate: Permettent de
mettre en évidence la réaction d’hypersensibilité
immédiate (IgE fixées sur les mastocytes).
=> Prick test: goutte d’allergène + piqûre au travers
de la goutte avec une aiguille.
=> Scratch test: légère abrasion de la peau + dépôt
de l’allergène sur la peau. Lecture à la 15-20ème
minute: mesure de la papule et de l’érythème.
3.2. Tests in vitro:
Recherche des IgE spécifiques circulantes:
utilise des tests multi
allergéniques = tests de dépistage utilisant des
mélanges d’allergènes , pour exemples: Panel
respiratoire (acariens + blattes + phanères
d’animaux domestiques), Panel méditerranéens
(Arbres méditerranéens,…), Panel alimentaire
(Allergènes alimentaires,…). => Résultat rendu:
Positif ou Négatif.
utilise des allergènes
purifiés avec des techniques de dosage radio
immunologique (RAST : radio allergo sorbent test,
de moins en moins utilisé), immuno-enzymatique,
fluorométrique ou par chimiluminiscence. =>
Résultat rendu: classe de positivité (1 à 4) ou unité
arbitraire (UÄ) (selon la technique).
Recherche des IgE spécifiques fixés sur les
basophiles:
Test pratiqué en cas de persistance des signes
cliniques avec recherche d’IgE spécifiques non
concluante ou discordance entre les tests cutanés et
le dosage des IgE spécifiques.
Ce test est basé sur la propriété des IgE
fixées à dégranuler les basophiles en présence de
l’allergène spécifique. Résultats exprimés en Index
de dégranulation (ID :%) par rapport à un essai
témoin sans allergène.
Les basophiles
sensibilisées par les IgE spécifiques en présence de
l’allergène causal vont exprimer des marqueurs
d’activation : CD63 et CD203c. L’évaluation de ces
marqueurs par cytométrie en flux permet
d’identifier les sujets sensibilisés à un allergène
donné.
Ce test
est basé sur la mesure de l’histamine après
stimulation avec l’allergène suspecté Le dosage se
fait par: Fluorométrie, ELISA ou technique radio-
immunologique.
L’évitement de contact avec l’allergène est évidemment
utile, mais cela reste souvent impossible.
Antihistaminiques, corticoïdes, anti-leucotriènes.
Elle doit être réalisée uniquement avec des dérivés
mono-allergéniques (les résultats obtenus en utilisant
des mélanges d’allergènes sont médiocres). La
désensibilisation consiste à administrer d’abord une
faible dose puis des doses croissantes de l’allergène
jusqu’à une dose d’entretien dans le but de provoquer:
=>une modification de l’isotype d’Ig dirigé contre
l’allergène: IgG4 remplaçant IgE et ainsi, l’on
n’observera plus le phénomène de pontage sur les
mastocytes et donc pas de dégranulation.
=>une diminution du nombre de polynucléaires
neutrophile et de leur activité.
=>une diminution de l’activation des lymphocytes
T et B (mise en évidence par une baisse de la
production d’IL2 et par une diminution de
l’expression du CD23 (récepteur de faible affinité du
fragment constant des IgE : FcεRII)).
=>une normalisation de l’équilibre Th1/Th2 de la
réponse immunitaire.
Il y en a plusieurs, l’on cite:
qui bloquent les fragments Fab libres
des IgE fixés sur leurs récepteurs de forte et faible
affinité au niveau des cellules immunitaires
correspondantes.
ayant un même effet que les anti-IgE,
elle bloque les sites Fab des IgE.
Ces Ac ont un effet antagoniste des
IgE puisque leur mécanisme d’action implique la
fixation sur les récepteurs de forte affinité dédiés, à la
base, aux IgE au niveau des mastocytes. Ainsi, il y
aura blocage de fixation et bye bye la granulation
*poetic*.
un médicament
innovant qui bloque l’activité des canaux chlore et
maintient les cellules dans un état physiologique de
repos normal, ce qui rend probablement compte de
ses effets inhibiteurs sur un éventail de fonctions
cellulaires telles que la dégranulation des mastocytes
et autres...
Amine LABOUDI @Lab
 85

* Cours d’Immunologie, Faculté de Médecine d’Alger - Pr. N. KECHOUT & Dr. BENYAHIA.
* THE IMMUNE SYSTEM - Peter PARHAM.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.

Amine LABOUDI @Lab

Les réactions d’hypersensibilité de type II sont causées non seulement par des antigènes de soi, mais également par de
petites molécules qui s’attachent de manière covalente à certains composants de la surface des cellules humaines, en
formant ainsi des structures modifiées qui sont perçues comme étrangères par le système immunitaire. La réponse des
cellules B à ces nouveaux épitopes produit des IgG, qui une fois fixés à ces cellules modifiées entraînent leur destruction
par activation du complément et phagocytose. La pénicilline est un exemple de petite molécule réactive qui peut induire
une réaction d’hypersensibilité de Type II, le quinidine (utilisé pour traiter l’arythmie cardiaque) et le méthyldopa
(traitement d’hypotension) sont aussi des médicaments provocateurs d’hypersensibilité de type II.

En effet, cette forme d’hypersensibilité englobe des réponses immunitaires spécifiques et excessives dirigées contre
soit une cellule, c’est-à-dire, un antigène cellulaire faisant partie intégrante de la membrane ou secondairement adsorbé
à elle, soit contre un tissu, en d’autres mots, un antigène tissulaire de la matrice extra-cellulaire.

Une telle réaction Antigène-Anticorps active plusieurs mécanisme causant l’endommagement direct des cellules ciblées
ainsi que le blocage des fonctions des protéines membranaires, l’on cite parmi ces mécanisme: La cascade du
complément, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante (ADCC) et l’opsonisation.

Amine LABOUDI @Lab

 87
seront à l’origine d’activation de plusieurs autres
mécanismes immunitaire dont on cite:
2.1. Cytotoxicité par médiation cellulaire (ADCC):
L’on distingue principalement les antigènes, les anticorps
et les cellules phagocytaires.
L’on englobera la totalité des antigènes pouvant induire
ce type de réaction dans le tableau -Figure 2.2-.
L’on va détailler et expliquer ce qu’engendre
spécifiquement chaque antigène par la suite,
contentons nous de les citer brièvement dans ce
tableau ci-joint pour le moment.
Les réactions d’hypersensibilité de type II, ainsi que
celles de type III sont caractérisées d’être médiatisées
par des anticorps d’isotype IgM et surtout IgG. Cela dit,
il faut préciser qu’ils emprunteront plusieurs voies et
l’ADCC utilise , comme l’on sait tous, des récepteurs
Fc exprimés sur plusieurs types de cellule (exemples:
NK, macrophages, neutrophiles, éosinophiles)
comme moyen de ramener ces cellules en contact
avec les autres cellules piégées par les anticorps
(opsonisation). La lyse de ces cellules cibles nécessite
le contact mais n’implique pas la phagocytose ni la
fixation de complément. En effet, la lyse des cellules
cibles via l’ADCC est analogue à celle des cellules T
cytotoxiques et engage la libération de granules
cytoplasmiques (lysosomes modifiées) contenant
des granzymes et des perforines. Une fois relâchées
des granules lytiques, les perforines s’insèrent dans
la membrane de la cellule cible et se polymérisent
pour former des porines. En revanche, les
granzymes, constituées d’au moins 3 serine
protéases, entrent dans le cytoplasme des cellules
cibles et activent la cascade de processus amenant à
l’apoptose.
Les réactions ADCC sont typiquement déclenchées
par la liaison des IgG à des récepteurs Fc d’IgG
spécifiques (plus précisément les récepteurs de
Fc-γIII, nommés également CD16) présent sur les
cellules effectrices.
Amine LABOUDI @Lab
 88

Principalement les monocytes, macrophages et PNNs,

elles expriment:
=> FcγR I (CD64).
=> FcγR II (CD32).
=> FcγR III (CD16), servant dans l’initialisation de
2.2. Réactions par intermédiées du système l’ADCC.
Complément
Les réactions d’hypersensibilité à médiation par
complément, les anticorps réagissent avec les
antigènes de soi de la membrane cellulaire. Une telle
réaction Antigène-Anticorps via IgM ou IgG (1,3)
active la cascade du complément par voie classique,
et la cible est détruite en entier du complément, par
formation du complexe d’attaque membranaire
(CAM), produisant une lésion directe de la
membrane.

Alternativement, la combinaison avec l’anticorps

encourage la mort de cette cellule en promouvant le
contact avec des phagocytes, par opsonisation qui
se réalise:
=> soit directement par liaison de l’anticorps à son
récepteur Fc présent sur les phagocytes.
=> soit par médiation du système de complément
où il y aura une adhérence immunitaire entre le
récepteur CR1 de la cellule phagocytaire et le C3b
qui est déjà fixé sur le complexe
antigène-anticorps. Rappelez vous bien, les
récepteurs CR1 et CR3 (complement receptors)
des macrophages ont pour ligands les C3b, C4b,
C3bi et le C3d.

Il est à citer également que les protéines de

complément C3a, C4a et C5a induisent la
dégranulation des mastocytes suivie d’une action
chimiotactique.

2.3. Dysfonction cellulaire à médiation par

anticorps
Dans certaines réactions d’hypersensibilité de type II,
les anticorps se lient à des récepteurs membranaires
de surface qui sont fondamentaux pour le bon
fonctionnement de cette même cellule. Quand les
auto-anticorps se lient à ce type de récepteurs, ils
causeront un trouble de régulation de sa fonction
sans autant induire une inflammation ou une lésion.

Amine LABOUDI @Lab

 89
Dans cette section, l’on essayera de munir quelques
exemples cliniques concrets des réactions
d’hypersensibilité.
Ces réactions font suite à l’introduction d’un
allo-antigène érythtrocytaire, leucocytaire ou sérique.
L’on distingue leur survenue dans certaines
circonstances: Transfusion sanguine, grossesse:
allo-immunisation fœto-maternelle avec MHNN
(maladie hémolytique du nouveau né) et la
transplantation d’organes.
1.1. Réactions Post-Transfusionnelles
Parmi les nombreux constituants
polymorphes de la membrane des globules rouges,
les antigènes des groupes sanguins ABO forment
le système prédominant. Ceux des groupes
antigéniques A et B dérivent de la substance H par
l’action des glycosyl-transférases codées
respectivement par le gène A ou B. Les individus
possédant les 2 gènes (groupe AB) ont les 2
antigènes sur leurs hématies, alors que ceux
dénués de ces gènes (groupe O) ne synthétisent
que la substance H.
Des anticorps anti-A ou anti-B ne sont présents
que si l’antigène correspondant est absent de la
surface du globule rouge; ainsi, une personne du
groupe A possède des anticorps anti-B, et
inversement. Ces isohémagglutinines sont
habituellement de IgM.
De ce fait, les anticorps formés présentent des
réactions croisées avec le type d’hématies
approprié. Si un individu est du groupe sanguin A, il
sera tolérant aux antigènes étroitement
semblables à A, et il ne formera que des anticorps
présentant des réactions croisées avec des
hématies du groupe B; de même, un individu du
groupe O fabriquera des anticorps anti-A et anti-B.
Lors de la transfusion sanguine, les globules
rouges non-compatibles vont entraîner des
accidents post-transfusionnels en induisant la
réaction immédiate des IgM et ainsi, ces hématies
seront recouvertes d’isohémagglutinines ce qui
cause l’activation du système complément qui va
assurer une hémolyse intravasculaire conduisant
à une toxicité liée à l’Hb à l’origine de réactions
sévères.
Le système rhésus (Rh)
constitue l’autre principal système antigénique,
l’antigène D du système rhésus est fortement
immunisant.
On ne trouve pas des anticorps anti-rhésus chez les
sujets (Rh+), c’est-à-dire ayant des antigènes Rh
sur les hématies. Chez les (Rh-),c’est pareil, ils ne
présentent pas d’anticorps anti-rhésus de manière
permanente. En effet, la synthèse de ces Igs chez
ces derniers se fait de manière inductible lorsqu’il y
a transfusion d’hématies (Rh+) dans leur sang, ce
qui induira des accidents post-transufusionnels
impliquant la synthèse d’IgM et par la suite des IgG,
Amine LABOUDI @Lab
 90
d’où le problème rencontré dans le cas de maladie
hémolytique du nouveau né qu’on traitera par la
suite.
=> Le respect de la compatibilité ABO/Rh, elle est
impérative pour les greffes et transplantations.
=> Transfuser avec du sang isogroupe isorhésus.
=> La plupart des sujets sont tolérants au groupe O
ne possédant pas d’antigènes A et B : donneur
universel.
=> Les individus AB ne possèdent pas d’anticorps
anti-A et anti-B : receveur universel.
Obligation de s’assurer que le receveur n’a pas
d’Anticorps capables de détruire les globules
rouges du donneur.
Comme l’on a expliqué, les IgG seront
responsables de l’activation du système de
complément qui induira la hémolyse, alors que les
IgM favorisent l’opsonisation dans le SRE (système
réticulo-endothélial) du foie et de la rate.
1.2. Maladie Hémolytique du Nouveau Né
, => Si la grossesse arrive à terme, l’ictère néo-natal
c’est-à-dire de génotype dd, elle peut être
facilement sensibilisée par des hématies
provenant d’un fœtus portant l’antigène D
(génotype DD ou Dd). Cela se produit
généralement à la naissance du premier enfant,
quand un saignement placentaire libère dans la
circulation maternelle un grand nombre
d’hématies de l’enfant. Il y aura formation
d’anticorps IgM,. si la mère est suffisamment
sensibilisée par les hématies du fœtus, il y aura
apparition tardive d’IgG et LBs mémoires dans le
sérum maternel ce qui mettra en risque le prochain
foetus en cas où il serait (Rh+) lui également. Tout
cela, dans le cadre d’une réponse immunitaire
lente.
, si de nouveau, le
fœtus est (Rh+), les IgG anti-Rh que ça soit ceux
qui sont déjà présents en minime quantité dans le
sérum maternel ou bien ceux provenant de la
réponse immunitaire secondaire induite par le
passage transplacentaire péri-natal des hématies
du fœtus dans la circulation sanguine de la maman,
ces IgG traversent le placenta lors de cette même
grossesse et opsonisent les hématies fœtales
porteuses de l’antigène D, opsonisation entraînant
leur adhérence puis leur hémolyse (MHNN).
Il s’en suivra une libération excessive de la
bilirubine libre liposoluble dans le sang fœtal,
rappelons-nous bien que la barrière
hémato-encéphalique est de nature lipidique et
donc permettra le passage de la bilirubine libre
non-conjuguée qui règne dans le sang. L’on
tombera dans un ictère nucléaire caractérisé par
une neurotoxicité aiguë vu l’accumulation
encéphalique de ce produit d’hémolyse
«bilirubine» au niveau des noyaux gris centraux,
d’où la dangerosité de cette maladie.
=> L’on verra une hépato-splénomégalie qui
apparaîtra en premier, si la condition résultante de
la MHNN n’est pas prise en charge, le nouveau-né
meurt dans un tableau d’anasarque
foeto-placentaire.
expose le nouveau né au risque d’ictère nucléaire
comme l’on a expliqué juste en haut.
Devant un ictère néonatal, il faut demander un test
de COOMBS direct (sang du cordon) ou indirect
(sérum de la mère), voir cours méthodes d’étude.
Les mères (Rh-) bénéficient désormais d’un
traitement à titre prophylactique par injection de
petites quantités d’IgG anti-D au moment de la
naissance de leur premier enfant, ce qui réduit
Amine LABOUDI @Lab
 91
considérablement le risque de sensibilisation. C’est
là un autre succès de l’immunologie!
1.3. Rejet d’Allo-Greffe
Le rejet hyperaigu d’un greffon dû à des anticorps
préformés chez le receveur est un exemple classique
de réaction cytotoxique. Les receveurs peuvent
développer de tels anticorps par suite de transfusions
sanguines antérieures ou de trasnplantation
antérieure ayant échoué. Après réalisation de
l’apport sanguin au nouveau greffon, les anticorps du
greffé s’attachent aux antigènes du greffon, ce qui
entraîne un rejet hyperaigu très rapide.
Diverses maladies auto-immunes spécifiques d’organes
sont dues à des anticorps contre divers antigènes
cellulaires ou tissulaires. Quelques exemples seront
expliqués ci-dessous.
2.1. Anémies Hémolytiques Auto-Immunes (AHAI)
Suite à certaines maladies infectieuses et parfois
dans un profil idiopathique, certains individus
peuvent produire des auto-anticorps contre leurs
propres globules rouges. Quand les hématies
deviennent la cible, la liaison avec leurs anticorps
correspondants raccourcit leur durée de vie, voire les
détruit immédiatement. La destruction peut être par
intermédiaire de voie de complément ou bien par
opsonisation suivie de phagocytose. Cela engendra
ce qu’on appelle les anémies hémolytiques
auto-immunes. L’on distingue 3 types:
Actifs à 37C°, elle fait intervenir des IgG et
compléments. C’est une hémolyse intravasculaire
dont les étiologies sont divers.
=> AHAI primitive: idiopathique.
=> AHAI secondaire: LED, syndromes
lymphoprolifératifs, Lymphomes...
Occasionnellement, l’anticorps ne se lie
effectivement qu’en de basses températures
(nommé agglutinines froides), c’est une hémolyse
extravasculaire (tissulaire) faisant intervenir
surtout des IgM et protéines complément. Les
étiologies sont plusieurs:
=> AHAI primitive: idiotpathique.
=> AHAI secondaire: Post-infection aiguë
(mycoplasme), post-infection chronique,
lymphomes...
=> Les molécules du médicament sont adsorbées
sur la membrane du globule rouge.
=> Les anticorps dirigés contre le médicament
(souvent haptène) entraînent la destruction du
globule rouge.
=> GR est don une victime innocente.
Le diagnostic des AHAI repose également sur le test
de COOMBS direct ou indirect.
2.2. Syndrome de GOODPASTURE
Dans ce cas, des anticorps sont dirigés contre des
antigènes tissulaires localisés sur la membrane
basale des glomérules rénaux et même contre celle
des alvéoles pulmonaires. La clinique révèle la
présence une néphrite et des hémoptysies.
Le diagnostic immunologique met en évidence des
auto-anticorps anti-membrane basale glomérulaire
(MBG) associés à des composants du complément
liés également sur la membrane, sur laquelle l’action
du sytème complément entier entraîne des lésions
sévères.
=> Immuno-fluorescence directe sur biopsies rénales.
=> Immuno-fluorescence indirecte sur coupes
tissulaires.
Amine LABOUDI @Lab
 92
De nombreuses cellules reçoivent des signaux d’agents
tels que des hormones par l‘intermédiaire de récepteurs
de surface auxquels ces agents se lient spécifiquement.
Des auto-anticorps dirigés spécifiquement contre ces
récepteurs peuvent entraîner une maladie en bloquant
les récepteurs ou en les faisant disparaître de la surface
cellulaire, mais aussi parfois en activant les récepteurs.
3.1. Myasthénie
Elle consiste en un désordre dû à un anticorps dirigé
contre les récepteurs de l’acétylcholine, caractérisé
par une profonde faiblesse musculaire.
3.2.Thyroïdite
Dans la maladie de BASEDOW l’anticorps anormal,
au contraire, stimule le récepteur de la TSH (Thyroid
Stimulating Hormone), entraînant ainsi une
production incontrôlée d’hormones thyroïdiennes
et dans de nombreux cas, selon la spécificité de
l’anticorps, la croissance de la thyroïde (goitre).
Des médicaments peuvent devenir couplés à des
composants corporels et, de ce fait, peuvent passer de
l’état d’haptène à celui d’antigène plein, sensibilisant
certains individus. Dans le cas de réactions
d’hypersensibilité de type II, le médicament paraît
former un complexe antigénique avec la surface d’un
élément figuré du sang, faisant apparaître des anticorps
cytotoxiques pour le complexe cellule-médicament, l’on
cite quelques exemples, juste pour avoir idée.
=> Le chlorprozamine ou la phénacétine peuvent
induire des AHAI médicamenteuses via le même
mécanisme qu’on a expliqué.
=> des Agranulocytoses peuvent être provoquées
par le quinidine.
Pour faire bref, il y en a plein de médicaments
soupçonnés d’avoir un pouvoir inductif de mécanismes
pareils, on va pas les détailler tous :3
Amine LABOUDI @Lab
93

* Cours officiel d’Immunologie, Faculté de Médecine d’Alger.

* Cours d’immunologie, CHU BENIMESSOUS, Pr. GHAFFOR.
* THE IMMUNE SYSTEM - Peter PARHAM.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.

Amine LABOUDI @Lab

Dans un certain nombre de circonstances, le corps peut-être exposé à un excès d’antigènes pendant une période
prolongée. La somme de tels antigènes et de ce qu’ils font apparaître d’anticorps d’isotype d’IgG aboutit à la formation de
complexes insolubles dans des sites déterminés du corps. Certains de ces complexes se déposent sur les parois de petits
vaisseaux sanguins, dans les alvéoles pulmonaires, dans des organes tels que les reins ou bien des tissus comme la
peau. Les complexes immuns activent le complément et déclenchent une réaction inflammatoire locale ou
systémique qui endommage les tissus et empêche ainsi son fonctionnement normal. Quand des anticorps ou d’autres
protéines provenant d’espèces animales autres que l’homme sont utilisés à des fins thérapeutiques, ils peuvent avoir des
effets secondaires liés à des réactions d’hypersensibilité de type III.

Donc, On peut dire que ce sont des maladies liées à la formation de complexes immuns, qui sont normalement éliminés
rapidement à l’état physiologique, c’est la raison qui qui pousse à les appeler maladies à complexes immuns.

Ces complexes immuns peuvent être secondaires à la réaction d’un anticorps contre: (1) un antigène étranger; (2) un
antigène du soi ou un antigène du soi modifié comme dans le cas des maladies auto-immunes dont le Lupus
Érythémateux Disséminé (LED) fait partie, avec dépôts dans les reins, la peau, les articulations et autres; (3) ou bien un
antigène d’origine infectieuse par inhalation dans les alvéolites allergiques extrinsèques, cela est observé dans la maladie
du poumon de fermier, maladies des éleveurs d’oiseaux et par exposition prolongée dans les infections chroniques
(paludisme, endocardite infectieuse, hépatite virale...).

Amine LABOUDI @Lab

 95
L’antigène est multivalent en concentration élevée et
induit la production d’anticorps précipitants. Ils sont de
nature biochimique protéique ou glycoprotéique dont
on cite des exemples: Ovalbumine, sérumalbumine,
gammaglobulines bovines ou humaines, anatoxine
diphtérique), ou bien de nature polysaccharidique. Les
antigènes peuvent être hétérologues ou endogènes.
Ils sont précipitants en présence de l’antigène, ils ont
une grande affinité pour lui.
Les anticorps sont de concentration élevée dans les
vaisseaux et induisent L’activation du complément par
voie classique qu’on connaît tous.
La fixation et activation du système complément
engendra plusieurs conséquences, dont on cite:
=> Les organes seront imprégnés de complément.
=> Sur le plan sanguin, il y aura une diminution du taux
des composants C3 et C4 par consommation tissulaire,
diminution de la CH50 et augmentation des fragments
C5a, C3a et C3b.
Les C3a et C5a induisent la dégranulation des
mastocytes (libération d’histamine et autres
médiateurs) et augmentation de la perméabilité
vasculaire, ainsi que l’imposition d’un certain
chimiotactisme.
Les C3b, C3bi et C3d sont responsables
l’opsonisation.
Le complexe d’attaque membranaire (CAM) entraîne
bien évidemment la lyse cellulaire, c’est la cytotoxicité.
L’activation de ce système complément peut induire
également la formation de microthrombus par
agrégation de plaquettes.
On en distingue les monocytes et macrophages qui
sont responsables de l’opsonisation et de la
phagocytose, ils expriment des récepteurs pour les
fragments cristallisables (Fc) des anticorps afin de
permettre leur fixation, on a: FcγRI (CD 64), FcγRII
(CD32) et FcγRIII (CD16).
Ils expriment des récepteurs pour les C3b, C3bi et C3d,
on les cite: CD18/CD11b (CR3), CD18/CD11c (CR4) et
CD35 (CR1).
Ces cellules sont douées de diapédèse favorisée par la
sécrétion des cytokines pro-inflammatoires IL1, IL-6 et
TNF-α par ces mêmes cellules.
Nous pouvons citer également les polynucléaires
neutrophiles (PNN) qui ont un rôle dans l’opsonisation,
la phagocytose.
Ils sont même aptes d’une certaine variété de
phagocytose nommée frustrée qui consiste en le
déversement dans le milieu extérieur d’enzymes
protéolytiques (élastases, protéases et collagénases...)
contenues dans les lysosomes. Ces enzymes sont
responsables des lésions tissulaires.
=>Augmentation de la perméabilité vasculaire qui
favorise le dépôt des CI dans les tissus.
=>Augmentation de la pression sanguine.
=>Zones de turbulences (bifurcations, filtre capillaire)
et de haute pression sanguine, ex: les capillaires
glomérulaires.
de =>Charge électrique des CIC (complexes immuns
circulants).
=>Taille des CIC, les très gros CI sont phagocytés par
les macrophages, les très petits ne sont pas
facilement éliminés.
De plus, la localisation de dépôt de complexes
immuns dans le rein dépendra de ce même critère de
taille et propriétés physico-chimiques, l’on doit
préciser que les CI de grande taille ont tendance de se
localiser en endo-membraneux, alors que ceux de
petite taille s’installent en extra-membraneux, d’où la
Amine LABOUDI @Lab
 96
raison pourquoi on observe que les complexes
immuns trimériques se déposent en tissulaire, et
donc quittent la circulation sanguine, plus
rapidement que leurs homologues dimériques et
monomériques, voir -Figure3.1- ci-dessous.
=> Isotype de l’anticorps: IgG.
Le dépôt des complexes immuns sur les parois des
vaisseaux sanguins, que pourrait-il induire? Parlons-en.
=>Activation du système du complément, C3a et
C5a qui induiront une augmentation de la
perméabilité vasculaire comme l’on a dit.
=>Agrégation/dégranulation des plaquettes
sanguines, facteur de formation des microthrombus.
=>Activation /dégranulation des Polynucléaires
basophiles, et donc libération d’histamine et
sérotonine qui se suivra d’augmentation de la
perméabilité vasculaire également, d’induction de
chimiotactisme et de modifications
hémodynamiques.
=> Activation des PN (phagocytose frustrée).
C’est bien la réaction inflammatoire.
Par-contre, le dépôt tissulaire des complexes immuns
entraîne plusieurs effets:
=>Activation du complément et donc, libération de
C3a, C5a => dégranulation des mastocytes.
=>Opsonisation et phagocytose par les macrophages
tissulaires qui seront activés.
=>Chimiotactisme.
=>Chimiotactisme des PN (phagoytose).
=>Sécrétion des cytokines pro-inflammatoires (IL-1,
TNFα) et donc activation de l’endothélium vasculaire
qui augmentera de perméabilité, ce qui emménera
au recrutement des PNNs et donc, aux lésions
tissulaires, ça causera également extravasation des
éléments figurés et non-figurés du sang périphérique
(hémorragie) et activation de la coagulation qui
induit la formation de thrombus, des thrombus
engendrant des nécroses.
=> Sur le plan plaquettaire, il y aura libération des
médiateurs néoformés (LTB4, PAF) qui s’en suivent
d’agrégation et lyse des plaquettes par l’histamine et
sérotonine libérées par les mastocytes activés, il y
aura également activation des facteur XII et
Kallikreïne/bradykinines.
Donc, ces mécanismes lésionnels observés lors des
réactions d’hypersensibilité à médiation de complexe
immuns sont les mêmes peu importe le modèle de
réaction qui est impliqué (systémique ou local).
Au centre de la pathogenèse des lésions tissulaires, l’on
trouve en résumé comme indiqué dans la -Figure-
ci-jointe, la fixation du système complément par les
complexes immuns, activation de la cascade de
complément, libération des fragments actifs
biologiquement (C3a et C5a anaphylactiques ), induisant
l’augmentation de la perméabilité tissulaire et la
stimulation du recrutement des cellules PNs, qui après
activation, libèrent des enzymes endommageant les
tissus.
Amine LABOUDI @Lab
 97
2 modèles peuvent être mis en évidence:
=>Réaction d’Arthus, hypersensibilité de type III
localisée.
=>Maladie sérique, hypersensibilité de type III
généralisée.
Maurice ARTHUS a montré que l’injection
intradermique d’un antigène soluble très
immunogène dans des lapins hyper-immunisés, ayant
des taux élevés d’anticorps, induit la formation de
complexes immuns de grande taille avec un léger excès
d’anticorps, et produit par la suite des lésions d’échelles
macroscopique (œdèmes, hémorragie cutanée et
nécrose) et microscopique (thrombose, agrégation
plaquettaire, hémorragie locale, infiltration des PNNs,
nécrose et intervention du système complément), ces
lésions sont, dont le délai d’apparition est de 10 à 15
min, sont irréversibles.
Encore plus d’explications, En utilisant des réactifs
fluorescents, la présence de l’antigène, des IgG
principalement et des composants du complément
peut être mise en évidence dans la lésion, elle
détermine ce qui s’accompagne de dégranulation de
mastocytes, afflux de PNs avec libération du contenu
de leurs granules, et une lésion tissulaire locale.
Le dépôt intravasculaire des complexes immuns locaux
détermine, microscopiquement, l’agrégation de
plaquettes et la libération d’amines vaso-actives,
entraînant, à l’ordre macroscopique, ce qu’on observe
d’érythème et d’œdèmes.
1.1. La réaction d’Arthus en pathologie humaine
On en distingue 2 exemples très concrets de
pathologies liés à de tels mécanismes,
Cette maladie est un ensemble de réactions
intrapulmonaires de type Arthus à des antigènes
exogènes inhalés qui semblent être responsables
des pneumopathies d’hypersensibilité. Les
difficultés respiratoires sévères du «poumon de
fermier» apparaissent dans les 6-8heures qui
suivent l’exposition à de la poussière du foin moisi,
les malades sont sensibilisés à des actinomycètes
thermophiles (Micropolyspora faeni) qui
représentent l’agent causal.
Les symptômes consistent en une dyspnée, une
toux, et une fièvre. À l’auscultation, l’on trouve des
râles crépitants. À l’examen radiologique, on
observe des infiltrats nodulaires/micronodulaires.
Enfin, en test sérologique, il y a présence dans le
sérum des patients d’anticorps précipitants.
Des faits semblables surviennent dans cette
maladie, l’agent en cause est un antigène aviaire
dans les fentes d’oiseaux (perruches, pigeons,
poules), son inhalation dans la poussière provoque
une pneumopathie.
Mise en évidence par HAWN et JANEWAY en 1947, elle
consiste en l’injection intraveineuse d’une dose
massive d’antigènes protéiques xénogéniques
(hétérologues), par exemple l’albumine bovine (BSA:
bovine serum albumin), chez le lapin, l’on remarque
l’apparition de manifestations cliniques
inflammatoires variées à partir du 8ème jour, liées au
dépôt de complexes immuns dans les vaisseaux.
Cette maladie sérique se caractérise de lésions
vasculaires transitoires réversibles avec
glomérulonéphrite membrano-proliférative isolée ou
associée à une atteinte cardiaque (myocardite,
coronarite, endocardite), une hépatite, des lésions
des plexus choroïdes, une pneumonie.
2.1. La maladie sérique en pathologie humaine
On peut citer des pathologies auto-immunes et des
processus infectieux.
=>Le Lupus Érythémateux Systémique (LES):
Complexes immuns avec anticorps antinucléaires
(principalement anti-ADN).
=>La polyarthrite rhumatoïde: Complexes
immuns formés d’IgM anti IgG humaines appelé
facteur rhumatoïde.
Amine LABOUDI @Lab
 98

=>Angines à streptocoques compliquées de

glomérulonéphrites, d’endocardites
bactériennes.
=>Infections virales l’hépatite virale B et C.
=>Un grand nombre d’infections parasitaires
(paludisme, leishmaniose…).

= par le
Recherche des précipitines polyéthylène glycol(PEG à 2%).
Révélés par des réactions de d’immunoprécipitation
en gel (réaction d’Ouchterlony, électrosynérèse).

2.1. Immuno-histochimie
Immunofluorescence directe utilisant un
anticorps anti-complément (C3)ou un anticorps
anti-Ig humaine marqué à l’aide d’un flurochrome
(FITC).

2.2. Étude du complément sérique

CH50 abaissée, Dosage antigénique du C3 et du C4,
les 2 sont abaissés, ce test a une valeur pronostique
dans le LES.

2.3. Détection de complexes immuns circulants

basé sur la propriété des CIC à se
fixer sur le C1q (ELISA et Radioimmunologie).

Amine LABOUDI @Lab

99

* Cours d’Immunologie 2018/2019, Faculté de Médecine d’Alger, Dr. AIT HAMOUDI & Dr. BENYAHIA.
* Cours d’immunologie, N. KECHOUT.
* THE IMMUNE SYSTEM - Peter PARHAM.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.

Amine LABOUDI @Lab

Comme l’on sait tous maintenant, les anticorps sont les molécules effectrices qui déclenchent Les réactions
d’hypersensibilité de type I, II et III. Par contre, les réactions d’hypersensibilité de type IV sont causées par des produits
des cellules T effectrices spécifiques de l'antigène. La plupart de ces réactions sont dues aux cellules Th1 CD4. Par
exemple, la réaction inflammatoire qui apparaît à l’endroit d’une morsure ou d’une piqûre d’insecte est produite par les
cellules Th1 CD4 qui répondent aux épitopes peptidiques dérivés du venin et d’autres protéines de l’insecte introduites par
la morsure. Une minorité des réactions d’hypersensibilité de type IV est due aux cellules LT CD8 cytotoxiques. Elles se
produisent quand de petites molécules solubles dans les lipides traversent les membranes cellulaires et se lient de façon
covalente aux protéines intracellulaires humaines. La dégradation de ces protéines chimiquement modifiées produit des
peptides anormaux qui se lient aux molécules HLA de classe I et stimulent la réponse T cytotoxique. Celle-ci est,
par-exemple, impliquée dans la réaction allergique au sumac vénéneux ou à l’herbe à puce.

On nomme «retardée» ce 4eme type de réactions d’hypersensibilités étant donné que son délai d’apparition est plus ou
moins long. En effet, ce sont des réactions à médiation cellulaire évoluant en 2 phases: (1) la phase de sensibilisation
(silencieuse) et la phase de déclenchement (symptomatologique) survenant dans les 24 à 72h suivant un 2eme contact
avec le même antigène (Antigène sensibilisant). Les HS IV sont dirigées contre les antigènes solubles dérivés des
pathogènes à multiplication intracellulaire, des métaux ou des antigènes de soi (MAI).

Amine LABOUDI @Lab

 101
Les caractéristiques cliniques des réactions
d’hypersensibilité de type IV varient selon l’antigène
causant et la voie d’exposition. Ces variations incluent: (1)
l’hypersensibilité de contact; (2) l’hypersensibilité
tuberculinique; (3) l’hypersensibilité granulomateuse.
En général, en dépit de ces différences, les mécanismes
physiopathologiques entraînant chacune de ces variétés
sont plus ou moins communes. Les événements majeurs
qui en sont responsables impliquent les étapes suivantes:
(1) l’activation des cellules Th17 et Th1 chez un individu
pré-sensibilisé par un antigène spécifique; (2)
l’élaboration de cytokines pro-inflammatoires par les
cellules Th1; et (3) le recrutement et l’activation de
leucocytes non-spécifiques, tout cela prend occurrence
dans une période de 2 à 3 jours dans le cadre de 2 phases:
la 1ere de sensibilisation et la 2eme symptomatologique.
L’on parlera des 3 variations de réactions
d’hypersensibilité retardée citées un peu en haut.
L’on nomme tout court «dermatite de contact», c’est
une forme d’hypersensibilité dont l’organe cible est la
peau, et la réponse inflammatoire est produite comme
résultat au contact avec l’antigène sensibilisant, ce qui
fait que la réaction inflammatoire de l’épiderme soit
caractérisée par un eczéma local au lieu de contact.
Les agents susceptibles de provoquer ce type de
réactions peuvent être le Nickel, le Chrome retrouvés
dans les bijoux et fermoirs, le Sumac grimpant (plante)
et le dinitrochlorobenzène (DNCB).
L’antigène est généralement un haptène qui pénètre
dans l’épiderme et se conjugue aux protéines de la peau
de manière covalente, ce qui conduit à la formation
d’un néo-antigène immunogène.
1.1. Phase de sensibilisation (10 - 14 jours)
=> L’haptène couplé aux protéines de la peau est pris
en charge par les CPA locales, nommées cellules de
LANGHERHAS (les CL). Ces dernières présenteront
l’antigène à leurs surfaces, ce qui annonce le début de
la réaction d’hypersensibilité retardée.
Amine LABOUDI @Lab
 102

des cellules endothéliales de l’anse capillaire

Toujours au niveau de le peau, le couple
«haptène-carrier» constituant le néo-antigène
Présenté sur la surface des CLs induira l’activation de
ces dernières qui se mettent à sécréter l’IL1, TNF α et
le GM-CSF. Il est à noter également que les
kératinocytes de l’épiderme sécrètent les mêmes
cytokines sus-citées pour stimuler encore plus les
CLs.
Les CPA se déplacent aux organes lymphatiques
secondaires, principalement les ganglions où elles
présentent l’antigène lié au HLA de classe II aux
cellules LT CD4+ spécifiques. Ainsi, il y aura
maturation de ces dernières et production de LTh1
à mémoire (LTh1m) qui expriment à leur surface des
molécules d’adhésion cellulaire (LFA1, VLA4), et
des récepteurs pour les chimiokines.
inflammatoire. Le lit vasculaire est ainsi préparé à la
migration trans-endothéliale des luecocytes.
Les Th1m, attirés par les chimiokines dont ils
expriment les récepteurs, pénètrent dans la peau
(molécules d’adhéson cellulaire).
Les CL ayant captées l’antigène migrent de
l’épiderme vers le derme activent les LTH1m et
continuent leur voyage vers le ganglion par la
lymphe.
Les Th1m activés sécrètent IFNγ, TNFα, GM-CSF et
des chimiokines. On assiste à l’Infiltration du derme
et de l’épiderme par les cellules mono nucléées (MØ)
et les LT.

Les LTh1m restent pendant longtemps en circulation

et peuvent passer dans les tissus à savoir: la peau
grâce aux molécules d’adhésion cellulaire exprimées
en surface.

1.2. Phase de déclenchement

En principe, cette phase nécessite un 2eme contact
avec le même antigène ayant déjà induit la première
phase silencieuse. Cependant, dans plusieurs cas,
suffisamment d’antigène sensibilisant reste dans le
site de contact au niveau de l’épiderme pour
approximativement 1 semaine, quand une
prolifération et croissance suffisante de cellules LT ait
eu place, la quantité d’antigène qui y est restée
induira la réaction dans cette même zone. Ainsi,
comme l’on peut déduire, la phase de déclenchement
peut prendre occurrence sans réellement une
nouvelle sensibilisation avec l’allergène. 1

Donc, On disait que quand un 2eme contact avec

l’antigène se procure, ce dernier formera une autre
fois le complexe haptène-protéine de la peau qui sera
internalisé par les CL (cellules de LANGHERANS) qui
s’activent et sécrètent l’IL-1α, l’IL-1β et le TNF-α,
chimiokines.

Ces cytokines pro-inflammatoires activent

l’endothélium des vaisseaux au niveau du derme ce
qui conduit à l’expression des VCAM, ICAM au niveau

Amine LABOUDI @Lab

 103
L’évolution se fait en 24 à 72 heures en faveur de:
=>La disparition de la réaction après élimination de
l’antigène.
=>Les monocytes, kératinocytes ainsi que les
mastocytes du derme interviennent dans cette phase
de résolution de la réaction inflammatoire.
Ces réactions d’hypersensibilité sont des réactions
inflammatoires cutanées caractérisées par une zone de
gonflement rouge ferme qui devient maximal au bout
de 48 à 72 heures.
L’injection sous cutanée (Intradermo-réaction: IDR)
d’antigènes solubles dérivés du bacille tuberculeux
(Tuberculine) provoque un état fébrile, un malaise
général avec l’apparition d’une tuméfaction avec une
induration au site d’injection.
Cette réaction a été également décrite avec d’autres
Antigènes dérivés du Mycobactérium leprae, de
Leishmania tropica, d’antigènes non microbiens:
Béryllium, Zirconium.
On parlera des mécanismes qui vont se procurer dans le
cas où l’on considère que le sujet a été infecté par le M.
tuberculosis (sensibilisé).
2.1. Phase de sensibilisation
Le Mycobactérium tuberculosis infectant un individu
sera pris en charge par les Cellules Dendritiques (CD)
qui se chargent de l’apprêter et de le présenter aux
LT CD4+ et LT CD8+.
2.2. Phase de déclenchement
Lors du test de l’IDR à la tuberculine chez un tel sujet
(déjà infecté), ce dernier entre dans un 2e contact
avec l’antigène sensibilisant, ce qui induit l’activation
des cellules de LANGHERANS qui présentent
l’antigène aux LT effecteurs mémoires envisageant
comme cela la production de plusieurs cytokines.
=> IL1, TNF-α qui activent l’endothélium vasculaire en
entraînant l’expression des VCAM, ICAM1 ce qui
facilite la diapédèse par la suite, ainsi que la sécrétion
de chimiokines à rôle chimiotactique.
=> IFN-γ qui active les mononucléaires.
Il y aura recrutement des PNs, monocytes, CD et LT
qui passeront au lieu de réaction. Et donc, l’infiltrat
cellulaire au niveau du derme est constitué de:
=> 80 – 90 % de cellules Mononuclées.
=> PN, LT CD4+ (surtout) et de LT CD8+.
Les Mononuclées et les CD sont les CPA dans cette
réaction, la réaction inflammatoire sera favorisée
localement via les mêmes événements classique
observés lors de la dermatite de contact.
L’évolution favorise la résolution en une durée de 5 à
7jours, si l’antigène persiste dans les tissus, l’on
assistera à une hypersensibilité granulomateuse.
L’application en pratique courante de type de réaction
se voit dans:
=>les IDR à la tuberculine, intérêt de dépistage.
=>les IDR à des antigènes communément rencontrés,
tels que: IDR au Candida albicans, anaphylatoxine
tétanique.
Amine LABOUDI @Lab
104

Amine LABOUDI @Lab

 105
À la différence des autres réactions d’hypersensibilité
retardée comme dans le cas de dermite de contact où
l’antigène est aisément éliminé, la lésion se résout
doucement, et peu de tissu endommagé est observé.
Dans certaines circonstances, l’antigène peut persister
servant comme source chronique de stimulation
immunogène.
Donc, comme l’on disait, quand la bataille entre les
bactéries ou parasites en réplication et les défenses
corporelles n’évolue pas en faveur de l’hôte, la
persistance d’antigènes entraîne une réaction locale
d’hypersensibilité retardée chronique qui résulte de la
persistance dans les cellules mononuclées de
micro-organismes intra-cellulaires résistants et de
particules que la cellule est incapable de détruire.
Tout cela entraînera à une stimulation chronique des
LTs qui se mettent à libérer continuellement les
cytokines conduisant à l’accumulation d’un grand
nombre de macrophages, dont beaucoup donnent
naissance à des rangées de cellules épithéloïdes, tandis
que d’autres fusionnent pour former des cellules
géantes. Des macrophages portant à leur surface
l’antigène bactérien peuvent devenir des cibles pour les
cellules T tueuses, et être détruits, des lésions tissulaires
surviennent ensuite dues à la cytotoxicité indiscriminée
des cellules immunitaires activées par des lymphokines.
L’on peut comparer tout ce qui se passe à une tempête
de réponses immunitaires détruisant localement le vert
et la terre.
Morphologiquement, il en résulte de cette combinaison
de types cellulaires divers, de lymphocytes en
prolifération et de fibroblastes, associée à des aires de
fibrose et de nécrose, il en résulte ce qu’on appelle un
granulome chronique dont les caractéristiques
immunitaires typiques sont la présence de:
=>Région centrale contenant les cellules
épithéloïdes, les macrophages avec parfois des
cellules géantes comme l’on a dit, à noter la présence
de nécrose caséeuse en cas de tuberculose.
=>Région périphérique contenant des lymphocytes,
du collagène (fibrose) en rapport avec une
prolifération fibroblastique.
Le diagnostic se fait selon plusieurs tests possibles.
3.1.Tests in vivo
Antigène appliqué sur la peau sans
effraction.
Antigène introduit dans le derme par
une bague hérissée de piquants.
Antigène injecté dans le derme par voie
intradermique
=> Prolifération et activation des LT.
=> Libération de cytokines comme l’IFN-γ.
=> Réaction inflammatoire locale, 48 H après.
=> Zone érythémateuse, œdémateuse et
induration.
=> Diamètre comparé à des valeurs de
référence.
=> Biopsie de cette zone => infiltrat cellulaire
riche en lymphocytes et en macrophages.
3.2.Tests in vitro
=> Capacité de prolifération et de
différenciation des LT du patient en présence de
l’Antigène suspecté.
=> Par mesure de la thymidine tritiée/ témoin
négatif.
Capacité des LT à produire en présence de
l’Antigène suspecté, de cytokines actives sur le
Macrophages comme par ex le MIF (facteur
d’inhibition de la migration des Macrophages).
Amine LABOUDI @Lab
 106

La formation d’un tel granulome représente une

tentative du corps d’emmurer un site d’infection
persistante, et ainsi de le séparer du reste du corps. À
titre d’exemple, parmi les agents causants, l’on peut
retrouver le «Schistosoma mansoni» dont les oeufs
induisent l’hypersensibilité granulomateuse. Un autre
agent pathogène est responsable de cette forme
d’hypersensibilité retardée est les mycobactéries
encapsulées qui sont résistantes aux enzymes de
dégradation, ainsi peuvent être présentes pour des laps L’on peut résumer la totalité des réactions
de temps prolongés. d’hypersensibilité de type IV, nommées retardées dans le
tableau suivant.

Amine LABOUDI @Lab

107

* Cours officiel d’Immunologie, Faculté de Médecine d’Alger.

* Cours d’immunologie, Pr. ABBADI.
* THE IMMUNE SYSTEM - Peter PARHAM.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.

Amine LABOUDI @Lab

Le répertoire monumental de l’adaptatif système immunitaire s’est développé pour lui permettre de reconnaître et de
piéger des molécules microbiennes de pratiquement n’importe quelle forme mais, en le faisant, il a été incapable d’éviter
la production de lymphocytes réagissant avec les propres constituants du corps. L’appellation «maladie auto-immune»
s’applique aux cas où il peut être montré que le processus auto-immun contribue à la pathogenèse de la maladie, à la
différence des cas où des auto-anticorps apparemment inoffensifs sont formés après la survenue de lésions tissulaires,
comme par exemple les anticorps anti-coeur apparus après la survenue après un infarctus du myocarde.

Ces maladies font partie des problèmes médicaux majeurs de la société actuelle. Il y a par exemple plus de 6,5 millions de
cas d’arthrite rhumatoïde aux USA, et le diabète type I est la cause majeure d’insuffisance rénale terminale. En effet, en
parlant d’épidémiologie, on remarque que les maladies auto-immunes représentent un fléau de santé publique qu’on
situe juste derrière les cancers et les maladies cardio-vasculaires, ce qui justifie l’impérativité d’une meilleure efficacité
diagnostique vis-à-vis ce genre de pathologies.

Ces affections peuvent être considérées comme si elles forment un éventail. À l’une des extrémités, nous avons des
«maladies spécifiques d’organe», avec des auto-anticorps spécifiques d’organe. La maladie d’HASHIMATO, touchant la
thyroïde, en est un exemple, avec production d’anticorps circulants présentant une spécificité absolue pour certains
constituants de la thyroïde. En se déplaçant vers le centre de l’éventail, on trouve des affections où la lésion tend à être
localisée à un seul organe, mais dans laquelle les anticorps ne sont pas spécifiques d’organe, la cirrhose biliaire primitive
en est un exemple typique, où les canaux biliaires sont les principaux sites d’infiltration par des cellules inflammatoires,
mais où les anticorps sériques présents, principalement antimitochondriaux, ne sont pas spécifiques du foie. À l’autre
extrémité de l’éventail se situent des «maladies non spécifiques d’organe» ou «maladies auto-immunes systémiques»,
essentiellement rhumatologiques, dont le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD) est l’exemple.

Amine LABOUDI @Lab

 111

micro-organismes induisant des infections, par des

Comme l’on a expliqué à l’introduction juste en haut, la
fonction essentielle du système immunitaire est
l’élimination des agents infectieux, le rejet des greffes et
des tumeurs tout en se préservant de réagir contre les
constituants du soi par induction d’une tolérance grâce à
certains mécanismes dont se dotent les voies d’immunité
innée et d’immunité adaptative.
facteurs physico-chimiques tels que les rayons UV
connus d’être susceptibles de déclencher des poussées
du LEAD.
=> Des facteurs immunologiques (dysrégulation
immunitaire).
Certaines maladies auto-immunes connaissent une
fréquence d’occurrence qui ne cesse de croître depuis
plusieurs décennies.

De cela, l’on peut dire que les maladies immunes

Le processus aléatoire de génération de diversité des
surviennent suite à plusieurs facteurs: (1) Soit par une
BCRs et TCRs inaugure inévitablement des récepteurs qui
rupture de tolérance vis-à-vis d’un ou de plusieurs
peuvent reconnaître le soi. Et donc, Les Lymphocytes B et
constituants de soi, elles peuvent affecter tous les tissus,
T auto-réactifs posent un danger à l’hôte concerné et
tous les organes, et elles sont médiées par des réactions
doivent être éliminés du répertoire immunitaire lors de la
immunitaires (exacerbées) à médiation cellulaire et/ou
maturation dans les OLP, c’est ce qu’on appelle tout court
humorale, c’est ce qu’on appelle la maladie auto-immune
la tolérance.
(MAI) primitive; (2) Soit via induction par un
médicament ou un virus (EBV) comme dans le cas du
lupus par exemple ou bien des auto-anticorps induits
la «Tolérance Centrale», on dit que c’est une tolérance
comme dans le cas des hépatites virales et
délétionnelle se manifestant par la sélection négative
médicamenteuses, les maladies auto-immunes se basant
qui consiste en l’élimination physique des lymphocytes
sur ce dit mécanisme d’induction sont dites MAI induites.
portant des antigènes du soi.

Ce pendant, il est à noter que la science découvre

continuellement de nouveaux mécanismes de tolérance
centrale autres que le mécanisme principal «la
Les MAI sont généralement idiopathiques, cependant, on délétion», tels que l’anergie et l’édition de récepteurs
peut lier leur occurrence à: qui sont exclusivement spécifiques aux cellules LBs
=> Des facteurs génétiques de prédisposition, l’on cite: lorsqu’on parle de tolérance.
(1) le CMH, la conjonction de certains facteurs
d’environnement et de certains gènes rend le
développement de la maladie possible, sans qu’il y ait
pour autant de dysfonctionnement au niveau génétique,
pour faire simple, on transmet un facteur de risque, pas
une maladie. L’association HLA maladie auto-immune
peut s’expliquer simplement par l’aptitude particulière
de certains allèles HLA à présenter des auto-antigènes,
même lors de la sélection positive au niveau central, ce
qui entraînera la constitution d’un répertoire de TCR
autoréactifs nocifs; (2) les jumeaux dizygotes qui
partagent le même HLA; (3) Les gènes des récepteurs
des Fc des Igs, des récepteurs de cytokines...
=> Des facteurs environnementaux, présentés par les

Amine LABOUDI @Lab

 112

capter les LT et LB auto-réactifs qui échappent pour

croître dans la périphérie. La tolérance périphérique
nous entrave de répondre immunologiquement à
chaque antigène qu’on encontre, comme ceux disposés
dans notre nourriture.

Elle inclue plusieurs mécanismes, tels que l’anergie,

l’apoptose FAS-médiée... tous dans le but d’appliquer
une inactivation fonctionnelle. On les détaille un peu:

2.1. L’anergie
L’anergie, comment ça marche? L’on sait tous que les
cellules B, pour un antigène spécifique
thymo-dépendant, nécessitent 2 signaux, le premier
venant de l’antigène lui-même, le deuxième consiste
en l’engagement CD40-CD40L entre la cellule B et la
cellule Th respectivement, et donc elles deviennent
non-fonctionnelles, on dit «anergiques». Par manque
de signal activateur, ces LBs anergiques finissent par
mourir par apoptose à la périphérie.

L’anergie des cellules T est un major mécanisme de

Cette tolérance centrale ne demeure pas absolument
capable de prévenir totalement la production de
lymphocytes portant des antigènes de soi, c’est pour cela
qu’on l’associe à un second type de tolérance dite
«Tolérance Périphérique», qu’est ce que c’est?
tolérance périphérique, les cellules T nécessitent
également 2 signaux afin d’être activées: (1) signal
venant du complexe CMH-pepitde, (2) signal
venant des interactions entre les molécules de
co-stimulation (B7-1/CD80 et/ou B7-2/CD86)
présentes sur les CPA et leur ligands CD28
présentes sur les LT.

Occasionnellement, des LB et LTs auto-réactifs

échappent à la sélection négative, cela peut se produire
du fait qu’un antigène de soi ne soit pas exprimé en de
hauts niveaux par les cellules présentatrices dans les
organes lymphoïdes primaires. Des cellules
auto-réactives pareilles généralement ne posent pas de 1
danger à l’hôte vu l’état d’ignorance clonale dont elles 1
sont soumises. Cependant, ces cellules clonalement
ignorées peuvent être réactivées quand l’auto-antigène
augmente en concentration dans la circulation. En
addition, des cellules B normales peuvent parfois subir
des mutations au niveau périphériques les rendant
auto-réactives.

La tolérance périphérique a évolué en un réseau pour

Amine LABOUDI @Lab

 113
2.2. Mécanisme dépendants des LT régulateurs
Les T régulateurs exercent un effet
immunosuppresseur sur l’ensemble des cellules T
CD4+ et CD8+ se trouvant à proximité.
Ils inhibent la prolifération des LT CD4+ par un
mécanisme de contact cellulaire par la sécrétion des
cytokines immunosuppresseurs (IL10 et TGF- β), ainsi
que par un second mécanisme d’interaction entre les
LAG3 (exprimés sur leur surface) et les CMHII des CPA
induisant ainsi une «downregulation» sur l’expression
des co-stimulants B7 par les CPA, ce qui se répercute
par une diminution d’activation des effecteurs CD4+.
Ces cytokines à rôle immunosuppresseur feront de
sorte d’empêcher les cellules CD4+ de sécréter l’IL-2.
2 faire la cible et le prédateur de ce mécanisme de
1 mort, tout dépend des circonstances.
2.3. Ignorance, indifférence
Concerne les épitopes présentés par les cellules des
tissus qui n’expriment pas de molécules de CMH: les
LyT peuvent rentrer en contact avec eux sans les
«voir», puisqu’ils ne peuvent reconnaître qu’un
complexe épitope-CMH. C’est par exemple le cas des
hématies et des adipocytes.
2.4. Délétion, réaction FAS/FAS-L
C’est l’un des mécanismes les plus critiques dans la
suppression des cellules B et T auto-réactives. Le FAS
(CD95), exprimé par les lymphocytes actifs et autres
cellules, est un membre de la famille des récepteurs
TNFs. Le FAS se lie au FAS ligand (CD178) exprimé
par les différents types cellulaires, y compris les LT et
certaines cellules épithéliales. Quand FAS-L se lie au
FAS, cela cause la trimérisation du FAS s’ensuivant
par l’activation de plusieurs facteurs intra-cellulaires
d’apoptose. Ainsi, tout cela finit par la mort de la
cellule.
Les cellules T peuvent exprimer simultanément les
FAS et les FAS-L, et donc, peuvent simultanément
Les cellules B anergiques interagissent via leur FAS
avec les FAS-L des LT CD4+ provoquant leur propre
apoptose.
Amine LABOUDI @Lab
 114
La maladie auto-immune peut se définir en mettant en
évidence une réaction auto-immune (d’hypersensibilité)
dirigée contre l’organe, à l’origine des manifestations
cliniques. Elle ne peut se définir que si l’on démontre le
rôle pathogène des effecteurs auto-immuns de la MAI:
Auto-anticorps ou cellules auto-réactives.
La démonstration du rôle pathogène de ces effecteurs
auto-immuns se fait in vivo: BAV congénital, ou in vitro
en des modèles expérimentaux: (1) reproduire la
maladie par l’immunisation avec l’auto-Ag; (2) reproduire
la maladie par l’injection d’un auto-anticorps; (3)
transférer la MAI à un animal sain avec les LT et/ou les LB
d’un animal malade.
La définition s’associe également au fait que la
suppression et que la prévention d’une maladie
auto-immune se fait par un traitement
immunosuppresseur.
Enfin, une maladie auto-immune primitive doit être
idiopathique.
Le premier élément important est que la réactivité contre
le soi n’est pas un phénomène strictement pathologique
mais aussi parfois physiologique. Le découplement de la
sensibilité des méthodes de détection des auto-anticorps
a permis de constater que les auto-anticorps existent chez
les sujets normaux.
Par exemple, tous les sérums normaux contiennent des
facteurs rhumatoïdes (anticorps anti-IgG) qui jouent un
rôle dans l’homéostasie du système immunitaire. De plus,
un pourcentage notable de LyBs circulants normaux
présente des récepteurs d’antigènes anti-IgG, avec des
implications dans la réponse normale contre des
antigènes exogènes.
En outre, par divers mécanismes, des stimulations
antigéniques fortes et prolongées, comme au cours des
processus infectieux, augmentent la production
d’auto-anticorps.
Ce n’est donc en général pas la simple présence
d’auto-anticorps qui est pathologique, mais leurs
caractéristiques en terme d’affinité, d’isotype, de
concentration...
Le dépistage des auto-anticorps, qualitatif au début, est
progressivement devenu quantitatif avec une valeur seuil
de signification, définie par rapport à une population de
référence (groupe témoin).
Voir le tableau résumant les critères d’identification de la
pathogénie ou pas d’une auto-immunité.
Amine LABOUDI @Lab
 115
Le système immunitaire tolère bien évidemment le soi,
mais quand certains dysfonctionnements prennent
occurrence, ce même système tournera en une
machinerie enragée qui entamera des attaques
anarchiques du type friendly fire contre l’hôte!
Comme l’on a dit, tout se joue sur la rupture de la
tolérance, qu’elle soit centrale ou périphérique, ou bien sur
la prédisposition à des facteurs bien précis et divers. Nous
allons, dans la section qui suit, en parler un peu.
Amine LABOUDI @Lab
 116

et donc atteinte familiale: La même MAI ou

différentes MAI peuvent être retrouvées chez une
Défaillance lors l’éducation centrale des LBs et LTs par même famille.
dysfonctionnement de la sélection négative. CTLA-4, IL2,
fractions du complément...

La libération massive des antigènes séquestrés suite à

un traumatisme peut entraîner une stimulation
antigénique excessive, ce qui se traduira par une MAI.

L’on a également les Ag d’apparition tardifs qui sont

suspectés rarement de déclencher des MAI, tels que les
spermatozoïdes.

Tout auto-Ag qui n’est pas présenté lors de la vie fœtale,

ne donne pas lieu à une tolérance et risque d’induire
une réponse AI.

La défaillance du système des T régulateurs peut avoir
un impact majeur sur le fonctionnement correct de
l’immunité étant donné que cela entraînera une rupture
de l’inhibition continue appliquée sur les LT CD4+ soit
via les cytokines (IL10, TGF-) ou bien via l’interaction
LAG3/CMHII. Ainsi, l’augmentation de l’expression des
molécules de co-stimulation et de présentation
d’antigène sera favorisée, ce qui agrandira les chances
de tomber dans un contexte auto-immun.
Le facteur infectieux: des Ag microbiens peuvent
présenter un mimétisme moléculaire avec les antigène
du self (RAA).
Les infections virales qui induisent une sur-expression
des molécules du CMH au niveau de certains organes ce
qui les exposent à une lyse par les CTL (DT1).
L’Ag peut induire une réaction inflammatoire chronique,
ce qui favorise l’activation des clones auto-réactifs
présents dans le micro-environnement inflammatoire.

L’imprégnation hormonale: prédominance des MAI

chez le sexe féminin.

Prédisposition génétique complexe: polygénique

( Ex : DID ).

Les gènes impliqués:

,

Amine LABOUDI @Lab

 117
1.1. Diabète insulino-dépedant (type I)
Il existe au moins 19 gènes différents qui déterminent
la susceptibilité de cette pathologie.
Les gènes de contribution majeure sont les allèles
HLA DR et DQ: (1) HLA DR3 et/ou DR4; (2) HLA DQ2
et/ou DQ8. En position 57 de DQB1 la présence
d’acide aspartique confère une résistance.
La pathologie se manifeste par la Production de CTL
spécifiques contre les cellules β des îlots de
Langerhans entraînant leur destruction.
1.2. Maladie cœliaque
C’est une hypersensibilité de type IV, se caractérisant
par:
(1) Diarrhée chronique
avec des signes de malabsorption; (2) Arrêt de la
croissance, (3) anorexie, (4) amaigrissement.
(1) Carence martiale;
(2) carence vitaminique; (3) Hypo-albuminémie; (4)
hypo-magnésémie.
(1) Retard
pubertaire, (2) aménorrhée, (3) Avortements,
stérilité, (4) Fatigue chronique, (5) anémie
réfractaire, (6) aphtose buccale récidivante.
IgA et IgG anti-transglutaminase; IgA et IgG
anti-gliadine native; Ac anti-endomysium plus
spécifique; IFI sur œsophage de singe ou cordon
ombilical humain
Ce sont principalement des connectivites , on distingue:
2.1. Polyarthrite rhumatoïde
C’est une maladie auto-immune entraînant des
inflammations articulaires principalement consistant
en: douleur, tuméfaction, rigidité, déformation... le
tout accompagné par des manifestations
extra-articulaire: cardiaques, pulmonaires, cutanées..
Biologiquement, cette maladie se caractérise par
des anticorps anti-IgG, et anti-CCP (cyclic
citrulinated peptide).
2.2. Syndrome de Gougerot-Sjogren
C’est une atteinte préférentielle des glandes
exocrines (lacrymales et salivaires) provoquée par
une infiltration des LTs, principalement TCD4+ avec
une réponse immunologique de type Th1.
Il en existe 2 formes: l’une primitive isolée, l’autre
secondaire liée à une autre MAI: LES ou PAR.
Biologiquement, ce sont des anticorps
anti-nucléaires, anti-SSA ou anti-SSB (le B est plus
spécifique que le A, mais les 2 ne sont pas spécifiques
à la maladie), avec les anticorps correspondants aux
maladies aux quelles elle est associée en cas de forme
secondaire, tels que: le facteur rhumatoïde si le
syndrome est lié à la Polyarthrite rhumatoïde (PAR)...
2.3. Sclérodermie
C’est une MAI rare mais sérieuse, caractérisée par le
durcissement de la peau vu qu’en plus de précision,
c’est une affection fibrosante touchant le tissu
conjonctif, les vaisseaux et micro-vaisseaux
entraînant des oblitérations.
Biologiquement, elle se caractérise par la présence
d’anticorps anti-Scl70, anti-centromères et
certaines anticorps anormaux «Cryoglobuline» de
type IgG, IgM ayant la capacité de former des
précipités dans le froid et donc causer des troubles de
circulation sanguine évoluant vers des nécroses.
Amine LABOUDI @Lab
 118

2.4. Polymyosite, dermatopolymyosite Le diagnostic immunologique se fait via le dosage

C’est une connectivite caractérisée par une sérologique de l’aspect et de la spécificité des
inflammation et une dégénérescence des fibres anticorps anti-nucléaires (ANN), ils doivent être des
constituant les muscles squelettiques, une maladie anti-Sm/anti-DNAn.
souvent récidivante.

Biologiquement, on trouve des anticorps anti-JO1,

anti-PL7, anti-PL12 avec élévation du taux d’enzymes
musculaires (CPK, LDH, transaminases,
myoglobine...).

2.5. Connectivite mixte, syndrome de SHARP

C’est une maladie inflammatoire chronique qui se
manifeste par des symptômes très variables d’une
personne à l’autre et qui peut toucher tous les
organes.

Les principales manifestations sont des douleurs

articulaires et musculaires, un gonflement des mains
et des doigts et une fatigue. Dans certains cas,
plusieurs autres organes peuvent être touchés.
Les différentes approches diagnostiques biologiques en
auto-immunité sont largement représentées par les
Le terme «mixte» décrit le fait que cette maladie
auto-anticorps alors même que la majorité des lésions
emprunte des symptômes à quatre autres maladies
auto-immunes se font par l’intermédiaire des
de la famille des connectivites (le lupus érythémateux
lymphocytes T et éventuellement des cytokines.
systémique, la sclérodermie, la polymyosite et la
polyarthrite rhumatoïde).
Il n'est pas contestable que certains auto-anticorps soient
la cause directe des lésions, avec des preuves
2.6. Lupus Exanthémateux Disséminé
expérimentales solides, mais ceci est loin d'être la règle et
C’est une maladie qui touche les femmes 9 fois plus
ce n'est pas parce qu'un auto-anticorps est présent dans le
que les hommes, la maladie détient ce nom de «lupus
sérum à une dilution de l'ordre du millionième qu'il est
érythémateux» d’une éruption rougeâtre
nécessairement pathogène. Il peut néanmoins avoir, alors,
caractéristique sur les joues, un signe très fréquent.
un intérêt diagnostique.
Le terme «systémique» est approprié au fait que la
maladie touche plusieurs organes.
Les mécanismes immunopathologiques sont divers et
nous retrouvons tous les types de la classification des
Elle est médiée par des auto-anticorps (anti-DNAn et
hypersensibilités de Gell et Coombs. Bien que des IgE
anti-Sm) et des complexes immuns se déposant en
dirigés contre le soi soient plutôt exceptionnels, dans les
plusieurs niveaux: peau, reins, cerveau.
urticaires chroniques idiopathiques des auto-Ac anti-IgE
C’est la raison pourquoi les manifestations cliniques
et anti-récepteurs de l’IgE ( Fc RI ) ont été mis en
très polymorphes: cutanées, viscérales (rénale,
évidence.
cardiaque articulaire..).

Les lésions tissulaires sont liées aux dépôts de CI à

IgG et de complément ( C1q, C3, C4, C5b-C9 ).

Amine LABOUDI @Lab

119

* Cours d’Immunologie 2018/2019, Centre Mohammed MEHERZI, Faculté de Médecine d’Alger.

* Cours d’immunologie, Hôpital Central de l’Armée, Pr. MEDDOUR.
* Immunopathologie, ECNi.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.
* Cours Maladies Auto-immunes, précis de l’immunologie, Ayoub YAÏCI.

Amine LABOUDI @Lab

Les réponses immunitaires s’articulent autour des 2 grands axes du système immunitaire, l’immunité innée et l’immunité
adaptative, visant essentiellement à protéger l’organisme des infections et du développement tumoral. Pour cette raison,
les déficits immunitaires se traduiront cliniquement par un taux anormalement élevé de type de pathologies.

C’est vrai qu’en première vue, la connexion entre les syndromes d’immunodéficience et les néoplasies du système
lymphoïde n’est pas apparente: l’immunodéficience est caractérisée par des... déficiences, voir des absences, alors que
les néoplasies reflètent une prolifération. Donc, pourquoi traitées dans le même chapitre? La relation entre ces 2 types de
désordres immunitaires démontre l’intégration et la complémentarité dans le fonctionnement du système immunitaire.
Les déficiences affligent la capacité et garder la croissance des éléments du système immunitaire sous contrôle. Par
conséquent, les immunodéficiences sont des terrains fertiles pour les néoplasies.

Comme l’on a appris dans les chapitres précédents, la réponse du système immunitaire est médiée par les cellules T et B,
les NK, les lignées myéloïdes, les cellules dendritiques, et le système complément.
Les interactions entre ces cellules, leurs médiateurs solubles (anticorps et
cytokines), et les compléments sont strictement contrôlées. Le désordre touchant
le développement et la différenciation de ces cellules, la synthèse de leurs produits,
et les interactions entre eux peut causer des immunodéficiences cliniquement
symptomatiques.

De nos jours, l’information gagnée de l’analyse de ces rares cas

d’immunodéficience et de néoplasie lymphoïde à l’échelle moléculaire est
appliquée dans l’élaboration de leurs traitements, voire même dans le
développement des immunothérapies pour les maladies auto-immunes et des
tumeurs malignes lymphoïdes et non-lymphoïdes.

Amine LABOUDI @Lab

 121

Ils sont plus fréquents dans les populations à forte

consanguinité.

Un déficit immunitaire est constitué lorsque l’insuffisance

La capacité de réponse immunitaire peut être déprimée
d’une ou de plusieurs fonctions immunologiques
de façon non-spécifique par de de nombreux facteurs.
s’accompagne de manifestations pathologiques.
En particulier, l’IMC peut être altérée par la malnutrition,
même au degré atteint dans les régions urbaines des
Les immunodéficiences sont divisées en 2 majeures
pays les plus riches au monde.
catégories: (1) Immunodéficiences primaires; (2)
Immunodéficience secondaire conséquence d’infections
Il n’est pas rare également que des maladies virales à
virales, d’affections malignes; de malnutrition; de
l’exemple de la rougeole, de la maladie de Newcastle
traitements immunosuppresseurs.
des poulets et plein d’autres dépriment l’immunité. Le
virus immunosuppresseur le plus notoire est bien le
virus d’immunodéficience humaine (VIH).
De multiples états d’immunodéficience des humains qui
ne sont pas secondaires à des facteurs
L’on trouve aussi comme provoquant
environnementaux ont été reconnus. Nous avons
d’immunodéficience de nombreux agents
précédemment souligné la façon selon laquelle
thérapeutiques, tels que les rayons X, les médicaments
l’interaction entre le complément, les anticorps et les
cytotoxiques et les corticostéroïdes... des affections
cellules phagocytaires constitue la base d’un
lymphoprolifératives B, telles que la leucémie
mécanisme de défense tripartite contre les infections
lymphoïde chronique...
pyogéniques (formant du pus) par des bactéries
requérant d’être opsonisées avant d’être phagocytées. Il
n’est pas surprenant que le déficit d’un de ces facteurs
puisse prédisposer l’individu atteint aux infections
répétées de ce type. Les patients souffrant d’un déficit
en cellules T ont bien évidemment des infections d’un Tout en premier, il faut noter que les déficits immunitaires
type différent, car ils sont sensibles aux virus, aux primitifs et secondaires donnent le même spectre de
bactéries intracellulaires et aux parasites normalement manifestations: infections persistantes, sévères et
éradiqués par l’immunité à médiation cellulaire (IMC). récurrentes.

Pour faire simple, l’on définit les déficits immunitaires

primaires de la manière suivante, ce sont l’expression Des infections à germes intracellulaires;
des défauts intrinsèques des cellules du système mycobactéries, candida, Pneumocysitis jirovecci;
immunitaire. Ils sont dus, pour la plupart d’entre eux, à survenant dès les premiers mois de la vie.
diverses mutations des gènes codant pour des =>Des infections à germes pyogènes;
molécules essentielles pour le fonctionnement de ce pneumocoques, Haemophilus, touchant surtout la
système. sphère ORL et les poumons survenant après le 6eme
mois chez l’enfant, rarement chez l’adulte, dans les
Ces déficits bien que rares. Cependant, plus de 300 déficits immunitaires humoraux.
types ont été identifiés, ils imposent un diagnostic =>Des infections répétées atypiques «sans pus» ou
précoce, élément majeur du pronostic de ces granulomatose de la peau, des poumons, de l’os,
pathologies dont l’issue est généralement fatale en cas du périoste.
d’absence de traitement. =>Infections bactériennes récurrentes; surtout à
Neisseria.

Amine LABOUDI @Lab

 122
Cytopénies, vascularites, lupus... décrits dans certains
déficits immunitaires primaires.
Des ganglions, amygdales dans les déficits humoraux et
cellulaires ou bien du thymus au cours des déficits
profonds de l’immunité cellulaire.
Observé au cours de nombreux déficits humoraux ou
cellulaires mais il est, rarement, inaugural.
Il est souvent de type non hodgkinien parfois lié à une
infection à EBV .
Ce sont des néoplasies solides dues à un défaut de
réparation chromosomique, comme dans
l’ataxie-télangiectasie.
=>Syndrome malformatif, retard mental, signes
neurologiques qui peuvent constituer des signes
d’orientation .
=>Cas connu ou suspecté dans la famille ou la fratrie.
1.1. Déficits immunitaires combinés sévères (DICS):
On les classe selon le type cellulaire touché en: (1) Déficits
immunitaires combinés, (2) Déficits immunitaires à
prédominance humorale, (3) Déficits des cellules
phagocytaires, (4) Déficits immunitaires avec
manifestations syndromiques
Les DIC sont définis par une lymphopénie T et/ou un
défaut fonctionnel des LTs. Ils se révèlent plus
tardivement dans la vie que les DIC sévères qu’on
traitera par la suite.
Ces déficits immunitaires sont caractérisés sur le plan
clinique par la survenue, à âge précoce, d’infections
récurrentes et sévères, bactériennes et fongiques
opportunistes à parasitisme intracellulaire (Candida,
Pneumocystis jirovecci, Toxoplasma gondii,
mycobactéries). Il existe parfois des manifestations
auto-immunes et des néoplasies.
Un retard de croissance est souvent retrouvé. Les
vaccinations à germes vivants, même atténués, sont
contre-indiquées car elles peuvent provoquer des
maladies mortelles: BCGite généralisée.
La transfusion de sang total ou de ses dérivés est,
également, contre-indiquée, risque de GVH.
Lorsqu’une transfusion sanguine est impérative, il faut
utiliser du sang déleucocyté ou irradié.
Immunologiquement parlant, C’est une lymphopénie
touchant surtout les LTs. L’absence ou diminution des
réponses prolifératives (mitogènes, anti-CD3 ou
antigènes spécifiques), tout cela associé à un déficit
global en Ig.
Les déficits immunitaires combinés sont, à leur tour,
subdivisés en: Déficits immunitaires combinés sévères,
déficits d’expression ds molécules HLA de classe II,
Syndrome d’Ommen
Le DICS constitue un groupe hétéogène de maladies
impliquant une immunodéficience des cellules T avec
ou sans immunodéficience des cellules B ou même
NK, dues à l’un quelconque de plusieurs défauts
génétiques.
Ces cas sont caractérisés par une lymphopénie sévère
avec un déficit de l’immunité humorale. Les enfants
atteints présentent tôt dans leur vie des infections
récidivantes.
Amine LABOUDI @Lab
123
Ces enfants ne survivent pas au-delà de la première
année de vie, sauf si leur système immunitaire est
reconstitué par transplantation de moelle osseuse.
En effet, Le DICS peut être lié à l’X ou autosomique
récessif, mais plus de la moitié des cas sont liés à l’X
et sont dus à la mutation de certains gènes qu’on
détaillera un peu plus bas, ce qui importe, c’est qu’en
se basant sur ce fond génétique, l’on a pu identifier 4
groupes de DICS:
=> T(-)B(-)NK(+) SCID.
=> T(-)B(+)NK(-) SCID..
=> T(-)B(+)NK(+) SCID.
=> T(-)B(-)NK(-) SCID.
Il peut être du soit à un déficit en RAG-1/-2
(Recombination Activating Gene), soit à un déficit
en ARTEMIS.
=> Déficit en RAG: Les RAG1/2 sont des
enzymes retreintes aux lymphocytes T et B. Le
déficit en RAG est à transmision autosomique
récessive, ces enzymes sont impliquées dans la
recombinaison VDJ des gènes des Ig et du TCR,
et donc leur déficit causera un défaut de ce
mécanisme.
Les mutations des gènes RAG1 ou RAG2
induisent un taux diminué de LT et de LBs en
gardant un taux normal de NK.
=> Déficit en ARTEMIS: l’Artemis est une
enzyme qui se complexe avec DNA-PKcs qui a
une rôle dans l’ouverture de l’épingle à cheveux
lors de la multiplication.
Un déficit d’ARTEMIS cause un défaut de
recombinaison des gènes VDJ.
Cela peut être dû au déficit de la chaîne gamma
commune via une mutation du gène responsable
X1, ou bien dû à un déficit en JAK3.
=> Déficit en SCID X1: c’est le plus fréquent des
SCID (50%), sa transmission est liée au sexe, il
consiste en un déficit de la chaîne γc.
=> Déficit en JAK3: Le déficit au JAK3 a un
phénoype identique au SCID X1. parcontre, il est
à transmission autosomique récessive.
Sur le plan immunologique, il consiste en un déficit
des LT et NK associés, les LB toujours présents
avec absence de transduction du signal après
liaison aux cytokines.
Déficit de la chaîne alpha du récepteur de l’IL7
C’est engendré par le déficit en adénosine
déaminase (ADA), 20% de ces DICS sont à
transmission autosomique récessive, l’ADA est une
enzyme intervenant dans le métabolisme des
purines. Le défaut de l’ADA entraîne une
accumulation de l’ATP dans les GR et les
lymphocytes, ce qui explique le fait qu’on aura une
déplétion des LT, LB et NK, c’est la lymphotoxicité.
1.2. Déficits d’expressions des molécules HLA de
classe II:
C’est le «syndrome du lymphocyte dénudé», une
forme rare de déficit immunitaire présente surout
dans les populations Maghrébines, comme son
second nom l’indique, elle est due à un déficit de
régulation transcriptionnelle des gènes codant les
molécules HLA II.
Il est à transmission autosomique récessive.
Amine LABOUDI @Lab
124

Cliniquement, il se manifeste dès la 1ere année par

des infections broncho-pulmonaires à répétition,
diarrhée chronique.
L’évolution clinique est marquée par la dénutrition
et la déshydratation secondaire à la diarrhée
chronique et par la survenue fréquente d’hépatite et
de cholangite souvent secondaire à une infection à
cryptosporidies, de méningo-encéphalites virale.
1.3. Syndrome d’OMMMEN:
Ce syndrome fait référence à une présentation
clinique dans laquelle des enfants ont une
immunodéficience sévère à n’importe quel type de
pathogène, tout avec des tissus lymphoïdes
hypervolumineux (adénopathies), de hauts taux d’IgE
et d’éosinophiles dans la circulation périphérique.

Sur le plan immunologique, Absence ou expression

très faible des molécules HLA II sur les cellules qui
normalement les expriment de façon constitutive
(CPA, LyB), et absence d’expression de ces molécules
sur les cellules où l’expression est induite après
activation (LyT).

Cette expression est, dans l’ordinaire, nécessaire pour

la sélection des cellules CD4+ dans le thymus. Et donc,
en ayant ce déficit, peu de cellules se développent, et
celles qui se développent sont stimulées de façon
inadéquate par les cellules présentatrices d’antigène
dépourvues de molécules HLA II.

L’on aura le nombre de LyT qui est normal, mais il

existe une profonde lymphopénie TCD4+. La réponse
proliférative et la production d’Ac en réponse aux
antigènes sont altérées.
Génétiquement, cela est dû à des mutations
La réponse proliférative aux mitogènes est hypomorphiques des gènes RAG1, RAG2, Artémis.
conservée. Il existe le plus souvent une Les protéines sont donc exprimées faiblement
hypogammaglobulinémie.

L’origine génétique s’occultant derrière un tel déficit Les déficits de l’immunité humorale (DIH) sont
est le défaut de l’un des facteurs régulant la caractérisés par des infections récurrentes à germes à
transcription des molécules HLA de classe II: RFXANK, parasitisme extracellulaire obligatoire, essentiellement
RFXAP, RFX5, CIITA. pyogènes : streptocoques, méningocques,
pseudomonas.

Ces déficits se manifestent avant tout par des infections

électives à localisations ORL, broncho-pulmonaire,
sinus, méninges...

Il s’agit d’infections répétées impliquant des bactéries

encapsulées. Des diarrhées et retards de croissance
sont également possibles, mais rarement au premier
plan.

Amine LABOUDI @Lab

 125
L’on trouve également une fréquence élevée de
septicémie et de gastroentérites (giardiase lambliase).
Encore plus, et très important à savoir, si un DIH lié à un
défaut des lyB peut être diagnostiqué à tout âge, il faut
retenir que les symptômes ne commencent à
apparaître qu’après 6 mois, en raison de la protection
prodiguée par les anticorps de la mère jusqu’à cet âge.
C’est pour cela que le diagnostic est souvent posé en
retard, plusieurs années après le premier symptôme...
Sur le plan immunologique, l’on trouve une atteinte du
développement des LyB et absence de réponse B aux
LyT.
On classe les DIH en 4 types: (1) Agammaglobulinémie;
(2) Déficit en IgA; (3) Déficit immunitaire commun
variable (Common Variable Immunodeficency, CVID); (4)
Syndromes d’hyper IgM.
2.1. Agammaglobulinémies:
La maladie de BRUTON est l’un des syndromes
immunodéficitaires dus à une mutation sur le
chromosome X, elle présente 90% des
agammaglobulinémies, la mutation porte sur le
gène de la tyrosine kinase de BRUTON (Btk), qui
est exprimé précocement lors du développement
des cellules B et qui est crucial pour la lignée de
LyB.
En effet, le majeur défaut réside en l’incapacité des
cellules pré-B, présentes dans la moelle osseuse,
de se développer en cellules B matures étant
donné que la Btk est essentielle pour la
transduction du signal lancé par le récepteur
pré-BCR pour le développement de la même
cellule. Sans ce signal spécifique, la cellule pré-B
demeure bloquée.
Seul le X non-muté est actif chez les filles
porteuses de la maladie. Cependant, le garçon
atteint est protégé durant les 1ers mois de la vie
par les IgG maternelles, la maladie se révèle assez
tôt (6 à 10 mois) par des infections bactériennes
sévères et récidivantes à localisation,
essentiellement, respiratoire ayant pour
complications des bronchiectasies, parfois
troubles digestifs.
Ce sont des agammaglobulinémies congénitales à
transmission autosomiques récessives dont le
mécanisme d’occurrence n’a aucune relation avec
la mutation du gène codant pour la Btk.
En contre part, elle sont dues à:
=>Des mutations de gènes codant pour les
chaînes µ ou λ5 ou V-préB.
=>Mutation du gène codant Ig-α.
=>Mutation du gène codant Ig-β.
=>Mutation du gène codant BLNK (molécule
adaptatrice qui intervient dans le signal BCR
nécessaire pour le passage du stade pro-B au
stade pré-B).
Immunologiquement, l’on trouve: (1)e un taux
effondré des Ig (IgG < 2g/l) avec absence des
autres classes et sous-classes d’Ig; (2) MO et OLP
ne contiennent pas de plasmocytes; (3) Absence
de LyB circulants (<2%); (4) Les LyT sont en
nombre normal et sont fonctionnels; (5)
L’immunité à médiation cellulaire est conservée; (6)
Le myélogramme montre des cellules bloquées au
stade pro-B.
2.2. Déficit en IgA:
Il est dû à l’incapacité des lymphocytes porteurs d’IgA
de se différencier en plasmocytes, il est relativement
fréquent en touchant environ 1/700 des caucasiens
(1/18000 japonais).
La transmission est dite autosomique récessive ou
dominante, dans certaines familles. Le plus souvent
asymptomatique, parfois, on trouve les sujets
atteints d’infections respiratoires ou digestives.
L’on trouve également une absence totale ou
quasi-totale d’IgA sans déficit des autres classes d’Ig.
Parfois un déficit en IgG2 ou IgG3 est associé.
Il faut être prudent avant d’affirmer un déficit en IgA
car le taux normal est atteint vers l’âge de 7ans,
parfois plus tard.
Amine LABOUDI @Lab
 126
Les manifestations auto-immunes: PR, lupus,
thyroïdite de Hashimoto, maladie cœliaque.
L’on doit savoir que des anticorps anti-IgA sont
souvent détectables, mais on ignore si ces anticorps
empêchent le développement du système IgA, ou si
l’absence du système IgA permet au corps de
produire des anticorps contre les déterminants
exogènes immunologiquement apparentés aux IgA.
Dans tous les cas, on définit le mécanisme
d’apparition d’un tel déficit via 2 procédures:
=> Défaut de switch ou échec de différenciation
terminale en plasmocytes producteurs d’IgA.
=> Dans plus de 50% des cas : Ac anti-IgA, risque
de choc anaphylactique, la perfusion d’Ig étant
contre-indiquée.
2.3. Déficit immunitaire commun variable (Common
Variable Immunodeficiency, CVID):
C’est la forme la plus fréquente d’immunodéficience
après celle du déficit en IgA, mais c’est aussi la forme
la moins caractérisée.
Il s’agit d’une affection cliniquement et
étiopathogéniquement hétérogène, apparue
habituellement chez les adultes, généralement à la
2eme ou 3eme décade.
La symptomatologie consiste en un déficit humoral:
infections pulmonaires, à germes pyogènes,
dilatation des bronches, infections
gastro-intestinales avec une incidence élevée de
maladies auto-immunes et d’affections malignes,
particulièrement du système lymphoïde (syndromes
lymphoprolifératifs).
Les manifestations auto-immunes sont présentées
par des anémies hémolytiques et des
thrombopénies.
Comment cela se produit-il? Ce déficit est dû
probablement à une transduction inadéquate du
signal de la cellule T, entraînant des interactions
imparfaites entre les cellules T et les cellules B. En
l’absence d’interactions appropriées avec les cellules
T , il se produit une différenciation terminale
défectueuse des cellules B en plasmocytes en
certains cas, une capacité à sécréter des anticorps
défectueux dans d’autres cas. La base génétique de
cette affection est toujours inconnue, mais une
grande proportion de patients possèdent les mêmes
haplotypes que les patients atteints de déficit en IgA,
ce qui suggère un désordre sous-jacent commun.
Sur le plan immunologique, f
=> Anomalie de la production d’Ac.
=>Taux des LB normal ou diminué (> 2%)
=>Le taux des Ig peut être normal ou diminué
touchant surtout les IgA.
=>Rapport TCD4+/TCD8+ diminué.
=>Plusieurs membres d’une même famille : CVID ou
déficit en IgA.
2.4. Syndrome d’hyper IgM:
Les syndromes d’hyper IgM sont liés à des mutations
dans les gènes impliqués dans la commutation
isotypique et parfois également dans les
hypermutations somatiques.
Ces syndromes se caractérisent par un taux d’IgM
normal ou augmenté, avec des taux d’IgG et IgA
diminués ou indétectables. Le taux des LyB est
habituellement normal.
On en distingue 2 sous-types: (1) 70% sont de
transmission liée à l’X : celui là est classé parmi les
déficits immunitaires combinés; (2) 30% à
transmission autosomique récessive: Mutations:
CD40, AID ou UNG.
Il est dû à la mutation du gène CD40L qui est
exprimé sur les LyT activés. Ainsi, La liaison du
CD40L au CD40 sur les LyB, nécessaire pour le
switch, ne sera pas effectuée.
On en distingue 3 causes génétiques: (1) Mutation
de la “activation-induced cytidine deaminase”
(AID), enzyme nécessaire pour le switch et les
Amine LABOUDI @Lab
 127
hypermutations somatiques. L’AID est exprimée
électivement dans les centres germinatifs et elle
est induite dans les LyB par stimulation avec LPS,
CD40L et les cytokines appropriées. (2) Mutation
du CD40; (3) Mutation de l’UNG: Uracyl DNA
glycosylase
Les déficits quantitatifs en neutrophiles entraînent à
l’évidence des infectinos récurrentes, habituellement
dues à des organismes endogènes.
Les déficits primaires du nombre de neutrophiles sont
rares, la plupart des déficits en neutrophiles sont dus à
des traitements par des médicaments cytotoxiques,
habituellement pour des maladies malignes. Comme on
peut s’y attendre, ces patients sont exposés à des
infections pyogéniques, mais non à des maladies
parasitaires, virales ou fongiques.
On en distingue: (1) La neutropénie congénitale; (2) La
neutropénie cyclique; (3) Le déficit de mobilité; (4) Le
défaut de fonction et de formation des granules des
PNNs.
Qu’est ce qu’une neutropénie?
On parle de neutropénie si le taux est: <1000/mm3 de
2-12 mois et <1500/mm3 après 1an.
Ces enfants présentent des infections bactériennes
(Staphylocoques, Streptocoques) et mycotiques.
Le risque est faible quand le taux est >1000/mm3,
modéré entre 500-1000/mm3 et il est important quand
le taux est <500/mm3.
3.1. Neutropénie congénitale:
Neutropénie à < 200/mm3 avec arrêt de la
différenciation au stade promyélocyte.
3.2. Neutropénie cyclique:
Elle est à transmission autosomique dominante, due
à la mutation du gène ELA2.
Des neutropénies durant 3-6j, tous les 21 j avec un
taux de PNN à la limite inférieure de la normale, voire
nul. Il est à citer que 30% des patients avec
neutropénie cyclique ont des cycles de 14 à 36j.
Durant la période de neutropénie sévère : infections
sévères mais en dehors de cette période, aucune
symptomatologie.
Biologiquement, le G-CSF : 1-5 ug/kg/j réduit la
période de neutropénie.
3.3. Déficit de mobilité:
Il est du à un déficit en LFA-1 (CD11a/CD18) :
molécule d’adhésion exprimée sur les leucocytes.
Ce déficit est le résultat de l’absence de la
molécule CD18 (chaîne 2 intégrine).
La transmission autosomique récessive: mutation
du gène ITGB2 codant CD18. Le déficit
d’expression du CD18 se perçoit variable sur les
leucocytes:
=>Formes sévères <1%.
=>Formes modérées ≈ 1-10%.
Il en résulte un déficit de mobilité, d’adhérence et
d’endocytose.
Les patients présentent des infections cutanées,
des gingivites, des fistules intestinales et
péri-anales. Dans les formes les plus sévères :
omphalite, chute du cordon ombilical retardée,
septicémie.
Cela est accompagné d’une hyperleucocytose
à >100000/mm3 typique.
Il est décrit chez des enfants d’origine
palestinienne. La symptomatologie consiste en
une périodontite, un retard mental et une petite
Amine LABOUDI @Lab
 128
taille.
La transmission est autosomique récessive, due à
une mutation de FLJ11320 qui code pour «GDP-
fucose transporter». En absence de celui-ci, la
molécule sialyl-Lewis, ligand des sélectines (CD15)
n’est pas produite.
Diagnostic: défaut d’expression du CD15.
Il est caractérisé d’un phénotype identique au LAD,
avec un plus d’hémorragies. Il est du à un défaut
d’activation des intégrines.
La transmission est autosomique récessive: mutation
du gène KINDLIN 3.
3.4. Défaut de formation et de fonction des
granules des PNNs:
C’est la maladie granulomateuse chronique, appelée
également granulomatose septique chronique. C’est
une affection rare dans laquelle les monocytes et les
polynucléaires échouent à produire les dérivés
réactifs de l’oxygène nécessaires à la mise à mort
intracellulaires des organismes phagocytés.
Cliniquement, elle se manifeste depuis le 1er mois de
vie par:
=>Infections sévères et récidivantes, surtout, à
micro-organismes producteurs de catalase qui
restent au niveau des cellules phagocytaires:
formation de granulomes (Staphylocoques,
Bacilles Gram -, Aspergillus).
=>Infections cutanées: pyodermite.
=>Infections des ganglions: adénite suppurée.
=>Infections au niveau des poumons et du foie
(abcès).
=>Hépatosplénomégalie habituelle.
Histologiquement, les lésions comportent une
réaction granulomateuse.
Sur le plan immunologique, Immunité cellulaire et
humorale sont normales. L’on trouve parfois une
hypergammaglobulinémie et une hyperleucocytose.
PNN : activité phagocytaire pratiquement normale,
activité bactéricide diminuée : anomalie des tests de
bactéricidie, avec une incapacité des cellules
phagocytaires à générer les anions superoxydes O2-
et le peroxyde d’hydrogène H2O2.
Physiopathologie:
La NADPH oxydase est constituée de 5 S/U désignées
par phox (phagocyte oxidase):
=>gp91phox et p22phox formant le cytochrome
b558.
=>3 S/U cytosoliques p47phox et p67phox et P40
phox.
Au cours de la phagocytose, les S/U cytosoliques
sont phosphorylées, elles migrent vers la
membrane et se lient au cytochrome b558. Le
complexe, ainsi formé, agit comme une enzyme
catalysant la réaction d’oxydation de la NADPH
oxydase activant la production de O2-.
La Granulomatose Septique Chronique est causée par:
=>La mutation du gène CYBB codant la
gp91phox: forme liée au sexe dans environs 65%
des cas.
=>35 % des cas: transmission autosomique
récessive: (1) Mutation de NCF1 codant p47phox;
(2) Mutation de NCF2 codant p67phox; (3)
Mutation de CYBA codant p22phox; (4) Mutation
de NCF4 codant p40phox.
L’on trouve: (1) Le syndrome de Di-George; (2) (Le
syndrome de Wiskott-Aldrich; (3) Le syndrome
d’ataxie-télégiectasie.
Amine LABOUDI @Lab
 129
4.1. Syndrome de Di-George:
Sur le plan clinique, on trouve:
=>Faciès particulier, implantation basse des
oreilles, hypertélorisme.
=>Malformations cardiaques.
=>Crise de tétanie néonatale.
Sur le plan immunologique:
=>La lymphopénie est inconstante, surtout, au
cours des 1ers mois de la vie.
=>Les LyT sont en nombre réduit.
=>La réponse proliférative aux mitogènes et aux
antigènes est très diminuée.
=>Les LyB sont en nombre normal.
=>Taux des Ig normal ou diminué
=>Délétion 22q11, transmission autosomique
dominante ou mutation de novo.
=>Les formes partielles sont les plus fréquentes.
=>Le pronostic immédiat est conditionné par
l’atteinte cardiaque.
4.2. Syndrome de Wiskott-Aldrich:
C’est une affection rare liée au X associant une
thrombopénie, un eczéma et un déficit
immunitaire (infections fongiques, virales,
bactériennes), avec en particulier une incapacité à
produire des anticorps contre des antigènes
thymo-indépendants.
Elle est due à une mutation de WASP
(Wiskott-Aldrich Syndrome Protein exprimée sur
toutes les cellules hématopoïétiques).
L’atteinte des plaquettes est constante
(thrombopénie + thrombopathie), l’anomalie
s’observe dès le jeune âge, alors que le déficit
immunitaire apparaît plus tard et de façon
progressive.
Les manifestations auto-immunes sont fréquentes,
et l’incidence de pathologies malignes est accrue
chez les patients âgés.
Immunologiquement, on distingue:
=>Taux bas des IgM.
=>Taux des IgG normal ou abaissé.
=>Taux des IgA augmenté.
=>Défaut de production d’Ac anti-polysaccharides
(responsable d’infections à germes encapsulés:
Haemophilus influenzae et pneumococcie).
=>Lymphopénie inconstante, variable selon le
patient et au cours du temps, touchant, surtout,
les LyTCD4+.
=>Réponses prolifératives normales ou abaissées :
mitogènes et antigènes.
=>Réponse proliférative absente ou très faible : Ac
anti-CD3.
=>Le pronostic est sévère , l’évolution est fatale:
Infections (59%), hémorragies (27%) ,
cancers (5%).
4.3. Ataxie-Télangiectasie:
Elle est de transmission autosomique récessive, due à
la mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia
Mutations)
Sur le plan clinique, l’on trouve:
=>Télangiectasies oculaires et cutanées.
=>Ataxie cérébelleuse due à une dégénérescence
des cellules de Purkinje.
=>Susceptibilité à développer des lymphomes et
carcinomes épithéliaux.
=>Infections bronchopulmonaires et ORL.
=>Dégenerescence hypophysaire avec retard de
croissance, hypogonadisme.
=>Association fréquente d’un diabète de type II.
Sur le plan immunologique:
=>Déficit de l’immunité humorale : IgG2, IgA, IgE.
=>Taux des IgM augmenté.
=>Lymphopénie et diminution des réponses
proliférations aux antigènes (touchant,
principalement, les LyT).
=>Taux élevé de l’α-FP, dans 95% des cas.
On parle surtout du Syndrome de Cediak-Higashi
(CHS), il est à transmission autosomique récessive,
due à la mutation de Lyst, qui a un rôle dans la
régulation du trafic lysosomial.
Il se produit des granules géantes dans les cellules
nucléées (absence d’exocytose des granules qui
fusionnent).
Amine LABOUDI @Lab
 130
L’anomalie atteint: Les polynucléaires (déficit du
chimiotactisme, de la dégranulation), les lymphocytes
(altération de la cytotoxicité des LyT et NK), les
mélanocytes (albinisme, photophobie, altération de la
vision nocturne), et les cellules de Schwann
(neuropathie périphérique).
On observe chez Les malades de déficit en Ig, en
complément, ou en phagocytes des infections à germes
pyogènes.
On trouve chez les malades de déficit de l’immunité
cellulaire des infections opportunistes ubiquitaires :
levures, virus germes à parasitisme intracellulaire.
Donc le type d’infection, orientera vers le type
d’exploration à faire.
Il faudra faire un examen clinique soigneux: volume de la
rate, du foie, présence d’amygdales, végétations
adénoïdes, Radio du poumon: volume du thymus.
=>Faire le NFS avec équilibre leucocytaire:
lymphocytes-polynucléaires-monocytes.
=>Tests cutanés (Delayed Cutaneous Hypersensitivity :
DCH). L’hypersensibilité retardée est dépendante des
LyT sensibilisés auparavant par l’antigène. Les
antigènes les plus utilisés : PPD (tuberculine), candida,
anatoxine tétanique, toxine diphtérique: 0,1 ml en
intradermoréaction, Lecture après 48 -72h : induration.
L’on aura donc, La DCH soit positive: informative, ou
bien négative: difficile à interpréter parce que la DCH
est influencée par: l’âge, le traitement par des
stéroïdes.
=>Numération par immunophénotypage
lymphocytaire: T, B et NK en utilisant des Ac
(marqués par des fluorochromes) dirigés contre
les marqueurs spécifiques de chaque population:
Anti-CD3/Anti-CD4 pour les TCD4+, Anti
CD3/anti CD8 pour les TCD8+, Anti-CD19 pour
les lymphocytes B, Anti-CD16/Anti-CD56 pour
les lymphocytes NK.
Nécessite une activation préalable soit par: Des
Mitogènes : PHA (phyto-hémagglutinine), Des
Antigènes : PPD (tuberculine), anatoxine tétanique,
candida albicans selon sensibilisation antérieure.
L’activation des lymphocytes peut être évaluée par:
=>l’expression des Ag d’activation : CD69, CD25,
CD40 Ligand, HLA de classe II.
=>Par la mesure de la prolifération : après 3-5j selon
le stimulant (mitogène: 3j; antigène: 5j) et ce en
mesurant le signal radio-actif généré par
l’incorporation de la thymidine tritiée dans les
cellules qui ont proliféré.
La concentration des Ig varie avec l’âge et
l’environnement et d’un individu à un autre
Des taux normaux d’Ig ne signifient pas qu’il n’y a pas
de déficit en Ac et, dans ce cas, il faut étudier les
réponses anticorps post-vaccinales (Ac antitétanique,
anti-diphtérique) ou post-infectieuses en cas de forte
suspicion de DI.
Un dosage des sous-classes d’IgG ne doit être fait que
si le taux des IgG est dans les normes ou dans les limites
de la normale ou en cas de déficit en Ac (défaut de
réponses aux protéines ou aux polysaccharides) et il
n’est pratiqué qu’après l’âge de 2 ans.
Amine LABOUDI @Lab
 131
3.1. Déficit en ADA:
Détermination de l’activité enzymatique dans les GR.
Déficit de ces enzymes : accumulation intracellulaire
de métabolites des bases puriques lesquels, après
relargage, sont retrouvés à des taux élevés, dans le
sang et les urines (dATP).
3.2. Neutropénie:
On parle de neutropénie si le taux des PNN <
1500/mm3, mais les manifestations cliniques ne
surviennent que si le taux < 300/mm3.
Pour démontrer la neutropénie cyclique : évaluer les
taux 1x/semaine pendant au moins 4 semaines en
notant les symptômes journaliers.
3.3. Granulomatose septique Chronique:
Test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (NBT):
le NBT est un produit de couleur jaune clair qui en
présence d’anions superoxydes (générés par une
NADPH oxydase fonctionnelle) précipite sous forme
de formazan (précipité bleu-violet dans les PNN).
L’absence de précipité permet de faire le diagnostic
de granulomatose septique chronique.
3.4. Déficit en molécules d’adhésion
=> Évaluer l’expression du CD18 pour la suspicion de
LAD 1.
=> Evaluer l’expression du CD15 pour la suspicion de
LAD2.
3.5. Syndrome de Chediak-higashi
Identification de grosses vacuoles dans le cheveu.
1.1.Traitement Antibiotique et Antifongique:
Traitement curatif et préventif.
1.2. Perfusion d’Ig:
Introduite en 1950 : perfusion en IV (tous les 21-30j)
ou en IM toutes les semaines.
La préparation contient surtout : IgG1, IgG2,
faiblement IgG3, absence d’IgG4.
1.3. Drainage postural et kinésithérapie:
Pour éviter les bronchiectasies ou pour retarder leur
évolution au cours des déficits de l’immunité
humorale.
1.4. Limiter l’exposition aux UV et aux radiations
artificielles:
(Radiographie) au cours de l’ataxie-télangiectasie.
Entre personnes génotypiquement identique:
=>SCID: surtout déficit en ADA, dysgénésie
réticulaire.
=>WA, LAD I, déficit en HLA de classe II, neutropénie
congénitale.
=>Syndrome d’Hyper IgM lié au sexe et CHS.
=>La transfusion de GR irradiés n’est pas suffisante
pour éliminer les métabolites toxiques.
=>Déficit en ADA: administration hebdomadaire, ADA
bovine modifiée par conjugaison au PEG.
=>Traitement de choix : greffe de MO.
Amine LABOUDI @Lab
132

* Cours d’Immunologie 2018/2019, Pr. N. KECHOUT, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunopathologie, ECNi.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.

Amine LABOUDI @Lab

En 1980; plusieurs cas de pneumonie inusuelle causée par Pneumocystis jiroveci ont été reportés chez des homosexuels
au niveau de la zone de San Francisco à la Californie. Cela a été suivi de la reconnaissance d’une forme agressive de
sarcome Kaposi dans une similaire population à NewYork City.

Le virus causal fut nommé de différentes appellations au cours du temps jusqu’à ce qu’il soit reconnu officiellement
comme HIV (Human Immunodeficiency Virus) par l’International Committee of Taxonomy , et cela en 1986. Les
recherches s’approfondissent et avancent jusqu’à ce que la première thérapie apparaît en 1994, c’est la combinaison de 2
médicaments (3TC et AZT) qui se révèlent plus efficaces que la prise d’un seul médicament. En 1995, et suite à
l’identification des co-récepteurs CCR5, CXCR4, une trithérapie s’impose, elle consiste en un un «Traitement
Anti-Rétroviral Hautement Actif, HAART».

Depuis l’apparition de ce virus, et jusqu’à nos jours, plus de 30 millions d’individus ont décédé et d’autres 30millions sont
actuellement infectés.

Amine LABOUDI @Lab

 134

charge virale élevée voit sa maladie évoluer plus

rapidement que des patients avec une charge virale plus
basse.

Le SIDA est dû au de l’immunodéficience humaine (VIH),

dont il existe 2 variétés principales: , c’est le
plus répondu et celui qui est responsable de l’épidémie du
SIDA; , retrouvé en Afrique centrale, 40%
d’homologie avec le HIV-1, des isolats de HUV-2 ont
montré que l’Acide nucléique présentait une homologie de
75% avec celui du SIV (Simian Immunodeficiency Virus).

Le VIH-2 pourrait être le prototype du virus qui a été

initialement transmis du singe à l’homme.

Le VIH appartient à la famille des rétro-virus à ARN

(activité rétro-transcriptase), plus particulièrement à la
sous famille d’orthovidiae (forme sphérique et touche les
vertèbres), le genre: Lentivirus (évolution lente).

Le syndrome d’immunodéficience acquise grave est lié au

fait que le virus cible le système immunitaire en infectant
les lymphocytes TCD4+ et les CPAs entraînant la déplétion
et la dysfonction des lymphocytes TCD4, et des CPA
induisant progressivement un déficit et une dépression
profonde de l’immunité cellulaire, ce qui rend le malade
exposé aux infections opportunistes, aux cancers et aux
troubles neurologiques.
La mort est due habituellement à une infection
pulmonaire, mais des complications neurologiques
sérieuses s’observent dans 30% des cas.
Le VIH a une structure à peu près sphérique , Il est
d'environ 120 nm de diamètre (environ 60 fois plus
petit qu'un globule rouge).
Le VIH-1 est composé de deux copies d'ARN simple brin
entouré par une capside conique composée de 2000
copies de la protéine p24 virale.
L’ARN est étroitement lié aux protéines de la
nucléocapside p7/p6 (protège l' ARN d' une digestion
par des nucléases ) et des enzymes essentielles à la
mise au point du virion, telles que la transcriptase
inverse, l'intégrase et la protéase virale.

Le virus est transmis à l’intérieur des cellules T CD4+ et des
macrophages, et de ce fait la maladie est transmise par
du sang ou des produits sanguins, comme cela s’observe
chez les toxicomanes par voie intraveineuse, ou même
sexuellement. Il est à préciser que même si la maladie a
été découverte chez des homosexuels la première fois aux
USA, elle n’a pas de préférence sexuelle. La transmission
sexuelle reste la plus fréquente des causes.
Le virus peut être également transmis d’une mère à son
fœtus, éventualité lors de laquelle le bébé naît avec une
Il est composé aussi d’une matrice constituée d'une
association de la protéine virale p17 assurant l'intégrité
de la particule de virion.
Le virus est encapsulé par l'enveloppe virale qui est
composée de deux couches de phospholipides prélevés
par la membrane de la cellule hôte. Deux
glycoprotéines associées: la gp120 (extramembranaire)
et la gp41 (transmembranaire) ancrent l'enveloppe, et
permet au virus de fusionner avec les cellules cibles
pour initier le cycle infectieux .

Amine LABOUDI @Lab

 135
Le génome de l’ HIV possède 2 domaines LTR, chacun
placé dans une des 2 extrémités. Ces LTR sont requis
pour l’intégration virale, ils font également relais pour
les protéines de régulation.
Quand un LyT est activé par un antigène, une cascade
de réactions engendre l’activation des facteurs de
transcription de la même cellule, ces facteurs se lient en
partie aux sites LTR, ce qui active la transcription de
l’ARN intégré par l’ARN polymérase.
La transcription mène à la synthèse d’un long messager
ARN (ARNm) qui est épissé à des niveaux alternatifs
destinés à la synthèse de différentes protéines.
Les 2 premières protéines synthétisées sont celles
codées par les gènes Tat et Rev. Tat entre dans le
noyau après avoir été produite, à ce niveau, elle agit
comme un facteur de transcription se liant à la région
LTR, ce qui augmente substantiellement la vitesse de la
transcription virale. Rev agit également dans le noyau,
elle se lie à des régions spécifiques dans l’ARNm viral
pour lui permettre un déplacement encore plus rapide
vers le cytoplasme, là où il sera traduit par les
ribosomes.
Quand le transport de l’ARNm s’accélère, moins d’
épissage aura lieu dans le noyau, et les différentes
protéines pourront être synthétisées de ces mêmes
ARNs. En effet Les parties non-épissées servent de
support génétique pour la production d’autres
composants du VIH et pour la traduction des gag et pol,
le gag code pour les p24, p17, et p7/p9; pol code pour
la protéase virale, l’intégrase et la reverse transcriptase.
La protéase.
Ici, l’on résume ce que code chacun des gènes:
=>Le gène tat code pour une protéine qui joue un
rôle dans l’élimination du blocage de la transcriptase.
=>Le gène rev code pour une protéine qui intervient
dans la stabilisation et le transport des ARNm codant
les protéines de structure.
=>Le gène nef code pour une protéine qui module
l’expression membranaire du CD4.
=>Le gène vif code pour une protéine qui participe à
la maturation et à la morphogénèse du virus.
=>Le gène vpr code pour une protéine ayant pour
rôle d’augmenter la vitesse de réplication et l’effet
cytopathogène du virus dans la cellule T.
En 30 ans, depuis l’identification du VIH, plus de 30
millions de décès notés. En 2013: 35 million d’individus VIH
positifs, le taux dans l’Afrique sub-saharienne était de 1/20
adultes, avec environ 3,2 millions d’enfants infectés
mondialement.
Amine LABOUDI @Lab
 136

En 2012, 62 % des femmes enceintes vivantes avec le VIH => Lymphopénie, hypergammaglobulinémie.
bénéficiaient d’une couverture antirétrovirale et le
nombre d’enfants nouvellement infectés a baissé de 35 % /
2009.

Depuis 1995, 14 millions de vies sauvées grâce aux

traitements antirétroviraux.
3.1. Le stade pré-SIDA: ARC (AIDS related
En Algérie, le 1er cas a été reporté en 1985. L’on note 500
nouveaux cas de séropositifs par an durant les trois
dernières années.
Plus de 6000 personnes infectées par le VIH-sida (cas
confirmés) en 2011 dont prés de 2000 jeunes. Ces chiffres
sont sous-évalués à cause d’un dépistage passif (le plus
souvent chez les donneurs de sang).
3.2. Le stade SIDA:
Ce syndrome, après une période d’incubation de 10 à 15
jours, évolue en 2 phases.
La première, phase aiguë de primo-infection, qui dure de
3 à 15 semaines, la charge virale augmente rapidement,
puis diminue du fait de la réponse avec une déplétion
transitoire des CD4+.
complex):
Il s’agit de signes généraux :
=>Fièvre prolongée.
=>Amaigrissement important et non désiré.
=>Diarrhées chroniques importantes.
=>Sueurs nocturnes.
=>Infections banales (candidoses pharyngées) .
Survenue d’infections à germes opportunistes
graves, de néoplasies et de manifestations
neurologiques qui sont le témoin d’une réplication
virale active et d’un déficit immunitaire profond.
Biologiquement, le taux de lymphocytes TCD4+
frôle les 200 cellules / mm3.
consistent en des
Cryptococcose, Cytomégalovirose (CMV) disséminée,
Tuberculose, Zona…

La deuxième, phase chronique, se caractérisant par 4

présentées par: (1) le
stades caractéristiques distingués à base du taux des T
sarcome de Kaposi qui est une tumeur des cellules
CD4+ et de l’évolution clinique.
endothéliales vasculaires entraînant une induration
pourpre de la peau; (2) Lymphomes non
Hodgkiniens.
Syndrome d’allure grippale: fièvre, asthénie,
courbatures, sueur, arthralgies et dans certains cas une
comme des
pharyngite.
encéphalites à germes opportunistes : toxoplasmose
cérébrale, des cryptococcoses méningées, des
À ce stade, une antigiénémie p24 peut être retrouvée
encéphalite à CMV, des encéphalite dues à l’action
dans le sang. Des anticorps anti-HIV sont généralement
directe du VIH, des Neuropathies périphériques, des
retrouvés 3 à 12 semaines après cette primo-infection.
lymphomes cérébraux.

C’est une phase qui peut durer 1 à 12 ans, elle se

caractérise par:
=>La présence d’anticorps anti-HIV (séro-positif), sans
manifestations cliniques. L’on retrouve des anomalies
biologiques:: anémie, thrombopénie, leucopénie.

Amine LABOUDI @Lab

 137

Cette phase est marquée par une augmentation rapide

et importante de la charge virale entraînant ainsi une
déplétion transitoire des LyT CD4+ (surtout ceux qui
présentent les récepteurs CCR5), les anticorps anti-VIH
se positivent à partir de la 3eme semaine, alors que les
La glycoprotéine de l’enveloppe gp120 se lie avec
LyT CD8+ se positivent à partir du J4.
avidité aux molécules de surface CD4+. Les cellules T
auxiliaires avec leurs abondantes molécules CD4,
La primo-infection s’accompagne d’une réplication
constituent une cible majeure de l’infection, mais
virale importante qui entraîne une diminution
même la présence faible de CD4 sur les macrophages et
transitoire des LTCD4, cette déplétion touche plus
la microglie les rend sensibles à l’infection, et cette
spécifiquement les LyT CCR5+ résidents au niveau des
sensibilité de la microglie est suspectée d’être un
muqueuses intestinales et uro-génitales et puis les LT
responsable majeur des complications cérébrales de la
CD4+ du sang périphérique et des organes lymphoïdes
maladie. Après la liaison du virus à CD4, la
secondaires. En plus de ce déficit quantitatif, il y a
glycoprotéine gp41 de la membrane virale fusionne
altération des fonctions de sécrétion de l’IL-2 et de
avec le membrane cellulaire et pénètre dans la cellule.
l’IFN-γ et de prolifération LT CD4.
Divers co-récepteurs présents sur la cellule CD4+ sont
nécessaires pour que la fusion soit complète, on parle
En ce qui concerne les LyT CD8+, leur taux augmente
particulièrement des récepteurs CXCR4 et CCR5,
rapidement durant la primo-infection, ils correspondent
comme on peut s’y attendre, les individus dénués du
à des lymphocytes activés qui sont des CTL spécifiques
récepteur CCR5 sont plus résistants à l’infection: la
du VIH, ils ont un rôle important dans la maîtrise de
mutation ou l’absence complète du récepteur a été
l’infection, ils permettent la lyse des cellules infectées
décrite chez 1% des blancs.
et prévenir l’infection de nouvelles cellules, et par
conséquence, la chute de la charge virale plasmatique.
L’on dit donc pour résumer que le virus infecte
Ces LT CD8+ peuvent aussi produire des chimiokines
particulièrement:
inhibitrices de la réplication virale (MIP-1α, MIP-1β,
=>Les LyT CD4+.
RANTES), ces dernières se lient aux récepteurs CCR5
=> Les cellules dendritiques.
bloquant ainsi la l’interaction gp120/CCR5.
=> Les Macrophages, monocytes.
=> Le virus est aussi neurotrope et peut ainsi affecter
1.1. HIV et récepteurs
le système nerveux central.
Le VIH se lie spécifiquement aux molécules: CD4,
CXCR4, CCR5.
Et que cela se fait via l’attachement gp120/CD4 et
gp120/CXCR4 ou gp120/CCR5.
En ce qui concerne le CD4, c’est un récepteur de
haute affinité correspondant à son ligand gp120, le

Amine LABOUDI @Lab

138
CD4 est exprimé en haute densité à la surface des
LTH, et en faible densité sur les CPA. De ce fait, le VIH
peut infiltrer la totalité des tissus humains.
Parlant du CXCR4 (fusine ou X4), se trouvant
particulièrement au niveau des LyT CD4+, il consiste
en un co-récepteur nécessaire pour l’infection du VIH
aux Lymphocytes naïfs dans le stade tardif de la
maladie. Les souches virales sont plus virulentes, et
inductrices de Syncitia.
1.2. Réplication
Concernant le CCR5 (R5), il se localise le plus au
niveau des CPA, et est utilisé comme co-récepteur
pour l’infection virale des cellules macrophagiques
(macrophages, cellules dendritiques, cellules de
LANGERHANS, et effecteurs Th1), cela au cours du
stade précoce de la maladie.
On avait cité, un peu plus haut, qu’une certaine
population minime européenne présente une
meilleure résistance au VIH vu que ses individus sont
dénués du CCR5. Au fait, la raison derrière ce déficit
est bien une mutation génétique de type délétion
survenant au niveau du gène codant pour le
récepteur R5.
Le VIH peut infecter ces cellules via d’autres
récepteurs:
=>L’interaction Fc-RFc: virus recouvert d’Ac peut
se lier au RFc à la surface d’une cellule
(macrophage) et l’interaction Fc-RFc déclenche un
signal d’internalisation.
=>CR-complément: virus opsonisé par le
complément se lie au récepteur du complément à
la surface d’une cellule (macrophage) et
l’interaction Complément-CR déclenche un signal
d’internalisation.
=>Les gangliosylcéramides: À la surface des
cellules des lignées épithéliales (intestinales,
vaginales) et des cellules nerveuses, les
gangliosylcéramides pourraient jouer le rôle de
récepteur au lieu du classique CD4 et ainsi se lier au
gp120.
=>DC-SIGN (DC-Specific ICAM3 Grabing
Non-integrine): récepteur majeur du VIH sur la
cellule dendritique.
Le VIH est un rétrovirus à ARN qui utilise une
transcriptase inverse pour convertir son ARN
génétique en ADN correspondant. Celui-ci est intégré
dans le génome de la cellule infectée, où il peut rester
latent pendant de longues périodes.
Cela se déroule ainsi, la pénétration dans la cellule
cible entraîne la perte de l’enveloppe et la libération
des 2 brins d’ARN après décapsidation. Il y aura par la
suite la transcription de l’ARN viral en ADN proviral
grâce à la transcriptase inverse. Il s’ensuit la
destruction du brin d’ARN par la RNAse et synthèse
du brin complémentaire d’ADN ce qui aboutit à un
ADN double brin.
La molécule double brin néosynthétisée qui peut se
circulariser migre vers le noyau et s’intègre au hasard
au génome de la cellule cible grâce à une
endonucléase virale appelée intégrase.
L’ADN proviral quiescent non productif induit une
infection latente et persistante.
Amine LABOUDI @Lab
 139
L’ADN proviral productif synthétise les messagers
viraux. Les ARNm traduits et les protéines virales
synthétisées, les particules virales sortent par
bourgeonnement après assemblage.
Lorsque le cycle réplicatif est intense, cela aboutit à
la destruction de la cellule hôte. La réplication du
virus nécessite une activation préalable de la cellule
soit par les cytokines (IL1, IL6, IL2 et le TNFα) ou
certains virus tels que le CMV et l’EBV.
1.3. Dynamique de l’activation des LT CD4:
1.4. Mécanismes de déplétion des LT CD4+:
L’on englobe les causes dans 3 tirets majeurs:
Au fur et à mesure que l’infection persiste,
L’incapacité des cellules LyT CD4+ naïfs (CXCR4) de
renouveler la perte accumulée des LyTCD4
mémoires (CCR5, CXCR4) se pose comme un
facteur majeur devant la chute des mécanismes
immunitaires.
qui est la principale
cause de déplétion des LyT Cd4+, elle consiste en
la formation de cellules géantes multi-nucléaires
nommés «Syncitia» par la liaison de la gp120
disposée à la surface des cellules infectées aux
molécules CD4 des cellules non-infectées, ce qui
induit à leur fusion.
Encore plus, l’ , cela
est en propre relation avec l’effet apoptotique des
protéines virales sécrétées.
L’on trouve les protéines, celles codées par le gène
nef, dans le milieu extra-cellulaires et qui sont
néfastes pour les cellules non-infectées.
L’on a également les répercussions négatives de la
réplication massive intra-cellulaire du virus sur le
métabolisme cellulaire. Par exemple: l’inhibition
du proto-oncogène Bcl-2 (facteur de survie
cellulaire).
On a également l’augmentation de l’expression du
Fas-L sur la surface, ce qui accrue l’apoptose
cellulaire, voir cours «Maladies Auto-immunes,
Tolérance Périphérique, Mécanismes de délétion».
L’expansion rapide, chez les patients infectés par le
VIH, les cellules TCD8+ jouent un rôle crucial dans
la réduction de la charge virale, elle pourraient
jouer un rôle important en lysant les cellules CD4+.
L’on trouve l’inhibition de la réplication virale par la
libération de chimiokines antivirales: l’IFN-γ,
MIP-1α, MIP-1β, RANTES.
La lyse des cellules infectées par l’induction de la
voie FAS/FAS-L et la libération des facteurs
cytotoxiques: Perforine, Granzymes...
Les cellules NK attaquent les cellules infectées par
sécrétion de granzyme et de perforine grâce aux:
=> Interactions spécifiques: NKp44/NKp44L.
=>Interaction Fc/FcR avec les anticorps liant les
gp120 exprimées à la surface des cellules
Amine LABOUDI @Lab
 140

infectées, c’est bien l’usage de la cytotoxicité Les boucles V1, V2, V4 sont exposées mais subissent des
cellulaire dépendante des anticorps (Il est bien mutations génétiques , et échappent donc aux AC.
rusé ce Virus... :3). Le site de liaison au co-récepteur au niveau de la gp120 est
=>Interaction ULBP/NKG2D. faiblement formé.

Cependant, l’on distingue un autre site spécifique,

nommée le MPER, un épitope neutralisant, mais qui
tels que la rupture des n’apparaît qu’après la liaison du virus à sa cellule hôte, et
membranes cytoplasmiques lors du donc, l’anticorps doit interagir avec la gp41 et les
bourgeonnement du virus. phospholipides membranaires qui existent sur la cellule
hôte.

Seuls les Ac neutralisants pourraient avoir un rôle

protecteur.

Il s’agit des Ac anti-gp120, et plus précisément des Ac

dirigés contre le site de liaison de la gp120 à la molécule
CD4.

À cette immunité humorale, s’oppose plusieurs obstacles,

Malheureusement, ces Ac ne sont pas efficaces du fait de
principalement en matière d’interaction entre les
l’extrême variabilité du virus qui est liée aux taux élevé
anticorps et leurs épitopes antigéniques spécifiques, l’on
d’erreurs commises par la transcriptase inverse au cours
précise que le gp120 en présente 4... 4 boucles: V1, V2, V3,
de la réplication virale, et donc changement constant et
V4.
imprévisible des boucles antigéniques.

L’on trouve par exemple que l’accès des AC au site gp120

de liaison au CD4 est difficile, étant donnée que la boucle
Les réponse en lymphocytes Tc (CTL) est détectée
V3, un épitope immunodominant, est faiblement exposé.
chez plus de 90% des sujets infectés, un mécanisme
majeur de lutte contre le virus.

Amine LABOUDI @Lab

 141
D’ailleurs, Cette réponse cytotoxique apparaît tôt après
la primo-infection. Il existe une corrélation entre
l’émergence des CTL et la diminution de la charge virale
en phase de primo-infection, et entre des taux
importants de CTL spécifiques du VIH et la faible charge
virale au cours de la phase asymptomatique de
l’infection, ce qui suggère l’éfficacité protectrice de ces
réponses CTL.
Par la suite, on assiste à une diminution de cette
réponse en CTL qui suit la chute en LTCD4+ lorsque ces
derniers sont dépassés par la multiplication virale.
Le VIH échappe à l’action des CTL par au moins trois
voies :
=>Il réduit le nombre de CTL actifs par induction
d’apoptose et par stimulation trop prolongée entraînant
un « épuisement » de ces cellules, comme l’on a déjà
expliqué.
=>il interfère avec la synthèse et le trafic intracellulaire des
molécules de classe I par le biais de la protéine « Nef » ce
qui va entraîner une diminution de l’expression des
molécules HLA I.
=>Il introduit des mutations dans les séquences virales qui
constituent les épitopes reconnus par les CTL et
échappant à leur réponse.
=>Diminution de l’expression des molécules CD4 par le
biais de la protéine virale «Nef» afin d’augmenter
l’infectivité virale en favorisant le bourgeonnement de
virus dont les gp120 membranaire ne sont pas liées au
CD4, ainsi ces derniers seront libres pour former des
syncitia.
En addition, il échappe aux NKs en exprimant toujours les
molécules de HLA E à la surface de la cellule infectée
inhibant ainsi l’action des cellules NKs car elle ne
possèdent pas le motif intra-cytoplasmique reconnu par la
protéine virale «Nef».
Les patients infectés par le VIH développent, dans les
quelques semaines qui suivent, des anticorps contre le
virus. Le taux de cellules CD4+ diminue rapidement après
l’infection, comme l’indique le rapport CD4/CD8. La
charge virale plasmatique, appréciée sur le dosage de
l’ARN du VIH, est aujourd’hui couramment étudiée pour
évaluer et surveiller les patients atteints de VIH.
Le dépistage des sujets infectés repose essentiellement
sur la recherche des AC anti-HIV par des tests
immuno-enzymatiques de type ELISA, manuelle et/ou
automatisée (Chimiluminéscence) en utilisant comme
antigènes :
=>des lysats viraux.
=>des protéines recombinantes.
=>ou des peptides synthétiques correspondants aux
épitopes immunodominants du VIH1 et du VIH2.
Indiqué pour le diagnostic des nouveaux-nés des mères
séropositives et pour le suivi des patients sous
anti-rétroviraux.
Il repose principalement sur :
=>L’évaluation du rapport T4/T8 (CD4/CD8) par
Cymomètre en flux.
=>L’évaluation de la charge virale plasmatique:
nombre de copies d’ARN viral / ml.
=>dosage de l’Ag p24.
La réduction de la charge virale et la prévention des
complication infectieuses constituent certes des objectifs
majeurs du traitement de la maladie à VIH, mais il est
également important de comprendre et prendre en
charge plusieurs aspects.
La survie prolongée dépend de l’utilisation d’agents
antirétroviraux, de l’immunisation et de la
chimioprophylaxie, ainsi que du traitement énergique des
complications infectieuses, malignes et neurologiques.
Dans les antiviraux, il y a plusieurs classes mis-en-point
selon leurs cibles correspondant aux différentes étapes du
Amine LABOUDI @Lab
 142

cycle de réplication virale, l’on trouve:

Empêchent la transcription de l’ARN viral en ADN

pro-viral, on distingue :
=>Analogues nucléosidiques.
=>Non nucléosidiques.
=>Analogues nucléotidiques.

Ils empêchent la protéase de cliver les protéines qui

interviennent dans la fabrication de nouveaux virus
(VIH).

Inhibe le clivage assuré par l’intégrase au niveau de

l’extrémité 3' de l’ADN provirale.

Lors du traitement, une combinaison (trithérapie)

s’annonce nécessaire associant des médicaments de
première ligne:
=> Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI).
=>Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INNTI).
=>Inhibiteurs de la protéase (IPI).

Amine LABOUDI @Lab

143

* Cours d’Immunologie 2018/2019, Dr. AIT HAMOUDI & Dr. CHERGUELAINE, Faculté de Médecine
d’Alger.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.
* IMMUNOLOGIE MEDICALE «L’ESSENTIEL» - Ivan ROITT & Arthur RABSON.

Amine LABOUDI @Lab

On avait discuté durant les chapitres précédents, plus particulièrement en parlant des déficits immunitaires, que la
dysrégulation du système immunitaire peut causer des néoplasies, plus spécifiquement des néoplasies des cellules
lymphoïdes. Cela est applicable pour les patients atteints de déficits immunitaires primaires, de SIDA, voire même ceux
ayant subi des transplantations et qui sont sous traitement immunosuppresseur. Dans de cas similaires, la malignité se
présente surtout en des lymphomes B très agressives, fréquemment associés à des infections à l’EBV.

Même si la transformation maligne d’un élément du système immunitaire peut prendre occurrence en l’absence d’une
déficience cliniquement apparente, quand une tumeur est analysée et détectée à l’échelle moléculaire, la dysrégulation
immunitaire intrinsèque au niveau cellules malignes ou imposée par le milieu extérieur devient évidente.

Dans cette prochaine section, on va essayer de détailler les mécanismes aboutissant et consistant ce type spécial de
tumeurs, nommées «syndromes lymphoprolifératifs».

Amine LABOUDI @Lab

 145
Ce sont des maladies caractérisées par la prolifération
maligne des cellules lymphocytaire T et B. Les tumeurs se
distinguent par:
=> Le caractère monoclonal de la prolifération.
=> L’état de différenciation des cellules qui prolifèrent,
c’est à dire qu’il peut s’agir d’une prolifération
monoclonale homogène sur le plan phénotypique si les
cellules proliférantes sont bloquées au même stade de
différenciation, comme il peut s’agir d’une prolifération
monoclonale hétérogène sur le plan phénotypique si les
cellules proliférantes sont bloquées à différents stades de
différenciation (bien qu’appartenant au même clone).
L’on trouve 2 types de syndromes lymphoprolifératifs
selon le type de cellules lymphoïdes qui les constituent:
=> Les syndromes lymphoprolifératifs T: portant bien
évidemment sur tout ce qui est LyT (précurseurs et
cellules périphériques).
=> Les syndromes lymphoprolifératifs B: portant sur
tout ce qui est LyB (précurseurs et cellules
périphériques).
Les syndromes lymphoprolifératifs peuvent être en
rapport avec:
=> des translocations chromosomiques ou des
délétions chromosomiques ou des mutations
touchant des gènes codant pour des protéines
impliquées dans le contrôle de la prolifération cellulaire.
=> des infections virales, à l’exemple de l’infection à
l’EBV.
Le cours s’intéressera particulièrement aux syndromes
lymphoprolifératifs B, précisément aux γ-pathies
monoclonales, encore appelées immuno-globulinopathies
monoclonales.
Elles représentent une entité pathologique caractérisée
par une prolifération maligne des LB, ces dernières
prolifèrent même en étant à n’importe quel stade:
lymphocytaire, lympho-plasmocytaire, ou plasmocytaire...
Il s’en suivra une production en quantité plus ou moins
importante d’immunoglobulines monoclonales.
En pathologie humaine, on reconnaît surtout: (1) La
maladie de KAHLER, nommée le myélome multiple; (2) La
maladie de WALDENSTROME ou Macroglobulinémie de
WALDENSTROME; (3) La maladie des chaînes lourdes; (4)
La leucémie lymphoïde chronique B (LLC-B).
L’IL-1β, et le TNF-αElle consiste en les proliférations
néoplasiques monoclonales des cellules
plasmocytaires, elle prend occurrence en
prédominance au niveau de la moelle osseuse avec
des lésions disséminées, et se présente sous forme
d’une tumeur solide appelée: le Plasmocytome ou
Lymphome plasmocytaire.
D’une manière similaire aux LyB normaux, les
lymphocytes néoplasiques circulent vers la moelle
osseuse. L’IL6 fonctionne comme un facteur de
croissance autocrine pour les cellules du myélome.
Les cellules néoplasiques peuvent sécréter leurs Igs
continuellement, cette production monoclonale
protéique excessive peut causer plusieurs difficultés
pour le patient, plus même que ce que peut
engendrer cellules malignes, cela est rapport avec les
dépôts de chaînes légères formant l’amylose, ce qui
causera des défaillances organiques.
Donc, l’on disait que cette prolifération
s’accompagne de la production excessive d’une Ig
monoclonale, c’est une IgG monoclonale dans 60%
des cas, une IgA dans 20%, et une IgD dans 1à2% des
cas.
L’Ig monoclonale produite est souvent complète,
exceptionnellement incomplète.
Le produit monoclonal des cellules du myélome est
détecté dans le sérum et les urines. En effet, dans
40% des cas, l’on observe la libération à ces niveaux
Amine LABOUDI @Lab
146

de monomères ou dimères de chaînes légères (κ/λ),

ce sont les protéines de Bence Jones (PBJ).
Exceptionnellement, le MM est non sécrétant:
l’immunoglobuline est dans le cytoplasme des
cellules.
Au niveau sérique, il se fait par électrophorèse. En
cas de présence, l’on remarque un pic monoclonal au
niveau de la zone γ-globulines.

L’identification de la chaîne lourde et la chaîne légère

du composant monoclonal se fait par les techniques
d’immuno-précipitation sur milieu gélifié, telles que
l’immuno-électrophorèse (IEP) et l’immuno-fixation
Le MM touche surtout les sujets ayant dépassé les (IFX).
50ans. Cliniquement, l’on observe comme
symptômes surtout des douleurs et fractures
osseuses, des signes radiologiques de
déminéralisations osseuse, des images de lacunes
ou géodes, les lésions osseuses touchent même la
boite crânienne, lui donnant un aspect de crâne à tir
de plomb.

Comme l’on a dit un peu plus haut, les plasmocytes

malins produisent comme cytokines l’IL-6, L’IL-1β, et
le TNF-α.

L’IL-6 assure leur croissance maligne par action

autocrine, l’on aura une plasmocytose dépassant les
10%. Il faut noter qu’une croissance exagérée des
clones plasmocytaires se fera au dépend des autres
cellules normales lymphoïdes et myéloïdes, causant
ainsi respectivement des hypogammaglobulinémies
et des cytopénies. Les Ig monoclonaux produits sont
inefficaces, ce qui expose le sujet aux différentes
infections, sans en parler des dépôts d’amylose
néfastes qui accompagnent le processus. Au niveau des urines, Sur un échantillon des urines
des 24h, l’on recherche les PBJ via IEP, IFX, ou IDD
L’IL-1β, et le TNF-α sont des cytokines pour identifier la chaîne légère monoclonale.
pro-inflammatoires ayant une action inductrice sur la
fonction des ostéoclastes, ce qui explique la
destruction osseuse qui accompagne le myélome
multiple.

Amine LABOUDI @Lab

 147
C’est une néoplasie monoclonale des cellules B,
l’apparence microscopique est une mixture de
lymphocytes, plasmocytes, et quelque chose entre les 2,
lymphoplasmocytes...
L’on dit donc que c’est une prolifération maligne
monoclonale hétérogène, c’est-à-dire, englobant les
cellules B à tout stade, du plus petit d’eux au plus grand.
Les cellules néoplasiques infiltrent la moelle osseuse, puis
envahissent le foie (Hépatomégalie), la rate
(Splénomégalie), et les ganglions (Adénopathies).
Dans cette maladie, on remarque la production excessive
d’IgM pentamériques (19S), et donc, des Ig d’un poids
moléculaire élevé, ce qui induit une hyperviscosité
sanguine, surtout au niveau des micro-vaisseaux ou la
micro-circulation sanguine demeure perturbée.
Selon l’organe atteint, on distingue les lésions suivantes:
=>Au niveau de la peau, des lésions hémorragiques.
=>Au niveau du cœur, des lésions ischémiques.
=>Au niveau de l’œil, des lésions hémorragiques avec
troubles de la vision, voire cécité.
=>Au niveau du SNC, des crises d’épilepsie, coma,
neuropathies...
Ces Ig monoclonales peuvent avoir une activité
auto-immune, il peut s’agir:
=> d’une IgM anti-IgG, ayant ainsi une activité de
facteur rhumatoïde.
=>d’une IgM anti-antigène érythrocytaire, provoquant
ainsi une anémie hémolytique auto-immune due à des
agglutinines froides. Cela est dû au fait que l’affinité de
ces Ac spécifiquement augmente en basse
température, ceal provoque la cyanose des extrémités,
syndrome de RAYNAUD.
Le diagnostic immunologique se fait par l’électrophorèse,
l’IEP, l’IFX des protéines sériques et urinaires.
Ce sont des proliférations lympho-plasmocytaires avec
production d’Ig monoclonales incomplètes, des chaînes H
incomplètes sans chaînes L associées. L’on distingue 3
types:
3.1. Maladie des chaînes lourdes Alpha (α):
Nommée également, le lymphome méditerranéen vu
sa fréquence dans le pourtour méditerranéen, cette
maladie touche les enfants et les sujets jeunes
(20ans).
La prolifération est lympho-plasmocytaire localisée
au niveau de la muqueuse intestinale avec une
atteinte extensive aux ganglions périphériques
(mésentériques).
Cliniquement et logiquement, la symptomatologie
est digestive sous forme de diarrhées et de syndrome
de malabsorption.
Biologiquement, l’on assiste à une production de
chaînes lourdes Alpha avec une tendance de
polymérisation et sans chaînes légères.
Le diagnostic immunologique repose sur
l’électrophorèse montrant des pics monoclonaux au
niveau de la région bêta et gamma, et sur
l’immunosélection.
Il n’est pas utile de chercher les chaînes lourdes dans
les urines car elles ont tendance à se polymériser.
3.2. Maladie des chaînes lourdes Gamma (γ):
C’est une prolifération lymphoplasmocytaire à
localisation ganglionnaire, splénique et médullaire
sans lésions d’ostéolyse.
Le diagnostic repose sur l’électrophorèse, et pour la
confirmation et l’identification des composants
monoclonaux, l’IEP et l’IFX
3.3. Maladie des chaînes lourdes Mu (µ):
C’est une prolifération lymphoplasmocytaire à
localisation ganglionnaire, splénique et médullaire
sans lésions d’ostéolyse avec la production d’une
chaîne µ monoclonale.
Elle est souvent retrouvée dans un contexte de
leucémie lymphoïde chronique B (LLC-B).
Une maladie à prédominance masculine, touchant les
sujets âgés ayant plus de 50ans. La prolifération est
monoclonale monomorphe.
Amine LABOUDI @Lab
 148

L’on peut l’avoir sous forme d’une prolifération

plasmocytaire où les LBs sont à faible densité en IgM,
IgD ou parfois IgM+, exprimant le phénotype CD19+,
CD20+, CD22+, CD5+,CD23+.
C’est la LLC-B bénigne à évolution lente.

Il peut s’agir également d’une prolifération

pro-lymphocytaire où les LB sont IgM-, IgD- avec la
présence d’une chaîne µ intra-cytoplasmique, la
splénomégalie est très importante.

C’est la LPL-B de mauvais pronostic.

L’infiltration tumorale touche la moelle osseuse, les

ganglions, le foie, et la rate. Le diagnostic repose sur:
=>Le frottis sanguin.
=>L’immunophénotypage par la cytométrie de flux.
=>L’EPP sérique à la recherche d’un composant
monoclonal, qui peut être dans 10% des cas UNE IgM
ou une chaîne µ.

La majorité des cas de cette maladie (65%) est due à

une mutation de type délétion au niveau du
chromosome 13 au niveau du q14.3, une région qui code
pour un certain ARNm dont la fonction est de
«downregulate» la fonction d’un autre ARNm transcrit
du gène bcl-2 qui est responsable d’allonger la vie
cellulaire en interférant avec les gènes d’apoptose. Tout
cela explique d’où vient la prolifération excessive des
LBs.

Un autre sous-groupe de cette maladie est dû à des

mutations au niveau des gènes codant pour les Ig.

Elle peut se compliquer en un déficit immunitaire

secondaire à l’hypogammaglobulinémie, ou d’une
anémie auto-immune.

Amine LABOUDI @Lab

149

* Cours d’Immunologie, Dr. BENYAHIA, Faculté de Médecine d’Alger.

* Cours d’Immunologie, Pr. ABBADI, Faculté de Médecine d’Alger.
* IMMUNOLGY «A SHORT COURSE», 7th Edition - Richard COICO & Geoffrey SUNSHINE.

Amine LABOUDI @Lab

Le terme de biothérapie recouvre les stratégies thérapeutiques très hétérogènes, dont certaines très innovantes et en
développement, sont encore du domaine de la recherche clinique.

On en distingue plusieurs types, à l’exemple des thérapies moléculaires qui utilisent des immunoglobulines polyclonales,
des anticorps monoclonaux, des interleukines, de chimiokines et de petites molécules ciblant des voies de signalisation,
ou des thérapies cellulaires et géniques concernant des produits cellulaires manipulés ex vivo avant d’être administrés au
patients, ou bien même des vaccins génétiques et d’autres thérapies géniques qui exercent directement leur action in
vivo.

Du fait de l’évolution de la réglementation européenne en matière de médicaments de thérapie innovante (MTI), il est
préférable d’utiliser les termes «biomédicaments» pour les protéines thérapeutiques et «médicaments vivants» pour la
thérapie cellulaire et la thérapie génique.

Amine LABOUDI @Lab

 151
Les thérapeutiques immunologiques, connues sous le
nom de biothérapie, font appel à des substances
essentiellement biologiques à fonction de manipuler le
système immunitaire d’un patient afin d’obtenir des
résultats bénéfiques.
Ces substances sont utilisées soit pour obtenir une
protection vis-à-vis d’une maladie déterminée par
l’instauration d’une immunité spécifique de façons passive
via sérothérapies, séroprophylaxie, immunothérapie
cellulaire ou active via la vaccination. Soit pour moduler
de façon positive ou négative la réponse immunitaire
comme cela est le cas lors des hypersensibilités et des
processus tumoraux.
Les moyens thérapeutiques utilisées en biothérapie sont
surtout:
=> Les antigènes viraux.
=> Les anticorps.
=> Les cellules immuntaires modifiées (CD, LT).
=> Les extraits allergéniques.
=> Les molécules immunomodulatrices.
=> Les immunosuppresseurs.
C’est une préparation antigénique artificielle
administrée pour un sujet dans le but de provoquer une
réponse immunitaire (humorale et/ou cellulaire)
primaire. Ainsi, il sera protégé contre l’infection
naturelle du même pathogène spécifique, réel et
virulent, cela permettre d’atténuer les conséquences
pathologiques.
Ces substances peuvent être utilisées pour la
prévention des maladies infectieuses à l’exception de la
rage.
Certains vaccins sont utilisés sur toute la population,
d’autres sont réservés à des groupes à risque (fièvre
jaune pour les voyageurs, anti-hépatite B pour le
personnel médical, rage pour les vétérinaires).
Le calendrier vaccinal est racé par et établi par l’OMS, il
prend en compte des facteurs divers, tels que l’âge, les
doses requises, l’exposition, la gravité de la maladie...
Le vaccin doit être sans danger, et conférer une bonne
immunité humorale contre les bactéries à
multiplication extra-cellulaire, toxines) ou cellulaire
(bactéries à multiplication intra-cellulaire : BK).
Les facteurs influençant la vaccination sont bien: (1) la
nature de l’antigène vaccinal (micro-organismes
entiers vivants ou tués, vaccins géniques à ADN,
vaccins sous-unitaires purifiés...); (2) Le voie
d’administration orale, parentérale et trans-cutanée; (3)
l’utilisation d’adjuvants...
Dans le tableau qui suit, on va plus ou moins détailler
les différents types de vaccins.
Amine LABOUDI @Lab
152

Amine LABOUDI @Lab

 153

L’on distingue les anticorps monoclonaux et les

L’administration d’anticorps confère une immunité anticorps polyclonaux.
passive immédiate, ces derniers sont utilisés dans une
double visée thérapeutique et prophylactique.

Cependant, cette voie immunologique est de plus en

plus délaissée vu le progrès des vaccins et antibiotiques,
à l’exception de la sérothérapie anti-venimeuse.

Amine LABOUDI @Lab

 154

2.1. Anticorps polyclonaux:

Ils sont indiqués en biothérapie comme:

=>séroprophylaxie lors des infections à tétanos,
diphtérie, rubéole, en absence de vaccin, pour les
malades de SIDA, pour éviter les chocs septiques...
=>Sérothérapie pour la neutralisation des vénins,
l’alloimunisation anti-rhésus ‘anti-D), maladies
auto-immunes, déficits immunitaires...

2.2. Anticorps monoclonaux (Mab):

Ce sont des immunoglobulines identiques, donc
dirigés contre le même épitope, utilisés à des fins
thérapeutiques. Ils ont permis, depuis le début du xxi
ème siècle, de concrétiser une énorme avancée dans
le traitement de pathologies tumorales et
auto-immunes. Ces anticorps peuvent être utilisés
libres ou conjugués à des molécules cytotoxiques.

Ils sont sécrétés par l’Hybridome, c’est quoi?

Un Hybridome est une cellule hybride née de la
fusion issue d’une lignée continue myélomateuse
non sécrétante déficiente en TK (thymidine kinase)
et l’HGPRT (Hypoxantine-Guanosyl-phospho-ribosyl-
transféras), et un lymphocyte B différencié sécrétant
des anticorps d’une seule spécificité.

Il hérite de ce fait des caractères parentaux:

(production d’anticorps spécifiques et immortalité).

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Les anticorps monoclonaux se distinguent en
plusieurs types:
Leurs indications thérapeutiques sont les suivantes:
La thérapie cellulaire est basée sur la réinjection de
cellules humaines manipulées ex-vivo (ingénierie
cellulaire).
Les premières thérapies cellulaires sont représentées
par la greffe de cellules souches hématopoïétiques
(CSH). En effet, les cellules souches hématopoïétiques,
du fait de leurs propriétés de prolifération et de
différentiation, notamment leur capacité de
reconstituer le système immunitaire, suscitent un
intérêt majeur en thérapie génique.
Les principales cellules utilisée en immunothérapie sont:
les cellules dendritiques, et les lymphocytes.
D’autres cellules peuvent être utilisées comme: les
cellules NK, les LyT, les LyT régulateurs.
La désensibilisation allergique est une méthode
d’immunothérapie spécifique qui consiste à administrer
un allergène sous forme d’extrait en augmentant
progressivement la dose jusqu’à ce que l’IgE ne soit plus
synthétisé, et qu’une réaction humorale à IgG s’installe,
et donc, plus de pontage et dégranulation des
mastocytes.
Les voies d’administration des extraits sont diverses,
que cela soit par la peau, la muqueuse orale, sous
cutanée, sublinguale ou bien nasale.
Ce sont des substances biologiques pouvant agir sur le
déroulement de la réponse immunitaire, elles
englobent les cytokines et leurs antagonistes.
En thérapeutique, soit on vise l’effet cytokinique et
donc on l’utilise en l’injectant directement, soit on vise
à la contrecarrer et donc, l’effet inverse via des Mab
(monoclone antibodies) anti-cytokines, des récepteurs
solubles, ou des antagonistes des récepteurs
Les cytokines les plus utilisées sont:
=>L’interféron β (INF-β): utilisée dans la sclérose en
plaque SEP (Maladie inflammatoire démyélinisante
du SNC) vu son activité anti-inflammatoire tant qu’il
augmente le taux de l’IL10, et diminue celui de l’IL12
et de l’IFN- γ.
=>GM-CSF: facteur de croissance hématopoïétique,
largement utilisé pour stimuler l’hématopïèse et
diminuer les phases d’aplasie chez les patients traités
par de chimiothérapies lourdes dans le cadre
d’hémopathies malignes .
=>IL-2: immunostimulant, un bon anti-cancérogène.
=>INF-α: activité anti-virale, effet déclenchant des
réactions inter-cellulaires, et favorisant de la
cytotoxicité des LyT.
Leurs antagonistes sont nombreux également:
=>Les Mab anti-cytokines: neutralisant l’effet de
certaines cytokines, comme le fait l’anti-TNF-α lors
des maladies inflammatoires où demeure cette
cytokine inductrice à l’exemple des polyarthrites
rhumatoïdes (PR), maladie de Crohn, chocs
septiques...
=>Les récepteurs anti-cytokines: c’est un 2eme
mécanisme de lutte intelligent se basant sur des
molécules solubles qui se fusionnent avec la cytokine
cible (TNF-α, par exemple lors des PR) dans le but
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d’inhiber ses effets. L’on trouve Etanercept®,

Lenercept® comme exemples. À récepteurs intra-cytoplasmiques bloqués par l’HP-90
=>Les antagonistes de récepteurs: comme l’IL-1RA en état de repos, les GC modulent par le biais de ces
recombinant, ayant le même travail de l’anti-TNF-α, récepteurs l’activité de certains gènes à fonction reliée
voir cours cytokines. à l’inflammation.

Les GC ont un effet anti-inflammatoire en bloquant la

production des médiateurs dérivés de l’acide
arachidonique et en inhibant la phospholipase A2.

Ils ont également un effet immunosuppresseur en

bloquant la transcription des gènes codant pour l’IL2 et
le TNF-γ.

Effet inhibiteur sur la perméabilité vasculaire en

bloquant l’expression des CMH II et des molécules
d’adhésion sur les cellules endothéliales.

Les immunosuppresseurs ou immunodépresseurs sont

des molécules qui ralentissent le fonctionnement du
système immunitaire et ralentissent ses réponses.

On les voit utilisés afin d’éviter le rejet de greffe induit par

les LyT allo-réactifs, ou pour contrôler l’évolution des
maladies auto-immunes.

Ces médicaments regroupent plusieurs types, on en parle!

Ligands inhibiteurs des immunophilines, protéines

intra-cellulaires impliquées dans la transduction des
signaux d’activation des LyT, l’on trouve la cyclosporine,
et le FK506.

Ayant comme point d’action, la division cellulaire, l’on

trouve le Méthotréxate (MXT) et les Thiopurines.

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* Cours d’Immunologie 2018/2019, Pr. ABBADI, Faculté de Médecine d’Alger.

* Immunopathologie, ECNi.

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