Вы находитесь на странице: 1из 132

Благодарим Алексея Губарева и фонд Haxus

за финансовую помощь в издании книги.

Благодарим Александра Фединцева, который


внес большой вклад в создание концепции
книги, одним из первых указал на значимость
для диагностики биологического возраста ряда
биомаркеров (степени стеноза сонной артерии
(КИМ), скорости пульсовой волны и индекса
аугментации).

Благодарим Владимира Милованова


за ценный теоретический и информационный
вклад в биологию старения.

Благодарим Стаса Скакуна за поддержку


и помощь в поиске диагностических маркеров
старения.

Благодарим Николая Сидорова, Артура


Исаева, Андрея Исаева, Сергея Филонова,
Алексея Маракулина, Григория Кондакова
и Ирину Актуганову за то, что поверили
в наш проект по продлению жизни человека.
СОДЕРЖАНИЕ
ЗАЧЕМ НУЖНА ДИАГНОСТИКА СТАРЕНИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Артериальное давление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Индекс массы тела и объем талии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Частота сердечных сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Уровень тромбоцитов в общем анализе крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Альбумин крови. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Витамин B12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Витамин D общий 25-(OH)D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Индекс инсулинорезистентности HOMA–IR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Интерлейкин-6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Калий. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Скорость клубочковой фильтрации. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Мочевая кислота. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
ИФР-1 (соматомедин С). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
С-реактивный белок. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Фракционный холестерин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Гликированный гемоглобин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Толщина комплекса интима–медиа общей сонной артерии . . . . . . . . . . . . 64
ЭКГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Ферритин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Тиреотропный гормон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
8-oxo-dGn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
КАК ЗАМЕДЛИТЬ СТАРЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
ПОСЛЕСЛОВИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ПАНЕЛЬ БИОМАРКЕРОВ СТАРЕНИЯ OPEN LONGEVITY 1.2 . . . 122
МИ Х А И Л Б АТ ИН
Д МИ Т Р ИЙ В Е Р Е МЕ Е НКО ДИАГНОСТИКА
СТАРЕНИЯ
СВЯЗЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ЖИЗНИ

Книга создана при под держке


А л е к с е я Гу б а р е в а и ф о н д а Ha x u s

МОС К В А 20 18
УДК 57.017.6
ББК 28.70
Д 44

Д 44 Диагностика старения [Электронный ресурс]/ М. А. Батин, Д. Е. Веремеенко. —


Эл. изд. — Электрон. текстовые дан. (1 файл pdf: 128 с.). — М.: Батин М. А., 2018. —
Систем. требования: Adobe Reader XI; экран 10”

ISBN 978-5-6041185-1-1

В книге приведена информация о научных исследованиях в области биологии старения и за-


болеваний, связанных со старением, наиболее важные биомаркеры, изменение показателей
которых может говорить о возрастных изменениях и заболеваниях, сокращающих продолжи-
тельность жизни. Это первая часть стратегии победы над старением Longevity cookbook.
Предназначена для широкого круга читателей.

УДК 57.017.6
ББК 28.70

ISBN 978-5-6041185-1-1   © Батин М. А., Веремеенко Д. Е., 2018

Деривативное электронное издание на основе печатного аналога: Диагности-


ка старения : М. А. Батин, Д. Е. Веремеенко. — М. : Батин М. А., 2018. — 124 с. : ил. —
ISBN 978-5-6041185-1-1
В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных
техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требо-
вать от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации.
ЗАЧЕМ НУЖНА
ДИАГНОСТИКА СТАРЕНИЯ

СТАРЕНИЕ представляет логических событий. Именно ния первичны внутренние


собой основную причину она и является предметом изменения, главной нашей
связанных с возрастными нашего исследования. Мы задачей является поиск вну-
изменениями заболеваний и рассматриваем старение само тренних рычагов воздействия
смерти от них. При этом на по себе как болезнь, как мать и управления механизмами,
сегодняшний день процесс всех болезней. Это тотальное задействованными в его раз-
старения «прозрачен», не- нарушение работы организ- витии. Только воздействие
уловим для медицины. Зача- ма, приводящее в конечном на глубинные процессы, за-
стую лечение таких болезней итоге к биологической смер- пускающие старение, может
начинают, когда они уже ти. Оно требует эффективного дать хороший долгосрочный
находятся в стадии клиниче- лечения, но для того чтобы результат, а внутренние из-
ских проявлений, то есть на управлять процессом старе- менения в свою очередь будут
том этапе, когда их развитие ния, мы прежде всего должны приводить и к благоприят-
остановить очень сложно научиться диагностировать ным внешним эффектам.
или невозможно. По сути, не его на ранних этапах. С нашей точки зрения, в диа-
изучены механизмы, запуска- Наша задача — внедрить диа- гностике старения наиболее
ющие деструктивные измене- гностику старения в клини- информативен диапазон
ния, и не разработаны меры, ческую практику и совершен- оптимальных значений опре-
предотвращающие их. ствовать её. деленных параметров. Выход
В то же время к развитию па- Мы рассматриваем старение за пределы этого «коридора»
тологических процессов, та- как комплексный процесс, позволяет сделать вывод о
ких как рак, болезнь Альцгей- не акцентируясь только на начинающихся изменениях в
мера, атеросклероз, приводит внешних его проявлениях. организме. Если своевремен-
цепочка молекулярно-био- Поскольку в развитии старе- но обратить на это внимание,
5
найти причину и, устранив ее, жем увеличить ожидаемую куссий, уточнений и возраже-
привести показатели в рам- продолжительность жизни ний, поскольку все это будет
ки оптимальных значений, человека. Из тысяч биохими- служить развитию нашей
можно поддерживать хоро- ческих и физиологических идеи. В книге приведены био-
ший уровень биологических параметров, изменяющихся маркеры, которые, как пока-
процессов в течение долго- при старении организма, мы зали исследования, связаны с
го времени. Мы отказались отобрали именно те, воздей- продолжительностью жизни,
от понятия «биологический ствие на которые в клини- а отслеживание и регули-
возраст» в связи с его низкой ческой практике приводило рование их уровней может
информативностью и невоз- к снижению смертности способствовать увеличению
можностью практического от заболеваний, связанных продолжительности жизни.
использования. Известно, что с возрастом. Обобщив их, Однако хотим подчеркнуть,
при определении биологи- мы составили диагности- что каждый человек индиви-
ческого возраста происходит ческую панель маркеров дуален, поэтому при любых
усреднение параметров, он старения Open Longevity 1.2, заболеваниях следует не-
может варьировать в зависи- которую предлагаем вашему медленно консультироваться
мости от функционального вниманию для диагности- с лечащим врачом. Авторы
состояния организма, поэто- ки собственных возрастных не берут на себя ответствен-
му опираться на этот пока- изменений, подбора и ана- ность за ошибки и упущения
затель с целью коррекции лиза эффективности тера- или другие последствия, воз-
внутренних процессов невоз- пии старения. Авторы не никшие вследствие использо-
можно. претендуют на роль оракула, вания информации, приводи-
Диагностика старения явля- истины в последней инстан- мой в данном произведении,
ется актуальной проблемой ции. Наша диагностическая и не гарантируют ни в каком
современной медицины, панель не является чем-то виде правильность реко-
решение которой открывает академическим, окаменев- мендаций, содержащихся в
возможность влиять на про- шим и незыблемым, об этом нем. Авторы не берут на себя
цессы, запускающие возраст- говорит само ее название. никакую ответственность
ные изменения, тормозить Приглашаем всех интересу- за нанесенный ущерб физи-
и предотвращать их, таким ющихся и неравнодушных к ческому лицу или собствен-
образом открывает перспек- данной проблеме людей, если ности в результате данной
тивы профилактики старе- есть желание, участвовать публикации. По всем вопро-
ния. Поэтому особое значение в ее разработке и совершен- сам, связанным со здоровьем,
имеют показатели организма, ствовании. Мы открыты для рекомендуем обращаться
регулируя которые мы мо- любых предложений, дис- к врачу.
6
Очевидно, что диагностика метры, связанные со старе- расте, а значение, ассоци-
старения продолжит совер- нием, в рамках оптимальных ированное с минимальной
шенствоваться, и с каждым значений. вероятностью смерти.
годом мы будем иметь более Многие приводимые нами Такой подход поможет ваше-
точные характеристики про- маркеры широко известны, му лечащему врачу составить
цессов, ведущих к патологи- большинство из них имеется наилучшую стратегию по прод-
ческим изменениям в нашем в обычных лабораторных ана- лению здорового периода жизни
организме. Тем не менее уже лизах, однако мы предлагаем персонально для вас. Реализуя
сейчас можно регулировать принципиально новый подход этот подход, вы увеличиваете
смертность от заболеваний, к референсным значениям. собственные шансы дожить
возникших в связи с воз- Мы рекомендуем считать до технологий, радикально
растными изменениями, нормой не среднее значение продлевающих жизнь чело-
удерживая основные пара- по популяции в вашем воз- века.

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ПАНЕЛЬ СТАРЕНИЯ


OPEN LONGEVITY 1.2
01. Артериальное давление 12. Скорость клубочковой
02. Индекс массы тела и объем талии фильтрации
03. Частота сердечных сокращений 13. Мочевая кислота
в покое 14. ИФР-1 (соматомедин С)
04. Уровень тромбоцитов в общем 15. С-реактивный белок
анализе крови
16. Фракционный холестерин
05. Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
17. Гликированный гемоглобин
06. Альбумин крови
07. Витамин B12 18. Толщина комплекса интима—
медиа общей сонной артерии
08. Витамин D общий 25-(OH)D
19. ЭКГ
09. Индекс инсулинорезистентности
HOMA–IR 20. Ферритин
10. Интерлейкин-6 21. Тиреотропный гормон
11. Калий 22. 8-oxo-dGn

7
8
АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ —
МАРКЕР РИСКА СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ,
СМЕРТИ ОТ ИНСУЛЬТА И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ системы (рис. 1). Величина АД выполняет нагнетательную


(АД) — один из важнейших определяется двумя главны- функцию. От нее зависят
параметров, характеризу- ми механизмами. Во-первых, систолический и минутный
ющих работу кровеносной работой сердца, которое объем кровотока. Во-вторых,
сопротивлением сосудисто-
го русла, на которое влияют
тонус и просвет сосудов,
особенно артериол, а также
вязкость и масса циркулиру-
ющей крови. Полный гради-
ент давления — разница кро-
вяного давления в крупных
артериях и венах — опреде-
Категория артериального давления САД ДАД
ляет скорость и направление
Оптимальное < 120 и < 80 кровотока (всегда из области
Нормальное 120–129 и/или 80–84 высокого в область низкого
Высокое нормальное 130–139 и/или 85–89 кровяного давления). Самое
Артериальная гипертония 1 степени 140–159 и/или 90–99 высокое кровяное давление
Артериальная гипертония 2 степени 160–179 и/или 100–109 в аорте, самое низкое — в по-
Артериальная гипертония 3 степени ≥ 180 и/или ≥ 110 лых венах (может достигать
Изолированная систолическая артериальная гипертония ≥ 140 и < 90
отрицательных значений —
ниже атмосферного).
Рис. 1. Категории артериального давления
Измерять артериальное дав-
9
ление лучше утром, днем и артериального кровяного Института профилактиче-
вечером хотя бы раз в неделю. давления здорового человека ской медицины Уолфсона
В идеале артериальное дав- (систолическое/диастоли- (Великобритания), свиде-
ление не должно быть выше ческое) — 110/70 мм рт. ст. тельствует, что препараты
120/80 (120 мм рт. ст. — верх- Давление в крупных венах для понижения АД могут
нее значение, 80 мм рт. ст. — (верхней и нижней полых на две трети снижать риск
нижнее значение). венах и крупных венах шеи) инсульта и в два раза риск
• Верхнее значение АД, или на несколько миллиметров ишемической болезни серд-
систолическое артери- ртутного столба ниже атмос- ца [1]. Метаанализ 61 про-
альное давление (САД), ферного. Разница между САД спективного исследования
показывает давление в и ДАД называется пульсовым (2002) показал, что посто-
артериях в момент, когда давлением и в норме состав- янно повышенный уровень
желудочки сердца сокра- ляет 30–40 мм рт. ст. АД выше 115/75 мм рт. ст.
щаются и выбрасывают Исследование, проведенное в среднем и пожилом возрас-
кровь в артерии. САД за- в 2003 году сотрудниками те тесно и напрямую связан
висит от силы сокращения
сердца, сопротивления, ГЛОБАЛЬНАЯ СМЕРТНОСТЬ
(оба пола, все возрастные группы)
которое оказывают стен-
Рацион питания
ки кровеносных сосудов, и Высокое кровяное давление
Курение
вязкости крови. Загрязнение воздуха в домашних хозяйствах
• Нижнее значение АД, или Высокий индекс массы тела
Высокий уровень глюкозы в плазме крови натощак
диастолическое артери- Загрязнение окружающей среды
Дефицит физической активности
альное давление (ДАД), Употребление алкоголя
Высокий уровень холестерина
показывает давление в ар- Дефицит веса у детей
Производственные риски Систолическое
териях в момент расслаб­ Повышенный уровень свинца
Неоптимальное грудное вскармливание
артериальное давление
превышает 115 мм рт. ст.
ления сердечной мышцы. Антисанитария
Остеопороз
Это минимальное давление Насилие со стороны интимных партнеров
Употребление наркотиков
в артериях, оно отражает Влияние повышенного уровня озона
Дефицит витамина А
сопротивление перифери- Дефицит железа
Загрязнение воды
ческих сосудов. По мере Повышенный уровень радона
Дефицит цинка
продвижения крови по со- Сексуальное насилие в детстве

судистому руслу амплитуда 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20%

колебаний давления крови Процент от общего числа смертей

снижается. Рис. 2. Влияние внешних и внутренних факторов на смертность


от различных заболеваний в мире на 2010 год, по данным ВОЗ
Оптимальное значение
10
с повышением смертности
(общей и от сердечно-сосу- Категории АД у взрослых*
дистых заболеваний) (ССЗ) [2]. Категория АД САД ДАД
В 2003 году ученые Бостон- Нормальное < 120 мм рт. ст. и < 80 мм рт. ст.
ского университета (США)
Повышенное 120–129 мм рт. ст. и < 80 мм рт. ст.
представили седьмой доклад
Артериальная гипертензия
Объединенного националь-
Стадия 1 130–139 мм рт. ст. или 80–89 мм рт. ст.
ного комитета по профилак-
тике, выявлению, оценке и Стадия 2 ≥ 140 мм рт. ст. или ≥ 90 мм рт. ст.

лечению высокого кровяного * Лиц, у которых САД и ДАД попадают в разные категории, необходимо относить к более высокой категории АД.
АД отражает артериальное давление, основанное на среднем из двух и более тщательно выполненных из-
давления. Авторы доклада мерений.
показали, что, начиная со
значения 115/75 мм рт. ст.,
увеличение уровня АД на
Рис. 3. Клинические рекомендации по определению
каждые 20/10 мм рт. ст. удва- артериальной гипертензии, 2017
ивает риск развития ССЗ [3].
Высокое артериальное дав- тия инсульта примерно на гипертензии (рис. 3):
ление — причина 18% всех 34% и ишемической болезни впервые разделены по-
случаев смерти в мире за сердца на 21% по сравнению роговые и целевые уровни
2010 год, по данным ВОЗ с уровнем до проведения АД; в качестве целевого
(рис. 2). какого-либо лечения; без уровня для всех групп па-
Повышение кровяного дав- установленного порога. Ко- циентов принято значение
ления изменяет структуру гортные исследования были АД < 130/80 мм рт. ст.
артерий. В результате повы- подтверждены результатами Внесено изменение в
шается риск развития ин- рандомизированных иссле- классификацию артери-
сульта, заболеваний сердца, дований у лиц с высоким, альной гипертензии (АГ):
почечной недостаточности средним и ниже среднего САД 130–139 мм рт. ст., ДАД
и других болезней не только уровнями артериального 80–89 мм рт. ст. теперь клас-
у людей с гипертонией, но и давления [1]. сифицируется как артери-
у лиц с преобладающим сред- В 2017 году Американская альная гипертензия 1 стадии.
ним или даже ниже средне- коллегия кардиологов (ACC)
го кровяным давлением [4]. и Американская ассоциация Оптимальное значение АД —
Снижение повышенного по проблемам сердца (AHA) 110/70–120/80 мм рт. ст.
диастолического АД на 5 мм обновили клинические реко-
рт. ст. снижает риск разви- мендации по артериальной
11
ИНДЕКС МАССЫ ТЕЛА И ОБЪЕМ ТАЛИИ —
МАРКЕРЫ РИСКА СМЕРТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА

ИЗБЫТОЧНЫЙ ВЕС ускоряет Его рассчитывают по фор- ный ИМТ, не превышающий


старение и связан с риском муле: ИМТ = m/h2, где m — 25 кг/м2 [6].
смерти от возрастзависимых масса тела в килограммах, а Исследование (опубликован-
заболеваний, в том числе h — рост в человека в метрах. но в The Lancet в 2009 году),
от ССЗ. Повышение индекса Норма ИМТ — 18,5–25 кг/м2 охватившее 900 тыс. взрос-
массы тела в той или иной (рис. 4). ИМТ меньше 18,5 и лых людей, показало, что из-
степени коррелировало с 17 больше 27 связан с более вы- быточный вес, так же как и
видами рака. Ожирение про- сокой смертностью [7]. недостаточный, увеличивает
воцирует развитие 10 видов По данным американских риск смерти.
рака, например матки, желч- учёных Эндрю Стокса и Сэ- Оптимальный ИМТ авторы
ного пузыря, почек, печени, мюэля Престона, опублико­ поместили в диапазон 22,5–
толстого кишечника. ванным в 2015 году в журнале 25 кг/м2 [8].
Считается, что среди некуря- Obesity, в некоторых случаях В 2005 году в журнале Аме-
щих избыточный вес повы- ИМТ даже величиной до 30 риканской медицинской ас-
шает риск смерти на 51% [6]. не повышал риск смерти от социации было опубликовано
Индекс массы тела (ИМТ) — ССЗ. Это было связано с тем, исследование, показавшее,
показатель, представляю- что более худые люди курили что достоверно повышает
щий собой отношение массы (а курение само по себе уве- риск смерти увеличение объ-
тела к росту человека. Он личивает риск ССЗ), а когда ема талии, а не высокий ИМТ
позволяет косвенно опреде- бросали курить, то масса их сам по себе.
лить, является ли масса тела тела увеличивалась. После Это связано с тем, что бóль­
нормальной, избыточной или поправки на фактор курения ший вес тела может быть об-
недостаточной. авторы предложили безопас- условлен мышечной массой,
12
а не жиром. И поэтому более
Масса тела (кг)
показательным критерием
45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125
авторы исследования посчи-

Рост (м)
1,40 23 26 28 31 33 36 38 41 43 46 48 51 54 56 59 61 64
тали отложение жира вокруг
1,45 21 24 26 29 31 33 36 38 40 43 45 48 50 52 55 57 59
талии [9]. Увеличение объ-
1,50 20 22 24 27 29 31 33 36 38 42 42 44 47 49 51 53 56
ема талии складывается из 1,55 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 40 42 44 46 48 50 52
абдоминального (отложение 1,60 18 20 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49
жировой ткани в верхней 1,65 17 18 20 22 24 26 28 29 31 33 35 37 39 40 42 44 46
части туловища: на руках, 1,70 16 17 19 21 22 23 26 28 29 31 33 35 38 38 40 42 43
шее, груди и животе) и вис- 1,75 15 16 18 20 21 22 24 26 28 29 31 33 34 36 38 39 41
церального (отложение жи- 1,80 14 15 17 19 20 21 23 25 26 28 29 31 32 34 35 37 39
ровой ткани во внутренних 1,85 13 15 16 18 19 20 22 23 25 26 28 29 31 32 34 36 37
органах) типов ожирения. 1,90 12 14 15 17 18 19 21 22 24 25 26 28 29 30 32 33 35
Позже, в 2014 году, между- 1,95 12 13 14 16 17 18 20 21 22 24 25 26 28 29 30 32 33
народная группа ученых 2,00 11 12 14 15 16 17 19 20 21 22 24 25 26 27 29 30 31
опубликовала исследование 2,05 11 12 13 14 15 17 18 19 20 21 23 24 25 26 27 29 30
с более 600 тыс. белых взрос- 2,10 10 11 12 14 15 16 17 18 19 20 22 23 24 25 26 27 26
лых участников и показала 2,15 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 21 22 23 24 25 26 27
важность размера талии.
Дефицит массы тела Избыточная масса тела Ожирение I степени
Так, повышение смертности (предожирение)
Нормальная масса тела Ожирение II степени
на 50% выявили в группе
Ожирение III степени
мужчин, чей обхват талии
был минимум 110 см, по Рис. 4. Классификация ожирения по индексу массы тела
сравнению с группой муж-
чин, у которых размер та- окружностью талии состави- нормальный индекс массы
лии составлял менее 90 см. ла 3 года, у женщин — 5 лет. тела [10].
Обхват женской талии 95 см Авторы обнаружили также,
и больше повышал риск что увеличение объёма на Оптимальный индекс массы
ранней смертности на 80% каждые 5 см сокращает тела находится в диапазоне
по сравнению с женщинами жизнь на 7% у представите- 22,5–25 кг/м2. При ИМТ 25-30
с окружностью талии менее лей мужского пола и при- интерпретируем обхват талии.
70 см. Разница между ожида- мерно на 9% — женского. Оптимальный обхват талии
емой продолжительностью Подобное сокращение про- сос­тавляет не более 89 см для
жизни у мужчин с макси- должительности жизни мужчин и не более 69 см для
мальной и минимальной касалось и людей, имеющих женщин.
13
ЧАСТОТА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ —
МАРКЕР ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ
И ЛЮДЕЙ СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

ЧАСТОТА СЕРДЕЧНЫХ СО- мужчин и до 75 уд./мин у ЧСС 65 уд./мин, риск смерти


КРАЩЕНИЙ (ЧСС) — один женщин. В дальнейшем ЧСС постепенно увеличивает-
из самых информативных незначительно возрастает: ся с повышением частоты
показателей состояния не у 60–76-летних в покое по сердечных сокращений на
только сердечно-сосудистой сравнению с молодыми на каждые 10 уд./мин. Иссле-
системы, но и всего организ- 5–8 уд./мин. дование включало более
ма в целом. Исследование 2015 года, про- 5,5 тыс. человек возрастом от
Начиная с рождения челове- веденное Йельской школой 65 лет, которых наблюдали
ка и до 20–30 лет ЧСС в покое медицины (США) совмест- в течение шести лет. Кто-то
снижается со 100–110 до 70 но с Университетом Граца из них за это время умер, так
ударов в минуту (уд./мин) (Австрия), показало, что, что ученые смогли подсчи-
у молодых нетренированных если считать точкой отсчета тать риски. Так, риск смерти

Рис. 5. Йельская школа медицины (США) Рис. 6. Университет Граца (Австрия)

14
при ЧСС 75 уд./мин оказался
выше на 30% (рис. 7), а при 7
ЧСС 125 уд./мин — выше ЧСС, уд./мин AHR (95%CI)
в 4,78 раза по сравнению 6 65 1,00 (reference)
с теми, у кого ЧСС составля- 75 1,30 (1,23–1,37)
ла 65 уд./мин. Из расчетов 85 1,69 (1,52–1,87)
5 95 2,19 (1,87–2,55)
исключили пациентов, кото-
105 2,84 (2,30–3,49)
рые использовали бета-адре- 115 3,68 (2,83–4,77)
ноблокаторы, снижающие 4

Частота риска
125 4,78 (3,49–6,52)
ЧСС [11].
Важно не только то, что по 3
мере роста ЧСС растет смерт-
ность, но и то, что, управляя
2
этим маркером, мы можем
снижать смертность. Так, уже UCL
давно из- 1 AHR
вестно, что LCL
регулярный 0
медленный 65 75 85 95 105 115 125
бег после Частота сердечных сокращений

многих Рис. 7. Связь частоты сердечных сокращений и риска смерти.


месяцев за- Условные обозначения:
AHR — скорректированное отношение рисков; UCL — верхняя граница доверительного
нятий сни- интервала; LCL — нижняя граница доверительного интервала
жает ЧСС и
Джеймс Картер смертность.
Джеймс ЧСС в покое и соответствен- ние 2010 года, проведенное
Картер и коллеги из канад- но снижают риск смерти. учеными из стран Европы,
ского Университета им. Сай- Максимальное значение подтвердило важность меди-
мона Фрейзера в 2003 году ЧСС рассчитывается так: каментозного снижения ЧСС
показали, что длительные ЧССМАКС = 220 – возраст в го- для улучшения клинических
тренировки на выносливость дах [12]. исходов при сердечной недо-
(20 минут в день при ЧСС На ЧСС можно воздейство- статочности [13].
60–80% от рассчитанного вать и медикаментозно. Оптимальное значение ЧСС —
индивидуального макси- Рандомизированное плацебо- 55–70 уд./мин, а для спортсме-
мального значения) снижают контролируемое исследова- нов ещё ниже.
15
УРОВЕНЬ ТРОМБОЦИТОВ
В ОБЩЕМ АНАЛИЗЕ КРОВИ —
МАРКЕР РИСКА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА И РАКА ЛЕГКИХ

ТРОМБОЦИТЫ — безъядер- цинской школы Эксéтерского симптомов, которые могли


ные клетки крови, участвую- университета (Великобри- бы заставить их обратиться
щие в образовании тромбов тания) опубликовала в 2017 за помощью [14].
(сгустков) крови при повреж- году исследование, в ходе Норма содержания тромбо-
дении сосудов для остановки которого выяснилось, что цитов зависит не только от
кровотечения. Они также вы- пациенты с повышенным пола, но и от возраста. Врачи
рабатывают факторы роста, уровнем тромбоцитов в рекомендуют раз в год прове-
способствующие делению общем анализе крови (тром- рять свой уровень тромбоци-
и росту клеток, восстанов- боцитозом) имели больший тов, а если уже наблюдались
лению поврежденных тка- риск развития рака легких какие-то отклонения, то и
ней. Изменение количества или колоректального рака в чаще.
тромбоцитов в бóльшую или течение ближайшего года. Он Оптимальное значение тромбо-
меньшую сторону может по- составлял 11% у мужчин и 6% цитов в общем анализе крови —
высить риск у женщин с тромбоцитозом. 150–400 тыс./мкл.
тромбооб- Риск особенно увеличивался
разования в тех случаях, когда тромбо-
или крово- цитоз обнаруживали хотя
течения. бы два раза за 6 месяцев.
Группа При этом принципиально
профессо- важно, что примерно у трети
ра Вилли пациентов с развившимся
Вилли Гамильтон Гамильтона впоследствии раком не на-
из Меди- блюдалось каких-либо других
16
АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРАЗА (АЛТ) —
МАРКЕР СКОРОСТИ СТАРЕНИЯ ПЕЧЕНИ И РИСКА СМЕРТИ

АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРА- так что его становится легко аспарагиновой кислотой),


ЗА (АЛТ) — внут­ри­клеточный обнаружить лабораторными тоже внутриклеточного и
фермент, который участвует методами. вырабатываемого в основном
в преобразовании амино- Часто при исследованиях в печени, сердечной и других
кислоты аланина. В норме сравнивают уровень АЛТ с мышцах. При разрушении
лишь небольшая часть АЛТ уровнем другого фермента — клеток этих органов количе-
попадает в кровь. Однако аспартатаминотрансферазы ство АСТ в крови тоже повы-
при заболеваниях печени (АСТ) — фермента, преобра- шается. Количества того и
клетки разрушаются, и этот зовывающего аминокислоту другого ферментов измеряют
фермент попадает в кровь, аспартат (ее еще называют в международных единицах
на литр — Ед/л.
при инфаркте при остром гепатите Если повышенный уровень
АЛТ превышает повышенный
Ед/л
Ед/л уровень АСТ, считают, что
400 800 повреждена печень (рис. 8).
АЛТ
АСТ 600 Если же АСТ повышается
АСТ
больше, чем АЛТ, предпола-
200 400
гают проблемы с клетками
АЛТ
Норма 200
Норма миокарда (сердечной мыш-
цы) или воспалительные про-
1 2 3 4 5 6 Дни 1 2 3 4 5 15 Дни цессы в других мышцах.
Рис. 8. Соотношение АЛТ/АСТ при повреждениях сердечной мышцы и печени Следует отметить, что повы-
шение уровня АЛТ не всегда
17
может быть связано с бо- сти, дефиците пиридоксина дегенерации скелетной
лезнями печени. Например, (витамина B6), после гемоди- мускулатуры), истощения и
при проблемах с желчными ализа и во время беремен- низкого уровня активности и
протоками также увеличи- ности. уменьшается выживаемость
вается количество аланина- Доктор (рис. 10). Хотя обычно счита-
минотрансферазы, и, чтобы Дэвид Ле лось, что люди с заболевани-
не начинать раньше времени Кутер из ями печени, то есть с повы-
бить тревогу по поводу пече- Австралии шенным количеством АЛТ
ни, следует измерить уровень с коллегами в крови, умирают раньше, в
щелочной фосфатазы. Про- в 2010 году приведенном исследовании,
тивосудорожные, противо- выяснили, напротив, люди с повышен-
воспалительные и многие что в воз- ным АЛТ показали бóльшую
другие препараты, включая расте стар- выживаемость. Интересна
парацетамол, антибиотики, Дэвид Ле Кутер ше 70 лет в этом случае и связь с ин-
статины, могут повышать происходит дексом массы тела (ИМТ).
уровень АЛТ [15]. снижение уровня АЛТ вплоть Лучшую выживаемость от-
Снижение содержания АЛТ до 16,8 Ед/л (рис. 9). При этом мечали у наблюдаемых с по-
в плазме крови возможно увеличивается вероятность вышенным АЛТ и ИМТ выше
при почечной недостаточно- саркопении (атрофической среднего [16, 17].

140
60
120
50
100
40
80
АЛТ, Ед/л

АЛТ, Ед/л

30
60

40 20

20 10

0 0
70 75 80 85 90 95 100 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Возраст, лет Возраст, лет
Жители общин Дом престарелых
Рис. 9. Связь между возрастом и уровнем АЛТ в крови

18
сывать в кровь больше АЛТ
1,0 из поврежденных клеток.
А после 50 лет количество
0,9 клеток печени уменьшается
и вмес­те с тем уменьшается
Выживание

0,8 уровень синтезируемой ими


АЛТ [16, 17].
0,7 Как выявили исследования
шотландских ученых в 2011
0,6 Высокая АЛТ (выше среднего) году, снижение АЛТ с воз-
Низкая АЛТ (ниже среднего)
растом ниже 14–17 Ед/л по-
0,5
вышает общую смертность
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
(рис. 11) [18].
Время, дни
Рис. 10. Выживаемость при высоком и низком уровнях АЛТ В 2014 году группа исследо-
вателей из Израиля также
показала на 23 506 пациен-
На рисунке 9 видно, что АЛТ цию к снижению. Возможно, тах, что значения АЛТ ниже
сначала повышается прибли- это происходит потому, что 17 Ед/л может быть прогно-
зительно к 50-летнему воз- до 50 лет люди набирают вес стически неблагоприятным
расту, а потом имеет тенден- и печень начинает выбра- приз­наком общей смертно-

14
30 P < 0,001 12 < 14 Ед/л P < 0,001
< 17 Ед/л
14–18 Ед/л

Адаптировано из Ford I. [18]


25 17–21 Ед/л
10
Процент событий (смерти)

Процент событий (смерти)

22–27 Ед/л 18–22 Ед/л


20 > 27 Ед/л > 22 Ед/л
8
15 6
10 4
5 2
0 0
0 4 8 12 16 0 1 2 3 4
Лет с момента рандомизации и наблюдения Лет с момента рандомизации и наблюдения

Рис. 11. Повышение общей смертности с возрастом при разных значениях АЛТ.
Приведены данные двух разных исследований: 2007 и 2002 гг.

19
сти у людей среднего возрас-
та (рис. 12). Статистически 1,00
зависимость выживания
от уровня АЛТ (выше или 0,99
ниже 17) с момента на-
блюдения оставалась даже 0,98
после поправки на возраст,

Выживание
пол, скорость клубочковой 0,97

фильтрации, низкий уровень


альбумина, артериальную 0,96

гипертензию, заболевае- АЛТ


0,95
мость сахарным диабетом >= 17
и ишемической болезнью < 17
0,94
сердца [19].
0 1000 2000 3000 4000
Примечание: если АЛТ всю Дни

жизнь у человека был, напри- Рис. 12. Выживаемость и уровень АЛТ


мер, 8 Ед/л, то, вероятно, это
норма для конкретного чело-
века. Но если АЛТ был всегда
выше 14–17 Ед/л и вдруг стал,
например, 8 Ед/л — это повод
обратиться к врачу.

Оптимальное значение
АЛТ — 17–30 Ед/л для мужчин
и 14–30 Ед/л для женщин.

20
АЛЬБУМИН КРОВИ —
МАРКЕР СКОРОСТИ СТАРЕНИЯ И РИСКА СМЕРТИ

СЫВОРОТОЧНЫЙ АЛЬБУ- кислоты, гормоны, витами- пищеварительного тракта;


МИН (или альбумин кро- ны, билирубин, ионы, лекар- снижением синтеза альбу-
ви) — глобулярный белок, ственные вещества, а также мина или усиленным его
который синтезируется в вредные продукты жизнеде- распадом при заболеваниях
печени, в состав его молеку- ятельности организма. печени, длительных воспа-
лы входят практически все Нормальный уровень сы- лительных, инфекционных и
20 аминокислот [20]. Чело- вороточного альбумина у злокачественных процессах,
веческий альбумин крови взрослых, по медицинским лихорадочных состояниях,
составляет около 55–65% от нормам, составляет от 35 до гормональных нарушениях,
всех белков, содержащихся 50 г/л [20]. Однако нижний интоксикации; потере белка
в плазме крови. предел этой нормы вызывает при нарушении проницае-
Сывороточный альбумин сомнение — почему, увидим мости сосудов, кровопотере,
выполняет несколько важ- дальше. заболеваниях почек, ожогах.
ных функций в организме: Для регуляции уровня аль- Снижению уровня альбумина
поддерживает коллоидно- бумина важно знать, что может также способствовать
осмотическое давление в повышает и понижает его прием некоторых лекарств
кровеносном русле; является содержание в крови. Уровень (например, преднизолона и
резервом белка и амино- альбумина в крови может ибупрофена) и пр. Истинное
кислот, который организм понижаться при многих со- повышение сывороточного
при необходимости может стояниях: недостаточном альбумина практически не
быстро и легко использо- поступлении белка с пищей встречается. Относительное
вать; служит транспортным или плохом его усвоении, повышение уровня этого
белком — переносит жирные связанном с заболеваниями белка может возникать при
21
сильном обезвоживании — вызывать интоксикацию [22].
больших потерях внутри- В 2011 году чилийские ученые
сосудистой жидкости (при с использованием бычьего
профузном потоотделении, сывороточного альбумина
диарее, неукротимой рвоте, на мышах показали, что этот
ожогах и других заболева- белок блокирует рецепто-
ниях). Биоактивный мета- ры клетки, расположенные
болит ретинола (витами- в ядре. Эти рецепторы, в
на А) опосредованно снижает данном случае PPARγ, акти-
Рис. 13. Университет медицинских наук Сига
экспрессию гена альбумина вируются пероксисомными (Япония)
человека, но механизм это- пролифераторами (Peroxisome
го до конца не понятен [21]. Proliferator-Activated Receptor, живание и удаление токсич-
Ретинол в свободной форме PPAR) — группой веществ, ных веществ. Пероксисомы
(не в комплексе с ретинол­ запускающих образование в содержат около 50 фер-
связывающим белком) ока- клетке пероксисом — особых ментов, особую роль играет
зывает токсическое действие образований (органелл), в каталаза, которая разлагает
на мембраны клеток и может которых происходит обезвре- токсический продукт окис-

Мужчины Женщины Уровень


1,0 1,0 альбумина,
Уровень г/л
0,9 альбумина, 0,9 >43
г/л >41–43
0,8 0,8
Функция распределения выживания

Функция распределения выживания

>43 >38–41
0,7 >41–43 0,7
0,6 >38–41 0,6 35–38

0,5 35–38 0,5


0,4 0,4
<35 <35
0,3 0,3
0,2 0,2
0,1 0,1
0,0 0,0
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
Время наблюдения, годы Время наблюдения, годы

Рис. 14. Вероятность выживания пожилых мужчин и женщин с разными уровнями альбумина в крови

22
лительных процессов — пере- оказывает антиатеросклеро- циркулирующих канцероге-
кись водорода. Пероксисомы тический эффект [28]. нов и жирных кислот, а так-
также участвуют в обмене Американские учёные из же нейтрализует свободные
липидов и аминокислот, в Национального института радикалы — крайне актив-
них происходит окисление старения в 1994 году изучи- ные молекулы или атомы,
жирных кислот с длинной ли 4116 мужчин и женщин легко вступающие в химиче-
цепью, синтез желчных в возрасте старше 71 года и ские реакции и оказываю-
кислот, холестерина, а также вы­явили, что уровень альбу- щие разрушающее действие
эфирсодержащих липидов. мина ниже 35 г/л сильно по- на клетки. Таким образом,
Они же ответственны за вышал общий риск смерти по низкий уровень альбумина
дифференцировку адипоци- сравнению с теми, у кого уро- может способствовать воз-
тов (клеток жировой ткани) вень выше 43 г/л (рис. 14) [29]. никновению или усилению
и запасание жира и повыша- В 2008 году в Японии сотруд- необратимых дегенератив-
ют чувствительность к инсу- ники Университета медицин- ных процессов. Понижение
лину [23–25]. ских наук Сига опубликовали уровня этого важного для ор-
Активация PPARγ оказыва- результаты двенадцатилет- ганизма белка может также
ет противовоспалительный него исследования 1844 паци- влиять на течение большин-
эффект, блокируя белок NF- ентов в возрасте 60–74 лет. ства воспалительных, ише-
kB макрофагов и фибробла- Они пришли к заключению, мических и пролифератив-
стов [26]. Эти же рецепторы что содержание альбумина в ных заболеваний [29], в основе
влияют на выработку клетка- крови ниже 43 г/л связано со последних лежит избыточное
ми липопротеинов высокой снижением активности в по- разрастание тканей в резуль-
плотности [27] и возвраще- вседневной жизни и повыше- тате усиленного размноже-
ние липопротеинов низкой нием общей смертности [30]. ния клеток.
плотности из стенок сосудов По мнению авторов амери-
обратно в транспортный канского исследования 1994 Оптимальное значение сыворо-
путь холестерина (см. главу года, сывороточный альбу- точного альбумина — 43–50 г/л.
о холестерине ниже), то есть мин участвует в транспорте

23
ВИТАМИН В12 —
МАРКЕР СМЕРТНОСТИ И СТАРЕНИЯ МОЗГА

ВИТАМИНЫ В12 — группа шается количество гомоци- Поражение нервной систе-


кобальтсодержащих биоло- стеина в крови. мы (в том числе и мозга) при
гически активных веществ, Дефицит витамина В12 обычно дефиците витамина В12 может
еще называемых кобалами- проявляется в виде мегало- протекать и без анемии и яв-
нами. Витамин В12 необходим бластной анемии (так назы- ляется необратимым. И в этом
для нормального развития вают группу анемий, обуслов- случае повышение уровня
красных кровяных телец ленных нарушением синтеза гомоцистеина — косвенный
(эритроцитов) — клеток, ДНК и РНК). При этом человек маркер дефицита витамина
транспортирующих кислород чувствует усталость, слабость, В12 (хотя может означать и на-
в организме, для развития и теряет аппетит и вес, появ- рушение работы почек).
функционирования нервных ляются запоры. Могут также На рисунке 15 можно увидеть,
клеток и синтеза ДНК — хра- наблюдаться неврологические что люди с высоким уров-
нилища всей нашей генети- изменения, такие как онеме- нем гомоцистеина (сплош-
ческой информации. Вита- ние и покалывание в руках и ная линия голубого цвета)
мин В12 участвует в работе ногах, жжение языка, наруше- имеют более высокий риск
метионинсинтазы — фер- ние поддержания равновесия, нарушения работы головного
мента, который стимулирует полиневриты, фуникулярный мозга по сравнению с людьми
превращение аминокислоты миелоз, депрессия, спутан- (пунктирная линия зелено-
гомоцистеина (синтезируе- ность сознания, ухудшение го цвета), у которых уровень
мой из незаменимой амино- памяти, слабоумие. Одним из гомоцистеина ниже. В дан-
кислоты метионина) обратно проявлений дефицита вита- ном исследовании за высо-
в метионин. Поэтому при мина В12 является глоссит — кие были приняты уровни
дефиците витамина В12 повы- воспаление языка [31, 32]. гомоцистеина: 13,2 мкмоль/л
24
казана связь дефицита вита-
20
мина В12 с болезнью Альцгей-
мера, с уменьшением массы
Совокупная заболеваемость

15 мозга, ухудшением памяти,

Адаптировано из Clarke R. [33]


психическими расстройства-
деменцией, %

10 ми, например депрессией [34,


35, 36, 37, 38, 39].
5 Более высокий уровень На рисунке 16 показано, что
гомоцистеина
Более низкий уровень
компенсация дефицита
гомоцистеина витамина В12 резко снижает
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 количество гомоцистеина в
Время наблюдения, годы крови до нормального уров-
Рис. 15. Зависимость риска возникновения деменции от уровня гомоцистеина в крови ня. Казалось бы, нужно всего-
навсего возместить дефицит
для лиц в возрасте от 65 до 69 мы. Бич преклонного возрас- витамина В12, и проблема
лет; 13,8 мкмоль/л — от 70 до та — это болезнь Альцгейме- нарушения работы головного
74 лет; 16,5 мкмоль/л — от 75 ра, которая заканчивается мозга, связанного со старени-
до 84 лет; 19,3 мкмоль/л — от отмиранием нейронов мозга ем, будет решена. Но нет! Как
85 до 89 лет; 26,6 мкмоль/л — и деградацией человека. До- показывают метаанализы,
от 90 до 95 лет. Вероятно,
уве­личение риска нарушения
9,5
работы головного мозга при
Уровень гомоцистеина в крови, мкмоль/л

высоком уровне гомоцисте- 9,0 Группа плацебо

Адаптировано из Aisen PS. [44]


ина связано с тем, что при
8,5
этом понижается содержание
витамина В12. Поэтому важно 8,0
вовремя диагностировать
дефицит витамина В12 по ана- 7,5
Группа лечения
лизам крови (сдать анализ на витамином B12
7,0
содержание витамина В12, а
также на косвенный маркер 6,5
его дефицита — гомоцистеин).
0 4 8 12
Как говорилось ранее, дефи- Время наблюдения, месяцы
цит В12 ведет к необратимому
Рис. 16. Средний уровень гомоцистеина после лечения витамином B12 и в группе плацебо
поражению нервной систе-
25
а также рандомизированные того, что лечение болезни падает в клетку благодаря
контролируемые исследо- Альцгеймера в запущенной белку мегалину. Мегалин еще
вания людей в возрасте от стадии невозможно, ведь известен как связанный с
70 лет и старше, компенса- изменения, произошедшие липопротеином белок низкой
ция дефицита витамина В12 в нейронах головного мозга, плотности 2 (LRP2). В клетке
даже в совокупности с вита- уже необратимы? Исследо- кобаламин (Сbl) преобразу-
минами B6 и B9 не улучшает ватели Гарвардской школы ется в гидроксикобаламин
когнитивные функции чело- медицины в 2016 году заме- (OHCbl) и затем в анаэробных
века [40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47]. тили, что снижение количе- условиях при участии глута-
Почему? Оказалось, что дело ства витамина В12 происходит тиона (GSH) в глутатионилко-
даже не в том, сколько вита- и в головном мозге паци- баламин (GSCbl), из которого
мина В12 в крови пожилых лю- ентов, больных аутизмом, потом синтезируется метил-
дей, решающим оказалось его шизофренией и биполярным кобаламин (MeCbl). Если при
содержание во фронтальной расстройством. Витамин В12 старении или по другим при-
коре головного мозга. Именно существует в разных формах чинам экспрессия мРНК ме-
здесь концентрация витами- (цианокобаламин, метилко- галина снижается, то кобала-
на В12 (а точнее, его активной баламин, гидроксикобаламин мин хуже проникает в клетку.
формы — метилкобаламина) и др.). Кобаламин (Сbl) по- А при снижении уровня
снижается с возрастом даже
при нормальном его уровне в 15
Уровень витамина В12 (метилкобаламина) в лобных

крови (рис. 17) [48]. Вот поэтому


долях коры головного мозга, пмоль/мг

и получается, что восполне- МЕГАЛИН БЕТА-


ние дефицита витамина В12 и ГЛУТАТИОН АМИЛОИД

Адаптировано из Zhang Y. [48]


снижение уровня гомоцисте- 10 МЕГАЛИН
ина не решают проблему. ГЛУТАТИОН
Уровень метилкобаламина
БЕТА
в головном мозге все равно АМИЛОИД
5
останется дефицитным —
вплоть до нуля, как видно
на графике (см. рис. 14). А мы
помним, что при дефиците 0
В12 наступает необратимое Внутри- 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
утробно
поражение головного мозга Возраст, годы
и нарушается правильная ра- Рис. 17. Диаграмма рассеяния, демонстрирующая понижение уровня метилкобаламина в коре
головного мозга с возрастом. Стрелками показаны изменения уровней других веществ
бота генов. Не это ли причина
26
глутатиона снижается син- из-за того, что более низкий людей в 50 лет. У больных ау-
тез глутатионилкобаламина уровень глутатиона не по- тизмом более низкий уровень
и потом метилкобаламина. зволяет конвертироваться метилкобаламина (MeCbl)
Для синтеза метилкобалами- гидроксикобаламину в глута- был связан со снижением
на в клетках мозга важен не тионилкобаламин (GSCbl) в активности метионинсинта-
только уровень витамина В12 условиях дефицита кислоро- зы и с повышенным уровнем
в крови (кобаламина), но и да, и в результате — в актив- гомоцистеина, а также со
уровни мегалина и глутатио- ную (самую важную) форму снижением уровня глутатио-
на. А именно они понижают- метилкобаламин (MeCbl). на (GSH). У больных шизофре-
ся с возрастом и при таких И это несмотря на то, что в нией снижение метилкобала-
заболеваниях, как шизофре- крови достаточно высокий мина (MeCbl) в лобных долях
ния, биполярное расстрой- общий уровень витамина В12 головного мозга было связано
ство, аутизм. В лобных долях (кобаламина). В исследовании со снижением уровня глута-
головного мозга витамин В12 посмертно измеряли уров- тиона (GSH). Возможно, если
имеется в различных формах. ни пяти форм витамина В12 модулировать иммунитет,
Но, как было установлено при в 43 образцах фронтальной восстановить уровень глу-
вскрытии умерших людей, коры. Среди них были пробы, татиона и мегалина, можно
у молодых и пожилых наи- взятые у плодов от 19 недель восстановить уровень и оста-
более различался уровень развития и людей разного новить нарастающий дефи-
метилкобаламина, который возраста до 80 лет (как здоро- цит витамина В12 в головном
неуклонно снижается с воз- вых, так и страдавших аутиз- мозге и, следовательно, раз-
растом (см. рис. 17). Уровень мом (12 человек), шизофрени- витие таких заболеваний, как
метилкобаламина у людей в ей (9 человек). Содержание аутизм, шизофрения, болезнь
возрасте 61–80 лет был в 12,4 витамина B12 в форме метил- Альцгеймера. Мы уже упоми-
раза ниже, чем в возрастной кобаламина (MeCbl) в голов- нали, что снижение уровня
группе 0–20 лет и в 6,7 раза ном мозге у 60-летних людей витамина В12 наблюдается
ниже, чем у людей в возрасте было в 10 раз ниже, чем у также в головном мозге боль-
от 40 до 60 лет. В то же время новорожденных. Как показа- ных аутизмом и шизофрени-
из всех видов витамина В12 ло это исследование, уровни ей и в пожилом возрасте, при
(из всех кобаламинов) в моло- метилкобаламина (MeCbl) и всех упомянутых состояниях
дом возрасте преобладающей аденозилкобаламина (AdoCbl) развивается дефицит вита-
формой является именно были более чем в 3 раза ниже мина В12. Ранее говорилось,
метилкобаламин. С возрас- у больных аутизмом, чем у что из витамина В12 образу-
том повышается уровень их сверстников, что соответ- ется глутатион — мощный
гидроксикобаламина (OHCbl) ствовало уровню здоровых антиоксидант. Снижение
27
уровня витамина В12 в голов- ции или делеции) повышают амилоидные бляшки). После
ном мозге может возникать в риск развития этих забо- 65 лет вероятность появления
результате повышенного по- леваний. У 75% пациентов с симптомов болезни Альцгей-
требления глутатиона в свя- аутизмом обнаруживаются мера значительно возрастает.
зи с усилением оксидатив- аутоантитела, которые могут Накопление внутри нейронов
ных процессов с возрастом и блокировать опосредованный в течение жизни бета-ами-
при упомянутых патологиях фолатными рецепторами лоида и увеличение размера
мозга, когда потребление транспорт фолиевой кислоты этого белка при старении и
глутатиона как антиоксидан- в сосудистое сплетение. Мозг болезни Альцгеймера могут
та увеличивается (в результа- при этих заболеваниях го- отвечать, по крайней мере
те адаптации к увеличению раздо быстрее стареет из-за частично, за развитие пато-
антиоксидантной нагрузки). повышенного окислительного логических и дегенеративных
Растущий дефицит витамина стресса. Многие исследова- изменений в этих клетках
В12 из-за недостатка глутати- ния указывают на решающую мозга [48a]. С возрастом пони-
она (GSH) может способство- роль витамина В12 и фолатза- жается уровень мегалина, что
вать развитию нейродеструк- висимого фермента метио- снижает транспорт витамина
тивных и психиатрических нинсинтазы (MS) в развитии В12 в клетки головного мозга
заболеваний. и функционировании мозга, [330]. Мегалин способствует
Результаты нескольких ис- таким образом, одним из выведению из мозга бел-
следований позволяют пред- важных факторов развития ка-предшественника бета-
положить, что достоверно болезни Альцгеймера явля- амилоида через сосудистые
установленный системный ется дефицит витамина В12 сплетения, поэтому было вы-
дефицит глутатиона в кро- [48]. Снижение выработки сказано предположение, что
ви при аутизме может быть мегалина и уровня глутати- снижение уровня мегалина с
связан со снижением уровня она (GSH) (которое может возрастом может способство-
витамина В12. Возможно, у происходить и за счёт ауто- вать повышению содержания
старческой деменции и у ши- иммунных процессов) ста- бета-амилоида в головном
зофрении есть общий фактор новится заметным уже с 40 мозге при болезни Альцгей-
развития — снижение уровня лет и достигает критически мера. К таким выводам приш-
метилкобаламина (MeCbl). низкого уровня к 60 годам ли ученые при исследовании,
Аутизм был первоначально (см. рис. 17). В то же время, проведенном на крысах [331].
описан как «детское начало уже в молодом возрасте в Уже в 12-месячном возрасте у
шизофрении», выявляют все головном мозге имеется бета- крыс выведение Aß42 из моз-
больше общих генов, мутации амилоид (Aß42) — белок, спо- га начинает снижаться, так
в которых (микродуплика- собный образовывать в мозге как снижается выработка
28
мегалина (LRP-2). Получается, ными нарушениями [49]. По витамина В12 в крови — 187–
если восстановить уровень данным Департамента кли- 883 пг/мл. Это означает, что,
глутатиона и мегалина, а нического питания (США) даже если уровень витамина
также добиться достаточ- от 2009 года, современные В12 в крови составляет 187 и
ного уровня витамина В12 в нормы витамина В12 в крови даже 300 пг/мл, фактически
крови, то можно восстано- не отражают его реальный может иметь место тоталь-
вить его уровень в головном внутриклеточный уровень. ный дефицит внутрикле-
мозге и остановить развитие А при дефиците витамина В12 точного витамина В12. В 2014
старческой деменции, если наступает необратимое пора- году Дейл Бредесен из Кали-
она обусловлена дефицитом жение нервных клеток мозга форнийского университета
витамина В12. и снижение его когнитивных использовал новую персона-
Кристина Тангни из Департа- функций. Уровень метил- лизированную терапевтиче-
мента клинического питания малоновой кислоты в моче скую программу, основанную
(Чикаго, США) с соавторами в хорошо отражает внутрикле- на патогенетическом лече-
2009 году показали, что кон- точный уровень витамина нии болезни Альцгеймера,
центрация метилмалоновой В12. Концентрация метил- для лечения 10 пациентов,
кислоты в сыворотке крови малоновой кислоты в моче у 9 из них наб­людалось объ-
является более специфиче- на уровне ниже 271 нмоль/л ективное или субъективное
ским маркером дефицита ви- коррелирует с улучшени- улучшение. Все 6 пациентов,
тамина В12, чем концентрация ем когнитивных функций. у которых нарушение ког-
гомоцистеина. В результате Содержание витамина В12 в нитивных функций оказало
исследования было выявле- крови ниже 500 пг/мл может значительное влияние на ра-
но, что более высокие уровни встречаться как у пациентов боту, смогли вернуться к ней
метилмалоновой кислоты в с уровнем метилмалоновой или продолжать работать без
крови были связаны с более кислоты ниже 271 нмоль/л, затруднений [50].
быстрыми темпами сниже- так и выше этого уровня. С другой стороны, слишком
ния познавательной функции Однако уровень витамина В12 высокий уровень витамина
мозга, в то время как более выше 500 пг/мл коррелиру- В12 в крови (выше 813,2 пг/мл)
высокие уровни сывороточ- ет только с уровнем метил- оказался связан с повышен-
ного витамина В12 ассоции- малоновой кислоты в моче ным риском рака легких
ровались с более медленным ниже 271 нмоль/л. Такая ее среди курильщиков [51].
ухудшением когнитивных концентрация коррелирует
функций. Концентрация с улучшением когнитивных Оптимальное содержание витами-
гомоцистеина в сыворотке функций мозга. Тогда как, по на В12 в крови — 500–813 пг/мл.
не была связана с когнитив- устаревшим данным, норма
29
ВИТАМИН D ОБЩИЙ 25-(OH)D —
МАРКЕР СТАРЕНИЯ И СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА,
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ВИТАМИН D — это общее пищей (рис. 18). Эргокальци-


название для витаминов D3 ферол (витамин D2) можно
и D2 . Холекальциферол (вита- получить только из пищи.
мин D3) синтезируется под Разные формы витамина D
действием ультрафиолето- имеют различную скорость
вых лучей в коже и посту- метаболизма. Чтобы избе-
пает в организм человека с жать побочных действий и

Солнечный свет Рис. 19. Формулы холекальциферола (слева)


и эргокальциферола (справа)
Кожа человека

токсического эффекта, перед


Холекальциферол 7-дегидрохолестерол их использованием следу-
(витамин D3)
ет проконсультироваться с
+ потребление с пищей врачом. Основная функция
витамин D3 — рыба, яйца витамина D — обеспече-
витамин D2 — добавки
печень ние всасывания кальция и
фосфора в тонком кишеч-
25-гидроксивитамин D3
нике. Существует несколько
1,25-дигидроксивитамин D3
Активная форма витамина D
форм витамина D, которые
почки можно определить в кро-
ви: 25-гидро­ксивитамин D
Рис. 18. Синтез витамина D
[25–(OH)D] и 1,25-дигидрок-
30
Северная Европа 26% Центральная и Восточная Европа
5,577 27,112 Восточная Азия
23%
28% 47,272
21%
25%
Западная 26% Западная Азия
Северная Европа 6,327
Америка
46,992
58,165

9%
21% Южная и
Центральная Центральная Азия
Америка 12,304 3%
2,945 Юго-Восточ-
11% ная Азия
Южная 2,042
Америка 25%
25–(OH)D, нг/мл 8,077
0–24 Австралия и
24,1–30,2 Новая Зеландия
30,3–49,9 3,336
≥ 50

Рис. 20. Уровень общего витамина D в крови и риск новых случаев рака молочной железы

сивитамин D [1,25–(OH)(2)D]. крови проводят на содер- 25–(ОН)D в сыворотке крови,


25-гидроксивитамин D – жание именно этой формы менее или равные 30 нг/мл,
основная неактивная форма витамина D. были связаны с более вы-
гормона, содержащегося в Дефицит 25–(OH)D в крови сокой смертностью от всех
крови, предшественник ак- повышает риск остеопороза причин, чем концентрации
тивного гормона 1,25-дигид­ (заболевания, при котором более 30 нг/мл (Р < 0,01) [54].
роксивитамина D. Для повышается хрупкость ко- Исследование Димитриоса
определения количества ви- стей) [53], некоторых видов Пападимитриу из Афинско-
тамина D обычно использу- рака, сердечно-сосудистых го университета (Греция)
ется 25-гидроксивитамин D заболеваний. Согласно дан- в 2017 году показало, что
из-за его высокой концен- ным мета-анализа, охваты- низкий уровень витами-
трации и длительного пери- вающего исследования с 1966 на D (25-(OH)D) в результа-
ода полураспада [52]. Анализ по 2013 год, концентрации тах анализа крови связан
31
с риском рака толстой кишки и другими диапазоне 100–140 нмоль/л
и молочной железы (рис. 20), видами зло- (40–56 нг/мл). Для дости-
с метаболическим синдро- качествен- жения такого уровня при
мом, сахарным диабетом 2 ных новооб- дефиците витамина D Папа-
и 1 типов и другими аутоим- разований димитриу рекомендует по
мунными заболеваниями [55]. [56, 57]. назначению врача для детей
Витамин D — это не просто Амери- до года потреблять 2000 МЕ
витамин, который предот- канский (международных единиц)
вращает рахит. Для этой цели Институт витамина D3 в сутки, для де-
может быть достаточно 400- Димитриос медицины тей от года до 18 лет 4000 МЕ
Пападимитриу
600 МЕ/сут. Однако сегодня в 2010 году в сутки, для людей старше
мы знаем, что витамин D рекомендовал поддерживать 18 лет — 10 000 МЕ в сутки.
является мощным ядерным оптимальный уровень вита- Для поддержания достиг-
рецептор-активирующим мина D (25-(OH)D) в крови — нутого уровня для детей до
гормоном, имеющим боль- 20–50 нг/мл [58]. 6 месяцев — 1000 МЕ в сутки,
шое значение, особенно для Однако в 2017 году Папа- для детей в возрасте от 6 ме-
иммунной системы. димитриу указал на ста- сяцев до 1 года — 1500 МЕ, для
Достаточное количество тистическую ошибку в детей в возрасте 1–3 года —
витамина D в крови суще- расчётах Инсти­ту­та меди- 2500 МЕ, для детей в возрас-
ственно снижает частоту за- цины и определил уровень те 4–8 лет — 3000 МЕ, детям
болеваемости раком толстого 25-(OH)D ниже 75 нмоль/л старше 8 лет и взрослым —
кишечника, молочной желе- (30 нг/мл) как опасный [59]. 4000 МЕ [55].
зы, поджелудочной железы, Он предложил стремиться Оптимальное значение вита-
агрессивным раком пред- к поддержанию количе- мина D — 100–140 нмоль/л
стательной железы, почек ства витамина D в крови в (40–56 нг/мл).

32
ИНДЕКС ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
HOMA–IR —
МАРКЕР РИСКА СМЕРТИ

ИНСУЛИН (от лат. insula — ров и белков и способствует точность инсулина — является
остров) — гормон, синтезируе- усвоению глюкозы из крови ключевым звеном патогенеза
мый бета-клетками островков клетками жировой ткани, сахарного диабета 1 типа. На-
Лангерганса поджелудочной печени и скелетных мышц. рушение действия инсулина
железы (рис. 21). Он регулирует Чтобы глюкоза могла попасть на ткани, когда нарушается
метаболизм углеводов, жи- в клетку, инсулин присоединя- чувствительность рецепторов
ется к специальным рецепто- к инсулину, — относительная
рам на поверхности клеточной инсулиновая недостаточность
мембраны, в результате чего — приводит к развитию сахар-
Желудок изменяется ее конфигурация ного диабета 2 типа (рис. 22).
и белок-транспортер глюко- Снижение чувствительности
Желчный пузырь
зы и начинает «перекачку» клеток к инсулину отражает
ее внутрь клетки. Чем больше индекс НОМА-IR (Homeostasis
Общий желчный
глюкозы в крови, тем интен- Model Assesment of Insulin Resis-
проток сивнее бета-клетки синтези- tance). Он высчитывается по
руют инсулин. формуле: HOMA–IR = инсулин
Нарушение секреции инсу- натощак (мкЕд/мл) × глюкоза
Поджелудочная лина вследствие аутоиммун- натощак (ммоль/л) / 22,5 и за-
Проток железа
поджелудочной ного разрушения бета-клеток висит от содержания в крови
железы Двенадцатиперстная (когда организм начинает глюкозы и инсулина.
кишка
воспринимать собственные Высокий индекс инсулиноре-
Рис. 21. Поджелудочная железа клетки как чужие и разруша- зистентности (выше 1,4) даже
и прилежащие структуры
ет их) — абсолютная недоста- еще без постановки диагноза
33
опасных значений [60]. Если ин-
4. Глюкоза декс массы тела человека (ИМТ)
не может
эффективно выше 25, интерпретировать
2. Поступление
поглощаться HOMA-IR не имеет смысла, так
клетками
глюкозы в кровоток как при ИМТ выше 25 более вы-
сокий HOMA-IR уже не указыва-
ет на инсулинорезистентность
ввиду нарастающего дефицита
1. В желудке глюкоза инсулина при сахарном диабете
образуется из пищи
либо может неверно отражать
смертность из-за ряда других
причин [352].
Желудок В 2012 году итальянские уче-
5. Повышение ные опубликовали результаты
Поджелудочная уровня глюкозы исследования, в ходе которого
железа 3. Поджелудочная железа секретирует
достаточно инсулина, но инсулин
наблюдали в течение 15 лет
используется неэффективно более 2000 человек среднего
Рис. 22. Развитие сахарного диабета 2 типа возраста. Они показали, что
повышенный уровень инсулина
«сахарный диабет 2 типа» ние, физическая активность, в сочетании с инсулинорези-
связан с повышенным риском С-реактивный белок, артери- стентностью связан со смер-
смерти. Такие выводы сделала альное давление, общий холе- тностью от рака независимо
доктор Карли Ауск с коллега- стерин и ЛПНП и триглицери- от наличия сахарного диабета,
ми из Университета Вашинг- ды). Правда, индекс НОМА-IR ожирения и других проявлений
тона (Сиэтл, США) в 2010 году был достоверно ассоциирован метаболического синдрома [61].
по итогам 12-летнего наблюде- с общей смертностью только у Интересно, что некоторые
ния. Риск смерти был значи- пациентов с индексом массы препараты могут влиять на
тельным даже после поправки тела (ИМТ) ниже 25,2 кг/м2. секрецию инсулина, например
на потенциальные вмеши- А поскольку, как мы указыва- блокаторы кальциевых каналов
вающиеся факторы (возраст, ли в главе об ИМТ, для сни- (верапамил) и бета-адренобло-
пол, индекс массы тела, объем жения смертности все равно каторы (пропранолол) [62, 63].
талии и бедер, уровень по- нужно стремиться к индексу
требления алкоголя, раса/ массы тела не выше 25 кг/м2, Оптимальные значения индекса
этническая принадлежность, следует следить за индексом инсулинорезистентности HOMA:
уровень образования, куре- НОМА-IR и снижать его до без- < 1,5.
34
ИНТЕРЛЕЙКИН-6 —
МАРКЕР РИСКА РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ И ПЕЧЕНИ,
А ТАКЖЕ ВНЕЗАПНОЙ СМЕРТИ ОТ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА

ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (ИЛ-6) — вирусов, бактерий и т. п.), а


представитель группы ци- также клетки многих других
токинов. Цитокины — это тканей. Интерлейкин-6 в
белки, их синтезируют и большом количестве выраба-
выделяют Т- и В-лимфоциты, тывается в мышечных клет-
NK-клетки, а также взаимо- ках после физических нагру-
действующие с ними клетки. зок, при этом он, напротив,
Эти белки способствуют диф- обладает противовоспали-
ференцировке и росту клеток тельными свойствами. Было
иммунной системы. Некото- обнаружено, что этот пептид
рые из цитокинов называют- оказывает не только мест-
ся интерлейкинами (ИЛ). ное действие на мышцы, но
Они передают сигналы также обладает общим эндо-
между иммунными клет- кринным действием, увели-
Рис. 23. Интерлейкин-6
ками (лимфоцитами), эти чивая выработку глюкозы в
белки необходимы для нор- печени во время физических
мального иммунного ответа. фазы воспаления (рис. 23). упражнений или расщепле-
Интерлейкин-6 (небольшой Его синтезируют клетки ние жировой ткани [64].
информационный пептид) — иммунной системы: макро- Избыточная продукция
один из важнейших гормо- фаги, Т-лимфоциты и другие интерлейкина-6 может
ноподобных белков, регуля- клетки при взаимодействии привести к аутоиммунной
торов иммунной системы, он с потенциально опасными реакции. Например, он сти-
является медиатором острой молекулами (фрагментами мулирует воспалительные
35
аутоиммунные процессы при кин показал, что около 20% интерлейкина-6) воспаление
атеросклерозе, ревматоид- всех случаев рака в мире становится хроническим,
ном артрите, диабете, сис­ обусловлено хроническими и порочный круг замыкает-
темной красной волчанке и инфекциями, вызывающими ся [66].
ряде других заболеваний. воспаление. Воспалитель- Также предполагают, что
Стареющие клетки характе- ный клеточный инфильтрат с канцерогенезом связаны
ризуются особым составом (макрофаги, лимфоциты, такие индуцирующие воспа-
секретируемых во внешнюю нейтрофилы и др.) вызывает ление факторы, как загряз-
среду веществ (так называе- повреждение тканей. Лей- нение окружающей среды,
мым связанным со старением коциты производят актив- инородные тела и ультрафи-
секреторным фенотипом, ные формы кислорода (АФК), олетовое излучение. Другие
SASP). Предполагают, что хро- повышая окислительный исследователи утверждают,
ническое вялотекущее воспа- стресс, и оксид азота (NO). что такие хронические вос-
ление тканей, без очевидной В результате окислительного палительные заболевания,
инфекции, часто наблюдае- стресса повреждается ДНК как псориаз или ревмато-
мое в тканях при старении, и в ней возникают мутации. идный артрит, не связаны с
происходит в результате Если при этом в тканях низ- воспалительным канцероге-
старения клеток и обусловле- кий уровень антиоксидантов незом [66].
но связанным со старением (однако когда избыток, то это Как показали исследователи
секреторным фенотипом. тоже плохо), то оксидатив- из Канады, Испании и КНР,
При этом одним из веществ, ный стресс и повреждение повышенная продукция ин-
входящих в сос­тав такого ДНК мутациями усиливают- терлейкина-6 способствует
секрета, является интерлей- ся. Оксид азота в свою оче- распространению и мета-
кин-6. Поэтому уровень ин- редь стимулирует раковые стазированию рака легких и
терлейкина-6 вполне можно клетки к делению. В то же рака молочной железы [67, 68].
рассматривать как маркер время при воспалении нару- Метаанализ 2015 года, прове-
старения организма: чем он шается метилирование ДНК денный учеными из Греции,
выше, тем, возможно, в ор- (пометка нуклеотидов в ДНК США и Англии, показал, что
ганизме больше стареющих метильными группами для пациенты, у которых уровень
клеток [65]. регуляции экспрессии генов), интерлейкина-6 в плазме
В 1863 году Рудольф Вирхов что заставляет гены рабо- крови был выше 2,56 пг/мл,
выдвинул гипотезу, что в тать иначе, чем в здоровом имели риск развития рака
местах хронического вос- организме. При повышенных толстой кишки в 2,48 раза
паления возникает рак. концентрациях воспали- больший, чем у пациентов
А в 2006 году Дональд Пар- тельных цитокинов (того же с низкими значениями ин-
36
вых лекарственных препара-
9 тов [73, 74, 75].
Опираясь на эти данные,
8
можно предположить, что
Случаи внезапной смерти от ССЗ

7 чрезмерно низкий уровень

Адаптировано из Shnider et al. [146]


интерлейкина-6 в анализах
на 1000 человек в год

6 крови может так же, как и


повышенный, способство-
5
вать формированию благо-
4 приятного микроокружения
для развития раковых опу-
3 холей. Однако для проверки
2
данной гипотезы необходи-
≤1,06 1,07–1,46 1,47–1,97 1,98–2,90 ≥2,91 мы дальнейшие исследова-
Интерлейкин-6 квинтили, диапазон, пг/мл ния.
Рис. 24. Частота случаев внезапной сердечной смерти Систематическое воспаление
в зависимости от уровня интерлейкина-6 также способствует разви-
тию сердечно-сосудистых
терлейкина-6 (1,4 пг/мл) [69]. китайскими и американ- заболеваний, в частности
В том же году метаанализ, скими учеными в 2017 году, атеросклероза. Известно, что
проведенный исследователя- показал, что высокий уровень сильным антиатеросклеро-
ми из Медицинского уни- интерлейкина-6 у пациенток тическим действием облада-
верситета Биньчжоу (Китай) с раком яичников положи- ет аполипопротеин Е (АроE).
показал, что уменьшение тельно влияет на выжива- У линии мышей с фенотипом
уровня интерлейкина-6 емость при использовании АроE−/− (то есть полным от-
в плазме крови снижает риск химиотерапии [72]. сутствием аполипопротеи-
рака печени [70]. Неоднократно показано, что на Е) очень быстро повыша-
Исследования химиопро- физические упражнения ется содержание холестерина
филактики рака с помощью снижают риск рака за счет в крови и развивается
подавления воспаления на противовоспалительных ми- атеросклероз. Казалось бы,
животных моделях начались окиновых свойств интерлей- вылечить их можно, только
в конце 1990-х и продолжа- кина-6, синтезируемого во снизив уровень холестери-
ются по сей день [71]. время мышечных сокраще- на. Однако в экспериментах
Однако метаанализ семи ра- ний. Это можно использовать было обнаружено, что, если
бот, выполненный совместно для создания противорако- подавить воспаление в со-
37
вание, PolSenior, выявило,
1,0 что уровень интерлейкина-6
0,9
у нормально стареющих лю-
дей после 65 лет постепенно
0,8
возрастает и даже после по-

Адаптировано из Puzianowska-Kuźnicka M. [80]


0,7 правок на возраст, пол, ИМТ
Доля выживших людей

0,6 и курение прямо коррели-


0,5 рует с вероятностью скорой
0,4
смерти (рис. 25) [80].
ИЛ-6
0,3
<0,1 Какие средства могут сни-
0,1–0,2
0,2
0,2–0,3 жать уровень интерлейки-
0,1 ≥0,3 на-6?
0,0 • Аспирин в терапевтических
0 1 2 3 4 5 дозах [81, 82, 83]
Годы наблюдения • Метформин [84, 85, 86]
Рис. 25. Кривая Каплана–Мейера, отражающая выживаемость • Доксициклин [87]
нормально стареющих людей в зависимости от уровня ИЛ-6
• Пропранолол [88]
• Сульфорафан из капусты
судах, то эти мыши могут не повышает риск внезапной брокколи [89]
заболевать атеросклерозом сердечной смерти почти в два • Диета, имитирующая голо-
даже при высоких значениях раза (рис. 24). Люди с уров- дание (FMD) [90]
холестерина [76, 77]. нем ИЛ-6 в крови менее чем Перед тем как использовать
Американское исследование 1,06 пг/мл рискуют внезапно эти средства, обязательно
2013 года с участием 5806 умереть от остановки сердца проконсультируйтесь с вра-
пациентов показало, что уро- в 2,5 раза меньше, чем люди чом.
вень интерлейкина-6 в крови с уровнем интерлейкина-6
выше 1,06 пг/мл даже на не- выше 2,91 пг/мл [78, 79]. Оптимальный уровень интерлей-
сколько десятых пикограмма Крупное польское исследо- кина-6 в крови — <1,07 пг/мл.

38
КАЛИЙ —
МАРКЕР СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

КАЛИЙ — основной внутри- буждения клеточных мем- ме может приводить к нару-


клеточный катион (поло- бран (нервной, мышечной шению работы мышц (судо-
жительно заряженный ион) и особенно сердечной). На рогам, парезу (ослаблению
всех типов клеток. Вместе работу электролитного насо- моторной функции, наруше-
с внеклеточным натрием са затрачивается 15–20% всей нию тонуса) кишечника, на-
он поддерживает разность энергии организма. В орга- рушениям дыхания, параличу
электрических потенциалов низме имеются внутренние дыхательных мышц, аритмии
клеточной мембраны, уча- и внешние механизмы под- и пр.) и острой невралгии.
ствует в механизмах пере- держания калиевого балан- Избыток калия может вызы-
дачи нервного импульса и са. Ежедневно в организм вать язву тонкого кишечни-
сокращения мышц (в том с пищей поступает при- ка, но наибольшее значение
числе и сердечной мышцы). мерно 1–1,5 мгэкв/л калия. имеет его влияние на мио-
Калий в организме содер- Внутренними факторами, кард. Токсическое действие
жится в большом количестве влияющими на баланс ка- повышенного содержания
внутри клеток, очень много лия в организме, являются калия на сердечную мышцу
его в мышцах, где концентра- кислотно-щелочное равнове- можно увидеть на ЭКГ при
ция этого микроэлемента в сие, катехоламины, гормоны его концентрации в сыворот-
30 раз выше, чем вне клеток. инсулин, альдостерон. ке более 6 ммоль/л. С увели-
Калий важен для сохранения Сегодня в медицине принято чением концентрации сим-
целостности клеток и для считать нормой калия (К+) птомы нарушений в сердце
нормальной работы таких в сыворотке крови значения нарастают вплоть до полной
тканей, в которых активно в интервале 3,5–5,1 ммоль/л. блокады и остановки сердца.
происходят процессы воз- Недостаток калия в организ- Причины повышения уровня
39
калия в крови (гиперкалие- хроническом голодании ронизме, синдроме Кушин-
мии): или низкокалиевой диете. га, осмотическом диурезе
1. Избыточное поступление 2. Потеря калия организмом (при сахарном диабете,
калия в организм, напри- при частой рвоте, про- хронической почечной
мер при быстром вливании фузном поносе, атрофии недостаточности, после
растворов калия. ворсинок кишечника, применения осмотических
2. Выход K+ из клеток во кишечных свищах, отсасы- диуретиков (мочегонных)),
внеклеточную жидкость вании содержимого желуд- алкалозе (увеличении pH
при массивном гемолизе ка через назогастральный крови), а также при введе-
(разрушении эритроцитов), зонд. нии адренокортикотропно-
рабдомиолизе (разрушении 3. Потеря калия с мочой го гормона (АКТГ), корти-
мышечных клеток), рас- при почечном тубулярном зона и альдостерона.
паде опухолей, тяжелых ацидозе, синдроме Фанкони, 4. Перераспределение калия
повреждениях тканей. синдроме Конна (первичном в организме (усиленное по-
3. Сниженное выведение K+ гиперальдостеронизме), ступление внутрь клеток)
почками при острой почеч- вторичном гиперальдосте- при лечении инсулином
ной недостаточности.
4. Уменьшение объема вне-
клеточной жидкости при 1,00
дегидратации.
5. Прием некоторых лекар-
ственных средств: ами-
лорида, спиронолактона, 0,75
Доля выживших

триамтерена, аминока-
проновой кислоты, про-
Диапазон содержания
тивоопухолевых средств, калия (ммоль/л)
дигоксина, нестероидных 0,5 3,6–4,0
4,1–4,5
противовоспалительных 4,6–5,0
препаратов, триметоприм- 5,2–5,5
> 5,5
сульфаметоксазола.
Причины понижения уровня 0,00
калия в крови (гипокалие- 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
мии): Дни после начала наблюдения
1. Недостаточное поступле- Рис. 26. Выживаемость пациентов с различным уровнем калия в крови
ние калия в организм при
40
и адреналином, семейном
периодическом параличе,
алкалозе. Белые
Афроамериканцы
5. Потеря калия с потоотде- Латиноамериканцы
2,0
лением при муковисцидозе.
6. Прием кортикостероидов,

Смертность от всех причин


диуретиков (кроме калий­
1,5
сберегающих), бета-адре-
ноблокаторов, антибио-
тиков.
1,0
7. Введение в организм боль-
шого количества жидкости
с низким содержанием
калия. 0,5
0–3,6 >3,6–4,0 >4,0–4,5 >4,5–5,0 >5,0–5,5 >5,5
8. ВИПома — опухоль остров-
Уровень калия в крови
ковых клеток поджелу-
дочной железы, секре- Рис. 27. Общая смертность в зависимости от расы и уровня калия в крови
тирующая вазоактивный
интестинальный полипеп-
тид (ВИП). содержание калия выше симо от наличия сердечно-
9. К снижению содержания 4,5 ммоль/л уже значитель- сосудистых заболеваний или
калия приводит дефицит но повышало смертность. нарушения функции почек
магния, поскольку он не- А у пациентов с гипертонией (рис. 26) [92]. А ведь сегодня
обходим для правильной уровень калия вне диапазона интервал 4,6–5,1 ммоль/л все
обработки калия в клетках. 4,1–4,7 ммоль/л также повы- еще принято считать диапа-
В обзоре 2017 года испанские шал риск смерти [91]. зоном нормальных значений.
ученые Мануэль Херас и В 2017 году специалисты Скорее всего, эти нормы в
Мария Хосе Фернандез-Реес Сеульского национального скором времени будут пере-
утверждают, что колебания университета (Корея), прове- смотрены.
уровня калия даже в преде- дя исследование с участием В этом же году группа ис-
лах нормального интервала 17 777 человек, сделали вывод, следователей из Калифор-
при определенных условиях что базовый уровень калия нийского университета в
могут повышать риск смер- в крови выше 4,6 ммоль/л Ирвайне (США) опубликовала
ти. Например, у пациентов, является независимым фак- работу, в ходе которой был
перенесших первый инфаркт, тором риска смерти незави- проведен анализ зависимо-
41
группы белых пациентов
60 оптимум уровня кальция
находился в диапазоне
50
43,5
3,6–4,5 ммоль/л. Вопрос о
в долгосрочной перспективе, %

причинах выявленных раз-


40
личий остается открытым,

Адаптировано из Chen Z. [94]


Смертность

29,4 ученым еще предстоит найти


30
на него ответ [93].
20,8
В Китае в 2017 году в На-
20 14,5
циональном центре сердеч-
10,7
но-сосудистых заболеваний
10
проводилось исследование
0
с участием 588 пациентов
<3,5 [3,5;4,0) [4,0;4,5) [4,5;5,0) ≥5,0 с острым расслоением аорты
Уровень калия в крови (разрывом стенки аорты).
Ученые сделали вывод, что у
Рис. 28. Общая смертность в долгосрочной перспективе у пациентов
с расслоением аорты в зависимости от уровня калия в крови таких больных уровень калия
в крови, отличный от диапа-
зона 3,5–4,5 ммоль/л, связан
сти смертности по группам количества калия в крови со значительно более высо-
белых людей (50% от общего (рис. 27). Афроамериканцы ким риском смерти в стаци-
числа испытуемых), латино- и белые имели более высо- онаре и даже в долгосрочной
американцев (16%) и афро- кую общую смертность при перспективе (рис. 28). Важно,
американцев (34%) от со- уровне калия >5,5 ммоль/л. что такая зависимость сохра-
держания в их крови калия. В то же время латиноамери- нялась даже после поправок
В исследовании участвовали канцы имели более высокую на возраст, пол, операции и
только пациенты с заболе- смертность при значениях другие факторы риска [94].
ваниями почек, проходящие <3,6 ммоль/л, а при значени-
курс гемодиализа. Каждую ях >4,5 ммоль/л смертность Оптимальный уровень калия
группу разбили на шесть в группе латиноамерикан- в крови — 3,5–4,5 ммоль/л.
подгрупп в зависимости от цев даже понижалась. Для

42
СКОРОСТЬ
КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ —
МАРКЕР СТАРЕНИЯ ПОЧЕК И СМЕРТНОСТИ
ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

СКОРОСТЬ КЛУБОЧКОВОЙ ствовать о начальном пе- (поражении почек). Сниже-


ФИЛЬТРАЦИИ (СКФ) является риоде сахарного диабета, ние СКФ может наблюдаться
одним из важнейших функ- гипертонической болезни, при остром и хроническом
циональных показателей ра- нефротическом синдроме гломерулонефритах, почеч­
боты почек. Она показывает,
какое количество жидкости
Извитой каналец Капсула Извитой каналец
проходит за единицу вре-
мени через нефроны (струк- Клубочек
турно-функциональные НЕФРОН
единицы почек, состоящие из
почечного тельца, где про-
исходит фильтрация, и си-
Корковый слой
стемы канальцев, в которых
осуществляются реабсорб- Мозговой слой
ция (обратное всасывание) и
секреция веществ) (рис. 29).
СКФ показывает объем обра-
Собирательные
зования первичной мочи за трубочки
единицу времени и в нор-
мальном состоянии состав- К почечной
ПОЧКА лоханке
ляет 80–120 мл/мин.
Повышение этого пока- Рис. 29. Микроскопическое строение
почки и нефрона
зателя может свидетель-
43
ной недостаточности, неф­ креатинина — вещества, риск смерти на 40% даже с
росклерозе, сердечно-со- образующегося в мышцах поправкой на классические
судистой недостаточности, и выводящегося из орга- факторы риска [95].
гипотиреозе, заболеваниях низма почками. Поскольку В то же время оказалось, что
печени. Скорость клубочко- объем мышечной массы у людей старше 60 лет более
вой фильтрации снижается обычно резко не изменя- точный маркер риска смер-
с возрастом. Если она ста- ется, в норме количество ти — сочетание пониженной
новится слишком низкой, креатинина в крови относи- скорости клубочковой филь-
возникает почечная недо- тельно постоянно (у жен- трации и альбуминурии
статочность, которая сама щин — 44–80 мкмоль/л, (содержания белка альбу-
по себе может провоциро- у мужчин — 74–110 мкмоль/л). мина в моче). Поэтому если
вать и во много раз ускоряет При отсутствии других при- вам более 60 лет и у вас СКФ
развитие сердечно-сосу- чин его повышение обычно ниже 90 мл/мин/1,73 м2, то
дистых заболеваний (ССЗ), бывает связано с пониже- рекомендуется сдать анализ
при этом также происходит нием СКФ. Формула MDRD мочи на содержание альбу-
кальцификация артерий. То выглядит так: мина, чтобы выявить воз-
есть резко повышается риск СКФ для мужчин = можную альбуминурию [96].
смерти. Расчет скорости (32 788 × креатинин Выяснили также, что СКФ
клубочковой фильтрации [мкмоль/л] –1,154) × (возраст менее 60 мл/мин/1,73 м2
возможен по нескольким ме- [лет] –0,203) в любом возрасте после 20 лет
тодикам и формулам. Обыч- СКФ для женщин = связана с повышенным ри-
но для проведения анализа (32 788 × креатинин ском смерти от всех причин
требуется сдать в лаборато- [мкмоль/л] –1,154) × (возраст при условии, что сочетается
рию суточную порцию мочи [лет] –0,203) × 0,742 с альбуминурией [97].
и кровь из вены. Забор крови В 2013 году итальянские Интересно, что если само по
проводят утром строго нато- исследователи из Нацио- себе повышение содержания
щак (через 10–12 часов после нального института здоро- креатинина в крови не всегда
последнего приема пищи). вья выявили, что у людей может быть связано с по-
Из доступных на практике старше 60 лет с низким вышением риска смерти, то
методик расчета при низкой риском ССЗ и нормальной снижение СКФ, рассчитанной
скорости фильтрации наи- работой почек СКФ ≥109 мл/ по креатинину, и сопутству-
более правильные значения мин/1,73 м2 увеличивает ющая альбуминурия хорошо
можно получить с помощью риск смерти от всех при- предсказывают риск смерти
формулы MDRD на осно- чин в 4 раза. А СКФ менее даже у людей в возрасте ≥80
вании количества в крови 90 мл/мин/1,73 м2 повышает лет [96, 98, 99].
44
Снижение СКФ и альбу- 40–59 лет с концентрацией ках сосудов и разрастанию
минурия предсказывают креатинина в крови более гладкомышечных клеток в их
смертность независимо от 105 мкмоль/л по сравнению среднем слое [103].
кальцификации коронарных с пациентами, у которых А в исследовании 2008 года,
артерий, уровня артериаль- количество креатини- проведенном в Немецком
ного давления и других фак- на было менее или равно центре исследования рака
торов риска [100, 101]. 90 мкмоль/л [102]. с участием 11 000 мужчин,
Однако даже не рассчиты- Предполагается, что это свя- обнаружилось, что высокое
вая скорость клубочковой зано с повышенным риском потребление витамина К2,
фильтрации, по одному кальцификации сосудов в который подавляет кальци-
только уровню креатинина в процессе снижения функ- фикацию сосудов, уменьша-
крови, можно сделать не- ции почек. В 2015 году Майкл ет риск рака простаты на
которые выводы. Так, в 2009 Дональдсон из США показал, 63% [104].
году международная группа что рак простаты развивает-
ученых наблюдала двукрат- ся в том числе из-за варикоз- Оптимальная СКФ в возрас-
ное увеличение риска рака ного расширения вен про- те от 20 до 59 лет — не ниже
предстательной железы статы. Немаловажную роль 60 мл/мин/1,73 м2.
(даже с учетом поправок играет недостаток витамина Оптимальная СКФ в воз-
на другие факторы риска) К, который способствует расте старше 60 лет —
среди пациентов в возрасте отложению кальция в стен- 90–108 мл/мин/1,73 м2.

45
МОЧЕВАЯ КИСЛОТА —
МАРКЕР РИСКА СМЕРТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

МОЧЕВАЯ КИСЛОТА — один кислота находится преиму- используются для постро-


из конечных продуктов об- щественно в виде натриевой ения новых ДНК и РНК,
мена производных пурина. соли. Постоянство содержа- частично трансформируют-
Она выводится из организма ния мочевой кислоты в крови ся в мочевую кислоту, через
большей частью с мочой, при- зависит от баланса трех кровь попадают в почки и
мерно треть через кишечник основных факторов: выводятся из организма.
и очень небольшое количе- 1. Поступления пуринов 3. Выделительной функции
ство выделяется с потом. с пищей. Клетки организма почек. Если по какой-либо
Мочевая кислота в основном синтезируют нуклеиновые причине нарушается работа
образуется в печени, играет кислоты (ДНК и РНК), ис- почек, нарушается выведе-
важную роль в функциони- пользуя пуриновые основа- ние из организма мочевой
ровании нервной системы, ния (аденин и гуанин). При кислоты, повышается ее со-
обладает антиоксидантными избыточном поступлении держание в крови и в тканях.
свойствами, с ней из организ- пуринов с пищей в крови Повышение уровня мочевой
ма выводится избыток азота. повышается уровень моче- кислоты в крови называется
Изменение уровня мочевой вой кислоты, которая выво- гиперурикемией, а пониже-
кислоты в крови свидетель- дится с почками ние — гипоурикемией.
ствует о нарушении обмена 2. Образования мочевой кис- Гиперурикемию могут вызы-
веществ, которое происходит лоты в печени в результате вать нарушения работы по-
в организме при некоторых распада нуклеиновых кис- чек, быстрая потеря веса, уси-
патологических процессах лот. При гибели и разруше- ленные физические нагрузки,
или неправильном питании. нии клеток освобождаются травмы, потребление про-
В плазме крови мочевая пурины, которые частично дуктов с высоким содержа-
46
нием пуринов (мяса и море- кислоты из организма или ее в крови выше 363 мкмоль/л
продуктов) и фруктозы (она синтез) и заболевания (напри­ повышает смертность от
может подавлять выделение мер, гипертиреоз — повышен- ССЗ у мужчин чёрной расы
мочевой кислоты кишечни- ное образование гормонов более чем в 2 раза (рис. 30).
ком), химио­терапия, анемия, щитовидной железы) [110, 111]. А уровень мочевой кислоты
вызванная дефицитом ви- Нарушение функции почек, в крови выше 280 мкмоль/л
тамина В12, инфекционные и приводящее к увеличению повышает смертность от ССЗ
другие заболевания, лейкоз, количества мочевой кислоты у женщин чёрной расы бо-
лимфома, алкогольная инток- в крови (более 380 мкмоль/л), лее чем в 4 раза. Даже если
сикация и прием некоторых в 90% случаев вызывает по- человек белой расы, это не
лекарств (например, диурети- дагру [112, 113]. дает гарантии, что у него нет
ков) [105, 106, 107, 108, 109]. В 2001 году Майкл Альдерман полиморфизма генов, кото-
Гипоурикемию могут вы- из Медицинского колледжа рый повышает риск смерти
зывать вегетарианская диета Альберта Энштейна (США) от ССЗ при более высоком
(в которой мало пуринов), проанализировал данные поч- уровне мочевой кислоты. В то
некоторые лекарства (увели- ти 6000 пациентов и показал, же время для людей всех рас
чивающие выделение мочевой что уровень мочевой кислоты уровень мочевой кислоты в
крови выше 416 мкмоль/л для
мужчин и 333 мкмоль/л для
Смертность от ССЗ на 1000 человек в год

12
женщин Альдерман связал с
Квартиль 1
10 Квартиль 2 более высокой смертностью
8
Квартиль 3 от ССЗ [114, 115].
Квартиль 4
Британские ученые в 2013 го­
6
ду исследовали около 2500
4 человек и пришли к выводу,
что уровень мочевой кисло-
2
ты более 416 мкмоль/л по-
0
Черные Белые Все Черные Белые Все
вышает риск смерти от ССЗ
Мужчины Женщины
(рис. 31) [116].
В 2014 году итальянские спе-
Квартиль 1 – уровень мочевой кислоты менее 321 мкмоль/л для мужчин и менее 238 мкмоль/л для женщин
Квартиль 2 – уровень мочевой кислоты 321–363 мкмоль/л для мужчин и 238–280 мкмоль/л для женщин циалисты сообщили о связи
Квартиль 3 – уровень мочевой кислоты 363–416 мкмоль/л для мужчин и 281–333 мкмоль/л для женщин повышенного уровня мочевой
Квартиль 4 – уровень мочевой кислоты более 416 мкмоль/л для мужчин и более 333 мкмоль/л для женщин
кислоты с такими сердечно-со-
Рис. 30. Влияние уровня мочевой кислоты на смертность судистыми заболеваниями, как
от сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от расы
ишемическая болезнь сердца и
47
Iowa-EPESE NHANES III
Количество людей, живых на момент наблюдения Количество людей, живых на момент наблюдения

n=1,243
n=1,028

n=1,316

n=1,014
n=1,147

n=644
n=659

n=420

n=442
n=354

n=292

n=825
n=228
n=532
n=907

n=784

n=297
n=163

n=147
n=36

n=67
n=97

n=21
1 1
0,9 0,9
0,8 0,8
0,7 0,7
Выживание

Выживание
0,6 0,6
0,5 Высокий уровень 0,5 Высокий уровень
0,4 мочевой кислоты 0,4 мочевой кислоты
0,3 Низкий уровень 0,3 Низкий уровень
0,2 мочевой кислоты 0,2 мочевой кислоты
0,1 0,1
0 0
76 81 84 86 88 89 90 92 93 95 96 99 74 78 81 84 86 88 90 92 94 96 99
Возраст на момент смерти, годы Возраст на момент смерти, годы

Рис. 31. Зависимость смертности от возраста и уровня мочевой кислоты в крови

сердечная недостаточность [117]. болезни сердца и смертности Оптимальное значение моче-


В том же году другие ита- от всех причин [120]. вой кислоты: для мужчин —
льянские исследователи по- 210–363 мкмоль/л, для женщин —
казали на почти 3000 человек 150–280 мкмоль/л.
зависимость смертности от
ССЗ от уровня мочевой кисло-
ты в крови (рис. 32) и предло- 100
жили использовать этот пока-
Вероятность выживания, %

95
затель для прогнозирования
риска смерти от сердечно-со- 90 Квинтили SUA
судистых заболеваний [118]. 1
В 2016 году китайские ученые 85 2
3
опубликовали крупный ме- 4
80 5
таанализ 14 исследований с
участием 341 389 человек, ко-
75
торый показал, что повышен- 0 2000 4000 6000 8000 10000
ный уровень мочевой кисло- Время, дни
ты в крови может увеличить Рис. 32. Смертность от ССЗ и уровень мочевой кислоты
риск развития ишемической
48
ИФР-1 (СОМАТОМЕДИН С) —
МАРКЕР СКОРОСТИ СТАРЕНИЯ, А ТАКЖЕ РИСКОВ РАКА,
ДЕМЕНЦИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА

ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ фак- биологического действия чество потребляемого жи-


тор роста 1 (ИФР-1, IGF1), или соматотропного гормона). вотного белка. Наиболее низ-
соматомедин С, — белок, по ИФР-1 производят в основном кий уровень ИФР-1 у детей
структуре и функциям похож гепатоциты (клетки печени), и пожилых людей. А самый
на инсулин (гормон, который а его уровень в организме высокий — во время подрост-
образуется в бета-клетках человека регулируется гор- кового периода жизни [124].
поджелудочной железы и моном роста. Соматотроп- Слишком высокий уровень
оказывает многогранное ный гормон секретируется инсулиноподобного фактора
влияние на обмен веществ передней долей гипофиза и роста 1 сокращает жизнь че-
практически во всех тканях). затем связывается с сомато- ловека и животных, ускоряет
ИФР-1 участвует в процессах тропиновыми рецепторами старение.
роста и развития клеток и в клеток печени, стимулируя Важное исследование
дифференцировке стволовых секрецию инсулиноподобно- ученых из Великобрита-
клеток в клетки тканей орга- го фактора роста 1. нии было опубликова-
низма. Он является важней- Однако синтез соматомедина но в The Journal of Clinical
шим посредником действия С зависит не только от гор- Endocrinology & Metabolism
соматотропного гормона мона роста. Другие гормоны в 1998 году. В статье расска-
(гормона роста), обеспечивая тоже участвуют в его регу- зывалось об изучении 1362
практически все его физио- ляции: тироксин, андрогены пациентов с акромегалией.
логические эффекты в пери- и эстрогены могут влиять на Акромегалия (рис. 33) — это
ферических тканях, поэтому уровень ИФР-1 [124]. На уро- заболевание, вызванное
называется также сомато- вень ИФР-1 в крови также избыточной выработкой
медином С (проводником влияют пол, возраст и коли- гормона роста гипофизом во
49
респираторных (12%) заболе-
ваний [125].
Как уже упоминалось выше,
ИФР-1 — мощный стимулятор
клеточного роста и пролифе-
рации. Чем выше в организме
уровень ИФР-1 (до определен-
ных пределов, конечно), тем
Рис. 33. Мори́с Тийе́ человек лучше растет, разви-
(1903–1954 гг.) —
французский профессио- вается и остается здоровым
нальный рестлер, страдав- в течение более длительного
ший акромегалией
периода времени.
взрослом возрасте, которое остроты зрения и умствен- Однако, как показали в 2007
проявляется увеличени- ных способностей, а также году исследователи из Им-
ем отдельных частей тела другими симптомами. Люди перского колледжа Лондона,
(часто нижней челюсти и с этим заболеванием имели инсулиноподобный фактор
надбровных дуг, что при- более высокие уровни гор- роста 1 блокирует фактор
дает пациентам характер- мона роста и более высокую транскрипции генов FOXO
ный вид), языка, невроло- общую смертность из-за (то есть заставляет гены
гическими симптомами, рака толстой кишки (23%), работать иначе) и, как след-
изменениями в суставах, сердечно-сосудистых (37%), ствие, блокирует апоптоз
утомляемостью, снижением цереброваскулярных (12%) и (процесс запрограммирован-

Общая смертность Смертность от ССЗ Смертность от рака


2,0 1,7
1,0
LOG коэффициента риска

LOG коэффициента риска

LOG коэффициента риска

1,5
1,5
0,8 1,3
1,0 1,1
0,6
0,9
0,4 0,5
0,7
0,2 0 0,5
–0,5 0,3
0
0,1
–0,2 –1,0 –0,1
50 70 90 110 130 150 170 190 50 70 90 110 130 150 170 190 50 70 90 110 130 150 170 190
Уровень ИФР–1 в крови Уровень ИФР–1 в крови Уровень ИФР–1 в крови
Рис. 34. Зависимость общей смертности и смертности Рис. 35. Зависимость смертности от рака
от сердечно-сосудистых заболеваний от количества ИФР–1 в крови от уровня ИФР–1

50
а также в разы понижает
250 смертность от рака (рис. 35).
Однако чрезмерно низкий

Адаптировано из Levine ME. [128]


200
Рис. 36. Зависимость уровень ИФР-1 повышал
количества синтезируемого смертность от сердечно-сосу-
ИФР–1, нг/мл

150 ИФР–1 от потребления


в пищу животного белка дистых заболеваний [127].
100 — много животного Как видно на рисунке 36, чем
белка больше люди в возрасте от 50
— среднее количество
50 животного белка до 65 лет потребляли живот-
— низкое количество ного белка, тем выше у них
0 животного белка
50–65 66+ был уровень ИФР-1. Среднее
Возраст значение ИФР-1 при обиль-
ном потреблении животного
ной гибели клеток, в норме 2012 году исследовал 2901 по- белка доходило до 240 нг/мл,
необходимый для нормально- жилого мужчину и показал, при низком же содержании
го функционирования тканей что чрезмерно высокий уро- белка в пище снижалось до
организма, в которых посто- вень ИФР-1 повышает количе- 200 нг/мл. А уровень ИФР-1
янно происходит обновление ство делений ДНК и накопле- в 200 нг/мл у 50–65-летних
клеток — рост новых и гибель ние мутаций и ошибок, что уже понижает риск рака в
старых), а также приводит является ограничивающим следующие 18 лет наблюде-
к сокращению количества фактором для продолжи- ния в 4 раза! Однако после
стволовых клеток и их ста- тельности жизни и мощным 65 лет количество потреблен-
рению. Нарушение апоптоза фактором риска развития ного животного белка прак-
может приводить к тому, что онкологических заболеваний. тически перестает влиять на
клетки с нарушенной ДНК не Снижение содержания ИФР-1 ИФР-1 [128].
уничтожаются, в результате до 105–120 нг/мл уменьшает Исследовали 6381 человека
чего развиваются опухолевые общую смертность (рис. 34), старше 50 лет (средний воз-
процессы. Человек с повы-
шенной секрецией ИФР-1 Таблица 1. Зависимость различных заболеваний у пожилых людей от уровня ИФР–1
выглядит здоровее окружа- Группа ИФР-1, нг/мл
ющих бóльшую часть жизни,
Пожилые люди с деменцией и сахарным диабетом 160,3 ± 42,1
но в итоге быстрее стареет и
Пожилые люди с деменцией (без диабета) 113,4 ± 34,6
раньше умирает [126].
Пожилые люди с сахарным диабетом (без деменции) 94,7 ± 25,8
Шведский ученый Йохан
Свенссон с коллегами в Пожилые люди здоровые 82,6 ± 20,3

51
Многие исследования под-
0,3 тверждают связь сигнально-
го пути (последовательности
молекул, через которые ин-
формация от клеточного ре-
0,2
Частота деменции

цептора передается в клетку,


ИФР–1 а затем внутри ее) инсули-
ИФР–1 на/ИФР-1 [124] с долголетием
0,1 ИФР–1 не только у животных, но и
у человека. Оказывается, на-
рушение передачи сигналов
0,0
по этому пути способствует
0 2 4 6 8 10 увеличению продолжитель-
Продолжительность наблюдения, годы ности жизни [132, 133]. Напри-
мер, определенная мутация
Рис. 37. Зависимость заболеваемости болезнью Альцгеймера от синтеза ИФР–1.
Более высокая стимуляция рецепторов ИФР-1 ассоциируется в гене рецептора гормона
бóльшим количеством случаев деменции роста (удаление экзона 3)
положительно влияет на
раст 65 лет), показало, что бетом 2 типа. Оказалось, что, долголетие мужчин [134].
при увеличении количества чем ниже уровень ИФР-1, тем А у женщин оптимальный
ИФР-1 на каждые 10 нг/мл меньше вероятность заболеть уровень ИФР-1 или мутации
риск смерти от рака сре- сахарным диабетом. Как вид- в гене самого гормона роста
ди пациентов в возрасте но из таблицы 1, люди с ИФР-1 были в значительной степе-
50-65 лет в группе с более ниже 90 нг/мл не болели ни ни связаны с уменьшением
высоким уровнем белка по сахарным диабетом, ни де- роста и также более высокой
сравнению с группой с более менцией [129]. продолжительностью жиз-
низким уровнем белка допол- Эмма Верди с коллегами из ни [135].
нительно увеличивается на Лидского университета (Ве- Таким образом, сегодня
9% [128]. ликобритания) опубликова- уровень ИФР-1 (соматомеди-
Исследователи из Китая в ла работу, где показала, что, на С) — настоящий маркер
2016 году показали, что веро- чем ближе уровень ИФР-1 к старения, который в буду-
ятность когнитивных нару- оптимальному значению, тем щем, возможно, будет принят
шений или болезни Альцгей- меньше риск нарушения па- на вооружение медицинским
мера была в 2–3 раза выше у мяти с возрастом и болезни сообществом для прогнози-
пациентов с сахарным диа- Альцгеймера (рис. 37) [130, 131]. рования вероятности разви-
52
тия рака и других заболева- счет уменьшения синтеза обычные мыши живут в
ний. ИФР-1 [137, 138]. среднем всего 2 года! Поста-
И уже сейчас один из самых Интересно, что с помощью вить рекорд удалось благо-
доказанных в эксперимен- генной инженерии получили даря отключению у грызуна
тах почти на всех видах линию мышей с низкой се- гена рецептора гормона
животных метод продления крецией ИФР-1, которая уста- роста, что позволило сильно
жизни — это оптимизация новила рекорд по продолжи- снизить уровень ИФР-1 [139].
уровня ИФР-1 с помощью тельности жизни. Одна мышь
голодания либо с помощью этой линии с необычным Оптимальный уровень со-
диеты FMD, разработанной именем GHR-KO 11C, создан- матомедина С для мужчин:
ученым Вальтером Лонго из ная группой Анджея Бартке, 100–160 нг/мл в возрасте от
Университета Южной Кали- эндокринолога из Медицин- 18 до 49 лет и 105–130 нг/мл
форнии (США) в 2015 году [136]. ской школы Университета в возрасте от 50 до 69 лет. Эти
В опытах на животных прод- Южного Иллинойса (Спринг- значения содержания ИФР-1
ление жизни низкокалорий- филд, США), не дожила всего связаны с меньшим уровнем
ным питанием и голоданием 6 дней до своего пятилетия, общей смертности у муж-
было обеспечено именно за прожив 1819 дней. Тогда как чин [127, 140].

53
С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК —
МАРКЕР РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ И РАКА ЛЕГКИХ

С-РЕАКТИВНЫЙ белок (СРБ, Соответственно в клиниче- 20% всех видов рака [141, 142,
CRP) получил такое название ской диагностике плазмати- 143]. Множество научных
за способность связывать ческий уровень СРБ служит коллективов сейчас работа-
капсульный полисахарид прекрасным индикатором ет над установлением связи
(С-полисахарид) пневмокок- воспаления, а оно, как из- между уровнем СРБ в крови
ка и изначально был описан вестно, связано с развитием и различными патологиями:
как белок, появляющийся в сердечно-сосудистых за- сосудистыми, опухолевыми,
крови пациентов с острым болеваний и как минимум метаболическими (ослож-
воспалением (белок острой нениями сахарного диабе-
фазы) (рис. 38). Эта молеку- та, ожирением и др). Пока
ла синтезируется в печени результаты исследований
вслед за повышением се- неоднозначны, но все же
креции ИЛ-6 лейкоцитами можно сделать вывод о связи
и адипоцитами (жировыми гиперпродукции СРБ с по-
клетками) при любом остром вышением риска развития
или хроническом воспале- атеросклероза и сердечно-
нии. Связывание СРБ с по- сосудистых катастроф. Воз-
верхностью поврежденных, можно, этот белок участвует
гибнущих клеток и некото- в их патогенезе.
рых бактерий активирует В клинической диагностике
врожденный иммунитет и важно различать стандарт-
инициирует таким образом Рис. 38. ное и высокочувствительное
Структура С-реактивного протеина
их утилизацию. (hs-CRP) исследование уров-
54
ня СРБ. В первом случае сто- риска ССЗ). Эти рекоменда- том, окажется неинформа-
ит цель выявить умеренные ции нельзя назвать четкими тивным.
и сильные воспалительные относительно возрастных Исследование, проведенное
реакции, сопровождающие, рамок тестирования, но не в Университете Восточной
например, инфаркт миокар- интерпретации результа- Финляндии, выявило линей-
да, артриты, бактериальные тов — оценочная шкала не ную зависимость риска раз-
и в меньшей степени вирус- меняется уже несколько лет вития рака легких от уровня
ные инфекции, травмы и [144]. На низкий риск ССЗ ука- СРБ. Причем предиктивной
хирургические вмешатель- зывают значения СРБ ниже ценностью в отношении кан-
ства. Соответственно стан- 1 мг/л, на средний — от 1 до церогенеза обладал уровень
дартная оценка СРБ может 3 мг/л, на высокий — более СРБ как сам по себе, так и
служить альтернативой 3 мг/л. Разумеется, опреде- в сочетании с величиной
измерению менее чувстви- ление hs-CRP у людей, стра- максимального потребле-
тельного и более инертного дающих хроническими или ния кислорода (VO2max). При
показателя — СОЭ (скорости острыми заболеваниями с концентрациях СРБ >1,24 мг/л
оседания эритроцитов), при воспалительным компонен- относительный риск разви-
этом нормальными будут
считаться значения СРБ в
интервале 5–10 мг/л. Если же
нужно оценить, например, 4,19 CRP –
Адаптировано из Pletnikoff PP. [145]

риск скорого развития сер- 6 С-реактивный


белок
дечно-сосудистых заболева- 5 CRF – кардио­
ний (ССЗ), то поможет только респираторный
фитнес
оценка слабого хронического 4
5,02
воспаления, то есть hs-CRP- 3
3,42
тестирование. Оно позволяет 2 CRF<50%
дифференцировать уровни 1
СРБ ниже 5 мг/л. 1,0 CRF>50%
0
Американская ассоциация CRP>50% CRP<50% Низкий СРБ
и высокий VO2max
сердца и Центры по контро-
лю и профилактике болезней Рис. 39. Относительный риск развития рака легких у мужчин в зависимости от уровня
СРБ (CRP) и максимального потребления кислорода, или кардиореспираторного фитнеса (CRF)
США рекомендуют анализи-
Риск при низких значениях СRP (CRP<50%; 50% — среднее значение, 1,24 мг/л) и
ровать уровень СРБ у людей высоких CRF (CRF>50%; 50% — среднее значение, 30,08 мл/кг/мин) принят за единицу.
определенных групп риска Соответственно при высоких значениях СRP относительный риск развития рака
возрастает в 4–5 раз
(с несколькими факторами
55
ние выявило, что уровни СРБ
Низкий и ИЛ-6 у нормально старею-
1,0
СРБ щих людей после 65 лет по-
0,9
степенно возрастают и даже
0,8 после поправок на возраст,
пол, ИМТ и курение прямо
Доля выживших людей

0,7
0,6 коррелируют с вероятно-
0,5 стью скорой смерти (рис. 40).
У лиц с возраст­зависимыми

Адаптировано из Puzianowska-Kuźnicka M. [80]


0,4
патологиями постепенно
0,3
≤3 mg/L растет уровень только ИЛ-6,
CRB 3,1–10 mg/L
0,2
>10 mg/L но высокие концентрации
0,1 обоих факторов предсказы-
0,0 вают ухудшение ментального
0 1 2 3 4 5
и физического состояния и
Продолжительность наблюдения, годы
снижение выживаемости [80].
Рис. 40. Кривая Каплана–Мейера, отражающая выживаемость
нормально стареющих людей в зависимости от уровня СРБ.
Смертность в течение года составляет 1,6% при уровне СРБ≤3 мг/л; Оптимальный уровень СРБ в кро-
2,8% при 3,1–10 мг/л и 8,8 % при 10 мг/л и выше ви ≤1 мг/л.

тия рака легких увеличивал- лемым индикатором риска


ся в 4–5 раз в зависимости от внезапной сердечной смерти
VO2max (рис. 39) [145]. может служить концентра-
Как установили ученые из ция ИЛ-6 [146].
Мэрилендского университе- Сотрудники Колумбийского
та (Балтимор, США), у людей университета (Нью-Йорк,
старше 65 лет уровень СРБ США) в исследовании NOMAS
прямо коррелирует с вероят- показали, что для оценки ри-
ностью внезапной сердечной ска ишемического инсульта
смерти, то есть смерти от надежнее определять соотно-
внезапной остановки сердца. шение уровней этих веществ.
Однако на эту корреляцию И именно преобладание СРБ
существенно влияют другие говорит о высокой вероятно-
факторы риска. Независи- сти инсульта [147].
мым, а потому более прием- Крупное польское исследова-
56
ФРАКЦИОННЫЙ ХОЛЕСТЕРИН —
МАРКЕР СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ХОЛЕСТЕРИН — органическое от действия гемолитических по 1996 год наблюдали 1059


соединение, которое содер- ядов. Бóльшая часть холесте- мужчин в возрасте от 30 до
жится в мембранах всех жи- рина (80%) синтезируется 59 лет, не имевших сердечно-
вотных клеток. Он участвует в нашем организме и 20% сосудистых заболеваний в
в синтезе стероидных гормо- поступает с пищей (рис. 41). начале исследования. В итоге
нов, служит основой для об- И чем меньше поступает его высокий уровень общего
разования желчных кислот и извне, тем больше синтезиру- холестерина в крови оказал-
витаминов группы D, предо- ется в организме. ся прямо пропорционально
храняет эритроциты крови Испанские ученые с 1968 связан с заболеваемостью и
смертностью от ишемиче-
ской болезни сердца (ИБС)
даже после поправки на воз-
Печень Еда раст, артериальное давление,
производит 20% холестерина гликемию и индекс массы
холестерин, и от ее 20% мы получаем
тела [148].
состояния зависит с пищей
как он будет Однако сегодня уже стало по-
распределяться 80% нятно, что значение имеет не
уровень самого холестерина
в крови, а нарушение баланса
липопротеинов, с которыми
он связан.
Холестерин нерастворим в
Рис. 41. Источники холестерина в организме
воде и в чистом виде не мо-
57
ЛПВП в крови характерен
для здорового организма:
они способствуют выведе-
нию лишнего холестерина из
Артерия
тканей. Поэтому часто эти
«Плохой» холестерин
липопротеины называют,
Атеросклеротическая неатерогенными, «хорошим»
бляшка холестерином.
(накопление ЛПНП)
«Хороший» холестерин Нужно понимать, что вы-
сокий уровень холестерина
в крови и в пище — это не
одно и то же. Гипотеза Ни-
колая Аничкова о том, что
Рис. 42. Липопротеины в просвете сосуда
потребление большого коли-
чества холестерина приво-
жет доставляться к тканям между содержанием различ- дит к атеросклерозу [149], не
организма кровью. Поэтому ных групп липопротеинов и подтвердилась [150]. Аничков
холестерин в крови находит- здоровьем человека. Большое проводил эксперимент на
ся в виде хорошо раствори- количество ЛПНП в крови растительноядных кроликах,
мых соединений с особыми сильно коррелирует с атеро- а в растениях холестерина
комплексами-транспортера- склеротическими наруше- исчезающе мало, и поэтому
ми — липопротеинами (в сос­ ниями в организме (рис. 42): организм этих животных не
тав которых входят белок повышается склонность к был приспособлен к перера-
и липид, то есть молекула формированию атероскле- ботке такого его количества.
жира, или несколько липидов ротических бляшек в местах Однако миф прижился и до
в различных соотношениях). повреждения сосудов, тем сих пор эксплуатируется
Основных видов липопро- самым увеличивается риск фармкомпаниями, произво-
теинов два: липопротеины инфаркта или ишемического дителями продуктов питания
низкой плотности (ЛПНП), инсульта, а также других сер- и СМИ.
переносящие холестерин от дечно-сосудистых осложне- Многие годы считали, что
печени к тканям, и липопро- ний. По этой причине такие употребление жирной пищи,
теины высокой плотности липопротеины часто называ- богатой холестерином (по-
(ЛПВП), транспортирующие ют атерогенными, «плохим» скольку он жирорастворим,
холестерин обратно в печень. холестерином. переносится с участием
Установлена зависимость Напротив, высокий уровень липопротеинов и входит в
58
состав липидных мембран чимой взаимосвязи между нимизации риска смерти от
клеток), приводит к атеро- умеренным потреблением ССЗ стремиться к значению
склерозу. Но это не так. сливочного масла (одной общего холестерина не более
По статистике ВОЗ, самый столовой ложки в сутки) и 5,2 ммоль/л, а ЛПНП — не
низкий риск ишемической смертностью от сердечно-со- более 2,6 ммоль/л [156].
болезни сердца имеют жи- судистых заболеваний (ише- Так, например, метаанализ
тели тех европейских стран, мической болезни сердца, 2005 года, включающий 14
где в рационе питания со- инсульта и др.). Потребление рандомизированных кон-
держится наибольшее ко- одной столовой ложки сли- тролируемых исследований
личество животных жиров вочного масла в сутки даже (с участием 90 056 пациен-
(рис. 43) [151, 152]. уменьшало риск заболеть са- тов), направленных на сни-
В метаанализе 2014 года харным диабетом 2 типа [155]. жение уровня ЛПНП стати-
британские ученые из Кэм- Американская ассоциация нами, показал существенное
бриджского университета сердца рекомендует для ми- уменьшение рисков забо-
показали, что умеренное
потребление насыщенных
жирных кислот не повышало
риск развития ишемической 250,00
Меньше насыщенных жиров в питании –
Стандартизированная по возрасту смертность

болезни сердца [153]. Другой больше случаев болезни сердца


метаанализ, 2015 года, прове- Казахстан Беларусь
200,00
денный норвежскими ис-
мужчин от ИБС на 100 000

Азербайджан Украина
следователями, показал, что
умеренное потребление жи- 150,00
Больше насыщенных
вотных насыщенных жиров Грузия
жиров – меньше
не связано с риском коронар- Молдавия
случаев болезни
сердца
ных событий и смертностью 100,00
больных ИБС [154]. Ирландия
Финляндия
Университет Тафтса (США) Великобритания
Австрия
50,00 Норвегия
и Сиднейский университет Германия
(Австралия) провели в 2016 Италия Швейцария
Франция
году совместный метаанализ 0,00
девяти исследований, опу- 5,00 7,50 10,00 12,50 15,00
Общее количество энергии из насыщенных жиров, %
бликованных с 2005 по 2015
год, и сделали вывод, что нет Рис. 43. Смертность от ишемической болезни сердца и потребление насыщенных жиров
никакой статистически зна-
59
леваемости ишемической только для людей среднего циация сердца рекомендует
болезнью сердца и инсульта возраста: от 40 до 70 лет. При уточненный оптимальный
во всех возрастных группах приеме в старшем возрасте уровень ЛПНП — от 1,8 до
независимо от уровня арте- резко увеличивается вероят- 2,6 ммоль/л, которого мы
риального давления [157]. ность побочных эффектов, сегодня и советуем придер-
Еще раньше, в 1995 году, таких как ослабление памя- живаться.
шотландские ученые про- ти, диабет и миопатия [159]. Оптимальный уровень ЛПВП,
вели рандомизированное Слишком низкий уровень по мнению Американской
контролируемое исследова- ЛПНП (≤1,8 ммоль/л) в свою ассоциации сердца, должен
ние с участием 6595 мужчин очередь оказался связан с по- быть выше 1,55 ммоль/л [156].
в возрасте от 45 до 64 лет с вышенным риском онколо- Хотя липопротеины высокой
изначально высоким уров- гических заболеваний крови, плотности считаются «хо-
нем ЛПНП — 5 ммоль/л. Для сепсиса и инфекционной рошими», полезными соеди-
уменьшения количества лихорадки, как выяснили в нениями, при определенных
липопротеинов тоже ис- 2007 году сотрудники Тель- условиях и они могут стать
пользовали статины. В ито- Авивского университета. Они атерогенными. В 2011 году
ге уровень ЛПНП снизился предположили, что такие Фрэнк Сакс с коллегами из
на 26% — до 3,6 ммоль/л. эффекты могут объясняться Гарвардской школы обще-
А общую смертность удалось ролью ЛПНП как переносчи- ственного здоровья (США)
уменьшить на 22% по сравне- ков убихинона, или кофермен- показали, что за это ответ-
нию с группой плацебо [158]. та Q (CoQ). Убихинон сни- ственны аполипопротеины
Статины — это препараты, жает вредные последствия С-III (ApoC-III). Аполипопро-
негативно воздействующие септического шока и изме- теины — это белки, состав-
на один из ферментов пути няет метаболическую актив- ные части липопротеинов,
производства холестерина в ность канцерогенов за счет а конкретно ApoC-III содер-
клетках. В результате синтез антиоксидантной функции. жится в некоторых ЛПВП и
холестерина значительно Соответственно при чрезмер- ЛПОНП (липопротеинах очень
снижается. В последние годы ном снижении уровня липо- низкой плотности, которые
стало известно, что стати- протеинов низкой плотности также выполняют функцию
ны также могут подавлять понижается и уровень цир- переноса холестерина от
воспалительные процессы, кулирующего в крови CoQ, печени к тканям организма).
которые считают одной из что и приводит к увеличению ApoC-III может вызывать ре-
причин атеросклероза. Одна- риска возникновения указан- зистентность клеток сосудов
ко следует помнить, что ста- ных выше заболеваний [160]. к инсулину и стимулировать
тины доказанно эффективны Поэтому Американская ассо- воспалительные реакции, что
60
в некоторых случаях приво- дона выявили, что лекар- чала нужно снижать в крови
дит к атеросклерозу. ApoC-III ственное повышение уровня количество ЛПНП и ЛПОНП,
очень мобильные белки, ко- ЛПВП не уменьшает общую а уже потом повышать уро-
торые могут перебрасывать- смертность и смертность от вень ЛПВП [161].
ся от одних липопротеинов ишемической болезни серд-
к другим. При определенных ца, инфаркта миокарда или Оптимальные значения:
условиях (возможно, при вы- инсульта [162]. Холестерин общий —
соком уровне ЛПОНП) ЛПВП Возможно, это было так- 2,95–5,2 ммоль/л.
могут насыщаться аполипо- же связано с активностью Холестерин-ЛПНП —
ротеинами С-III и становить- ApoC-III, переходящего от 1,8–2,6 ммоль/л.
ся атерогенными [161]. ЛПОНП к ЛПВП, число ко- Холестерин-ЛПВП —
В 2014 году специалисты торых возрастало в течение >1,55 ммоль/л.
Имперского колледжа Лон- эксперимента. Поэтому сна-

61
ГЛИКИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН —
МАРКЕР СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ГЛИКИРОВАНИЕ БЕЛКА — не- среднем 120–125 суток (четы- анализ крови на гликирован-
обратимое присоединение ре месяца). Именно поэтому ный гемоглобин более по-
к нему молекулы глюкозы в уровень гликированного казателен, чем определение
результате реакции Майяра. гемоглобина отражает сред- уровня глюкозы натощак или
При этом часто нарушается ний уровень гликемии (на- тест толерантности к глюко-
функция этого белка. Глики- сыщенности крови глюкозой) зе [166]. С повышением зна-
рование белков связано со на протяжении двух-трех чения HbA1с от 5,8% до 6,8%
старением организма, атеро- месяцев (для точности рас- повышался и риск развития
склерозом, артритом, диабе- сматривают именно два-три диабета, сердечно-сосуди-
том и нейродегенеративны- последних месяца, а не все стых заболеваний, ретино-
ми заболеваниями [163, 164, 165]. четыре). Таким образом, чем патии (поражения сетчатки
Увеличение количества глю- выше уровень гликирован- глаза) и нейропатии (невос-
козы в крови при сахарном ного гемоглобина, тем выше палительного поражения
диабете значительно ускоря- была гликемия за последние нервов). Уже начиная с 5,9%
ет реакцию Майяра, что при- три месяца и соответственно значительно увеличивался
водит к повышению уровня выше риск сахарного диа- риск развития коронарной
гликированного гемоглобина бета. недостаточности и инсульта.
(HbA1с), который теряет спо- Ученые из Оклендского уни- А при значениях 6,8% и более
собность переносить кисло- верситета (Новая Зеландия) значительно повышалась об-
род. Время жизни красных провели в 2017 году исследо- щая смертность (рис. 44).
кровяных телец (эритро- вание с участием 31 148 паци- По данным Американской
цитов), которые содержат ентов среднего и пожилого ассоциации диабета (The
гемоглобин, составляет в возрастов и выяснили, что American Diabetes Association,
62
ме (например, при диабете)
2,5
изменен, но компенсирован
(создан новый оптимальный
Гликированный гемоглобин баланс). Любые вмешатель-
2,0 и риск смерти от всех причин
ства могут нарушить хруп-
Отношение рисков, 95% Cl

кое равновесие и привести к


1,5 нежелательным результатам

Адаптировано из Metcalf PA. [351]


у людей с сахарным диабе-
1,0 том. Поэтому нельзя уравни-
вать маркеры для здоровых
и больных, любые действия
0,5
мы рекомендуем согласо-
вывать с лечащим врачом.
0,0 Показатель гликированного
<40 40–42 43–44 45–50 >51 гемоглобина ценен именно
Значения измерений гликированного гемоглобина, ммоль/моль тем, что он может выявить
преддиабет, дает повод об-
Рис. 44. Гликированный гемоглобин и риск смерти
от всех рассмотренных в исследовании причин. ратить внимание на диету и
Рассматривается диапазон значений преддиабетного состояния: физическую активность, тем
40 ммоль/моль соответствует 5,8%, а 51 ммоль/моль — 6,8%.
Перевод размерностей осуществляется по специальной формуле самым предотвратить раз-
витие патологических изме-
ADA), у взрослых людей уро- с небольшим повышением нений (4–6,2% — у пациента
вень гликированного гемо- уровня глюкозы натощак, нет диабета; 5,7–6,4% — пред-
глобина в диапазоне 5,7–6,9% связаны с повышенной об- диабет (нарушение толерант-
может свидетельствовать о щей смертностью, риском ности к глюкозе, связанное с
повышенном риске разви- сердечно-сосудистых забо- повышенным риском диабе-
тия сахарного диабета (так леваний, инсульта и ишеми- та); 6,5% и больше —
называемое преддиабетное ческой болезни сердца [168]. пациент болен сахарным
состояние) [167]. По данным Необходимо помнить о том, диабетом.
китайского метаанализа 2016 что организм очень сложная
года, включающего 53 иссле- и многофакторная систе- Оптимальное значение гликиро-
дования с участием 611 339 ма, резервные возможности ванного гемоглобина — 4–5,6%
пациентов, 5,7–6,4% глики- которой достаточно велики и для здоровых людей и <7% для
рованного гемоглобина в до конца не изучены. Обмен лиц с диабетом.
крови, особенно в сочетании веществ в больном организ-
63
ТОЛЩИНА КОМПЛЕКСА ИНТИМА–МЕДИА
ОБЩЕЙ СОННОЙ АРТЕРИИ —
МАРКЕР СТАРЕНИЯ СОСУДОВ И СМЕРТНОСТИ ОТ ИНСУЛЬТА И ИНФАРКТА

ТОЛЩИНА КОМПЛЕКСА внутренней (интима) обо- и внутренней оболочек, в ко-


ИНТИМА–МЕДИА общей лочек. В силу особенностей торых в основном происходят
сонной артерии, а точнее, ее построения ультразвукового изменения при атеросклерозе
изменение, является ранним изображения толщину более и гипертонической болезни.
маркером атеросклероза и плотной наружной оболочки При этом увеличивается тол-
ишемической болезни сердца. точно измерить сложно, более щина комплекса интима-ме-
Стенки сосудов состоят из информативным и важным диа (КИМ), теряется его дву­
трех слоев: внешней (экс- для диагностики является слойность, структура может
терна), средней (медиа), измерение толщины средней быть однородной или неодно-
родной с появлением участ-
A B ков различной плотности,
шероховатостей поверхности.
Ультразвуковое исследова-
ние толщины КИМ позволяет
выявить минимальные из-
менения сосудистой стенки
и является одним из ранних
чувствительных маркеров
коронарного атеросклеро-
Рис. 45. Нормальный просвет сосуда (А) и сужение просвета при увеличении толщины за. Чем ýже просвет сосудов,
комплекса интима–медиа (В). Стрелками указан диаметр сосудов на разных участках
тем тяжелее протекает через
64
2016 года, оценившее более
1,2
1000 человек [172], показали,
что толщина комплекса ин-
тима–медиа сонной артерии
Максимальная толщина КИМ, мм

1,0 также связана с сахарным


диабетом, ожирением, гипер-
тонической болезнью и дру-
0,8 гими проявлениями метабо-
лического синдрома, а также
Женщины с секрецией инсулина и даже
Мужчины с наличием камней в желч-
0,6
Женщины
Мужчины
ном пузыре у мужчин [173].
Исследования, проведенные
<25 25–34 35–44 45–54 55–64 >64 сотрудниками Политехни-
Возрастные группы, лет ческого университета Марке
Рис. 46. Зависимость толщины КИМ сонной артерии от возраста (Италия) с участием 66 па-
циентов, и учеными США с
сосуд кровь и хуже крово­ этот показатель даже в 25–34 участием 1166 человек показа-
снабжаются органы и систе- года может уже достигать от- ли связь между увеличением
мы организма. На рисунке 45 метки 0,8 мм [169]. толщины КИМ и ухудшением
слева показан молодой сосуд, По данным метаанализа познавательной функции
а справа — более старый, в восьми исследований, прове- мозга у людей с болезнью
котором сильно увеличена денного в 2007 году учеными Альцгеймера и повышенным
толщина комплекса интима– из Университета Гете (Герма­ риском ее развития [174, 175].
медиа. В результате просвет ния), увеличение толщины А ведь болезнь Альцгейме-
уменьшился, и ток крови по КИМ сонной артерии всего на ра — это тоже одна из причин
такому сосуду ухудшился. 0,1 мм статистически значимо смертности в пожилом воз-
В ряде исследований пока- увеличивает риск инфаркта расте.
зано, что толщина комплек- миокарда на 15%, а риск ин- В четырехлетнем исследо-
са интима–медиа сонной сульта на 18% с учетом попра- вании, опубликованном в
артерии растет с возрастом вок на возраст и пол [170]. 2005 году, сотрудники на-
(рис. 46). До 25 лет толщина Корейское исследование 2014 учной группы из Токийско-
КИМ колеблется около 0,6 мм, года, охватившее 9374 чело- го женского медицинского
но уже к 45 годам она в сред- века в возрасте 45–74 лет [171], университета обследовали
нем выше 0,8 мм. А у мужчин и европейское исследование 298 людей старше 75 лет и
65
показали, что толщина КИМ воспалительного процесса в холестерина и разрастанию
сама по себе или в комбина- результате взаимодействия холестериновых бляшек.
ции с уровнем гомоцистеина макрофагов (иммунных кле- Луиджи Фонтана из Вашинг-
(аминокислоты, которая при ток, поглощающих патоген- тонского университета в
повышенном содержании в ные бактерии и другие чуже- 2003 году исследовал 18 че-
крови повреждает интиму родные частицы), окисленного ловек на типичной амери-
сосудов) может предсказы- холестерина и клеточных канской диете и 18 человек,
вать вероятность смерти от компонентов артериальной которые в течение шести лет
сердечно-сосудистых заболе- стенки. принимали пищу с понижен-
ваний и от всех причин. Чем Ключевыми моментами ным содержанием калорий
толще КИМ сонных артерий, являются миграция и про- [178]. Он показал, что проли-
тем выше риск умереть [176]. лиферация гладкомышеч- ферация гладкомышечных
Ожирение является фактором ных клеток и отложение клеток, по-видимому, опосре-
риска сердечно-сосудистых компонентов внеклеточного дуется воспалением, высоким
заболеваний предположи- матрикса. После миграции уровнем инсулина и другими
тельно за счет активного раз- в интиму и пролиферации факторами роста, включая
вития атеросклероза. Ученые гладкомышечные клетки тромбоцитарный фактор
из Сиднейского университета претерпевают ряд изменений роста (белок, синтезируемый
провели метаанализ 3197 и приобретают новые свой- тромбоцитами и активирую-
статей и отобрали девять ства. Во-первых, они начина- щий деление клеток гладкой
исследований с участием в ют продуцировать в сторону мускулатуры). Низкокалорий-
общей сложности 393 человек просвета сосуда компонен- ное питание снижает клеточ-
с ожирением, которые по- ты внеклеточного матрик- ную пролиферацию и вос-
теряли в среднем 16 кг массы са — коллаген, эластин и паление. При таком питании
тела за 20 месяцев. Вывод: у мукополисахариды, создавая (при прочих равных параме-
людей с ожирением потеря внешнюю оболочку будущей трах) и похудении снижаются
веса связана с уменьшением атеросклеротической бляш- уровни воспалительного мар-
толщины КИМ сонной арте- ки. Во-вторых, гладкомы- кера (С-реактивного белка) и
рии в среднем на 0,03 мм и шечные клетки приобретают инсулина. Это способству-
снижением риска сердечно- способность к нерегулиру- ет ослаблению стимулов к
сосудистых событий [177]. емому захвату модифици- клеточной пролиферации.
Формирование атероскле- рованных липопротеинов Длительное низкокалорийное
ротической бляшки (и, как низкой плотности (см. главу питание снижает толщину
следствие, утолщение КИМ) о холестерине), что приводит комплекса интима–медиа че-
возникает из-за хронического к накоплению в них эфиров ловеческих артерий на 40%.
66
Согласно рекомендациям
комитета экспертов Всерос- Изменение минимального диаметра стеноза (MSD)
сийского научного обще- 1

Абсолютное изменение минимального диаметра


ства кардиологов в 2011 году, 0,8
локальные утолщения КИМ 0,6
0,4
более 1,3 мм считаются сви-

Адаптировано из Hambrecht R. [179]


0,2

сужения сосудов, мм
детельством присутствия 0
атеросклеротических бляшек. –0,2
Лечить уже сформировав- –0,4 2,220 ккал/нед.
шиеся атеросклеротические –0,6 5–6 часов
тренировок
бляшки сложно. Процесс –0,8 в неделю минимум
–1
утолщения КИМ нужно
–1,2
прерывать намного рань-
–1,4
ше. Поэтому рекомендуемое
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500
значение толщины КИМ Энергетические затраты на тренировки, ккал/нед.
сонных артерий <0,7 мм. Если
Рис. 47. Зависимость минимального диаметра стеноза сосудов
КИМ — 0,7 мм и более, то нуж- от энергетических затрат на физическую активность. Отрицательные значения (мм)
но действовать, а не ждать, отражают степень уменьшения просвета сосудов
когда будет диагностирован
атеросклероз. У нас две сон- ронарных артерий (закупорка трусцой 5–6 часов в неделю и
ные артерии — левая и пра- сгустками крови), эмболия сжигали при этом не менее
вая, и необходимо измерять (закупорка чужеродными 2200 килокалорий, то через
толщину КИМ обеих. Толщину частицами), атеросклероз (за- 12 месяцев таких тренировок
КИМ измеряют на аппарате купорка атеросклеротически- и при диете, направленной
УЗИ с помощью ультразвуко- ми бляшками). на снижение уровня холесте-
вой допплерографии сонных Абсолютное изменение ми- рина и воспаления, удавалось
артерий (УЗДГ). нимального диаметра сте- добиться регресса (обратно-
Стеноз (сужение просвета) ноза зависит от того, какую го развития, рассасывания)
коронарных артерий (арте- двигательную активность большей части коронарной
рий миокарда) может быть практикует пациент (рис. 47). бляшки.
вызван патологическим изме- Это показали исследователи
нением сосудов, закупоркой из клиники Гейдельберг- Оптимальное значение толщины
их изнутри или сдавливанием ского университета в 1993 КИМ сонных артерий ≤ 0,6 мм.
извне. Наиболее частые при- году [179]. На графике видно,
чины стеноза — тромбоз ко- что если испытуемые бегали
67
ЭКГ —
МАРКЕР СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММА сердца даже после поправки ванно сокращаться), кото-


(ЭКГ) — графическая запись на все основные факторы рую тоже можно выявить на
электрических потенциалов, риска: возраст, индекс массы ЭКГ, приводит к увеличению
возникающих при работе тела, курение, пол и др. [180]. риска смерти в 1,5–2 раза.
сердца. Болезни сердца стоят ЭКГ может указывать на Этим заболеванием страда-
на первом месте по смерт- такие факторы риска ран- ют 1–2% людей, и, по мнению
ности в мире. Работу сердца ней смерти, как нарушения американских ученых, к 2050
можно оценить, регистрируя в работе клапанов сердца, году только в США коли-
методом электрокардио- «спортивное сердце» и кар- чество больных вырастет
графии образующиеся при диомиопатию (заболевание в 2,5 раза [181, 182, 183, 184].
сердечной деятельности сердечной мышцы, при По ЭКГ возможно диагности-
электрические поля. Это котором она структурно и ровать и желудочковую экс-
один из самых популярных функционально изменена). трасистолию — один из ви-
методов, позволяющий бы- Однако точный диагноз «кар- дов нарушений ритма сердца,
стро и качественно получить диомиопатия» ставят только характеризующийся пре-
информацию о работе серд- после проведения УЗИ серд- ждевременными, внеочеред-
ца, поставить предваритель- ца — исследования сердца с ными сокращениями желу-
ный диагноз, сделать прогноз помощью ультразвука [180]. дочков сердца. Желудочковая
на ближайшее время. Анализ Хроническое течение мер- экстрасистолия повышает
электрокардиограммы позво- цательной аритмии (хаоти- риск смерти от внезапной
ляет прогнозировать смерт- ческого сокращения мышеч- остановки сердца, особенно
ность от всех причин среди ных волокон предсердий, не если она злокачественная.
людей с нарушением работы дающего им скоординиро- Очень часто заболевание бес-
68
и T строго регламентировано.
Удлинение интервала QT от-
ражает нарушение процессов
Синусовый Левое предсердие
узел реполяризации и повышен-
Митральный клапан ный риск смерти [187].
Правое Расстояние между зубца-
предсердие ми P и R также строго ре-
Атрио-вент­рику­
Пучок Гиса гламентировано. В рамках
лярный узел
Ножки пучка Гиса американского проекта по
изучению сердца, длящегося
Трехстворча- Левый желудочек с 1948 года, установили, что
тый клапан
удлинение интервала PR на
Миокард (мышца)
Перегородка ЭКГ отражает атриовентри-
кулярную блокаду (блокаду
Правый желудочек
атриовентрикулярного узла
Рис. 48. Строение и проводящая система сердца
проводящей системы серд-
ца) и связано с повышением
риска смерти от всех причин
симптомно, и человек может делить нарушение функций в 1,4 раза [188].
годами жить, ничего не по- пучка Гиса — блокады его Депрессией сегмента ST на-
дозревая, до самой остановки ножек. Полная блокада левой зывают снижение сегмента
сердца [185, 186]. ножки пучка Гиса силь- ST ниже изоэлектрической
Скоординированную рабо- нее повышает смертность у линии (изолинии) (средней
ту разных отделов сердца мужчин, чем полная блокада горизонтальной линии гра-
обеспечивают специальные правой ножки (а у женщин — фика). Имеется несколько
атипичные мышечные во- наоборот) [180]. видов депрессии этого сег-
локна, распространяющие На рисунке 49 показаны мента, которые позволяют
возбуждение по миокарду, — участки ЭКГ, отражающие предположить наличие опре-
проводящая система сердца циклы сердечного сокраще- деленных заболеваний серд-
(рис. 48). ния. Хорошо видны зубцы Q ца. Изменения показателей
Одна из составляющих прово- и T. По данным исследования ЭКГ по Миннесотскому коду
дящей системы — пучок Гиса, Университета Корё (Корея), могут быть использованы
который связывает миокард проведенного в 2010 году с для прогнозирования риска
предсердий с миокардом же- участием 2478 пациентов, смертности от всех причин
лудочков. По ЭКГ можно опре- расстояние между зубцами Q [180].

69
Синусно-
Интересно, что сегодня
предсердный делать ЭКГ можно даже в
(SA) узел
1. Деполяризация пред- домашних условиях или от-
сердий, инициирован- дыхая на курорте с помощью
ная SA-узлом, вызывает
P-волну карманной кардиофлешки
(ECG flashcard).
Предсердно-
желудочковый
(AV) узел 2. После завершения
деполяризации
предсердий импульс за-
держивается в AV-узле

Деполяризация — возбужде-
3. Деполяризация ние кардиомиоцита, которое
желудочков начинается происходит при изменении
в вершине сердца, об-
разуя на ЭКГ интервал его заряда в результате бы-
QRS. Происходит репо-
ляризация предсердий
строго поступления внутрь
ионов кальция и натрия.

Реполяризация — процесс вос-


4. Деполяризация желу- становления заряда кардио­
дочков завершена
миоцита в результате за-
крытия натриевых, а затем и
кальциевых каналов и от-
крытия активных калиевых
5. Реполяризация
желудочков начинается
каналов.
в вершине сердца, вы-
зывая Т-волну

6. Реполяризация желу-
дочков завершена

Деполяризаия Реполяризация
Рис. 49. Работа сердца и зубцы на ЭКГ

70
ФЕРРИТИН –
МАРКЕР РИСКА РАКОВЫХ ОПУХОЛЕЙ

ФЕРРИТИН — белок (же- обходимое количество фер- поступает на «производство».


лезопротеин), состоящий ритина разрушают лизосомы, В основном ферритин со-
из 24 субъединиц, который и освободившееся железо держится внутри клеток, но
исполняет роль основно- некоторое его количество
го внутриклеточного депо все-таки выделяется в кровь.
железа у прокариот и эука- И этот плазменный фер-
риот (рис. 50). Свободный от ритин используют как кос-
железа ферритин называется венный маркер количества
апоферритином. Ферритин железа, хранящегося в орга-
синтезируется клетками низме.
большинства тканей челове- Концентрация ферритина
ческого организма. резко возрастает при инфек-
Клетки используют ферри- циях, воспалительных реак-
тин для хранения железа в циях или раке [190]. Дефицит
нетоксичной форме, так как ферритина наблюдается при
свободное железо катали- Ферритин — большой Mr 450 kD внутри- железодефицитной анемии
зирует образование свобод- клеточный белок, депонирующий Fe3+ [191].
у всех организмов.
ных радикалов из молекул Форма: полая сфера. Свободное железо в клетке
Разное количество Fe депонирует в виде
кислорода (активных форм гидроксид-фосфатных комплексов. способствует образованию не
кислорода) [189]. Когда железо только активных форм кис-
Рис. 50. Строение ферритина
понадобится клетке, то не- лорода, но и гидроксильных
71
радикалов в результате реак-
ции с пероксидом водорода. 0,25
Впоследствии гидроксильные
радикалы могут повреждать Контрольная группа
0,20
молекулы РНК, окисляя, на- Ферритин между
пример, гуанозин (одна из 12 нг/мл и 50 нг/мл –
0,15 минимальная
составных частей РНК) до

Доля случаев
смертность от рака
8-оксо-7,8-дигидрогуанозина
(8-oxoGuo). Количество 0,10
Сокращение
8-oxoGuo можно определить железа
в моче. В 2017 году датские 0,05
ученые установили, что уро-
вень 8-oxoGuo повышается в
0,00
моче у пациентов с генети-
1 2 3 4 5 6 7
чески обусловленным вы- Лет
соким содержанием железа Рис. 51. Кривые, показывающие рост числа впервые
в крови. Также на мышах, поставленных диагнозов «рак» в двух группах пациентов
ткани которых подвергали
воздействию сульфата желе- 67 лет), не болеющих раком, логических заболеваний,
за, они выявили, что вместе но страдающих перифериче- повышенного количества
с повышением количества ской артериальной болезнью ферритина и др. в течение
ферритина в крови повыша- (ПАБ). ПАБ — это болезнь предыдущих пяти лет) сни-
ется уровень 8-oxoGuo в моче. нижних конечностей, возни- жало риск смерти от боль-
А значит, растет и уровень кающая из-за появления на шинства типов рака на 68,6%
повреждений РНК. Применив стенках сосудов атероскле- независимо от возраста.
железохелатирующую тера- ротических бляшек (атером) Испытуемых разделили на
пию, исследователи смогли и приводящая к недостаточ- две группы: контрольную и
предотвратить рост содержа- ному кровоснабжению мышц экспериментальную, в ко-
ния в моче 8-oxoGuo [192]. и других тканей. У больных торой уровень ферритина
Американский ученый Лео ПАБ повышен риск инсульта понижали путем флебото-
Захарски с коллегами провел и инфаркта миокарда. Захар- мии — проще говоря, крово-
в 1999–2005 годах рандоми- ски показал, что снижение пускания. В обеих группах
зированное контролируемое уровня ферритина в крови изначальное содержание
исследование с участием 1277 у изначально относительно ферритина в крови было оди-
пациентов (средний возраст здоровых людей (без онко- наково (122 нг/мл). В процессе
72
исследования в эксперимен- и СРБ. В группе флеботомии тина в молодом возрасте
тальной группе значение ферритин снизился в сред- онкологические заболевания
ферритина достигло в сред- нем до 70 нг/мл. В итоге За- не возникнут, то в среднем и
нем 79,7 нг/мл. В контрольной харски показал прямую связь пожилом возрасте риск рака,
группе количество феррити- уровней ферритина и провос- скорее всего, будет выше
на осталось на том же уровне. палительных пептидов и СРБ. из-за ранее накопленных
В результате заболеваемость Эта связь свидетельствует мутаций от излишка железа
раком среди пациентов, кото- о том, что индуцированный в крови.
рым снижали уровень фер- железом окислительный Еще в 1993 году сотрудники
ритина, оказалась в 1,5 раза стресс может относиться к Гетеборгского университета
меньше, чем в контрольной воспалительным реакциям и (Швеция) предложили рас-
группе (рис. 51). Важно, что в какой-то мере способство- сматривать уровень ферри-
среди пациентов, которым вать атеросклерозу [196]. тина ниже 25–40 нг/мл как
снижали ферритин, заболели С одной стороны, если онко- способствующий развитию
раком только те, у кого его логическими заболеваниями железодефицитной ане-
уровень все равно оставал- страдают в основном люди мии [197].
ся более высоким, — почти среднего и особенно по- Современные официальные
таким же, как у пациентов, жилого возраста, то, может же диапазоны значений
которым количество ферри- быть, не обязательно сни- ферритина могут различать-
тина не снижали [193, 194, 195]. жать уровень ферритина до ся в разных лабораториях,
В 2010 году Лео Захарски оптимального в молодости. но, как правило, норма — это
опубликовал новые данные С другой стороны, избыточ- 20–250 нг/мл для мужчин и
исследования 1999–2005 гг. ное железо в крови повы- 10–120 нг/мл для женщин до
Он и его коллеги выделили из шает окислительный стресс, 39 лет (12–263 нг/мл — от 40
1277 пациентов 100 человек, повреждает нуклеиновые лет) [198].
у 51 проводили флеботомию, кислоты и повышает риск
а 49 выступали в качестве онкологических заболеваний. Рекомендуемый уровень ферри-
контрольных пациентов. В И этот риск будет расти вме- тина в крови взрослого челове-
ходе эксперимента измеряли сте с накоплением мутаций. ка — 40–70 нг/мл.
количества ферритина, фак- Таким образом, даже если
тора некроза опухоли, ИЛ-6 из-за повышенного ферри-

73
ТИРЕОТРОПНЫЙ ГОРМОН —
МАРКЕР ЗДОРОВЬЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДОЛГОЛЕТИЯ

ТИРЕОТРОПНЫЙ ГОРМОН рецепторы, находящиеся на превращаться в трийодтиро-


(ТТГ), или тиреотропин, — поверхности эпителиальных нин (Т3).
гормон передней доли гипо- клеток щитовидной железы, Тироксин и другие гормо-
физа — эндокринной железы, стимулирует выработку и ны щитовидной железы
расположенной в основании активацию гормона щито- стимулируют рост и раз-
головного мозга. ТТГ, воз- видной железы тироксина витие организма, регули-
действуя на специфические (Т4), который затем может руют белковый, жировой и
углеводный обмены. Малые
концентрации гормонов
стимулируют синтез бел-
ков и приостанавливают их
распад, большие концентра-
ции — наоборот.
ТТГ — маркер функциониро-
вания щитовидной железы.
Низкий уровень ТТГ обычно
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА указывает на чрезмерную вы-
работку гормонов щитовид-
ной железы, тогда как высо-
кий уровень ТТГ указывает на
дефицит этих гормонов.
Нормальные значения ТТГ
варьируют от 0,4 до 4,5 мЕд/л.
74
Эти значе- что на риск заболеваний ровки йода у людей с давним
ния могут щитовидной железы в зави- гипотиреозом [202, 203].
меняться в симости от содержания йода Видимо, если человек долгое
течение дня в организме влияют возраст, время живет в условиях де-
[199]. Также пол, генетическая предраспо- фицита йода, то его щитовид-
уровень ложенность, экологические ная железа становится более
тиреотроп- факторы и принимаемые восприимчивой к этому
ного гормона параллельно лекарства. элементу. И тогда даже очень
имеет тен- Гипертиреоз обычно лечат маленькие дозы йода, намно-
денцию к Леонидас Дунтас хирургическим путем, уда- го меньше рекомендуемых
увеличению ляя сегменты щитовидной ВОЗ, становятся эффектив-
с возрастом [200]. Норма тирок- железы, или консерватив- ными, а нормальные — уже
сина в крови для людей стар- ным путем назначением небезопасными. Этот эффект,
ше 20 лет — 10,8–22 пмоль/л. тиреостатиков — лекарств, однако, не проявляется у лю-
Чаще всего нарушения в блокирующих производство дей с нормально работающей
работе щитовидной железы гормонов щитовидной желе- щитовидной железой.
приводят к гипотиреозу (не- зой. Как показали в 1997 году В исследовании 1998 года со-
достаточной выработке ти- израильские ученые, гипер- трудники Университета Эссе-
роксина) и гипертиреозу, или тиреоз можно также лечить на (Германия) показали, что у
тиреотоксикозу (избыточно- препаратами лития [201]. пациентов с аутоиммунным
му производству тироксина). А дефицит йода, сопровож­ тиреоидитом (или болезнью
даемый гипотиреозом, пред- Хасимото, генетическим за-
ВЛИЯНИЕ ЙОДА НА ФУНКЦИЮ лагают восполнять, напри- болеванием, выражающимся
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ мер, йодированной солью. И в воспалении и постепенном
Поскольку гормоны щито- казалось бы, это безопасная разрушении щитовидной
видной железы содержат в стратегия. Однако в райо- железы собственной им-
своем составе атомы йода, нах с давней историей йо- мунной системой), прожи-
то уровень этого элемента в додефицита, где в рамках вающих в районах легкого
организме может напрямую национальных программ йододефицита, даже допол-
влиять на выработку гор- контролируемой профилак- нительные мини-дозы йода
монов железой. Если йода в тики вводили в употребление (250 мкг/день) приводят к
организме много, то повыша- йодированную соль, возника- более быстрому развитию
ется риск гипертиреоза. Если ли случаи так называемого гипотиреоза [204].
йода мало, то повышается йод-базедова эффекта (или В то же время постоянное
риск гипотиреоза. Важно, синдрома), то есть передози- избыточное потребление
75
йода (например, с пищевыми Хотя некоторые европейские йода в сутки. Тогда как
добавками — ламинарией и и американские учреждения дозы 600 мкг/день и даже
поливитаминами, — содер- указывают максимальную 1100 мкг/день могут быть
жание йода в которых плохо дозу йода в сутки, намного небезопасны для определен-
регламентируется и часто превышающую рекомен- ных групп лиц.
превышает заявленные на дуемую ВОЗ (табл. 2), надо В то же время в Японии сред-
маркировке количества) мо- понимать, что это относится несуточная доза йода с 2015
жет само по себе привести к к людям с абсолютно здоро- года установлена на уровне
аутоиммунному тиреоидиту, вой щитовидной железой и 3000 мкг/день [207]. Видимо,
хроническому гипотиреозу без генетических предраспо- многовековое обильное по-
и раку щитовидной железы ложенностей к каким-либо требление йодсодержащих
у генетически предрасполо- ее заболеваниям. Напри- морепродуктов адаптировало
женных к этому лиц [203, 205, мер, для взрослых ВОЗ ре- щитовидную железу япон-
206]. комендует не более 150 мкг цев к высокому содержанию
йода в пище.
Таблица 2. Рекомендуемые здоровым людям суточные нормы потребления йода
Это еще раз подтверждает
факт того, что влияние йода
Максимальная суточная доза
на щитовидную железу зави-
Европейская комиссия,
Рекомендуемая генеральный дирек- Национальный сит от множества факторов и
Возраст
суточная доза торат по вопросам институт часто индивидуально.
здоровья и защиты здравоохранения США Добавки йода с помощью
прав потребителей йодированной соли популяр-
μг/день μг/день μг/день
ны во всем мире. Люди без
0–12 месяцев Не установлено* Не установлено*
Не установлено*
назначения врача добавляют
1–3 лет 90 200 200
4–6 лет 90 250 300
йод в пищу, следуя рекламе
7–8 лет 90 300 300 на телевидении. Однако мы
9–10 лет 120 300 600 бы все-таки не советовали
11–13 лет 120 450 600 заниматься самопрофи-
14 лет 150 450 900 лактикой и самолечением.
15–17 лет 150 500 900 Для лечения дефицита йода
Взрослые 150 600 1100 следует опираться только
Беременные женщины 220 600 14–18 лет: 900 на рекомендации врача. И
19+ лет: 1100
Кормящие женщины 290 600 не нужно принимать в пищу
*
Пищевая и молочная смесь должны быть единственным источником йода в этой возраст- даже йодированную соль без
ной группе
назначения специалиста.
76
ПОВЫШЕННЫЙ УРОВЕНЬ ТТГ ность окисления ЛПНП [209]. уровень ТТГ, то риски сомни-
ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ Японские ученые изучали тельны [210].
По данным восьмилетнего 12 584 взрослых американцев Состояния при уровне ТТГ
исследования с участием в возрасте ≥20 лет. В резуль- выше нормы принято де-
17 311 женщин и 8002 муж- тате выявили, что даже при лить на два диапазона:
чин, опубликованного нор- нормальном содержании в 4,6–10 мЕд/л (при нормаль-
вежскими учеными в 2008 крови гормонов щитовидной ном уровне Т4) и >10 мЕд/л
году, чем выше уровень ТТГ, железы (Т3 и Т4) уровень ТТГ (при уровне Т4 ниже нормы).
тем активнее окисляются в верхнем диапазоне нор- Второй случай называют
липопротеины низкой плот- мальных значений (1,9–4,6 клиническим гипотиреозом,
ности (ЛПНП) [208]. А это мо- мЕд/л) связан с более вы- а первый — субклиническим
жет повышать риск развития сокой общей смертностью, гипотиреозом (некоторые
атеросклероза (но только при а также с более высокой специалисты относят к этому
высоких значениях маркеров смертностью от рака и ССЗ. состоянию и диапазон 2–4,5
воспаления — С-реактивного Заметим, что риск возникал мЕд/л и нередко назначают
белка и интерлейкина-6), что только при высоких уровнях лечение, что, как мы увидим
отражается в утолщении маркеров воспаления. дальше, не обосновано).
комплекса интима–медиа Исследование 2017 года, Стабильное состояние суб-
(КИМ) сонных артерий. Даже проведенное в Университе- клинического гипотиреоза в
при нормальных уровнях те Джонса Хопкинса (США), течение нескольких недель и
гормонов щитовидной желе- приводит к тому же выводу: более (исключая случаи не-
зы (Т3 и Т4) количество ТТГ повышение уровня ТТГ не давней или продолжающейся
выше 1,5 мЕд/л (до 2,4 мЕд/л) всегда связано с повышени- тяжелой болезни) должно
повышало риск смерти от ем риска смерти. Поэтому побудить врача проверить у
ишемической болезни сердца при увеличении содержания пациента маркеры АТ-ТГ и
(ИБС) у женщин на 41%. А при ТТГ в крови рекомендуется АТ-ТПО. Если у пациента их
ТТГ 2,4–3,5 мЕд/л смертность консультация эндокринолога обнаружат, то необходимо
от ИБС у женщин повыша- и сдача анализов на воспали- выполнять тест ТТГ не реже
лась на 69%! тельные маркеры и маркеры одного раза в год, чтобы
Девятнадцатилетнее япон- аутоиммунного процесса — следить за динамикой и не
ское исследование, опубли- АТ-ТГ (антитела к тиреогло- упустить развитие клиниче-
кованное в 2016 году, также булину) и АТ-ТПО (антитела ского гипотиреоза [211, 212].
показало, что с повышением к тиреоидной пероксидазе). Гипотиреоз, вызванный па-
уровня тиреотропного гор- Но если эти маркеры в нор- тологическими изменениями
мона возрастает интенсив- ме и только лишь повышен щитовидной железы (а не
77
недостатком йода), обычно обзор, в котором ставит под Он показал возрастание ри-
лечат приемом левотирокси- сомнение целесообразность ска развития ишемической
на (одной из форм гормона лечения субклиническо- болезни сердца (ИБС) и риска
Т4). Йодсодержащие препара- го гипотиреоза в пожилом смерти от ИБС с ростом зна-
ты не применяют, поскольку, возрасте, считая умеренно чения ТТГ, особенно у паци-
как мы уже рассмотрели повышенный уровень ТТГ ентов с уровнем тиреотроп-
выше, максимальная их доза защитной реакцией организ- ного гормона > 10 мЕд/л [220].
индивидуальна и передози- ма [216]. Метаанализ не подтвердил
ровка йода может вызывать Хотя некоторые проспектив- данные британской работы
аутоиммунное заболевание ные исследования указывают 2008 года, в которой была
щитовидной железы, тирео- на то, что лечение субклини- показана зависимость рис­
токсикоз и даже рак щито- ческого гипотиреоза, вклю- ков развития ССЗ и смерти
видной железы. Британская чая группы с минимально от ССЗ не только от уровня
ассоциация щитовидной повышенными уровнями ТТГ, ТТГ, но и от возраста пациен-
железы считает, что терапия приводит к понижению уров- тов [221].
левотироксином нужна лишь ня маркеров ССЗ, таких как Исследование пациентов с
при появлении симптомов атерогенные липопротеины высоким риском развития
клинического гипотиреоза (ЛПНП) [217, 218]. ИБС, проведенное в 2011 году
или при обнаружении ауто- Однако швейцарские ученые в Кливлендской больнице,
иммунного заболевания [213]. опубликовали в 2008 году показало, что уровни ТТГ
Практически нет данных результаты 12-летнего на- 6,1–10 мЕд/л и более 10 мЕд/л
в поддержку лечения па- блюдения за пациентами 65 увеличивают смертность от
циентов с субклиническим лет и старше без сердечно- всех причин у людей моло-
гипотиреозом с уровнями сосудистых заболеваний, где же 65 лет и не получающих
ТТГ между 2 и 4,5 мЕд/л [212]. показали, что только люди тироксин [222].
Так, ученые утверждают, что с уровнем ТТГ ≥10 мЕд/л (то Если у молодых людей с суб-
тироксинзаместительная есть с клиническим гипоти- клиническим гипотиреозом
терапия не улучшает когни- реозом) имели повышенный в ряде случаев могут на-
тивные функции у пожилых риск сердечной недостаточ- блюдаться слабость и утом-
людей с субклиническим ности [219]. ляемость, периферические
гипотиреозом и не снижает Швейцарский метаанализ отеки, увеличение веса, непе-
риск сердечно-сосудистых 2010 года включил данные реносимость холода, депрес-
заболеваний [214, 215]. В 2009 11 проспективных исследо- сия, проблемы с памятью,
году голландский ученый ваний пациентов без ССЗ с нарушение функции сердца,
Робин Петерс опубликовал уровнем ТТГ 4,5–19,9 мЕд/л. то у пожилых пациентов нет
78
таких симптомов [223]. предотвращать развитие ССЗ должительность жизни полу-
Польский ученый Адам Ге- или уменьшать частоту го- чил Хироси Оока в 1980-х
зинг из Университета Лодзи спитализаций при сердечной годах, когда у молодых крыс
опубликовал в 2015 году ста- недостаточности и является вызвал искусственный гипо-
тью, в которой сделал вывод, ли возраст критическим де- тиреоз со снижением уровня
что в отличие от клиниче- терминантом риска ССЗ [212]? гормона щитовидной железы
ского гипотиреоза субклини- В то же время довольно Т4 на 33% ниже нормально-
ческий гипотиреоз у по- большое количество иссле- го вплоть до 20-месячного
жилых пациентов не связан дований показывает связь возраста. В итоге эти крысы
с ухудшением физических субклинического гипотирео- прожили на четыре месяца
и когнитивных функций, за с долголетием. дольше, чем крысы контроль-
депрессией, метаболически- ной группы. А четыре месяца
ми нарушениями и низким ГИПОТИРЕОЗ И ДОЛГОЛЕТИЕ крысиной жизни эквива-
качеством жизни [224]. Более У ЖИВОТНЫХ лентны приблизительно
того, Гезинг не увидел связи Многое известно о том, что 10 годам жизни человека [225].
между субклиническим ги- более низкие уровни гормо- Через несколько лет Оока
потиреозом и ишемической нов, таких как гормон роста, провел обратный экспери-
болезнью сердца, сердечной инсулиноподобный фактор мент: он повысил крысам
недостаточностью или смер- роста 1 типа, инсулин и гор- уровень гормонов щитовид-
тностью от ССЗ, если уровень моны щитовидной железы, ной железы, и эти крысы
ТТГ был ниже 10 мЕд/л. Толь- связаны с большей продол- прожили на три месяца мень-
ко уровень ТТГ ≥10 мЕд/л был жительностью жизни и за- ше нормальных крыс (около
независимо связан с прогрес- медлением старения, напри- 7 лет человеческой жизни).
сированием гипотиреоза до мер у червей нематод, мух и Стоит отметить, что когда Т4
фазы клинических проявле- млекопитающих (мышей и вводили уже постаревшим
ний [224]. крыс). Эти межвидовые дан- нормальным крысам, сокра-
К сожалению, отсутствие ные дают очень сильные эво- щения продолжительности
рандомизированных про- люционные доказательства жизни не наблюдали. Хироси
спективных контролируе- роли эндокринной системы, Оока заключил, что гормоны
мых исследований оставляет как главного регулятора ста- щитовидной железы оказы-
нам несколько нерешенных рения и продолжительности вают влияние на скорость
ключевых вопросов, связан- жизни. старения именно в молодом и
ных с субклиническим гипо- Наиболее прямые доказа- среднем возрасте [226].
тиреозом, например: будет тельства влияния гормонов У специально выведенных
ли лечение левотироксином щитовидной железы на про- карликовых мышей Эймса
79
щее млекопитающее — голый
землекоп, «подземный» гры-
зун (рис. 52), продолжитель-
ность жизни которого более
32 лет! У голых землекопов
низкий уровень гормонов
щитовидной железы и по-
тому сильно замедлен мета-
болизм, они очень медленно
стареют и крайне редко
болеют раком (известно всего
Рис. 52. Голый землекоп и мышь несколько случаев) [229].
В обзоре, посвященном
и Снелла, имеющих гипоти- ганского университета не долгоживущим мелким мле-
реоз, на протяжении всей влияла на долголетие мы- копитающим, Рошель Баф-
жизни, сохраняются инфан- шей Снелла. В то время как фенштейн и Марио Пинто
тильные черты мордочки и пожизненная терапия при- (2012) рассказали, что, чем
небольшой размер тела из-за водила к снижению продол- ниже уровень гормона щи-
недостатка гормона роста и жительности жизни на 17% и товидной железы Т4, тем
гормонов щитовидной же- ускорению старения [228]. выше максимальная продол-
лезы. Эти карликовые мыши Еще одно очень долгоживу- жительность жизни мышей,
живут на 40–70% дольше
и медленнее стареют, чем
A Мелкие домашние/лабораторные B Крупные млекопитающие
мыши с нормальным уров- млекопитающие
нем гормонов щитовидной 15
6 n = 11
железы: у них отмечено n=6 r2 = –0,499
позднее старение соедини-
Уровень Т4 , мкг/дл

Уровень Т4 , мкг/дл

4 r2 = –0,753 10 p = 0,015*
p = 0,025*
тельной ткани, иммунной
2
системы, позже развиваются 5
патологии суставов и опухо- 0
10 20 30 40
левые заболевания [227]. –2 Продолжительность жизни, лет
0
0 10 20 30 40
Краткосрочная заместитель- Продолжительность жизни, лет
ная терапия тироксином и
Рис. 53. Зависимость продолжительности жизни
гормоном роста в опытах мелких (А) и крупных (B) млекопитающих от уровня тироксина (Т4) в крови
Мэгги Вергары из Мичи-
80
морских свинок, голых зем- предотвращения разруша- нормой и даже полезным для
лекопов и др., аналогичную ющих процессов в пожилом продления жизни [234].
зависимость можно наблю- возрасте и снижения смерт- Ученые изучали уровни ТТГ
дать и у крупных млекопи- ности. При уменьшении и свободного гормона щи-
тающих (рис. 53). Критически активности метаболизма товидной железы Т4 у трех
низкий уровень тироксина снижается потребление групп населения:
имеет голый землекоп, кото- кислорода, а следовательно, долгожители ашкеназы (суб­
рый живет намного дольше уменьшается окислительный этническая группа евреев
остальных [230, 231]. стресс и понижается уровень из Центральной Европы) —
свободных радикалов. Умень- 166 женщин в возрасте 97,8
А КАК У ЛЮДЕЙ? шается количество повреж- лет (среднее значение) и 66
В 2004 году сотрудники дений ДНК, ошибок в ней и мужчин в возрасте 97,6 лет (в
Лейденского университета мутаций [232, 233]. среднем); всего 232 человека;
(Нидерланды) после изуче- В 2009 году группа исследо- контрольная группа пожи-
ния 599 человек в возрасте вателей из Нью-Йорка и Кан- лых ашкеназов, недолгожи-
85–89 лет установили, что зас-Сити под руководством телей — 95 женщин в возрас-
люди с уровнем тиреотроп- Гила Ацмона опубликовала те 69,7 лет (в среднем) и 93
ного гормона выше 4,8 мЕд/л исследование, в котором мужчин в возрасте 72,3 года
при пониженной концентра- показала, что субклиниче- (в среднем); всего 188 чело-
ции тироксина (13 пмоль/л) ский гипотиреоз может быть век;
имеют более низкую общую
смертность по сравнению с
40
теми, у кого уровень тирок- Контрольная
35
сина выше [232]. А увеличение группа из США
30 Ашкеназские
уровня тироксина выше нор- долгожители
Популяция, %

25
мы (норма 13-23 пмоль/л) при Контроль-
20 ная группа
том же значении ТТГ (более ашкеназских
15
4,8) повышало общую смерт- пожилых
10
ность.
5
Возможно, снижение смерт-
0
ности при более низком со- 0,04 0,13 0,34 0,89 1,5 2,29 3,5 4,5 5,83 7,8 9,5
держании тироксина связано ТТГ, мЕд/л
с замедлением метаболизма,
Рис. 54. Распределение уровня ТТГ в группах ашкеназов–долгожителей,
что может оказаться адап- пожилых ашкеназов и пожилых американцев
тивным механизмом для
81
Трийодтиронин свободный (Т3 свободный), пмоль/л

Тироксин свободный (Т4 свободный), пмоль/л


ТТГ Свободный Т3 Свободный Т4
0,6
Тиреотропный гормон (ТТГ), МЕ/л

18
4,4
17
0,4 4,2

4,0 16
0,2 3,8 15
3,6
0,0 14
Низкая Средняя Высокая Низкая Средняя Высокая Низкая Средняя Высокая
смертность смертность смертность смертность смертность смертность смертность смертность смертность

Рис. 55. Зависимость семейного долголетия от уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы

контрольная группа пожи- нию с контрольной груп- и 91 год и старше для жен-
лых людей из США — 605 пой пожилых ашкеназов щин). Они обнаружили, что
человек в возрасте 68 лет (0,46–4,55 мЕд/л) (рис. 54). более высокий уровень ТТГ
(в среднем). Как показано на графике, у брата или сестры ассо-
В исследование не включили долгожители склонны к циировался с более низкой
пациентов с острыми за- субклиническому гипотире- смертностью их родителей,
болеваниями, перенесших озу, тогда как большинство а более высокие уровни
болезни щитовидной железы представителей двух других свободных Т4 и Т3 у брата или
и принимающих препараты групп имеют уровень ТТГ в сестры — с более высокой
гормонов щитовидной же- пределах нормы. При этом не смертностью их родителей
лезы. Не принимали участ- было разницы в концентра- (рис. 55). Авторы сделали
ников с уровнем ТТГ менее ции тироксина между обеи- вывод, что семейное долго-
0,4 мЕд/л и/или с уровнем ми группами ашкеназов [234]. летие связано с пониженной
гормона щитовидной железы В 2010 году голландские функцией щитовидной желе-
(свободного Т4), выходящим учёные из Лейденского зы [235].
за пределы нормы. университета опубликовали Интересно добавить, что
Оказалось, что количество результаты исследования, некоторые полиморфиз-
ТТГ в сыворотке крови в котором принимали уча- мы генов предрасполагают
было значительно выше у стие 859 братьев и сестер к более высокому уровню
ашкеназов-долгожителей (средний возраст 92,9 года — тиреотропного гормона. Так,
(0,42–7,15 мЕд/л) по сравне- 89 лет и старше для мужчин полиморфизмы (разновид-
82
стареет (рис. 56). Вполне воз-
можно, что долгожителями
Сценарий 1 становятся благодаря менее
эффективному метаболизму
в первой половине жизни.

Выброс гормонов щитовидной


Этот процесс можно срав-
нить с работой ноутбука в
Функции

железы
Сценарий 2
экономичном режиме, когда
он работает медленнее, но
зато дольше держит заряд
батареи [231].
Оптимальная функция
Интересно, что лечебные
Время
курсы голоданий или ими-
тирующая голодание диета
Рис. 56. Роль уровня тироксина в функционировании организма и долголетии.
В первом сценарии (голубой цвет) на начальном этапе жизни уровень тироксина высок, (FMD) снижают до оптималь-
организм активно функционирует, но после спада активности тироксина быстрее ного уровня не только коли-
стареет. Во втором сценарии (зелёный цвет) уровень тироксина в начале жизни ниже,
функционирование организма менее активно, зато он и стареет дольше чество инсулиноподобного
фактора роста 1 типа, но и
ности) rs10149689, rs12050077 жизни (и гормона щитовид- уровень гормонов щитовид-
и rs4704397 связаны с по- ной железы, в частности), ной железы и могут создать
вышенным уровнем ТТГ у тем лучше организм развива- эффект субклинического
долгожителей (ашкеназов и ется, но при этом чрезмерно гипотиреоза [231].
итальянцев) и их потомков расходует свои ресурсы. А в
[236, 237]. итоге во второй половине ВЫВОДЫ
В 2013 году французские жизни быстрее стареет. На- Существует два патологи-
ученые опубликовали боль- оборот, чем ниже в первой ческих состояния щитовид-
шой обзор, в котором пред- половине жизни уровень ной железы: повышенная
положили, что старение тироксина и некоторых выработка гормонов (ги-
характеризуется изменением других гормонов, тем менее пертиреоз) и пониженная
гормонального фона, в том «эффективно» организм раз- (гипотиреоз). В первом слу-
числе сокращением уровня вивается. Однако, находясь в чае уровень тиреотропного
гормонов роста, гормона щи- таком экономичном режиме гормона понижен (менее
товидной железы и др. Чем в первой половине жизни, 0,4 мЕд/л), во втором — повы-
выше уровень и активность организм сберегает ресурсы, шен (более 4,5 мЕд/л). Сей-
гормонов в раннем периоде а в результате медленнее час принято выделять еще
83
одно состояние, при котором у генетически предрасполо- механизмом для предотвра-
уровень тиреотропного гор- женных людей. Поэтому врач щения разрушающих про-
мона находится в диапазоне должен назначать йодсодер- цессов в пожилом возрасте и
4,6–10 мЕд/л при нормальном жащие препараты строго снижает смертность. 
уровне тироксина — субкли- индивидуально для каждого
нический гипотиреоз. пациента. Оптимальные значения ТТГ:
Гипертиреоз принято ле- Субклинический гипотиреоз женщины 21–65 лет — 0,4–
чить либо хирургически, лечения не требует, если в 4,5 мЕд/л (необходим контроль
либо тиреостатиками (пре- крови нет маркеров аутоим- уровня ЛПНП, маркеров воспа-
паратами, блокирующими мунных заболеваний и уров- ления, АТ-ТПО и АТ-ТГ, если ТТГ
выработку гормонов щито- ни ЛПНП и воспалительных выше 1,5 мЕд/л);
видной железы). Гипотиреоз маркеров в норме. Крайне мужчины 21–65 лет — 0,4–
лечат в зависимости от его мало данных о негативных 4,5 мЕд/л (необходим контроль
причины: если понижена влияниях этого состояния на уровня ЛПНП, маркеров воспа-
выработка гормона из-за организм человека. Ученые ления, АТ-ТПО и АТ-ТГ, если ТТГ
патологических изменений сходятся во мнении, что ле- выше 1,9 мЕд/л);
железы, то применяют за- чить следует только клини- женщины и мужчины старше
местительную гормональную ческий гипотиреоз при ТТГ 65 лет — 0,4–7,15 мЕд/л (необхо-
терапию левотироксином ≥10 мЕд/л. дим контроль уровня ЛПНП, мар-
или трийодтиронином, а если Множество исследований керов воспаления, АТ-ТПО и АТ-
гипотиреоз возник из-за хро- показывает, что субклини- ТГ, если ТТГ выше 4,5 мЕд/л).
нического недостатка йода, ческий гипотиреоз связан с Нормы ТТГ у беременных и жен-
то стараются его восполнить чрезвычайным долголети- щин, которые планируют завести
потреблением йодсодержа- ем как у животных, так и у детей, определяет врач.
щих продуктов, например людей. При субклиническом Норма свободного тироксина Т4
йодированной соли. При этом гипотиреозе снижено коли- у взрослых 11,5–22,7 пмоль/л;
следует помнить, что пере- чество гормонов щитовидной свободного Т3 2,8–6,45 пмоль/л;
дозировка йода грозит ауто- железы (в пределах нормы) отношение Т3/Т4 у мужчин —
иммунным тиреоидитом и и замедлен метаболизм, что 0,28–0,41, у женщин — 0,27–0,37.
раком щитовидной железы может служить адаптивным

84
8-oxo-dGn —
МАРКЕР ПОВРЕЖДЕНИЯ ДНК И ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

8-ОКСО-2′-ДЕЗОКСИГУА­ ского кода) входят азотистые ся изменения, называемые


НОЗИН (8-охо-dGn) — окис- основания: гуанин, тимин, мутациями. Так, сотрудники
ленное производное дезокси- аденин и цитозин. ДНК в Университета Ливерпуля
гуанозина, образующееся при процессе жизнедеятельности (Великобритания) в 2011 году
повреждении ДНК в резуль- организма постоянно под- пришли к заключению, что
тате окислительного стресса вергается действию окисли- накопление повреждений
(рис. 57). тельного стресса. С возрас- ДНК с возрастом является
Как известно, в состав моле- том из-за окислительного одной из основных причин
кулы ДНК (нашего генетиче- стресса в ДНК накапливают- старения [319].

O O O

N N N
NH NH NH
HO
O
H
N N NH2 N N NH2 N N NH2
HO HO HO
O
OH· O –е,– +Н+ O

HO HO HO
Дезоксигуанозин (dGsn) С8-ОН радикал 8-oxo-dGn

Рис. 57. Образование 8-оксо-2’-дезоксигуанозина в результате реакции 2’-оксигуанозина с гидроксилрадикалом

85
Поскольку гуанин обладает фермента, отвечающего за меньше, поскольку ДНК у них
самым низким среди при- восстановление структуры быстрее необратимо разру-
родных азотистых оснований ДНК) и более высокое значе- шается [320].
потенциалом ионизации (то ние маркера повреждения Французские ученые еще
есть легче остальных обра- ДНК 8-oxo-dGn. Такие люди в 1998 году показали, что в
зует ионы), то он наиболее могут состариться буквально лимфобластах долгожителей
подвержен таким повреж- за 2 года, внешние проявле- (100 лет и старше), наоборот,
дениям. Это дает возмож- ния этого можно видеть на значительно выше актив-
ность использовать 8-оксо-2′- фотографиях одного и того ность PARP1, чем в клеточ-
дезоксигуанозин как маркер же человека в возрасте 24 и ных линиях молодых людей
повреждения ДНК, а следова- 26 лет (рис. 58) [321]. (от 20 до 70 лет). То есть чем
тельно, и старения [320]. Активность ядерного фер- выше уровень фермента, вос-
Канадскими учеными в 2003 мента PARP1, связывающе- станавливающего ДНК, тем
году было показано, что гося с участками разрыва больше продолжительность
люди с синдромом Вернера ДНК и «ремонтирующего» ее, жизни [322].
(прогерией взрослых), кото- возрастает в 500 раз и более. В клетках людей в возрасте
рые быстро стареют, имеют Показано, что мыши с дефи- от 69 до 75 лет содержание
дефицит PARP1 (ядерного цитом PARP1 живут гораздо PARP1 и PARP2 уменьшается в
2 раза по сравнению с людь-
ми в возрасте от 19 до 26 лет.
100 Окислительное поврежде-
ние ДНК влияет на процесс
Количество здоровых мышей, %

80 старения и некоторые его


проявления, такие как укоро-
60 чение теломер и репликатив-
24 года ное старение. PARP участвует
40
во многих молекулярных и
клеточных процессах, вклю-
чая опознавание поврежде-
20 33 мыши дикого типа
38 мышей с дефицитом PARP1 ний и восстановление ДНК,
модификацию хроматина,
4 8 12 16 20 транскрипцию и механизмы
26 лет Возраст, месяцы гибели клеток. Исследова-
Рис. 58. Человек с синдромом Рис. 59. Продолжительность жизни мышей в зависимости ния показали, что в клетках
раннего старения от активности фермента PARP1 в ядре клеток
здоровых долгожителей спо-
86
собность к восстановлению
поврежденной окислитель- 800

ным стрессом ДНК и уровень 700 Слон


экспрессии генов PARP были Горила
Человек
600
примерно одинаковыми, а у

Активность PARP, пмоль
пожилых людей, страдающих 500

заболеваниями, связанными 400 Лошадь


Корова
со старением, эти показатели 300 Морская Свинья
были значительно снижены. свинка Овца Осел
200
Данные говорят о том, что Карлик
шимпанзе
эти эпигенетические моди- 100 Мартышка
Крыса Кролик
фикации важны в регуляции 0
процессов старения у людей 0 20 40 60 80 100 120
Максимальная продолжительность жизни, годы
и они, скорее всего, сохраня-
ются у здоровых долгожите- Рис. 60. Связь уровня PARP с максимальной продолжительностью жизни вида
лей [323].
Связь более высокого уровня повреждение ДНК влияет дикого типа. У таких мышей
PARP1 в лейкоцитах с более и на внешние проявления геномных повреждений с
высокой максимальной про- старения. возрастом накапливалось
должительностью жизни на- Защита ДНК клеток, ответ- гораздо меньше, что также
блюдается не только в рам- ственных за рост волос и их можно увидеть по маркеру
ках одного вида. Чем выше пигментацию, является дей-
в среднем уровень PARP1 у ственной стратегией пред-
млекопитающих одного вида, упреждения поседения и по-
тем дольше у данного вида тери волос с возрастом [324].
продолжительность жизни В 2013 году в Италии было
(рис. 60) [321]. проведено исследование,
Ученые Токийского универ- показывающее, что белок
ситета медицины и стомато- MTH1 участвует в «ремонте»
логии показали, что старение повреждений ДНК и РНК, а
волосяного фолликула и повышение генетической
потеря волос также связаны экспрессии MTH1 увеличива-
с повреждением ДНК ство- ет продолжительность жиз-
ловых клеток волосяных ни у трансгенных мышей на Рис. 61.
Мужчина с алопецией и сединой
фолликулов. Таким образом, 22% по сравнению с мышами
87
повреждения ДНК 8-oxo-dG, этом сокращение на 30% ка- рением процессов старения
который имеет более низкие лорий в питании продлевает человека, связаны с нару-
значения у пожилых транс- жизнь таких мышей в 3 раза шением «ремонта» ДНК. Это
генных животных с повы- (рис. 59) [326]. позволяет предположить,
шенной экспрессией гена Гетеродимер Ku важен для что повышенные уровни
MTH1 (рис. 62) [325]. обеспечения долгожитель- повреждения ДНК ускоряют
Существует множество меха- ства у мышей. Животные, процессы старения и разви-
низмов «ремонта» ДНК. И все нокаутные по гену Ku70 тие заболеваний, связанных
они значительно изменяют (Ku70-/-), живут примерно с возрастом, включая онколо-
продолжительность жизни в 2 раза меньше обычных, гические. Повышенные уров-
и скорость старения. Приве- при этом также наблюда- ни повреждений ДНК могут
дем еще несколько примеров. ется увеличение повреж- запускать клеточные сиг-
Так, у мышей с нокаутом гена дений ДНК с повышением нальные пути таких процес-
Ercc1 (Ercc1∆/-) выявляются маркера повреждения сов, как апоптоз, что приво-
многочисленные признаки ДНК 8-oxo-dGn. Синдромы, дит к быстрому истощению
ускоренного старения. При сопровождающие­ся уско- стволовых клеток и ускоря-
ет старение. Генетические
исследования механизмов
100
восстановления (репарации)
ДНК мышей подтвердили
80
это, а также показали, что
нарушение «ремонта» ДНК
Выживаемость, %

60
при вырезании нуклеотид-
ных последовательностей и
40
негомологичном соединении
концов напрямую связаны с
20 hMTH1-Tg фенотипами преждевремен-
wt ного старения. Возникает
0 вопрос, влияет ли улучшение
500 600 700 800 900 1000 1100 1200
репарации ДНК на увеличе-
Дни
22% ние видовой продолжитель-
Рис. 62. Связь продолжительности жизни с уровнем белка MTH1 : ности жизни. Некоторые
wt — дикий тип мышей (wild type); hMTH1-Tg — мыши с повышенной экспрессией MTH1. исследователи полагают, что
Мыши hMTH1-Tg живут дольше. Их медианная продолжительность жизни была на 4 месяца, различия клеточных меха-
или на 15,7%, больше, чем у мышей дикого типа (914 против 790 дней)
низмов в ответ на поврежде-
88
ние ДНК определяют раз-
40 60
личную продолжительность Гиппокамп Печень

8-oxo-dG индекс

8-oxo-dG индекс
жизни видов. Таким образом, 30
40
повреждение ДНК играет 20
огромную роль в процессах 10
20

долгожительства, возможно, 0 0
через механизмы наруше- 1 3 9 12
Возраст, месяцы
16 1 3 9 12
Возраст, месяцы
16

ния функций клеток и их


разрушения, однако вопрос 15
Почки
60

8-oxo-dG индекс
8-oxo-dG индекс
понимания и управления 10 50 Семенники
системами восстановления и 5 40
ответа на повреждение ДНК 0 20
остается нерешенным [327]. 0
В эксперименте замеряли 1 3 9 12 16 1 3 9 12 15 30
Возраст, месяцы Возраст, месяцы
маркер повреждения ДНК
и окислительного стресса 4 В моче Гиппокамп
8-oxo-dG индекс

0,1

8-oxo-dG индекс
8-oxo-dGn в различных орга- 3 0,08 Короткоживущие мыши
Долгоживущие мыши
0,06
нах и системах крыс (рис. 63). 2
0,04
1
В гиппокампе крыс в воз- 0,02
0 0
расте 16 месяцев (что соот- 1 3 9 12 15 30 1 4 8 12
Возраст, месяцы Возраст, месяцы
ветствует 40 годам человека)
повышается скорость нако- Рис. 63. Маркер повреждения ДНК и окислительного стресса 8-oxo-dGn
пления повреждений ДНК. в различных органах и системах мышей
В печени, почках, семенниках
скорость повреждения ДНК количества мутаций. Повы- нормально живущих мышей.
и окислительного стресса шение в моче крыс маркера Мыши с ускоренным старе-
растет с возрастом. Особен- повреждения ДНК 8-oxo-dGn нием имеют раннее сниже-
но уровень маркера высок в в 16 месяцев связано с по- ние способности к обучению
моче у детенышей крыс и в вышением окислительного и ухудшение памяти. У более
возрасте 16 месяцев, посколь- стресса в процессе старения долгоживущих мышей на-
ку организм продолжает животных. В гиппокампе же копление 8-oxo-dGn не на-
расти. Во время роста клетки короткоживущих мышей блюдалось в таком раннем
быстро делятся, а ДНК бы- уже в 8 месяцев повыша- возрасте [328].
стрее создают копии новых ется маркер повреждения В 2018 году в Сычуаньском
ДНК, что ведет к повышению ДНК 8-oxo-dGn в отличие от университете и Националь-
89
вития возрастных заболева-
8-oxo-dGn/креатинин, мкмоль/моль 8 ний [329].
Мужчины Как же использовать 8-oxo-
Женщины
6 dGn для диагностики ста-
рения? Все просто. Если мы
сдаем анализ на 8-oxo-dGn и
4
затем что-то в жизни (лече-
ние, образ жизни, болезни)
2 способствует повышению
уровня 8-oxo-dGn в следую-
0 щем анализе, то, значит, эти
2–10 11–20 21–30 31–40 41–50 51–60 61–70 71–80 81–90 факторы вызвали усиление
Возраст, лет
окислительного стресса и
Рис. 64. Отношение 8-oxo-dGn/креатинин в зависимости от пола и возраста. увеличили количество по-
Отношение 8-oxo-dGn/креатинин (мкмоль/моль) у мужчин составляло
1,3 ± 0,49 мкмоль/моль в группе от 21 до 30 лет, постепенно увеличивалось с возрастом вреждений ДНК, а следова-
и имело максимальное значение 2,07 ± 0,69 мкмоль/моль в группе от 81 до 90 лет. тельно ускорили старение
Та же тенденция была обнаружена у женщин: отношение составляло
1,62 ± 0,40 мкмоль/моль в группе от 11 до 20 лет и резко увеличивалась организма. Если человек
до 3,12 ± 1,20 мкмоль/моль в группе от 81 до 90 лет входит в группу высокого
риска развития возрастных
ном центре геронтологии возрастными изменениями. заболеваний, необходимо ве-
(Китай) исследовали 1228 Наблюдалось возрастное сти тщательный мониторинг
здоровых людей (613 муж- увеличение значения 8-oxo- здоровья, что позволит вовре-
ского пола и 615 женского dGn с возрастом, начиная мя обнаружить и остановить
пола) в возрасте 2–90 лет. с 40–50-летнего возраста их. Хотя есть нюансы: если
Китайские ученые поставили (рис. 64). Поскольку этот по- в организме уже имеются
задачу найти молекулярный казатель легко измерить в раковые клетки, неспецифи-
биомаркер физиологиче- моче, исследователи пришли ческое снижение 8-oxo-dGn
ского возраста в отличие от к заключению, что 8-oxo-dGn может способствовать увели-
хронологического, что важно может быть потенциальным чению их выживаемости.
с точки зрения клиниче- биомаркером для определе-
ского использования. При ния физиологического воз- Оптимальное значение
этом оценивали связь между раста человека и выявления уровня 8-oxo-dGn в крови —
8-oxo-dGn и полом, а также лиц с высоким риском раз- 0,1–0,3 нг/мл.

90
КАК ЗАМЕДЛИТЬ СТАРЕНИЕ

МАРКЕРЫ СТАРЕНИЯ мож- наследственных видов рака и иметь возможность управ-


но проверить практически в другие. лять собственным старением.
любой лаборатории. Конечно, Тем не менее здесь уже пред- А вот как это сделать, будет
современные исследовате- ставлена достаточно инфор- подробно разобрано в следу-
ли предлагают значитель- мативная панель важных ющей книге. Какие же меры
но больше таких маркеров. маркеров старения.  Теперь, можно принять самостоя-
Однако нам еще предстоит вооружившись новыми тельно после консультации
понять, как их можно ис- знаниями, каждый может со своим лечащим врачом?
пользовать на практике, по- пойти и сдать анализы крови
скольку на сегодняшний день или, например, сделать УЗИ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
недостаточно исследований, артерий. Может оказаться, Бег трусцой в течение 150
подтверждающих их эффек- что какие-либо значения не минут в неделю снижает
тивность и безопасность для соответствуют приведенным систолическое артериальное
человека. В будущих изда- в данном издании нормам, давление на 4,8 мм рт. ст., а
ниях будут более подробно что будет свидетельствовать диастолическое артериаль-
рассмотрены маркер старе- о повышении вероятности ное давление на 3,19 мм рт. ст.
ния мышечной ткани GDF11, преждевременной смерти от [238].  10 000 шагов в сутки
интерлейкин-8, различные возрастзависимых заболева- снижают систолическое и
маркеры метилирования, ний. Но не стоит паниковать: диастолическое артери-
а также мутации в генах, именно для этого и следует альное давление [239, 240, 241,
повышающие риск опасных знать эти значения, чтобы 242, 243, 244]. Избавление от

91
хронического стресса пред- жает артериальное давление Хронический дефицит маг-
упреждает повышение ар- [251, 252, 253, 254, 255]. Оптимиза- ния в сыворотке крови
териального давления [245]. ция потребления соли (учи- (<0,75 ммоль/л) ассоцииру-
Регулярная практика меди- тывая, что и недостаток, и ется с повышенным риском
тации снижает систоличе- избыток ее приводят к нега- гипертонии [268, 269].
ское артериальное давление тивным последствиям) сни-
на 4,9 мм рт. ст. [246]. Сон в жает артериальное давление ИНДЕКС МАССЫ ТЕЛА
течение пяти и менее часов в [256, 257, 258, 259]. Регулярное Бег трусцой в течение 150
сутки повышает артериаль- потребление алкоголя мо- минут в неделю и умеренные
ное давление у пациентов в жет поднимать артериаль- тренировки мышц позво-
возрасте 32–59 лет [247, 248]. ное давление и вызывать ляют эффективно снижать
Десять недель низкокалорий- гипертоническую болезнь у ИМТ [238].
ного питания (сокращение 16% населения [260]. Потре- Диета, имитирующая го-
калорий на 20%) приводит бление помидоров снижает лодание, позволяет терять
к снижению систолического систолическое артериальное ежемесячно по 2 кг лишнего
артериального давления со давление на 5,66 мм рт. ст. жира [136]. Кетогенная диета
124 до 111  мм рт. ст., а диас­ [261, 262]. Контролируемые (низкоуглеводная диета с вы-
толического артериально- голодания обращают вспять соким содержанием жиров
го давления с 79 до 74 мм гипертоническую болезнь и умеренным содержанием
рт. ст. [249]. Уменьшение веса 3 степени [263]. белков) также снижает ин-
тела всего на 7,7 кг снижает Прием 10 граммов инулина в декс массы тела [270]. 
систолическое артериальное сутки (например, три чайные Прием метформина (препа-
давление на 6,5 мм рт. ст. [250]. ложки растворимого цико- рата для лечения сахарного
Растет количество исследо- рия) через 8 недель снижает диабета 2 типа) позволяет
ваний, показывающих связь артериальное давление [264, терять в среднем около 1–2 кг
между употреблением про- 265, 266]. Употребление вита- веса тела в год [271]. Имеются
дуктов с высоким гликеми- мина B6 немного снижает противопоказания, рекомен-
ческим индексом и высоким артериальное давление, по- дуется использовать только
артериальным давлением. скольку метаболит витамина после консультации с врачом.
Женщины, которые пьют B6 (пиридоксаль-5’-фосфат)
один стакан сладкого на- участвует в регулирова- ЧАСТОТА
питка в сутки, имеют бо- нии транспорта кальция в СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
лее высокое артериальное клетку и, вероятно, играет Длительные тренировки на
давление, а замена сладких важную роль в контроле выносливость (20 минут в
напитков на несладкие сни- артериального давления [267]. день при частоте сердечных
92
сокращений 60–80% от мак- чение 4–6 месяцев позволяют мышей [82]. Лечение больных
симального значения) сни- снизить уровни глюкозы и сахарным диабетом 2 типа
жают ЧСС в покое и смерт- инсулина, а также индекс метформином снижает
ность [12]. инсулинорезистентности уровень интерлейкина-6 [85]. 
Частоту сердечных сокраще- HOMA [280]. Антибиотик доксициклин в
ний можно также снижать Для снижения количества дозе 40 мг в сутки [284] и про-
лекарствами по назначению инсулина в крови эффектив- пранолол снижают количе-
врача, например бета-адре- ны похудение [178] и прием не- ство интерлейкина-6 [88].
ноблокаторами [272]. которых препаратов, напри-
мер верапамила (блокатора СКОРОСТЬ КЛУБОЧКОВОЙ
АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРАЗА кальциевых каналов) и про- ФИЛЬТРАЦИИ
Регулярный бег трусцой пранолола (бета-адренобло- Диета, имитирующая голо-
в течение 3–5 лет сокраща- катора) возможен только под дание, повышает скорость
ет количество АЛТ в кро- наблюдением врача [63, 281]. клубочковой фильтрации
ви с 66,3(+/–38,3) Ед/л до (СКФ), по крайней мере, у
39,6(+/–22,9) Ед/л [273]. ИНТЕРЛЕЙКИН-6 мышей [136].
Сульфорафан из брок- Бег трусцой три раза в неде- Также улучшает функцию
коли при употреблении лю в течение шести месяцев почек при почечной недо-
100–200 граммов в сутки снижает уровень интерлей- статочности сульфорафан из
снижает уровень АЛТ [274, 275]. кина-6 [282]. капусты брокколи, если ее
Метформин, аспирин и тау­ Ежедневное употребле- употреблять в свежем виде
рин понижают количество ние помидоров [283], а так- по 100–200 граммов в сут-
АЛТ [276, 277, 278, 279]. Прием пре- же сульфорафан из брок- ки [285].
паратов необходимо прово- коли при употреблении Приём телмисартана (пре-
дить только после консульта- 100–200 граммов капусты парата для лечения гиперто-
ции с врачом. в сутки снижают уровень нии) может приостановить
интерлейкина-6 [88].    прогрессию диабетической
ИНДЕКС Прием любых препаратов нефропатии или обратить ее
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ HOMA без консультации с врачом вспять [286, 287, 288]. Возмож-
Ходьба или бег интенсивно- строго противопоказан. но только под наблюдением
стью 60% от максимально- Терапевтические дозы аспи- врача.
го потребления кислорода рина могут снижать коли-
четыре раза в неделю, а чество вырабатываемого МОЧЕВАЯ КИСЛОТА
также сокращение питания интерлейкина-6, по крайней Три-четыре беговые трени-
на 400–600 ккал в сутки в те- мере, в культурах клеток и у ровки по 60 минут в неделю
93
снижают уровень мочевой чение 3–4 недель уменьшает немного снижает концентра-
кислоты [289]. Однако медлен- концент­рацию ИФР-1 [295, 296]. цию СРБ [304, 305].
ный бег на 8 км летом при Прием глюкозамина сульфа-
температуре воздуха 24,9– та (препарата для лечения ЛИПОПРОТЕИНЫ
27,8 °С повышает количество остеоарт­роза, 1500 мг в сут- Бег или ходьба на 25–30 км
мочевой кислоты, повышен- ки) также снижает уровень суммарно в неделю повыша-
ная концентрация мочевой ИФР-1 [297]. ет уровень ЛПВП [306].
кислоты держится 5 часов, а Чтобы снизить уровень
потом возвращается к нор- С-РЕАКТИВНЫЙ ЛПНП, необходимо [306]:
ме. Бег же при температу- БЕЛОК • употреблять оливковое
ре 5,9–11,4 °C уровень мочевой Бег трусцой в течение 4–6 масло (доля его жиров мо-
кислоты не повышает [290]. месяцев в сочетании с со- жет составлять 15–20% от
Умеренное употребление кращением потребления общего потребления кало-
кофе (2–3 чашки в сутки) не- калорий на 400–600 ккал рий при доле всех жиров —
много задерживает образова- в сутки снижает уровень 25–35%);
ние мочевой кислоты  [291, 292]. С-реактивного белка [280]. • сделать упор в питании на
Цитрат магния (300–400 мг А дефицит сна повышает его пищевые волокна, при-
элементарного магния в сут- количество [298, 299]. сутствующие в бобовых,
ки) снижает уровень мочевой Низкокалорийное питание, овощах и цельных злаках;
кислоты [293].  похудение и диета, имити- • употреблять пищу с низ-
рующая голодание, снижа- ким гликемическим ин-
ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ют уровень C-реактивного дексом;
ФАКТОР РОСТА 1 ТИПА белка [90, 178]. Сульфорафан • 2–3 раза в неделю есть
Безопасный, но эффективный из сырой капусты брокколи рыбу;
способ снизить количество (100–200 граммов в сутки) • избегать жареного;
ИФР-1 в крови — это диета, или фильтрованный кофе • избегать повышения ин-
имитирующая голодание [136]. (1–2 чашки в сутки, не более) декса массы тела выше
Снижение белка в рацио- также понижают количество 25 кг/м2;
не также снижает уровень СРБ [300, 301, 302]. • ежедневно употреблять на-
ИФР-1 [294]. Чем выше в плазме крови питок цикория [307].
Применение любых препа- уровень витамина B6, тем Статины (принимают только
ратов рекомендуется толь- ниже уровень С-реактивного по назначению врача) снижа-
ко после консультации с белка [303]. Лечение телми- ют уровень ЛПНП, а также су-
врачом. Прием метформина сартаном (возможно только щественно уменьшают смерт-
(500 мг 3 раза в сутки) в те- под наблюдением врача) ность и риск ИБС и инсульта
94
во всех возрастных группах, тить потребление быстрых ТОЛЩИНА
независимо от уровня арте- углеводов (джемы, сладости, КОМПЛЕКСА
риального давления [157]. мед, сухофрукты) до 5% от ИНТИМА–МЕДИА
калорийности рациона [310]. Бег трусцой в течение 5–6 ча-
ГЛИКИРОВАННЫЙ Употребление напитка из сов в неделю на протяжении
ГЕМОГЛОБИН цикория (три чайные лож- 12 месяцев вызывает регресс
Бег трусцой 150 минут в не- ки сухого порошка в сутки) большей части коронарной
делю снижает уровень гли- через 8 недель уменьшает бляшки [179].
кированного гемоглобина не концентрацию гликирован- У людей с ожирением по-
хуже, чем интенсивная саха- ного гемоглобина в крови на теря веса (–16 кг) уменьшает
роснижающая лекарственная 10,5%. Диета, имитирующая толщину КИМ на 0,03 мм за
терапия [308]. голодание, также снижает 2 года [177]. Длительное низко-
Для сокращения количества уровень гликированного калорийное питание (в тече-
гликированного гемоглобина гемоглобина [136]. Сульфора- ние нескольких лет) снижает
в крови нужно исключить фан из капусты брокколи толщину КИМ артерий на
из рациона все жареное, при употреблении брокколи 40% [178].
печеное и копченое. Осо- по 100–200 граммов в сутки Трехмесячный совместный
бенно если это жареные понижает количество глики- курс телмисартана (20–
или запеченные продукты рованного гемоглобина [311, 40 мг) и розувастатина (для
животного происхождения 312, 313]. понижения уровня ЛПНП,
или с содержанием большого Прием телмисартана, ви- 20 мг) снижает толщину
количества жира, посколь- тамина B6 или метформина КИМ на 0,05 мм у больных
ку такая пища содержит снижает уровень гликиро- гипертонической болезнью
много конечных продуктов ванного гемоглобина [314, 315, [318]. Прием любых медицин-
гликирования, которые  по- 316, 317]. Имеются противопо- ских препаратов следует
вышают уровень гликиро- казания, прием возможен производить под наблюде-
ванного гемоглобина [309]. только под наблюдением нием врача.
Также необходимо сокра- врача.

95
96
ПОСЛЕСЛОВИЕ

ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ Но в медицине широко Да, на данном этапе развития


СТАРЕНИЯ очень актуальна применяют также и симп­ науки этиологическое лече-
и находится на начальном томатическое лечение, прово- ние старения невозможно,
этапе своего развития. димое при невозможности, в поскольку не изучена причи-
В медицине существует не- силу разных причин, проведе- на старения; мы можем лишь
сколько подходов к лечению ния этиотропной и патогене- делать попытки отследить па-
заболеваний. Конечно, иде- тической терапии. Оно заклю- тогенетические механизмы.
альным вариантом является чается в снятии симптомов Это тоже пока до конца не
воздействие на первопри- заболевания и, как правило, сделано, потому что старение
чину — этиотропное лече- используется в дополнение к слишком сложно и многофак-
ние. Оно используется, когда первым двум видам лечения. торно, в нем задействовано
причина точно известна, Довольно долгое время чело- огромное количество биохи-
доказана, найдены способы вечество больше использова- мических и физиологических
ее устранить. ло именно последний вид те- процессов, взаимовлияние
Второй вид — патогенетиче- рапии, поскольку состояние которых требует изучения.
ское лечение, когда терапия науки было таково, что лече- Все это не означает, что сей-
направлена на механизмы ние подбиралось эмпириче- час не нужно совсем ничего
развития заболевания и най- ским путем. На сегодняшний делать, если уже есть какие-
дены способы воздействия день в медицине вполне то данные и можно их ис-
на них. Патогенетическое официально используются пользовать.
лечение используют при не- все эти виды терапии. Но вот Авторы не ставят перед со-
возможности этиотропной прямо сейчас люди стареют и бой задачу определения био-
терапии. надо как-то реагировать. логического возраста челове-
97
ка, поскольку мы не видим в мы уже сейчас можем от- К примеру, с одной сторо-
такой работе практической слеживать эти изменения и ны, активность ядерного
пользы. Наша цель в борьбе пытаться регулировать их. фермента PARP1 (который
со старением — максималь- Существуют маркеры, под- отвечает за восстановление
ное увеличение ожидаемой держивая уровень которых ДНК) в лейкоцитах клеток
продолжительности жизни. в диапазоне определенных коррелирует с максимальной
Для этого мы хотим выявить значений, присущих человеку продолжительностью жизни
наиболее важные параме- в молодом возрасте, можно вида [321]. С другой стороны,
тры, которые изменяются сохранить или улучшить со- PARP1 защищает от поломок
в процессе старения, найти стояние здоровья, продлить также ДНК раковых клеток, в
их оптимальные уровни и жизнь и замедлить старение. результате повышения PARP1
научиться удерживать био- Именно на них и акцентиро- может развиться онкологи-
химические и физиологиче- вано наше внимание в дан- ческое заболевание. В по-
ские показатели в пределах ном издании. следние годы ученые прихо-
этих значений. Мы начинаем Однако есть и такие маркеры, дят к выводу, что временное
с базового уровня, и очевид- которые являются лишь пока- или точечное подавление
но, что диагностика старения зателями старения. Изменяя PARP можно использовать
будет совершенствоваться с их, мы не продлим жизнь и для профилактики рака [332].
каждым годом. даже можем сократить ее. Другой пример — дегидро­
Перед современной наукой В диагностику старения це- эпиандростерон (DHEA) —
пока больше вопросов, чем лесообразно включать марке- полифункциональный сте-
ответов, еще предстоит от- ры, воздействуя на которые роидный гормон, выработка
крыть глубинные механизмы можно замедлить старение и которого в организме с воз-
или их комплексы, запу- продлить жизнь, либо кос- растом снижается. Возраст-
скающие процесс старения венно указывающие на при- ное снижение секреции
организма, а также факторы, чины старения, которыми DHEA, наблюдаемое также у
влияющие на него. Однако можно управлять. Поскольку долгожителей, не считает-
уже сегодня накоплено до- организм представляет собой ся негативным фактором в
статочно много информации сложную многофакторную отношении успешного старе-
об изменениях биохимиче- систему, необходимо учиты- ния в сравнении со здоровы-
ских и физиологических по- вать многообразные взаимо- ми пожилыми людьми [333].
казателей организма в про- действия и взаимовлияние Кросс-секционные исследо-
цессе старения, а также при его составляющих. Это требу- вания показывают, что более
заболеваниях, сопровождаю- ет продолжения исследова- низкие уровни DHEA связаны
щих старение. Следовательно, ний в этой области. с сердечно-сосудистыми, ког-
98
нитивными и сексуальными зы показывают, что, если в тенциальный вред лечения
нарушениями у женщин, процессе старения уровень тестостероном даже мужчин
однако его искусственное по- тестостерона становится с гипогонадизмом (понижен-
вышение не снижает смерт- ниже 10–12 нмоль/л, это по- ной выработкой мужских
ность и не замедляет старе- вышает смертность. Если половых гормонов) [349].
ние [334]. Вполне возможно, же содержание тестостеро- Еще одним ярким примером
что смертность при более на не ниже этого значения, может служить такой по-
низком уровне этого гормона специально повышать его казатель, как гормон роста.
может быть выше от других инъекциями тестостерона Уровень гормона роста по-
причин старения, а DHEA не стоит. Уровень гормона нижается с возрастом, его
может быть маркером этих может повыситься, если че- повышение дает временное
процессов, но не причиной. ловек начнет вести правиль- преимущество, способству-
Многие веб-сайты продвига- ный образ жизни, избавится ет улучшению регенерации
ют DHEA как омолаживаю- от лишнего веса и будет хрящевой ткани суставов
щее средство, а в некоторых хорошо высыпаться. Неце- и пр. У людей с сильно по-
странах его продают как БАД. лесообразно и даже опасно ниженным содержанием в
Последние клинические ис- проводить заместительную крови этого гормона повы-
пытания добавок DHEA не гормональную терапию (ЗГТ) шался уровень «плохого»
смогли показать какой-либо тестостероном человеку холестерина ЛПНП, индекс
их пользы для здоровья жен- без явных показаний (когда массы тела, а также риск
щин в постменопаузе [334], уровень тестостерона ниже смертности от сердечно-со-
[335], даже есть данные, что нормы вследствие заболева- судистых заболеваний, сни-
при их использовании повы- ний яичек, гипофиза и др.). жался «хороший» холестерин
шается риск развития рака При лечении тестостероном ЛПВП. При этом состоянии
[336], [337], [338], [339]. существует серьезный риск было предложено использо-
В процессе старения также для здоровья, в особенности вать заместительную гормо-
происходит снижение уров- для сердечно-сосудистой и нальную терапию, началась
ня мужского полового гормо- нервной систем, системы пропаганда антивозрастной
на тестостерона. Правильно свертывания крови, поэто- терапии гормоном роста. И
ли поступают те, кто делает му терапию можно прово- хотя такое лечение улучша-
себе инъекции тестестерона дить строго по назначению ло показатели холестерина
для продления молодости? и под контролем врача [345], и способствовало снижению
Дело в том, что тестостерон [346], [347], [348]. В 2016 году массы тела, его влияние
ускоряет старение [340], [341], было проведено исследова- на смертность до конца не
[342], [343], [344]. Мета-анали- ние, которое показало по- определено. Оказалось, что
99
животные с дефицитом сильно пониженным содер- жительность у возрастных
рецепторов гормона роста жанием этого гормона [350]. пациентов [350].
либо самого гормона роста Исследование, проведенное в Таким образом, не все по-
живут дольше, повышен- 2014 году, показало, что при казатели маркеров старения
ные уровни гормона роста более низком уровне гормо- нужно приводить к исходно-
у животных коррелировали на роста в процессе старения му значению, свойственному
с повышением смертности. наблюдался более высокий молодому организму, прак-
Стоит заметить, что люди индекс массы тела, более вы- тическую ценность имеют
с акромегалией (при кото- сокий уровень холестерина только такие маркеры старе-
рой уровень гормона роста (выше ЛПНП, ниже ЛПВП), ния, которые позволяют нам
в крови повышен) имеют но более низкая смертность при их коррекции снижать
хорошие показатели холесте- и заболеваемость сердечно- смертность и замедлять ста-
рина, низкий индекс массы сосудистыми заболевания- рение либо косвенно указы-
тела, но в 2 раза большую ми. А заместительная тера- вают на другие его причины,
смертность, чем здоровые. пия гормоном роста с целью которыми можно управлять.
Смертность у таких больных продлить жизнь, наоборот, Именно такие маркеры мы
гораздо выше, чем у людей с может сократить ее продол- включили в данную книгу.

100
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. M. Law, N. Wald, J. Morris. (2003). Lowering blood pres- factors for mortality and hospitalization. Scand. J. Public
sure to prevent myocardial infarction and stroke: a new Health. 36, 169–176;
preventive strategy. Health Technol. Assess. 7; 8. Prospective Studies Collaboration. (2009). Body-mass
2. Prospective Studies Collaboration. (2002). Age-specific index and cause-specific mortality in 900 000 adults:
relevance of usual blood pressure to vascular mortality: collaborative analyses of 57 prospective studies. The
a meta-analysis of individual data for one million adults in Lancet. 373, 1083–1096;
61 prospective studies. The Lancet. 360, 1903–1913; 9. Katherine M. Flegal. (2005). Excess Deaths Associated
3. A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black, W.C. Cushman, L.A. With Underweight, Overweight, and Obesity. JAMA. 293,
Green et. al. (2003). Seventh Report of the Joint National 1861;
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treat- 10. James R. Cerhan, Steven C. Moore, Eric J. Jacobs, Cari
ment of High Blood Pressure. Hypertension. 42, 1206–1252; M. Kitahara, Philip S. Rosenberg et. al. (2014). A Pooled
4. Global Health Risks. Mortality and burden of disease at- Analysis of Waist Circumference and Mortality in 650,000
tributable to selected major risks. (2009). WHO; Adults. Mayo Clinic Proceedings. 89, 335–345;
5. Krishnan Bhaskaran, Ian Douglas, Harriet Forbes, 11. Bríain ó. Hartaigh, Heather G. Allore, Mark Trentalange,
Isabel dos-Santos-Silva, David A. Leon, Liam Smeeth. Gail McAvay, Stefan Pilz et. al. (2015). Elevations in time-
(2014). Body-mass index and risk of 22 specific cancers: varying resting heart rate predict subsequent all-cause
a population-based cohort study of 5·24 million UK mortality in older adults. Eur. J. Prev. Cardiolog. 22,
adults. The Lancet. 384, 755–765; 527–534;
6. Andrew Stokes, Samuel H. Preston. (2015). Smoking and 12. James B. Carter, Eric W. Banister, Andrew P. Blaber.
reverse causation create an obesity paradox in cardiovas- (2003). Effect of Endurance Exercise on Autonomic Con-
cular disease. Obesity. 23, 2485–2490; trol of Heart Rate. Sports Medicine. 33, 33–46;
7. Gunilla Ringbäck Weitoft, Mats Eliasson, Måns Rosén. 13. Karl Swedberg, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey
(2008). Underweight, overweight and obesity as risk S. Borer, Ian Ford et. al. (2010). Ivabradine and outcomes
101
in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo- 21. Masaki T, Matsuura T, Ohkawa K, Miyamura T, Okazaki I, Wata-
controlled study. The Lancet. 376, 875–885; nabe T, Suzuki T. (2006). All-trans retinoic acid down-regu-
14. Sarah E.R. Bailey, Obioha C. Ukoumunne, Elizabeth A. lates human albumin gene expression through the induction
Shephard, Willie Hamilton. (2017). Clinical relevance of of C/EBPbeta-LIP. Biochem J. 2006 Jul 15;397(2):345-53
thrombocytosis in primary care: a prospective cohort 22. H. Pasantes-Morales, C.E. Wright, G.E. Gaull. (1984). Pro-
study of cancer incidence using English electronic medi- tective Effect of Taurine, Zinc and Tocopherol on Retinol-
cal records and cancer registry data. Br. J. Gen. Pract. 67, Induced Damage in Human Lymphoblastoid Cells. The
e405–e413; Journal of Nutrition. 114, 2256–2261;
15. Paul B. Watkins, Neil Kaplowitz, John T. Slattery, Connie R. 23. Felipe Cabezas, Jonathan Lagos, Carlos Céspedes, Carlos
Colonese, Salvatore V. Colucci et. al. (2006). Aminotrans- P. Vio, Miguel Bronfman, María-Paz Marzolo. (2011). Mega-
ferase Elevations in Healthy Adults Receiving 4 Grams of lin/LRP2 Expression Is Induced by Peroxisome Prolifera-
Acetaminophen Daily. JAMA. 296, 87; tor-Activated Receptor -Alpha and -Gamma: Implications
16. D.G. Le Couteur, F.M. Blyth, H.M. Creasey, D.J. Handelsman, for PPARs’ Roles in Renal Function. PLoS ONE. 6, e16794;
V. Naganathan et. al. (2010). The Association of Alanine 24. Sander Kersten. (2008). Peroxisome Proliferator Ac-
Transaminase With Aging, Frailty, and Mortality. The tivated Receptors and Lipoprotein Metabolism. PPAR
Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Research. 2008, 1–11;
Medical Sciences. 65A, 712–717; 25. C. Janani, B.D. Ranjitha Kumari. (2015). PPAR gamma
17. Eran Elinav, Iddo Z. Ben-Dov, Elizabeth Ackerman, Alex- gene – A review. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical
ander Kiderman, Frida Glikberg et. al. (2005). Correlation Research & Reviews. 9, 46–50;
Between Serum Alanine Aminotransferase Activity and 26. Jin Lee, Eun Mi Hong, Dong Hee Koh, Min Ho Choi, Hyun
Age: An Inverted U Curve Pattern. Am. J. Gastroenterol- Joo Jang et. al. (2010). HMG-CoA Reductase Inhibitors
ogy. 100, 2201–2204; (Statins) Activate Expression of PPARα/PPARγ and ABCA1
18. Ian Ford, Simon P. Mooijaart, Suzanne Lloyd, Heather M. in Cultured Gallbladder Epithelial Cells. Dig. Dis. Sci. 55,
Murray, Rudi G.J. Westendorp et. al. (2011). The inverse 292–299;
relationship between alanine aminotransferase in the 27. Jin Lee, Aimee Tauscher, Dong Wan Seo, John F. Oram,
normal range and adverse cardiovascular and non-car- Rahul Kuver. (2003). Cultured gallbladder epithelial cells
diovascular outcomes. International Journal of Epidemiol- synthesize apolipoproteins A-I and E. American Journal of
ogy. 40, 1530–1538; Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 285,
19. E. Ramaty, E. Maor, N. Peltz-Sinvani, A. Brom, A. Grinfeld G630–G641;
et. al. (2014). Low ALT blood levels predict long-term 28. Peter Tontonoz, Bruce M. Spiegelman. (2008). Fat and
all-cause mortality among adults. A historical prospective Beyond: The Diverse Biology of PPARγ. Annu. Rev. Bio-
cohort study. European Journal of Internal Medicine. 25, chem. 77, 289–312;
919–921; 29. Maria-Chiara Corti. (1994). Serum Albumin Level and
20. William Marshall. (2010). Albumin (serum, plasma). As- Physical Disability as Predictors of Mortality in Older
sociation for Clinical Biochemistry UK; Persons. JAMA. 272, 1036;
102
30. Tomonori Okamura, Takehito Hayakawa, Atsushi Ho- with or without folic acid on cognitive function in older
zawa, Takashi Kadowaki, Yoshitaka Murakami et. al. people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized,
(2008). Lower Levels of Serum Albumin and Total Choles- placebo-controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 84, 361–370;
terol Associated with Decline in Activities of Daily Living 41. Anne-Mette Hvas, Svend Juul, Lise Lauritzen, Ebba Nexø,
and Excess Mortality in a 12–Year Cohort Study of Elderly Jørgen Ellegaard. (2004). No effect of vitamin B-12 treat-
Japanese. Journal of the American Geriatrics Society. 56, ment on cognitive function and depression: a randomized
529–535; placebo controlled study. Journal of Affective Disor-
31. Marie A. Bernard, Paul A. Nakonezny, T. Michael Kashner. ders. 81, 269–273;
(1998). The Effect of Vitamin B12Deficiency on Older 42. VITAL Trial Collaborative Group. (2003). Effect of vitamins
Veterans and Its Relationship to Health. Journal of the and aspirin on markers of platelet activation, oxidative
American Geriatrics Society. 46, 1199–1206; stress and homocysteine in people at high risk of demen-
32. Teodoro Bottiglieri. (2009). Folate, Vitamin B12, and Neuro- tia. J. Intern. Med. 254, 67–75;
psychiatric Disorders. Nutrition Reviews. 54, 382–390; 43. J.H. Kang, N. Cook, J. Manson, J.E. Buring, C.M. Albert,
33. Robert Clarke. (2008). B-vitamins and prevention of F. Grodstein. (2008). A trial of B vitamins and cognitive
dementia. Proc. Nutr. Soc. 67, 75–81; function among women at high risk of cardiovascular
34. C.C. Tangney, N.T. Aggarwal, H. Li, R.S. Wilson, C. De- disease. American Journal of Clinical Nutrition. 88,
Carli et. al. (2011). Vitamin B12, cognition, and brain MRI 1602–1610;
measures: A cross-sectional examination. Neurology. 77, 44. Paul S. Aisen. (2008). High-Dose B Vitamin Supple-
1276–1282; mentation and Cognitive Decline in Alzheimer Dis-
35. H.-X. Wang, A. Wahlin, H. Basun, J. Fastbom, B. Winblad, ease. JAMA. 300, 1774;
L. Fratiglioni. (2001). Vitamin B12 and folate in relation to 45. Ethan M. Balk. (2007). Vitamin B6, B12, and Folic Acid
the development of Alzheimer’s disease. Neurology. 56, Supplementation and Cognitive Function. Arch. Intern.
1188–1194; Med. 167, 21;
36. A. McCaddon, B. Regland, P. Hudson, G. Davies. (2002).  46. M.J. Burton, C.J. Doree. (2003). Ear drops for the removal
Functional vitamin B12 deficiency and Alzheimer dis- of ear wax;
ease. Neurology. 58, 1395–1399; 47. Reem Malouf, John Grimley Evans. (2008). Folic acid with
37. Vitamin B12. Fact Sheet for Health Professionals. (2016). or without vitamin B12 for the prevention and treatment of
National Institutes of Health (USA); healthy elderly and demented people. Cochrane Database
38. Oh R., Brown D.L. (2003). Vitamin B12 deficiency. Am. Fam. of Systematic Reviews;
Physician. 67, 979–986; 48. Yiting Zhang, Nathaniel W. Hodgson, Malav S. Trivedi,
39. N. Sethi, E. Robilotti, Y. Sadan. (2004). Neurological Mani- Hamid M. Abdolmaleky, Margot Fournier et. al. (2016). De-
festations Of Vitamin B-12 Deficiency. The Internet Journal creased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and
of Nutrition and Wellness. 2(1); Schizophrenia. PLoS ONE. 11, e0146797;
40. Eussen S.J., de Groot L.C., Joosten L.W., Bloo R.J., Clarke 48а. Neuronal amyloid-β accumulation within cholinergic basal
R., Ueland P.M. et al. (2006). Effect of oral vitamin B-12 forebrain in ageing and Alzheimer’s disease. Baker-Nigh
103
A., Vahedi S., Goetz E. et al. // Brain, Vol. 138, Issue 6, tion reduces cancer risk: results of a randomized trial.
2015, Pages 1722–1737. https://doi.org/10.1093/brain/ Am. J. Clin. Nutr. 85, 1586–1591;
awv024 26 February 2015 https://academic.oup.com/ 58. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D.
brain/article/138/6/1722/2847057. Washington (DC): National Academies Press, 2011;
49. C.C. Tangney, Y. Tang, D.A. Evans, M.C. Morris. (2009). Bio- 59. Dimitrios T. Papadimitriou. (2017). The Big Vitamin D
chemical indicators of vitamin B12 and folate insufficiency Mistake. J. Prev. Med. Public Health. 50, 278–281;
and cognitive decline. Neurology. 72, 361–367; 60. K.J. Ausk, E.J. Boyko, G.N. Ioannou. (2010). Insulin Resis-
50. Dale E. Bredesen. (2014). Reversal of cognitive decline: A tance Predicts Mortality in Nondiabetic Individuals in the
novel therapeutic program. Aging. 6, 707–717; U.S. Diabetes Care. 33, 1179–1185;
51. Johan Frederik Berg Arendt, Lars Pedersen, Ebba Nexo, 61. Gianluca Perseghin, Giliola Calori, Guido Lattuada,
Henrik Toft Sørensen. (2013). Elevated Plasma Vitamin B12 Francesca Ragogna, Erika Dugnani et. al. (2012). Insulin
Levels as a Marker for Cancer: A Population-Based Cohort resistance/hyperinsulinemia and cancer mortality: the
Study. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 105, Cremona study at the 15th year of follow-up. Acta Diabe-
1799–1805; tol. 49, 421–428;
52. Dilia Giuggioli, M. Colaci, G. Cassone, P. Fallahi, F. Lumetti 62. Zhu T.H., Yin W., Gao S.W. (2004). The effect of Ca2+ chan-
et. al. (2017). Serum 25-OH vitamin D levels in systemic nel blocker on insulin secretion in rat pancreatic islet
sclerosis: analysis of 140 patients and review of the litera- cells. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 43, 29–32;
ture. Clin. Rheumatol. 36, 583–590; 63. F. Baş, F. Darendeliler, D. Demirkol, R. Bundak, N. Saka, H.
53. R. Rizzoli, S. Boonen, M.-L. Brandi, O. Bruyère, C. Cooper et. Günöz. (1999). Successful Therapy with Calcium Chan-
al. (2013). Vitamin D supplementation in elderly or post- nel Blocker (Nifedipine) in Persistent Neonatal Hyperin-
menopausal women: a 2013 update of the 2008 recom- sulinemic Hypoglycemia of Infancy. Journal of Pediatric
mendations from the European Society for Clinical and Endocrinology and Metabolism. 12;
Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ES- 64. Claus Brandt, Bente K. Pedersen. (2010). The Role of
CEO). Current Medical Research and Opinion. 29, 305–313; Exercise-Induced Myokines in Muscle Homeostasis and
54. Cedric F. Garland, June Jiwon Kim, Sharif Burgette Mohr, the Defense against Chronic Diseases. Journal of Biomedi-
Edward Doerr Gorham, William B. Grant et. al. (2014). Me- cine and Biotechnology. 2010, 1–6;
ta-analysis of All-Cause Mortality According to Serum 65. Kaoru Tominaga. (2015). The emerging role of senescent
25-Hydroxyvitamin D. Am. J. Public Health. 104, e43–e50; cells in tissue homeostasis and pathophysiology. Pathobi-
55. Dimitrios T. Papadimitriou. (2017). The Big Vitamin D ology of Aging & Age-related Diseases. 5, 27743;
Mistake. J. Prev. Med. Public Health. 50, 278–281; 66. Yusuke Kanda, Mitsuhiko Osaki, Futoshi Okada.
56. Cedric F. Garland, Edward D. Gorham, Sharif B. Mohr, Frank (2017). Chemopreventive Strategies for Inflammation-
C. Garland. (2009). Vitamin D for Cancer Prevention: Related Carcinogenesis: Current Status and Future Direc-
Global Perspective. Annals of Epidemiology. 19, 468–483; tion. IJMS. 18, 867;
57. Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.R., 67. Che Dehai, Pan Bo, Tian Qiang, Shang Lihua, Liu Fang et.
Heaney R.P. (2007). Vitamin D and calcium supplementa- al. (2014). Enhanced invasion of lung adenocarcinoma
104
cells after co-culture with THP-1–derived macrophages disease: murine models and potential clinical applica-
via the induction of EMT by IL-6. Immunology Letters. 160, tions. Clin. Sci. 118, 641–655;
1–10; 77. David A. Raichlen, Gene E. Alexander. (2014). Exercise,
68. Bàrbara Castellana, Trond Aasen, Gema Moreno-Bueno, APOE genotype, and the evolution of the human lifes-
Sandra E. Dunn, Santiago Ramón y Cajal. (2015). Interplay pan. Trends in Neurosciences. 37, 247–255;
between YB-1 and IL-6 promotes the metastatic pheno- 78. Ayman A. Hussein, John S. Gottdiener, Traci M. Bartz, Nona
type in breast cancer cells. Oncotarget. 6; Sotoodehnia, Christopher DeFilippi et. al. (2013). Inflam-
69. Artemisia Kakourou, Charalampia Koutsioumpa, David mation and sudden cardiac death in a community-based
S. Lopez, Judith Hoffman-Bolton, Gary Bradwin et. al. population of older adults: The Cardiovascular Health
(2015). Interleukin-6 and risk of colorectal cancer: results Study. Heart Rhythm. 10, 1425–1432;
from the CLUE II cohort and a meta-analysis of prospec- 79. J.M. Luna, Y.P. Moon, K.M. Liu, S. Spitalnik, M.C. Paik et. al.
tive studies. Cancer Causes Control. 26, 1449–1460; (2014). High-Sensitivity C-Reactive Protein and Interleu-
70. Geng Tian, Jia Mi, Xiaodan Wei, Dongmei Zhao, Lingyan kin-6–Dominant Inflammation and Ischemic Stroke Risk:
Qiao et. al. (2015). Circulating interleukin-6 and cancer: A The Northern Manhattan Study. Stroke. 45, 979–987;
meta-analysis using Mendelian randomization. Sci. Rep. 5; 80. Monika Puzianowska-Kuźnicka, Magdalena Owczarz,
71. Yusuke Kanda, Mitsuhiko Osaki, Futoshi Okada. Katarzyna Wieczorowska-Tobis, Pawel Nadrowski, Jerzy
(2017). Chemopreventive Strategies for Inflammation- Chudek et. al. (2016). Interleukin-6 and C-reactive protein,
Related Carcinogenesis: Current Status and Future Direc- successful aging, and mortality: the PolSenior study. Im-
tion. IJMS. 18, 867; mun. Ageing. 13;
72. Qu Chen, Bin Xu, Lei Lan, Da Yang, Min Yang et. al. 81. Wan-Ying Li, Fei-Mi Li, Yu-Fu Zhou, Zhong-Min Wen, Juan Ma
(2017). High mRNA expression level of IL-6R was associat- et. al. (2016). Aspirin down Regulates Hepcidin by Inhibit-
ed with better prognosis for patients with ovarian cancer: ing NF-κB and IL6/JAK2/STAT3 Pathways in BV-2 Microglial
a pooled meta-analysis. Sci. Rep. 7; Cells Treated with Lipopolysaccharide. IJMS. 17, 1921;
73. Martin Whitham, Mark A. Febbraio. (2016). The ever-ex- 82. Elisa Brighenti, Ferdinando Antonino Giannone, Fran-
panding myokinome: discovery challenges and therapeu- cesca Fornari, Carmine Onofrillo, Marzia Govoni et. al.
tic implications. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 719–729; (2016). Therapeutic dosages of aspirin counteract the
74. Kristian Karstoft, Bente K. Pedersen. (2016). Skeletal IL-6 induced pro-tumorigenic effects by slowing down the
muscle as a gene regulatory endocrine organ. Current ribosome biogenesis rate. Oncotarget. 7;
Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 19, 83. Chul Kim, Xuehong Zhang, Andrew T. Chan, Howard D.
270–275; Sesso, Nader Rifai et. al. (2016). Inflammatory biomark-
75. Neha Mathur, Bente Klarlund Pedersen. (2008). Exercise ers, aspirin, and risk of colorectal cancer: Findings from
as a Mean to Control Low-Grade Systemic Inflamma- the physicians’ health study. Cancer Epidemiology. 44,
tion. Mediators of Inflammation. 2008, 1–6; 65–70;
76. Eileen McNeill, Keith M. Channon, David R. Greaves. 84. Ming-Min Chung, Christopher J. Nicol, Yi-Chuan Cheng,
(2010). Inflammatory cell recruitment in cardiovascular Kuan-Hung Lin, Yen-Lin Chen et. al. (2017). Metformin
105
activation of AMPK suppresses AGE-induced inflamma- 92. Sehoon Park, Seon Ha Baek, Sung Woo Lee, Anna Lee, Ho
tory response in hNSCs. Experimental Cell Research. 352, Jun Chin et. al. (2017). Elevated baseline potassium level
75–83; within reference range is associated with worse clinical
85. Wei Chen, Xiaojie Liu, Shandong Ye. (2016). Effects of outcomes in hospitalised patients. Sci. Rep. 7;
metformin on blood and urine pro-inflammatory media- 93. Taehee Kim, Connie M. Rhee, Elani Streja, Melissa Soohoo,
tors in patients with type 2 diabetes. J. Inflamm. 13; Yoshitsugu Obi et. al. (2017). Racial and Ethnic Differ-
86. Hana Malínská, Olena Oliyarnyk, Vojtěch Škop, Jan Šilhavý, ences in Mortality Associated with Serum Potassium in a
Vladimír Landa et. al. (2016). Effects of Metformin on Tis- Large Hemodialysis Cohort. Am. J. Nephrol. 45, 509–521;
sue Oxidative and Dicarbonyl Stress in Transgenic Sponta- 94. Zhaoran Chen, Bi Huang, Haisong Lu, Zhenhua Zhao, Rutai
neously Hypertensive Rats Expressing Human C-Reactive Hui et. al. (2017). The effect of admission serum potas-
Protein. PLoS ONE. 11, e0150924; sium levels on in-hospital and long-term mortality in
87. Xiaoyun Tang, Xianyan Wang, Yuan Y. Zhao, Jonathan M. type A acute aortic dissection. Clinical Biochemistry. 50,
Curtis, David N. Brindley. (2017). Doxycycline attenuates 843–850;
breast cancer related inflammation by decreasing plasma 95. Chiara Donfrancesco, Simonetta Palleschi, Luigi Palmieri,
lysophosphatidate concentrations and inhibiting NF-κB Barbara Rossi, Cinzia Lo Noce et. al. (2013). Estimated
activation. Mol. Cancer. 16; Glomerular Filtration Rate, All-Cause Mortality and Cardio-
88. Ming Li, Wenping Yao, Shenqiang Li, Juan Xi. (2015). Nor- vascular Diseases Incidence in a Low Risk Population: The
epinephrine induces the expression of interleukin-6 via MATISS Study. PLoS ONE. 8, e78475;
β-adrenoreceptor-NAD(P)H oxidase system -NF-κB de- 96. Sabina Zambon, Stefania Maggi, Silvia Zanoni, Giovanna
pendent signal pathway in U937 macrophages. Biochemi- Romanato, Marianna Noale et. al. (2012). Association of
cal and Biophysical Research Communications. 460, single measurement of estimated glomerular filtration
1029–1034; rate and non-quantitative dipstick proteinuria with all-
89. E.R. Hahm, S.V. Singh. (2010). Sulforaphane Inhibits cause and cardiovascular mortality in the elderly. Results
Constitutive and Interleukin-6–Induced Activation of from the Progetto Veneto Anziani (Pro.V.A.) Study. Athero-
Signal Transducer and Activator of Transcription 3 in sclerosis. 220, 201–207;
Prostate Cancer Cells. Cancer Prevention Research. 3, 97. S.W. Oh, S.H. Baek, Y.C. Kim, H.S. Goo, N.J. Heo et. al.
484–494; (2012). Mild decrease in estimated glomerular filtration
90. Min Wei, Sebastian Brandhorst, Mahshid Shelehchi, rate and proteinuria are associated with all-cause and
HaMed. Mirzaei, Chia Wei Cheng et. al. (2017). Fasting- cardiovascular mortality in the general population. Ne-
mimicking diet and markers/risk factors for aging, phrology Dialysis Transplantation. 27, 2284–2290;
diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci. Transl. 98. P. Muntner, C.B. Bowling, L. Gao, D. Rizk, S. Judd et. al.
Med. 9, eaai8700; (2011). Age-Specific Association of Reduced Estimated
91. Manuel Heras, María José Fernández-Reyes. (2017). Con- Glomerular Filtration Rate and Albuminuria with All-Cause
centraciones séricas de potasio: importancia de la normo- Mortality. Clinical Journal of the American Society of
potasemia. Medicina Clínica. 148, 562–565; Nephrology. 6, 2200–2207;
106
99. Muntner P., He J., Hamm L., Loria C., Whelton P.K. (2002). 107. Scott C. Howard, Deborah P. Jones, Ching-Hon Pui. (2011). The
Renal insufficiency and subsequent death resulting from Tumor Lysis Syndrome. N. Engl. J. Med. 364, 1844–1854;
cardiovascular disease in the United States. J. Am. Soc. 108. Domenic A. Sica. (2004). Diuretic-Related Side Effects:
Nephrol. 13, 745–53; Development and Treatment. J. Clin. Hypertension. 6,
100. Amanda J. Cox, Fang-Chi Hsu, J. Carr, Barry I. Freedman, 532–540;
Donald W. Bowden. (2013). Glomerular filtration rate 109. Chihiro Kaneko, Jiro Ogura, Shunichi Sasaki, Keisuke
and albuminuria predict mortality independently from Okamoto, Masaki Kobayashi et. al. (2017). Fructose sup-
coronary artery calcified plaque in the Diabetes Heart presses uric acid excretion to the intestinal lumen as a re-
Study. Cardiovasc Diabetol. 12, 68; sult of the induction of oxidative stress by NADPH oxidase
101. Guruprasad Manjunath, Hocine Tighiouart, Josef Coresh, activation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General
Bonnie Macleod, Deeb N. Salem et. al. (2003). Level of kid- Subjects. 1861, 559–566;
ney function as a risk factor for cardiovascular outcomes 110. Roswitha Siener, Albrecht Hesse. (2003). The effect of a
in the elderly. Kidney International. 63, 1121–1129; vegetarian and different omnivorous diets on urinary risk
102. S.J. Weinstein, K. Mackrain, R.Z. Stolzenberg-Solomon, factors for uric acid stone formation. European Journal of
J. Selhub, J. Virtamo, D. Albanes. (2009). Serum Nutrition. 42, 332–337;
Creatinine and Prostate Cancer Risk in a Prospective 111. Jay P. Garg, Scott Chasan-Taber, Andrew Blair, Melissa
Study. Cancer Epidemiology Biomarkers & Preven- Plone, Juergen Bommer et. al. (2005). Effects of sevelam-
tion. 18, 2643–2649; er and calcium-based phosphate binders on uric acid
103. Michael S. Donaldson. (2015). Vitamin K: The miss- concentrations in patients undergoing hemodialysis: A
ing link to prostate health. Medical Hypotheses. 84, randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 52, 290–295;
219–222; 112. Pascal Richette, Thomas Bardin. (2010). Gout. The Lan-
104. Nimptsch K., Rohrmann S., Linseisen J. (2008). Dietary cet. 375, 318–328;
intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Hei- 113. Lan X. Chen, H. Ralph Schumacher. (2008). Gout. JCR:
delberg cohort of the European Prospective Investigation Journal of Clinical Rheumatology. 14, S55–S62;
into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am. J. Clin. 114. Michael H. Alderman. (2001). Serum uric acid as a car-
Nutr. 87, 985–992; diovascular risk factor for heart disease. Current Science
105. P. Cirillo, W. Sato, S. Reungjui, M. Heinig, M. Gersch et. al. Inc. 3, 184–189;
(2006). Uric Acid, the Metabolic Syndrome, and Renal Dis- 115. Jing Fang, Michael H. Alderman. (2000). Serum Uric Acid
ease. Journal of the American Society of Nephrology. 17, and Cardiovascular Mortality. JAMA. 283, 2404;
S165–S168; 116. Ambarish Dutta, William Henley, Luke C. Pilling, Robert
106. Theodore J. Angelopoulos, Joshua Lowndes, Linda Zukley, B. Wallace, David Melzer. (2013). Uric Acid Measurement
Kathleen J. Melanson, Von Nguyen et. al. (2009). The Improves Prediction of Cardiovascular Mortality in Later
Effect of High-Fructose Corn Syrup Consumption on Life. J. Am. Geriatr. Soc. 61, 319–326;
Triglycerides and Uric Acid. The Journal of Nutrition. 139, 117. Claudio Borghi, Federico Maria Verardi, Ilenia Pareo,
1242S-1245S; Crescenzio Bentivenga, Arrigo F.G. Cicero. (2014). Hyper-
107
uricemia and cardiovascular disease risk. Expert Review 126. Stephen S. Myatt, Eric W.-F. Lam. (2007). The emerging
of Cardiovascular Therapy. 12, 1219–1225; roles of forkhead box (Fox) proteins in cancer. Nat. Rev.
118. Paolo Emilio Puddu, Giancarlo Bilancio, Oscar Terra- Cancer. 7, 847–859;
dura Vagnarelli, Cinzia Lombardi, Mario Mancini et. al. 127. Johan Svensson, Daniel Carlzon, Max Petzold, Magnus K.
(2014). Serum uric acid and eGFR_CKDEPI differently Karlsson, Östen Ljunggren et. al. (2012). Both Low and
predict long-term cardiovascular events and all causes High Serum IGF-I Levels Associate with Cancer Mortal-
of deaths in a residential cohort. International Journal of ity in Older Men. The Journal of Clinical Endocrinology &
Cardiology. 171, 361–367; Metabolism. 97, 4623–4630;
119. Michael A. Schwarzschild, Alberto Ascherio, M. Flint Beal, 128. Morgan E. Levine, Jorge A. Suarez, Sebastian Brandhorst,
Merit E. Cudkowicz, Gary C. Curhan et. al. (2014). Inosine Priya Balasubramanian, Chia-Wei Cheng et. al. (2014). Low
to Increase Serum and Cerebrospinal Fluid Urate in Parkin- Protein Intake Is Associated with a Major Reduction in IGF-
son Disease. JAMA Neurol. 71, 141; 1, Cancer, and Overall Mortality in the 65 and Younger but
120. Tian Zuo, Xuehui Liu, Lu Jiang, Shuai Mao, Xin Yin, Liheng Not Older Population. Cell Metabolism. 19, 407–417;
Guo. (2016). Hyperuricemia and coronary heart disease 129. Yan-Ling Zhou, Shu-Qing Liu, Bin Yuan, Ning Lu.
mortality: a meta-analysis of prospective cohort stud- (2017). The expression of insulin-like growth factor-1 in
ies. BMC Cardiovasc Disord. 16; senior patients with diabetes and dementia. Experimental
121. Eunjeong Kang, Seung-sik Hwang, Dong Ki Kim, Kook- and Therapeutic Medicine. 13, 103–106;
Hwan Oh, Kwon Wook Joo et. al. (2017). Sex-specific 130. Emma R.L.C. Vardy, Penny J. Rice, Peter C.W. Bowie, John
Relationship of Serum Uric Acid with All-cause Mortality D. Holmes, Peter J. Grant, Nigel M. Hooper. (2007). In-
in Adults with Normal Kidney Function: An Observational creased Circulating Insulin-like Growth Factor-1 in Late-
Study. J. Rheumatol. 44, 380–387; onset Alzheimer’s Disease. JAD. 12, 285–290;
122. EunSun Cheong, Seungho Ryu, Jong-Young Lee, Sung Ho 131. de Bruijn R.F., Janssen J.A., Brugts M.P., van Duijn C.M.,
Lee, Joo-Wook Sung et. al. (2017). Association between Hofman A., Koudstaal P.J., Ikram M.A. (2014). Insulin-like
serum uric acid and cardiovascular mortality and all- growth factor-I receptor stimulating activity is associated
cause mortality. Journal of Hypertension. 35, S3–S9; with dementia. J. Alzheimers Dis. 42, 137–142;
123. Eisuke Tasaki, Hiroki Sakurai, Masaru Nitao, Kenji Mat- 132. Evie van der Spoel, Steffy W. Jansen, Abimbola A. Akintola,
suura, Yoshihito Iuchi. (2017). Uric acid, an important Bart E. Ballieux, Christa M. Cobbaert et. al. (2016). Growth
antioxidant contributing to survival in termites. PLoS hormone secretion is diminished and tightly controlled
ONE. 12, e0179426; in humans enriched for familial longevity. Aging Cell. 15,
124. Callum Livingstone. (2013). Insulin-like growth factor-I 1126–1131;
(IGF-I) and clinical nutrition. Clin. Sci. 125, 265–280; 133. Adam Gesing, Denise Wiesenborn, Andrew Do, Vinal Me-
125. Stephen M. Orme, Richard J.Q. McNally, Ray A. Cartwright, non, Augusto Schneider et. al. (2016). A Long-lived Mouse
Paul E. Belchetz. (1998). Mortality and Cancer Incidence in Lacking Both Growth Hormone and Growth Hormone
Acromegaly: A Retrospective Cohort Study1. The Journal of Receptor: A New Animal Model for Aging Studies. GERONA.
Clinical Endocrinology & Metabolism. 83, 2730–2734; glw193;
108
134. Danny Ben-Avraham, Diddahally R. Govindaraju, Temuri 142. Jo-Ann. Eastwood, Doris A. Taylor, B. Delia Johnson, Mi-
Budagov, Delphine Fradin, Peter Durda et. al. (2017). The cheline Resende, Barry L. Sharaf et. al. (2017). Premature
GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific atherosclerosis in premenopausal women: Does cytokine
exceptional longevity associated with increased GH sensi- balance play a role? Medical Hypotheses. 109, 38–41;
tivity and taller stature. Sci. Adv. 3, e1602025; 143. Yusuke Kanda, Mitsuhiko Osaki, Futoshi Okada.
135. Diana Van Heemst, Marian Beekman, Simon P. Mooijaart, (2017). Chemopreventive Strategies for Inflammation-
Bastiaan T. Heijmans, Bernd W. Brandt et. al. (2005). Re- Related Carcinogenesis: Current Status and Future Direc-
duced insulin/IGF-1 signalling and human longevity. Aging tion. IJMS. 18, 867;
Cell. 4, 79–85; 144. High-sensitivity C-reactive Protein (hs-CRP). (2018). Lab
136. Sebastian Brandhorst, In Young Choi, Min Wei, Chia Wei Tests Online;
Cheng, Sargis Sedrakyan et. al. (2015). A Periodic Diet 145. Perfenia Paul Pletnikoff, Jari A. Laukkanen, Tomi-Pekka
that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regenera- Tuomainen, Jussi Kauhanen, Rainer Rauramaa et. al.
tion, Enhanced Cognitive Performance, and Healths- (2015). Cardiorespiratory fitness, C-reactive protein
pan. Cell Metabolism. 22, 86–99; and lung cancer risk: A prospective population-based
137. Charles L. Goodrick, Donald K. Ingram, Mark A. Reynolds, cohort study. European Journal of Cancer. 51, 1365–
John R. Freeman, Nancy L. Cider. (1982). Effects of Inter- 1370;
mittent Feeding Upon Growth and Life Span in Rats. Ger- 146. Ayman A. Hussein, John S. Gottdiener, Traci M. Bartz, Nona
ontology. 28, 233–241; Sotoodehnia, Christopher DeFilippi et. al. (2013). Inflam-
138. R.J. Colman, R.M. Anderson, S.C. Johnson, E.K. Kastman, mation and sudden cardiac death in a community-based
K.J. Kosmatka et. al. (2009). Caloric Restriction Delays population of older adults: The Cardiovascular Health
Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys. Sci- Study. Heart Rhythm. 10, 1425–1432;
ence. 325, 201–204; 147. J.M. Luna, Y.P. Moon, K.M. Liu, S. Spitalnik, M.C. Paik et. al.
139. Oge Arum, Ravneet K. Boparai, Jamal K. Saleh, Feiya (2014). High-Sensitivity C-Reactive Protein and Interleu-
Wang, Angela L. Dirks et. al. (2014). Specific suppression kin-6–Dominant Inflammation and Ischemic Stroke Risk:
of insulin sensitivity ingrowth hormone receptorgene- The Northern Manhattan Study. Stroke. 45, 979–987;
disrupted (GHR-KO) mice attenuates phenotypic features 148. Tomàs Abadal L., Varas Lorenzo C., Pérez I., Puig T.,
of slow aging. Aging Cell. 13, 981–1000; Balaguer Vintró I. (2001). Risk factors and coronary mor-
140. N. Friedrich, H. Schneider, M. Dörr, M. Nauck, H. Völzke bimortality in a Mediterranean industrial cohort over 28
et. al. (2011). All-cause mortality and serum insulin-like years of follow-up. The Manresa Study. Rev. Esp. Cardiol.
growth factor I in primary care patients. Growth Hormone 54, 1146–1154;
& IGF Research. 21, 102–106; 149. N. Anitschkow and S. Chalatow. (1983). Classics in arterio-
141. Eileen McNeill, Keith M. Channon, David R. Greaves. sclerosis research: On experimental cholesterin steatosis
(2010). Inflammatory cell recruitment in cardiovascular and its significance in the origin of some pathological
disease: murine models and potential clinical applica- processes, translated by Mary Z. Pelias, 1913. Arterioscle-
tions. Clin. Sci. 118, 641–655; rosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 3, 178–182;
109
150. S. Berger, G. Raman, R. Vishwanathan, P.F. Jacques, E.J. 159. Iveta Simic, Zeljko Reiner. (2015). Adverse Effects of
Johnson. (2015). Dietary cholesterol and cardiovascular Statins — Myths and Reality. CPD. 21, 1220–1226;
disease: a systematic review and meta-analysis. Ameri- 160. Shor R., Wainstein J., Oz D., Boaz M., Matas Z., Fux A.,
can Journal of Clinical Nutrition. 102, 276–294; Halabe A. (2007). Low serum LDL cholesterol levels and
151. Andreas Eenfeldt. (2012). Stunning: Saturated Fat and the the risk of fever, sepsis, and malignancy. Ann. Clin. Lab.
European Paradox. Diet Doctor; Sci. 37, 343–348;
152. Robert Hoenselaar. (2012). Further response from 161. Frank M. Sacks, Chunyu Zheng, Jeffrey S. Cohn.
Hoenselaar. Br. J. Nutr. 108, 939–942; (2011). Complexities of plasma apolipoprotein C-III me-
153. Rajiv Chowdhury, Samantha Warnakula, Setor Kunutsor, tabolism: Fig. 1. J. Lipid Res. 52, 1067–1070;
Francesca Crowe, Heather A. Ward et. al. (2014). Associa- 162. D. Keene, C. Price, M.J. Shun-Shin, D.P. Francis. (2014). Ef-
tion of Dietary, Circulating, and Supplement Fatty Acids fect on cardiovascular risk of high density lipoprotein
With Coronary Risk. Ann. Intern. Med. 160, 398; targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP
154. Nathalie Genevieve Puaschitz, Elin Strand, Tone Merete inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials
Norekvål, Jutta Dierkes, Lisbeth Dahl et. al. (2015). Dietary including 117 411 patients. BMJ. 349, g4379–g4379;
Intake of Saturated Fat Is Not Associated with Risk of 163. Xinle Wu, Vincent M. Monnier. (2003). Enzymatic deglyca-
Coronary Events or Mortality in Patients with Established tion of proteins. Archives of Biochemistry and Biophys-
Coronary Artery Disease1–3. The Journal of Nutrition. 145, ics. 419, 16–24;
299–305; 164. Zhanglin Lin, Jing Zheng. (2010). Occurrence, charac-
155. Laura Pimpin, Jason H.Y. Wu, Hila Haskelberg, Liana Del teristics, and applications of fructosyl amine oxidases
Gobbo, Dariush Mozaffarian. (2016). Is Butter Back? A (amadoriases). Appl. Microbiol Biotechnol. 86, 1613–1619;
Systematic Review and Meta-Analysis of Butter Consump- 165. G. Delpierre, E. Van Schaftingen. (2003). Fructosamine
tion and Risk of Cardiovascular Disease, Diabetes, and 3–kinase, an enzyme involved in protein deglycation. Bio-
Total Mortality. PLoS ONE. 11, e0158118; chm. Soc. Trans. 31, 1354–1357;
156. Your guide to lowering your cholesterol with TLC. (2005). 166. Patricia Anne Metcalf, Cam Kyle, Tim Kenealy, Rod T.
U.S. Department of Health and Human Services; Jackson. (2017). HbA 1c in relation to incident diabetes
157. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. and diabetes-related complications in non-diabetic adults
(2005). Efficacy and safety of cholesterol-lowering treat- at baseline. Journal of Diabetes and its Complications. 31,
ment: prospective meta-analysis of data from 90 056 814–823;
participants in 14 randomised trials of statins. The Lan- 167. American Diabetes Association. (2014). Standards of
cet. 366, 1267–1278; Medical Care in Diabetes--2014. Diabetes Care. 37, S14–
158. James Shepherd, Stuart M. Cobbe, Ian Ford, Christo- S80;
pher G. Isles, A. Ross Lorimer et. al. (1995). Preven- 168. Yuli Huang, Xiaoyan Cai, Weiyi Mai, Meijun Li, Yunzhao Hu.
tion of Coronary Heart Disease with Pravastatin in (2016). Association between prediabetes and risk of car-
Men with Hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 333, diovascular disease and all cause mortality: systematic
1301–1308; review and meta-analysis. BMJ. i5953;
110
169. Revista Española de Cardiología. (2018). 1, 1–61; (2017). Weight loss and carotid intima-media thickness-a
170. M.W. Lorenz, H.S. Markus, M.L. Bots, M. Rosvall, M. Sitzer. meta-analysis. Obesity. 25, 357–362;
(2007). Prediction of Clinical Cardiovascular Events With 178. L. Fontana, T.E. Meyer, S. Klein, J.O. Holloszy. (2004). Long-
Carotid Intima-Media Thickness: A Systematic Review and term calorie restriction is highly effective in reducing the
Meta-Analysis. Circulation. 115, 459–467; risk for atherosclerosis in humans. Proceedings of the
171. Young-Hoon Lee, Min-Ho Shin, Sun-Seog Kweon, Hae- National Academy of Sciences. 101, 6659–6663;
Sung Nam, Kyeong-Soo Park et. al. (2014). Normative and 179. Rainer Hambrecht, Josef Niebauer, Christian Marburger,
mean carotid intima-media thickness values according to Martin Grunze, Barbara Kälberer et. al. (1993). Various
metabolic syndrome in Koreans: The Namwon Study. Ath- intensities of leisure time physical activity in patients
erosclerosis. 234, 230–236; with coronary artery disease: Effects on cardiorespiratory
172. Ronan Roussel, Andrea Natali, Beverley Balkau, Kurt fitness and progression of coronary atherosclerotic le-
Højlund, Gabriel Sánchez et. al. (2016). Beta-cell func- sions. Journal of the American College of Cardiology. 22,
tion is associated with carotid intima-media thickness 468–477;
independently of insulin resistance in healthy individu- 180. Hiroshi Horibe, Fumiyoshi Kasagi, Mieko Kagaya, Yasuko
als. Journal of Hypertension. 34, 685–691; Matsutani, Akira Okayama, Hirotsugu Ueshima. (2005). A
173. Jung-Hwan Kim, Jung-Gum Ryoo, Jeong-Won Lee, Ji-Hye Nineteen-Year Cohort Study on the Relationship of Elec-
Kim. (2014). Gallstones are Associated with Intima-Media trocardiographic Findings to All Cause Mortality Among
Thickness of Common Carotid Arteries in Men. Korean J. Subjects in The National Survey on Circulatory Disorders,
Fam. Med. 35, 136; NIPPON DATA80. Journal of Epidemiology. 15, 125–134;
174. Mauro Silvestrini, Beatrice Gobbi, Patrizio Pasqualetti, 181. E.J. Benjamin, P.A. Wolf, R.B. D’Agostino, H. Silbershatz,
Marco Bartolini, Roberto Baruffaldi et. al. (2009). Carotid W.B. Kannel, D. Levy. (1998). Impact of Atrial Fibrillation on
atherosclerosis and cognitive decline in patients with Al- the Risk of Death : The Framingham Heart Study. Circula-
zheimer’s disease. Neurobiology of Aging. 30, 1177–1183; tion. 98, 946–952;
175. Buratti L., Balestrini S., Altamura C., Viticchi G., Falsetti L., 182. Wattigney W.A., Mensah G.A., Croft J.B. (2002). Increased
Luzzi S. et al. (2015). Markers for the risk of progression atrial fibrillation mortality: United States, 1980–1998. Am.
from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. J. J. Epidemiol. 155, 819–826;
Alzheimers Dis. 45, 883–890; 183. Jens Friberg, Pernille Buch, Henrik Scharling, Niels
176. S. Murakami, K. Otsuka, N. Hotta, G. Yamanaka, Y. Kubo Gadsbøll, Gorm B. Jensen. (2003). Rising Rates of Hospital
et. al. (2005). Common carotid intima-media thickness Admissions for Atrial Fibrillation. Epidemiology. 14,
is predictive of all-cause and cardiovascular mortality in 666–672;
elderly community-dwelling people: Longitudinal Investiga- 184. Alan S. Go, Elaine M. Hylek, Kathleen A. Phillips, YuChiao
tion for the Longevity and Aging in Hokkaido County (LILAC) Chang, Lori E. Henault et. al. (2001). Prevalence of Diag-
study. Biomedicine & Pharmacotherapy. 59, S49–S53; nosed Atrial Fibrillation in Adults. JAMA. 285, 2370;
177. Michael R. Skilton, Si Qin Yeo, Jia Yi Anna Ne, David 185. Chin-Yu Lin, Shih-Lin Chang, Yenn-Jiang Lin, Yun-Yu Chen,
S. Celermajer, Ian D. Caterson, Crystal Man Ying Lee. Li-Wei Lo et. al. (2017). An observational study on the
111
effect of premature ventricular complex burden on long- 194. Zacharski R. Leo et al. (2013). Does the Reduction of Total
term outcome. Medicine. 96, e5476; Body Iron Storage (TBIS) Alter Mortality in a Population of
186. Jeffrey Luebbert, Denise Auberson, Francis Marchlinski. Patients With Advanced PVD? ClinicalTrials.gov;
(2016). Premature Ventricular Complexes in Apparently 195. L.R. Zacharski, B.K. Chow, P.S. Howes, G. Shamayeva, J.A.
Normal Hearts. Cardiac Electrophysiology Clinics. 8, Baron et. al. (2008). Decreased Cancer Risk After Iron
503–514; Reduction in Patients With Peripheral Arterial Disease:
187. Nan Hee Kim, Meda E. Pavkov, Robert G. Nelson, Robert L. Results From a Randomized Trial. JNCI Journal of the
Hanson, Peter H. Bennett et. al. (2010). The separate and National Cancer Institute. 100, 996–1002;
joint effects of prolonged QT interval and heart rate on 196. Ralph G. DePalma, Virginia W. Hayes, Bruce K. Chow,
mortality. Atherosclerosis. 209, 539–544; Galina Shamayeva, Patricia E. May, Leo R. Zacharski.
188. Susan Cheng. (2009). Long-term Outcomes in Individuals (2010). Ferritin levels, inflammatory biomarkers, and
With Prolonged PR Interval or First-Degree Atrioventricu- mortality in peripheral arterial disease: A substudy of the
lar Block. JAMA. 301, 2571; Iron (Fe) and Atherosclerosis Study (FeAST) Trial. Journal
189. Kouichi ORINO, Lori LEHMAN, Yoshiaki TSUJI, Hitoshi AYAKI, of Vascular Surgery. 51, 1498–1503;
Suzy V. TORTI, Frank M. TORTI. (2001). Ferritin and the 197. Leif Hallberg, Calle Bengtsson, Leif Lapidus, Göran Lind-
response to oxidative stress. Biochem. J. 357, 241–247; stedt, Per-Arne Lundberg, Lena Hultén. (1993). Screen-
190. Derrick Sek Tong Ong, Lihui Wang, Yong Zhu, Bow Ho, ing for iron deficiency: an analysis based on bone-
Jeak Ling Ding. (2005). The response of ferritin to LPS marrow examinations and serum ferritin determinations
and acute phase of Pseudomonas infection. J. Endotoxin in a population sample of women. Br. J. Haematol. 85,
Res. 11, 267–280; 787–798;
191. Frank Firkin. (1997). Diagnostic Tests: Interpretation of 198. Haldeman-Englert Chad, Taylor Wanda L. Ferritin (Blood).
biochemical tests for iron deficiency: diagnostic dif- Health Encyclopedia of University of Rochester Medical
ficulties related to limitations of individual tests. Aust. Center;
Prescr. 20, 74–76; 199. Brent Wisse, David Zieve, Isla Ogilvie et al. (2016). TSH
192. Vanja Cejvanovic, Laura Kofoed Kjær, Helle Kirstine Mørup test. U.S. National Library of Medicine;
Bergholdt, Arendse Torp-Pedersen, Trine Henriksen et. 200. Leonidas H. Duntas. (2017). Thyroid Function in Aging: A
al. (2018). Iron induced RNA-oxidation in the general Discerning Approach. Rejuvenation Research;
population and in mouse tissue. Free Radical Biology and 201. G. Dickstein, C. Shechner, F. Adawi, J. Kaplan, E. Baron,
Medicine. 115, 127–135; S. Ish-Shalom. (1997). Lithium treatment in amiodarone-
193. Leo R. Zacharski, Bruce Chow, Paula Howes, Philip Lavori, induced thyrotoxicosis. The American Journal of Medi-
Galina Shamayeva, John Baron et al. (2006). Effect of Re- cine. 102, 454–458;
duction of Iron (Fe) Stores on Cardiovascular and Cancer 202. Alessandro Prete, Rosa Maria Paragliola, Salvatore Maria
Outcomes in Patients with Advanced Peripheral Arterial Corsello. (2015). Iodine Supplementation: Usage “with
Disease (PAD): VA Cooperative Study #410, the Iron (Fe) a Grain of Salt”. International Journal of Endocrinolo­
and Atherosclerosis Study (FeAST). Blood. 108, 1807; gy. 2015, 1–8;
112
203. Xin Sun, Zhongyan Shan, Weiping Teng. (2014). Effects of the American Thyroid Association. Endocrine Practice. 18,
Increased Iodine Intake on Thyroid Disorders. Endocrinol 988–1028;
Metab. 29, 240; 213. Hypothyroidism. (2015). British Thyroid Foundation;
204. W Reinhardt, M Luster, K. Rudorff, C Heckmann, S 214. J. Parle, L. Roberts, S. Wilson, H. Pattison, A. Roalfe et. al.
Petrasch et. al. (1998). Effect of small doses of iodine on (2010). A Randomized Controlled Trial of the Effect of Thy-
thyroid function in patients with Hashimoto’s thyroiditis roxine Replacement on Cognitive Function in Community-
residing in an area of mild iodine deficiency. European Living Elderly Subjects with Subclinical Hypothyroidism:
Journal of Endocrinology. 139, 23–28; The Birmingham Elderly Thyroid Study. The Journal of
205. Lyn Patrick. (2008). Iodine: Deficiencyand Therapeutic Clinical Endocrinology & Metabolism. 95, 3623–3632;
Considerations. Alternative Medicine Review. 2, 116–127; 215. Isabela Bensenor, Paulo Lotufo, Diaz-Olmos. (2012). Hypothy-
206. Aleksandra Pyzik, Ewelina Grywalska, Beata Matyjaszek- roidism in the elderly: diagnosis and management. CIA. 97;
Matuszek, Jacek Roliński. (2015). Immune Disorders in 216. Robin P. Peeters. (2009). Thyroid Function and Longevity:
Hashimoto’s Thyroiditis: What Do We Know So Far?. Jour- New Insights into an Old Dilemma. The Journal of Clinical
nal of Immunology Research. 2015, 1–8; Endocrinology & Metabolism. 94, 4658–4660;
207. Overview of Dietary Reference Intakes for Japanese. 217. A. Iqbal, R. Jorde, Y. Figenschau. (2006). Serum lipid levels
(2015). Ministry of Health, Labour and Welfare; in relation to serum thyroid-stimulating hormone and
208. Bjørn O. Åsvold, Trine Bjøro, Tom Ivar L. Nilsen, David the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels
Gunnell, Lars J. Vatten. (2008). Thyrotropin Levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso
and Risk of Fatal Coronary Heart Disease. Arch. Intern. Study. J. Intern. Med. 260, 53–61;
Med. 168, 855; 218. Nadia Caraccio, Ele Ferrannini, Fabio Monzani. (2002). Li-
209. Kosuke Inoue, Tetsuro Tsujimoto, Jun Saito, Takehiro Sugi- poprotein Profile in Subclinical Hypothyroidism: Response
yama. (2016). Association Between Serum Thyrotropin to Levothyroxine Replacement, a Randomized Placebo-
Levels and Mortality Among Euthyroid Adults in the United Controlled Study. The Journal of Clinical Endocrinology &
States. Thyroid. 26, 1457–1465; Metabolism. 87, 1533–1538;
210. Jennifer S. Mammen, John McGready, Paul W. Ladenson, 219. Nicolas Rodondi, Douglas C. Bauer, Anne R. Cappola,
Eleanor M. Simonsick. (2017). Unstable Thyroid Function Jacques Cornuz, John Robbins et. al. (2008). Subclinical
in Older Adults Is Caused by Alterations in Both Thyroid Thyroid Dysfunction, Cardiac Function, and the Risk of
and Pituitary Physiology and Is Associated with Increased Heart Failure. Journal of the American College of Cardiol-
Mortality. Thyroid. 27, 1370–1377; ogy. 52, 1152–1159;
211. Priyathama Vellanki. (2014). How Doctors Diagnose Hypo- 220. Nicolas Rodondi, Wendy P.J. den Elzen, Douglas C. Bauer,
thyroidism. Vertical Health; Anne R. Cappola, Salman Razvi et. al. (2010). Subclinical
212. Jeffrey Garber, Rhoda Cobin, Hossein Gharib, James Hypothyroidism and the Risk of Coronary Heart Disease
Hennessey, Irwin Klein et. al. (2012). Clinical Practice and Mortality. JAMA. 304, 1365;
Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by 221. Salman Razvi, Abdul Shakoor, Mark Vanderpump, Jolanta
the American Association of Clinical Endocrinologists and U. Weaver, Simon H.S. Pearce. (2008). The Influence of Age
113
on the Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Homeostasis During Aging. Endocrine Reviews. 34,
and Ischemic Heart Disease: A Metaanalysis. The Journal of 556–589;
Clinical Endocrinology & Metabolism. 93, 2998–3007; 232. Jacobijn Gussekloo. (2004). Thyroid Status, Disability and
222. Christine McQuade, Mario Skugor, Danielle M. Bren- Cognitive Function, and Survival in Old Age. JAMA. 292,
nan, Brian Hoar, Cindy Stevenson, Byron J. Hoogwerf. 2591;
(2011). Hypothyroidism and Moderate Subclinical Hypothy- 233. Björn Schumacher, George A. Garinis, Jan H.J. Hoeijmak-
roidism Are Associated with Increased All-Cause Mortality ers. (2008). Age to survive: DNA damage and ag-
Independent of Coronary Heart Disease Risk Factors: A ing. Trends in Genetics. 24, 77–85;
PreCIS Database Study. Thyroid. 21, 837–843; 234. Gil Atzmon, Nir Barzilai, Joseph G. Hollowell, Martin I.
223. H. Brownborg. (2007). Hormonal regulation of longevity in Surks, Ilan Gabriely. (2009). Extreme Longevity Is Associ-
mammals. Ageing Research Reviews. 6, 28–45; ated with Increased Serum Thyrotropin. The Journal of
224. Adam Gesing. (2015). The thyroid gland and the process Clinical Endocrinology & Metabolism. 94, 1251–1254;
of aging. Thyroid Research. 8, A8; 235. M.P. Rozing, J.J. Houwing-Duistermaat, P.E. Slagboom, M.
225. Hiroshi Ooka, Saori Fujita, Emiko Yoshimoto. (1983). Pitu- Beekman, M. Frölich et. al. (2010). Familial Longevity Is
itary-thyroid activity and longevity in neonatally thyrox- Associated with Decreased Thyroid Function. The Journal
ine-treated rats. Mechanisms of Ageing and Develop- of Clinical Endocrinology & Metabolism. 95, 4979–4984;
ment. 22, 113–120; 236. Gil Atzmon, Nir Barzilai, Martin I. Surks, Ilan Gabriely.
226. Hiroshi Ooka, Tadashi Shinkai. (1986). Effects of chronic (2009). Genetic Predisposition to Elevated Serum Thy-
hyperthyroidism on the lifespan of the rat. Mechanisms of rotropin Is Associated with Exceptional Longevity. The
Ageing and Development. 33, 275–282; Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 94,
227. H. Brownborg. (2007). Hormonal regulation of longevity in 4768–4775;
mammals. Ageing Research Reviews. 6, 28–45; 237. Lisette Arnaud-Lopez, Gianluca Usala, Graziano Ceresini,
228. Vergara M., Smith-Wheelock M., Harper J.M., Sigler R., Braxton D. Mitchell, Maria Grazia Pilia et. al. (2008). Phos-
Miller R.A. (2004). Hormone-treated snell dwarf mice re- phodiesterase 8B Gene Variants Are Associated with
gain fertility but remain long lived and disease resistant. Serum TSH Levels and Thyroid Function. The American
J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 59, 1244–1250; Journal of Human Genetics. 82, 1270–1280;
229. Yael H. Edrey, Thomas J. Park, Hyesin Kang, Adriana Biney, 238. Elizabeth Carpio-Rivera, José Moncada-Jiménez, Walter
Rochelle Buffenstein. (2011). Endocrine function and Salazar-Rojas, Andrea Solera-Herrera. (2016). Acute
neurobiology of the longest-living rodent, the naked mole- Effects of Exercise on Blood Pressure: A Meta-Analytic
rat. Experimental Gerontology. 46, 116–123; Investigation. Arquivos Brasileiros de Cardiologia;
230. Rochelle Buffenstein, Mario Pinto. (2009). Endocrine func- 239. Gianluca Rospo, Viola Valsecchi, Alberto G Bonomi, Inge
tion in naturally long-living small mammals. Molecular W.J. Thomassen, Saskia van Dantzig et. al. (2016). Cardio-
and Cellular Endocrinology. 299, 101–111; respiratory Improvements Achieved by American College
231. J. Bowers, J. Terrien, M.S. Clerget-Froidevaux, J.D. Gothié, of Sports Medicine’s Exercise Prescription Implemented
M.P. Rozing et. al. (2013). Thyroid Hormone Signaling on a Mobile App. JMIR Mhealth Uhealth. 4, e77;
114
240. Masataka Iwane, Mikio Arita, Shigehiro Tomimoto, Osamu 248. F.P. Cappuccio, S. Stranges, N.-B. Kandala, M.A. Miller,
Satani, Masanobu Matsumoto et. al. (2000). Walking F.M. Taggart et. al. (2007). Gender-Specific Associations
10,000 Steps/Day or More Reduces Blood Pressure and of Short Sleep Duration With Prevalent and Incident
Sympathetic Nerve Activity in Mild Essential Hyperten- Hypertension: The Whitehall II Study. Hypertension. 50,
sion.. Hypertens Res. 23, 573–580; 693–700;
241. Catrine Tudor-Locke, Damon L. Swift, John M. Schuna, Am- 249. Velthuis-te Wierik E.J., van den Berg H., Schaafsma G.,
ber T. Dragg, Allison B. Davis et. al. (2014). WalkMore: a ran- Hendriks H.F., Brouwer A. (1994). Energy restriction, a
domized controlled trial of pedometer-based interventions useful intervention to retard human ageing? Results of a
differing on intensity messages. BMC Public Health. 14; feasibility study. Eur. J. Clin. Nutr. 48, 138–148;
242. Leryn J. Boyle, Daniel P. Credeur, Nathan T. Jenkins, Jaume 250. Simon L. Bacon, Andrew Sherwood, Alan Hinderliter,
Padilla, Heather J. Leidy et. al. (2013). Impact of reduced James A. Blumenthal. (2004). Effects of Exercise, Diet and
daily physical activity on conduit artery flow-mediated Weight Loss on High Blood Pressure. Sports Medicine. 34,
dilation and circulating endothelial microparticles. Journal 307–316;
of Applied Physiology. 115, 1519–1525; 251. Rachel K. Johnson, Bethany A. Yon. (2010). Weighing in
243. V.A. Cornelissen, N.A. Smart. (2013). Exercise Training on Added Sugars and Health. Journal of the American
for Blood Pressure: A Systematic Review and Meta- Dietetic Association. 110, 1296–1299;
analysis. Journal of the American Heart Association. 2, 252. I.J. Brown, J. Stamler, L. Van Horn, C.E. Robertson, Q. Chan
e004473–e004473; et. al. (2011). Sugar-Sweetened Beverage, Sugar Intake of
244. L. Mosca, E.J. Benjamin, K. Berra, J.L. Bezanson, R.J. Dolor Individuals, and Their Blood Pressure: International Study
et. al. (2011). Effectiveness-Based Guidelines for the of Macro/Micronutrients and Blood Pressure. Hyperten-
Prevention of Cardiovascular Disease in Women--2011 sion. 57, 695–701;
Update: A Guideline From the American Heart Associa- 253. James J. DiNicolantonio, Sean C. Lucan. (2014). The
tion. Circulation. 123, 1243–1262; wrong white crystals: not salt but sugar as aetiological in
245. Stephen B. Manuck, Jay R. Kaplan, Michael R. Adams, hypertension and cardiometabolic disease. Open Heart. 1,
Thomas B. Clarkson. (1988). Effects of stress and the e000167;
sympathetic nervous system on coronary artery athero- 254. R. Dhingra, L. Sullivan, P.F. Jacques, T.J. Wang, C.S. Fox et.
sclerosis in the cynomolgus macaque. American Heart al. (2007). Soft Drink Consumption and Risk of Developing
Journal. 116, 328–333; Cardiometabolic Risk Factors and the Metabolic Syn-
246. Laura Blue. (2012). Strongest Study Yet Shows Meditation drome in Middle-Aged Adults in the Community. Circula-
Can Lower Risk of Heart Attack and Stroke. Time; tion. 116, 480–488;
247. J.E. Gangwisch, S.B. Heymsfield, B. Boden-Albala, R.M. 255. L. Chen, B. Caballero, D.C. Mitchell, C. Loria, P.-H. Lin et.
Buijs, F. Kreier et. al. (2006). Short Sleep Duration as al. (2010). Reducing Consumption of Sugar-Sweetened
a Risk Factor for Hypertension: Analyses of the First Beverages Is Associated With Reduced Blood Pressure: A
National Health and Nutrition Examination Survey. Hyper- Prospective Study Among United States Adults. Circula-
tension. 47, 833–839; tion. 121, 2398–2406;
115
256. Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. (2009). Salt and high 264. Dehghan P., Pourghassem Gargari B., Asgharijafarabadi M.
blood pressure. Clin. Sci. 117, 1–11; (2013). Effects of high performance inulin supplementa-
257. Ute Hettinger, Martina Lukasova, Sabina Lewicka, Ulrich tion on glycemic status and lipid profile in women with
Hilgenfeldt. (2002). Regulatory effects of salt diet on type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled clinical
renal renin–angiotensin–aldosterone, and kallikrein–ki- trial. Health Promot. Perspect. 3, 55–63;
nin systems. International Immunopharmacology. 2, 265. Mahdieh Abbasalizad Farhangi, Ahmad Zare Javid, Parvin
1975–1980; Dehghan. (2016). The effect of enriched chicory inulin on
258. Chris Tikellis, Raelene J. Pickering, Despina Tsorotes, liver enzymes, calcium homeostasis and hematological
Valma Harjutsalo, Lena Thorn et. al. (2013). Association of parameters in patients with type 2 diabetes mellitus: A
dietary sodium intake with atherogenesis in experimental randomized placebo-controlled trial. Primary Care Diabe-
diabetes and with cardiovascular disease in patients with tes. 10, 265–271;
Type 1 diabetes. Clin. Sci. 124, 617–626; 266. Reis S.A., Conceição L.L., Rosa D.D., Dias M.M., Peluzio
259. C. Tikellis, R.J. Pickering, D. Tsorotes, O. Huet, J. Chin- Mdo C. (2014). Mechanisms used by inulin-type fructans
Dusting et. al. (2012). Activation of the Renin-Angiotensin to improve the lipid profile. Nutr. Hosp. 31, 528–534;
System Mediates the Effects of Dietary Salt Intake on Ath- 267. Shyamala Dakshinamurti, Krishnamurti Dakshinamurti.
erogenesis in the Apolipoprotein E Knockout Mouse. Hy- (2015). Antihypertensive and neuroprotective actions of
pertension. 60, 98–105; pyridoxine and its derivatives. Can. J. Physiol. Pharma-
260. Ian B. Puddey, Lawrence J. Beilin. (2006). ALCOHOL IS BAD col. 93, 1083–1090;
FOR BLOOD PRESSURE. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 33, 268. Pak C.Y. (2000). Correction of thiazide-induced hypomag-
847–852; nesemia by potassium-magnesium citrate from review of
261. Ho Ming Cheng, Georgios Koutsidis, John K. Lodge, Ammar prior trials. Clin. Nephrol. 54, 271–275;
Ashor, Mario Siervo, José Lara. (2017). Tomato and lyco- 269. Uwe Gröber, Joachim Schmidt, Klaus Kisters. (2015). Mag-
pene supplementation and cardiovascular risk factors: nesium in Prevention and Therapy. Nutrients. 7, 8199–
A systematic review and meta-analysis. Atherosclero- 8226;
sis. 257, 100–108; 270. William S. Yancy, Maren K. Olsen, John R. Guyton, Ronna
262. Ho M. Cheng, Georgios Koutsidis, John K. Lodge, Ammar W. P. Bakst, Eric C. Westman. (2004). A Low-Carbohydrate,
Ashor, Mario Siervo, Jose Lara. (2017). Lycopene and tomato Ketogenic Diet versus a Low-Fat Diet To Treat Obesity and
and risk of cardiovascular diseases: A systematic review Hyperlipidemia. Ann. Intern. Med. 140, 769;
and meta-analysis of epidemiological evidence. Critical 271. George A. Bray, Frank L. Greenway. (1999). Current and
Reviews in Food Science and Nutrition. 1–18; Potential Drugs for Treatment of Obesity. Endocrine
263. Alan Goldhamer, Douglas Lisle, Banoo Parpia, Scott V. Reviews. 20, 805–875;
Anderson, T.Colin Campbell. (2001). Medically supervised 272. Karl Swedberg, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey
water-only fasting in the treatment of hypertension. Jour- S. Borer, Ian Ford et. al. (2010). Ivabradine and outcomes
nal of Manipulative and Physiological Therapeutics. 24, in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-
335–339; controlled study. The Lancet. 376, 875–885;
116
273. Kubilay Cinar, Sahin Coban, Ramazan Idilman, Ali Tuzun, 281. Zhu T.H., Yin W., Gao S.W. (2004). The effect of Ca2+ chan-
Mustafa Sarioglu et. al. (2006). Long-term prognosis nel blocker on insulin secretion in rat pancreatic islet
of nonalcoholic fatty liver disease: Is pharmacological cells. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 43, 29–32;
therapy actually necessary?. Journal of Gastroenterology 282. Bakhtyar Tartibian, Behzad Hajizadeh Maleki, Jill Ka-
and Hepatology. 21, 169–173; naley, Karim Sadeghi. (2011). Long-term aerobic exercise
274. Masahiro Kikuchi. (2015). Sulforaphane-rich broccoli and omega-3 supplementation modulate osteoporosis
sprout extract improves hepatic abnormalities in male through inflammatory mechanisms in post-menopausal
subjects. WJG. 21, 12457; women: a randomized, repeated measures study. Nutri-
275. Rabab H. Sayed, Wagdy K.B. Khalil, Hesham A. Salem, tion & Metabolism. 8, 71;
Sanaa A. kenawy, Bahia M. El-Sayeh. (2014). Sulforaphane 283. Ho Ming Cheng, Georgios Koutsidis, John K. Lodge, Ammar
increases the survival rate in rats with fulminant hepatic Ashor, Mario Siervo, José Lara. (2017). Tomato and lyco-
failure induced by d-galactosamine and lipopolysaccha- pene supplementation and cardiovascular risk factors:
ride. Nutrition Research. 34, 982–989; A systematic review and meta-analysis. Atherosclero-
276. Панькив В.И. (2013). Сахарный диабет 2-го типа и sis. 257, 100–108;
неалкогольная жировая болезнь печени. Эффекты 284. T. Krakauer, M. Buckley. (2003). Doxycycline Is Anti-In-
метморфина. Международный эндокринологический flammatory and Inhibits Staphylococcal Exotoxin-Induced
журнал. 5; Cytokines and Chemokines. Antimicrobial Agents and
277. R. Loomba, G. Lutchman, D.E. Kleiner, M. Ricks, J.J. Feld et. Chemotherapy. 47, 3630–3633;
al. (2009). Clinical trial: pilot study of metformin for the 285. Bo-hyun Choi, Kyung-Shin Kang, Mi-Kyoung Kwak.
treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Alimentary (2014). Effect of Redox Modulating NRF2 Activators
Pharmacology & Therapeutics. 29, 172–182; on Chronic Kidney Disease. Molecules. 19, 12727–
278. Madrigal-Perez V.M., García-Rivera A., Rodriguez- 12759;
Hernandez A., Ceja-Espiritu G., Briseño-Gomez X.G., 286. T. Matsui, S. Yamagishi, S. Ueda, K. Nakamura, T.
Galvan-Salazar H.R. et al. (2015). Preclinical analysis of Imai­zumi et. al. (2007). Telmisartan, an Angiotensin II
nonsteroidal anti-inflammatory drug usefulness for the Type 1 Receptor Blocker, Inhibits Advanced Glycation
simultaneous prevention of steatohepatitis, athero- End-product (AGE)-induced Monocyte Chemoattrac-
sclerosis and hyperlipidemia. Int. J. Clin. Exp. Med. 8, tant Protein-1 Expression in Mesangial Cells through
22477–22483; Downregulation of Receptor for AGEs via Peroxisome
279. Teruo Miyazaki, Yasushi Matsuzaki. (2014). Taurine and Proliferator-activated Receptor-γ Activation. J. Int.
liver diseases: a focus on the heterogeneous protective Med. Res. 35, 482–489;
properties of taurine. Amino Acids. 46, 101–110; 287. Daisuke Mikami, Hideki Kimura, Kazuko Kamiyama, Kunio
280. Tom R. Thomas, Shana O. Warner, Kevin C. Dellsperger, Torii, Kenji Kasuno et. al. (2014). Telmisartan activates
Pamela S. Hinton, Adam T. Whaley-Connell et. al. endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-δ
(2010). Exercise and the metabolic syndrome with weight and may have anti-fibrotic effects in human mesangial
regain. Journal of Applied Physiology. 109, 3–10; cells. Hypertens. Res. 37, 422–431;
117
288. Давыдова И.В. (2014). Сартаны при артериальной ги- tein Kinase Signaling Involved in the Effects of Metformin
пертензии: одним препаратом поражаем две мишени. in the Human Endometrial Cancer. International Journal of
Артериальная гипертензия. 3; Gynecological Cancer. 26, 1667–1672;
289. Carlos Alexandre Fett, Waléria Christiane Rezende Fett, 296. Vladimir N. Anisimov. (2010). Metformin for aging and
Julio Sérgio Marchini. (2009). Exercício resistido vs jog- cancer prevention. Aging. 2, 760–774;
ging em fatores de risco metabólicos de mulheres com 297. Ki-Hoon Song, Ju-Hee Kang, Jong-Kyu Woo, Jeong-
sobrepeso/obesas. Arq. Bras. Cardiol. 93, 519–525; Seok Nam, Hye-Young Min et. al. (2014). The novel
290. Kimura N., Ito T. (2004). Effect of optimum jogging in a IGF-IR/Akt–dependent anticancer activities of glucos-
hot environment on uric acid metabolism. Nihon Eiseigaku amine. BMC Cancer. 14;
Zasshi. 59, 38–44; 298. Strobel G.A., Hess W.M. (1974). Evidence for the
291. Bernhard F. Gibbs, Isabel Gonçalves Silva, Alex- presence of the toxin-binding protein on the plasma
andr Prokhorov, Maryam Abooali, Inna Yasinska et. al. membrane of sugarcane cells. Proc. Natl. Acad. Sci.
(2015). Caffeine affects the biological responses of USA. 71, 1413–1417;
human hematopoietic cells of myeloid lineage via down- 299. Kinnucan J.A., Rubin D.T., Ali T. (2013). Sleep and
regulation of the mTOR pathway and xanthine oxidase inflammatory bowel disease: exploring the relationship
activity. Oncotarget. 6; between sleep disturbances and inflammation. Gastro-
292. Charles Y.C. Pak. (2008). Medical Stone Management: enterol. Hepatol. (NY). 9, 718–727;
35 Years of Advances. The Journal of Urology. 180, 300. Brinch L., Tjønnfjord G., Ly B. (1990). Folic acid defi-
813–819; ciency can cause severe anemia and pancytopenia.
293. P.O. Schwille, A. Schmiedl, R. Schwille, P. Brunner, H. Tidsskr Nor. Laegeforen. 110, 1830–1831;
Kissler et. al. (2003). Media calcification, low erythrocyte 301. Auders A.G., Aksik I.A., Kikut R.P., Irbe D.L. (1990).
magnesium, altered plasma magnesium, and calcium ho- Diagnosis of vascular compression of the trigeminal
meostasis following grafting of the thoracic aorta to the and glossopharyngeal nerve roots. Zh. Nevropatol.
infrarenal aorta in the rat—differential preventive effects Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 90, 8–11;
of long-term oral magnesium supplementation alone 302. Takako Maki, Ngoc Minh Pham, Daigo Yoshida, Guang
and in combination with alkali. Biomedicine & Pharmaco- Yin, Keizo Ohnaka et. al. (2010). The relationship of
therapy. 57, 88–97; coffee and green tea consumption with high-sensitivity
294. Morgan E. Levine, Jorge A. Suarez, Sebastian Brandhorst, C-reactive protein in Japanese men and women. Clini-
Priya Balasubramanian, Chia-Wei Cheng et. al. (2014). Low cal Chemistry and Laboratory Medicine. 48;
Protein Intake Is Associated with a Major Reduction in IGF- 303. Jacob Selhub, Alexander Byun, Zhenhua Liu, Joel B.
1, Cancer, and Overall Mortality in the 65 and Younger but Mason, Roderick T. Bronson, Jimmy W. Crott. (2013). Di-
Not Older Population. Cell Metabolism. 19, 407–417; etary vitamin B6 intake modulates colonic inflam-
295. Dongge Cai, Hongli Sun, Yanhua Qi, Xiaogui Zhao, Minjuan mation in the IL10−/− model of inflammatory bowel
Feng, Xiaoling Wu. (2016). Insulin-Like Growth Factor 1/ disease. The Journal of Nutritional Biochemistry. 24,
Mammalian Target of Rapamycin and AMP-Activated Pro- 2138–2143;
118
304. Ramon Greenberg, Chester Pearlman, Richard Blacher, (2015). Neuroprotective Effect of Sulforaphane against
Howard Katz, Jerome Sashin, Phillip Gottlieb. (1990). De- Methylglyoxal Cytotoxicity. Chem. Res. Toxicol. 28,
pression: Variability of Intrapsychic and Sleep Param- 1234–1245;
eters. Journal of the American Academy of Psychoanaly- 312. Ki Mo Kim, Young Sook Kim, Dong Ho Jung, Jun Lee, Jin
sis. 18, 233–246; Sook Kim. (2012). Increased glyoxalase I levels inhibit ac-
305. T. Yoshida, S. Yamagishi, K. Nakamura, T. Matsui, T. cumulation of oxidative stress and an advanced glycation
Imaizumi et. al. (2006). Telmisartan inhibits AGE-induced end product in mouse mesangial cells cultured in high
C-reactive protein production through downregulation glucose. Experimental Cell Research. 318, 152–159;
of the receptor for AGE via peroxisome proliferator- 313. Sayaka Maeda, Takanori Matsui, Ayako Ojima, Masayo-
activated receptor-gamma activation. Diabetologia. 49, shi Takeuchi, Sho-ichi Yamagishi. (2014). Sulforaphane
3094–3099; inhibits advanced glycation end product–induced pericyte
306. Рекомендации Европейского общества кардиологов damage by reducing expression of receptor for advanced
(ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) по glycation end products. Nutrition Research. 34, 807–813;
лечению дислипидемий. (2011). European Heart Journal. 314. Sho-ichi Yamagishi, Seiji Ueda, Takanori Matsui, Kazuo
32, 1769–1818; Nakamura, Seiya Okuda. (2008). Role of Advanced Glyca-
307. Pascale Rozan, Amine Nejdi, Sophie Hidalgo, Jean-François tion End Products (AGEs) and Oxidative Stress in Diabetic
Bisson, Didier Desor, Michaël Messaoudi. (2008). Effects Retinopathy. CPD. 14, 962–968;
of lifelong intervention with an oligofructose-enriched inu- 315. Kazuo Nakamura, Sho-ichi Yamagishi, Yayoi Naka-
lin in rats on general health and lifespan. BJN. 100, 1192; mura, Katsuhiko Takenaka, Takanori Matsui et. al.
308. Lee-Wen Pai, Pi-Ying Chang, Wei Chen, Yueh-Juen Hwu, (2005). Telmisartan inhibits expression of a receptor for
Chia-Hsiang Lai. (2012). The effectiveness of physical lei- advanced glycation end products (RAGE) in angiotensin-II-
sure time activities on glycaemic control in adult patients exposed endothelial cells and decreases serum levels of
with diabetes type 2: A Systematic Review. JBI Database soluble RAGE in patients with essential hypertension. Mi-
of Systematic Reviews and Implementation Reports. 10, crovascular. Research. 70, 137–141;
1–20; 316. Saheem Ahmad, Uzma Shahab, Mohd. Hassan Baig, Mohd.
309. Jaime Uribarri, Sandra Woodruff, Susan Goodman, Weijing Sajid Khan, M. Salman Khan et. al. (2013). Inhibitory Effect
Cai, Xue Chen et. al. (2010). Advanced Glycation End of Metformin and Pyridoxamine in the Formation of Early,
Products in Foods and a Practical Guide to Their Reduc- Intermediate and Advanced Glycation End-Products. PLoS
tion in the Diet. Journal of the American Dietetic Associa- ONE. 8, e72128;
tion. 110, 911–916.e12; 317. Sonia Del Barco, Alejandro Vazquez-Martin, Sílvia Cufí,
310. Christian Lindmeier, Olivia Lawe Davies. (2015). WHO calls Cristina Oliveras-Ferraros, Joaquim Bosch-Barrera et.
on countries to reduce sugars intake among adults and al. (2011). Metformin: Multi-faceted protection against
children. WHO; cancer. Oncotarget. 2;
311. Cristina Angeloni, Marco Malaguti, Benedetta Rizzo, 318. Zhendong Liu, Yingxin Zhao, Fang Wei, Lin Ye, Fanghong
Maria Cristina Barbalace, Daniele Fabbri, Silvana Hrelia. Lu et. al. (2014). Treatment with telmisartan/rosuvas-
119
tatin combination has a beneficial synergistic effect on 327. Li H., Vogel H., Holcomb V.B. et al. Deletion of Ku70,
ameliorating Th17/Treg functional imbalance in hyperten- Ku80, or Both Causes Early Aging without Substan-
sive patients with carotid atherosclerosis. Atherosclero- tially Increased Cancer. Mol Cell Biol. 2007 Dec; 27(23):
sis. 233, 291–299. 8205–8214.
319. Freitas A.A., de Magalhães JP. A review and appraisal of 328. Nie B., Gan W., Shi F. et al. Age-Dependent Accumulation
the DNA damage theory of ageing. Mutat Res. 2011 Jul- of 8-Oxoguanine in the DNA and RNA in Various Rat Tis-
Oct;728(1-2):12-22. sues. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 303181.
320. Vilenchik M.M., Knudson A.G. Jr. Inverse radiation dose- 329. Gan W., Liu X.L., Yu T. et al. Urinary 8-oxo-7,8-dihydro-
rate effects on somatic and germ-line mutations and guanosine as a Potential Biomarker of Aging. Front Aging
DNA damage rates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May Neurosci. 2018 Feb 27;10:34.
9;97(10):5381-6. 330. Zhang Y., Hodgson N.W., Trivedi M.S. et al. Decreased Brain
321. Grube K., Bürkle A. Poly(ADP-ribose) polymerase activity Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia.
in mononuclear leukocytes of 13 mammalian species PLoS One. 2016; 11(1): e0146797.
correlates with species-specific life span. Proc Natl Acad 331. Pascale C.L., Miller M.C., Chiu C. et al. Amyloid-beta
Sci USA. 1992 Dec 15;89(24):11759-63. transporter expression at the blood-CSF barrier is age-
322. Muiras M.L., Müller M., Schächter F., Bürkle A. Increased dependent. Fluids Barriers CNS. 2011 Jul 8;8:21.
poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid 332. Uray I.P., Brown P.H. Chemoprevention of Hormone Re-
cell lines from centenarians. J Mol Med (Berl). 1998 ceptor-Negative Breast Cancer: New Approaches Needed.
Apr;76(5):346-54. Recent Results Cancer Res. 2011; 188: 147–162.
323. Chevanne M., Calia C., Zampieri M. et al. Oxidative DNA 333. Ferrari E., Cravello L., Falvo F. et al. Neuroendocrine
damage repair and parp 1 and parp 2 expression in features in extreme longevity. Exp Gerontol. 2008
Epstein-Barr virus-immortalized B lymphocyte cells from Feb;43(2):88-94.
young subjects, old subjects, and centenarians. Rejuvena- 334. Genazzani A.R., Pluchino N. DHEA replacement for post-
tion Res. 2007 Jun;10(2):191-204. menopausal women: have we been looking in the right
324. Matsumura H., Mohri Y., Binh N.T. et al. Hair follicle aging is direction? Climacteric. 2015 Oct;18(5):669-71.
driven by transepidermal elimination of stem cells via CO- 335. Eden J.A. DHEA replacement for postmenopausal women:
L17A1 proteolysis. Science. 2016 Feb 5;351(6273):aad4395. placebo or panacea? Climacteric. 2015;18(4):439-40.
325. De Luca G., Ventura I., Sanghez V. Prolonged lifespan with 336. Moore M.A., Weber E., Thornton M., Bannasch P. Sex-
enhanced exploratory behavior in mice overexpressing dependent, tissue-specific opposing effects of dehydro-
the oxidized nucleoside triphosphatase hMTH1. Aging Cell. epiandrosterone on initiation and modulation stages of
2013 Aug;12(4):695-705. liver and lung carcinogenesis induced by dihydroxy-di-
326. Vermeij W.P., Dollé M.E., Reiling E. et al. Restricted diet n-propylnitrosamine in F344 rats. Carcinogenesis. 1988
delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-re- Aug;9(8):1507-9.
pair-deficient mice. Nature. 2016 Sep 15;537(7620):427- 337. Rao M.S., Kashireddy P. Effect of castration on dehydro-
431. epiandrosterone-induced hepatocarcinogenesis in male
120
rats. Anticancer Res. 2002 May-Jun;22(3):1409-11. Embolism Secondary to Testosterone-Enhancing Herbal
338. Rao M.S., Subbarao V. Sex differences in dehydroepian- Supplement Use. Cureus. 2017 Aug 6;9(8):e1545.
drosterone-induced hepatocarcinogenesis in the rat. 347. Finkle W.D., Greenland S., Ridgeway G.K. et al. Increased
ancer Lett. 1998 Mar 13;125(1-2):111-6. risk of non-fatal myocardial infarction following testos-
339. Shin S., Im H.J. , Kwon Y.J. Human steroid sulfatase terone therapy prescription in men. PLoS One. 2014 Jan
induces Wnt/β-catenin signaling and epithelial-mesen- 29;9(1):e85805.
chymal transition by upregulating Twist1 and HIF-1α in 348. Vigen R., O’Donnell C.I., Barón A.E. et al. Association of
human prostate and cervical cancer cells. Oncotarget. testosterone therapy with mortality, myocardial infarc-
2017 Sep 5; 8(37): 61604–61617. tion, and stroke in men with low testosterone levels.
340. Drori D., Folman Y. Environmental effects on longevity in JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1829-36.
the male rat: exercise, mating, castration and restricted 349. Martinez C., Suissa S., Rietbrock S. et al. Testoster-
feeding. Exp Gerontol. 1976;11(1-2):25-32. one treatment and risk of venous thromboembolism:
341. http://vitals.nbcnews.com/_news/2012/09/24/ population based case-control study. BMJ. 2016 Nov
14070451-upside-to-castration-eunuchs-lived-longer- 30;355:i5968.
study-finds. 350. Hallengren E., Almgren P., Engström G. et al. Fasting levels
342. Min K.J., Lee C.K., Park H.N. The lifespan of Korean eu- of high-sensitivity growth hormone predict cardiovascu-
nuchs. Curr Biol. 2012 Sep 25;22(18):R792-3. lar morbidity and mortality: the Malmö Diet and Cancer
343. Hamilton J.B. , Mestler G.E. Mortality and Survival: study. J Am Coll Cardiol. 2014 Oct 7;64(14):1452-60.
Comparison of Eunuchs with Intact Men and Women in a 351. Metcalf P.A., Kyle C., Kenealy T. et al. HbA1c in relation to
Mentally Retarded Population. J of Gerontol, Vol 24, Issue incident diabetes and diabetes-related complications
4, 1 October 1969, P. 395–411. in non-diabetic adults at baseline. J Diabetes Complica-
344. www.scientificamerican.com/article/why-women-live- tions. 2017 May;31(5):814-823.
longer. 352. Kim K.S., Lee Y.M., Lee I.K. Paradoxical associations of
345. www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safe- insulin resistance with total and cardiovascular mortality
tyalertsforhumanmedicalproducts/ucm436280.htm in humans. J Gerontol. 2015; 70 (7, 1): 847–853. doi.
346. Nguyen S.M., Ko Ko N., Sattar A.S. et al. Pulmonary org/10.1093/gerona/glu194

121
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ПАНЕЛЬ БИОМАРКЕРОВ
OPEN LONGEVITY 1.2

Исследуемый параметр Норма Open Longevity Единица измерения

Артериальное давление систолическое . . . . . 110–120 мм ртутного столба


диастолическое . . . . . . 70–80
Индекс массы тела и объем талии 22,5–25 —
Частота сердечных сокращений в покое 55–70 уд./мин
Уровень тромбоцитов в общем анализе крови 150–400 тыс/мкл
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) мужчины . . . . . . . . . 17–30 Ед/л
женщины . . . . . . . . 14–30
Альбумин 43–50 г/литр
Витамин В12 (цианокобаламин) 500–813 пг/мл
Витамин D (25–OH) 40–56 нг/мл
Индекс HOMA–IR ≤ 1,4 —
Интерлейкин-6 < 1,07 пг/мл
Калий (К )
+
3,5–4,5 ммоль/л
Креатинин мужчины . . . . . . . . . 64–104 мкмоль/л
женщины . . . . . . . . . 50–98
СКФ (по формуле MDRD) 20–59 лет . . . . . . . . ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
60 лет и старше . . . 90–108
Мочевая кислота мужчины . . . . . . . . . 210–363 мкмоль/л
женщины . . . . . . . . . 150–280

122
СТАРЕНИЯ

Исследуемый параметр Норма Open Longevity Единица измерения

Соматомедин С (ИФР-1) 18–49 лет . . . . . . . . . 100–160 нг/мл


50–69 лет . . . . . . . . . 105–130
С-реактивный белок (ультрачувствительный) ≤1 мг/л
Т3 свободный 2,8–6,45 пмоль/л
Т4 свободный 11,5–22,7 пмоль/л
Отношение Т3 свободного к Т4 свободному мужчины . . . . . . . . . 0,28–0,41 —
женщины . . . . . . . . 0,27–0,37
ТТГ до 65 лет . . . . . . . . .0,4–4,5 мЕд/л
после 65 лет . . . . . .0,4–7,15
Ферритин 40–70 нг/мл
Холестерин общий 2,95–5,2 ммоль/л
Холестерин ЛПВП > 1,55 ммоль/л
Холестерин ЛПНП 1,8–2,6 ммоль/л
Индекс атерогенности < 2,34 —
Гликированный гемоглобин (HbA1с) < 5,7 %
Толщина комплекса интима–медиа
при дуплексном сканировании сонных артерий ≤ 0,6 мм
(по самому большому значению из двух артерий)
8-Oхо-dGn в крови 0,1–0,3 нг/мл

123
ДИАГНОСТИКА Партнер лаборатории ДНКОМ –
проект Open Longevity.

СТАРЕНИЯ Результатом этого партнерства стала


Панель OPEN LONGEVITY 1.2
МАРКЕРЫ ДОЛГОЛЕТИЯ – 25 биомаркеров старения в одном месте
– Корреляция с интерпретатором
Панель OPEN LONGEVITY 1.2 – Выгодная стоимость
– Сроки изготовления – 4 дня

4 шага к вашему долголетию Лаборатория ДНКОМ открыла свои


двери для клиентов в 2009 году.
1 Сдать анализы панели Open Longevity 1.2 в лаборатории ДНКОМ. За это время мы взяли миллионы
анализов, но каждый из них остается
2 С полученными результатами посетить врача превентивной
важным для нас в отдельности.
медицины клиники «МедГород».
Среди наших услуг можно найти
3 Внедрить рекомендации врача в повседневную жизнь. более 2130 исследований. Особое
4 Повторять предыдущие 3 шага по мере внимание ДНКОМ уделяет вопросам
необходимости в зависимости от референсных Код превентивной медицины в целом
значений биомаркеров. исследования и диагностике старения в частности.
61.649

Научный центр 125009, Москва, Тверская ул., 6, стр. 6


молекулярно-генетических + 7 (495) 689-70-52
исследований WWW.DNKOM.RU
ПРИНИМАЙТЕ УЧАСТИЕ
В ИССЛЕДОВАНИЯХ
ДИЕТ ДОЛГОЛЕТИЯ

СХ ЕМ А У ЧАС ТИЯ
OO Сдаете анализы и тесты
(на основе диагностики старения,
описанной в данной книге)

OO Заносите результаты в систему

OO Получаете меню и дальнейшие инструкции

OO Спустя 3 месяца и 5 дней сдаете анализы


повторно и опять заносите результаты
в систему

OO Получаете результат и участвуете в новом


исследовании

ПОДРОБНЕЕ НА САЙТЕ

Diet.AgainstAging.org
Приведенные в книге показания к применению, противопоказания и
дозировки препаратов настоятельно рекомендуется сверять с инфор-
мацией их производителей и соотносить с клиническими процедурами.
Авторы, редакторы и издатель не берут на себя никакую ответствен-
ность за ошибки, упущения или любые последствия, возникшие вслед-
ствие использования информации, приводимой в данном произведе-
нии, ущерб физическому лицу или собственности в результате данной
публикации, и не гарантируют ни в каком виде правильность рекомен-
даций, содержащихся в данной публикации.

Минимальные системные требования определяются соответствующими требованиями


программ Adobe Reader версии не ниже 11-й либо Adobe Digital Editions версии не ниже 4.5
для платформ Windows, Mac OS, Android и iOS; экран 10'

Справочное электронное издание


Батин Михаил
Веремеенко Дмитрий
ДИАГНОСТИКА СТАРЕНИЯ

Научный редактор Андрей Панов


Ведущий редактор Нигина Бегмуродова
Дизайн и верстка Валерий Шаталов
Дизайн обложки Алиса Аистова
Корректор Ирина Панкова