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Facultad de medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Cátedra de Farmacología
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano
Abril 2009
Hipnóticos-Sedantes
Barbitúricos.
No barbitúricos, no benzodiacepinas.
Agonistas de los receptores benzodiacepínicos.
Otros
Mecanismo de acción
Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico (receptor benzodiacepínico)
localizado en el complejo macromolecular, receptor GABAA. Como resultado de
esta interacción ocurre una modulación alostérica en el complejo, incrementando
las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar la frecuencia de aperturas del
canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA.
El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios de fijación para otras
moléculas como barbitúricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona y
Desoxicorticosterona, así como el anestésico esteroideo Alfaxalona) y
anestésicos generales (Propofol, anestésicos inhalatorios halogenados) que
actúan como moduladores positivos de GABA.
El favorable índice terapéutico de las benzodiacepinas se explica dado que no
promueven una activación del receptor superior a la que podría ser evocada por el
neurotransmisor GABA.
El receptor GABAérgico es ionotrópico, una glucoproteína hetero-oligomérica
transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activado por el
neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamérica constituida
por cinco subunidades homólogas
Se han descrito siete clases de subunidades: α, β, , δ, ε, θ y р y múltiples
isoformas de cada clase de subunidad, habiéndose clonado hasta ahora 18 tipos
de subunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de los
receptores GABAA.
La forma más importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de
subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabaérgico tipo A más
frecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma
Se han identificado seis variantes de la subunidad alfa (1, 2, 3, 4, 5, 6) tres
de las beta (1, 2 y 3) tres de la subunidad gamma (1, 2, 3) y dos de la delta
(1 y 2). Parece esencial una combinación de cuando menos tres tipos de
subunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor,
dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintos
subtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacológicas de sus
ligandos.
Receptor benzodiacepínico:
Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa y
gamma2, siendo la subunidad gamma2 componente esencial del receptor
benzodiacepínico (BZD) dentro del complejo GABAA. La subunidad alfa, por otro
lado, parece controlar la farmacología del receptor BZD
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Tolerancia:
Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipnótico, aparece después de 1-
2 meses de tratamiento.
No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipnótico de Zoplicona,
Zolpidem ó Zaleplon, por lo menos durante períodos no mayores de 4 semanas y
de acuerdo a los más recientes estudios, inclusive durante períodos de 1 año.
frecuentemente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de
acción corta, como Triazolam.
Síndrome de abstinencia:
Es la expresión clínica de que se ha desarrollado dependencia física a un fármaco.
Se caracteriza por la aparición de síntomas nuevos, de intensidad variable, al
retirar bruscamente un hipnótico benzodiacepínico, que se ha estado
administrando durante varias semanas, meses o años (tiempo mínimo de 6
semanas a 6 meses) La magnitud de los síntomas depende de las dosis
utilizadas, de la potencia y vida media del hipnótico en cuestión y de lo prolongado
del uso de estos fármacos. A mayores dosis, de hipnóticos potentes y de vida
media corta y mayor cronicidad en el abuso, más grave será el síndrome de
supresión.
Aparece dicho síndrome al día siguiente de suspender una benzodiacepina de
semivida breve o intermedia y después de una latencia de 3-8 días, cuando se han
empleado derivados benzodiacepínicos de semivida prolongada. Los síntomas
persisten 2-3 días en el primer caso y alrededor de 10 días en el caso de los
hipnóticos de acción prolongada.
Contraindicaciones y precauciones
a) Apneas del sueño de tipo central, obstructivo o mixto.
b) Alcohólicos
c) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre.
d) Ancianos, aún cuando el insomnio es 50% más frecuente entre los ancianos,
que entre los más jóvenes
e) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Pacientes que roncan intensamente.
d) Antecedentes de depresión o tendencia a la auto administración de fármacos.
e) Conductores de automóviles, pilotos, controladores del tráfico aéreo y
operadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia y
disminución de la capacidad de concentración.
Compuestos “Z”
Zopiclona (Inmovane):
Es un hipnótico tan efectivo como las benzodiacepinas con significativas
ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso (uso adictivo, no
médico) y fármacodependencia.
Cuando se utiliza Zopiclona como hipnótico por un período no mayor de 4
semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia o
dependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor que
con las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan sólo
ocasionalmente.
Arquitectura del sueño: Disminuye el total de sueño REM, pero no suprime
sueño de ondas lentas
Como cabe esperar para un hipnótico de una vida media de eliminación de 5
horas, ocasionalmente se han reportado fenómenos de rebote, aunque
significativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas con
equivalente vida media.
Presenta también muy escasa tendencia a provocar efectos residuales.
Farmacocinética:
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Buena y rápida absorción por vía oral con un Tmax de 1,5-2 horas
Metabolismo hepático mediante reacciones oxidativas (oxidación e hidroxilación)
generando un metabolito activo (derivado N-óxido de Zopiclona)
Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina.
Vida media de eliminación de 3,5-6,5 horas
Efectos adversos:
Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%).
Gastralgias (0,8%). Agitación (0,8%). Náuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%)
Toxicidad: Depresión mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la
dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse.
Interacciones:
Altera el metabolismo hepático de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina.
Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC.
Zolpidem (Stilnox):
Es un sedante-hipnótico no benzodiacepínico, que se diferencia de las
benzodiacepinas por ser más selectivo por el receptor BZD tipo I y no tener
utilidad clínica como anticonvulsivo, ansiolítico o relajante muscular.
Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil.
Prácticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependencia físicas, sin
aparición de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamiento continuo.
Produce con muy poca frecuencia sedación residual diurna, amnesia y otros
efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresores del
alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueño.
Farmacocinética:
Buena absorción por vía oral, pero con metabolismo pre-sistémico o de primer
paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%.
Eliminación por metabolismo hepático (reacciones oxidativas) sin generar
metabolitos activos, con una depuración disminuida en ancianos, por lo que
se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes están tomando
Cimetidina o en pacientes con trastornos hepáticos.
Vida media de eliminación de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas)
Efectos adversos e interacciones:
Depresión respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentido
con otros depresores del SNC.
Amnesia, confusión, pesadillas depresión, diplopía, boca seca, vértigo, ataxia y
cefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes.
Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax y
eliminación de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral
Ritonavin, ya que estas drogas compiten con Zolpidem por la isoenzima cyp34
para su metabolismo hepático.
Zaleplon (Sonata):
Un agente hipnótico-sedante, estructuralmente no relacionado con las
benzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacológica y cinéticamente. Ambos
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Nuevos hipnóticos:
Melatonina
Es una hormona secretada por la glándula pineal, cuyas concentraciones séricas
son muy bajas durante el día, observándose un incremento de un rango de 0-200
entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los niveles diurnos a
las nueve de la mañana.
Su rol fisiológico no es muy claro, aunque parece implicada en los mamíferos en la
regulación de los ritmos circadianos, control de la presión arterial, oncogénesis,
reproducción y diferenciación de los osteoblastos. Por otro lado melatonina ha
demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrés y ciertos aspectos del
proceso de envejecimiento, así como efecto antioxidante de uso potencial en
aquellos procesos fisiopatológicos donde el estrés oxidativo esta involucrado.
Su administración a seres humanos puede dar lugar a efectos secundarios
incluyendo aumento de la temperatura corporal, disminución de los niveles
cerebrales de monoaminas e incremento de la liberación de prolactina. Además
hay seria preocupación sobre la pureza de las preparaciones comerciales que se
venden como suplementos dietéticos.
Se ha reportado que melatonina provoca mejoría de trastornos del sueño y del
ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag, ceguera,
vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueño en niños
hiperactivos con déficit de atención, sin embargo se ha cuestionado la
metodología de muchos de estas investigaciones, así como el no precisar los
efectos colaterales adversos.
Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamíferos MT1 y MT2
(acoplados a proteínas G) y MT3 una quinona reductasa. Lo heterogéneo de su
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Indiplon:
Promueve el sueño potenciando los efectos de GABA, con gran selectividad por
los receptores GABA-A tipo 1.
Su corta vida media (1,5h) permite su administración en medio de la noche,
sin evidencia de rebote o efectos residuales, el siguiente día.
Por otro lado, mientras que las benzodiacepinas pueden causar depresión
respiratoria, lo que pone en riesgo a pacientes con insomnio relacionado con
estrés respiratorio (apnea del sueño, enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
Indiplon es bien tolerado sin efectos clínicamente significativos sobre la
función respiratoria.
Aparentemente no tiene efectos aditivos con el etanol.
Es recomendado en el tratamiento tanto del insomnio transitorio, como del
crónico.
Gaboxadol:
Es un agonista del receptor GABA-A único en el sentido que actúa sobre
receptores gabaérgicos en localizaciones no sinápticas. Estos receptores
gabaérgicos extra sinápticos tienen una alta afinidad por GABA, se desensibilizan
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Bibliografía