INTRODUCCIÓN

La morfina es un alcaloide que se encuentra solo en la adormidera (Papaver somniferum) y especies

relacionadas (por ejemplo, Papaver somniferum setigerum). Se sabe que los alcaloides del opio,
incluida la morfina, actúan como compuestos de defensa química para proteger la adormidera contra
varios herbívoros.
Es un fármaco psicoactivo analgésico opiáceo extremadamente potente en mamíferos, debido a su
fuerte unión a los receptores opioides, un grupo de receptores acoplados a proteínas G. La morfina y
su codeína precursora se usan ampliamente en medicina para aliviar el dolor y el sufrimiento severos
o agonizantes. Aunque la síntesis farmacéutica de estos compuestos ha tenido éxito durante muchos
años, no se ha logrado una síntesis química total de morfina comercialmente factible, y estos
compuestos aún se extraen de las plantas. Ese hecho ha estimulado los intereses recientes en la
disección de la vía biosintética y el posible desarrollo de una alternativa combinada de síntesis
química y enzimática.

Figura1.adormidera (Papaver somniferum) Morfina

En respuesta al estrés, las cápsulas de adormidera metabolizan inmediatamente la morfina en

especies diméricas de morfina, llamadas bismorfina A y bismorfina B. Estos compuestos se unen a
las pectinas de polisacáridos de la pared celular, lo que da como resultado la reticulación de las
pectinas entre sí a través de puentes de bismorfina y conduce a resistencia contra la hidrólisis por
pectinasa [Morimoto01, Morimoto03].

La vía se estudió mejor en Papaver somniferum. La acumulación de morfina en la adormidera se

produce en las células laticifer, pero muchas de las enzimas de la vía y sus correspondientes
transcripciones génicas se localizan en varios tipos de células.
La biosíntesis de la morfina y los alcaloides relacionados en la adormidera se produce a través de
una vía de varios pasos que comienza con el aminoácido L-tirosina. La L-tirosina se convierte en (S)
-reticulina en 7 pasos (ver (S) -reticulina biosíntesis I). La (S) -reticulina se convierte luego en su
estereómero (R) -reticulina, un caso único entre las muchas vías de bencilisoquinona que se
conocen. La conversión se produce a través de un intermedio de 1,2-deshidroreticulina, y es
catalizada por la reticulina epimerasa, una proteína de fusión entre un citocromo P450 (CYP) y una
aldo-ceto reductasa (AKR) [Winzer15, Farrow15].

La (R) -reticulina se convierte en 7-O-acetilsalutaridinol en tres pasos. Aunque se ha informado una

enzima para la conversión de 7-O-acetilsalutaridinol a tebaína [Fisinger07], la tebaína también puede
formarse espontáneamente. En este punto, existe una posible división en la vía: según el orden en
que actúan las enzimas, la vía puede proceder ya sea a través de codeinona y codeína, o a través
de oripavina y morfinona. El análisis cinético de las enzimas sugiere que la ruta de la codeinona es
activa in vivo [Hagel10]. Todas las enzimas caracterizadas para esta ruta muestran altas
especificidades de sustrato y estereo selectividades. Además, las cuatro oxidorreductasas de esta
vía son estrictamente dependientes de NADPH, y NADH no puede tomar su lugar.

Figura3. Biosíntesis de la morfina

Las dos últimas enzimas de la ruta que se descubrieron fueron la tebaína 6-O-desmetilasa y la
codeína O-desmetilasa, ambos miembros de la familia de dioxigenasa dependiente de Fe (II) / 2-
oxoglutarato [Hagel10].

La vía de la morfina biosintética, que se creía que estaba restringida a ciertos miembros de las
amapolas [Facchini05], se ha informado de células de neuroblastoma humano [Boettcher05]. La
inyección de (S) -norlaudanosolina por vía intraperitoneal en ratones seguida de un análisis de los
metabolitos de la orina reveló la presencia de salutaridina. De manera similar, la inyección de
salutaridinol condujo a la detección de tebaína en la orina, y la inyección de tebaína dio como
resultado trazas de morfina en la orina [Grobe10]. Sin embargo, esta afirmación sigue siendo
controvertida. La primera parte de la vía, que conduce a la producción de (S) -reticulina, parece ser
diferente en los humanos (ver Biosíntesis de (S) -reticulina II.

Contenido
Los experimentos con trazadores, respaldados por transformaciones químicas análogas, han
establecido firmemente la secuencia biosintética tirosina → norlaudanosolina → reticulina →
salutaridina → salutaridinol-I → tebaína → codeína → morfina en Papaver somniferum. En general,
cuanto más se encuentre un precursor a lo largo de esta secuencia, más eficiente será su conversión
a morfina en la planta intacta. Quedan por descubrir varios intermedios, como los que se encuentran
entre la tirosina y la norlaudanosolina y entre la tebaína y la codeína. Todavía falta evidencia de que
la morfina se produce solo por la ruta reticulina-salutaridina y requeriría una comparación cuidadosa
de la tasa de síntesis de morfina con las tasas de rotación de los diversos intermedios. Más
importante aún, el conocimiento detallado del mecanismo de cada etapa bioquímica solo puede venir
con el aislamiento del sistema enzimático involucrado. La oxidación química de (-) - reticulina, para
dar salutaridina, solo se puede lograr con un rendimiento muy bajo (0.02 por ciento) (15, 26),
mientras que, incluso con plantas enteras, la incorporación biológica de reticulina en los alcaloides
de morfina puede alcanzar 8 por ciento ). Uno quisiera saber cómo un sistema enzimático dirige la
ciclación oxidativa de la reticulina en el sentido deseado.
Kleinschmidt y Mothes y Fairbairn y Wassel han demostrado que el látex aislado de las adormideras
es capaz de transformar la tirosina en morfina. Quizás un trabajo adicional con el látex de opio
proporcionará la clave para los problemas restantes de la biosíntesis de morfina.
La adormidera, Papaver somniferum, es una de las más antiguas de la humanidad plantas
medicinales. La adormidera hoy es la fuente comercial de los analgésicos narcóticos morfina y
codeína. Junto con estos dos morfinas, la adormidera produce aproximadamente ochenta alcaloides
pertenecientes a diversas clases derivadas de tetrahidrobencilisoquinolina. Se sabe desde hace más
de un siglo que los alcaloides de morfinano se acumulan en el látex de la adormidera. Con
identificación de muchas de las enzimas de la biosíntesis de alcaloides en esta planta, los datos
bioquímicos sugirieron la participación de múltiples células tipos de biosíntesis de alcaloides en la
amapola. Aquí la inmunolocalización de cinco enzimas de formación de alcaloides en la adormidera
fueron reportadas: (R, S) -3-hidroxi-N-metilcoclaurina 4-O-metiltransferasa central para la biosíntesis
de alcaloides derivados de tetrahidroisoquinolina, la enzima puente de berberina de la sanguinarina
vía, (R, S) -reticulina 7-O-metiltransferasa específica para la formación de laudanosina, y
salutaridinol 7-O-acetiltransferasa y codeinona reductasa, que conduce a la morfina. En cápsula y
tallo, se encuentran tanto O-metiltransferasas como O-acetiltransferasa predominantemente en
células del parénquima dentro del haz vascular, y la codeinona reductasa se localiza en laticíferos, el
sitio de morfinano acumulación de alcaloides. En el desarrollo de la punta de la raíz, tanto las O-
metiltransferasas como la O-acetiltransferasa se encuentran en el periciclo de la estela y la enzima
puente de berberina se localizan en las células del parénquima de la corteza de la raíz. No se
encuentran los Laticíferos en el desarrollo de la punta de la raíz y, de igual manera, no se detectó la
codeinona reductasa. Estos resultados proporcionan una localización específica de la célula que
proporciona un imagen coherente de la distribución espacial de la biosíntesis de alcaloides en
adormidera.

Conclusiones

Bibliografías
utchan, T. M., Ayabe, S. & Coscia, C. J. (1985) in The Chemistry and Biology of Isoquinoline Alkaloids, eds. Phillipson, J.

ANEXOS

https://science.sciencemag.org/content/155/3759/170.abstract

https://www.pnas.org/content/pnas/101/38/13957.full.pdf