Вы находитесь на странице: 1из 23

02.03.

2015

Хромосомные нарушения
 Типы
 Механизмы возникновения
 Последствия
 Диагноз
 Профилактика

Литература по теме
 Бочков Н. П. Клиническая генетика. — М.: Медицина,
1997, 2002
 Гинтер Е. К. Медицинская генетика. — М.: Медицина,
2003. — 448 с. — 5000 экз. — ISBN 5-225-04327-5.
 Жимулёв И. Ф. Общая и молекулярная генетика. —
Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2002. — 459 с. —
2000 экз. — ISBN 5-7615-0509-6.
 Шевченко В. А. Генетика человека. — М. : ВЛАДОС,
2002.

Хромосомные нарушения
 Представлены численными и
структурными изменениями хромосом

 Образуют одну из основных категорий


генетических болезней и играют
важную роль в патогенезе опухолевых
заболеваний

 Проявляются клинически
множественными врождёнными
пороками развития

1
02.03.2015

Тетраплоидия (4n)
Полиплоидия
Триплоидия (3n)

Численные
Моносомия (45,X)
Анеуплоидии
Трисомия (47,XXY, 47,XX,+21..)

Хромосомные
Инверсия (inv)
нарушения
Сбаланси- Транслокация (t)
рованные
Робертсон.транслокация(rob)

Структурные Делеция (del)

Несбалан- Дупликация (dup)


сированные
Изохромосома (i, iso)

Кольцевая хромосома(r)

Численные нарушения
 Полиплоидия
2n + n = 3n, триплоидия
2n + 2n = 4n, тетраплоидия
 Анеуплоидия
 2n + 1 = 47, трисомия
2n + 2 = 48, тетрасомия
2n - 1 = 45, моносомия

Полиплоидия

2
02.03.2015

Классификация анеуплоидий:

 свободные 47,XY,+21; и ассоциированные 46,XY,rob(21/22)

 полные 47,XY,+21 и частичные 46,XY,dup(21q)

 гомогенные 47,XY,+21 и в мозаике 46,XY/47,XY,+21

Хромосомные аномалии обнаружены у:

 10% гамет,

 3% эмбрионов,

 50-60% спонтанных абортусов,

 10% мертворожденных,

 0,7-1% новорожденных.

Хромосомные синдромы
Формы патологии человека, которые
клинически выражаются множественными
врожденными пороками развития и
обусловлены численными или структурными
мутациями хромосом.

3
02.03.2015

Хромосомные синдромы
 Наблюдаются у живых новорожденных (с
частотой 0,7%),
 Характеризуются совокупностью четких
клинических признаков
 Имеют следующие общие черты:
- нарушения роста, пренатального и
постнататльного развития,
- умственное отставание,
- нарушения воспроизводства
- специфические нарушения дерматоглифов.

Синдром Дауна
Клинические признаки:
 Врожденные пороки развития (ВПР) 47,XX,+21
 Черепно-лицевая дисморфия 47,XY,+21
 Низкий рост
 Гипотония мышц
 Умственная отсталость

Возможные кариотипы.
46,XY, rob(21/14)
46,XY, 21q+
46,XY, rob(21/13)
46,XY, dup(21q)
46,XY, rob(21/15)
46,XY, i(21q)
46,XY, rob(21/21)
<1%
46,XY, rob(21/22)
5%

46,XY/47,XY,+21
46,XY/46,XY,i(21q)
46,XY/46,XY,21q+
2%

4
02.03.2015

46,XX 47,XX,+21

Гены и синдром Дауна

 21q22 (DSCR – Down Syndrome Critical Region),


 DSCAM - axons growth
 CRYA1 - alpha protein from crystalline lens
 ETS2 - oncogene ets-2 (leukemia),
 APP - beta amyloidal precursor protein (Alzheimer
disease).
 SOD1 - responsible for folic acid metabolism

Down syndrome & age of mother


Incidence of
Mother’s age Down Syndrome
Under 30 <1 in 1000
30 1 in 900
35 1 in 400
36 1 in 300
37 1 in 230
38 1 in 180
39 1 in 135 Rate of miscarriage due to
40 1 in 105 amniocentesis:
42 1 in 60  1970s data
0.5%, or 1 in 200 pregnancies
44 1 in 35
46 1 in 20  2006 data
<0.1%, or 1 in 1600 pregnancies
48 1 in 16
49 1 in 12

5
02.03.2015

Синдром Патау – трисомия 13


 Впервые описан в 1875 г. Т.Бертолини, а в
1960 г. К.Патау установил причину болезни,
 Частота: 1:3000 – 1:4000
 Кариотипы:
75% - 47,XX,+13 или 47,XY,+13
25% - 46,XX(XY)/47;XX(XY),+13;
46,XX(XY)rob(13;14)
46,XX(XY)rob(13;13)

Синдром Патау

-тяжелые пороки
развития сердца и
ЖКТ
-микроцефалия
-расщелины губы и
неба

6
02.03.2015

Возможные кариотипы
46,XY, 13q+
46,XY, dup(13q)
46,XY, i(13q)

47,XX,+13
47,XY,+13

46,XY, rob(13/13)
46,XY/47,XY,+13 46,XY, rob(13/14)
46,XY/46,XY,i(13q) 46,XY, rob(13/15)
46,XY/46,XY,13q+ 46,XY, rob(13/21)
46,XY, rob(13/22)

Синдром Эдвардса – трисомия 18

Описан и выявлены механизмы


в 1960г. Дж.Эдвардсом

Частота 1:7000 (70% - девочки)


90% детей умирают на первом
году жизни
-расщелина неба
-флексорное положение кистей
-стопа-качалка
. -пороки сердца
-пороки ЖКТ
-сращение почек
-микрофтальмия
-гипоплазия мозжечка

7
02.03.2015

Возможные кариотипы

46,XY,18q+ =46,XY, dup(18q)


47,XX,+18
46,XY,18p+ = 46,XY, dup(18p) 47,XY,+18

46,XY/47,XY,+18
46,XX/47,XX,+18

Синдром Варкани – трисомия 8


Клинические признаки:

 Скелетные аномалии
 ВПР
 Умственное отставание

Возможные кариотипы.

:
46,XY,8q+ (46,XY, dup(8q)); 47,XX,+8
46,XY,8p+ (46,XY, dup(8p)); 47,XY,+8
47,XY,+8q-

46,XY/47,XY,+8
46,XХ/47,XХ,+8

8
02.03.2015

47,XXX

46, XX /47, XXX;

45,X/47,XXX;

45,X/46,XX/47,XXX.

48, XXXX – тетрасомия X

49, XXXXX – пентасомия X

Синдром Клайнфельтера
 Впервые описан в 1942 г.
Клайнфельтером
 Частота: 0,1-0,2% мужчин
 Клинически не
диагностируется при
рождении, в период полового
созревания отмечается
задержка психомоторного
развития, евнухоидные
пропорции тела, половой
инфантилизм, склонность к
ожирению и др.

9
02.03.2015

Gynecomastia

Cross-section in a
testis of patient with Cross-section in a
Klinefelter sdr. - normal testis
azoospermy

Возможные кариотипы

48, XXYY 46, XY /47, XXY;


48, XXXY 46,XX/47,XXY;
49, XXXXY 46,XX/46,XY/47,XXY;
49, XXXYY 46,XY/48,XXXY;
45,X/46,XY/47,XXY;
47,X,i(Xq),Y 47,XXY/48,XXXY.

47,XYY

10
02.03.2015

Синдром Тернера
 Описан Н.Шерешевским в 1925г.и Х.Тернером в
1938г.
 Частота: 1:3000 девочек
 Синдром слагается из признаков
низкорослости, полового инфантилизма и
соматических аномалий

Возможные кариотипы

46,X,i(Xq)
46,X,del(Xq) 45,X/46,XX
46,X,del(Xp) 45,X/46,X,r(X)
46,X,i(Xp) 46,X,i(Xq)/ 46,X,i(Xp)
45,X/47,XXX
45,X/46,XX/47,XXX,
45,X/46,XY

Причины возникновения
хромосомных патологий

11
02.03.2015

Зависимость частоты возникновения


хромосомных аномалий от возраста
матери

Примеры полиморфизма хромосом


 46, XY,1qh+; 46, XY,9qh+; 46, XY,16qh+;

 46,XX, 13p-; 46,XX, 14p-; 46,XX, 15p-; 46,XX, 21p-;


46,XX, 22p-;

 46,XX, 13p+; 46,XX, 14p+; 46,XX, 15p+; 46,XX,


21p+; 46,XX, 22p+;

 46,XY, 13ph++; 46,XY, 14ph++; 46,XY, 15ph++;


46,XY, 21ph++; 46,XY, 22ph++;

 46,XX, 13ph,s+; 46,XX, 14ph,s+; 46,XX 15ph,s+;


46,XX, 21ph,s+; 46,XX, 22ph,s+;

Проверьте себя…
 46,XX, 22p-
 46, XY, i21q
 46, XY,i13p
 45, XX, rob (21;21)
 46, XX, rob (13;14)
 46, XY, 16qh+
 46, XYp+
 46, Xyq+
 46,XY, 13ph++

12
02.03.2015

 46,XX, 22q-
 46, XY, i21p
 46, XY,i15q
 45, X/46,XX/47,XXX
 46, XX, t(3;8)
 46, XY, t(9,22) - Ph
 46, XY, 1qh+
 46, XYp-
 46, XiYq
 47, XYY
 49,XXXYY
 46, XiXp

 47,XXX
 46, XXp+
 48,XXXX
 48, XXXY
 45,X/46,XX
 46,XX, 14p+
 46, XY, 9ph+
 47, XYY49,XXXXX
 48, XXYY
 46,XY, 18p+
 46, XX, 18p-

Структурные хромосомные мутации

сбалансированные несбалансированные

- инверсии - делеции
- реципрокные - дупликации
транслокации
- изохромосомы
- робертсоновские
транслокации - кольцевые хромосомы

↓ ↓

Фенотип нормальный Фенотип патологический

13
02.03.2015

Структурные нарушения хромосом

Инверсии

 Поворот фрагмента хромосомы на 180°


 Образуется в результате двух разрывов в хромосоме
и воссоединения их в новом положении
 Различают парацентрические и перицентрические
инверсии
 Не нарушают баланса генов, а лишь изменяют
порядок их расположения на хромосоме

Транслокации
 Перемещение отдельных участков хромосом
в другую хромосому
 Различают транслокации:
- реципрокные: обмен участками между двумя
негомологичными хромосомами
- с инсерцией: перенос фрагмента с одной
хромосомы на другую
- робертсоновские: результат объединения
длинных плеч двух актроцентрических хромосом
 Носители транслокаций являются
фенотипически нормальными, но могут
образовывать аномальные гаметы

14
02.03.2015

Инверсия (inv)

Транслокация (t)

(rob)

Translocatiion t 9/22 – Leukemia


H – protooncogena ABL

15
02.03.2015

Другие аномалии

Неравный кроссинговер (r) (i, iso)


(dup) / (del)

Robertsonian Translocation and


Down Syndrome

16
02.03.2015

Делеции
 Потеря участка хромосомы
 Различают делеции:
- терминальные → кольцевые хромосомы
- интерстициальные
- микроделеции
 Механизм заключается в возникновении одного
(терминальные) или двух (интерстициальные) разрывов,
потери фрагмента и воссоединении оставшихся участков
 Для выявления микроделеции необходимо использованть
методы с высокой разрешающей способностью (методы
дифференциальной окраски,FISH)

Делеция (del)

Cиндром Cri du chat

17
02.03.2015

Дупликации
 Удвоение отдельного участка хромосомы
 Являются результатом неравного
кроссинговера

Кольцевые хромосомы
 Образуются в результате двух терминальных
делеций, когда концы хромосомы соединяются
друг с другом
 Сопровождаются серьезными нарушениями в
последующих делениях, поэтому встречаются
достаточно редко
 В медицинской практике обычно встречаются:
r(X), r(21), r(18), r(22), r(15).

Дицентрические хромосомы
 Характеризуются наличием двух
центромеров
 Механизм заключается в
несбалансированной транслокации с
разывом в двух хромосомах с последующей
потерей ацентрческих фрагментов и
соединением оставшихся фрагментов
 Число хромосом уменьшается в итоге на 1.
 В силу нарушений в присоединении
дицентрических хромосом к нитям веретена
деления наблюдается их потеря в
дальнейшем, поэтому частота их невелика.

18
02.03.2015

Изохромосомы
 Результат поперечного расщепления
центромеры
 Имеют два коротких или два длинных плеча
 Чаще всего встречаются: i(Xp) и i(Xq)

Последствия структурных хромосомных мутации


Тип мутации Частота Фенотипические последствия
мутации
1. Инверсия Обычно нормальный фенотип, иногда
стерильность, спонтанные аборты (при
внутрихромосомной рекомбинации в
участке с инверсией
2. Реципрокные 1:500 Носитель имеет нормальный фенотип,
транслокации но может наряду с нормальными
3.Транслокации с образовывать и аномальные гаметы и,
инсерцией следовательно иметь больных детей.
4.Робертсоновски 1:1000 Часто блокируют сперматогенез,
е транслокации вследствие чего мужчины стерильны.

5. Делеции Частичные моносомии (более 2%


хромосомного материала – летальный
эффект)

6. Дупликации Частичные трисомии с фенотипом,


обычно аналогичным при полной
трисомии

7. Кольцевые Частичные моносомии Х, 21,18,22,15


хромосомы
8. Дицентри- Уменьшение числа хромосом с 46 до
ческие 45,ранние аборты
хромосомы

9. Частичные моносомии и трисомии


Изохромосомы

19
02.03.2015

Синдромы с микроделециями
 С.Вольфа-Хиршхорна - 4p-

 С. ДиДжорджа - 22q-

 Ангельмана - 15q-

 Прадера-Вилли- 15q-

46,XY, 15q- 46,XX, 15q-

Prader-Willy s. Angelman s.

DiGeorge Syndrome
(22q11.2)

20
02.03.2015

Fragile Sites on the X


Chromosome

X-fragile syndrome

6
2

6
3

21
02.03.2015

Последствия хромосомных
мутаций зависят от:
- типа и размеров нарушения,
- типа хромосомы (аутосома или половая
хромосома)
- количества эухроматина и гетерохроматина в
хромосоме,
- количества пораженных клеток .

Показания для цитогенетического


анализа
 МВП у детей

 Умственное и физическое отставание в развитии

 Стерильные семейные пары

 Множественные спонтанные аборты

 Нарушения репродуктивного развития

 Длительное воздействие радиации

 Раковые заболевания

Профилактика хромосомных
болезней
 Оптимальный репродуктивный возраст
матери

 Пренатальный скрининг

 Исключение действия мутагенных факторов

 Генетическое консультирование

22
02.03.2015

Международный день человека с


синдромом Дауна
- с 21 марта 2006 года

- Дата 21 марта была выбрана не случайно — это


символическое обозначение самого синдрома
Дауна

23