Facultad de Ciencias Veterinarias

-UNCPBA-

"Melanoma dérmico invasivo nivel V (Clark) con

metástasis ósea en un canino"

O`Shee, Melisa; Fógel, Fernando; Martínez, Guadalupe

Mayo, 2016

Tandil
Melanoma dérmico invasivo nivel V (Clark) con metástasis ósea
en un canino

Tesina de la Orientación Sanidad Animal de Pequeños Animales, presentada

como parte de los requisitos para optar al grado de Veterinario del estudiante:
O´Shee Melisa.

Tutor: Med. Vet., Fógel Fernando

Director: Vet., Martínez Guadalupe

Evaluador: Med. Vet., Denzoin Laura

RESUMEN

El melanoma es una neoplasia cutánea que tiene su origen en los

melanocitos. Afecta con mayor frecuencia a caninos y felinos de edad
avanzada. Estos tumores están bien delimitados, pueden abarcar la epidermis
y la dermis o sólo la dermis y su tamaño puede variar desde milímetros hasta
10 cm de diámetro. Los melanomas cutáneos pueden verse como masas
altamente pigmentadas, de consistencia firme, tanto lisas como rugosas. La
piel que la cubre, generalmente se haya ulcerada y con infección secundaria, lo
que en ocasiones genera prurito. Cabe destacar que el melanoma es una de
las pocas neoplasias entre las cuales la localización anatómica supone un
indicador pronóstico. La prevención de metástasis aún sigue siendo el mayor
obstáculo para el éxito del tratamiento. Debido a la falta de respuesta al
tratamiento biológico convencional con fármacos quimioterápicos y
radioterápicos, se buscaron alternativas. El tratamiento de elección para el
melanoma dérmico local es la escisión quirúrgica completa con márgenes
amplios. La combinación con terapia génica, ha sido un gran avance para
controlar el crecimiento del tumor y mejorar la calidad de vida. El objetivo del
presente trabajo es realizar una revisión bibliográfica sobre melanomas,
destacando las alternativas terapéuticas actuales, y presentar un caso clínico
de melanoma cutáneo con metástasis ósea, característica poco frecuente para
este tipo de patología.

Palabras claves: melanoma cutáneo maligno, metástasis ósea, terapia génica.

ÍNDICE Pág.

Introducción………………………………………………………………………….....1
Patogenia……………………………………………………………………………….4
Signos clínicos……………………………………………………………………..…..5
Diagnóstico……………………………………………………………………………..7
Diagnóstico diferencial………………………………………………………………12
Tratamiento…………………………………………………………………………...17
Pronóstico……………………………………………………………………………..20
Caso clínico…………………………………………………………………………...22
Metodología…………………………………………………………………...22
Métodos complementarios…………………………………………………..24
Tratamiento……………………………………………………………………27
Discusión……………………………………………………………………………...28
Conclusión…………………………………………………………………………….29
Bibliografía…………………………………………………………………………….30
INTRODUCCION

Una neoplasia es una masa anormal de tejido, cuyo crecimiento excede

el del tejido normal y no está coordinado con él. Esta masa anormal carece de
finalidad, compite con las células normales por el suministro de energía y
nutrientes y es parcialmente autónoma, ya que solo podrá prosperar mientras
el paciente siga con vida. La célula neoplásica presenta una alteración en su
genoma, que lo hace responsable de un crecimiento celular anormal. En la
mayoría de los tumores se ha comprobado que existe una alteración a nivel de
los genes que controlan el crecimiento de las células. Estos genes han sido
denominados oncogenes (Trigo Tavera y Valero Elizondo, 2002).
El melanoma es una neoplasia cutánea que tiene su origen en los
melanocitos (Lee Gross y col, 2005). Los melanocitos se originan en la cresta
neural y migran hacia la epidermis al comienzo de la vida fetal. Su principal
función es la producción de melanina. La melanina es un pigmento fenólico,
derivado del aminoácido tirosina; de color pardo oscuro, que otorga el color a
la piel, pelos y ojos. Los melanocitos transfieren la melanina a los
queratinocitos por medio de sus prolongaciones dendríticas que son las que
posibilitan la interacción, constituyendo así, una unidad anatomofuncional
denominada unidad melanino epidérmica. Los melanocitos se hallan en el
estrato basal de la epidermis, pueden encontrarse en escasa cantidad en la
epidermis superficial, la matriz del folículo piloso y los conductos de las
glándulas sebáceas (Fógel y Manzuc, 2009).
El término melanoma se ha utilizado según el criterio de algunos
autores, para nombrar tanto neoplasias malignas como benignas; mientras que
otros autores, solo lo aplican como sinónimo de melanoma maligno (Lee Gross
y col, 2005).
Uno de los factores que pone en riesgo la aparición de esta neoplasia es
el grado de pigmentación de la piel. Las personas con piel clara, cabello rubio o
rojizo, presume mayor riesgo de adquirir la neoplasia (Porth, 2003). En los
animales la condición es inversa, observándose mayor ocurrencia en aquellos
con pigmentación oscura (Withrow y Vail, 2007; Rosenthal, R. 2001).

1
 Los melanomas afectan con mayor frecuencia a caninos y felinos de
edad avanzada (edad media, 9 años) (Grant Maxie, 2006; Lee Gross y col,
2005; Withrow y Vail, 2007).
En los perros, los melanomas representan del 0,8% al 2% de todas las
neoplasias dérmicas (Lee Gross y col, 2005), otros autores le otorgan
porcentajes más elevados (5% - 7%) (Withrow y Vail, 2007). Mientras que en
los gatos, los melanomas representan del 0,4% al 2,8% de las neoplasias
cutáneas. En cuanto a la predilección racial del melanoma cutáneo maligno las
razas afectadas son Cocker negro, Airdale terrier, Boston terrier, Setter
irlandés, Doberman pinscher, Schnauzer miniatura y estándar, Boxer y Chow
chow (Lee Gross y col, 2005; Rosenthal, 2001). En adición, las razas con
mayor probabilidad de desarrollar melanomas cutáneos benignos son el
Manchester toy, Terrier irlandés sedoso y australiano, Vizla, Rudgeback
rodesiano y Chesapeake Bay Retriever (Ogilvie y Moore, 2008). En los gatos
no existe predilección racial (Rosenthal, 2001). Lo mismo parece ocurrir con el
sexo, donde no se reporta mayor parcialidad sobre alguno en particular, tanto
en perros como gatos (Paterson, 2009; Withrow y Vail, 2007).
Los melanomas cutáneos por lo general están bien delimitados, pueden
abarcar la epidermis y la dermis o sólo la dermis. Su tamaño puede variar
desde varios milímetros hasta 10 cm de diámetro, aunque el promedio oscila
entre 1 y 3 cm (Lee Gross y col, 2005). En los perros, los melanomas cutáneos
benignos suelen aparecer como lesiones únicas con un diámetro que oscila
entre los 0,5 y 2 cm, poseen una coloración marrón a negra, son alopécicas,
lisas y a menudo están ulceradas y necróticas. Pueden variar desde máculas
planas negras hasta grandes masas altamente pigmentadas o por el contrario
ser amelanóticas (Ogilvie y Moore, 2008). Las lesiones ulceradas quedan
expuestas a la contaminación secundaria, lo que en ciertas ocasiones, dificulta
o interfiere con el diagnóstico citológico (Fógel y Manzuc, 2009).
En los gatos, las lesiones suelen ser multifocales, circunscriptas y su
morfología es variable (cúpula, placas o polipoides) (Miller y col, 2014).
Los sitios donde los melanomas se localizan con mayor frecuencia en el
perro incluyen: boca (56%), labios (23%), piel (11%), dedos (8%) y otras
localizaciones (2%, incluyendo el ojo) (Smith y col., 2014).

2
 En el gato, la mayoría de las lesiones asientan en la cabeza (nariz,
orejas y cuello) (Ackerman, 2008), pero pueden encontrarse en cola, distal de
las extremidades y zona lumbar (Ettinger y Feldman, 2007). La localización
ocular y cutánea ocurre con mayor frecuencia que la intraoral en los felinos.
Los melanomas de la cavidad oral son malignos, principalmente aquellos que
se hallan en las encías, siendo menos frecuentes en la lengua, faringe o
paladar (Smith y col, 2014).
El comportamiento biológico de un tumor está directamente relacionado
con la profundidad o el nivel de invasión. Debido a ello, Clark propone una
categorización para el melanoma en cinco niveles que se conoce como
Clasificación de Clark por Niveles de Invasión (cuadro 1).
-Nivel I: lesiones que sólo comprometen la epidermis por encima de la
membrana basal (melanoma in situ).
-Nivel II: invasión de la dermis papilar o superficial sobrepasando la membrana
basal.
-Nivel III: la invasión sobrepasa la zona papilar y se coloca en la unión de la
zona papilar con la zona reticular de la dermis. No penetra la dermis reticular.
-Nivel IV: invasión de la dermis reticular pero no del tejido graso subcutáneo.
-Nivel V: invasión a través de la dermis reticular del tejido graso subcutáneo.
(Patiño, 2000).

Cuadro 1. Estadificación del melanoma según Clarck (Damjanov, 2008).

3
PATOGENIA

La transformación del melanocito normal a melanocito neoplásico es un

proceso que sucede en varias etapas: iniciación, promoción, transformación y
metástasis:
- Iniciación: en los seres humanos, la radiación UV se ha considerado como
iniciadora de mutaciones en el ADN melanocítico y responsable del 65% de los
melanomas cutáneos humanos. En animales, la transformación de un proceso
benigno en uno maligno parece ser un hecho excepcional.
- Promoción: existen diversos factores como traumatismos, factores químicos,
quemaduras, hormonas, infecciones o cualquier otra causa que pueda provocar
hiperplasia reactiva. Dicha hiperplasia, facilita la disrupción de las uniones
intercelulares o estimula la proliferación de la célula mutada.
- Transformación: el ADN que ha sido inestabilizado por algún factor iniciador y
ayudado por los promotores, puede desencadenar un proceso de
transformación en donde los factores de supresión de la proliferación celular y
los activadores de la apoptosis se ven descontrolados o inhibidos. La
progresión tumoral requiere de un factor importante que es el crecimiento
autónomo. Los factores de crecimiento autócrinos asociados con el melanoma
son el factor de crecimiento fibroblástico, interleukinas (IL8, IL10, IL18), factor A
de crecimiento derivado de plaquetas, la hormona estimulante de melanocitos,
entre otros.
- Metástasis: este es un proceso complejo que comienza con la desunión de las
células de la masa principal, su paso a través de endotelios, el viaje por vía
sanguínea o linfática, adhesión y fijación a un nuevo endotelio, finalizando con
una nueva proliferación en el tejido recientemente invadido (Smith y col, 2014).

Estudios revelan que entre el 45% a 60% de los perros y el 5% al 50%

de los gatos diagnosticados con melanoma maligno llegarán a desarrollar
metástasis (Rosenthal, 2001). En los melanomas, la metástasis generalmente
comienza con una diseminación mediante los canales linfáticos y vasos
sanguíneos hacia los ganglios linfáticos regionales que suelen ser los primeros
en comprometerse. Luego, las células tumorales migran hacia los órganos
como el pulmón, que es el sitio más común de enfermedad metastásica
4
visceral (Ogilvie y Moore, 2008). Poseen la capacidad para invadir hueso y
provocar lisis en dedos, maxilar, mandíbula, vértebras y costillas (Smith y col,
2014).

SIGNOS CLÍNICOS

Frente a los diversos sitios donde pueden encontrarse los melanomas, la

signología clínica varía para cada caso. En animales con melanoma oral los
signos clínicos más comunes son halitosis persistente, sangrado de encías,
disfagia y la presencia de pequeñas o grandes masas que llegan a
comprometer en ciertos casos las estructuras óseas adyacentes.
Los melanomas cutáneos pueden verse como masas altamente
pigmentadas, de consistencia firme, tanto lisas como rugosas. La piel que la
cubre, generalmente se haya ulcerada y con infección secundaria que conduce
al prurito (fig. 1, 2, 3 y 4).
Los melanomas oculares pueden producir glaucoma, uveítis e hifema, y
con menor frecuencia puede presentarse edema corneal, epífora e hiperemia
conjuntival (Ogilvie y Moore, 2008).

5
Fig. 1. Apariencia típica de un melanoma cutáneo elevado en el perro. La
mayoría de los melanomas comienzan en la piel con pelo (Withrow y Vail,
2007).

Fig. 2. Melanoma maligno cutáneo en un perro labrador. La variedad maligna

de melanoma cutáneo normalmente es más grande, no se encuentra bien
delimitada, esta ulcerada y crece rápidamente (Withrow y Vail, 2007).

Fig. 3. Melanoma maligno interdigital en un perro (Bergman y col, 2013).

6
Fig. 4. Melanoma del digito en un perro. Consta de melanocitos altamente
pigmentados (Van Dijk y col, 2007).

DIAGNÓSTICO

Los métodos para el diagnóstico del melanoma comprenden:

- Examen clínico
- Citología
- Histopatología
- Inmunohistoquímica

La citología de las células melanocíticas muestra un citoplasma con una

cantidad variable de pigmentos contenidos en gránulos de color marrón-negro
a verde-negro (Hahn, 2002). Las células poseen un núcleo central o excéntrico
y un nucléolo prominente, ambos pueden ser aspecto redondeado u ovalado.
Pueden encontrarse células binucleadas o multinucleadas (Smith y col, 2014).
La evaluación citológica para determinar el criterio de benignidad o malignidad
es casi imposible, ya que los tumores bien diferenciados tienden a ser muy
granulados y su pigmentación puede oscurecer el núcleo, por lo que no puede
observarse claramente (Cowell y col, 2004).
La citología se emplea a menudo como técnica auxiliar para el
seguimiento de metástasis, donde se aplican criterios citológicos de malignidad

7
estándar (anisocitosis y anisocariosis, núcleos grandes, nucleolos atípicos)
(Smith y col, 2014).
El diagnóstico se realiza sobre la biopsia e histopatología.
En un estudio, la histopatología y el uso del índice mitótico (IM)
predijeron el comportamiento clínico en el 93 y 91% de los casos
respectivamente (Ogilvie y Moore, 2008). La importancia del IM radica en que
la presencia de tres o más mitosis por campo de mayor aumento considera
como índice de malignidad, y la presencia de dos o menos sugiere un
melanoma benigno (Smith y col, 2014).
Histológicamente el diagnóstico es complejo, debido a la variedad de
pigmentación que presentan, que puede ir desde un alto grado de
pigmentación o ser totalmente amelanocíticos. Lo que impide su diagnóstico
definitivo es el marcado pleomorfismo (Grant Maxie, 2006).
Los melanocitos poseen gránulos de melanina azul-negro y muestran un
elevado criterio de malignidad (fig. 5) (Rosenthal, 2001).
La morfología celular del melanoma es muy variable, incluyendo células
fusiformes, células redondas (globo), células epiteliales, células dendríticas,
células en anillo de sello (fig. 6) (Cowell y col, 2004; Grant Maxie, 2006).
Las células fusiformes suelen disponerse en grupos, sus núcleos son
grandes de aspecto fusiforme, observándose de moderado a marcado
pleomorfismo nuclear y nucleolos prominentes (fig. 7 y 8) (Lee Gross y col,
2005).
Las células globo son grandes, con un citoplasma eosinófilo muy claro y
finamente granular. Su núcleo es redondo, con anisocariosis variable, nucleolo
marcado y cromatina marginada (fig. 9) (Smith y col, 2014).
Las células tipo epiteliales presentan una gran cantidad de citoplasma
eosinófilo pálido liso y uniforme, núcleo grande, pueden exhibir anisocariosis
marcada y posee nucléolo prominente (fig. 10) (Lee Gross y col, 2005).
Las células dendríticas se encuentran únicamente en la piel, presenta
características similares a las células fusiformes pero difieren en que puede
apreciarse su estructura en espiral, compactas y a menudo en forma de “huella
dactilar”.
Las células en anillo de sello presentan elevado pleomorfismo, con un
núcleo chato y excéntrico. Algunas de ellas contienen inclusiones
8
citoplasmáticas grandes y pálidas lo que le dan nombre al tipo celular por su
similitud (Smith et al., 2014).

Fig.5. Melanoma maligno. Los melanocitos poseen gránulos de melanina azul-

negro y muestran un elevado criterio de malignidad (Rosenthal, 2001).

Fig. 6. Melanoma maligno. Células malignas obtenidas por aspiración de una

masa presente en la boca de un perro. Pueden aparecer con forma redonda,
de husillo, o tumores de células epiteliales (Cowell et al., 2004).

9
Fig. 7. Melanoma dérmico en un perro. Se observan células
predominantemente fusiformes dispuestas en grupos (Lee Gross et al., 2005).

Fig. 8. Células fusiformes amelanocíticas en un perro (Lee Gross y col, 2005).

10
Fig. 9. Células globo (balloon cell type) (Lee Gross y col, 2005).

Fig. 10. Melanoma epitelioide gigante en un gato. Gran cantidad de células

epiteliales. Núcleos grandes y nucléolos prominentes (Lee Gross y col, 2005).

La inmunohistoquímica es útil para el diagnóstico de los tumores

melanocíticos. Los melanomas expresan la proteína S100, Melan A (antígeno
asociado a melanoma), MART-1 (antígenos asociado a melanoma reconocido
por células T), MITF-M (factor de trascripción asociado a la microftalmia), entre
otros (Lee Gross y col, 2005).
Melan A es una proteína que se expresa en el citoplasma de
melanocitos y en la actualidad se ha descripto como el marcador
11
inmunohistoquímico más específico (Grant Maxie, 2006). Un estudio
comprueba que el Melan A es un colorante sensible y especifico para los
melanomas caninos de todas las localizaciones (Ogilvie y Moore, 2008).
Otra proteína que se expresa en los melanomas tanto caninos como
felinos es la MITF-M y debido a la fuerte expresión se continúa evaluando su
utilidad diagnóstica (Lee Gross y col, 2005). De todos modos, ningún marcador
inmunohistoquímico es absolutamente específico para melanoma o es capaz
de anticipar su comportamiento. La inmunohistoquímica siempre va asociada a
la histopatología (Ogilvie y Moore, 2008).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Para establecer el diagnóstico diferencial, la evaluación clínica

oncológica es fundamental. La presentación clínica de un tumor cutáneo es
muy variada, por ello durante la anamnesis podemos obtener la siguiente
información:
- Tiempo de permanencia del tumor.
- Tipo de evolución (lenta-rápida).
- Cambios en el desarrollo, aumento de tamaño espontáneo o posterior a la
manipulación.
- Falta de respuesta a sustancias cicatrizantes.
- Manifestación de prurito.
La evaluación clínica nos permite categorizar el tumor y evaluar la
extensión tumoral orgánica. Esta evaluación se divide en dos etapas; la de la
masa tumoral y la evaluación clínica oncológica del paciente.
La clasificación clínica y la ubicación anatómica ayudan a emitir un
pronóstico e ir definiendo un tratamiento. La clasificación citológica proporciona
el nombre de la neoplasia en cuestión y la clasificación histopatológica define el
grado de malignidad que ella posee.
El diagnóstico definitivo se realiza mediante el examen citológico e
histopatológico (Fógel y Manzuc, 2009).
Los melanomas deben ser diferenciados de los siguientes tumores:
- Tumores de mastocitos
- Linfoma cutáneo
12
- Hemangiomas/hemangiosarcomas
- Tumores foliculares (queratoacantoma, tricoblastoma, tricoepitelioma,
pilomatricoma)
- Tumor de glándulas sebáceas

Mastocitoma: constituyen del 20 al 25% de los tumores de piel. Las razas

braquicefálicas (Boxer, Boston terrier, Bull mastiff, Bulldog inglés) tienen un
riesgo incrementado de desarrollar este tipo de neoplasia. La citología se
caracteriza por una población monomórfica de células redondas, con gránulos
intracitoplasmáticos prominentes, y elevada presencia de eosinófilos (fig. 11)
(Nelson y Couto, 2010).

Fig. 11. Mastocitoma. Presencia de células redondeadas con gránulos morados

(Nelson y Couto, 2010).

Linfoma cutáneo: afecta a perros entre los 6-12 años de edad, y las razas más
afectadas incluyen al Golden Retriever, Cocker Spaniel y Rottweiler (Alvarez,
2011). Los pacientes suelen llegar a consulta por alopecia crónica,
descamación, prurito y eritema, que con el tiempo conducen a la formación de
placas y tumores. Suele observarse una masa dermoepidérmica circular
característica que la diferencia de otros tumores. Se observa elevada,
eritematosa con forma de rosquilla, cuya región central es de tejido normal (fig.
12). Mediante la citología, el 90% de los perros y el 70-75% de los gatos son
diagnosticados fácilmente. Presentan núcleos pleomórficos, cromatina
finamente reticulada y los nucleolos generalmente no son visibles. En tanto el

13
melanoma presenta cromatina engrosada, nucléolos prominentes y pigmentos
de melanina (Nelson y Couto, 2010).

Fig. 12. Lesiones en forma de rosquilla, típicas de linfoma cutáneo, en un

Rottweiler (Nelson y Couto, 2010).

Hemangiomas/hemangiosarcomas (HSA) dérmicos: afectan a animales de

edad avanzada (8-10 años) y generalmente machos. Los perros con HSA
cutáneo o subcutáneo llegan a consulta por la presencia de un bulto. Los dos
problemas más comunes que presentan estos pacientes y que facilitan el
diagnóstico diferencial con el melanoma es la presencia de anemia y
hemorragias espontáneas (fig. 13). La anemia suele ser consecuencia de una
hemorragia intracavitaria, mientras que las hemorragias espontáneas suelen
estar causadas por coagulación intravascular diseminada. Los HSA suelen
estar asociados a una amplia gama de alteraciones hematológicas y
hemostáticas (anemia, trombocitopenia, eritrocitos nucleados, leucocitosis,
monocitosis) ausentes en los melanomas (Nelson y Couto, 2010).

14
Fig. 13 Hemangiosarcoma cutáneo en el vientre de un Dogo Argentino (Fógel y
Manzuc, 2009).

Tumores foliculares:
- Queratoacantoma: es una neoplasia benigna, poco frecuente en
perros, que predomina en machos jóvenes. Produce lesiones quísticas de
presentación solitaria y suelen comprometer la piel del cuello y tórax. Los
nódulos dérmicos o subcutáneos contienen queratina, que al romperse produce
una dermatitis piogranulomatosa. El diagnóstico histopatológico se caracteriza
por una cripta dérmica que esta formada por epitelio espinoso estratificado,
bien diferenciado, que se proyecta hacia la periferia (Fógel y Manzuc, 2009).
- Tricoblastoma: es una neoplasia frecuente en perros de más de cinco
años y generalmente se ubica en la base de las orejas. Histológicamente se
caracteriza por presentar células basaloides dispuestas en columnas
ramificadas, enrolladas y radiadas, sin contigüidad epidérmica (Fógel y
Manzuc, 2009).
- Tricoepitelioma: es una neoplasia del folículo piloso, a diferencia del
melanoma que afecta a perros gerontes. Se presentan como masas dérmicas
redondas u ovales, bien circunscrita de tamaño variable, con crecimiento lento
(fig. 14). Se localizan principalmente en zona dorsal, lumbar y en los miembros
(Fógel y Manzuc, 2009).

15
Fig. 14. Tricoepitelioma en la cabeza de un ovejero alemán de cuatro años
(Fógel y Manzuc, 2009).

Tumor de glándulas sebáceas: las glándulas sebáceas se ubican en distintas

partes del cuerpo y los tumores reciben el nombre de acuerdo a la zona
anatómica donde asientan (ejemplo: tumor de las glándulas perianales) (fig.
15).

Fig. 15. Adenoma de glándulas perianales o hepatoides (Fógel y Manzuc,

2009).

16
TRATAMIENTO

El tratamiento de elección para el melanoma dérmico local es la escisión

quirúrgica completa con márgenes amplios. El tratamiento quirúrgico permite
obtener un excelente pronóstico en los casos de tumores benignos. Para el
caso de tumores malignos, se han reportado una tasa de metástasis de un 50%
a 75% luego de la cirugía (Withrow y Vail, 2007).
La prevención de metástasis aún sigue siendo el mayor obstáculo para el
éxito del tratamiento (Rosenthal, 2001). Debido a la falta de respuesta al
tratamiento biológico convencional con fármacos quimioterápicos y
radioterápicos, se buscaron alternativas. La combinación de cirugía con la
aplicación de terapia génica logró aumentar la inmunovigilancia (Withrow y Vail,
2007; Finocchiaro y Glikin, 2012). La inmunomodulación se transforma
actualmente en un área activa de investigación para el melanoma, tanto en
seres humanos como en animales (Withrow y Vail, 2007).
En la terapia con genes suicidas, las células tumorales son modificadas
genéticamente para que expresen un gen que las sensibiliza a las drogas. Uno
de los sistemas de gen suicida más utilizado, es el que codifica para la enzima
timidina kinasa del virus herpes simplex. Dicha enzima confiere sensibilidad a
la pro-droga de baja toxicidad ganciclovir, que es monofosforilada y luego
forforilada por otra enzima, convirtiéndose en un análogo de guanosina que
interrumpe la síntesis del ADN. Así funciona como un terminador de cadena,
que provoca la muerte celular (Gil Cardeza, 2011).
Recientemente un estudio utilizó la cirugía combinada con terapia génica
local para controlar sustancialmente el crecimiento del tumor e impedir su
recurrencia y posible metástasis. En adición, se busca mejorar la calidad de
vida del paciente.
La vacuna se compone de extractos de células tumorales, células
xenogénicas productoras de interleucina-2 humana y un factor estimulante de
granulocitos y macrófagos, por medio de la aplicación subcutánea a dosis
repetidas. En el ensayo, se utilizaron perros que se encontraban libres de
enfermedades sistémicas subyacentes y que presentaban el diagnóstico
confirmado de melanoma. Estos pacientes fueron reclutados por nueve centros
de atención veterinaria en Buenos Aires, Argentina. Durante el estudio, los
17
perros no recibieron quimioterapia u otra medicación inmunosupresora. Se
permitió el uso de antibióticos estándares, antiinflamatorio no esteroides y
analgésicos. No fue posible realizar el estudio con todos los pacientes, debido
a que algunos propietarios decidieron no continuar con esta terapia intensiva
por razones de logística (traslado frecuente del paciente, bajos recursos),
mientras otros eligieron continuar sólo con los tratamientos paliativos. Los
propietarios fueron notificados acerca de la naturaleza experimental del
tratamiento. Todas las cuestiones científicas y éticas relacionadas con el
ensayo fueron evaluadas y aprobadas por el Comité de Investigación del
Instituto de Oncología (Universidad de Buenos Aires, Argentina).
Los resultados y demografía de los pacientes se observan en la tabla 1. Se
concluye que el uso de este tratamiento luego de la eliminación quirúrgica del
tumor es seguro y puede retrasar o prevenir la metástasis, mejorando
notablemente la calidad de vida y tasa de supervivencia. Al obtener un
resultado positivo de terapia génica se espera su inmediata aplicación en
oncología clínica veterinaria (Finocchiaro y Glikin, 2012).

18
Tabla 1. Demografía de los pacientes. Grupo control que recibió tratamiento
con cirugía y el grupo de pacientes que se sometieron al tratamiento
combinado (CT), con cirugía completa (CS) o cirugía parcial (PS). A su vez el
grupo se subdivide de acuerdo al sexo, raza, localización del tumor, estadio y
ubicación de metástasis (Finocchiaro y Glikin, 2012).

19
PRONÓSTICO

Los factores que tienen alto valor pronóstico y/o predictivo de la

conducta biológica para esta neoplasia son: la determinación histológica de
malignidad (índice mitótico y atipia nuclear) y la ubicación anatómica (Fógel y
Manzuc, 2009). De menor valor pronóstico se destaca la raza (Ogilvie y Moore,
2008).
El melanoma es una de las pocas neoplasias entre las cuales la
localización anatómica supone un indicador pronóstico (Smith et al., 2014). En
cuanto a la ubicación anatómica, el melanoma localizado en zonas de piel con
pelo (ejemplo el tronco), son de carácter benigno; a diferencia de los que
aparecen en uniones mucocutáneas y extremidades que por lo general son
malignos (Ettinger y Feldman, 2007).
Para determinar de manera fehaciente el comportamiento biológico y así
poder diferenciar una neoplasia benigna de una maligna se utilizan otros
indicadores (Lee Gross y col, 2005). El más importante es el índice mitótico
(IM), el cual expresa la proporción de células en proceso de mitosis en un
tumor (números de mitosis por campo a elevados aumentos) (Nelson y Couto,
2009). Un IM de 3 o mayor es considerado como indicador de malignidad (fig.
16) (Grant Maxie., 2006). La fracción de crecimiento es otro indicador que
manifiesta la proporción de células proliferantes en un tumor (Nelson y Couto,
2009).
Los perros diagnosticados con melanoma maligno presentan un tiempo
medio de sobrevida de aproximadamente ocho meses luego de la escisión
quirúrgica completa (Rosenthal, 2001). Mientras que otros autores estiman una
sobrevida de cuatro meses y medio (Hahn, 2002).
En cuanto a la raza, perros con pigmentación más oscura (Cocker negro,
Schnauzer, Boxer, entre otros) tienen más probabilidad de padecer este tipo de
neoplasias (Withrow y Vail, 2007).

20
Fig. 16. Índice mitótico: Zoom 10 campos de alta potencia seleccionados al
azar (400x). Sobrevida de 2 años en perros con IM menor a 2: 90%, y mayor o
igual a 3: 26%. Con una media de 104 semanas y 30 semanas,
respectivamente (Meuten, 2002).

21
 CASO CLINICO
METODOLOGIA:

Reseña:
Paciente: Luna
Especie: canino
Raza: Golden Retriever
Edad: 8 años
Sexo: hembra
Peso: 30 Kg.
Color del manto: dorado

Anamnesis:
El paciente es traído a consulta debido a que los propietarios notaron la
aparición de un nódulo en el tercio distal de la cola (fig. 1 y 2).

Fig. 1 y 2. Presencia de nódulo en la cola del canino.

Semiología clínica:
Mucosas aparentes: normales, color rosa pálido
Tiempo de llenado capilar: 2 seg, normal
Frecuencia cardiaca: 90 lpm
Pulso femoral: normal, compatible con la frecuencia cardiaca
Estado corporal: bueno

Al momento del examen clínico, el paciente se encontraba tranquilo con un

estado general bueno, patrón respiratorio y pulso normal. En la inspección
22
particular de la zona afectada, el área denota inflamación y dolor. El nódulo se
observa ulcerado y sangrante, con un diámetro aproximado de 6 cm y
consistencia firme (fig. 3).

Fig. 3. Presencia del nódulo ulcerado en la cola del canino.

La zona fue rasurada para realizar una inspección más profunda e higienizar el
área (fig. 4 y 5).

23
Fig. 4 y 5. Cola rasurada y presencia del nódulo.

MÉTODOS COMPLEMENTARIOS:

- Citología.
- Histopatología.
- Diagnóstico por imágenes (radiografía)

Se procedió a tomar una muestra mediante aspiración con aguja fina (AAF),
para su evaluación citológica (fig. 5 y 6).

24
Fig. 5 y 6. Toma de muestra mediante AAF.

INFORME CITOLÓGICO
Material remitido: dos extendidos obtenidos por punción aspiración con aguja
delgada de nódulo en la cola.
Descripción microscópica: en las muestras remitidas se observa un fondo
compuesto por eritrocitos y abundantes granulaciones oscuras libres. Células
individuales globosas con citoplasma cargado de granulaciones oscuras. En
algunas de ellas las granulaciones ocultan el núcleo. Grupos de células tipo
epitelial que no muestran características de anaplasia.
Diagnóstico citológico: cambios compatibles con neoplasia melanocítica. Se
requiere evaluación histopatológica.

Frente a los resultados obtenidos de la citología, se sugirió la ablación

de la masa mediante caudectomía parcial y anatomía patológica de la muestra
resecada.
Una vez realizados los estudios prequirúrgicos pertinentes y
encontrándose el paciente en buena condición general, se programa el acto
quirúrgico.
Las muestras tomadas fueron enviadas al laboratorio de histopatología
para su posterior análisis.

INFORME HISTOPATOLÓGICO
Material remitido: pieza quirúrgica.

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Descripción macroscópica: masa de tejido con múltiples crecimientos de
morfología nodular asimétricos color negro a pardo oscuro.
Descripción microscópica: en las muestras procesadas se observó
proliferación de melanocitos que se agrupan en islotes que invaden la dermis
profunda y se encuentran separados por septos de tejido conectivo maduro.
Las células presentan grado variable de pigmentación, elevado pleomorfismo y
focos de necrosis. Se contaron 20 figuras mitóticas por campo de mayor
aumento.
Diagnóstico histopatológico: melanoma dérmico invasivo. Nivel V (Clarck).

El paciente regresó a control dos días después de la cirugía,

presentando una vasculitis en el extremo de la cola, por lo que se reprogramó
una nueva intervención para retocar la herida.
Cinco días posteriores a la cirugía, el paciente es llevado a control. En
esta instancia se observa claudicación de grado IV en miembro posterior
izquierdo, denotándose un área de inflamación/tumefacción en región
talocrural.
Se indicó radiografía antero posterior de la región afectada a fin de
observar las estructuras óseas.

INFORME RADIOLÓGICO
Áreas de osteólisis difusa.

Con los antecedentes del informe citológico y los cambios observados

en el patrón óseo mediante la radiografía se indicó realizar biopsia de hueso, a
fin de confirmar o desestimar una posible metástasis ósea.

INFORME HISPATOLÓGICO
Material remitido: biopsia de hueso (tarso).
Descripción macroscópica: cinco fragmentos de tejido mineralizados de
tamaño milimétrico. Se procede a la desmineralización.
Descripción microscópica: en las muestras procesadas se observa matriz
ósea en la cual se aprecia invasión de células fusiformes en cuyos citoplasmas

26
se observa pigmentación amarronada difusa. Las células se aprecian con
moderado pleomorfismo. Abundante neovascularización.
Diagnóstico histopatológico: compatible con melanoma fusocelular
metastásico.

Una vez confirmada la metástasis tumoral, el caso es derivado a un

especialista en oncología a fin de continuar con un tratamiento apropiado.

TRATAMIENTO

Cirugía: resección completa del tumor, por medio de caudectomía

parcial.
Post-cirugía: debido a la presencia de claudicación y dolor que manifestó
el paciente luego de la intervención quirúrgica se aplicó 4 mg de
Dexametasona (Laboratorio Lamar S.A.) por vía subcutánea y se indicó
Clindamicina 220 mg (Laboratorio Lamar S.A. ) 1 comprimido cada 12 hs.
El paciente fue derivado a un especialista en oncología que continuó con
su tratamiento.
Se indico Piroxicam 0,3 mg/kg (Laboratorio Lamar S.A.) cada 48 hs.
Se continuó con un tratamiento dividido en dos partes: terapia génica
intratumoral y vacuna halogénica de melanoma canino vía sistémica.
-Terapia génica: la masa tumoral en hueso fue infiltrada con gen suicida,
INF, IL II y Bleomicina distribuida en varios sitios.
- Vacuna sistémica: entre los 3 y 5 días luego de la cirugía, el paciente
fue controlado y tratado 1 vez a la semana durante 5 semanas con la vacuna.
Luego se continuó el tratamiento con 5 aplicaciones cada 15 días.
El paciente, varios meses después del tratamiento comenzó con dolor en el
miembro y los dueños decidieron sacrificarla. Esto ocurrió antes de un
desmejoramiento en su condición física.

27
DISCUSIÓN

Los melanomas afectan con mayor frecuencia a caninos y felinos de

edad avanzada (edad media, 9 años) (Grant Maxie, 2006; Lee Gross et al.,
2005; Withrow y Vail, 2007). En cuanto a la predilección racial del melanoma
cutáneo maligno las razas afectadas son Cocker negro, Airdale terrier, Boston
terrier, Setter irlandés, Doberman pinscher, Schnauzer miniatura y estándar,
Boxer y Chow chow (Lee Gross et al., 2005; Rosenthal, 2001). En este caso, el
paciente no estaría entre las razas mas afectas, pero si comparte el criterio en
cuanto a la edad de aparición del tumor.
Los sitios donde los melanomas se expresan con mayor frecuencia en el
perro incluyen: boca (56%), labios (23%), piel (11%), dedos (8%) y otras
localizaciones (2%, incluyendo el ojo) (Smith et al., 2014). En este caso, el
melona se localizo en la piel de la cola.
Estudios previos llevados a cabo en la ciudad autónoma de Buenos
Aires señalan que los sitios de metástasis mas frecuentes para el melanoma
son el pulmón en primer lugar, y el hígado/bazo en segundo lugar (Finocchiaro
y Glikin, 2012). En este caso en particular la enfermedad metastásica distante
se localizo en el hueso con un velocidad de aparición realmente significativa (5
días).
Así mismo, el área de mayor desarrollo en investigación hoy en día se
focaliza en el tratamiento para el melanoma dérmico. Según Ogilvie y Moore,
(2008) la quimioterapia ha perdido valor como único tratamiento y como
adyuvante de la cirugía, en su etapa metastásica. Finocchiaro y Glikin (2012)
describieron que existe una baja o falta total de respuestas con el uso de
quimioterápicos. Es por ello que en la actualidad, la investigación se centra en
alternativas al tratamiento quimioterápico como es la terapia génica que fue
aplicada en el presente caso. El tratamiento fue combinar la cirugía con terapia
génica local, logrando resultados satisfactorios que permitieron controlar
sustancialmente el crecimiento del tumor, mejorar la calidad de vida del animal
y aumentar el tiempo de supervivencia.

28
CONCLUSIÓN

El melanoma maligno es una neoplasia cutánea frecuente en animales

de edad avanzada. Las investigaciones recaen en el tratamiento de este tumor
buscando mejorar la calidad de vida del paciente y solucionar los casos donde
el tumor ya ha invadido sitios distantes al del origen. Actualmente, la
inmunomodulación combinada con la cirugía es el tratamiento más efectivo. La
aplicación de terapia génica en humanos está siendo utilizada; hoy se está
aplicando en el campo de la medicina veterinaria, obteniendo resultados
favorables y generando recursos para el tratamiento de estos pacientes. El
objetivo principal se centra en controlar sustancialmente el tamaño del tumor,
mejorar la calidad de vida y tasa de supervivencia.

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