Вы находитесь на странице: 1из 8

O бзор литературы

Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие


в регуляции энергетического обмена

Т.И. Романцова, Г. Е. Волкова

Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова

Известное высказывание «Я есть то, что я ем» приоб- уточнение функциональных особенностей различных
ретает все более весомое значение в экономически раз- гипоталамических ядер, возобновились после откры-
витых странах, население которых в избытке обеспече- тия в 1982 году одного из медиаторов энергообмена
но продуктами питания и ведет преимущественно ма- нейропептида Y [14].
лоподвижный образ жизни. Превышение потребления Ядра гипоталамуса содержат включения нейронов,
энергии над энергозатратами закономерно приводит к наделенных строго определенными функциями. Нали-
ожирению, сопровождающемуся повышенным риском чие нейрональных взаимосвязей между отдельными
развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, ядрами, а также проекций нервных волокон в другие
артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа. регионы мозга позволяет гипоталамусу интегрировать
В связи с этим механизмы, контролирующие аппетит и информацию, исходящую из мозговых структур, пери-
массу тела, находятся под пристальным вниманием ис- ферического кровотока и желудочно-кишечного трак-
следователей. та, обеспечивать баланс между потреблением энергии и
Энергообмен, и в конечном итоге, масса тела, регу- ее расходованием.
лируется множеством центральных и периферических Дугообразные (аркуатные) ядра, которым принадле-
медиаторов. В данной статье мы хотели бы осветить за- жит приоритетная роль в интеграции сигналов регули-
кономерности взаимодействия преимущественно двух рующих аппетит, располагаются в области основания
из них – гормонов белковой природы лептина и грели- гипоталамуса, охватывая дно и нижние отделы стенок
на, оказывающих как антагонистические, так и синер- третьего желудочка. Привилегированность локализа-
гические эффекты на центры голода и насыщения. ции определяется соседством с полупроницаемыми ка-
пиллярами срединного возвышения, что создает иде-
Гипоталамус как центр регуляции аппетита альные условия для восприятия и преобразования гор-
Первые представления о роли гипоталамуса как важ- мональных сигналов. Тела нейронов дугообразных ядер
нейшего координатора энергетического обмена были экспрессируют рецепторы ко многим гормонам и ней-
сформулированы после проведения ряда эксперимен- ромедиаторам, участвующим в регуляции аппетита [52].
тальных работ в начале 40-х годов ХХ века. Электроли- Дугообразные ядра содержат два дискретных пула
тическое разрушение латеральной гипоталамической нейронов. Один пул нейронов продуцирует нейропеп-
области у грызунов сопровождалось анорексией и сни- тид Y (НПY) и агути-подобный белок (АПБ), другой
2 жением массы тела, в то время как повреждение вент- пул клеток – проопиомеланокортин (ПОМК) и кока-
ромедиальных ядер гипоталамуса характеризовалось ин-амфетамин-регулируемый транскрипт (КАРТ) [69].
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

ожирением [31]. На основании этих наблюдений была Учитывая, что именно эти группы клеток в первую оче-
сформулирована концепция, согласно которой лате- редь получают и преобразовывают поступающую с пе-
ральная гипоталамическая область и вентромедиаль- риферии информацию о состоянии энергетического
ные ядра гипоталамуса являются, соответственно, цен- баланса, их относят к нейронам первого порядка.
трами голода и насыщения. Несмотря на то, что в це- Нейропептид Y, в состав которого входит 36 амино-
лом для своего времени подобные экспериментальные кислот, является одним из наиболее мощных орексиген-
исследования носили, безусловно, прогрессивный ха- ных факторов. Центральное (внутрижелудочковое) вве-
рактер, вследствие массивных разрушений клеток го- дение НПY вызывает у грызунов резкое возрастание ап-
ловного мозга при проведении подобного рода опытов петита, постоянное введение в паравентрикулярные яд-
в течение достаточно длительного периода оставалась ра приводит к хронической гиперфагии и прибавке в ве-
неуточненной роль отдельных скоплений нейронов как се. Инъекции антисыворотки подавляют аппетит в тем-
внутри указанных регионов гипоталамуса, так и в близ- ное время суток (в этот период обычно животные пита-
лежайших гипоталамических зонах. Широкомасштаб- ются чаще, чем в светлый промежуток дня). Рецепторы
ные фундаментальные исследования, направленные на НПY Y1-Y6 принадлежат к группе связанных с G-бел-
Обзор литературы

ком рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фраг- другой пул клеток, содержащих проопиомеланокортин
ментов. Орексигенный эффект осуществляется при и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, по-
связывании нейропептида Y с экспрессироваными в ги- давляет процессы потребления пищи, т.е. обладает ка-
поталамусе рецепторами Y1,Y2, Y4 и Y5 [35]. При нокау- таболическим эффектом [16, 34].
тировании гена НПY у мышей сохраняется нормальная Обе группы нейронов связаны с паравентрикуляр-
масса тела, что, по-видимому, обусловлено наличием ными ядрами, вентромедиальными ядрами, дорсоме-
компенсаторных орексигенных механизмов, реализую- диальной, латеральной и перифорникальной областью
щихся, например, посредством агути-подобного белка. гипоталамуса, где содержатся нейроны второго поряд-
В отличие от выраженного, но сравнительно непро- ка, так же участвующие в регуляции питания и расхода
должительного действия нейропептида Y, центральное энергии (рис.1).
введение агути-подобного белка приводит к гиперфа-
гии, сохраняющейся в течение недели [52]. При поли- Роль леп ти на и гре ли на в ре гу ля ции
морфизме гена АПБ у человека отмечается дефицит энер ге ти че с ко го об ме на
массы тела и уменьшение количества жировой ткани Белок лептин с молекулярной массой 16 кДа был от-
[44]. Агути-подобный белок повышает аппетит при свя- крыт в 1994 году как продукт ob-гена, не функциониру-
зывании с рецепторами меланокортина МК3 и МК4, ющего у подопытных мышей с ожирением. Гормон пре-
ингибируя таким образом анорексигенные влияния α- имущественно секретируется адипоцитами белой жиро-
меланоцитостимулирующего гормона (α-МСГ). вой ткани, кроме того, источниками его синтеза явля-
Меланокортины (МК), в том числе адренокортикот- ются плацента, эпителий грудных желез, скелетная му-
ропный гормон и α-МСГ, образуются путем пост- скулатура и слизистая желудка. Факторы, определяю-
трансляционного расщепления белка-предшественни- щие уровень экспрессии лептина, приведены в таблице.
ка проопиомеланокортина. Уровень экспрессии Размер адипоцита является важной детерминантой
ПОМК отражает энергетический статус организма. Со- синтеза лептина: крупные жировые клетки содержат го-
держание мРНК проопиомеланокортина резко сниже- раздо большее количество гормона, чем мелкие адипо-
но у голодающих животных, концентрация белка по- циты. Уровень лептина в крови коррелирует с запасами
вышается спустя 6 часов после возобновления питания. жировых депо. У грызунов концентрация гормона повы-
У человека мутации гена проопиомеланокортина либо шается спустя несколько часов после еды, у человека –
нарушения процессинга производных ПОМК-гена через несколько дней после периода переедания, сниже-
приводят к формированию фенотипа, характеризую- ние показателей у животных и человека наблюдается в
щегося ожирением, гипокортицизмом и рыжей окрас-
кой волос. К настоящему времени клонировано 5 под-
типов рецепторов к меланокортинам. АКТГ опосредует нейрон
Нейроны
свои эффекты на надпочечниковый стероидогенез пу-
тем связывания с рецепторами МК2. Лишь два подтипа
II порядка
} Y1 МК4 Прием Энерго-
пищи затраты
– МК3 и МК4 – локализуются непосредственно в голо-
вном мозге; соединяясь с этими рецепторами, α-мела- приема
Третий желудочек

ноцитостимулирующий гормон реализует анорекси- приема пищи


генное действие [69]. пищи
Аркуатные
Кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, по- ядра
мимо аркуатных ядер, экспрессирован также в лате- АПБ// НП
АПБ НПYY Y1
ральной гипоталамической области, паравентрикуляр-
ных ядрах, вентромедиальных ядрах и других внегипо-
таламических отделах мозга. КАРТ-пептиды с фраг-
ментом (1-102) и фрагментом (82-103) при внутрижелу-
+
GHSR

Oв-Rb
МК3
МК 3
GHSR
КАРТ/
КАРТ / ПОМК

Oв-Rb
МК3
} Нейроны
I порядка

дочковом введении у крыс подавляют аппетит, а также – –


устраняют гиперфагию, индуцированную нейропепти-
+ 3
дом Y; внутрижелудочковые инъекции антисыворотки
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

Грелин Лептин
к КАРТ сопровождаются повышением аппетита. Тем Инсулин

не менее, при центральном введении КАРТ с фрагмен- Инсулин


том (55-102) наблюдается стимуляция приема пищи. В
целом же у человека КАРТ обладает преимущественно
Лептин
анаболическими эффектами. Так, по данным Del-
Giudice E.M. и соавт. (2001), при обследовании всех
членов семьи, имеющих мутации КАРТ-гена, отмеча-
лось ожирение и снижение энерозатрат. Специфичес-
кие рецепторы для кокаин-амфетамин-регулируемого
транскрипта до настоящего времени не установлены. Рис. 1. Основные зоны гипоталамуса, задействованные в регуляции
Таким образом, нейроны дугообразных ядер гипота- аппетита (по Barsh G.S., Schwartz M.W)
ламуса, содержащие нейропептид Y и агути-подобный Ob-Rb – рецепторы лептина; Y1 – рецепторы нейропептида Y;
белок, стимулируют прием пищи, т.е. в конечном итоге GHSR – рецепторы грелина; МК3, МК4 – рецепторы
оказывают анаболическое воздействие, в то время как α-меланоцитостимулирующего гормона.
Обзор литературы

течение нескольких часов после начала голодания [57]. дорсомедиальных ядрах гипоталамуса, а также в лате-
Таким образом, лептин является как индикатором энер- ральной гипоталамической зоне; именно эти области
гетических запасов, так и медиатором энергетического гипоталамуса в наибольшей мере ответственны за регу-
баланса. После однократного введения экзогенного леп- ляцию пищевого поведения и энергетический баланс.
тина у экспериментальных животных через 8-10 часов Короткие изоформы рецепторов лептина экспрессиру-
урежается частота эпизодов приема пищи, при повтор- ются в сосудистом сплетении, эндотелии сосудов мозга,
ных инъекциях постепенно уменьшается содержание а также в периферических органах и тканях - почках,
жира в организме и масса тела [35]. печени, легких и гонадах, где, предположительно, осу-
Лептин человека на 84% идентичен лептину мышей ществляют транспортную функцию [25].
и на 83% – лептину крыс. При мутациях ob-гена как у Как и мутации ob-гена, мутации рецептора лептина
грызунов, так и у человека развивается гиперфагия, ра- (db мутации) у человека встречаются достаточно редко;
но дебютирующее ожирение и гипогонадизм. Тем не помимо наблюдающихся гиперфагии, ожирения и ги-
менее, в отличие от мышей, дефицит лептина у челове- погонадизма в таких случаях нарушается секреция ти-
ка не сопровождается гиперинсулинемией, гипергли- реотропного и соматотропного гормонов [6].
кемией, гиперкортицизмом и гипотермией, что свиде- В дугообразных ядрах гипоталамуса лептин ингиби-
тельствует о существенных межвидовых различиях би- рует активность НПY/АПБ – содержащих нейронов и
ологических эффектов гормона [6]. стимулирует ПОМК/КАРТ – продуцирующие нейро-
Рецептор лептина Ob-R принадлежит к первому ны, что приводит к подавлению аппетита. Кроме того,
классу суперсемейства цитокиновых рецепторов, влияние лептина на потребление пищи осуществляется
включающему рецепторы к ряду интерлейкинов (ИЛ), благодаря изменению экспрессии таких орексигенных
фактору-ингибитору лейкемии (ФИЛ), колониестиму- нейропептидов, как меланин-концентрирующий гор-
лирующему фактору, гормону роста, инсулиноподоб- мон и орексины. Потенциальными медиаторами эф-
ному фактору, пролактину и т.д. Путем альтернативно- фектов лептина могут являться также кортиколиберин,
го сплайсинга и посттрансляционного процессинга об- холецистокинин, глюкагоноподобный пептид-1, уро-
разуется несколько изоформ рецептора гормона: Ob- кортин, бомбезин, серотонин [27].
Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf. Лишь изоформа Ob- Современные технологии позволили определить ме-
Rb содержит длинный внутриклеточный домен, необ- ханизм взаимосвязи между центральными и перифери-
ходимый для осуществления анорексигенного эффекта ческими эффектами лептина, направленными на сни-
лептина. Связывание внутриклеточного домена Ob-Rb жение массы тела. Как установлено, до 68-82% нейронов
с цитоплазматической тирозинкиназой JAK2 (janus- дугообразных ядер гипоталамуса имеют эфферентные
киназа-2) приводит к фосфорилированию белков-пе- связи вне головного мозга. Путь, связывающий лептин-
реносчиков сигнала и активаторов транскрипции STAT зависимые нейроны с жировой тканью, идентифициро-
(Signal transducer and activator of transcription). Семейст- ван с помощью вируса псевдобешенства, который ис-
во STAT включает 8 белков, среди которых STAT3 иден- пользуется как ретроградный индикатор, способный пе-
тифицирован как трансдуктор сигнала лептина [60]. редвигаться от постсинаптических к пресинаптическим
После фосфорилирования STAT3 транслоцируeтся в нервным окончаниям. Вирус реплицируется в каждом
ядро клетки, где происходит активация экспрессии со- нейроне на протяжении всей цепи, интенсивность сиг-
ответствующих генов. нала усиливается по мере продвижения вируса по нерв-
Рецепторы Ob-Rb локализованы в дугообразных (ар- ному волокну. Специально для этих исследований вирус
куатных), паравентрикулярных, вентромедиальных, был модифицирован таким образом, чтобы флуоресци-
рующая метка отмечалась в нейронах, экс-
прессирующих рецептор к лептину Оb-Rb.
Таблица Путь, установленный с использованием дан-
Регуляция экспрессии лептина (по Ashima R.S., Flier J.S., 2000) ной методики, начинается в гипоталамусе,
следует через ядро одиночного пути в ствол
4 Органы, ткани Увеличение Снижение головного мозга, затем в составе волокон
симпатической нервной системы достигает
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

† ироваЯткань Прием пищи Голодание


Ожирение (кроме случаев Тестостерон жировой ткани [2].
мутации ob-гена) Открытый в 1999 г. гормон грелин, («ghre-»
Инсулин β-адренергические агонисты – ин доевропейский корень слова, обознача-
Глюкокортикоиды Тиазолидиндионы (in vitro) ю щий рост) поначалу был описан как мощ-
Острая инфекция Тиреоидные гормоны ный сти мулятор секреции гормона роста
Цитокины (α-ФНО, ИЛ-1, ФИЛ) Холодовое воздействие (ГР) [33, 51, 59]. В последующем было уста-
Џлацента Инсулин Курение нов ле но, что грелин оказывает целый ряд
Глюкокортикоиды Низкий вес новорожденного кар ди наль ных эффектов на гомеостаз:
Гипоксия 1) уси ле ние чувства голода и стимулирова-
‘ келетнаЯ Глюкозамин ние по треб ле ния пищи; 2) координация мо-
мускулатура Глюкоза то ри ки же луд ка и двенадцатиперстной
Липиды киш ки; 3) по дав ление активности репро-
† елудок Прием пищи дук тив ной си с те мы 4) регуляция циклов
Холецистокинин сон-бодр ст во ва ние и поведенческих реак-
Обзор литературы

ций; 5) моделирование эндокринной и экзокринной Подавляющее большинство орексигенных пепти-


функции поджелудочной железы; 6) кардиопротектив- дов, в частности, нейропептид Y, агути-подобный бе-
ное действие; 7) антипролиферативное действие в нео- лок, орексины и галанин в условиях эксперимента де-
пластических клетках; 8) участие в реакциях иммуните- монстрируют свои эффекты на регуляцию гомеостаза
та; 9) стимуляция секреции пролактина, АКТГ, антиди- лишь при центральном введении. Грелин на сегодняш-
уретического гормона (рис. 2) [42]. В настоящее время ний момент – единственный гормон, который оказы-
общепризнанна важнейшая роль грелина как индика- вает свое орексигенное действие и при периферичес-
тора дефицита энергии. ком введении [33].
Грелин – гормон белковой природы, состоящий из В экспериментальных условиях, характеризующихся
28 аминокислот, синтезируется преимущественно в па- отрицательным энергетическим балансом, например
риетальных клетках желудка [38]. Ген, кодирующий при голодании, инсулин-индуцированной гипоглике-
грелин, располагается на хромосоме 3p26-p25 [67]. По мии, хроническом введении лептина либо низком со-
данным Lee H.M. и соавт. (2002), в желудке плода крыс держании белка в рационе, экспрессия гена грелина
грелин обнаруживается в крайне низких концентраци- возрастает; снижение экспрессии мРНК гормона на-
ях, с возрастом уровень гормона повышается. блюдается при приеме пищи, особенно в случае упо-
Содержание грелина в центральной нервной системе требления богатых жирами продуктов питания [63, 64].
(ЦНС) минимально, иммуногистохимическим мето- У человека уровень грелина повышается непосредст-
дом обнаруживается небольшое число грелин-проду- венно перед приемом пищи и быстро снижается после
цирующих нейронов в дугообразном ядре гипоталамуса еды, таким образом, грелин является индикатором
[32]. В небольших концентрациях гормон также выра- краткосрочного энергетического баланса и сигналом
батывается в гипоталамусе, гипофизе, легких, кишеч- для инициации приема пищи [51]. Концентрация гре-
нике, поджелудочной железе, яичках, плаценте, почках лина снижается при ожирении и, напротив, увеличива-
[4, 30, 38, 47, 68]. После гастрэктомии концентрация ется при кахексии [33, 38, 58]. Необходимо отметить,
гормона в крови снижается на 80% [20]. что у тучных больных постпрандиальное снижение со-
Грелин обладает уникальной посттрансляционной держания грелина отсрочено по времени, что, по мне-
модификацией – гидроксильная группа серина в треть- нию English P. J. и соавт. (2002), вносит определенный
ем положении этерифицирована октановой кислотой, вклад в развитие ожирения. Ежедневное подкожное
которая, по всей видимости, и определяет биологичес- введение грелина приводит к увеличению массы тела,
кие свойства грелина [33, 59]. В крови и желудке при- причем отмечается значительный прирост жировой
сутствуют две формы грелина: активная, – связанная с ткани без каких-либо изменений «тощей» (мышечной)
октановой кислотой, и неактивная дезацилированная массы тела. В условиях эксперимента инъекции грели-
форма [32, 33, 59]. Дезацилированный грелин, присут- на не только стимулируют прием пищи, но и увеличи-
ствующий в сыворотке в значительно больших количе- вают его продолжительность [32, 56].
ствах, чем ацилированная форма, по всей видимости, Мутации гена грелина в зависимости от вариантов
лишен каких бы то ни было эндокринных эффектов. могут как способствовать ранней прибавке массы тела,
Тем не менее, он обладает некоторой кардиопротектив- так и оказывать протективное по отношению к ожире-
ной и антипролиферативной активностью, возможно, нию действие [65, 66].
за счет связывания с особыми подтипами рецептора се- Как известно, при хирургических методах лечения
кретагогов ГР. морбидных форм ожирения (в частности, при шунти-
Рецептор грелина (рецептор секретагогов гормона ровании желудка) достигаются более впечатляющие
роста, GHSR) принадлежит к семейству рецепторов, результаты, чем при снижении калорийности суточно-
связанных с G-белком. В настоящее время идентифи- го рациона. Как отмечено в работе Cummings D.E. и
цированы две изоформы: GHSR-1a (7 трансмембран- соавт. (2001), шунтирование желудка сопровождается
ных фрагментов) и GHSR-1b (5 трансмембранных снижением концентрации грелина в крови до нижних
фрагментов). Основные эффекты грелина и синтети- границ чувствительности метода, тогда как при огра-
ческих секретагогов гормона роста осуществляются ничении калорийности питания наблюдается значи- 5
при связывании с изоформой GHSR-1a. Несмотря на тельное повышение уровня гормона, что приводит к
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

то, что рецептор GHSR-1b присутствует во многих эн- увеличению чувства голода и снижению окисления
докринных и неэндокринных органах и тканях, его жирных кислот. Несмотря на то, что данная гипотеза
физиологическая роль пока не установлена. Рецепто- является весьма привлекательной для объяснения по-
ры грелина локализованы в тех же гипоталамических вторного набора веса при лечении ожирения, лишь по-
структурах, что и рецептор к лептину Оb-Rb, в том сле разработки антагониста грелина можно будет опре-
числе в дугообразных и вентромедиальных ядрах. Кро- делить, способна ли подобная фармакологическая
ме того, присутствие GHSR установлено в гиппокам- имитация хирургического метода лечения являться
пе, аденогипофизе, черной субстанции, ядрах вент- эффективным методом терапии ожирения.
рального и медиального шва, продолговатом мозге, а Центральное действие грелина опосредуется нейро-
также в периферических тканях: желудке, кишечнике, нами гипоталамуса, вовлеченными в регуляцию пище-
поджелудочной железе, легких, почках, сердце, аорте и вого поведения [2, 16, 45 ]. Дугообразные ядра являют-
Т-лимфоцитах. Рецепторы грелина содержат многие ся важнейшей структурой в интеграции эффектов леп-
аденомы гипофиза, некоторые опухоли легких, желуд- тина и грелина. В отличие от лептина, грелин повыша-
ка, кишечника, поджелудочной железы [39, 42]. ет активность анаболических НПY/АПБ-содержащих
Обзор литературы

нейронов и подавляет эффекты катаболических Во время голодания концентрация лептина в крови


ПОМК/КАРТ-продуцирующих нейронов, что сопро- уменьшается, уровень грелина повышается. Пики кон-
вождается повышением аппетита. Нейропептид Y иг- центрации грелина регистрируются непосредственно
рает первостепенную роль в реализации кратковремен- перед ожидаемым приемом пищи и находятся в прямой
ных эффектов, тогда как агути-подобный белок вовле- зависимости от выраженности чувства голода. Кроме
чен в обеспечение как краткосрочных, так и длительно того, имеется дополнительный пик около 1.00, чем, ве-
сохраняющихся эффектов грелина [42]. роятно, обусловлено обострение чувства голода в ноч-
Помимо непосредственного участия в регуляции ме- ное и раннее утреннее время, наблюдающееся у ряда
таболизма, грелин регулирует поступление и использо- больных с ожирением [2, 8, 9].
вание питательных веществ (нутриентов) опосредован- Не исключено, что пульсирующий характер секре-
но, благодаря его эффектам на продукцию гормона ции грелина и лептина контролируется различными
роста. Гормон роста, в свою очередь, стимулирует син- механизмами, поскольку абсолютной синхронности в
тез инсулиноподобного фактора роста в печени, явля- продукции этих гормонов у сытых подопытных живот-
ющегося важнейшим медиатором регуляции метабо- ных не отмечено. Тем не менее, повышение уровня гре-
лизма белков, углеводов и жиров, и, соответственно, лина натощак, а также увеличение амплитуды и часто-
дифференциации мышечной, костной и жировой тка- ты его секреции происходит синхронно со снижением
ни. Воздействие грелина на процесс секреции гормона амплитуды секреции лептина. Увеличение секреции
роста осуществляется с помощью, по крайней мере, грелина и уменьшение секреции лептина в период го-
двух механизмов. Во-первых, под влиянием грелина лодания совпадает с повышенной продукцией НПY в
происходит стимуляция продукции соматолиберина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, этот эффект
гипоталамусе (рецептор секретагогов гормона роста сохраняется в течение некоторого времени и после во-
GHSR присутствует на гипоталамических соматолибе- зобновления кормления [19, 33, 34].
рин-продуцирующие нейронах, грелин является есте- В процессе изучения характера секреции лептина,
ственным природным лигандом к этим рецепторам). грелина и нейропептида Y было доказано существова-
Во-вторых, грелин непосредственно влияет на перед- ние механизмов обратной связи, регулирующих взаи-
нюю долю гипофиза, стимулируя продукцию гормона моотношения этих белков, а также определена после-
роста (в отличие от соматолиберина, трансдукция сиг- довательность изменений в нейроэндокринной цепи,
налов которого осуществляется с помощью цАМФ, пе- начинающих, поддерживающих и завершающих прием
редача сигнала грелина в питуицитах реализуется путем пищи.
увеличения концентрации ионов кальция) [53]. Вопрос В светлое время суток лептин ограничивает прием
о влиянии грелина на выделение соматостатина остает- пищи, подавляя поток орексигенных медиаторов -
ся открытым. НПY, гамма-аминомасляной кислоты и агути-подоб-
ного пептида из паравентрикулярных ядер, а также уве-
Цир кад ный и уль т ра ди ан ный рит мы личивая продукцию анорексигенных нейропептидов –
се к ре ции леп ти на и гре ли на α-меланоцитостимулирующего гормона и кокаин-ам-
Несмотря на сезонные колебания и зависимость от фетамин-регулируемого транскрипта. Кроме того, леп-
доступности пищи, суточный ритм питания в царстве тин сдерживает секрецию грелина в желудке и блокиру-
животных имеет четкие закономерности. ет его центральные орексигенные эффекты [22].
В эксперименте у грызунов, находящихся в условиях Инициация ночного приема пищи возникает в резуль-
неограниченного доступа к источникам питания, на- тате отмены сдерживающего влияния лептина на структу-
блюдаются множественные, длительные эпизоды корм- ры ЦНС, регулирующие аппетит вследствие ряда нервно-
ления в ночное время и единичные, непродолжитель- эндокринных преобразований. В светлое время суток
ные приемы пищи в светлое время суток [35]. У челове- (05:00 – 19:00) секреция лептина адипоцитами снижена. В
ка и приматов, наоборот, питание осуществляется в препрандиальный период перед наступлением темного
дневное время и начальный отрезок темного периода времени суток уровень лептина достигает значений, не-
6 суток [29]. Нарушения режима питания под влиянием обходимых для осуществления сдерживающих влияний
каких-либо факторов окружающей среды либо при [34]. В последующем постепенное уменьшение сдержива-
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

чрезмерно калорийной пище неизменно приводят к ющего влияния лептина приводит к увеличению синтеза
прибавке массы тела и перераспределению жира. Изме- НПY в дугообразном ядре гипоталамуса и накоплению
нения передачи сигналов в гипоталамусе при разруше- этого нейромедиатора в паравентрикулярных ядрах, а
нии соответствующих нейронов либо при воздействием также уменьшению поступления анорексантов (α-МСГ и
нейротоксинов также сопровождаются развитием ги- кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта) в пара-
перфагии и ожирения как у животных, так и у человека. вентрикулярные ядра.
У грызунов гиперсекреция лептина наблюдается во Препрандиальное увеличение секреции грелина в
время приема пищи в темное время суток (19.00 – желудке, являющееся, по мнению Kalra S.P, и соавторов
05.00); концентрация гормона достигает своего пика (2003) также следствием уменьшения сдерживающих
около 24.00, что предположительно связано с увеличе- влияний лептина, приводит к усилению секреции НПY
нием частоты приемов пищи. Затем секреция лептина в гипоталамусе. Предположительно, колебания уровня
постепенно снижается до минимума и поддерживается лептина не только формируют суточную модель поступ-
на этом уровне до начала следующего приема пищи в ления энергии, но также циркадные, а, возможно, и
темное время суток. ультрадианные ритмы секреции грелина и НПY [24].
Обзор литературы

Дру гие би о ло ги че с кие эф фек ты гре ли на


и леп ти на
Головной мозг. Предположительно, лептин играет
Аппетит и другие Пролиферация клеток Сердечно-сосудистая система определенную роль в формировании психических рас-
поведенческие реакции
стройств. У пациентов с депрессией и шизофренией от-
мечается низкий уровень лептина даже при нормаль-
ном весе, что может являться одной из причин ажити-
ГРЕЛИН рованных состояний, которые часто испытывают паци-
Секреция гипофизарных Экзокринная и эндокринная енты с шизофренией. Многие психотропные препара-
гормонов функция поджелудочной
железы
ты способствуют прибавке веса, причем на фоне при-
ема некоторых медикаментов содержание лептина зна-
чительно выше ожидаемого при имеющейся массе те-
ла, тогда как другие лекарственные средства способст-
вуют увеличению массы тела без изменения концент-
Моторика желудка и кишечника, Репродуктивная система Метаболизм углеводов и жиров
рации гормона [40, 54].
секреция соляной кислоты,
всасывание нутриентов
Помимо регуляции пищевого поведения, грелин
может участвовать в реализации стрессорных реак-
ций. Как центральное, так и периферическое его вве-
Рис. 2. Биологические эффекты грелина
дение приводит к тревожным состояниям у мышей,
что сопровождается повышением мРНК кортиколи-
Зависимость секреции лептина от времени суток мо- берина в гипоталамусе. Блокада рецепторов кортико-
жет нарушаться при ограничении питательных веществ либерина устраняет индуцированные грелином анк-
в течение нескольких часов в светлое время суток. В та- сиогенные эффекты [5]. Кроме того, в последнее вре-
ких условиях у животных гиперсекреция лептина на- мя изучается роль гормона в регуляции циклов сон-
блюдалась вскоре после начала приема пищи; колеба- бодрствование [62].
ния лептина в сыворотке крови значительно отставали Сердечно-сосудистая система. Взаимосвязь между ар-
от циркадных ритмов синтеза лептина в адипоцитах и териальной гипертензией и ожирением частично мо-
рецептора лептина в гипоталамусе. жет объясняться центральными и периферическими
Циркадные колебания уровня лептина характерны и эффектами лептина. Лептин повышает активность
для человека, они в такой же мере связаны со временем симпатической нервной системы (это воздействие мо-
приема пищи, но, в отличие от грызунов, пики секре- жет быть опосредовано через систему меланокортинов
ции гормона приходятся на время сна. и кортиколиберина), кроме того, под влиянием гормо-
Помимо циркадных, существуют и ультрадианные на отмечается усиление реабсорбции натрия в каналь-
ритмы секреции лептина и грелина. У самцов крыс с цах почек [55].
сохранными гонадами лептин секретируется в виде им- Введение грелина здоровым лицам и пациентам с
пульсов с высокой частотой и низкой амплитудой. хронической сердечной недостаточностью значительно
У самок крыс с сохранными гонадами амплитуда им- уменьшает периферическое сосудистое сопротивление
пульсов лептина значительно выше, однако их частота и увеличивает ударный объем. Это сопровождается
меньше. Вне зависимости от половой принадлежности, снижением артериального давления без каких-либо из-
удаление гонад приводит к снижению амплитуды и ча- менений в частоте сердечных сокращений или давле-
стоты секреции лептина [10]. Повышение концентра- ния в легочной артерии. Несмотря на гипотензивное
ции гормона во время сна у женщин расценивается как действие, не зависящее от гормона роста, ИПФР-1 или
проявление полового диморфизма [43]. По данным системы оксида азота, грелин умеренно повышает уро-
Kalra S.P. и соавт. (2003) с возрастом фоновый уровень вень адреналина [50].
лептина повышается, кроме того, исчезает пик секре- Репродуктивная система. Лептин играет важную роль
ции гормона в ночное время. во взаимосвязи поступления питательных веществ и 7
Уровень грелина повышается у женщин в позднюю репродукции. Мыши с ожирением, обусловленным не-
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

фолликулиновую фазу [12]. По мере старения секреция достаточной секрецией лептина, бесплодны, при этом
гормона снижается. бесплодие может быть устранено с помощью введения
Супрахиазмальные ядра гипоталамуса поддержива- лептина. По всей видимости, лептин оказывает опосре-
ют ультрадианные ритмы секреции гормонов, а так же дованное действие на уровни ЛГ и ФСГ путем стимуля-
вероятно, обеспечивают циркадные ритмы секреции, ции нейронов аркуатного ядра, которые, в свою оче-
являясь триггерами в препрандиальной гиперсекреции редь, влияют на секрецию гонадолиберина [11].
НПY, грелина и экспрессии мРНК рецепторов лептина. Лептин также необходим для полового созревания,
Циркадные импульсы из супрахиазмального ядра далее его роль в инициации пубертата видо- и родоспеци-
следуют в аркуатное, вентромедиальное, дорсомеди- фична. Эффекты гормона на репродуктивную систему
альное, суправентрикулярное и латеральные области человека можно продемонстрировать на примере дво-
гипоталамуса, интегрируя компоненты системы, регу- юродных брата и сестры, имевших мутации по типу
лирующей аппетит. Повреждение супрахиазмального оb/оb с ранним дебютом ожирения. Терапия лептином
ядра приводит к нарушению нормального ритма пище- девочки в возрасте 9 лет привела к снижению массы те-
вого поведения [19]. ла на 45% и индукции полового развития, что сопро-
Обзор литературы

вождалось соответствующим повышением гонадотроп- грелин и лептин контролируют активацию иммунных


ных гормонов. У мальчика при начале терапии в возра- клеток и воспалительные процессы.
сте четырех лет так же было отмечено снижение веса, Помимо этого, грелин модулирует пролиферацию
признаков преждевременного полового развития не опухолевых клеток. В эксперименте гормон оказывает
выявлено [46]. отчетливый антипролиферативный эффект на раковые
Беременность является одним из наиболее ярких клетки молочной железы, щитовидной железы, адено-
примеров комплексной и многоуровневой регуляции карциномы легких и карциноиды; с другой стороны,
массы тела. Увеличение массы тела физиологично для под действием грелина усиливается клеточная проли-
нормально протекающей беременности; отмечается ферация злокачественных опухолей простаты, печени
увеличение потребления питательных веществ, при и коры надпочечников. Грелин оказывает мощное ана-
этом концентрация грелина остается прежней, а уро- болическое действие при обусловленной раком кахек-
вень лептина возрастает вследствие его гиперпродук- сии у подопытных животных [42].
ции в жировой ткани и плаценте. Эта очевидная резис- Поджелудочная железа и другие отделы желудочно-ки-
тентность к лептину, по-видимому, достигается путем шечного тракта. Под действием лептина отмечается по-
снижения экспрессии рецепторов Ob-Rb типа к лепти- давление секреции инсулина, что осуществляется либо
ну в гипоталамусе. В период лактации уровень лептина путем активации АТФ-зависимых калиевых каналов,
снижается, несмотря на то, что поступление пищи по- либо при участии цАМФ – зависимой протеинкиназы А
прежнему остается повышенным. Количество Ob-Rb [3, 37]. Содержание инсулина в крови мышей ob/ob уве-
рецепторов возвращается к прежнему уровню, однако в личено примерно в 100 раз, уровень гликемии повышен
раннем периоде лактации повышается число рецепто- в 6 раз; при хроническом введении лептина концентра-
ров изоформы Ob-Re, в последующем повышается экс- ция инсулина и глюкозы восстанавливается [1]. Пред-
прессия и Ob-Rf рецепторов [2]. положительно, поступающие с периферии сигналы на-
В работах Barreiro M.L. и соавт. (2002), Tena-Sempere сыщения формируются во многом благодаря локальной
M. и соавт. (2002) впервые было показано, что грелин экспрессии лептина в желудке [7]. Лептин, вырабатыва-
продуцируется в клетках Лейдига яичек крыс. Мини- ющийся в кишечнике, участвует в процессах всасыва-
мальный уровень грелина определяется в допубертат- ния нутриентов, а также в обеспечении моторики желу-
ных образцах яичек, наибольшая степень экспрессии дочно-кишечного тракта [48].
наблюдается у взрослых особей грызунов (крысы в воз- Как и лептин, грелин оказывает ингибирующее воз-
расте 60-90 дней). В исследованиях этих же авторов бы- действие на секрецию инсулина. Введение грелина здоро-
ло доказано наличие в яичках мРНК рецептора секре- вым добровольцам характеризуется снижением концент-
тагога гормона роста, а так же продемонстрировано, рации инсулина, а также гипергликемией. Повышение
что грелин приводит к дозозависимому снижению сек- уровня сахара, возможно, связано с прямым стимулирую-
реции тестостерона. Оценивая роль грелина в регуля- щим эффектом на гликогенолиз и подавлением ингиби-
ции эмбриогенеза, Kawamura K. и соавт. (2003) иссле- рующего воздействия инсулина на глюконеогенез [15].
довали экспрессию грелина и его рецепторов в ооцитах Грелин подавляет индуцированную холецистокини-
мыши и эмбриона. Как в обычном состоянии, так и во ном экзокринную функцию поджелудочной железы.
время беременности уровень грелина плазмы крови Под действием грелина активируется продукция соля-
был значительно выше у «голодающих» мышей, при ной кислоты, усиливается эвакуаторная функция же-
этом под влиянием грелина значительно снижалось ко- лудка [49].
личество клеток в бластоцисте. Это наблюдение позво-
ляет предположить, что грелин ингибирует преимплан- За клю че ние
тацию во время голодания. Значимость таких гормонов, как инсулин и лептин в регуляции
Иммунная система. Тучные люди в большей мере жирового и углеводного обмена в нормальных условиях и при пато-
предрасположены к воспалительным и инфекционным логических состояниях не вызывает сомнений; в меньшей степени
заболеваниям. Секретируя компоненты системы ком- к настоящему моменту изучены свойства грелина. Тем не менее, не-
8 племента, цитокины и факторы гемопоэза, адипоциты смотря на сравнительно небольшой отрезок времени, прошедший с
выступают как медиаторы иммунного ответа. В услови- момента открытия, наряду с инсулином и лептином грелин уже от-
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

ях in vitro лептин повышает секрецию провоспалитель- несен к числу важнейших (долгосрочных) регуляторов энергетичес-
ных цитокинов из адипоцитов, активирует лимфоциты, кого обмена.
а также ускоряет дифференцировку клеток-предшест- В настоящий период ведутся интенсивные исследования, на-
венников в гранулоциты и лимфоциты. В свою очередь, правленные на разработку новых фармакологических препаратов,
такие цитокины, как интерлейкины и фактор-ингиби- механизм действия которых основан на эффектах грелина и других
тор лейкемии стимулируют секрецию лептина в адипо- секретагогов гормона роста. Как уже отмечалось, особенностью
цитах, что сопровождается снижением аппетита [2]. структуры грелина является ацилирование остатка серина в третьем
Исследование Dixit V. D. et al. (2004) показало, что положении; это защищает гормон от расщепления протеазами и,
грелин приводит к дозозависимому ингибированию соответственно, делает его универсальной транспортной системой.
лептин-индуцированной экспрессии цитокинов, в то Прежде всего, рассматриваются возможности применения гре-
время как лептин повышает экспрессию рецепторов лина для лечения пациентов с дефицитом гормона роста; по предва-
секретагогов ГР на человеческих Т-лимфоцитах. Эти рительным данным, в этом случае формируется более физиологиче-
данные позволяют предположить наличие взаимозави- ский профиль соматотропного гормона в циркулирующей крови,
симой регуляторной системы, посредством которой чем при использовании рекомбинантного ГР. Кроме того, изучают-
Обзор литературы

ся перспективы применения грелина для оценки секреции гормона вмешательств. Предположительно, принципиально новые возмож-
роста в диагностических целях. [16]. Большое внимание уделяют ис- ности для лечения ожирения появятся после разработки антагонис-
следователи антипролиферативным и гипотензивным эффектам тов грелина [42].
грелина. Представляется привлеклекательной идея его назначения Не исключено, что далеко не все возлагаемые на грелин надеж-
при кахексии и астенизации, развивающихся на фоне онкологичес- ды будут оправданы. Однако уже имеющиеся на сегодняшний день
ких заболеваний, при синдроме приобретенного иммунодефицита, сведения об эффектах грелина проясняют множество аспектов регу-
тяжелой сердечной недостаточности, после тяжелых оперативных ляции метаболизма, в том числе регуляции аппетита.

Литература

1. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы.// Актуальные пробле- 34. Kalra S. P., Bagnasco M., Otukonyong E. E. et al. Rhythmic, reciprocal ghrelin and leptin signal-
мы нейроэндокринологии (материалы III Всероссийской научно-практической конфе- ing: new insight of the development of obesity // Regulatory peptides 2003; 111: 1-11.
ренции). М., 2003, 27-38. 35. Kalra S. P., Dube M.G., Pu S. et al. Interacting appetite-regulating pathways in the hypo-
2. Altman J. Weight in the balance.// Neuroendocrynology 2002;76:131-136. thalamic regulation of body weight // Endocr Rev 1999; 20: 68-100.
3. Ahren B., Havel P. J. Leptin inhibits insulin secretion induced by cellular cAMP in a pancre- 36. Kawamura K., Sato N., Fukuda J. et al. Ghrelin inhibits the development of mouse preim-
atic B cell line (INS-1 cells)// Am J Physiol 1999; 277: 959 –66. plantation embryos in vitro // Endocrinology 2003; 144: 2623-33.
4. Ariyasu H., Takaya K., Tagami T. et al. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and 37. Kieffer T.J., Heller R.S., Leech C.A. et al. Leptin suppression of insulin secretion by the acti-
feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans // J Clin vation of ATP-sensitive K+ channels in pancreatic beta-cells // Diabetes 1997; 46 :1087 –93.
Endocrinol Metab 2001; 86: 4753-8. 38. Kojima M., Hosoda H., Date Y. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide
5. Asakawa A., Inui A., Kaga T. et al. A role of ghrelin on neuroendocrine and behavioral from stomach // Nature 1999; 402: 656-60.
responses to stress in mice // Neuroendocrynology 2001; 74:143-7. 39. Korbonits M., Bustin S. A., Kojima M. et al. The expression of the growth hormone secret-
6. Ashima R.S., Jeffrey S.J. Leptin.// Ann. Rev. Physiol 2000; 62: 413-37. agogue receptor ligand ghrelin in normal and abnormal human pituitary and other neu-
7. Bado A., Levasseur S., Attoub S. et al. The stomach is a source of leptin // Nature1998; roendocrine tumors // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 881-7.
394:790–3. 40. Kraus T. Haask M., Schuld A. et al. Low leptin levels, but normal body mass indices in
8. Bagnasco M., Dube M. G., Kalra P. S. et al. Evidence for the existence of distinct central pation with depression or schizophrenia // Neuroendocronology 2001; 73: 243-7.
appetite and energy expenditure pathways and stimulation of ghrelin as revealed by hypothal- 41. Lee H-M., Wang G., Englander E. W. et al. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine pep-
amic site-specific leptin gene therapy // Endocrinology 2002; 143: 4409 – 21. tide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine
9. Bagnasco M., Kalra P.S., Kalra S.P. Ghrelin and leptin pulse discharge in fed and fasted rats dietary manipulations // Endocrinology 2002; 143:185-90.
// Endocrinology 2002; 143: 726– 9. 42. Lely van der A.J., Tschöp M., Heiman M.L., Ghigo E. Biological, Physiological,
10. Bagnasco M., Kalra P.S., Kalra S.P.Plasma leptin level are pulsatile in adult rats: effects of Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin // Endocrine Revies 2004;
gonadectomy // Neuroendocrinology 2002; 75: 257-63. 25(3): 426-57.
11. Barash I.A., Cheung C.C., Weigle D.S. et al. Leptin is a metabolic signal to the reproduc- 43. Licinio J., Negrao A. B., Mantzoros C. et al. Sex differences in circulating human leptin pulse
tive system // Endocrinlogy 1996; 137: 3144-7. amplitude: clinical implications // J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 4140-7.
12. Barkan A.L., Dimaraki E.V., Jessup S.K. Ghrelin secretion in humans is sexually dimorphic, 44. Marks D. L., Boucher N., Lanouette C. M. et al. Ala67 Thr polymorphism in the Agouti-relat-
suppressed by somatostatin, and not affected by the ambient growth levels // J Clin ed peptide gene is associated with inherited leanness in humans // Am J Med Gen 2004;
Endocrinol Metab 2003; 88: 2180-4. 126A: 267–271.
13. Barreiro M. L., Gayta’ n F., Caminos J. E. et al. Cellular location and hormonal regulation of 45. Muccioli G., Tschop M., Papotti M. et al. Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin:
ghrelin expression in rat testis // Biology of reproduction 2002; 67: 1768-76. implications in metabolism and obesity // Eur J Pharmacol 2002; 440: 235– 54.
14. Barsh G.S., Schwartz M. W. Genetic approaches to studying energy balance: perception 46. Montague C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P. et al. Congenital leptin deficiency is assotiat-
and integration // Nuture reviews 2002; 3: 589-600 ed with severe early onset obesity in humans // Nature 1997; 387: 903-8.
15. Broglio F., Arvat E., Benso A. et al. Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the 47. Mori K., Yoshimoto A., Takaya K. et al. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin
stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans // J Clin // FEBS Lett 2000; 486: 213-6.
Endocrinol Metab 2001; 86: 5083. 48. Morton N.M., Emilsson V., Liu Y.L., Cawthorne M.A. Leptin action in intestinal cells // J.
16. Casanueva F. F., Dieguez C. Neuroendocrine regulation and actions of leptin // Front Biol.Chem.1998; 273: 26194–201.
Neuroendocrinol 1999; 20: 317-363. 49. Murakami N., Hayashida T., Kuroiwa T. et al. Role for central ghrelin in food intake and
17. Casanueva F. F., Dieguez C. Ghrelin: the link connecting growth with metabolism and secretion profile of stmach ghrelin in rats // J Endocrinol 2002, 174: 283-8.
energy homeostasis // Rev Endocr Metab Disord 2002; 3:325-38. 50. Nagaya N., Kojima M., Uematsu M., et al. Hemodynamic and hormonal effects of human
18. Casanueva F.F. Neuroendocrinology of leptin and ghrelin // Abstracts of 11th Meeting of ghrelin in healthy volunteers // Am J Physiol Regul 2001; 280: R11483-7.
the European Neuroendocrine Association. Napoli , 2004, P.78. 51. Nakazato M., Murakami N., Date Y. et al. A role for ghrelin in the central regulation of feed-
19. Cummings D. E., Purnell J. Q., Frayo R. S. et al. A preprandial rise in plasma ghrelin levels ing // Nature 2001; 409: 194-8.
suggests a role in meal initiation in humans // Diabetes 2001; 50: 1714-1719. 52. Neary N. M., Goldstone A. P., Bloom S. R. Appetite regulation: from the gut to the hypo-
20. Date Y., Kojima M., Hosoda H. Et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated thalamus // Clin Endocrinol 2004; 60: 153-160.
peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrrointestinal tracts of rats 53. Petersenn S. Structure and regulation of the growth hormone secretagogue receptor //
and humans // Endocrinology 2000; 141: 4255-51. Minerva Endocrinol 2002; 27: 243-56.
21. Del- Giudice E. M., Santoro N., Cirillo G. et al. Mutational screening of the CART gene in 54. Pöllmacher T., Haack M., Schuld A. et al. Effects of antipsychotic drugs on cytocine net-
obese children: identifying a mutation (Leu34Phe) associated with reduced restiiing ener- works //J. Psychiatr. Res. 2000; 34: 369-82.
gy expenditure and cosegregatiing with obesity phenotype in a large family // Diabetes 55. Rahmouni K., Haynes W.G. Leptin and the cardiovascular system // Rec Progr in Horm
2001: 50 (9) 2157-2160. Res 2004; 59:225-44.
22. Dhillon H., Kalra S. P., Prima V. et al. Central leptin gene therapy suppresses body weight 56. Schwartz M. W., Woods S.C., Porte D. et al. Central nervous system control of food intake
gain, adiposity and serum insulin without affecting food consumption in normal rats: a long- // Nature 2000; 404: 661-671.
term study // Regul Pept 2001; 99: 69 –77. 57. Saladin R., Devos P., Guerre-Millo M. et al. 1995. Transient increase in obese gene expres-
23. Dixit V. D., Schaffer E. M., Pyle R. S. et al. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced sion after food intake or insulin administration // Nature 377:527–29.
proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells // J Clin Invest
2004; 114: 57-66.
58. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M. et al. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the
effect of glucose on ghrelin secretion // J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 240-4.
9
24. Dube M. G., Beretta E., Dhillon H. et al. Central leptin gene therapy blocks high fat diet- 59. Shintani M., Ogawa Y., Ebihara K. et al. Ghrelin, an endogenous growth hormone secret-
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2 ’ 2 0 0 5

induced weight gain, hyperleptinemia and hyperinsulinemia: effects on serum ghrelin lev- agogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation
els // Diabetes 2002; 51: 1729–36. of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway // Diabetes 2001; 50:227-232.
25. Elmquist J. K., Bjorbaek C., Ahima R.S., Flier J.S. Distributions of leptin receptor isoforms 60. Tartaglia L. A. The leptin receptor // J. Biol. Chem.1997; 272:6093–96.
in the rat brain // J Comp Neurol 1998; 395: 535–47. 61. Tena-Sempere M., Barreiro M. L., Gonza’ lez L. C. et al. Novel Expression and Functional
26. English P.J., Ghatei M.A., Malik I.A. et al. Food fails to suppress ghrelin levels in obese Role of Ghrelin in Rat Testis // Endocrynology 2002; 143(2): 717-725.
humans.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2984 -95. 62. Tolle V., Bassant M. H., Zizzari P. Ultradian rhytmicity of ghrelin secretion in relation with GH,
27. Friedman J. M., Halaas J. L. Leptin and the regulation of body weight in mammals // Nature feeding behavior and sleep-wake patterns in rats // Endocrinology 2002; 143:1353-1361.
1998; 395:763–70. 63. Toshinai K., Mondal M.S., Nakazato M. et al. Upregulation of ghrelin expression in the
28. Gambineri A., Pagotto U., Pelusi C. et al. Evidence for a regulation of sex hormones on cir- stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia, and leptin administration // Biochem.
culating total and active ghrelin in health men // Abstracts of 11th Meeting of the European Biophys. Res. Commun. 2001, 281: 1220-5.
Neuroendocrine Association. Napoli, 2004, P.82. 64. Tschop M., Smiley D. L., Heiman M. L. Ghrelin induces adiposity in rodents // Nature 2000;
29. Goldstein D.J. In: Goldstein D.J., editor. The management of eating disorders and obesity 407: 908-13.
// Totowa N.J. Human Press 1999; 1-367. 65. Ukkola O., Poykko S. Ghrelin, growth and obesity // Ann Med 2002; 34:10-108.
30. Gualillo O., Caminos J.E., Blanco M. et al. Ghrelin, a novel placental derived hormone // 66. Ukkola O., Ravussin E., Jacobson P. et al. Mutations in the preproghrelin // Ghrelin gene
Endocrinology 2001; 142: 788-94. associated with obesity in humans // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3996-9.
31. Hetherington A.W., Ranson S.W. Hypothalamic lesion and adiposity in the rat // Anat Rec 67. Wajnrajch M. P., Ten I. S., Gertner J. M., Leibel R. L. Genomic organization of the human
1940; 78: 140-172. ghrelin gene // J Endocr Genet 2000; 1: 231-3.
32. Horvath T.L., Diano S., Sotonnyi P. et al. Minireview: Ghrelin and the regulation of energy 68. Wren A. M., Small C. J., Ward H. L. et al. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimu-
balance – a hypothalamic perspective // Endocrinology 2001; 142:4163-4169. lates food intake and growth hormone secretion // Endocrinology 2000; 141: 4325-8.
33. Hosoda H, Kojima M, Kangawa K. Ghrelin and the regulation of food intake and energy bal- 69. Wynne K., Stanly S., McGowan D., Bloom S. Appetite control // J. of Endocrinol. 2005; 184:
ance // Mol Interventions 2002; 2: 494-5031. 291-318.