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SYNTHÈSE

médecine/sciences 1992 ; 8 : 119-25

Le potentiel neurotrope
des coronavirus

Les coronavirus sont de grands virus à ARN possédant


Pierre Talbot un génome de plus de .30 000 nucléotides et impliqués ,
Patricia Jouvenne chez l'homme , dans près du tiers des infections aiguës
du tractus respiratoire. Du fait de leur complexité et de
la bénignité des symptômes provoqués, ils restent mal
connus et sont rarement recherchés dans des maladies
humaines. Il existe cependant un modèle murin
d' atteinte neurologique par coronavirus avec induction
d'une immunité contre la protéine basique de la myé­
line et démyélinisation rappelant les signes de la sclé­
rose en plaques. De plus, un petit fragment de cinq aci­
des aminés d'une protéine coronavirale humaine est
identique à un motif de la protéine basique de la myé­
line humaine , situé à proximité de zones reconnues par
les lymphocytes de malades atteints de sclérose en pla­
ques. Les coronavirus font enfin partie des virus repé­
rés (du fait de la présence de particules virales ou d' anti­
corps) dans cette affection. Tous ces indices devraient
stimuler les recherches sur cette espèce de virus et
son rôle éventuel dans des maladies humaines graves
avec démyélénisation, avant tout la sclérose en plaques .

ADRESSES ------- e s coronavirus sont encore associés à ce type de maladie sont les

L
trop souvent absents de la rhinovirus et les virus para-influenza et
P. Talbot : docteur en biochimie, professeur­
chercheur. Centre de recherche en virologie, littérature médicale , ce qui irifluenza. Dès l'enfance, la très grande
institut Armand-Frappier, Université du reflète indéniablement un majorité de la population présente
Québec, 53 1 , boulevard des Prairies, case manque de travaux et de une séroconversion face aux anti­
postale 1 00, suce. L-D-R Laval, Québec,
H7N 4Z3 , Canada.
connaissances sur ce sujet. D'abord gènes coronaviraux, ce qui souligne
P. J ouvenne : docteur en virologie, communica­ isolés au milieu des années soixante la haute prévalence des infections
tn'ce scientifique. Centre de recherche en viro­ chez des patients atteints de rhumes, causées par ces virus apparemment
logie, Institut Armand-Frappier, U niversité il est maintenant reconnu que les endémiques [ 1 , 2 ] . Les maladies
du Québec, Laval, Québec, Canada.
coronavirus humains sont responsa­ qu 'on leur attribue actuellement ,
Adresse actuelle : Le Mélèze, 24, chemin de
Charrière-Blanche, 69 1 30 Ecully, France . bles de 1 5 à 35 % des infections quoique bénignes, entraînent néan­
aiguës du tractus respiratoire, les moins des pertes économiques nota­
symptômes cliniques pouvant d'ail­ bles. En outre, l' importance médicale
leurs être reproduits expérimentale­ des coronavirus pourrait être plus
TIRÉS A PART ------•
ment chez des volontaires [ 1 ] . Les grande que ce que nos connaissances
P. Talbot. principaux autres agents infectieux encore superficielles sur cette famille ----

mis n ° 2, vol. 8, février 92 1 19


RÉFÉRENCES Tableau 1
1 . Mclntosh K. Coronaviruses. ln : Fields
BN, Knipe DM, et al. , cds. Virology, . IMPORTA N C E MÉDICALE DES CORONA VIRUS
2 nd ed. New York : Raven Press, 1 990 :
857-64. Malildies coronavirales reconnues
• Infections respiratoires du type rhume ( 1 5 à 35 % de ces infections)
2 . Chambon M, Laveran H, L'Haridon R ,
Peigue-Lafeuille H , Trimolet M , Beytout D.
Enquête sérologique par immunofluorescence Maladies dans lesquelles les coronavirus ont été occasionnellement impliqués
indirecte sur les infections à coronavirus • Certaines pneumonies, périmyocardites, méningites et radiculites
OC43. Ann lnst Pasteur Viral 1 987 ; 1 38 : • Infections gastro-intestinales : diarrhées, entérocolites nécrotiques
263-8. • Sclérose en plaques
• Maladie de Parkinson
3. Riski N , Hovi T. Coronavirus infections
of man associated with diseases other than
the common cold. J Med Viral 1 980 ; 6 :
259-65 .

4. Resta S, Luby JP, Rosenfeld CR, Sie­


gel JD. Isolation and propagation of a
human enteric coronavirus. Science 1 985 ;
229 : 978-8 1 . de virus et 1 'absence d'outils diagnos­ d'infections persistantes [ 1 0 , 1 1 ] , ce
5 . Battaglia M , Passarani N , DiMatteo A ,
tiques appropriés nous permettent qui suggère la possibilité d'un proces­
Gerna G. Human enteric coronaviruses : d'évaluer actuellement (Tableau !). sus pathogène à développement lent.
further characterization and immunoblotting Une étude séro-épidémiologique sug­ Omniprésents, les coronavirus cons­
of viral proteins. J lrifect Dis 1 987 ; 1 55 : gère, par exemple, leur implication tituent une famille d'agents patho­
1 40-3 .
dans l ' étiologie de maladies plus gra­ gènes apparentés sur les plans struc­
6. Tanaka R , lwasaki Y, Koprowski HJ . ves telles que certaines pneumonies et tural et fonctionnel. Leur implication
Intracisternal virus-like particles in the brain périmyocardites, et peut-être des dans des maladies plus ou moins
of a multiple sclerosis patient. J Neural Sei méningites et des radiculites [ 3 ] . débilitantes des voies respiratoires, du
1976 ; 28 : 1 2 1 -6 .
D ' autres observations faisant état de tractus gastro-intestinal ou du système
7 . Burks JS, DeVald BL, Jankovsky LD, coronavirus entériques associés à cer­ nerveux central chez plusieurs mam­
Gerdes JC. Two coronaviruses isolated from taines gastro-entérites graves, surtout mifères et volatiles [ 1 2 , 1 3 ] , devrait
central nervous system tissue of two multi­
chez les nouveau-nés et les enfants donc nous apporter des indices pré­
ple sclerosis patients. Science 1 980 ; 209 :
933-4. âgés de moins d'un an, devront être cieux pour l 'étude de la pathogénie
confirmées [ 1 , 4, 5] . Enfin, les coro­ coronavirale chez les êtres humains.
8. Salmi A, Ziola B , Hovi T, Reunanen navirus figurent sur la longue liste
M. Antibodies to coronaviruses OC43 and
229E in multiple sclerosis patients. Neurology des responsables potentiels de la sclé­ 1 Structure et réplication
1 982 ; 32 : 292-5. rose en plaques (SEP), une maladie Morphologie. Les coronavirus for­
démyélinisante auto-immune qui se ment une famille de virus enveloppés,
9 . Fishman PS, Gass JS, Swoveland PT,
Lavi E, Highkin MK, Weiss SR. I nfection développe chez les personnes généti­ dont les projections de surface, ou
of the basal ganglia by a murine corona­ quement prédisposées, à la suite de péplomères, espacées et en forme de
virus. Science 1 985 ; 229 : 877-9. l 'exposition à un facteur de l 'environ­ bulbes, donnent une apparence carac­
nement encore inconnu. L'implica­ téristique de couronne ceignant les
1 0 . Chaloner- Larson G, Johnson­
Lussenburg CM. Establishment and main­ tion neurologique des coronavirus particules virales (figure lA), d'où
tenance of a persistent infection of L 1 32 cells reste largement à démontrer. Des leur nom proposé en 1 968. Certains
by human coronavirus strain 229E. A rch particules coronaviriformes ont cepen­ coronavirus, dont l 'un des deux
Viral 1 9 8 1 ; 69 : 1 1 7-29.
dant été observées dans des coupes de sérotypes humains connus, possèdent
1 1 . Collins AR, Sorensen O . Regulation of cerveaux [6] et des coronavirus iso­ une seconde frange de péplomères
viral persistence in human glioblastoma and lés [ 7 ] chez des patients atteints de plus petits qui sont associés à une
rhabdomyosarcoma cells infected with coro­ SEP. De plus, des anticorps anti­ activité hémagglutinante, facilitant la
navirus OC43. Microbiol Pathol 1 986 ; 1 :
573-82 . coronavirus ont été détectés fréquem­ détection des virus, mais dont la
ment, et à des titres élevés, dans le fonction biologique demeure incon­
1 2 . Spaan W, Cavanagh D, Horzinek MC. liquide céphalo-rachidien de malades nue . La majeure partie de nos con­
Coronaviruses. I n : Van Regenmortel
M HV, Neurath AR, eds. lmmunochemistry of
atteints de SEP [8]. Par ailleurs, la naissances sur la structure molécu­
Virus. II. The Basis for Serodiagnosis and Vac­ localisation histologique d ' antigènes laire, la biologie et la pathogenèse des
cines. Amsterdam : Elsevier, 1 990 : 359-79. coronaviraux dans le cerveau de sou­ coronavirus provient des travaux réa­
1 3 . Holmes KY. Coronaviridae and their
ris infectées rappelle l'histopathologie lisés sur les coronavirus murins [ 1 ,
replication. In : Fields BN, Knipe DM, et du syndrome post-encéphalitique par­ 12 - 1 4] .
al, eds. Virology, 2 nd ed. New York : Raven kinsonien ou de la maladie de Par­
Press, 1 990 : 841 -56. kinson [9 ] . Il est à noter, par ailleurs, Génome e t protéines. Avec plus de
14. Lai MMC. Coronavirus : organization, que les coronavirus humains parta­ 30 000 nucléotides, le génome viral
.
replication and expression of genome. Ann gent avec une multitude d ' autres représente le plus long ARN connu.
Rev Biochem 1 990 ; 44 : 303-33 . virus la propriété d'être à 1 ' origine Son mode particulier de réplication
1 20 mis n ° 2, vol. 8, février 92
[ 1 4] engendre une fréquence élevée
de recombinaison . La séquence
nucléotidique du génome d ' un
coronavirus murin suggère , par
exemple , que l ' h é magglutinine
retrouvée chez certains coronavirus
aurait été acquise lors d ' une co­
infection avec une souche du virus
influenza [ 1 3 ] . Une recombinaison
entre gènes coronaviraux et cellulai­
res serait, par ailleurs, concevable.
Enfin, la réplication d ' une si longue
molécule d' ARN donne lieu à des
mutations qui contribuent aussi à la
variabilité génétique. Tout cela laisse
entrevoir la capacité d ' adaptation des
coronavirus et inquiète quant à la
possibilité d'apparition de variants
dont le pouvoir pathogène pourrait
être augmenté ou modifié à l ' avan­
tage du virus.
Trois ou quatre protéines structura­
les composent les virions (figure lB).
D 'une part, la protéine N qui sert à
encapsider l ' ARN génomique et,
d'autre part, deux ou trois glycopro­
téines qui sont insérées dans l 'enve­
s loppe virale ravie à la cellule infec­
tée lors de la morphogenèse des
virions. La glycoprotéine de mem­
brane M semble jouer un rôle essen­
tiellement structural. La glycoprotéine
de surface S forme les péplomères
viraux. Elle est donc impliquée dans
.ç:.:..__
____ Bi-couche l' attachement des particules virales
lipidique
aux récepteurs présents à la surface
des cellules susceptibles, l 'antigène
carcinoembryonnaire semblant cons­
tituer une cible privilégiée [ 1 5 ] . La
protéine S joue aussi un rôle primor­
dial dans la propagation virale par
fusion cellulaire, suite à son insertion
dans la membrane cytoplasmique
Figure 1 . Structure du coronavirus. (A} Le corona virus humain, souche pro­ des cellules infectées. Chez plusieurs
totype 229E, observé au microscope électronique après coloration négative
coronavirus, cette activité de fusion
(résultats non publiés) . (8) Modèle structural des corona virus : la protéine HE
n 'est présente que sur l'un des deux sérotypes humains du coronavirus, repré­
est induite par le clivage protéolyti­
senté par la souche prototype OC43. (D 'après [ 1 3]. ) que de la molécule . Ce clivage se
produit de façon différente selon le
type de cellule impliquée, ce qui
pourrait influencer la pathogenèse
comme dans le cas des virus de la
rougeole et de l'immunodéficience
acquise chez l'humain. Certains coro­
navirus, dont un des deux sérotypes
humains, possèdent en plus une troi­
sième glycoprotéine, nommée H E
pour ses activités hémagglutinante et
d'estérase. La fonction biologique de
cette protéine demeure inconnue .
Epfin, à l'exception d'une ARN poly­
mérase ARN-dépendante, on ignore
mis n ° 2, vol. 8, février 92 1 21
RÉFÉRENCES la fonction des quatre ou cmq pro­ Coronavirus animaux. Les modèles
téines non structurales du coronavi­ animaux des infections coronavirales
1 5 . Williams RK, Jiang CS, Holmes KY.
Receptor for mouse hepatitis virus is a rus. nous fournissent des informations
member of the carcinoembryonic antigen précieuses sur la biologie de ces virus.
family of glycoproteins. Proc Nat/ Acad Sei Infection. Le degré de cytopathie Le coronavirus de rat produit une
USA 1 99 1 ; 88 : 5533-6. induit par une infection coronavirale rhinotrachéite accompagnée d'une
varie selon la souche virale et la cel­ légère pneumonie interstitielle locali­
16. Callow KA . Effect of specifie humoral
immunity and sorne non-specifie factors on lule cible. Il va de la formation de sée et d'une infiltration cellulaire. Le
resistance of volunteers to respiratory coro­ cellules géantes m u l t i nucléées virus de la bronchite infectieuse
navirus infection. J Hyg Camb 1 985 ; 95 : (syncytia) , suivie de la lyse cellulaire, aviaire cause également une maladie
1 73-89. à l' absence quasi complète d'effet respiratoire, mais l ' infection se pro­
cytopathique accompagnant une pro­ page rapidement au système repro­
1 7 . Holmes MJ , Callow KA, Childs RA,
Tyrrell DAJ . Antibody dependent cellular duction continue ou cyclique de virus ducteur et aux reins du poulet. Par
cytotoxicity against coronavirus 229E­ infectieux. Ces dernières infections ailleurs, une souche coronavirale
infected cells. Br J Exp Pathol 1 986 ; 67 : persistantes donnent lieu à la produc­ murine induit une immunodépression
58 1-6 .
tion de mutants dont la virulence est chez l ' animal , associée à la réplica­
1 8 . Lamontagne L, Descôteaux JP, Joli­ modifiée. Le rôle de ces mutants ou tion du virus dans les lymphocytes B
cœur P. Mouse hepatitis virus 3 replication de particules défectueuses dans la per­ et T [ 1 8] . Toutefois, le modèle ani­
in T and B lymphocytes corrclate with viral sistance n'est pas encore compris mal qui laisse le plus songeur quant
pathogenicity. J lmmurwl 1 989 ; 1 42 : [ 1 3 ] . Le bourgeonnement intracellu­ à l' importance médicale de ces virus
est celui de l'infection coronavirale du
4458-65.
laire des coronavirus constitue un
1 9 . Knobler RL, Lamper! PW , Oldstone avantage certain car il permet la pro­ système nerveux central de la souris
M BA . Virus persistence and recurring pagation de l' infection à l ' abri du et du rat. Des souches neurotropes
demyelination produced by a temperature­ système immunitaire . du coronavirus murin provoquent en

1 effet des maladies neurologiques qui


sensitive mutant of MHY-4. Nature 1 982 ;
298 : 279-80.
Pathogenèse présentent des caractéristiques patho­
20. Watanabe R , Wege H , ter Meulen V . et réponse immunitaire logiques similaires à celles rencontrées
Adoptive transfer o f EAE-like lesions from dans des maladies humaines telles
rats with coronavirus-induccd demyelinating Coronavirus humains . La patho­ que la SEP. Ces modèles expérimen­
encephalomyelitis. Nature 1983 ; 305 : 1 50-3 . genèse de l'infection coronavirale chez taux permettent la dissection des
2 1 . Wang FI, Stohlman SA, Fleming JO.
l'humain ainsi que les mécanismes de déterminants moléculaires de la mala­
Demyelination induccd by murine hepatitis défense immunitaire contre celle-ci die et l 'analyse des interactions entre
virus JHM strtain (MHY-4) is immuno­ sont peu connus . La destruction loca­ le virus et le système immunitaire .
logically mediated. J Neuroimmunol 1 990 ; lisée des cellules épithéliales ciliées, à
30 : 3 1 -4 1 .
la suite de leur infection par le coro­ Coronavirus neurotropes. Des sou­
22. Massa PT, Di:irries R , ter Meulen V . navirus, contribue fort probablement ris adultes infectées par un corona­
Viral particles induce l a antigen expression au développement des maladies respi­ virus murin neurotrope développent
on astrocytes. Nature 1 986 ; 320 : 543-6. ratoires et peut-être gastro-intestinales habituellement une encéphalomyélite
[ 1 ] . L'inoculation de volontaires a per­ accompagnée d'une infection des cel­
23. Suzumura A , Lavi E, Weiss SR, Sil­ mis de montrer l'importance des anti­ lules gliales et neuronales. Il y a alors
berberg DH. Coronavirus infection induces
H-2 antigen expression on oligodendrocytes corps circulants et locaux, ces derniers plus de 95 % de mortalité. Les quel­
and astrocytes. Science 1 986 ; 232 : 99 1 - 3 . étant du type IgA, dans l 'atténuation ques animaux qui survivent à cette
des symptômes et l'élimination du maladie aiguë présentent une affec­
24. Williamson JSP, Stohlman SA. EITec­ virus [ 1 6] . Il semble que les anticorps tion de la matière blanche caractéri­
tive clearance of mouse hepatitis virus from
the central nervous system requires both
neutralisants soient dirigés contre les sée par l ' apparition des plaques de
CD4 + +
and CD8 T-cells. J Viral 1 990 ; péplomères viraux [ 1 ] . La destruction démyélinisation dans le cerveau et la
64 : 4589-92 . immunitaire des cellules infectées moelle épinière, suivie d'une remyé­
pourrait impliquer un mécanisme de linisation puis d' une démyélinisation
25. Lamarre A, Lecomte J , Talbot PJ . cytotoxicité cellulaire dépendante des récurrente . Deux processus patholo­
Anti-idiotypic vaccination against murine
coronavirus infection . J lmmunol 1992 ; 147 : anticorps [ 1 7] . Malheureusement, giques différents pourraient expliquer
4256-62 . l ' infection coronavirale ne produit le développement de ce type de mala­
qu'une immunité spécifique de la sou­ die démyélinisante. Il pourrait s'agir,
26. Daniel C , Talbot PJ . Protection from che virale impliquée et l 'hétérogénéité d'une part, de l ' infection et de la des­
lethal coronavirus infection by affinity­
purified spike glycoprotein of murine hepa­
antigénique, même à l' intérieur d'un truction des oligodendrocytes, les cel­
titis virus, strain A59. Virology 1 990 ; 1 74 : seul sérotype, favorise plusieurs infec­ lules responsables de la synthèse de
87-94. tions consécutives [ 1 ] . L'administra­ la gaine de myéline (les antigènes
tion nasale d ' interféron a semble, en viraux sont d'ailleurs détectés dans
27. Talbot PJ , Dionne G, Lacroix M. Vac­ revanche, davantage prometteuse pour ces cellules durant au moins une
cination against lethal coronavirus-induced
encephalitis with a synthetic decapeptide réduire la durée et la sévérité des rhu­ année) [ 1 9 ] . Il pourrait, d'autre part,
homologous to a domain in the predicted mes coronaviraux, que pour atténuer s'agir d'une attaque auto-immunitaire
peplomer stalk. j Viral 1 988 ; 62 : 3032-6. les infections rhinovirales [ 1 ] . du système nerveux central résultant
1 22 mis n ° 2, vol. 8, Jivritr 92
Souris survivantes (%)
1 00
S (n=7) Anti-ID (n= 1 8)
.
Peptide-KLH (n=25)
80

60
Témoin (n=B)
KLH (n= 16) Témoin (n= 1 8)
40

20

0 2 4 6 8 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25

Jours après épreuve virale

Figure 2. Vaccination contre l 'encéphalite coronavirale. (A} Souris vaccinées avec la protéine virale de surface S
purifiée par chromatographie d'affinité. (D 'après [26]. ) (8) Souris vaccinées avec un peptide s ynthétique homologue
à i.Jne région de dix acides aminés de la protéine de surface S du corona virus murin neurotrope. Le peptide est couplé
à une molécule porteuse, l'hémocyanine de patelle (KLH) pour le rendre immunogène. Les groupes contrôles sont immu­
nisés avec du tampon (PBSJ ou la molécule porteuse. La protection partielle, statistiquement non significative, confé­
rée par celle-ci pourrait être expliquée par une homologie fortuite observée en tre cette protéine e t une molécule virale.
(D 'après [2 7].) (C) Souris vaccinées a vec des anticorps anti-idiotypiques produits contre un anticorps monoclonal recon­
naissant la protéine de surface S. Le groupe témoin est immunisé avec des immunoglobulines normales. (D 'après [25]. )

de l ' infection virale. Cette dernière observée après le transfert passif de les souris contre la maladie (figures 2A
hypothèse est renforcée par l' observa­ certains anticorps monoclonaux ou de et 2B). Par ailleurs, une région essen­
tion d'une sensibilisation à la protéine lymphocytes CD4 Il semble que
+ . tielle en tant que cible de l' immunité
basique de la myéline (PBM) des l ' élimination complète de l ' infection protectrice, et dont · la conservation
lymphocytes des animaux infectés que virale nécessite des lymphocytes sur plusieurs souches virales suggère
révèle l 'apparition d' une encépha­ CD4 et CD8 [24] . Par ailleurs,
+ + l ' importance biologique, a été locali­
lomyélite allergique experimentale chez la souris, des facteurs génétiques sée précisément s u r la p ro­
après le transfert adoptif de ces cel­ déterminent la susceptibilité à la téine S [ 1 2 ] . Enfin , des mutants
lules à des animaux non infectés [20] . maladie coronavirale, et plusieurs viraux beaucoup moins virulents et
Cette maladie auto-immune peut être gènes récessifs autosomaux contrôlant de tropisme altéré, résultant appa­
reproduite expérimentalement par la résistance ont été identifiés [ 1 3 ] . remment de modifications de cette
l'injection de PBM . De plus, un trai­ proteine clé de la biologie corona­
tement immunosuppresseur prévient Déterminants moléculaires. L ' im­ virale, ont pu être isolés sous la pres­
le développement de la démyélinisa­ portance de la glycoprotéine S dans sion sélective de certains anticorps
tion viro-induite chez la souris [2 1 ] . la virulence, ainsi que dans le tro­ monoclonaux neutralisants et spécifi­
Enfin, il a été démontré récemment pisme et l 'induction d 'une réponse ques à des sites antigéniques précis
que des particules coronavirales peu­ immunitaire protectrice, ne fait main­ sur la protéine S [ 1 2 , 28] .
vent induire l'expression d' antigènes tenant plus de doute. Des anticorps D ' autres protéines virales jouent fort
d'histocompatibilité de classes I et I I monoclonaux neutralisants spécifiques probablement un rôle important dans
sur des cellules gliales du système de certains sites antigéniques de la les interactions virus-hôte. Certains
nerveux central, ce qui suggère l'acti­ protéine S protègent passivement con­ anticorps monoclonaux dirigés contre
vation, à ce niveau, de réponses tre l' encéphalite coronavirale . Il est la glycoprotéine M peuvent, par
immunitaires à médiation cellu­ également possible de préparer un exemple, neutraliser l ' infection virale
laire [22, 23] . vaccin e fficace de type anti­ in vitro en présence de complé­
Chez l ' animal, divers types de idiotypique constitué d'anticorps pro­ ment [ 1 2 , 1 3 ] , et même protéger con­
mutants viraux induisent un proces­ duits contre un anticorps monoclonal tre l 'encéphalite in vivo [29] . La pro­
sus pathologique modifié où les protecteur [25] (figure 2C). Un vaccin téine N peut également représenter la
oligodendrocytes sont infectés et les sous-unitaire constitué de la pro­ cible d' anticorps protecteurs [ 1 2] , et
neurones épargnés. Cette maladie, téine S purifiée [26] et un vaccin il est concevable, par analogie avec
caractérisée par une démyélinisation synthétique composé d'un décapep­ d'autres infections virales, qu'elle
chronique et récurrente plutôt que tide couplé à une molécule por­ participe à l 'induction d 'une réponse
par une encéphalite létale, est aussi teuse [27] peuvent également protéger immunitaire à médiation cellulaire.
mis n ° 2, vol. 8, février 92 1 23
RÉFÉRENCES -------
1 Voies de recherche peut avoir des conséquences patho­
fournies logiques malheureuses, comme c'est le
cas lorsque le site encéphalitogène de
28. Parker SE, Gallagher TM, Buchmeïer
MJ . Sequence analysis reveals extensive par les coronavirus
polymorphism and evidence of deJetions la PBM constitue la cible de cette
animaux
within the E2 glycoprotein gene of severa! attaque immunitaire. Nous avons
strains of murine hepatitis virus. Virology Maladie neurologique. La protéine remarqué une homologie de cinq aci­
1 989 ; 1 73 : 664-73.
basique de la myéline et la protéine des aminés (taille minimale des épito­
29. Fleming JO, Shubin RA, Sussman protéolipidique constituent les protéi­ pes reconnus par les lymphocytes T et
MA, Casteel N, Stohlman SA. Monoclonal nes les plus abondantes dans le les anticorps) entre une protéine non
antibodies to the matrix ( E l ) glycoprotein système nerveux central. Chez plu­ structurale d ' une souche coronavirale
of mouse hepatitis virus protect mice from
encephalitis. Virology 1 989 ; 1 68 : 1 62 - 7 . sieurs espèces animales, 1' injection h umaine et l a P B M humaine
de ces protéines provoque une (figure 3) [33] . Un calcul mathémati­
3 0 . Fritz RB, McFarlin DE. Encephalito­ encéphalomyélite allergique expéri­ que indique que les chances que cette
genic epitopes of myelin basic protein. In : mentale , une maladie neurologique homologie soit issue d'un pur hasard
Sercarz E, eds. A ntigenic Determinants and
Immune Regulation Base! : Karger, 1 989 : auto-immune , impliquant des sont de un sur plus de trois millions.
1 0 1 -25. lymphocytes T spécifiques au tissu Cette région conservée est associée à
cible, et dont les caractéristiques cli­ des sites encéphalitogènes de la PBM
3 1 . Ota K, Matsui M , Milford EL, Mac­ niques et histopathologiques ressem­ identifiés après l'injection des peptides
kin GA, Weiner HL, Rafler DA. T-cell
recognition of an immunodominant myelin blent beaucoup à la SEP, maladie correspondants à des animaux de
basic protein epitope in multiple sclerosis. démyélinisante la plus répandue chez laboratoire [30, 34] . Elle se trouve à
Nature 1 990 ; 346 : 1 83 - 7 . l ' homme. La séquence primaire de la quelques résidus en aval de la région
32. Oldstone MBA. Molecular mimicry and
PBM est hautement conservée chez reconnue préférentiellement par le
autoimmune disease. Cell 1 987 : 50 : 8 1 9-20. plusieurs espèces animales e t système immunitaire de patients
quelques-uns de ses déterminants atteints de SEP [3 1 ] , et est la cible de
33. Jouvenne P , Mounir S , Stewart J N , encéphalitogènes, qui varient selon lymphocytes retrouvés chez certains de
Richardson C D , Talbot PJ . Sequence analy­ l 'espèce inoculée, ont été identi­ ces patients [35, 36] . Enfin, on peut
sis of mRNAs 4 and 5 of human corona­
virus 229E : evidence for polymorphism and fiés [30, 34]. Bien que les sites encé­ signaler que la susceptibilité des cel­
homology with myelin basic protein. Virus phalitogènes chez l 'être humain ne lules nerveuse s à 1 ' infection
Res 1 992 (sous presse). puissent être directement caractérisés, coronavirale in vitro a déj à été rappor­
l'étude de la spécificité moléculaire des tée pour un sérotype [ 3 7 ] . Bien que
34. Hashim G, Vandenbark AA, Gold DP,
Diamanduros T, Offner H . T-cell !ines spe­ lymphocytes isolés chez des patients l 'importance médicale des corona­
cifie for an immunodominant epitope of permet de les identifier. Une région virus reste à établir, de telles obser­
human basic protein define an encephalito­ immunodominante pour la reconnais­ vations montrent le bien-fondé de
genic determinant for experimental auto­ sance de la PBM par les lymphocytes l'étude du neurotropisme de ces virus.
immune encephalomyelitis-resistant LOU/M
T de patients atteints de SEP est
1
rats. J lmmunol 1 9 9 1 ; 1 46 : 5 1 5-20.
maintenant connue [3 1 ] . Un des Diagnostic
35. Richert JR, Robinson ED, Deibler GE, mécanismes d 'induction possibles
Martenson RE, Dragovic LJ , Kies MW. d'une maladie auto-immune d'origine Les laboratoires de d iagnostic
Human cytotoxic T-cell recognition of a
virale consiste en un partage de n 'incluent pas les coronavirus dans
synthetic peptide of myelin basic protein.
Ann Neurol 1 989 ; 26 : 342-6. séquences protéiques entre le virus et leur panoplie de tests. Rétrospective­
l'organisme hôte, un phénomène rela­ ment, quelques études épidémiologi­
36. Jingwu Z, Chou CHJ, Hashim G, tivement fréquent [32]. Ce mimétisme ques sur la prévalence des infections
Medear R , Raus JCM. Preferential peptide
moléculaire peut être fortuit . Nous respiratoires ont été réalisées à l' aide
specificity and HLA restriction of myelin
· basic protein-specific T-cell clones derived avons remarqué que des antisérums d'un test immunoenzymatique du
from MS patients. Cell lmmunol 1 990 ; 1 2 9 : spécifiques au coronavirus murin type ELISA. Seuls, cependant, les
1 89-98. reconnaissent 1 ' h émocyanine de anticorps dirigés contre les deux
37. Pearson J, Mims CA. Differentiai sus­ patelle, une protéine extraite d 'un sérotypes connus sont détectables, et
ceptibility of cultured neural cells to the mollusque que l'on utilise comme la présence d ' au t re s sérotypes
human coronavirus OC43. J Virol 1 985 ; molécule porteuse pour rendre immu­ demeure une possibilité bien
53 : 1 0 1 6-9. nogènes des peptides synthétiques. réelle [ 1 ] . L' isolement direct de coro­
38. Myint S , Harmsen D, Raabe T, Sid­ Cela pourrait expliquer la protection navirus après l'inoculation de cellu­
dell SG. Characterization of a nucleic acid partielle contre l'encéphalite corona­ les en culture, quoique très difficile
probe for the diagnosis of h u m an virale qui est conférée par cette molé­ étant donné leur grande spécificité tis­
coronavirus-229E infections. J Med Virol cule (figure 2B). En revanche , le sulaire et d'espèce, a fait également
1 990 ; 3 1 : 1 65-72.
mimétisme moléculaire pourrait aussi l'objet de quelques travaux. Actuel­
39. Stewart J N , Mounir S , Talbot PJ . être acquis par le virus au cours de lement, le diagnostic des infections
Detection of coronaviruses by the polyme­ l 'évolution afin de contribuer à son entériques mettant en cause des coro­
rase chain reaction. In : Becker Y, Darai G, potentiel pathogène. Ainsi, lorsque la navirus se limite à l 'observation de
eds. Diagnosis of Human Viruses by Polymerase
Chain Reaction (PCR) Technology; Frontiers of réponse immunitaire vise des régions particules caractéristiques au micros­
Virology. Heidelberg : Springer-Verlag, 1 992 partagées entre des protéines virales et cope électronique, ce qui rend les
(sous presse). cellulaires, l ' auto-immunité induite résultats incertains. Enfin, seuls quel-
1 24 mis n ° 2, vol. 8, février 92
- épitope S E P - - épitope S E P -

site encéphalitogène - site encéphalitogène -


(souris) (rats)

1 - site i m m unodominant S E P - 1 1 site encéphalitogène 1


(cobayes)

PBM 8 2 - DEN PVVH F F KN I VT PRT P P P S QGKGRG L S L S R F SWGAEGQKPG F GYGGR - 1 3 0

2 2 9E 8 1 - AL I V F K I L S Y L S TNDLYVALRGR I DK D L S L S R KVE LYNGECVY L F C E H PA- 7 0

Figure 3 . Homologie entre une protéine virale et la protéine majeure de la myéline. Une séquence de cinq aci­
des aminés d'une protéine non structurale de la souche prototype 229E du coronavirus humain se retrouve sur la
protéine basique de la myéline (PBM), près d'un site immunodominant reconnu par des lymphocytes de personnes
atteintes de sclérose en plaques (SEP) [3 1 ], en a val ou dans le cadre de deux régions vues par des lymphocytes de
certains de ces patients [35, 36], et associée à des sites encépha/itogènes pour la souris [30], le rat [341 et le cobaye
[30]. (D 'après [33]. )

gues travaux isolés se sont concentrés


sur l' implication neurologique des Summary
coronavirus, apportant des résultats Neurotropic potential of coronaviruses
encore très controversés. Heureuse­
ment, des efforts commencent à être
faits pour développer des méthodes Coronaviruses are ubiquitous these pathogenesis determinants .
de diagnostic rapides et sensibles par pathogens responsible for up to a Interestingly, animais infected
hybridation moléculaire [38] et ampli­ t h i rd of co m m on col d s . with this virus are immunological­
fication par polymérisation en chaîne Moreover, circumstantial evidence ly sensitized to myelin basic pro­
(PCR) [39 ]. Ces développements per­ has linked them to sorne diar­ . tein, a major component of the
mettront d 'accélérer la recherche sur rheas and neurological . disorders myelin sheath surrounding nerve
1 ' épidémiologie et la pathogenèse des such as multiple sclerosis. This fibers. Immuhosuppressed animais
coronavirus humains. family of enveloped RNA viroses do not develop a demyelinating
has so far received little attention disease. Coronavirus-induced neu­
1 Conclusion from the medical community, a rological disease may therefore be
A l'heure actuelle , l 'importance médi­ reflection of the paucity of immune-mediated. A recently ob­
cale reconnue des coronavirus se limite knowledge on their biology and served sequence homology be­
à des infections respiratoires bénignes the lack of widely used diagnos­ tween a ' human coronavirus pro­
qui, bien que très répandues, n'ont tic tests. Fortunately, animal tein and a region of myelin bas­
.
pas encore mérité l ' attention des auto­ models of coronavirus infections ic protein situated near an im­
rités médicales. Malgré quelques indi­ have started to reveal important munodominant site recognized by
ces touchant leur implication dans des information on viral pathogenesis lymphocytes of multiple sclerosis
infections gastro-intestinales et neuro­ and . interaction with the immune patients may provide a l ink be­
logiques, les efforts de recherche sur system. For example, acute en­ tween the animal madel and the
les coronavirus entériques et neurotro­ cephalitis caused by neurotropic possible neurological involvement
pes demeurent bien faibles. A peine murine coronaviruses can be of human coronaviruses. State-of­
avons-nous levé le voile sur l ' impor­ prevented by vaccinàti�n with a the-art diagnostic technologies
t ance médicale des coronavirus purified viral surface protein or a such as nucleic acid hybridization
qu 'apparaît la nécessité de développer synthetic peptide homologous to and polymerase chain reaction are
de nouveaux outils moléculaires qui an important determinant of this starting 'to b e applie d t o
permettront de vérifier l 'implication molecule . Prevention is also pos­ coronaviruses and should provide
médicale soupçonnée de ces virus insi­ sible by passive transfer of important information on the sus­
dieux, puis d'envisager la prévention monoclonal .antibodies against this pected medical importànce of
et le traitement. Nous nous devons protein, by active immunization these insidious v.iruses. Knowledge
d 'explorer les voies de recherche que with anti-idiotypic antibodies pre­ gained from animal models could
nous fournissent les coronavirus ani­ pared against a monoclonal anti­ then serve as a basis for the de­
maux, afin de vérifier l 'existence du body, or by the use of attenuat­ velopment of preventive and
neurotropisme coronaviral chez l ' être ed viral mutants that have !ost curative measures.
humain •
mis n ° 2, vol. 8, février 92 1 25

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