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Immunologie

Innée et Adaptative
Immunologie Innée et Adaptative

• Les réponses immunitaires correspondent aux mécanismes de défenses de


l’organisme qui discriminent le « soi » du « non-soi ».

• Ces mécanismes sont devenus de plus en plus complexe au fur et à mesure de


l’évolution des espèces afin de combattre des agents pathogènes évoluant
également sans cesse

• Parmi ces agents pathogènes on compte les bactéries, les virus, les parasites et les
cellules tumorales.

• Deux types de réponses immunitaires rentrent en jeux :

 D’une part la réponse immunitaire innée (ou naturelle) qui est


immédiate

 D’autre part la réponse immunitaire adaptative (ou spécifique) qui


est tardive.
IMMUNOLOGIE INNEE
Quelques caractéristiques générales de l’immunité innée:

1. Elle s’observe déjà chez des animaux inférieurs (éponges,


vers)
2. La réponse innée est immédiate

3. Il n’y a pas ici de mémoire immunitaire

4. Les récepteurs sont appelés PRRs=« Pattern Recognition


Receptors ». On les trouve sur de nombreux types de
cellules ( notamment les cellules phagocytaires)

5. Ils reconnaissent quelques dizaines de motifs structuraux


appelés PAMPs =« Pathogen Associated Molecular
Patterns »
IMMUNOLOGIE INNEE
• Première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes qui nous
entourent, et ceci chez tous les organismes pluricellulaires

• Elle est mise en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures)

• Elle met en jeu différents modules de défense :

 Des modules constitutifs comme la barrière peau-muqueuse

 Des modules induits comme la phagocytose et la réponse inflammatoire, qui


nécessite les cellules phagocytaires et les cytokines.

• Elle induite par un signal danger émis suite à l’interaction spécifique entre:

 des récepteurs du soi appelés PRR (pour « Pattern Recognition Receptors ») et;

 des molécules du non-soi appelées PAMP (pour « Pathogen Associated


Molecular Patterns ») présent au niveau des microorganismes qu’ils soient
pathogène ou non.
IMMUNOLOGIE INNEE
• Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas
polymorphe, ils sont tous les mêmes au sein d’une espèce

• Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes cellules : les


macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK (« natural
killer »), les polynucléaires, les mastocytes et les cellules résidentes
(fibroblastes, cellules musculaires, cellules épithéliales).
IMMUNOLOGIE INNEE

Un exemple de PPRs : Les TLRs= Toll Like Receptors

- Découverte chez la drosophile du gène Toll


mouches Toll - = infections fongiques +++

- Puis découverte chez les vertébrés ( et l’homme) de gènes


homologues ( Toll-like) qui codent pour des récepteurs
membranaires essentiels, très conservés:« Toll like Receptors »

- On en connaît une dizaine chez l’homme .


Quelques exemples: TLR 2 (ligand: peptidoglycane)
TLR 3 (ligand: ARN double brin)
TLR 4 ( lipopolysaccharides bactériens )
TLR 5 ( ligand : flagelline)
IMMUNOLOGIE Adaptative
• La réponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de défense
contre les agents infectieux

• Elle se met en place au bout de 4 jours environ et est caractérisé par


la participation des lymphocytes qui ont un rôle majeur

• L’immunité innée fait intervenir les récepteurs BCR présents sur les
LB, et les récepteurs TCR présent sur les LT ; ces récepteurs vont
reconnaître un seul ligand uniquement.

•En effet, un lymphocyte est programmé pour répondre à un antigène,


il présente donc un seul type de récepteur.

• Les lymphocytes T seront responsables de la réponse cellulaire et


les lymphocytes B de la réponse humorale.
Immunité humorale et immunité
à médiation cellulaire
• Immunité humorale
– qui peut être transmise par le transfert
d’« humeurs » d’un patient à l’autre (ou d’un
animal expérimental à l’autre)
• Immunité à médiation cellulaire (immunité
cellulaire)
– qui ne peut être transmise par le transfert de
sérum mais nécessite le transfert de cellules
Immunité humorale
• quelque chose présent dans le sérum (liquide
acellulaire qui persiste après la coagulation
du sang) a le pouvoir de neutraliser et de
précipiter les toxines, d’agglutiner les
bactéries
– antitoxines, précipitines, agglutinines =
anticorps
Immunité humorale

• Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous


des immunoglobulines (Ig)
– globulines = protéines globulaires, peu solubles dans l’eau, solubles dans
les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions a, b, et g.
Les immunoglobulines sont des g-globulines
Immunité à médiation cellulaire
• expériences de transfert de la protection
contre la tuberculose chez le cobaye
– identification du lymphocyte comme support de
la protection transférée (fin des années 1950)

Lymphocyte T
Immunité humorale
• Attention : l’immunité humorale est
transmise par les immunoglobulines mais
les immunoglobulines sont synthétisées par
des cellules (qui participent donc aussi à la
réponse humorale)

Lymphocyte B
Immunité humorale et immunité
à médiation cellulaire

• Pour certaines maladies infectieuses :


immunité humorale
• Pour d’autres : immunité à médiation
cellulaire
La superposition de deux
systèmes fonctionnellement
très différents…
La superposition de deux
systèmes fonctionnellement
très différents…
Immunité naturelle
(Innate Immunity)
Cellules dendritiques
Macrophages
Polynucléaires
La superposition de deux
systèmes fonctionnellement
très différents…
Immunité adaptative

Lymphocytes T

Lymphocytes B
Immunité non adaptative
Un jeu fixe de récepteurs invariants à des
molécules microbiennes

Gram- Lipopolysaccharide (LPS)

DC Gram+ Peptidoglycans
MF Acide lipotéichoïque
PN
Champignons Mannans
Immunité adaptative
•Un seul récepteur de structure donnée sur
chaque cellule (et sur ses cellules-filles).
•Une multitude de récepteurs différents au niveau
de la population
Immunité adaptative
• Quatre propriétés fondamentales
– spécificité antigénique
– diversité des antigènes reconnus
– mémoire
– discrimination du soi et du non-soi
Les cellules de l’immunité
• Lymphocytes B

BCR
Lymphocytes T

• Pas de sécrétion
d’immunoglobulines
• Un récepteur
membranaire pour
l’antigène : le TCR
– T cell receptor
Différence fondamentale entre la
reconnaissance de l’antigène par
les immunoglobulines et par le
TCR!!!
Reconnaissance par les
immunoglobulines (soit BCR ou
anticorps solubles)
Reconnaissance directe
de l’antigène (protéique
ou non protéique)
Le TCR est incapable de
reconnaître directement
l’antigène!

T
Le TCR est incapable de
reconnaître directement
l’antigène!

T L’antigène (protéine) doit être coupé en


petits morceaux (peptides) dont certains
seront présentés au TCR par une
molécule spécialisée dite molécule MHC
Le TCR est incapable de reconnaître
directement l’antigène!

MHC

T L’antigène doit être coupé en petits


morceaux dont certains seront présentés
au TCR par une molécule spécialisée
dite molécule MHC
Le TCR est incapable de reconnaître
directement l’antigène!

T
MHC

Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la


présentation du peptide par la molécule MHC se déroule
exclusivement dans un espace intracellulaire
Comment l’antigène entre-t-il dans
la cellule?

T
MHC
Deux cas de figure!
Soit elle a été captée à partir du
milieu extracellulaire

MHC
MHC T
Soit la protéine a été synthétisée
dans la cellule (p.ex. protéine virale)

MHC
T
MHC
Selon l’origine intracellulaire ou
extracellulaire de l’antigène, le
type de cellule présentatrice
d’antigène, le type de molécule
MHC et le type de lymphocyte T
qui répond sont différents!
Soit elle a été captée à partir du
milieu extracellulaire = antigène
exogène

MHC II
MHC II T
CD4

Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose


macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B
Soit elle a été captée à partir du
milieu extracellulaire
Soit la protéine a été synthétisée
dans la cellule (p.ex. protéine virale)
= antigène endogène

MHC I
T
MHC I

CD8
Toutes les cellules capables de
synthétiser des protéines
(les cellules nucléées)
Deux types de lymphocytes T
Deux fonctions différentes

T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur


Lymphocytes T CD4 (auxiliaires)
• Initient et amplifient l’activation des autres
cellules du système immunitaire
– adaptatif
• lymphocytes B (réponses humorales)
• lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques)
– naturel
• macrophages, cellules natural killer (NK)
Le lymphocyte T CD4 est la clé
de voûte du système immunitaire

• Le virus VIH tue sélectivement les


lymphocytes T CD4 et provoque un déficit
majeur de toutes les fonctions immunitaires,
c’est le SIDA
La fonction auxiliaire du
lymphocyte T CD4 dépend à la
fois de facteurs solubles sécrétés
(les cytokines) et d’interactions
directes de cellule à cellule
Les cytokines
• Les cytokines sont des médiateurs solubles de la
communication entre les cellules de l’organisme
• Les interleukines sont les cytokines qui servent à
la communication entre cellules immunitaires
• Il existe de multiples cytokines différentes
• Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une
stimulation antigénique spécifique, elles n’ont
intrinsèquement aucune spécificité antigénique
– l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en
réponse au virus de la grippe est la même que celle
sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...
Les interactions directes de
cellule à cellule
• Elles sont fondamentales pour l’activation
du système immunitaire
• Elles sont souvent bidirectionnelles
Les interactions directes de
cellule à cellule
• Elles sont souvent bidirectionnelles
Les interactions directes de
cellule à cellule
• Elles sont fondamentales pour l’activation
du système immunitaire
• Elles sont souvent bidirectionnelles
• Elles nécessitent un microenvironnement
particulier qui favorise ces interactions : ce
sont les organes lymphoïdes
Deux fonctions différentes

T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur


Lymphocyte T cytotoxique
(CD8)
• la reconnaissance de l’antigène+molécule
MHC I induit la mort de la cellule qui
présente l’antigène
Lymphocyte T cytotoxique
(CD8)

• rôle fondamental dans l’élimination des


cellules infectées par des virus
La spécialisation des différents
bras de la réponse immunitaire
• Immunité naturelle
– première ligne de défense, présentation des antigènes
aux lymphocytes auxiliaires CD4
• Immunité humorale
– défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries,
toxines, stade précoce de certaines infections virales)
• Immunité à médiation cellulaire
– défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries
intracellulaire, cellules cancéreuses)
Les interactions directes de
cellule à cellule
• Elles sont fondamentales pour l’activation
du système immunitaire
• Elles sont souvent bidirectionnelles
• Elles nécessitent un microenvironnement
particulier qui favorise ces interactions : ce
sont les organes lymphoïdes
Les organes lymphoïdes

• Primaires : là où se différencient les


lymphocytes jusqu’au stade mature
– lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os
– lymphocytes T : thymus
Thymus
• différenciation de lymphocytes T matures à partir
de précurseurs hématopoïétiques
• acquisition d’un TCR (phénomène de
recombinaison aléatoire)
• sélection des lymphocytes T dont le TCR
reconnaît les peptides présentés par les molécules
MHC
• élimination des lymphocytes T dont le TCR
reconnaît des antigènes du soi.
Thymus
Les organes lymphoïdes
• Secondaires : là où les lymphocytes matures
vont entrer en contact avec l’antigène et où
les interactions entre les différentes cellules
immunitaires vont être favorisées pour
permettre le développement des réponses
(humorales ou à médiation cellulaire)
D’où vient l’antigène?

• des espaces interstitiels


– récupération par la lymphe et « filtrage » par les
ganglions lymphatiques
• du sang
– filtrage dans la rate
• du tube digestif ou des voies respiratoires
– filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux
(MALT)
D’où vient l’antigène?
Que trouve-t-on dans les organes
lymphoïdes secondaires?
• des lymphocytes T et B
• des cellules présentatrices d’antigènes
(cellules dendritiques)
• des cellules qui contribuent à l’architecture
de l’organe et facilitent les interactions
cellulaires (cellules du stroma)
– cellules folliculaires dendritiques
Les organes lymphoïdes secondaires
sont très compartimentés...
• les follicules sont les zones où les réponses
humorales sont élaborées (avec l’aide des
lymphocytes T auxiliaires)
La phagocytose = étape essentielle de l’immunité innée

macrophage ingérant candida albicans

cellules de l’immunité innée impliquées dans la phagocytose:


Macrophages (Monocytes)
Polynucléaires Neutrophiles
Les étapes de la phagocytose
Stratégies de résistance aux cellules phagocytaires

Protection de la bactérie (production de capsule de surface)


P. aeruginosa, H. influenzae, S. aureus....

Inhibition du mécanisme de phagocytose


Yersinia

Survie dans le phagosome:


Salmonella (inhibition de la fusion phagosome-lysosome)
Mycobacterium tuberculosis (inhibition de l’acidification de la vacuole)
Legionella (inhibition de la fusion phagosome-lysosome)
Cinétique de la réponse innée, naturelle

Microorganisme

Barrière physique, chimique, microbiologique

voie alterne du complément, voie des lectines


Immunité innée
(0 - 4h) Dégranulation des mastocytes par le complément
Phagocytose par les macrophages résidents Réponse
locale
Réaction inflammatoire localisée
(cytokines, NO, prostaglandine, leucotriène, C5a, C3a, histamine)

Réponse induite recrutement des polynucléaires neutrophiles,


non spécifique monocytes, cellules NK
(4 - 96h)

Succès Echec

Elimination du microorganisme Réponse adaptative